KR20020093942A - 디펩티딜 펩티다제 ⅳ의 저해제 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제 ⅳ의 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 1에 따르는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 H 또는 CN이고, X1은 S, O, SO2및 CH2로 이루어지는 군에서 선택되고, X2는 CO, CH2또는 공유결합이고, Het는 질소 함유 이종고리이고, n은 1 내지 5이다. 본 발명의 화합물은 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해제가다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염의 제약학적 조성물은 특히 2형 당뇨병의 치료에 유용하다.

Description

디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해제 {INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV}
디펩티딜 펩티다제 IV 효소는 본 명세서에서 DP-IV(경우에 따라 DAP-IV 또는 DPP-IV)로 약칭되고, EC.3.4.14.5 분류로도 알려진 것으로, H-Xaa-Pro(여기서 Xaa는 바람직하게는 친지성인 임의의 아미노산이고, Pro는 프롤린임) 서열로 시작하는 펩타이드에서 N-말단의 디펩타이드를 절단하는 세린 단백질 분해 효소이다. 이것은 H-Xaa-Ala(여기서 Ala는 알라닌임) 서열로 시작하는 펩타이드를 기질로 수용할 것이다. DP-IV는 처음에는 막-결합 단백질로 동정되었고, 최근 이의 가용성 형태가 동정되었다.
초기에는 DP-IV가 T-림프구를 활성화하는 역할에 대해 관심이 집중되었다. DP-IV는 T 세포 단백질인 CD26과 동일하다. DP-IV의 저해제는 T-세포 반응성을 조절할 수 있고, 따라서 새로운 면역조절자로서 개발될 수 있을 것으로 기대되었다. 또한 CD26은 HIV의 필수적인 공동-수용체이므로 DP-IV 저해제는 AIDS의 치료에도 유용할 수 있는 것으로 제시되었다.
면역계 이외의 DP-IV의 역할에 대해서도 관심이 주어졌다. DP-IV는 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 및 글루카곤 유사 펩타이드-1 및 글루카곤 유사 펩타이드-2(GLP-1 및 GLP-2)를 포함하는 여러 가지 펩타이드 호르몬의 분해에 중요한 역할을 하는 것으로 인식되었다. GLP-1은 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, DP-Ⅳ 저해제는 Ⅱ형 당뇨병과 손상된 당불내성(glucose intolerance) 치료에도 유용할 수 있음이 명백하다. 현재, 적어도 2가지 DP-Ⅳ 저해제에 대해 이러한 가능성을 밝히기 위한 임상적 시험이 진행 중이다.
여러 연구군에 의해 DP-Ⅳ의 저해제가 밝혀지고 있다. 랜덤 스크리닝 프로그램으로부터 몇 가지 실마리가 나타나고 있지만, 이 분야의 대부분의 연구는 기질 유사체의 연구에 관한 것이다. 기질 유사체의 DP-Ⅳ 저해제는 예를 들면 US 5,462,928, US 5,543,396, WO 95/15309(US 5,939,560 및 EP 0731789에 대응), WO98/19998(US 6,011,155에 대응), WO99/46272 및 WO99/61431에 제시되어 있다. 가장 강력한 저해제는 아미노아실 피롤리딘 보론산이지만, 이들은 불안정하고 고리화되는 경향이 있다. 보다 안정된 피롤리딘 및 티오졸리딘 유도체는 효소에 대해 친화성이 낮기 때문에, 임상에서 다량이 요구될 것이다. 피롤리딘 니트릴은 효소에 대한 높은 친화성과 용액에서 유리 염기로서 상당히 긴 반감기를 갖기 때문에 우수한 대안을 제공하는 것으로 여겨진다. 그러나 더욱 우수한 특성을 가진 DP-Ⅳ의 저해제가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV 효소의 저해제인 일련의 새로운 화합물, 이들 저해제를 포함하는 제약학적 조성물 및 인간 질병의 치료를 위한 이 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 효소에 대해 개선된 친화성을 갖는 일련의 DP-Ⅳ 저해제에 관한 것이다. 이 화합물은 손상된 당불내성 및 Ⅱ형 당뇨병을 포함하는 다수의 인간 질병의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 제약학적 조성물을 제조하기 위한 이 화합물의 용도, 상기 조성물 자체 및 인간 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식 1로 표시된다:
상기 일반식 1에서, R1은 H 또는 CN이고, X1은 S, O, SO2및 -CH2-로 이루어지는 군에서 선택되고, X2는 카보닐기 또는 CH2이거나, 부재이고, n은 1-5이고, Het는 선택적으로 치환된 방향족 질소-함유 이종고리이다.
제1 양태에서, 본 발명은 DP-Ⅳ 효소의 저해제가며 인간의 특정 질병 치료에 유용한 새로운 일련의 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 일반식 1로 표시된다:
상기 일반식에서, R1은 수소 원자 또는 니트릴기(-C≡N) 중 하나를 의미한다. X1은 황 원자, 산소 원자, 술포닐기(-SO2-) 및 메틸렌기(-CH2-)로 이루어지는 군에서 선택되는 2가의 기이다. X2는 카보닐기(>C=O), 메틸렌기(-CH2-) 및 공유결합으로 이루어지는 군에서 선택되는 2가의 기이다. 변수 n은 1과 5 사이의 정수이다.
Het는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이들의 벤즈-융합 유사체, 예를 들면 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴로 이루어지는 군에서 선택되는 방향족 질소-함유 이종고리를 의미한다. 이 이종고리는 하나 이상의 탄소 원자에 대해 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기로는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알킬 옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복시 및 저급 알킬옥시카보닐기가 있다.
본 발명의 기재 내용 중에서, 단독으로 또는 저급 알킬옥시와 조합물로서의 저급 알킬이란 용어는 1개 내지 6개 탄소 원자의 선형, 분지형, 환형의 포화 탄화수소기를 포함하는 것을 의미한다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 네오펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 2-(사이클로프로필)에틸, 3,3-디메틸사이클로부틸 및 바이사이클로[3.1.O]헥실을 포함하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
일반식 1의 화합물은 적어도 하나의 입체 중십(stereogenic centre)을 가짐으로, 광학 이성체를 나타낼 수 있다. 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 에피머를 포함하는 이러한 모든 이성체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 단일 이성체, 그리고 라세미체를 포함하는 혼합물과 같은 화합물을 포함한다. 하이드록시 또는 아미노 치환기를 갖는 Het기를 포함하는 일반식 1에 따르는 몇몇 화합물은 토토머로 존재할 수 있다. 이들 토토머는 개별적으로 또는 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
일반식 1에 따르는 화합물은 적어도 하나의 염기성 작용기를 갖는다. 따라서 이들은 산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용 가능한 산을 형성하는 부가염은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 산의 적합한 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 벤조산, 파모산(pamoic acid), 메탄술폰산, 염산, 질산, 황산, 인산 등이 포함된다.
일반식 1에 따르는 특정 화합물은 산성기를 가지므로, 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 및 칼슘염이 포함되며, 이들은 산과 해당 금속 수산화물, 산화물, 탄산염, 또는 중탄산염의 반응에 의해 형성될 수 있다. 마찬가지로, 테트라-알킬 암모늄염은 산과 테트라-알킬 암모늄 수산화물과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민은 산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 특별한 경우, 산성기와 동일한 분자내의 1급 아민기 사이에서 내부 부가염(internal additional salt)이 형성될 수 있으며, 이를 쯔비터이온이라고도 칭한다. 이들은 약리학적으로 허용 가능한 한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 니트릴기이다. 이 구현예에서 니트릴기의 입체화학은 일반식 2에 나타낸 바와 같은 것이 바람직하다.
표준 용어에 따르면, 이는 X1이 메틸인 경우에는 S 배위이지만, X1이 황, 산소 또는 술포닐인 경우에는 R 배위이다.
다른 바람직한 구현예에서는 1급 아민에 인접한 중심에서의 입체화학은 일반식 3에 나타난 바와 같은 S 배위이다.
이 구현예에서 R1은 니트릴기인 것이 바람직하고, 일반식 4로 표현되는 절대 배위를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, X1은 황 원자 또는 메틸렌기이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구혜예에서, n은 3 또는 4이다.
본 발명의 범위 내에서 특히 바람직한 화합물에는 다음이 포함된다:
(2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1 -[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[(2'S)-2'-아미노-4'-(피라지닐-2"-카보닐아미노)부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
(4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐)티아졸리딘-4-카보니트릴,
1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
(2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘,
(2S)-1-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[Nω-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
(2S)-1-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
3-[Nω-(6-메틸피리지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
3-[Nω-(이소퀴놀린-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘, 및
3-[Nω-(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘.
제2 양태에서, 본 발명은 인간 치료 용도를 위한 제약학적 조성물을 포함한다. 이 조성물은 활성 성분으로 상기 화합물을 적어도 하나 이상 포함하는 것을특징으로 한다. 이러한 조성물은 인간 질병 치료에 유용하다. 이 조성물은 일반적으로 제약학적으로 허용 가능한 부형제 및 본 발명의 제제 이외의 제약학적으로 활성인 제제 중에서 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 포함할 것이다.
이 조성물은 의도하는 투여 경로에 따라 고체 또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 고체 제형의 예로는 경구용 환약, 정제, 캡슐 및 분말, 직장 또는 질 투여용 좌약, 비강 또는 폐 투여용 분말 및 경피 또는 경점막(예를 들면 구강) 투여용 패치가 포함된다. 액체 제형의 예로는 정맥, 피하 또는 근육내 주사 및 경구, 비강 또는 폐를 통한 투여를 위한 용액 및 현탁액이 포함된다. 특히 바람직한 형태는 경구 투여용의 정제이다. 다른 바람직한 형태로는 특히 응급 치료 및 위독한 치료을 위한 정맥 주사용 살균 용액이 있다.
이 조성물은 이상의 기재에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 이러한 화합물을 1종 이상 포함할 수 있으나, 한 종류만을 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 조성물에서 사용되는 상기 화합물의 함량은 활성 제제의 1일 총량이 1 내지 4회의 편리한 투여 단위(convenient dose unit)로 투여될 수 있도록 하는 것이다. 예를 들면, 상기 조성물은 필요한 1일 총량과 동일한 화합물의 함량을 함유하는 1일 1회 투여용 정제일 수 있다. 대안적으로, 이 정제는 1일 용량의 절반(또는 1/3 또는 1/4)을 함유하는 단위로서, 1일 2회(3회 또는 4회) 투여될 수 있다. 예를 들면 1일 총량을 함유하는 정제 하나를 반으로 나누어서 2회로 투여하는 것과 같이, 용량을 나누기 쉽도록 정제에 홈을 새길 수도 있다. 정제 또는 다른 투여 형태 단위는 0.1 mg 내지 1g의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하고, 1 mg 내지 250 mg을 함유하는 것이 더욱 바람직할 것이다.
상기 조성물은 일반적으로 제약학적으로 허용 가능한 것으로 인정되는 것 중에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함할 것이다. 적합한 부형제로는 증점제, 결합제, 희석제, 용매, 보존제 및 향료를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 장 내에서 선택적으로 용해되는 폴리머("장용 코팅제")와 같은 조성물의 방출 특성을 변형시키는 제제도 적합한 부형제로서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
상기 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 제2의 제약학적 활성 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 당뇨 저해제, 성장 촉진제, 항염증제 또는 항바이러스제를 포함할 수 있다. 그러나, 하나의 활성 제제만을 포함하는 조성물이 일반적으로 바람직하다.
제3 양태에서, 본 발명은 인간 질병의 치료를 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도를 포함한다. 이 양태는 동시에 이러한 질병의 치료 방법을 포함하는 것으로 간주된다. 치료에 민감한 질병으로는 DP-Ⅳ 또는 CD26의 억제가 직접적으로 또는 간접적으로 임상 효과를 제공하는 것들이다. 직접적인 효과에는 T 임파구 활성화의 차단이 포함된다. 간접적인 효과에는 펩타이드 호르몬의 분해를 방지함으로써 이들 호르몬의 활성을 증가시키는 것이 포함된다. 질병의 예로는 염증성 장염 및 류마티스성 관절염, 성장 호르몬 결핍성 단신(short stature), 다낭성 난소 증후군, 손상된 당내성, 및 2형 당뇨병과 같은 자가 면역 및 염증성 질환이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 것은 손상된 당내성 및 2형 당료병의 치료를 위한 이들 화합물 및 조성물의 용도, 그리고 마찬가지로 상기 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하여 이들 질병을 치료하는 방법이다.
투여 요법을 포함하는 치료의 세부 사항은 환자의 일반적인 프로필 및 질병의 경중을 고려하여 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 정지기와 구별되는 급성기의 발병 중인 질병 상태에 있는 염증성 장 질환과 같은 질병에 대해, 의사는 급성기 동안에는 상대적으로 높은 용량을 선택할 것이고, 전지기에 대해서는 상대적으로 낮은 유지 용량을 선택할 것이다. 2형의 당뇨병 및 손상된 당내성과 같은 만성 질환에 대해서는 장기간 동일한 수준으로 유지하기 위한 투약이 필요할 수 있다. 이 경우, 각각 0.1 mg 내지 1 g(바람직하게 1 mg 내지 250 mg)을 포함하는 정제를 하루에 1개 내지 4개 투약하는 것이 통상적이다.
본 발명에 따르는 화합물은 당 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 경로는 표적 분자 내에 존재하는 치환체의 특정 성질에 따라 선택될 것이다. 출발 물질은 통상 α,ω-디아미노산 유도체 5가 될 것이다.
PG1및 PG2는 "직교(orthogonal)" 보호기로서, 아민기를 차폐하고 다른 기의 존재 하에서 각각 선택적으로 제거될 수 있는 기이다. 적합한 기는 문헌으로 공지되어 있다. 일반식 5에 따르는 아미노산 유도체는 1 내지 5 범위의 모든 n값 및 R및 S 입체 이성체 모두에 대해 시판 제품이거나, 문헌에 기재된 것 중 하나이다.
몇몇 합성 방법의 경우에는, 벤질, 메틸 또는 tert-부틸 에스테르와 같은 상기 디아미노산의 에스테르로 출발하는 것이 바람직하다. 이러한 에스테르는 PG1또는 PG2를 절단할 수 있는 반응제에 의해 가수분해되지 않는 것으로 선택될 것이다.
일반식 5의 유도체로부터 출발하는 경우에는 산 작용기를 표적 분자의 피롤리딘 아미드 유도체로 제조하고, ω-아민 작용기를 원하는 헤테로아릴 유도체로 제조해야 한다. 이 두 단계가 수행되는 순서가 반드시 중요한 것은 아니다.
반응식 A
디아미노산 유도체 5를 피롤리돈 유도체와 반응시켜 아미드 7를 얻을 수 있다. 이러한 변환을 달성하기 위한 반응 조건은 문헌으로 공지되어 있다. 적합한 반응제로는 카보디이미드, 인 반응제 및 알킬 클로로포르메이트가 포함되며, 반응은 통상적으로 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 3급 아민에 의해 촉매된다.
반응식 A에 묘사된 반응은 모든 조합의 R1및 X1에 대해서도 활용 가능하다.그러나, R1이 니트릴기이거나, X1이 술포닐기인 경우에는 반응식 B 및 C에 묘사된 방법을 변형시키는 것이 유리할 수 있다.
반응식 B
반응식 C
반응식 B에서, R1기는 1급 아민으로, 도입된 후 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 탈수제의 작용에 의해 니트릴로 변환된다. 반응식 C에서, X1기는 티오에테르기로 도입된 후, 과요오드산나트륨과 같은 산화제의 작용에 의해 술폰으로 변환된다.
반응식 D
반응식 D에서, 화합물 5D는 ω-보호기를 제거한 후의 디아미노산 유도체 5이다. Y는 OH를 의미할 수 있으나, 보다 보편적으로는 에스테르의 O-알킬기 또는 피롤리딘 고리를 의미할 것이다. 유리된 아민기는 헤테로아릴 카보닐 클로라이드와 반응해 아미드 11을 생성하며, 이 아미드 11은 X2가 카보닐기인 본 발명의 화합물의 작용기와 결합된다. 헤테로아릴 카보닐 클로라이드는 공지된 화합물인 해당 카르복시산으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 반응식 D의 반응은 일반적으로 Het 상의 일부 치환체가 보호기를 요구할 수 있는 경우이면 Het기의 모든 변이체에 대해 적용할 수 있다. 이러한 기 및 적합한 보호는 일반적으로 당업자들에게 숙지되어 있을 것이다.
X2가 공유 결합인 경우에는 헤테로아릴 클로라이드 또는 플루오라이드와의 직접 반응을 통해 아민 5D로부터 표적 작용기를 얻을 수 있다. 어떤 경우에는, 헤테로아릴 클로라이드 또는 플루오라이드를 쉽게 입수할 수 없거나, 충분한 반응성이 아닐 수 있으며, 이런 경우에는 환원성 아민화와 같은 다른 경로를 사용해야 할 필요가 있을 수 있다. 이는 반응식 E에 예시하였다.
반응식 E
환원성 아민화도 X2가 메틸렌기인 경우에 선택되는 방법이다. 이 경우에는 하기 반응식 F에 예시한 바와 같이 2가지 반응 중 하나가 선택될 수 있다.
반응식 F
모든 기가 모두 합성된 경우, 마지막 보호기를 제거하고 표준 방법을 이용하여 산물을 분리 및 정제한다.
이러한 일반적인 방법들은 이하의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 예시된다.
약어
다음의 약어가 사용되었다.
DMFN,N-디메틸포름아미드
h시간
hplc고압 액체 크로마토그래피
min분
pet. ether60-80℃에서 비등하는 페트롤륨 에테르 분획
PyBOP(R)(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP(R)브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA트리플루오로아세트산
실시예 1
(2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린
L-프롤린(25g, 217 mmol)을 2M의 NaOH(110㎖, 220mmol) 및 다이옥산(120㎖)에 용해시켰다. 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드의 다이옥산 용액(42g, 222 mmol)을 2M의 NaOH(110㎖, 220 mmol)와 동시에 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 물(500㎖)에 넣고 고체를 여과시켰다. 2M의 HCl을 이용해 여과물의 pH를 pH3으로 조절하고 용액을 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합해 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 이 오렌지색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린(58.1g, 217 mmol, 100%)으로 확인되었다.
B. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린(57.9g, 216 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 500 ㎖)에 용해시켰다. N-하이드록시숙신이미드(37.3g, 324 mmol) 및 수용성 카보디이미드(51.8g, 260 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 ㎖)에 녹였다. 용액을 물(4×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 진공에서 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르(78.9g, 216 mmol, 100%)로 확인되었다.
C. N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린 숙신이미딜 에스테르(78.5g, 215 mmol)를 다이옥산(500 ㎖)에 용해시켰다. 암모니아(35%, 100 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(700 ㎖)에 넣었다. 침전물을 여과하고, 물(200㎖)로 세척하여, P2O5상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로부터 재결정화하여 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드(49.6g, 185 mmol, 86%)로 확인되었다.
D. (2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴
N-(2-니트로벤젠술페닐)-L-프롤린아미드(49g, 183 mmol)를 무수 THF(300 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(36.7 g, 367 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(77g, 367 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고 물(1×200㎖) 및 식염수(1×200㎖)로 세척하여, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이 노란색 오일을 속성 크로마토그래피(용리액: 80% 페트롤륨 에테르, 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다. 이 노란색 고체는 (2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴(38.9g, 150 mmol, 82%)로 확인되었다.
E. (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
(2S)-N-(2-니트로벤젠술페닐)피롤리딘-2-카보니트릴(38.5g, 149mmol)을 디에틸에테르(200 ㎖)에 용해시켰다. 4M의 HCl/다이옥산(150 ㎖, 600 mmol)을 서서히 첨가하였다. 2시간 후 실온에서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(1000 ㎖)에 첨가하였다. 고체를 여과하고 디에틸에테르(500㎖)로 세척하여 메탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여 백색의 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(18.9g, 142.5 mmol, 96%)로 확인되었다.
F. (2S)-1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니틴(2.5g, 7.4 mmol)을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 (2S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(1.2g, 9.1 mmol) 및 PyBOP(R)(4.3g, 8.23mmol)을 첨가하고 트리에틸아민을 이용해 pH를 pH9로 조절하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 용매를 진공 하에서 제거한 뒤, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 속성 크로마토그래피(용리액: 80% 에틸 아세테이트, 20%페트롤륨 에테르)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(2.98g, 7.16 mmol, 97%)로 확인되었다.
G. (2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴 -트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(2.8g, 6.7 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트(1.5g, 3.48 mmol, 52%)로 확인되었다.
[M+H]+= 317.3
실시예 2
(2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리신(5 g, 10.7 mmol)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, L-프롤린아미드(1.78g, 11.7 mmol) 및 PyBOP(R)(6.7 g, 12.8mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드(4.05g, 7.2 mmol, 67%)로 확인되었다.
B. (2S)-1-(N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴
(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-L-피롤린아미드(3.95g, 7.02 mmol)를 무수 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.4g, 14 mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(2.97 g, 14.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 60% 페트롤륨 에테르, 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴(3.3g, 6.11 mmol, 87%)로 확인되었다.
C. (2S)-1-(N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(3.1g, 5.7mmol)을 THF(80 ㎖)에 용해시켰다. 디에밀아민(20 ㎖)을 첨가하였다. 2시간 후에 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(1.63 g, 5.03 mmol, 89%)로 확인되었다.
D. (2S)-1-(N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐) -피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴(100 ㎎, 0.31 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 20 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(84 ㎎, 0.62 mmol), 수용성 카보디이미드 (76 ㎎, 0.38 mmol), 2-피라진카복시산(43 ㎎, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(65 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이것을 속성 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐) -L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(124㎎, 0.29 mmol, 93%)로 확인되었다.
E. (2S)-1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴(110g, 0.26 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)으로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-피롤리딘-2-카보니트릴-트리플루오로아세테이트(66 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 331.1
실시예 3
(4R)-3-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (4R)-3-( tert -부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드
(4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복시산(12.5g, 54.1 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 150 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(14.6g, 108mmol) 및 수용성 카보디이미드(13.0 g, 65 mmol)를첨가하였다. 1시간 후, 0℃에서 암모니아(35% 50㎖)를 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×100㎖), 포화 NaHCO3(2×100㎖), 물(2×100㎖) 및 식염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액:2% 메탄올, 98%의 클로로포름)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드(8.9g, 38.4 mmol, 71%)로 확인되었다.
B. (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
(4R)-3(tert-부틸옥시카보닐)티아졸리딘-4-카복스아미드(8.6 g, 37.1 mmol)를 4M의 HCl/다이옥산(50 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 증발시키고 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(6.2 g, 36.8 mmol, 99%)로 확인되었다.
C. (4R)-3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리신(5 g, 10.7 mmol)을 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, (4R)-티아졸리딘-4-카복스아미드 하이드로클로라이드(1.78 g, 11.7 mmol) 및 PyBOP(R)(6.7 g, 12.8 mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50 ㎖), 포화 NaHCO3(2×50 ㎖), 물(2×50 ㎖) 및 식염수(1×50 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 이 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드(2.81 g, 4.8 mmol, 44%)로 확인되었다.
D. (4R)-3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카복스아미드(2.7 g, 4.7 mmol)를 무수 THF(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.0 g, 10 mmol)을 첨가한 후 트리플루오로아세트산 무수물(2.0g, 9.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 물(1×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 60% 페트롤륨 에테르, 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(2.14g, 3.81 mmol, 82%)로 확인되었다.
E. (4R)-3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(1.9g, 3.4mmol)을 THF(40 ㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(10㎖)을 첨가하였다. 2시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(863 ㎎, 2.5 mmol, 75%)로 확인되었다.
F. (4R)-3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐] -티아졸리딘-4-카보니트릴
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(100 ㎎, 0.29 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 2-피라진카복시산(43㎎, 0.35 mmol) 및 PyBOP(R)(170 ㎎, 0.33mmol)을 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시키고 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 2% 메탄올, 98% 클로로포름)로 정제하여 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(112㎎, 0.25 mmol, 86%)로 확인되었다.
G. (4R)-3-[N ω -(피라지닐-2-카보닐-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(4R)-3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴(110g, 0.26 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 (4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐-L-리시닐]-티아졸리딘-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(57 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 349.1
실시예 4
1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로아세테이트
A. 1-[N ω -(벤질옥시카보닐)-N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틴(5.49g, 15 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(3.37 g, 22 mmol), 수용성 카보디이미드(3.46 g, 18 mmol), 피롤리딘(1.28 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(200 ㎎, 20 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×50㎖), 포화 NaHCO3(2×50㎖), 물(2×50㎖) 및 식염수(1×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 90% 에틸 아세테이트, 10% 페트롤륨 에테르)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 1-[Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(5.15 g,12.3 mmol, 82%)로 확인되었다.
B. 1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[Nω-(벤질옥시카보닐)-Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(2.15 g, 5.13 mmol)을 메탄올(80 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 10% Pd/C(400 ㎎)로 수소화하였다. 2시간 후, 촉매를 여과하고 메탄올(50 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 모아서 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(1.35 g, 4.74 mmol, 94%)으로 확인되었다.
C. 1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(100 ㎎, 0.35 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 PyBroP(R)(195㎎, 0.4mmol), 2-피라진카르복시산(50 ㎎, 0.4 mmol) 및 트리에틸아민 (100 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름)로 정제하여 점성의 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(90 ㎎, 0.25 mmol, 66%)으로 확인되었다.
D. 1-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로아세테이트
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(90 ㎎, 0.23 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(15 ㎖)에 용해시켰다. 45분 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에틸 아세테이트에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 트리플루오로 아세테이트(51 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 292.1
실시예 5
3-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트
A. 3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니틴(2.73 g, 6 mmol)을 CH2Cl2/DMF(9:1, 100 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.53 g, 10 mmol), 수용성 카보디이미드(1.34 g, 7 mmol), 티아졸리딘(1.28 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(80 ㎎, 8 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 녹였다. 이 용액을 0.3M의 KHSO4(2×25 ㎖), 포화 NaHCO3(2×25㎖), 물(2×25㎖) 및 식염수(1×25㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 75% 에틸 아세테이트, 25% 페트롤륨 에테르)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(2.55 g, 4.85 mmol, 81%)으로 확인되었다.
B. 3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(9-플루오르에닐메틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(1.15 g, 2.13 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시켰다. 디에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 90 분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 90% 클로로포름, 7% 메탄올, 3% 트리에틸아민)로 정제하여 연노란색 오일을 얻었다. 이 연노란색 오일은 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(530 ㎎, 1.67 mmol, 78%)으로 확인되었다.
C. 3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(80 ㎎, 0.27 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 PyBroP(R)(146 ㎎, 0.3 mmol), 2-피라진카르복시산(37 ㎎, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (90 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 18시간 후, 0℃에서 실온으로 승온시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 3% 메탄올, 97% 클로로포름)로 정제하여 점성의 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(45 ㎎, 0.11 mmol, 41%)으로 확인되었다.
D. 3-[N ω -(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(45 ㎎, 0.11 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 45분 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 무색의 오일을 얻었다. 이 무색의 오일은 3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 트리플루오로아세테이트(14 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 310.0
실시예 6
(2S)-1-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴
실시예 2에서 리신 유도체에 대해 기재된 방법에 따라 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴을 제조하였다.
B. (2S)-1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴(80 ㎎, 0.26 mmol)을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐클로라이드(55 ㎎, 0.32 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 18시간 후, 실온에서, 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 95% 에틸 아세테이트, 5% 페트롤륨에테르)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸)-피롤리딘-2-카보니트릴(60 ㎎, 0.14 mmol, 53%)로 확인되었다.
C. (2S)-1-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐)-피롤리딘-2-카보니트릴(60 ㎎, 0.14 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 제조용 hplc(Vydac C18, 40분에 걸쳐 3㎖/분의 속도로 0.1% TFA/아세토니트릴에서 0.1% TFA/물에 걸쳐 5%에서 50%)에 의해 정제하였다. 산물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 (2S)-1-[Nω'-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]-피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(52 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 350.1
실시예 7
1-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
A. 1-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘(20 ㎎, 0.069 mmol)을CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(14 ㎎, 0.076 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 1시간 후, 실온 하의 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 10% 메탄올, 90% 디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]피롤리딘(19 ㎎, 0.045 mmol, 63%)으로 확인되었다.
B. 1-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘(19 ㎎, 0.045 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드(15 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 325.1
실시예 8
3-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N α -( tert -부틸옥시카보닐)-N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니틸]티아졸리딘
3-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-L-오르니틸)티아졸리딘(136 ㎎, 0.45mmol)을CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(88㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조절하였다. 1시간 후, 실온 하의 진공 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 녹였다. 용액을 0.3M의 KHSO4(2×20 ㎖), 포화 NaHCO3(2×20㎖), 물(2×20㎖) 및 식염수(1×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 후, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리액: 1.5% 메탄올, 98.5% 디클로로메탄)로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 무색 오일은 3-(Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜 -3-카보닐)-L-오르니틸)티아졸리딘(30 ㎎, 0.068 mmol, 15%)으로 확인되었다.
B. 3-[N ω -(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘(30 ㎎, 0.068 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 45분 후, 실온에서 용매를 진공으로 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체는 1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드(25 ㎎)로 확인되었다.
[M+H]+= 342.1
실시예 9
3-[N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]티아졸리딘을 실시예 5에서 해당 오르니틴 유도체에 대해 기재된 방법에 따라 2단계로 제조하였다.
B. 3-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-N-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘(52 mg, 0.165 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 6-클로로니코티노니트릴(22.8 mg, 0.165 mmol) 및 탄산칼륨(45.8 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리액: 97% 클로로포름, 3% 메탄올)로 잔류물을 정제하고 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-N-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘으로 확인된 무색의 오일(30 mg, 0.067 mmol, 43%)을 얻었다.
C. 3-[N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘(30 mg, 0.067 mmol)을 4M HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후 진공 하의 실온에서 용매를 제거하고, 3-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(24 mg, 0.067 mmol, 100%)을 얻었다.
[M+H]+= 348.2
실시예 10
(2S)-1-[N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴(150 mg, 0.46 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 6-클로로니코티노니트릴(70 mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(130 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리제: 97% 클로로포름, 3% 메탄올)로 잔류물을 정제해 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴로 확인된 무색의 오일(71 mg, 0.17 mmol, 37%)을 얻었다.
B. (2S)-1-[N ω -(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴(71 mg, 0.17 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 진공 하의 실온에서 용매를 제거하고 (2S)-1-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(62 mg, 0.17 mmol, 100%)를 얻었다.
[M+H]+= 327.1
실시예 11
(2S)-1-[N ω -(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
A. (2S)-1-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(5-트리플루오로-2-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴(140 mg, 0.45 mmol)을 DMF(10 ㎖)에 용해시켰다. 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(90 mg, 0.49 mmol) 및 탄산칼륨(130 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리제: 97% 클로로포름, 3% 메탄올)로 잔류물을 정제해 (2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(5-트리플루오로-2-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴로 확인된 무색의 오일(58 mg, 0.13 mmol, 28%)을 얻었다.
B. (2S)-1-[N ω -(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트
(2S)-1-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-[Nω-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-L-오르니틸]피롤리딘-2-카보니트릴(58 mg, 13 mmol)을 4M HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하고 (2S)-1-[Nω-(5-트리플루오로메틸-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(51 mg, 0.13 mmol, 100%)를 얻었다.
[M+H]+= 356.2
실시예 12
3-[N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]티아졸리딘(100 mg, 0.32 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 2-퀴놀린카르복스알데하이드(61 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 소듐 아세톡시보로하이드라이드(138 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리제: 93% 클로로포름, 7% 메탄올)로 잔류물을 정제해 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘으로 확인된 무색의 오일(38 mg, 0.083 mmol, 26%)을 얻었다.
B. 3-[N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘(38 mg, 0.083 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하고 3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(31 mg, 0.078 mmol, 94%)를 얻었다.
[M+H]+= 358.2
실시예 13
3-[N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)오르니틸]티아졸리딘(98 mg, 0.33 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 2-퀴놀린카르복스알데하이드(52 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 소듐 아세톡시보로하이드라이드(119 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리제: 93% 클로로포름, 7% 메탄올)로 잔류물을 정제해 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘으로 확인된 무색의 오일(45 mg, 0.10 mmol, 36%)을 얻었다.
B. 3-[N ω -(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니티닐]티아졸리딘(45 mg, 0.1 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하고 3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니틸]티아졸리딘 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(38 mg, 0.098 mmol, 98%)를 얻었다.
[M+H]+= 345.2
실시예 14
3-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
A. 3-[N α -(tert-부틸옥시카보닐)-N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)리시닐]티아졸리딘(128 mg, 0.4 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시켰다. 2-퀴녹살로일 클로라이드(85 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨(45.8 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 속성 크로마토그래피(용리제: 99.5% 클로로포름, 0.5% 메탄올)로 잔류물을 정제해 3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘으로 확인된 무색의 오일(140 mg, 0.296 mmol, 74%)을 얻었다.
B. 3-[N ω -(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드
3-[Nα-(tert-부틸옥시카보닐)-Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘(140 mg, 0.296 mmol)을 4M의 HCl/다이옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 실온 하의 진공에서 용매를 제거하고 3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘 하이드로클로라이드로 확인된 백색 고체(128 mg, 0.296 mmol, 100%)를 얻었다.
[M+H]+= 374.2
이하의 표에 기재된 실시예들은 상기 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.
[표 1] 실시예 15-36
[표 2] 실시예 37-58
[표 3] 실시예 59-91
[표 4] 실시예 92-115
[표 5] 실시예 116-120
실시예 121
시험관내 활성 측정
WO 95/15309호에 기재된 방법에 따라 화합물들을 DP-Ⅳ의 저해제로서 평가하였다. 상기 실시예에 기재된 모든 화합물들은 300nM 미만의 Ki값을 갖는 DP-Ⅳ의 경쟁적 저해제였다.
실시예 122
생체내 활성 측정
Zucker 비만 쥐에 대해 표준 경구 당부하 검사를 이용하여 선택된 화합물의당뇨병 억제 효과를 실험하였다. 대조군의 래트에게는 경구 위관 영양(oral gavage)을 통해 포도당 용액을 제공하고, 혈장의 포도당 수치를 측정하였다. 이들 레트에게서 고혈당증이 뚜렷하게 나타내었다. 본 발명에 따르는 화합물을 다양한 농도로 포도당 용액에 용해시켜, 포도당 섭취와 동시에 다양한 농도의 상기 화합물을 레트에게 제공할 수 있도록 하였다. 고혈당증 발생은 DP-Ⅳ 저해제를 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 섭취한 동물에서 용량 의존적 방식으로 감소되었다.
실시예 453
제약학적 제형
다음으로부터 활성 성분으로 실시예 1의 화합물 100 ㎎을 함유하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 화합물 200.0 g
옥수수 전분71.0 g
하이드록시프로필셀룰로오스18.0 g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘13.0 g
마그네슘 스테아레이트3.0 g
락토스 195.0 g
총합500.0 g
원료를 혼합한 후 가압하여 250 ㎎의 정제 2000개를 얻었다. 각각의 정제는 실시예 1의 화합물 100 ㎎을 함유한다.
이상은 본 발명에 따르는 화합물이 시험관내에서 DP-Ⅳ의 저해제가고, 생체내에서 유효한 고혈당증 방지제임을 입증한다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물들은 손상된 당불내성, Ⅱ형 당뇨병, 그리고 이 효소의 억제가 잠재된 병의 경과 또는 증후를 개선시키는 기타 질병의 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이하의 특허청구범위에서 더욱 명확해질 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식 1의 유도체, 그의 토토머 및 입체 이성체, 그리고 상기 유도체, 토토머 및 입체 이성체의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 니트릴기 중 하나이고;
    X1은 황 원자, 산소 원자, 술포닐기 및 메틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되고;
    X2는 카보닐기, 메틸렌기 및 공유결합으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Het는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이들의 벤즈-융합 유사체로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 치환될 수 있으며, 치환체는 C1-C6알킬, 하이드록시, C1-C6알콕시, 아미노,C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 카르복시 및 C1-C6알킬옥시카보닐기로 이루어지는 군에서 선택되고;
    n은 1 내지 5임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 니트릴기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    니트릴기의 입체화학이 일반식 2에 나타낸 것인 화합물:
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1급 아민에 인접한 중심의 입체화학이 일반식 3에 나타낸 S 배위인 화합물:
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 니트릴기이고, 니트릴기의 입체화학이 일반식 4에 나타낸 것인 화합물:
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 황 원자 및 메틸렌기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 3 또는 4인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S)-1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1 -[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-[(2'S)-2'-아미노-4'-(피라지닐-2"-카보닐아미노)부타노일]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (4R)-3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-리시닐)티아졸리딘-4-카보니트릴,
    1-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
    3-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘,
    (2S)-1-[Nω-(2-클로로피리딜-3-카보닐)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    3-[Nω-(피라지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]티아졸리딘,
    (2S)-1-[Nω-(5-시아노-2-피리딜)-L-리시닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-[Nω-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-리시닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(2-퀴놀리닐메틸)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-리시닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    (2S)-1-[Nω-(2-퀴녹살로일)-L-오르니티닐]피롤리딘-2-카보니트릴,
    3-[Nω-(6-메틸피리지닐-2-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘,
    3-[Nω-(이소퀴놀린-3-카보닐)-L-오르니티닐]티아졸리딘, 및
    3-[Nω-(6-트리플루오로메틸니코티노일)-L-오르니티닐]티아졸리딘
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 인간 치료용의 제약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    2형 당뇨병 또는 손상된 당내성의 치료를 위한 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    성장 호르몬 결핍 또는 다낭성 난소 증후군의 치료를 위한 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    자가면역 또는 염증성 질환의 치료를 위한 조성물.
  13. 2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭성 난소 증후군, 그리고 자가면역 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭성 난소 증후군, 그리고 자가면역 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭성 난소 증후군, 그리고 자가면역 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료가 요구되는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병, 손상된 당내성, 성장 호르몬 결핍, 다낭성 난소 증후군, 그리고 자가면역 및 염증성 질환 중 적어도 하나의 치료 방법.
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