CN116236489A - 激酶抑制剂的新用途 - Google Patents

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CN116236489A
CN116236489A CN202211580524.3A CN202211580524A CN116236489A CN 116236489 A CN116236489 A CN 116236489A CN 202211580524 A CN202211580524 A CN 202211580524A CN 116236489 A CN116236489 A CN 116236489A
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osteosarcoma
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华莹奇
彭鹏
强晓妍
姜亚飞
田凯
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Yaojie Ankang Nanjing Technology Co ltd
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及激酶抑制剂的新用途。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途，所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型对骨肉瘤具有治疗作用，在临床上具有治疗骨肉瘤的潜力。
Figure DDA0003985213920000011

Description

激酶抑制剂的新用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及激酶抑制剂的新用途。
背景技术
骨肉瘤是起源于间叶组织的恶性肿瘤，全世界发病率约为3/100万，原发性骨肉瘤占所有恶性肿瘤的0.2％以下。骨肉瘤好发于儿童及青少年，中位发病年龄为20岁。发病的第二高峰是50岁以上。
骨肉瘤恶性程度高、生长快且侵袭性强，对局部骨组织破坏力大，易发生早期转移，其中肺转移最多见，超过1/2的骨肉瘤患者会在病程中出现肺转移，致残率和死亡率极高，多数骨肉瘤患者在确诊后生存不足1年。单纯采取截肢手术是上世纪70年代以前治疗骨肉瘤的标准方法，其术后5年生存率却不足20％。随着现代医疗技术的发展，目前临床上针对骨肉瘤患者的治疗方法包括手术、化疗、放疗、消融治疗、介入治疗及各种综合治疗方式。化疗、保肢手术、全身治疗联合局部治疗等综合治疗手段在临床上的广泛运用，尤其是全身化疗联合局部保肢治疗取得了极大的成功，我国骨肉瘤患者的术后5年生存率已从以前的不到20％提升为当前的55％-75％。另有其他治疗方法，如细胞免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等，有效性尚待进一步研究确认。
目前，对于手术后复发的或不可切除的骨肉瘤患者，指南推荐大量甲氨喋呤、异环磷腺胺、多柔比星及顺铂等化疗药物，给予序贯或联合给药的方法进行治疗。而对于上述化疗药物耐药、无法耐受或不能有效控制肿瘤转移和进展的骨肉瘤患者，预后极差。而且由于骨肉瘤的发病机制、基因组学研究不足等多种尚未明确因素，骨肉瘤的治疗未能取得进一步的突破，已进入治疗瓶颈，仍存在巨大的未满足的临床需求。
发明内容
本发明通式(I)化合物为激酶抑制剂，通过研究发现，本发明的激酶抑制剂对骨肉瘤具有治疗作用。
为实现上述目的，本发明首先提供了下述方案：
本发明提供一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途；
Figure BDA0003985213900000021
/>
其中，Ar为任选被1-3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-4烷基和三氟甲基；
Y为CR3；
P为CR4；
W为N；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为-(CH2)n-(5-11)元杂环基，其中，n＝0-6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，Ar任选被1-3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；
Y为CR3；
P为CR4；
W为N；
R3为氢；
R4选自-(CH2)n-(5-6)元单杂环基和-(CH2)n-(7-11)元稠杂环基，其中，n＝0-6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
在进一步的实施方案中，所述的(5-6)元单杂环基为(5-6)元饱和单杂环基，所述的(7-11)元稠杂环基为(7-11)元饱和稠杂环基。在一个优选的实施方式中，所述的(7-11)元饱和稠杂环基为(7-11)元饱和并杂环基、(7-11)元饱和螺杂环基或(7-11)元饱和桥杂环基。
在一些实施方案中，所述R4为
Figure BDA0003985213900000022
Figure BDA0003985213900000023
n＝0-3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基地取代基取代；
在优选的实施方案中，所述R4为
Figure BDA0003985213900000032
Figure BDA0003985213900000033
n＝0-3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，通式(I)的化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
表1本发明的化合物
Figure BDA0003985213900000035
/>
Figure BDA0003985213900000041
/>
Figure BDA0003985213900000053
在一些实施方案中，本发明的化合物还可以包括除通式(I)的化合物之外的化合物，例如，下表中所示的具体化合物。
Figure BDA0003985213900000052
/>
Figure BDA0003985213900000061
/>
Figure BDA0003985213900000071
/>
Figure BDA0003985213900000081
在一些实施方案中，所述化合物为
Figure BDA0003985213900000082
或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
本发明还提供药物组合物或药物组合产品，本发明所述的药物组合物或药物组合产品包含治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。任选地，所述药物组合物或药物组合产品还包含一种或多种其它活性剂。其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
本发明还提供治疗骨肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的骨肉瘤患者施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本发明所述的药物组合物或药物组合产品，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
本发明还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本发明所述的药物组合物或药物组合产品在预防和/或治疗骨肉瘤的用途，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
本发明还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本发明所述的药物组合物或药物组合产品在制备用于预防和/或治疗骨肉瘤的药物中的用途，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
本发明还提供用于预防和/或治疗骨肉瘤的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本发明所述的药物组合物或药物组合产品，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为局部晚期或晚期、复发的、难治性和/或转移性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为难治性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为局部晚期、复发的、转移性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为经过标准治疗失败的或未经过标准治疗的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为经过化疗失败的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因异常的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的，原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的，成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的，成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为局部晚期或晚期、复发的、难治性和/或转移性的，MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的难治性骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为局部晚期、复发的、转移性的，MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为经过标准治疗失败的或未经过标准治疗的，MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为经过化疗失败的，MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述MYC基因/蛋白是指c-MYC、n-MYC、l-MYC基因/蛋白。
在一些实施方案中，所述MYC基因是指c-MYC基因。
在一些实施方案中，所述MYC蛋白是指c-MYC蛋白。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为TP53突变的和/或RB1突变的骨肉瘤。
在一些实施方案中，所述骨肉瘤为RECQL4突变、RUNX2突变、GRM4突变、ALT突变、ATRX突变、DLG2突变和/或IGF1R突变的骨肉瘤。
在一些实施方案中，在本发明中所述骨肉瘤为WHO的分类的：经典型骨肉瘤(成软骨型骨肉瘤、成纤维型骨肉瘤、成骨型骨肉瘤)、毛细血管扩张型骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、低级别中心型骨肉瘤、骨旁型骨肉瘤、骨膜型骨肉瘤、继发型骨肉瘤、高级别表面骨肉瘤。
在一些实施方案中，本发明还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型治疗骨肉瘤患者的给药剂量和给药方案，具体如下：
在一些实施方案中，所述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型的单次给药剂量为3mg～20mg，例如：3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg。给药频次为每日一次、每日两次或每两日一次、每三日一次。优选给药频次为每日一次。
在一些实施方案中，所述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型，还可以与一种或多种药学上可接受的载体制成药学上可接受的任意药物制剂。
在一些实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种药学上可接受的载体，可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
定义
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘等，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素替代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“氰基”是指-CN基团。
本发明所述的“氨基”是指-NH2基团。
本发明所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。所述“C1-3烷基”指含有1-3个碳原子的上述烷基。
本发明所述的“C3-6环烷基”，是指含有3-6个碳原子的单环环烷基，双环环烷基系统或者多环环烷基系统。这些基团是饱和的、但不是芳族的。在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、双环[2.2.2]己烷、双环[3.2.1]己烷。
本发明所述的“5-11元杂环基”是指具有5-11个环碳原子的非芳香性的环状基团，其中至少一个环碳原子被选自O、S、N的一个或多个杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子在内的成环原子可以被氧化。
所述的“杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。本发明所述的“5-11元杂环基”在不特别指明的情况下，包括所能够形成的单环和稠环结构。
所述的单杂环基可以为5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。本发明所述的5-6元单杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
所述的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。本发明所述的7-11元稠杂环基，在不特别指明的情况下，包括所能够形成的并、螺、桥结构。
所述的并杂环基可以为7-11元并环基，优选7-11元饱和并环基，其实例包括但不限于：3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。
所述的螺杂环基可以为7-11元螺杂环基，优选7-11元饱和螺杂环基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0003985213900000121
Figure BDA0003985213900000122
所述的桥杂环基可以为7-11元桥杂环基，优选7-11元饱和桥杂环基，其实例包括但不限于：
Figure BDA0003985213900000123
Figure BDA0003985213900000124
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐和溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n＝0～4))等。这样的可药用盐还包括诸如以下的碱的盐：钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述的所有数值范围，均表示包括该范围的两个端点、该范围之内的所有整数以及由这些整数形成的子范围。例如“5-11元”包括5、6、7、8、9、10、11元，“5-6元”包括5、6元，“7-11元”包括7、8、9、10、11元等等。
本发明关于取代基所述的“一至多个”是指取代基的数量可以为所取代基团所有化学上可以被取代的位置，优选1-6个，更优选1-5个，更优选1-3个，更优选1-2个。
本发明所述的“晶型”可以通过本领域用于制备晶型的常规方法由通式(I)的化合物制备。
本发明所述的通式(I)化合物的“立体异构体”是指当通式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体。所有通式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“治疗”是指给予患者有效量的药物，减缓或者治愈患者不想要的生理学变化或病症，诸如过度增殖性状况，诸如癌症的生长、形成或扩散，以获得有利或期望的临床结果，包括但不限于：缓解症状、削弱疾病的程度、疾病状态稳定(即不恶化)、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态、及消退(无论是部分的还是完全的)，无论是可检测的还是不可检测的。
本发明所述的“治疗”可以包括新辅助治疗和辅助治疗。
“新辅助治疗”是指对于初始肿瘤患者，在计划中的手术治疗或者手术加放疗的局部治疗前进行的全身系统性治疗，根据不同的肿瘤类型，新辅助治疗手段可能是化疗、内分泌、靶向、免疫或者放疗。新辅助治疗的目的是提供即刻系统性治疗，从而潜在根治微转移，所述微转移在其它情况中在遵循手术，继之以系统性疗法的标准顺序时会增殖。新辅助治疗也可以帮助缩小肿瘤大小，从而容许最初不能切除的肿瘤的完全切除或者保留器官及其功能的部分。此外，新辅助治疗允许药物效力的体内评估，其可以指导随后治疗的选择。
“辅助治疗”是指在确定性手术(其中不能检出残余疾病的证据)之后给予的疗法，以消灭体内任何残留的癌细胞，用于降低肿瘤复发或者向其他部位散播的可能性。治疗手段与新辅助治疗大致相同。辅助疗法的目标是预防癌症复发，及因此降低癌症相关死亡的机会。辅助疗法在本文中明确排除新辅助治疗。
本发明所述的“难治性骨肉瘤”是指经过现有的所有治疗均失败的骨肉瘤，例如：甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂的化疗失败。
本发明所述的“局部晚期骨肉瘤”是指比较广泛但仍局限在一个区域的骨肉瘤。在一些情况下，可以指尚未扩散但已侵入附近器官或组织而使其难以用单独外科手术移除的骨肉瘤。
本发明所述的“晚期骨肉瘤”是指因远处转移或严重的局部浸润，难以获得根治性切除的骨肉瘤。
本发明所述的“转移性骨肉瘤”是指从其开始的身体部位(主要部位)扩散到身体其他部位的骨肉瘤。
本发明所述的“复发的骨肉瘤”是指在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的骨肉瘤。
本发明所述的“标准治疗”包括手术、化疗、放疗、消融治疗、介入治疗及各种综合治疗方式、细胞免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等等的其中一种或一种以上。
本发明所述的“化疗”包括但不限于甲氨蝶呤、异环磷酰胺、多柔比星、顺铂的序贯用药或联合用药，以及吉西他滨联合多西他赛、依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺等化疗方案。
本发明所述的“失败的”、“治疗失败的”或“化疗失败的”是指治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展(根据肿瘤组织评估RECIST 1.1疗效评定标准为疾病进展(PD))、或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
本发明所述的“毒副作用不可耐受”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。
无进展生存期(PFS)：在有效性分析中从第一次使用研究药物的时间到出现疾病进展或因任何原因死亡的时间。
总生存期(OS)：从开始研究药物治疗的时间到因任何原因死亡的时间。对于在分析时尚未死亡的患者，将使用最后一次获知其生存的日期进行审查。
客观缓解率(ORR)：每例患者停用试验药物时，最佳响应为CR或PR的患者所占的比例。
缓解持续时间(DOR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的时间。
疾病控制率(DCR)：为最佳响应为CR、PR或SD的患者所占的比例。
疗效评定标准根据RECIST1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失(全部病理淋巴结短直径必须减少至＜10mm)，非靶病灶均消失，无新病灶出现。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％，非靶病灶消失或稳定，无新病灶出现。
疾病进展(PD)：靶病灶直径之和相对增加至少20％，或非靶病灶恶化，或新病灶出现(三者发生一项即PD)。
疾病稳定(SD)：靶病灶增加/减少介于PR和PD之间，且非靶病灶稳定或消失，无新病灶。
本发明所述的“MYC基因/蛋白”是指c-MYC、n-MYC、l-MYC基因/蛋白，在不特殊指明的情况下，均指c-MYC基因/蛋白。
本发明所述的“临床上具有治疗效果”是指临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观响应率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。具体来说，在本申请的一些具体的实施方案中，尤其是在本申请的具体实施例中，在临床试验中骨肉瘤患者的无进展生存期达到3个月以上，优选达到约5个月以上，进一步优选达到约7个月以上。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
用于预防和/或治疗骨肉瘤的“对象”或“个体”指分类为哺乳动物的任意动物，包括人类，驯养动物和农场动物，及动物园动物、运动动物或宠物动物，如狗、马、猫、牛等。优选地，该哺乳动物是人。对象或个体可以是患者。
本发明的有益效果
本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型对骨肉瘤具有治疗作用，具有较好的临床应用潜力。
附图说明
图1为本发明的化合物29对骨肉瘤细胞克隆形成的抑制活性图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施方案仅仅是本发明一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方案，都属于本发明保护的范围。
本发明所述的通式(I)化合物的制备可参见WO2018108079A1具体实施方式部分。
在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义：
缩写/英文 含义
DMSO 二甲基亚砜
MC 甲基纤维素
Qd 每日一次
实验例1本发明化合物对骨肉瘤细胞克隆形成抑制活性测试
测试物：本发明中的化合物29，其结构见前文所示，制备方法可参WO2018108079A1具体实施方式部分。
测试细胞：骨肉瘤细胞143B，MNNG/HOS和U2OS，来源于美国菌种保藏中心(ATCC)
试验方法：
各株骨肉瘤细胞(143B，MNNG/HOS，U2OS)接种于6孔板中，1000细胞/孔，培养24h后，加入不同浓度的化合物29使浓度为0、10、100nM，其中DMSO终含量均为0.1％，培养7天。清洗细胞后，多聚甲醛固定细胞后，使用结晶紫进行染色，数码相机拍摄各孔评估克隆形成情况。
测试结果如图1所示，本发明的化合物29对骨肉瘤细胞系显示良好的抗肿瘤活性，10nM的化合物29对骨肉瘤细胞系可达到明显抑制，100nM的化合物29对骨肉瘤细胞系几乎能达到完全抑制，在临床上具有治疗骨肉瘤的潜力。
实验例2本发明化合物对骨肉瘤PDX模型肿瘤生长的抑制情况测试
测试物：本发明中的化合物29，其结构见前文所示，制备方法可参WO2018108079A1具体实施方式部分。
肿瘤、小鼠等材料：SGH-CZX是源于一名骨肉瘤患者建立的异种移植模型，病理诊断为骨肉瘤，MYC扩增，c-MYC过表达；Balb/c 4周龄裸小鼠。
试验方法：
1.荷瘤小鼠构建与分组
从骨肉瘤异种移植模型SGH-CZX荷瘤小鼠收取肿瘤组织，切成直径约为2mm的瘤块接种于Balb/c裸小鼠皮下，2周后随机分为两组：溶媒组(0.5％MC)和化合物15mg/kg给药组，每组5只。每日一次口服给予溶媒或化合物，连续给药42天后终点，收集并测量肿瘤。
2.给药方案
按照如下表格进行给药。
Figure BDA0003985213900000161
注：溶媒对照：0.5％MC；化合物29处方：0.5％MC。
3.实验观察指标
每天监测动物的健康状况及死亡情况，每周测量两次体重以及瘤体积，末次给药后收集样本。肿瘤体积大小的疗效用TGI％评价，相对肿瘤抑制率TGI(％)：TGI＝1-T/C(％)。T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，治疗组和对照组相对肿瘤体积的百分比值。T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式为：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积。结果如表2所示：
表2本发明的化合物29对骨肉瘤PDX模型肿瘤生长的影响
Figure BDA0003985213900000171
由表2实验结果可见，给药化合物29的肿瘤体积相对于溶媒对照组显著减小，TGI达到88％，说明本发明化合物29对骨肉瘤生长具有明显的抑制作用，具有较好的临床应用潜力。
实验例3本发明化合物治疗骨肉瘤患者的临床研究
受试药物：化合物29，其结构见前文所示，制备方法可参WO2018108079A1具体实施方式部分。
入组标准：经组织病理学或细胞学证实的，无标准治疗可选择的骨肉瘤患者。
给药方案：化合物29按照规定剂量(如5mg、8mg、10mg或12mg)口服，每日1次，连续给药，28天/周期。
根据临床疗效评估((如：无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观响应率(ORR)、疾病控制率(DCR)等)，本发明的化合物29对骨肉瘤在临床上具有治疗效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (13)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途；
Figure FDA0003985213890000011
其中，Ar为任选被1-3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1-4烷基和三氟甲基；
Y为CR3；
P为CR4；
W为N；
R3为氢或C1-4烷基；
R4为-(CH2)n-(5-11)元杂环基，其中，n＝0-6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的用途，
其中，Ar任选被1-3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；
Y为CR3；
P为CR4；
W为N；
R3为氢；
R4选自-(CH2)n-(5-6)元单杂环基和-(CH2)n-(7-11)元稠杂环基，其中，n＝0-6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
3.如权利要求2所述的用途，
其中，
R4为
Figure FDA0003985213890000021
Figure FDA0003985213890000022
n＝0-3，其中的杂环基任选被一至多个独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基的取代基取代。/>
4.如权利要求3所述的用途，其中所述化合物选自如下结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型：
Figure FDA0003985213890000023
/>
Figure FDA0003985213890000031
5.如权利要求4所述的用途，其中所述化合物为
Figure FDA0003985213890000032
或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
6.包含如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型的组合物或组合产品在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途。
7.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
8.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
9.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。
10.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为局部晚期或晚期、复发的、难治性和/或转移性骨肉瘤。
11.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为经过标准治疗失败的或未经过标准治疗的骨肉瘤。
12.如权利要求1～6任一项所述的用途，其中所述骨肉瘤为MYC基因异常的骨肉瘤。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述骨肉瘤为MYC基因扩增的和/或MYC蛋白过表达的骨肉瘤。
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