MXPA02010490A - Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv. - Google Patents

Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.

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Abstract

Los compuestos de acuerdo a la formula (1), en donde R1 es H o CN, X1 es S, O, SO2 o CH2, X2 es CO, CH2 o una union covalente, Het es un heterociclo que contiene nitrogeno y n es 1-5 son novedosos. Los compuestos de la invencion son inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Las composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son utiles en el tratamiento de diabetes del tipo 2 inter alia.

Description

INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV DESCRIPCIÓN DE IA INVENCION La presente invención se relaciona a una serie de compuestos novedosos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores, y al uso de tales composiciones en el tratamiento de enfermedades humanas . La enzima dipeptidil peptidasa IV, en la presente DP-IV abreviada (y en alguna otra parte como DAP-IV o DPP-IV) y también conocida por la clasificación EC.3.4.14.5, es una serina proteasa que desdobla el dipéptido terminal N a partir de péptidos que comienzan con la secuencia H-Xaa-Pro (en donde Xaa es cualquier aminoácido, aunque preferiblemente uno lipofilico, y Pro es prolina) . Se aceptará también co o péptidos sustratos que comienzan con la secuencia H-Xaa-Ala (en donde Ala es alanina) . DP-IV se identificó primero como una proteina de unión de membrana. Más recientemente se ha identificado una forma soluble. El interés inicial en DP-IV se enfoca en su papel en la activación de linfocitos T. Se da atención al papel de la DP-IV fuera del sistema inmune. Se reconoció que DP-IV tiene un papel clave en la degradación de varias hormonas de péptido, incluyendo crecimiento de hormona de liberación de hormona (GHRH) y péptido 1 y 2 como glucagon (GLP-1 y GLP-2) . Ya que GLP-1 se conoce por tener un efecto potencializador en la acción de insulina en el control desniveles de glucosa de sangre post-prandial es claro que los _ inhibidores de DP-IV pueden también emplearse de manera útil en el tratamiento de diabetes del tipo II y tolerancia a glucosa deteriorada. Al menos dos inhibidores DP-IV son pruebas clínicas actualmente experimentadas para explorar esta posibilidad. Varios grupos han descrito inhibidores de DP-IV. Mientras se han encontrado algunas ventajas a partir de los programas de tamización aleatoria, la mayoría del trabajo en este campo ha sido dirigido hacia la investigación de análogos de sustrato. Los inhibidores de DP-IV que son análogos de sustrato se describen _en, por ejemplo, US 5,462,928, US 5,543,396, O95/15309 (equivalente a US 5,939,560 y EP 0731789), WO 98/19998 (equivalente a US 6,011,155), W099/46272 y WO 99/61431. Los inhibidores más potentes son ácidos aminoacil pirrolidi nborónicos, pero estos son inestables y tienden a ciclizarse, mientras la pirrolidina más estable y derivados tiazolidina tienen una afinidad inferior para la enzima y así requerirían grandes dosis en una situación clínica. Los nitrilos de pirrolidina parecen ofrecer un buen compromiso ya que tienen una afinidad elevada para la enzima y una vida media razonablemente larga en solución como la base libre. Existe sin embargo, una necesidad para inhibidores de DP-IV con propiedades nei oradas . - — La presente invención se relaciona a una serie de inhibidores de DP-IV con afinidad mejorada para la enzima. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de un número de enfermedades humanas, incluyendo tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes del tipo II. Por consiguiente, la invención se relaciona además al uso de los compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas, a tales composiciones per se, y al uso de tales composiciones en terapia humana. Los compuestos de la invención se describen por la fórmula general 1.
En la fórmula general 1, R1 es ya sea H o CN, X1 es S, 0> S02 o CH, X2 es un grupo carbonilo, CH2 está ausente, n es 1-5, y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno aromático opcionalmente sustituido. Ein un primer aspecto, la presente invención comprende una serie de compuestos novedosos que son inhibidores de la enzima DP-IV y son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas. Los compuestos se describen por la fórmula general 1.
En esta fórmula general, R1 representa ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo (-G=N) . X1 representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfonilo (-S0;-) o un grupo metileno (-CH2-) . X2 representa ya sea un grupo carbonilo (>C=0) , un grupo metileno (-CH2-) o una unión covalente. La variable n puede tener cualquier valor integral entre 1 y 5. Het representa un heterociclo que contiene nitrógeno aromático seleccionado de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y análogos combinados de benz de los mismos, tal como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo y bencisoxazolilo. Este heterociclo puede sustituirse opcionalmente en uno o más átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados son grupos alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquilo inferior) amino, fluoro, cloro, brome, nitro, trifluorometilo, ciano, carboxi y al Tizilcxicarbcniio inferior-.
En el contexto de la presente descripción, el término alquilo inferior, ya sea por sí mismo o en tales combinaciones como alquiloxi inferior, se pretende para comprender grupos hidrocarburo saturados lineales, ramificados y cíclicos de entre uno y seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, neopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, 2- (ciclopropil) etilo, 3,3-dimetilciclobutilo y biciclo [3.1.0] hexilo. Los compuestos de la fórmula" general 1 tienen al menos un centro estereogénico y pueden mostrar asi isomerismo óptico. Todos de tales isómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y epímeros se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, la invención incluye tales compuestos como isómeros únicos y como mezclas, incluyendo racematos. Ciertos compuestos de acuerdo a la fórmula general 1, incluyendo aquellos en los cuales el grupo Het porta un sustituye hidroxi o amina, pueden existir como tautómeros. Estos tautómeros, ya sea de manera separada o como mezclas, se consideran también estar dentro del alcance de la invención. Los compuestos de acuerdo a la fórmula general 1 tienen al menos un grupo funcional básico. Pueden por lo tanto formar sales de adición con ácidos. Esas sales de adición que se forman con ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen dentro del alcance de la invención. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido paiaoico,- ácido metansulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Ciertos compuestos de acuerdo a la fórmula general 1 tienen un grupo acídica y pueden así formar sales con bases. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de sodio, potasio y calcio, que se forman por la reacción del ácido con el hidróxido, óxido, carbonato o bicarbonato de metal correspondiente. De manera similar, las sales de tetraalquilamonio pueden formarse por la reacción del ácido con un hidróxido de te raalquilamonio. Aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como trietilamina, pueden formar sales de adición con el ácido. Un caso particular de esto podría ser una sal de adición interna formada entre un grupc a.cíüco y el grupo amina primaria de la misma molécula, que se llama también un zwiterión. En la medida en que como son farmacéuticamente aceptables, todas estas sales se incluyen dentro del alcance de la invención. En una modalidad preferida de la invención R* es un grupo nitrilo. Dentro.de esta modalidad, se prefiere que la estereoquímica del grupo nitrilo sea como se muestra en la De acuerdo a.* la terminología estándar, esta es la configuración S cuando X1 as metileno, pero la configuración R cuando X1 es azufre, oxígeno o sulfonílo. En otra modalidad, la estereoquímica en el centro adyacente a la amina primaria es la configuración S como se muestra en la fórmula general 3.
Dentro de esta modalidad, es más preferido que R deba ser un grupo nitrilo, y más preferido aún que deba tener la configuración absoluta descrita en la fórmula general 4.
En otra modalidad preferida de la invención, X1 es un átomo de azufre o un grupo metileno. En otra modalidad preferida de la invención, n es 3 ó 4. Los compuestos particularmente preferidos dentro de la invención incluyen: (2S) -1-[AT- (Pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-1-[I\/Z- (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S) -1- [ (2' S) -2' -amino-4' - (pirazinil-2"-carbonil-amino) butanoil] pirrolidin-2-carbonitrilo, (4i?) -3- [i - (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carbonitrilo, 1- [N - (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -pirrolidina, 3- [ N - (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina, 1- [ ?G- (2-Cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil] -pirrolidina, (2S)-l-[z - (2-Cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [NT- (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina, 3- [N - (5-Ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina, ( 2S) - 1- [ l? - <5-Cianc-_-p?ndil; -L-lisinil] -pirrolidin- -carbonitrilo, (2S)-l-[l - (5-Trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]pirrolidin- -carbonitrilo, 3- [N - (2-Quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [N - (2-Quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ N - (2-Quinoxaloil ) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [N - (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] tiazolidina, (2S) -1- [N - (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [N - ( 6-Metilpirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina, 3- [N - (Isoquinolin-3-carbonil) -L-ornitinil] -tiazolidina, y 3- [?T- (6-Trifluorometilnicotinoil) -L-ornitinil] -tiazolidina. En un Segundo aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica para uso terapéutico humano. La composición se caracteriza en que ésta tiene, como un agente activo, al menos uno de los compuestos descritos anteriormente . Tal composición es útil en el tratamiento de enfermedades humanas. La composición generalmente incluirá uno o más componentes adicionales seleccionados de excipientes farmacéuticamente aceptables y agentes farmacéuticamente activos diferentes . de aquellos de la presente invención. La composición puede presentarse como una formulación sólida o líquida, dependiendo de la ruta pretendida de administración. Ejemplos de formulaciones sólidas incluyen pildoras, tabletas, cápsulas y polvos para administración oral, supositorios para administración rectal o vaginal, polvos para administración " nasal o pulmonar, y parches para administración transdérmica o transmucosal (tal como bucal) . Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones y suspensiones para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular y administración oral, nasal o pulmonar. Una presentació particularmente preferida es una tableta para administración oral. Otra presentación preferida, particularmente para emergencia y cuidado crítico, es una solución estéril para inyección intravenosa. La composición comprende al menos un compuesto de acuerdo a la descripción precedente. La composición puede contener más de uno de tales compuestos, pero en general se prefiere que deba comprender únicamente uno. La cantidad del compuesto usada en la composición será tal que la dosis diaria total del agente activo pueda administrarse en una a cuatro unidades de dosis convenientes. Por ejemplo, la composición puede ser .una -tableta que contiene una cantidad del cmpuesto igual a la dosis diaria total necesaria, tal tableta a ser tomada una vez por día. Alternativamente, la tableta puede contener la mitad (o un tercio, o un cuarto) de la dosis diaria, a ser tomada dos veces (o tres o cuatro veces) por día. Tal tableta puede también clasificarse para modifican las características de liberación de la composición, tales como polímeros que se disuelven selectivamente en el intestino ("recubrimientos entéricos") se consideran también en el contexto de la presente invención, para ser excipientes adecuados. La composición puede comprender, en adición al compuesto de la invención, un segundo agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, la composición puede incluir un agente anti-diabético, un agente de promoción de :recim?entc, un agente ant xnflamatorio un agente antiviral. Sin embargo, se prefiere generalmente que la composición comprenda únicamente un agente activo. En un tercer aspecto, la invención comprende un uso para los compuestos y composiciones descritos anteriormente para el tratamiento de enfermedades humanas. Este aspecto puede igualmente considerarse para comprender un método de tratamiento de tales enfermedades . Las enfermedades susceptibles al tratamiento son aquellas en donde una inhibición de DP-IV o CD26 resulta en un beneficio clínico ya sea directa o indirectamente. Los efectos directos incluyen el bloqueo de la activación de linfocito T. Los efectos indirectos incluyen la potenciación de la actividad de hormona de péptido evitando la degradación de estas hormonas. Ejemplos de enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como enfermedad del intestino inflamatoria y artritis reumatoide, deficiencia de hormona de crecimiento que conduce a una talla corta, síndrome de ovario policístico, tolerancia a la glucosa deteriorada y diabetes del tipo 2. Particularmente preferido es el uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento de tolerancia a_ la glucosa deteriorada y diabetes del tipo 2, e igualmente un método de tratamiento de estas enfermedades por la administración de una cantidad efectiva de un ccrpuesto- o composición como se describió previamente.
Los detalles precisos del tratamiento, incluyendo el régimen de dosis, se establecerá por el médico asistente tomando en cuenta el perfil general del paciente y la severidad de la enfermedad. Para enfermedades tales como enfermedad dei intestino inflamatorio que tiene fases agudas y enfermedad activa separada por periodos inactivos, el médico puede seleccionar una dosis relativamente elevada durante la fase aguda y un mantenimiento bajo de dosis para el periodo inactivo. Para enfermedades crónicas tales como diabetes del tipo 2 y tolerancia a la glucosa deteriorada, la dosis puede necesitar mantenerse al mismo nivel durante un periodo extendido. Un horario de dosis de una a cuatro tabletas por día, cada una comprendiendo entre 0.1 mg y 1 g (y preferiblemente entre 1 mg y 250 mg) del compuesto activo puede ser normal en tal caso. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La ruta elegida dependerá de la naturaleza particular de los sustituyentes presentes en la molécula objetivo. El material de partida usualmente será un derivado 5 del ácido a, ?-diami o.
PG1 y PG2 son grupos protectores "ortogonales" -grupos que enmascaran la reactividad de los grupos amina y que pueden removerse selectivamente cada uno en la presencia del otro. Los grupos adecuados se conocen bien en la literatura. Los derivados de diaminoácidos de acuerdo a la del ácido en el derivado de pirrolidína ida de la molécula objetivo, y elaborar la función de ?-amina en el derivado heteroarilo deseado. El orden en el cual estas dos etapas se realizan no es necesariamente importante. EsquemaA El derivado diarainoácidc 5 puede hacerse reaccionar con un derivado pirrolidina 6 para dar la amida 7. Las condiciones de reacción para lograr esta transformación son bien conocidas en la literatura. Los. reactivos adecuados incluyen carbodiimidas, reactivos fosforosos y cloroformiatos de alquilo, y la reacción se cataliza usualmente por una amina terciaria tal como trietilamina o dimetilaminopiridina. La reacción descrita en el Esquema A está disponible para todas las combinaciones de R1 y X1. Sin embargo, para los casos en donde R1 es un grupo nitrilo, o donde X1 es un grupo sulfonilo, ésta puede ser ventajosa para modificar la estrategia como se describe en los Esquemas B y C.
Esquema B ß* 7B 8B En el Esquema B, el grupo R se introduce como una amida primaria y se transforma subsecuentemente en un nitrilo por la adición de un agente de deshidrogenación tal como anhídrido trifluoroacético. En el Esquema C, el grupo X' se introduce como un tioéter y se transforma, subsecuentemente en una sulfona por la acción de un oxidante tal como periodato de sodio. Esquema C 6= 7C 9C En el Esquema D, el compuesto 5D es el derivado 5 diaminoácido después de la remoción del grupo protectora ?- . Y puede representar OH, pero más usualmente representará el anillo pirrolidina o el grupo O-alquilo de un éster. El grupo amina libre se hace reaccionar con un cloruro de heteroaril carbonilo para producir una amida 11, que incorpora la funcionalidad de los compuestos de la invención en donde X" es un grupo carbonilo. Los cloruros de eteroarilcarbonilo se preparan fácilmente a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes, que son compuestos bien conocidos. La reacción del esquema D se aplica generalmente a todas las variaciones del grupo Het, con la condición de que ciertos sustituyentes en Het pueden requerir protección. Tales grupos y la protección apropiada serán generalmente obvios por as ellos familiares cor- la técnica Cuando X es un enlace covalente, éste puede todavía ser posible para obtener la funcionalidad objetivo a partir de la amina 5D por reacción directa con un cloruro o fluoruro heteroarilo. En algunos casos, el cloruro o fluoruro de heteroarilo puede no ser fácilmente accesible, o puede no ser suficientemente reactivo, y éste *•—s -evsr- „á*• entonces necesario para usar una ruta alternativa, tal como una aminación reductiva. Esto se ilustra en el Esquema E." Esquema E 12 13 14 La aminación reductiva es también el método de elección cuando X2 es un grupo metileno. En este caso, existen dos opciones, como se ilustra en el Esquema F.
Esquema F 17 18 Cuando todos los grupos han sido elaborados el grupo protector final se remueve y el producto se aisla y purifica utilizando técnicas estándares. Estos métodos generales se ilustran además en los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLOS Abreviaturas Han sido utilizadas las siguientes abreviaturas. DllF N,N-Dimetilformamida h Hora(s) hpic cromatografía líquida de presión elevada i • Minuto (s) pet. ether Fracción de éter de petróleo ebullendo a 60-80°C PyBOP® hexafluorofosfato de CBenzotriazol-1- iloxi) tripírrolidinfosfonio PyBroP© hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio TFA Acido trifluoroacético EJEMPLO 1 Trifluoroacetato de (2S) -l-[2v - (Pirazinil-2-carbonil) -L- ornitinil] i rolidin-2-carboni rilo A. N- (2-Nitrobensensulfenil) -L-prolina •Se disolvió L-Prolina (25 g, 217 mmoles) en 2M NaOH (110 mL, 220 mmoles) y dioxano (120 L) . Se agregó lentamente al mismo tiempo como 2M NaOH (110 L, 220 mmoles) una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfenilo (42 g, 222 mmoles) en dioxano (60 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en agua (500 mL) y el sólido se extrajo por filtración. El pH del filtrado se _ ajustó a pH3 con HCl 2M y la solución se extrajo con acetato U de etilo (3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL) , se secaron (Na_S0.;) y evaporaron in vacuo para dar un sólido anaranjado identificado como N- (2-nítrobencensulfenil) -L-prolina (58.1 g, 217 mmoles, 100?). B. Succinimídiléster de N- (2-Nitrobencensul enil) -L-prolina Se disolvió en CH^Cl./DMF (9:1, 500 mL) N- ( 2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (57.9 g, 216 mmoles) . Se agregaron N-Hidroxisuccinimida (37.3 g, 324 mmoles) y carbodiimida soluble en agua (51.8 g, 260 inmoles) . Después de 18 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (1000 mL) . La solución se lavó con agua (4 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL) , se secó (Na;S04) y evaporó in vacuo para dar un sólido amarillo identificado como succinimidiléster de N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolina (78.9 g, 216 mmoles, 100d).
C . 27- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolinamida Se disolvió en dioxano (500 mL) succinimidiléster de N- (2-Nitrobencensulfenil) -L-prolina (78.5 g, 215 mmoles). Se agregó amoniaco (35%, 100 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas la mezcla de reacción se vertió en agua (700 mL) . El precipitado se extrajo por filtración, se lavó con agua (200 mL) , se secó sobre P;0^ y recristalizó a partir de acetato de etilo/éter de petróleo para dar un sólido amarillo identificado como N- (2-nitrobencensulfenil) -L-prolinamida (49.6 g, 185 mmoles, 86%).
D. (2S) -N- (2-?i robencensulfenil) pirrolidin-2-carboni rilo Se disolvió en THF seco (300 mL) N- ( 2-?itrobencensulfenil) -L-prolinamida (49 g, 183 mmoles). La amarillo identificado como (2S ) -N- (2-nitrobencensulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo (38.9 g, 150 mmoles, 82%) . E. Clorhidrato de (2S) -Pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en éter dietílico (200 mL) (2S) -N- (2-nitrobencensulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo (38.5 g, 149 mmoles) . Se agregó lentamente 4M HCl/Dioxano (150 mL, 600 mmoles) . Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (1000 mL) . El sólido se extrajo por filtración, se lavó con éter dietílico (500 mL) y recristalizó a partir de metanol/dietiléter para dar un sólido blanco identificado como (25) -pirrolidin-2-carbonitrila (18.9 g, 142.5 mmoles, 96"). F. (2S) -1- [2í - (fcer-Butiloxicarbonil) -2ST- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] -pirrolidin-2-carboni rilo. Se disolvió en (50 mL) . IIA- ( erbutiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitina (2.5 g, 7.4 mmoles). Esta solución se enfrió a 0°C, se agregaron clorhidrato de (2S) -pirrolidin-2-carbonitrilo (1.2 g, 9.1 mmoles) y PyBOP® (4.3 g, 8.23 mmoles), y el pH se ajustó a pH9 con trietila ina. Después de 18 horas a 0°C se removió el solvente a temperatura ambiente in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200mL) . Esta solución se lavó con 0.3M KHS0 (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na;S04) y evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. Esta se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 80% de acetato de etilo, 20% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [N - ( ter-butiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (2.98 g, 7.16 mmoles, 97%). Trifluoroacetato de G. (25) -1- [N - (pirazinil-2-sarbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (2S)-!- { !. - (pirazinil-2-carbonitrilo (2.8 g, 6.7 inmoles). Después de i ñera a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuc se purificó por hipe preparativa (Vydac C18, 5 a 50^ de 0.1. de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 mL/minutos) . _ Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron,- para dar un aceite incoloro, identificado como trifluoroaqetato de (2S)-l-[2v -(pirazinijL-2-carbonil) -L-ortinil] pirrolidina-2-carbonitrilo (1.5 g, 3.48 mmoles, 52%). [M+H]+ = 317.3 EJEMPLO 2 Trifluoroacetato de (2S) -1- [UT-- (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil]pirrolidin-2-carboni rilo A. (N - (ter-Butiloxicarbonil) -N - (9-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida Se disolvió en CH2C12 .(100 mL) W- ( ter-Butiloxicarbonil) -N - (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisina (5 g, 10.7 inmoles). La solución se enfrió a 0°C, se agregaron L-prolinamida (1.78 g, 11.7 mmoles) y PyBOP® (6.7 g, 12.3 mmoles), y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C .se removió el solvente in vacuo a temperatura ambiente y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) . La solución se lavó con 0.3M KHS0 (2 x 50 mL) , NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografia instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (N - ( ter-butiloxicarbonil) -W- ( 9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida (4.05 g, 7.2 mmoles, 67%). B. (2S) -1- (N - ( er-Butiloxicarbonil) -JST-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en THF seco (100 mL) (i 1- (terbutiloxicarbonil) -2v - (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil) -L-prolinamida (3.95 g, 7.02 mmoles). La solución se enfrió a 0°C, se agregó trietilamina (1.4 g, 14 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2.97 g, 14.1 mmoles). El pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó in vacuo para dar un aceite anaranjado. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 60% de éter de petróleo, 40% de acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S) -1- (iv- (ter-butiloxicarbonil) - ?T- (9-fluorenilmetiloxic rbonil) -L-lísinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (3.3 g, 6.11 mmoles, 87"). C. (2S) -1- (N - (ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-sarbonitrilo Se disolvió en THF (80 L) (25) -1- (W- ( ter- Butiloxicarbonil) -hl - (9-rluorenilmetiloxicarboml) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (3.1 g, 5.7 mmoles). Se agregó dietilamína (20 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite incoloro identificado como (2S) -1- (N - ( erbutiloxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (1.63 g, 5.03 mmoles, 89^). D. (2S) -1- (N - (ter-Butiloxiaarbonil) -JST- (pirazinil-2-sarbonil) -L-lisinil) irrolidin-2-carboni rilo Se disolvió en CH2C1¿/DMF {2S) -1- (í/- ( ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (100 mg, 0.31 mmoles). A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (84 mg, 0.62 mmoles), carboxidiimida soluble en agua (76 mg, 0.38 mmoles), ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0.35 mmoles) y trietilamina (65 mg, 0.65 mmoles) . Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . Esta solución se lavó con 0.3 M de KHSO (2 x 20 L) , NaHCO saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 L) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na_SO^) y evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S) - 1- ( N - { ter-butiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (124 mg, 0.29 mmoles, 93%) . E. Trifluoroacetato de (2=r) -1- \ - (Pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trífluoroacético (5 L) (2S)-1- {W- ( ter-Butiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil ) -L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (110 mg, 0.26 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 mL/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofiiizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetto de (2S)-l-[Jw - (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (66 mg) . [M+H]* = 331.1 EJEMPLO 3 Trifluoroacetato de (4i?) -3- [2T-(pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo A. (4J) -3- (ter-butoxicarbonil) tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en CH:C12 (9:1, 150 mL) (4J?) -3- ( terbutiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxílico (12.5 g, 54.1 mmoles). A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (14.6 g, 108 mmóles) y carbodiimida soluble en agua (13.0 g, 65 mmoles). Después de 1 hora a 0°C se agregó de amoniaco (35%, 50 mL) . Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente se removió el solvente In vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (500 mL) . La solución se lavó con 0.3 M HS04 (2 x 100 mL) , NaHC03 saturado (2 x 100 mL) , agua (2 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL) , se secó (?a2S04) y evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como ( J?) -3- ( ter-butiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxamida (8.9 g, 38.4 mmoles, 71%). B. Clorhidrato de (41?) -Tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en HCl/dioxano 4 M (50 mL) (45) -3- ( er-Butiloxicarbonil) tiazolidin-4-carboxamida. (8.6 g, 37.1 mmoles Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se evaporó in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (4i?) -tiazolidin-4-carboxamida (6.2 g, 36.3 mmoles, 99T). C. (4J) -3- [N4- ('ter-Butiloxicarbonil) -27"^- (9-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carboxamida Se disolvió en CHC12 (100 mL) i - ( ter-Butiloxicarbonil) -iv- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisina (5 g, 10.7 mmoles) . Esta solución se enfrió a 0°C, se agregaron clorhidrato de (4i?) -tiazolidin-4-carboxamida (1.78 g, 11.7 mmoles) y PyBOP® (6.7 g, 12.8 inmoles) , y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (200 mL) . La solución se lavó con 0.3 M KHS04 (2 x 50 mL) , NaHC03 saturada (2 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4i?) -3- [N - ( ter-butiloxicarbonil) -N - (9-fluorenil etiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carboxamida (2.81 g, 4.9 inmoles, 44%). D . (4.R) -3- [N - ( ex—butiloxisarbonil) -a - f9-fluorenilmetiloxi-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-sarboni rilo Se disolvió en 7HF seco (10D mL) (42?) -3- [z?- ( ter-Butiloxicarbonil) -li - (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carbonitrilo Se disolvió en THF (100 mL) (4.R) -3- ( ter-Butiloxicarbonil) -N - (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carboxamida (2.7 g, 4.7 mmoles). La solución se enfrió a 0°C, se agregó trietilamina (1.0 g, 10 mmoles) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2.0 g, 9.5 mmoles). El pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) , se secó (Na2S04) y evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 60% de éter de petróleo, 40% de acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como (4i?) -3- [ T- ( ter-butiloxicarbonil) -W- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (2.14 g, 3.81 inmoles, 82%). E. (41?) -3- [N^~ { ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo Se disolvió en THF (40 mL) ( 4JR) -3- [N4- ( ter-Butiloxicarbonil) -AT- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (1.9 g, 3.4 mmoles) en THF (40 mL) . Se agregó dietilamina (10 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente el solvente se removió ín vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite incoloro identificado como (41?) -3- [iv- ( terbutiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (863 mg, 2.5 moles, 75%). F. (4R) -3- [N - (ter-Butiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-sarbonitrilo Se disolvió e ** CH2C12 (20 mL) {4R) -3- [ - ( ter-Butiloxicarbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (100 mg, 0.29 mmoles) . A esta solución a 0°C se agregaron ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0.35 mmoles) y se agregaron PyBOP® (170 mg, 0.33 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con 0.3M de KHS04 (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x " L) , y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (?a2S04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 2% de metanol, 98% de cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (41?) -3- [iv- ( terbutiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] -tiazolidin-4-carbonitrilo (112 mg, 0.25 mmoles, 86%). G. Trifluoroacetato (4.R) -3- [W- (pirazinil-2-carbonil) -L-lisinil] tiazolidin-4-carboni rilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (4J?)-3- [A?-3- ( ter-butiloxicarbonil) -N - (pirazinil-2-carbonil ) -L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo (110 mg, 0.26 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se A. 1- [UT-(Bensiloxicarbonil) -N - fter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil]pirrolidxna Se disolvió en CH2C12/DMF (9:1, 100 mL) í - (Benciloxicarbonil) -N - ( er-butiloxicarbonil) -L-ortinina (5.49g, 15 mmoles). A esta solución a 0°C se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3.37 g, 22 mmoles), carbodiimida filtración y se lavó con metanol (50 mL) . Los filtrados combinados se evaporaron in vacuo para dar un sólido blanquecino identificado como .1- [ - ('ter-butiloxicarbonil) -L- ornitinil]pirrolidina (1.35 g, 4.74 mmoles, 94%). C. 1- [2* - ( er-butiloxicarbonil) -?T - (pirazinil-2-carbonil) -L- ornitinil]pirrolidina Se disolvió en CH2C12 (20 mL l-[i - (ter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (100 mg, 0.35 mmoles) . A esta solución a 0°C se agregaron PyBroP® (195 mg, 0.4 mmoles), ácido 2-pirazincarboxílico (50 mg, 0.4 mmoles) y trietilamina (100 mg, 1.0 mmoles). Después de 18 horas a 0°C D. Trifluoroacetato de 1- \XT- (pirazinil-2-carbonil-L-ornitinil]pirrolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (15 mL) 1— [2s - ( er-Butiloxicarbonil) -1T- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (90 mg, 0.23 mmoles) . Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% de 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 ml/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 1- [ N -(pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina (51 mg) . [M+H]+ = 292.1 EJEMPLO 5 Trifluoroacetato de 3-[N - (pirazinil-2-carbonil)-L- «* -ornitinil A. 3- [27**- fluorenilmetiloxisarbonil) -L-ornitinil] iazolidina *r2 Se disolvió en CH2C12/IMF (9:1, 100 mL) l - (ter-butiloxicarbonil) -W- (5-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitina (2.73 g, 6 inmoles). A esta solución a 0°C se agregaron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.53 g, 10 mmoles), carbodiimdia soluble en agua (1.34 g, 7 inmoles), tiazolidina (1.28 g, 18 inmoles) y trietilamina (80 mg, 8 moles). Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (100 mL) . La solución se lavó con 0.3M de KHS04 (2 x 25 mL) , Na?C03 saturado (2 x 25 mL) , agua (2 x 25 mL) y salmuera (1 x mL) , se secó (Na SO.) y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 75% de acetato de etilo, 25' de éter de petróleo) para dar un sólido blanco identificado como 3- [ 1J - ( ter-butiloxicarbonil) -N - (9-fluorenilmßtiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (2.55 g, 4.85 mmoles, 81%) . B. 3- [N - (ter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en acetonitrilo (20 mL) 3- [iv -(terbutiloxicarbonil) -N - (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (1.15 g, 2.13 mmoles). Se disolvió en acetonitrilo (20 mL) . Se agregó dietilamina (5mL) . Después de 90 minutos a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 90% de cloroformo, 7% de metanol, 3% de trietilamina) para dar un aceite amarillo pálido como 3- [II - ( ter-butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (530 mg, 1.67 mmoles, 78%) . C . 3- [N - ter-Butiloxicax-bonii) -N - (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (20 ml 3- [i - (ter- Butiloxicarbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (80 mg, 0.27 mmoles) . A esta solución a 0°C se agregaron PyBroP® (146 mg, 0.3 inmoles), ácido 2-pirazincarboxílico (37 mg, 0.3 inmoles) y trietilamina (90 mg, 0.9 mmoles) . Después de 18 horas a 0°C a temperatura ambiente ei solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con 0.3M KHS0 (2 x 20 L) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) , y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na_S?4) y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 3% de metanol, 97% de cloroformo) para dar un sólido blanco pegajoso identificado como 3- [N - ( ter-butiloxicarbonil) -1\T- (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (45 mg, 0.11 mmoles, 41%). D. Trifluoroacetato de 3- [N - (pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en 4M HCL/dioxano (10 L) (terbutiloxicarbonil) N - (pirazinil-2-carbonil) -L-omitinil] tiazolidina (45 mg, 0.11 mmoles). Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 ml/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 3- [ - (pirazinil-2-carbanil) -L-ornitinil] tiazblidina (14 mg) . [M+H]+ = 310.0 EJEMPLO 6 Trifluoroacetato de (2S) -1- [UT-- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] irrolidin-2-carbonitrilo A. (2S) -1- {N - (ter-butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidin-2-sarboni rilo Se preparó por el método descrito para el derivado de lisina en el Ejemplo 2 (25) -1- (i - (ter-butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidin-2-carbonitrilo. B. (2S) -1- (N - {ter-butiloxicarbonil) -?T-(2-sloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) -pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en CH_C12 (20 mL) (25) -1- ( N4- (ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidin-2-carbonitrilo (80 mg, 0.26 mmoles) . A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (55 mg, 0.32 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 18 horas a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con 0.3M KHS04 (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 L) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na_S?4) y evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 95% de acetato de etilo, 5% de éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (25)- 1- (iv- ( er-butiloxicarbonil) -N - (2-cloropiridil-3-carbonil ) -L-ornitil) pirrolidin-2-carbonitrilo (60 mg, 0.14 mmoles, 53%) . C. Trifluoroacetato de (2S) -1- [Jv - (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mL) (25)-1- [N - ( er-Butiloxicarbonil) -N - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (60 mg, 0.14 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por hplc preparativa (Vydac C18, 5 a 50% 0.1% de TFA/acetonitrilo en 0.1% de TFA/agua durante 40 minutos a 3 mi/minutos) . Las fracciones que contienen el producto se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2S) -1- [N - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo (52 mg) . [M+H]+ = 350.1 EJEMPLO 7 Clorhidrato de 1- [N - - (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil]pirrolidina A. 1- (2v - ('ter-butiloxicarbonil) -« - (2-sloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) irrolidina Se disolvió en CH2C12 (5 mL) l-(í?-( ter- Butiloxicarbonil) -L-ornitil) pirrolidina (20 mg, 0.069 mmoles) . A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (14 mg, 0.076 mmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Despuée de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La soluciónase lavó con 0.3M KHS04 (2 x 20 mL) , NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S04) ~y "evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 10% de metanol, 90% de diclorometano*) para dar un aceite incoloro identificado como 1- (iv- (ter-butiloxicarbonil) -Jv- (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil) pirrolidina (19 mg, 0.045 inmoles, 63%) . B. clorhidrato de 1- [a --(2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitil]pirrolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (10 L) l-[2í-(ter-Butiloxicarbonil) -N - (2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil] pirrolidina (19 mg, 0.045 mmoles). Después de 45 minutos a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 1- [N - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina (15 mg) .
[M+H]+ = 325.1 EJEMPLO 8 Clorhidrato de 3- [? - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina A. 3- (? - l-3-carbonil) 3- (i - (ter-Butiloxicarbonil) -L-ornitil) tiazolidina (136 mg, 0.45 mmoles) . A esta solución se agregó cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (88 mg, 0.5 inmoles) y el pH se ajustó a pH9 con trietilamina. Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo y el residuo se recuperó en acetato de etilo (70 mL) . La solución se lavó con 0.3M KHS0 (2 x 20 mL), NaHC03 saturado (2 x 20 mL) , agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 1.5% de metanol, 98.5% de diclorometano) para dar un aceite incoloro identificado como 3- (iv- ( er- butiloxicarbonil) -N - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil) tiazolidina (30mg, 0.068 mmoles, 15%). B. Clorhidrato de 3- [2T- (^-Cloropiridil-S-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (10 L) 3- [i - (ter-Butiloxicarbonil) -Zv - (2-cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina (30 mg, 0.068 mmoles). Después de 45 minutos a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 1- [2v- (2-cloropiridil-3-carbonil ) -L-ornitinil] tiazolidina (25 mg) . [M+H]* = 342.1 EJEMPLO 9 Clorhidrato de 3- [N - (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina A. 3- (N - (ter-Butiloxicarbonil) lisinil) tiazolidina Se preparó en dos -etapas 3-(ZV-(ter-Butilcxicarbonil) lisinil) tiazolidina siguiendo el método descrito para el derivado ornitina correspondiente en el Ejemplo 5. B. 3- [N - (ter-Butiloxicarbonil) -2v - (5-ciano-2-?iridil) -L-lisinil] tiazolidina Se disolvió en DMF (10 mL) 3- (i - (terbutiloxicarbonil) lisinil) tiazolidina (52 mg, 0.165 mmoles). Se agregaron 6-cloronicotinotrilo (22.8 mg, 0.165 mmoles) y * carbonato de potasio (45.8 mg, 0.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 97% de cloroformo, 3% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [iv -('terbutiloxicarbonil) -iv - (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina (30mg, 0.067 mmoles, 43%). C. Clorhidrato de 3- [N2'- (5-siano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 L) 3- [N - (ter-Butiioxicarbonil-Z\P- (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina (30 mg, 0.067 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo para dar un sólido identificado como clorhidrato de 3- [N - (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina (24 mg, 0.067 mmoles, 100%). [M+H]+ = 348.2 EJEMPLO 10 Trifluoroasetato de (2S) -1- [2f - (5-Ciano-2-piridil) -L-lisinil]pirrolidin-2-sarbonitrilo A. (2S) -2- [2^- ( ter-Butiloxicarbonil) -Xf2- (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil] irrolidin-2-carbonitrilo Se disolvió en DMF (10 mL) (25) -1- (N4- ('ter-Butiloxicarbonil) lisinil) pirrolidin-2-carbonitrilo (150 mg, 0.46 mmoles) . Se agregaron 6-cloronicotinonitrilo (70 mg, 0.51 inmoles) y carbonato de potasio (130 mg, 0.94 inmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 97% de cloroformo, 3% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como (25)-1- [ T- ( ter-butiloxicarbonil) -i\T- (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (71 mg7 0.17 inmoles, 37%).
B. Trifluoroasetato de (2S) -1- [N^- (5-Ciano-2-piridil) -L-lisinil]pirrolidin-2-aarboni rilo Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 mL) ( 25) -l- [ NJ- ( ter-Butiloxicarbonil j -?T- (5-ciano-2-piridil) -L-lisiniI]pirrolidin-2-carbonitrilo (71 mg, 0.17 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (25) -1- [ZV - (5-ciano-2-piridil) -L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (62 mg, 0.17 mmoles, 100%). [M+H]+ = 327.1 EJEMPLO 11 Trifluoroacetato de (2S) -1- [2Í - (5-trifluorometil-2-piridil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo A. (2S) -1- [Xf4- (ter-Butiloxicarbonil) -Xf2-(5-trifluorometil-2-piridil) -L-ornitinil] -pirrolidin-2-sarbonitrilo Se disolvió en DMF (10 L) (25) -1- [z?- ( ter-Butiioxicarbonil) ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (140 mg, 0.45 mmoles). Se agregaron 2-cloro-5- (trifluorometil) piridina t'9-0 mg, 0.49 mmoles > y carbonato de potasio (130 mg, 0.92 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 97% de cloroformo, 3% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como (25) -1- [XT- ( ter-butiloxicarbonil) -NT- (5-trifluorometil-2-piridil) -L-ornitinil] -pirrolidin-2-carbonitrilo (58 mg, 0.13 inmoles, 28%)." B. Trifluoroacetato de (2S) -1- [XT- - (5-trifluorcsaetil-2-piridil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carboni rilo Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 ioL) (25) -1- [ IIA- ( ter-butiloxicarbonil) - [Zv - (5-trifluofometil-2-piridil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (58 mg, 13 mmoles) . Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (25) -1- [N2- (5-trifluorometil-2-piridil) -L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (51 mg, 0.13 mmoles, 100%) . [M+H]+ = 356.2 EJEMPLO 12 Clorhidrato de 3-[27^-(2-Quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina dar un aceite incoloro ident f ca o como - N - erbutiloxicarbonil) -XT- (2-quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina (38 mg, 0.083 inmoles, 26%). B. Clorhidrato de 3-[27^-(2-Quinolinilmetil) -L-lisinil] iazolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 mL) 3- [N4- { ter-Butiloxicarbonil) -iv - (2-quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina (38 mg, 0.083 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió ín vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[ZV- (2-quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina (31 mg, 0.07E mmoles, 94" ) . [M+H]+ = 358.2 EJEMPLO 13 Clorhidrato de 3-[27^-[2-Quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina A. 3- [IX4- (ter-butiloxicarbónil) -X¡ - (2-quinolinilmetil) -L-ornitinil] iazolidina Se disolvió en metanol (10 mL) 3-[ZT- (terbutiloxicarbonil) ornitinil] tiazolidina (98 mg, 0.33 mmoles). Se agregó 2-quinolincarboxaldehído (52 mg, 0.33 mmoles). Después de 1 hora se agregó acetoxiborohidruro de sodio (119 mg, 0.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 93% de cloroformo, 7% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [iv-( terbutiloxicarbonil) -XI - (2-quinolinilmetil) -L-omitinil]tiazclidina (45 jag, 0.10 mmoles, 36%).
B. Clorhidrato de 3- [XT-(2-quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 mL) 3- ( N4- { er-Butiloxicarbonil) -N - (2-quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina (45 mg, 0.1 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3- [IX- (2-quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina (38 mg, 0.098 inmoles, 98%) . [M+H] + =345.2 EJEMPLO 14 Clorhidrato de 3- [íí -(2- uinoxaloil) -L-lisinil] iazolidina A. 3- [XT - Cter-Butiloxicarbonil) -XT- (2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina Se disolvió en CH2C12 (10 L) 3- [ N4- (ter-Butiloxicarbonil) lisinil] tiazolidina (128 mg, 0.4 inmoles). Se agregaron cloruro de 2-quinoxaloilo (85 mg, 0.44 mmoles) y carbonato de potasio (45.8 mg, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: 99.5% de cloroformo, 0.5% de metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3- [Zv - (ter-butilcxicarbonil) -Zv - (2-quinoxazolil) -L-lisinil] tiazolidina (140 mg, 0.296 mmoles, 74%). B. Clorhidrato de 3- [XT-(2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina Se disolvió en 4M HCl/dioxano (20 mL) 3- [i -( ter-Butiloxicarbonil) -1T- (2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina (140 mg, 0.296 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente el solvente se removió in vacuo para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[iv-(2-quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina (128 mg, 0.296 mmoles, 100%) . [M+H]+ = 374.2 Los Ejemplos establecidos en las siguientes Tablas se prepararon por métodos análogos a lo anterior.
TABLA 1 -Ejemplos 15-36 TABLA 3 - Ejemplos 59-91 TABLA 4 - Ejemplos 92-115 TABLA 5 - Ejemplos 116-120 control una solución de glucosa por alimentación oral, y se determinaron los niveles de glucosa de plasma. Estas ratas demostraron una hiperglicemia significante. Los compuestos de acuerdo a la presente invención se disolvieron en solución de glucosa en varias concentraciones, de manera que a las ratas se les pudo dar dosis variantes del compuesto simultáneamente con el desafío de glucosa. La excusión de hiperglicemia se redujo en una manera dependiente de dosis en animales del compuesto del Ejemplo 1. Lo anterior demuestra que los compuestos de acuerdo a la presente son inhibidores de DP-IV in vi tro y agentes anti-hiperglicemia efectivos in vivo. Por consiguiente se esperarían ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tolerancia a la glucosa deteriorada, diabetes del tipo II, y otras enfermedades donde la inhibición de esta enzima conduce a un mejoramiento en la patología subyacente de los síntomas. La presente invención se define además en las siguientes Reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado a partir de derivados de la fórmula 1, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados, tautómeros e isómeros en donde : R1 es ya sea un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; X1 se selecciona de un átomo de azufre, un átomo de oxigeno, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 es un grupo carbonilo, un grupo metileno o un enlace covalente; Het es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado de piridilo, piridazinilo, primidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y análogos combinados benz de los mismos, todos de los cuales pueden opcionalmente sustituirse en uno o más átomos de carbono, y en donde los sustituyentes se seleccionan de alquilo de grupos C:-C0, hidroxi, alquiloxi de C;-C0, amino, alquilamino de C?-C„, di (alquilo de C?~C6) amino, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, carboxi y alquiloxicarbonilo de C?-Cfa; y n es 1 - 5
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo nitrilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación, en donde la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 2
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la estereoquímica del centro adyacente a la amina primaria es de la configuración S como se muestra en la fórmula 3
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es un grupo nitrilo y la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 4
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque X1 se selecciona de un átomo de azufre y un grupo metileno.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque n es 3 ó 4.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, seleccionado de. (2S)-l-[WZ-(Pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-l-[ZJZ-(Pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-l-[ (2'S) -2'-amino-4'- (pirazinil-2"-carbonilamino) butanoil] pirrolidin-2-carbonitrilo, ( 4R) -3- [lf- (Pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil] tiazolidin-4-carbonitrilo, 1- [Z - (Pirazinil-2-carbonil) -L-ornitinil] irrolidina, 3- [ZV- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, 1- [XT- (2-Cloropiridil-3-carbonil) -L-ornitinil] pirrolidina, (2S)-l-[i/Z-(2-Cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [N - (Pirazinil-2-carbonil ) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [1T- (5-Ciano-2-piridil) -L-lisinil] tiazolidina, (25) -1- [i - (5-Ciano-2-piridil) -L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S) -1- F- (5-Trifluorometil-2-piridil) -L-ornitinil] pirrolidin-2-carbonitrilo, 3- [N - (2-Quinolinilmetil) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [iv - (2-Quinolinilmetil) -L-ornitinil] tiazolidina, 3- [ZV - (2-Quinoxaloil) -L-lisinil] tiazolidina, 3- [XT- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil] tiazolidina, (2S)-l-[ NZ- (2-Quinoxaloil) -L-ornitinil]pirrolidin- 2-carbonitrilo, 3- [XI - ( 6-Metilpirazinil-2-carbonil ) -L-ornitinil] tiazolidina, 3-[Zv - (Isoquinolin-3-carbonil) -L-ornitinil] tiazolidina, y 3- [iv - (6-Trifluorometilnicotinoil) -L-ornitinil] tiazolidina.
  9. 9. Una composición farmacéutica para uso terapéutico humano, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente.
  10. 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, para e tratamiento de diabetes del tipo 2 o tolerancia a la glucosa deteriorada.
  11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, para el tratamiento de deficiencia de hormona de crecimiento o síndrome de ovario policístico.
  12. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 9 para el tratamiento de * enfermedad autoinmune o inflamatoria.
  13. 13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de al menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policístico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
  14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de al menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policístico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias .
  15. 15. Un método para el tratamiento de al menos uno de diabetes del tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada, deficiencia de hormona de crecimiento, síndrome de ovario policístico, y enfermedades autoinmunes e inflamatorias, que comprenden la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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