JP2019508384A - 5−置換2−(モルホリン−4−イル)−1,7−ナフチリジン - Google Patents
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Abstract
Description
R1は
から選択される基を表し;
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−SiR10R11R12、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10、−(PO)(R10)2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており;
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し;
R5はC1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し;
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており;
R10はC1〜C4−アルキルを表す;あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し;
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8またはCNを表し;
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−(CO)OR7または−(CO)NR7R8を表す)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する:
R1は基
を表し;
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し;
R5はC1〜C4−アルキルを表し;
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換された5員または6員環状アミン基を表し、前記5員または6員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R9はC1〜C4−アルキルを表し;
R10はC1〜C4−アルキルを表す;あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表し;
R11は水素またはC1〜C4−アルキルを表す)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1は
から選択される基を表し;
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−SiR10R11R12、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10、−(PO)(R10)2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており;
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し;
R5は水素、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し;
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており;
R10はC1〜C4−アルキルを表す;あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し;
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8またはCNを表し;
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−(CO)OR7または−(CO)NR7R8を表す)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
の化合物を網羅する。
R1が基
を表し;
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表し;
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し;
R9がメチルまたはエチルを表し;
R10がメチルまたはエチル表す;あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5員ヘテロシクロアルキル基を表す、
一般式(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が基
を表し;
R2が−N−メチル−(2,2−ジメチルプロピル)、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)O−メチル、−N=(SO)ジエチル、−N=(SO)(CH2)4、−(PO)(O−エチル)メチル、−(PO)(O−(2−メチルプロピル))メチルまたは−(PO)(メチル)2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表し;
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し;
R9がメチルまたはエチルを表し;
R10がメチルまたはエチル表す;あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、テトラメチレン基を表す、
一般式(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が基
を表し;
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N=(SO)ジエチル、−(PO)(O−エチル)メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1,3−チアゾール−5−イルを表し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表す、
一般式(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が
から選択される基を表す、
一般式(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が
を表す、
一般式(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
から選択される基を表す、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
から選択される基を表す、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
を表す、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−SiR10R11R12、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10、−(PO)(R10)2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルが、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されている、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
前記フェニル基の2個の置換基が、隣接する環原子に結合している場合、場合によりメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成するように互いに結合している、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成する、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2が−N−メチル−(2,2−ジメチルプロピル)、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)O−メチル、−N=(SO)ジエチル、−N=(SO)(CH2)4、−(PO)(O−エチル)メチル、−(PO)(O−(2−メチルプロピル))メチルまたは−(PO)(メチル)2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成する、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N=(SO)ジエチル、−(PO)(O−エチル)メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1,3−チアゾール−5−イルを表す、
式(I)もしくは(Ib)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む、式(I)または(Ib)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7、R8が互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている5または6員環状アミン基を表し、前記5または6員環状アミン基が場合によりO、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む、式(I)または(Ib)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7、R8が互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表す、式(I)または(Ib)の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、R7が水素を表し、R8が水素を表す、式(I)または(Ib)の化合物に関する。
一般式4(式中、R3、R4およびR5は一般式(I)または(Ib)の化合物について定義されるのと同じ意味を有する)の化合物を、塩基、好ましくは強塩基を用いて、好ましくは−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式(5)の化合物を得ることを特徴とする、
一般式5の化合物を調製する方法
一般式7(式中、R1、R3、R4およびR5は一般式(I)または(Ib)の化合物について定義されるのと同じ意味を有する)の化合物を、塩基、好ましくは強塩基を用いて、好ましくは−20℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは−5℃〜30℃の間の温度で、有機溶媒中で反応させて、一般式(8)の化合物を得ることを特徴とする、
一般式8の化合物を調製する方法
の化合物を網羅する。
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の中間体化合物の使用を網羅する。
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の中間体化合物の使用を網羅する。
・充填剤および賦形剤(例えば、セルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標)、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばDi−Cafos(登録商標)、
・軟膏基剤(例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール)、
・坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばLanette(登録商標)、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan(登録商標)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばCremophor(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えばPluronic(登録商標))、
・緩衝剤および酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散性シリカ)、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および/またはバインダー(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸、例えばCarbopol(登録商標)、アルギン酸塩、ゼラチン)、
・崩壊剤(例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばExplotab(登録商標)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、例えばAcDiSol(登録商標))、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ、例えばAerosil(登録商標))、
・コーティング材料(例えば、糖、シェラック)およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜(例えば、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit(登録商標)、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン)、
・香味料、甘味料、香味および/または臭気マスキング剤。さらなる賦形剤および手順は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている:Powell,M.F.ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1998、52(5)、238〜311;Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States(1999)−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1999、53(6)、324〜349;およびNema,S.ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997、51(4)、166〜171。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および/または予防するための、少なくとも1種の本発明による化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組成物、特に医薬品に関する。
1種または複数の一般式(I)または(Ib)の化合物から選択される有効成分と、
1種または複数の癌を治療するための抗過剰増殖(antihyperproliferative)、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質から選択される有効成分と
を含む医薬組み合わせを提供する。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム(glutoxim)、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン(lasocholine)、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセト
ロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルフ
ァン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
一般式(I)または(Ib)の化合物と、
1種または複数のカルボプラチンおよびシスプラチンから選択される有効成分と
を含む。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
(2)より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
(3)単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
(5)治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
(6)標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
(7)より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および/または
(8)他の癌薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
本発明の化合物は、以下の部に記載の通り調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式(I)の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示した変換の順序をさまざまに変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、例示の変形の前および/または後で、置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である(例えば、P.G.M.Wuts and T.W.Greene in“Protective Groups in Organic Synthesis”,4th edition,Wiley 2006を参照)。具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
アミド形成
第1のステップ(スキーム1)で、モルホリン誘導体1(これは商業的に入手可能であるまたは文献に記載されている)を、アセチル化剤を用いて対応するアセトアミド2に変換することができる。出発モルホリンは、塩(例えば、HCl塩)として使用しても、遊離アミンとして使用してもよい。
アミジン形成
式3の化合物をアミジン形成反応で式2のモルホリンアミドと反応させて、一般式4の化合物を得る。典型的には、反応を、0℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度範囲で、ニートまたは有機溶媒中でPOCl3を用いて行う。好ましくは、ハロゲン化溶媒(クロロホルム、DCEまたはDCMなど)を反応に使用する。
ナフチリジン形成
式4のアミジンを式5の対応する化合物に変換することができる。典型的には、反応を、強塩基を用いて、−20℃〜選択された溶媒の沸点の間の温度で、有機溶媒中で行う。好ましくは、LiHMDS、KHMDS、NaHMDSまたはLDAを塩基として使用する。
ボロン酸を用いるパラジウム触媒反応
式5のクロロナフチリジンをボロン酸誘導体R1−B(OR)2と反応させて式8の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体はボロン酸(R=−H)またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(R=−CH(CH3)2)、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−R=−C(CH3)2−C(CH3)2−)を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の複素環R1のNH基を適当な保護基によって隠すことができる(Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley&Sonsおよびその中に引用される参考文献参照)。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。好ましくはTHP(テトラヒドロピラニル)、BOC(tertブトキシカルボニル)またはPMB(パラ−メトキシベンジル)を合成中に保護基として使用する。
トリフラート形成
一般式8のヒドロキシ−ナフチリジンを式11の対応するトリフラートに変換することができる。典型的には、ヒドロキシ−ナフチリジン8を、有機溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中、塩基を用いてまたは用いないで、トリフラート化試薬(triflating reagent)(例えば、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)など)と反応させる。
ヒドロキシからエーテルへの変換
式5のヒドロキシ−ナフチリジンを、一般式13(式中、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルである)の対応するエーテルに変換することができる。ハロゲン化物(好ましくは、Cl、BrまたはI)、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1:1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
ボロン酸を用いるパラジウム触媒反応
式12のクロロナフチリジンをボロン酸誘導体R1−B(OR)2と反応させて式13の化合物を得ることができる。ボロン酸誘導体はボロン酸(R=−H)またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(R=−CH(CH3)2)、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−R=−C(CH3)2−C(CH3)2−)を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の複素環R1のNH基を適当な保護基によって隠すことができる(Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley&Sonsおよびその中に引用される参考文献参照)。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。好ましくはTHP(テトラヒドロピラニル)、BOC(tertブトキシカルボニル)またはPMB(パラ−メトキシベンジル)を合成中に保護基として使用する。
ヒドロキシからハロゲン(F、Br、Cl、I)への変換
ヒドロキシ−ナフチリジン8から式12のハロゲン化合物への変形は、(ハロゲン=Clについて)例えば、有機溶媒を用いてまたは用いないで、トリクロロホスフェートなどの塩素化試薬を用いて行うことができる。典型的には、反応を高温で行う。ハロゲン=Brについては、三臭化リンまたはオキシ三臭化リン(phosphorus oxytribromide)などの試薬を使用することができる。ハロゲン=Fについては、例えば、J.of Org.Chem.、2013、78、4184〜4189を参照されたい。ハロゲン=Iについては、例えば、Journal of Organic Chemistry、2009、74、5111〜5114およびその中の参考文献を参照されたい。
ヒドロキシからエーテルへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンを、一般式13(式中、R’’はC1〜C6−アルキルまたは3〜10員ヘテロシクロアルキルである)の対応するエーテルに変換することができる。ハロゲン化物(好ましくは、Cl、BrまたはI)、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1:1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
ヒドロキシからチオールへの変換
式8のヒドロキシ−ナフチリジンの式15のチオールへの変換のために、例えば、有機溶媒中ローソン試薬または五二硫化リンを使用することができる。典型的には、これらの反応を高温で行う。
チオールからスルホンアミドへの変換
一般式15のチオールを、文献手順と同様に、式16の中間体スルホニルクロリドを介して対応するスルホンアミド20に変換することができる。例えば、European J.of Medicinal Chemistry 2013、60、42〜50およびその中の参考文献を参照されたい。
チオールからチオエーテルへの変換
式15のチオールを対応するチオエーテル17にアルキル化することができる。ハロゲン化アルキル(好ましくは、Cl、BrまたはI)、トシラート、メシラートまたはトリフラートを用いて反応を行う。この反応を、例えば、アセトニトリル、DMFまたはメタノールと水の1:1混合物などの溶媒中で行う。反応を、例えば、CsCO3またはK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応を、室温〜それぞれの溶媒の沸点に及ぶ温度で行う。さらに、反応を、圧力下、沸点より上の温度で行うことができる。反応を好ましくは1〜16時間後に完了する。
チオエーテルからスルホキシドへの変換
式17のチオエーテルを対応するスルホキシド18に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する(例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸)。
チオエーテルからスルホンへの変換
一般式17のチオエーテルを対応するスルホキシド19に酸化することができる。典型的には、有機溶媒中酸化試薬を使用する(例えば、ジクロロメタン中3−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸)。
チオエーテルへの変換
一般式12のハロゲン化合物を、チオールによる求核置換によって一般式17の対応するチオエーテルに変換することができる。典型的には、有機溶媒(例えば、tert−ブタノール、DMSOまたはDMFなど)中塩基(例えば、KOtBu、NaH、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど)を使用する。典型的には、反応を高温で行う。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、3466〜3479およびその中の参考文献を参照されたい。
C−Nクロスカップリング反応または求核置換
一般式11のトリフラートを、C−Nクロスカップリング反応によって対応するアミン21に変換することができる。典型的には、有機溶媒中金属触媒、配位子および塩基を使用する。近年の概要については、例えば、Chem.Soc.Rev.、2013、42、9283または「Metal−Catalyzed Cross−Coupling Reactions(2 Volume Set)」、2004 Armin de Meijere(編者)、Francois Diederich(編者)およびその中の参考文献を参照されたい。
ヒドロカルボニル化
一般式11のトリフラートを、金属触媒カルボニル化反応によって対応するエステル22に変換することができる。典型的には、有機溶媒(例えば、DMF、メタノール、エタノール)中一酸化炭素および配位子を含むまたは含まないパラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム/1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン;ビス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(II)クロリド/−トリフェニル−ホスフィン)、求核試薬としてのアルコール(例えば、メタノール、エタノール)を使用する。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、1649〜1667またはSynthesis、2001、7、1098〜1109 およびその中の参考文献を参照されたい。
アミド形成
一般式22のエステルを一般式23の対応するアミドに変換することができる。典型的には、アミンを、溶媒(例えば、メタノール、イソプロパノール、水など)中塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはマグネシウムメタノレートなど)と組み合わせて反応させる。あるいは、エステル22を有機溶媒(例えば、THF、トルエンなど)中アミンおよびn−ブチルリチウムまたはトリメチルアルミニウムと反応させて式23のアミドを形成することができる。例えば、Chem.Commun.、2008、1100〜1102およびその中の参考文献を参照されたい。
ニトリル形成
一般式12のハロゲン化合物または一般式11のトリフラートを、対応するニトリル24に変換することができる。典型的には、溶媒(例えば、N,N−ジメチルアセトアミド/水など)中パラジウム触媒および配位子(例えば、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン/トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、シアン化亜鉛(II)を使用する。例えば、Tetrahedron Letters、2006、47、3303〜3305およびその中の参考文献を参照されたい。
C−Cクロスカップリング反応
一般式11のトリフラートをボロン酸誘導体A−B(OR)2と反応させて式25の化合物を得ることができる。基AはC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリールを表す。ボロン酸誘導体はボロン酸(R=−H)またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(R=−CH(CH3)2)、好ましくはボロン酸中間体が2−アリール−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−R=−C(CH3)2−C(CH3)2−)を形成するピナコールに由来するエステルであり得る。ボロン酸誘導体の基Aを適当な保護基によって隠すことができる(Green、Wuts、「Protective groups in organic synthesis」1999、John Wiley&Sons参照)。対応する保護基は合成の任意の適当なステップで除去することができる。
二重結合の水素化
式25(式中、基AはC2〜C6−アルケニル、C5〜C6−シクロアルケニル、4〜10員ヘテロシクロアルケニルを表す)の不飽和誘導体を、一般式26(式中、基DはC2〜C6−アルキル、C5〜C6−シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキルを表す)の対応する飽和誘導体に水素化することができる。典型的には、水素(大気圧または高圧)を有機溶媒(酢酸エチル、メタノールまたは酢酸など)中不均一または均一触媒(例えば、パラジウム炭など)と組み合わせて使用する。
脱ハロゲン化反応
一般式12のハロゲン化物を、例えば、水素化反応によって脱ハロゲン化して一般式27のナフチリジンを得ることができる。典型的には、有機溶媒(例えば、エタノール、酢酸エチル、酢酸など)中、水素(大気圧または高圧)、塩基(例えば、トリエチルアミンなど)および不均一金属触媒(例えば、パラジウム活性炭)を使用する。
スルホニル化反応
一般式12のハロゲン化物または一般式11のトリフラートを、有機溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基(例えば、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンまたはピリジンなど)を用いてアルキルスルフィン酸ナトリウム塩またはアリールスルフィン酸ナトリウム塩と反応させることによって、一般式19の対応するスルホンに変換することができる。典型的には、反応を高温で行う。反応を銅によって媒介することもできる(例えば、European Journal of Medicinal Chemistry、2004、第39巻、735〜744参照)。
スルホキシイミン形成
スルホキシド18を2段階手順で対応するスルホキシイミン31に変換する。典型的には、スルホキシド18を、記載される手順(Org.Lett.、2004、6、1305〜1307およびその中の参考文献)を用いて保護されたスルホキシイミン中間体に変換する。スルホキシイミン31への脱保護を、メタノール中塩基(例えば、K2CO3など)を用いて行う。スルホキシド18を保護されていないスルホキシイミン31に変換するためのさらなる選択肢は、原位置で調製されるアジ化水素酸の使用(例えば、ChemMedChem、2013、8、1021)またはO−(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミン(MSH)の使用(例えば、J.Org.Chem.、1973、38、1239)である。
スルホキシイミン窒素の官能化
一般式31のスルホキシイミンの窒素の官能化を、以前記載された方法を用いて行うことができる:式31のN−未保護スルホキシイミンを反応させて式38のN−官能化誘導体を得ることができる。スルホキシイミン基の窒素の官能化によりN−官能化スルホキシイミンを調製するための複数の方法が存在する:
アルキル化:例えば、a)U.Luckingら、米国特許出願公開第2007/0232632号明細書;b)C.R.Johnson、J.Org.Chem.1993、58、1922;c)C.Bolmら、Synthesis 2009、10、1601参照。
イソシアネートとの反応:例えば、a)V.J.Bauerら、J.Org.Chem.1966、31、3440;b)C.R.Johnsonら、J.Am.Chem.Soc.1970、92、6594;c)S.Allenmarkら、Acta Chem.Scand.Ser.B 1983、325;d)U.Luckingら、米国特許出願公開第2007/0191393号明細書参照。
クロロホルメートとの反応:例えば、a)P.B.Kirbyら、ドイツ特許2129678号明細書;b)D.J.Cramら、J.Am.Chem.Soc.1974、96、2183;c)P.Stossら、Chem.Ber.1978、111、1453;d)U.Luckingら、国際公開第2005/37800号パンフレット参照。
ブロモシアンとの反応:例えば、a)D.T.Sauerら、Inorganic Chemistry 1972、11、238;b)C.Bolmら、Org.Lett.2007、9、2951;c)U.Luckingら、国際公開第2011/29537号パンフレット参照。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホンアミド32に変換することができる。例えば、J.Am.Chem.Soc.、2009、131、16720〜16734およびその中の参考文献を参照されたい。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するスルホキシイミン33に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2001/144345号明細書を参照されたい。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下で対応するシリル化化合物34に変換することができる。例えば、Org.Lett.2007、9、3785〜3788およびその中の参考文献を参照されたい。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスホネート35に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2008/9465号明細書を参照されたい。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィネート36に変換することができる。例えば、Adv.Synth.Cat.、2013、355、1361〜1373およびその中の参考文献を参照されたい。
一般式11のトリフラートを、文献手順と同様にパラジウム触媒作用下でホスフィンオキシド37に変換することができる。例えば、米国特許出願公開第2007/4648号明細書を参照されたい。
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
conc. 濃縮
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HPLC、LC 高速液体クロマトグラフィー
h 時間
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
KHMDS カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
KOtBU カリウムtert−ブトキシド
min 分
LCMS、LC−MS、LC/MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
PE ガソリンエーテル
Pd(dppf)Cl2[1,1’−ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
rac ラセミ体
Rf 遅延係数
Rt 保持時間
sat.飽和
rt、RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LC−MS方法1:
カラム:Ascentis Express C18、2.7μm、3cm×2.1mm
カラム温度:30℃
注入体積:1μl
検出:MM−ES+APCI+DAD(254nm)
フラグメントポテンシャル:50V
質量範囲:80〜800m/z
移動相A:水/0.1%ギ酸
移動相B:メタノール/0.1%ギ酸
システム時間遅延:0.2分
勾配:
MS機器型:Micromass Quatro Micro;HPLC機器型:Agilent 1100 Series;UV DAD;カラム:Chromolith Flash RP−18E 25−2mm;移動相A:水中0.0375%TFA、移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA;勾配:0.0分100%A→1.0分95%A→3.0分95%A→3.5分5%A→3.51分5%A→4.0分95%A;流量:0.8ml/分;カラム温度:50℃;UV検出:220nm&254nm。
システム:MS(LBA639)
Binary Solvent Manager
Sample Manager
Organizer
Column Manger
PDA
ELSD
注入体積:1μl
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm
溶離液A1:H2O+0.1%体積HCOOH(99%)
A2:H2O+0.2%体積NH3(32%)
B1:アセトニトリル
流量:0.8ml/分
温度:60℃
溶離液 勾配A1+B1:0〜1.6分1〜99%B1;1.6〜2.0分99%B1
機器MS:Waters ZQ;機器HPLC:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity BEH C18(Waters)、50mm×2.1mm、1.7μm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(Lichrosolv Merck);勾配:0.0分99%A−1.6分1%A−1.8分1%A−1.81分99%A−2.0分99%A;温度:60℃;流量0.8mL/分;UV検出PDA210〜400nmnm−+固定波長254nm;MS ESI(+)、スキャン領域170〜800m/z
システム:PDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity(Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流量:0.8mL/分;注入体積:1.0μl(0.1mg〜1mg/mL試料濃度);検出:PDAスキャン領域210〜400nm−固定波長254nm;ESI(+)、スキャン範囲170〜800m/z
中間体−1
ステップa:
メチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート
1H NMR(400 MHz,DMSO):δ[ppm]=1.42(9H),2.28(3H),3.83(3H),8.27(1H),9.21(1H).
メチル3−アミノ−2−クロロ−5−メチルイソニコチネート塩酸塩
1H NMR(400 MHz,DMSO):δ[ppm]=2.22(3H),3.88(3H),5.99(2H),7.50−7.57(1H).
1−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]エタノン
メチル2−クロロ−5−メチル−3−[(E)−{1−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]エチリデン}アミノ]イソニコチネート
1H NMR(400 MHz,DMSO):δ[ppm]=1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):Shift[ppm]=1.18(3H),1.74(3H),2.18(3H),3.06−3.22(1H),3.37−3.44(1H),3.50−3.59(1H),3.63−3.80(m,5H),3.86(1H),4.15−4.35(1H),7.91(s,1H).
8−クロロ−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,7−ナフチリジン−4−オール
1H NMR(400 MHz,DMSO):δ[ppm]=1.20(3H),2.63(3H),3.11−3.30(1H),3.39−3.54(1H),3.65(1H),3.77(1H),3.98(1H),4.11(1H),4.34(1H),6.54(1H),7.72(1H).
8−クロロ−4−イソプロポキシ−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−1,7−ナフチリジン
1H NMR(400 MHz,DMSO):δ[ppm]=1.21(3H),1.40(6H),2.60(3H),3.13−3.23(1H),3.36−3.55(1H),3.66(1H),3.78(1H),3.95−4.04(1H),4.23−4.31(1H),4.60(1H),5.03(1H),6.70(1H),7.74(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−{1−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,7−ナフチリジン−4−オール
1H−NMR(400MHz,DMSO):δ[ppm]=1.17(5H),1.39−1.61(2H),2.30−2.40(1H),2.71(3H),3.04−3.15(1H),3.19−3.31(1H),3.38−3.50(1H),3.60(1H),3.67−3.77(2H),3.83−4.06(3H),4.14−4.30(1H),5.89−5.99(1H),6.54(1H),6.77(1H),7.57(1H),8.07(1H),11.38(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−{1−[テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート
1H−NMR(400MHz,DMSO):δ[ppm]=1.16−1.26(3H),1.40−1.63(3H),1.90−2.02(2H),2.30−2.41(1H),2.70(3H),3.18−3.30(2H),3.38−3.52(1H),3.59−3.80(3H),3.94−4.09(2H),4.40(1H),5.91−5.98(1H),6.84(1H),7.42(1H),7.62(1H),8.32(1H).
メチル5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−{1−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.13−1.30(4H),1.38−1.63(3H),1.89−2.01(2H),2.32−2.46(4H),3.14−3.31(2H),3.35−3.50(1H),3.57−3.78(3H),3.92−4.16(5H),4.46(1H),5.87−5.98(1H),6.80(1H),7.61(1H),8.27(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(プロパン−2−イルオキシ)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(3.2mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.8mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(9mg;0.02mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.25(3H),1.42(6H),2.69(3H),3.15−3.31(1H),3.56(1H),3.71(1H),3.82(1H),4.04(1H),4.11(1H),4.56(1H),5.04(1H),6.74(1H),7.27(1H),7.57(1H),8.07(1H),13.29(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.5mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(10mg;0.03mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.24−1.33(3H),1.80(3H),3.48−3.62(4H),3.64−3.75(1H),3.81(1H),4.03(1H),4.19(1H),4.60(1H),6.48(1H),7.34(1H),7.42(1H),7.59(1H),7.62(1H),8.16(1H),13.36(1H).
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.5mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(30mg;0.07mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.29(3H),1.86(3H),3.29−3.40(1H),3.55(1H),3.70(1H),3.81(1H),4.03(1H),4.18(1H),4.60(1H),7.34(1H),7.45(1H),7.54−7.59(1H),7.62(1H),8.00−8.23(2H),8.38−8.45(1H),13.36(1H).
5−メチル−4−[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.6mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(68mg;0.14mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.23−1.31(3H),1.74(3H),2.33(3H),3.35−3.37(3H),3.56(1H),3.66−3.85(2H),4.03(1H),4.12−4.22(1H),4.56(1H),7.36(1H),7.39(1H),7.53−7.67(1H),8.02(1H),8.08(2H),13.31−13.40(1H).
4−(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.6mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(22mg;0.05mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.23−1.32(3H),1.92(3H),3.29(3H),3.35−3.41(1H),3.46−3.63(1H),3.66−3.74(1H),3.81(1H),4.03(1H),4.17(1H),4.57(1H),7.07(1H),7.33(1H),7.47(1H),7.61(1H),8.14−8.18(1H),13.35(1H).
4−[2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.6mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(16mg;0.03mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.22−1.32(3H),1.96(3H),2.82−2.89(4H),3.11−3.24(4H),3.29(1H),3.54(1H),3.69(1H),3.79(1H),4.01(1H),4.15(1H),4.57(1H),6.82−6.93(2H),7.21−7.35(3H),7.61(1H),8.10(1H),13.32(1H).
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.6mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(56mg;0.13mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.28(3H),1.89(3H),3.44−3.61(1H),3.69(1H),3.80(1H),4.02(1H),4.17(1H),4.58(1H),7.30−7.43(4H),7.56−7.67(2H),8.13(1H),13.35(1H).
N−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イルテトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェン−1−イミン1−オキシド
残渣をMeOH(4mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:酸性条件)によって精製すると、所望の生成物(24mg;0.06mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.24(3H),2.10−2.35(4H),2.77(3H),3.05−3.33(2H),3.36−3.63(4H),3.71(1H),3.81(1H),3.89−3.99(1H),4.04(1H),4.28−4.41(1H),6.60(s,1H),7.24(1H),7.56(1H),8.03(1H).
4−[ジエチル(オキシド)−λ6−スルファニリデン]アミノ−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(4mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:酸性条件)によって精製すると、所望の生成物(29mg;0.07mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.23(3H),1.31(6H),2.77(3H),3.24(1H),3.55(5H),3.70(1H),3.76−3.86(1H),3.88−3.98(1H),4.03(1H),4.18−4.40(1H),6.81(1H),7.23(1H),7.56(1H),8.02(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.3mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE/THF(1:1;2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(17mg;0.04mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.26(3H),2.76−2.93(5H),3.10−3.17(2H),3.21−3.33(1H),3.53(1H),3.66−3.91(6H),3.98−4.12(2H),4.51−4.58(1H),6.80(1H),7.24(1H),7.57(1H),8.07(1H),13.26(1H).
(1−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
残渣をMeOH(1.3mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE/THF(1:1;2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(19mg;0.04mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.25(3H),1.38−1.56(2H),1.69−1.85(2H),2.52−2.69(2H),2.76(3H),3.24−3.39(6H),3.52(1H),3.68(1H),3.80(1H),3.98−4.10(2H),4.48−4.58(2H),6.78(1H),7.23(1H),7.56(1H),8.06(1H),13.26(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.3mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE/THF(1:1;2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(34mg;0.07mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.26(3H),2.78(3H),2.86(3H),2.99(3H),3.08−3.20(3H),3.24−3.32(1H),3.49−3.62(3H),3.68(1H),3.81(1H),3.99−4.06(1H),4.10(1H),4.55(1H),6.88(1H),7.24(1H),7.57(1H),8.09(1H),13.26(1H).
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N,5−ジメチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−アミン
残渣をMeOH(1.3mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、EE/THF(1:1;2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(9mg;0.02mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.88−0.95(9H),1.23(3H),2.66−2.82(7H),3.22−3.31(1H),3.50−3.73(3H),3.77−3.84(1H),4.01−4.15(2H),4.53(1H),6.99(1H),7.24(1H),7.56(1H),8.07(1H),13.26(1H).
メチル5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.15−1.32(3H),2.39(3H),3.47−3.61(1H),3.69(1H),3.75−3.87(1H),3.95−4.05(4H),4.14(1H),4.57(1H),7.31(1H),7.60(1H),7.66(1H),8.23(1H),13.35(1H).
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(2.4mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(17mg;0.04mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.28(3H),1.83(3H),3.34(3H),3.55(1H),3.69(1H),3.75−3.85(1H),3.97−4.07(1H),4.12−4.23(1H),4.59(1H),7.04(1H),7.28−7.42(2H),7.61(1H),7.82(1H),8.14(1H),13.34(1H).
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(2.4mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(5mg;0.01mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(3H),2.08(3H),2.76(3H),3.54(1H),3.68(1H),3.80(1H),4.02(1H),4.15(1H),4.58(1H),7.32(1H),7.42(1H),7.61(2H),7.71(1H),8.14(1H),13.34(1H).
エチルメチル{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ホスフィネート
残渣をMeOH(1.2mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:塩基性条件)によって精製すると、所望の生成物(3mg;0.01mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.10−1.34(6H),2.01−2.10(3H),2.89(3H),3.39−3.45(1H),3.46−3.61(1H),3.69(1H),3.75−3.89(1H),3.96−4.19(4H),4.53−4.63(1H),7.24(1H),7.60(1H),7.75(1H),8.25(1H),13.31(1H).
4−(ジメチルホスホリル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
残渣をMeOH(1.3mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:酸性条件)によって精製すると、所望の生成物(9mg;0.02mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.30(3H),1.95(6H),2.99(3H),3.35−3.40(1H),3.54(1H),3.69(1H),3.83(1H),4.02−4.07(1H),4.14−4.20(1H),4.61(1H),7.24(1H),7.55−7.61(2H),8.24(1H),13.31(1H).
2−メチルプロピルメチル{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ホスフィネート
残渣をMeOH(1.2mL)に溶解し、塩化水素水溶液(2N;0.3mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル/THF(1:1、2×)で抽出した。合わせた有機相を、Whatmanフィルタを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(自動精製装置:酸性条件)によって精製すると、所望の生成物(10mg;0.02mmol)が得られた。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−0.96(6H),1.31(3H),1.84−2.00(1H),2.06(3H),2.90(3H),3.37−3.44(1H),3.48−3.64(1H),3.65−3.86(3H),4.05(1H),4.09−4.25(2H),4.58(1H),7.24(1H),7.60(1H),7.75(1H),8.24(1H),13.30(1H).
以下の実施例を、以下の手順を用いて、自動化された医薬品化学的方法によって調製した:
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−{1−[(2R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール−5−イル}−1,7−ナフチリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート0.2mmol(NMP中0.25M、800μL)に、2当量のボロン酸誘導体(0.4mmol、800μL、NMP中0.5M)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)40μmol(NMP中0.04M、1000μL)および炭酸カリウム0.6mmol(水中1M、600μL)を添加し、混合物を110℃の加熱ブロック中で一晩加熱した。冷却後、HCl1.2mmol(水中2M、600μL)を添加し、混合物を加熱ブロック中50℃で10時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、NMPで洗浄し、分取HPLCに供すると標的生成物が得られた。
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
完全長ヒトATR配列(Q13535)とN末端融合Flagタグならびに完全長ヒトATRIP(Q8WXE1)のタンパク質配列をコードするcDNAを真核細胞での発現について最適化し、Life TechnologiesのGeneArt Technologyによって合成した。両cDNAはまた、Gateway Technologyを用いる以下のデスティネーションベクターにサブクローニングするための5’末端および3’末端のatt部位配列もコードしていた:GST−タグと目的の組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamA(EdgeBioSystemsのベクターpEAKのインハウス誘導体であるが、ヒトCMVプロモーターを含む);STREP II−タグと組み込み遺伝子のN末端融合を提供するpD−MamB(NRCC,Y.DurocherのpTT5のインハウス誘導体)。ATRおよびATR−DNのcDNAをpD−MamAにクローニングし、ATRIP−FLをpD−MamBにクローニングした。
HEK293−6E浮遊細胞の一過性形質転換のために、20L培養袋中5L培養体積(開始体積)のBiostat Cultibag Bioreactorを使用した。細胞を、以下の補助剤Pluronic F68(10%溶液10mL/L Gibco番号24040)、Gluta−Max(100×溶液/L 20ml、L−アラニル−グルタミン(200mM、Invitrogen番号25030)、G418(最終濃度25μg/ml、PAA番号P02−012)を含むF17培地(Gibco、Invitrogen、カタログ番号05−0092DK)で培養した。適用した培養条件は37℃、揺動速度18rpm、pH7.0、pO2 55%であった。形質転換の日に、細胞培養液は細胞密度1.6×106個細胞/mLおよび生存率99%に達した。500mLのF17培地(補助剤を含まない)に対する形質転換溶液を調製するために、その後、ATRコードプラスミド4mg、ATRIPコードプラスミド1mgおよびPEI(ポリエチレンイミン、直鎖、Polysciences番号23966、1mg/mLストック溶液として)10mgを添加し、慎重に混合し、室温で15分間インキュベートした。次いで、この形質転換溶液を培養袋中の5L細胞培養液に添加した。この細胞培養液を5時間インキュベートし、その後、言及した補助剤を含むF17培地5Lを添加し、揺動速度を19rpmに増加した。形質転換48時間後、細胞を遠心分離(30分、1000g、15℃)によって回収し、細胞ペレットを−80℃で保存した。
ATR(Flag−Tag)/ATRIP(Strep−Tag)複合体の精製を、抗FLAG樹脂(Sigma、番号A220)を用いるアフィニティクロマトグラフィーによって達成した。
3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−N−(4−{[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ブチル)−3−オキソ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−カルボキサミド
ステップa:
tert−ブチル(4−{[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ブチル)カルバメート
N−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]ブタン−1,4−ジアミン
3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−N−(4−{[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ブチル)−3−オキソ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−6−カルボキサミド
および
3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−N−(4−{[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}ブチル)−3−オキソ−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−カルボキサミド
試験化合物の結合活性を測定するために、完全長ヒトATRタンパク質を上記のATRIPと一緒に発現し、精製した。さらに、蛍光標識化合物(上記のトレーサーA)をトレーサー分子として使用した。トレーサーの結合事象の検出を、時間分解蛍光エネルギー転移(TR−FRET)によって達成した。ATRキナーゼのN末端のGSTタグに結合する抗GST−テルビウム抗体(CisBio)を使用した。337nm光のテルビウムの励起が、545nmの蛍光の発光をもたらす。四量体複合体が形成した場合(抗GST−Tb+GST−ATR+Strp2−ATRIP+トレーサー)、エネルギーの一部がテルビウムから、それ自体が570nmの光を発する発蛍光体に転移するだろう。蛍光トレーサーを試験化合物に置換すると、TR−FRETシグナルの低下がもたらされる。
ATRキナーゼは、Rad17に由来するビオチン化ペプチド(配列:ビオチン−PEG2−ASELPASQPQPFS−アミド、Biosyntan GmbH、ベルリンによって製造されている)をリン酸化する。アッセイは、時間分解蛍光法(TR−FRET)によってリン酸化ペプチドの量を測定する。ストレプトアビジン−XL665(Cisbio、参照番号610SAXLB)、抗Rad17−ホスホ−セリン645特異抗体(Imgenex/Biomol、参照番号IMG−6386AまたはLifespan、参照番号LS−C43028から入手可能)および抗ウサギ−IgG−ユーロピウム(Perkin Elmer、参照番号AD0083)を使用してリン酸化ビオチンペプチドを特異的に検出し、非リン酸化ペプチドは検出しない。337nm光のユーロピウムの励起が、620nmの蛍光の発光をもたらす。四量体検出複合体が形成した場合、エネルギーの一部が、それ自体が665nmの光を発するストレプトアビジン−XL665発蛍光体に転移するだろう。リン酸化されていないペプチドは、FRET−適格検出複合体を形成することができないので、665nmでの発光を生じない。
ヒト腫瘍細胞を、American Type Culture Collection(ATCC)、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)またはEpo GmbHベルリンから最初に得た。
ホスホ−Ser139ヒストンH2AX(H2AX、UniProtKB/Swiss−Prot P16104としても知られている)は、DNA損傷応答についての細胞初期マーカーに相当する。特に、H2AXは、DNA複製ストレスでATRによってリン酸化される。DSMZから最初に得た、HT−29ヒト結腸直腸腺癌細胞を、12000個細胞/測定点の細胞密度で、黒色壁、透明底の96ウェルマルチタイタープレートの増殖培地(DMEM/HAMS F12、2mM L−グルタミン、10%ウシ胎仔血清)100μlに蒔いた。24時間後、試験物質を種々の濃度(4連で0μM、および0.001〜10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.1%とした)で添加し、引き続いてヒドロキシ尿素溶液を添加して最終濃度2.5mMおよび最終アッセイ体積200μLとした。1つの対照プレートを未処理のままとし、並列でさらに処理した。細胞を37℃で30分間インキュベートした。その後、増殖培地を慎重に蒸発させ、細胞を50μL/ウェルの氷冷メタノールで15分間固定した。細胞を100μL/ウェルのPBSで1回洗浄し、引き続いて50μL/ウェルのブロッキング緩衝液(Liqor、927−40000)を用いて室温で1時間インキュベーションした。その後、細胞を、50μL/ウェルの、ブロッキング緩衝液に1:500希釈した抗ホスホ−H2AX(Ser 139)抗体(Merck Millipore、クローンJBW301、05−636)を用いて室温で1時間(または4℃で一晩)インキュベートした。細胞を100μL/ウェルのPBSで3回洗浄し、引き続いて50μL/ウェルのAlexa Fluor 488複合ロバ抗マウスIgG抗体(Life Technologies、A−21202)のTBST中1:500希釈溶液を用いて室温でおよび光から保護して1時間インキュベートした。細胞を100μL/ウェルのPBSで3回洗浄した後、ウェルにPBS100μLを満たし、Acumenレーザー走査サイトメーター(TTP Labtech)を用いて蛍光を測定した。測定値を未処理対照ウェルの蛍光値(=0%)および試験化合物を含まないヒドロキシ尿素対照ウェルの蛍光(0μM、=100%)に正規化することによって、ヒドロキシ尿素誘導ホスホ−H2AX含量の変化百分率を計算した。4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
Caco−2細胞(DSMZ Braunschweig、ドイツから購入した)を、24ウェル挿入プレート、0.4μ孔径に4.5×104個細胞/ウェルの密度で播種し、10%ウシ胎仔血清、1%GlutaMAX(100x、GIBCO)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(GIBCO)および1%非必須アミノ酸(100×)を補足したDMEM培地で15日間培養した。細胞を腐食化5%CO2大気中37℃に維持した。培地を2〜3日毎に交換した。透過性アッセイを実施する前に、培養培地をFCSフリーhepes−炭酸輸送緩衝液(pH7.2)に置き換えた。単層完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。試験化合物をDMSOに事前溶解(predissolved)し、最終濃度2μMで頂端または側底区画のいずれかに添加した。37℃で2時間のインキュベーションの前および後に、試料を両区画から採取した。LC/MS/MS分析によってメタノールによる沈殿後に化合物含量の分析を行った。頂端から側底(A→B)および側底から頂端(B→A)方向に、透過性(Papp)を計算した。以下の等式を用いて、見かけの透過性を計算した:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
Claims (14)
- 一般式(I)の化合物
R1は
から選択される基を表し;
R2は水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜10員へテロシクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−SiR10R11R12、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、3〜10員ヘテロシクロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C4−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10、−(PO)(R10)2、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
各4〜10員ヘテロシクロアルケニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキルで置換されており;
R3、R4は、互いに独立に、水素またはメチルを表し;
R5はC1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルまたはC1〜C6−アルコキシを表し;
R7、R8は、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルは場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8は一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキルから選択される置換基で置換された4、5、6または7員環状アミン基を表し、前記4、5、6または7員環状アミン基は場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R9はC1〜C4−アルキルまたはフェニルを表し、各C1〜C4−アルキルまたはフェニルは、場合により1回または複数回、互いに独立に、R13で置換されており;
R10はC1〜C4−アルキルを表す;あるいは
R9およびR10は一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5〜8員ヘテロシクロアルキル基を表し;
R11は水素、C1〜C4−アルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8またはCNを表し;
R12は水素またはC1〜C4−アルキルを表し;
R13はハロゲン、OH、−NR7R8、CN、NO2、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、−(CO)OR7または−(CO)NR7R8を表す)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が基
を表し;
R2が水素、ハロゲン、−NR7R8、CN、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C4〜C6−シクロアルケニル、3〜6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)2、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキル、C1〜C4−ヒドロキシアルキル、フェニル−C1〜C2−アルキル、(C1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルキル)−、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−NR7(CO)R10、−NR8(CO)OR7、−NR8(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−(SO2)NR7R8、−NR7(SO2)R9、−((SO)=NR11)R10、−N=(SO)R9R10、場合により1回または複数回、C1〜C4−アルキルで置換されたヘテロアリール基で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基が互いに結合して、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を一緒に形成し;
R3、R4が、互いに独立に、水素またはメチルを表し;
R5がC1〜C4−アルキルを表し;
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、場合により1回または複数回、互いに独立に、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ハロアルキルから選択される置換基で置換された5員または6員環状アミン基を表し、前記5員または6員環状アミン基が場合により、O、NおよびSからなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R9がC1〜C4−アルキルを表し;
R10がC1〜C4−アルキルを表す;あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表し;
R11が水素またはC1〜C4−アルキルを表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 前記一般式(I)の化合物が一般式(Ib)の化合物
R1が基
を表し;
R2が−NR7R8、C1〜C4−アルコキシ、C4〜C6−シクロアルケニル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)OR7、−N=(SO)R9R10、−(PO)(OR7)R10または−(PO)(R10)2を表し、
各C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表し;
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C6−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたはフェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し;
R9がメチルまたはエチルを表し;
R10がメチルまたはエチル表す;あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、5員ヘテロシクロアルキル基を表す、
請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 前記一般式(I)の化合物が一般式(Ib)の化合物であり、
R1が基
を表し;
R2が−N−メチル−(2,2−ジメチルプロピル)、プロパン−2−イルオキシ、シクロペンタ−1−エン−1−イル、6員へテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−(CO)O−メチル、−N=(SO)ジエチル、−N=(SO)(CH2)4、−(PO)(O−エチル)メチル、−(PO)(O−(2−メチルプロピル))メチルまたは−(PO)(メチル)2を表し、
各6員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールが、場合により1回または複数回、互いに独立に、ハロゲン、OH、−CN、−NR7R8、C1〜C4−アルキル、ヒドロキシメチル、フェニル−CH2−、メトキシメチル、C1〜C4−アルコキシ、6員ヘテロシクロアルキル、−(CO)OR7、−(CO)NR7R8、−(SO2)R9、−(SO)R9、−SR9、−NR7(SO2)R9で置換されている、あるいは
2個の隣接するフェニル環原子に結合した前記フェニル基の2個の置換基は互いに結合して、エチレンジオキシ基を一緒に形成し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表し;
R7、R8が、互いに独立に、水素、C1〜C5−アルキル、シクロプロピル、フェニルまたは非置換フェニル−CH2−を表し、該フェニルが場合により1回または複数回、ハロゲンで置換されている;あるいは
R7およびR8が一緒になって、5員環状アミン基を表し;
R9がメチルまたはエチルを表し;
R10がメチルまたはエチル表す;あるいは
R9およびR10が一緒になって、−N=(SO)R9R10基の場合、テトラメチレン基を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 前記一般式(I)の化合物が一般式(Ib)の化合物であり、
R1が基
を表し;
R2がプロパン−2−イルオキシ、−N=(SO)ジエチル、−(PO)(O−エチル)メチル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、モルホリン−4−イル、4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルまたは2−メチル−1,3−チアゾール−5−イルを表し;
R4がメチルを表し;
R5がメチルを表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(プロパン−2−イルオキシ)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−4−[2−メチル−6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル]−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−[2−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イルテトラヒドロ−1H−1λ4−チオフェン−1−イミン1−オキシド
4−[ジエチル(オキシド)−λ6−スルファニリデン]アミノ−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(モルホリン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
(1−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ピペリジン−4−イル)メタノール
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N−(2,2−ジメチルプロピル)−N,5−ジメチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−アミン
メチル5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−カルボキシレート
5−メチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
エチルメチル{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ホスフィネート
4−(ジメチルホスホリル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
2−メチルプロピルメチル{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ホスフィネート
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−フェニル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
(3−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}フェニル)メタノール
4−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)−1,7−ナフチリジン
4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
メチル3−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンゾエート
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[4−(メチルスルフィニル)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N−(4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}フェニル)メタンスルホンアミド
4−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−(キノリン−3−イル)−1,7−ナフチリジン
N,N−ジメチル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
4−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N,N−ジメチル−3−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}アニリン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−(キノリン−4−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(1H−インドール−4−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(1H−インドール−6−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(3−メチルピリジン−4−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
(5−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}チオフェン−2−イル)メタノール
2−フルオロ−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンゾニトリル
4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[2−(プロパン−2−イル)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
(4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}フェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
N−ベンジル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
N,N−ジメチル−3−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
4−[3−(メトキシメチル)フェニル]−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(イソキノリン−4−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−4−(4−メチルピリジン−3−イル)−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N−tert−ブチル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
N−シクロプロピル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
3−メチル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}フェノール
4−[4−(メトキシメチル)フェニル]−5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン
N−メチル−4−{5−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−4−イル}ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 疾患の治療または予防に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)または(Ib)の化合物。
- 前記疾患が過剰増殖性疾患である、請求項7に記載の使用。
- 疾患を治療または予防するための医薬品の製造における請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)または(Ib)の化合物の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)または(Ib)の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患の治療または予防に使用するための請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)または(Ib)の化合物から選択される、1種または複数の有効成分と、
癌を治療するための抗過剰増殖、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質から選択される、1種または複数の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
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