SK15292002A3 - Inhibítory dipeptidylpeptidázy IV - Google Patents
Inhibítory dipeptidylpeptidázy IV Download PDFInfo
- Publication number
- SK15292002A3 SK15292002A3 SK1529-2002A SK15292002A SK15292002A3 SK 15292002 A3 SK15292002 A3 SK 15292002A3 SK 15292002 A SK15292002 A SK 15292002A SK 15292002 A3 SK15292002 A3 SK 15292002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- thiazolidine
- carbonyl
- mmol
- pyrrolidine
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 title abstract description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 85
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- PRSDPVKGJUBIAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CSCN1 PRSDPVKGJUBIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- QROMHLFLMYDBEQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound N#CC1CCCN1.OC(=O)C(F)(F)F QROMHLFLMYDBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 7
- MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CSCN1 MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- GKLOMRUYGRRCRV-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-4-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound N#CC1CSCN1.OC(=O)C(F)(F)F GKLOMRUYGRRCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@@H]1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 3
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKRHHAYAEBQZSK-UHFFFAOYSA-N C1CSCN1.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1CSCN1.OC(=O)C(F)(F)F ZKRHHAYAEBQZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- LTAGPYXZFADOJD-UHFFFAOYSA-N S1CNC(C1)CC(=O)N Chemical compound S1CNC(C1)CC(=O)N LTAGPYXZFADOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- CKNYWTABPYGPEX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound C1CC[NH2+]C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F CKNYWTABPYGPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- HYBIQQATHOSXOG-LURJTMIESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)ON1C(=O)CCC1=O HYBIQQATHOSXOG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SCl NTNKNFHIAFDCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWNZTPXVSWUKF-LURJTMIESA-N (4r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CSC[C@H]1C(O)=O FJWNZTPXVSWUKF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OVTCEDCBXAYKQZ-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CN1C=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCC=C21 OVTCEDCBXAYKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVNZDXYBVQWOIA-NSHDSACASA-N CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N1CCSC1)N Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(=O)N1CCSC1)N BVNZDXYBVQWOIA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CN=C21 SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Prihláška popisuje skupinu nových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi enzýmu dipeptidylpeptidázy IV, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory a použitie týchto zlúčenín na liečbu ľudských ochorení.
Doterajší stav techniky
Enzým dipeptidylpeptidáza IV, tu skracovaný na DP-IV (inde ako DAP-ľV alebo DPP-IV) a tiež známy v klasifikácii ako EC.3.4.14.5 je serínovou proteázou, ktorá odštepuje N-koncový dipeptid z peptidov, ktoré začínajú sekvenciou H-Xaa-Pro (kde Xaa je akákoľvek aminokyselina, aj keď preferovaná je lipofilná aminokyselina a Pro je prolín). Enzým tiež akceptuje ako substráty peptidy, ktoré začínajú sekvenciou H-Xaa-Ala (kde Ala je alanín). DP-IV bola prvýkrát identifikovaná ako membránovo viazaný proteín. Neskôr bola identifikovaná rozpustná forma.
Počiatočný záujem o DV-ľV bol zameraný na jej úlohu v aktivácii T lymfocytov. DV-IV je identická s proteínom CD26 T buniek. Bolo predpokladané, že inhibítory DP-IV by mali byť schopné modulovať odpoveď T buniek a tak by mohli byť vyvinuté nové modulátory imunitnej odpovede. Ďalej bolo predpokladané, že CD26 je nutným koreceptorom pre HIV, a preto by DP-IV inhibítory mohli byť užitočné pri liečbe AIDS.
Pozornosť bola venovaná úlohe DP-IV mimo imunitný systém. Bolo zistené, že DP-IV hrá kľúčovú úlohu v degradácii niekoľkých peptidových hormónov zahrnujúcich hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH) a glukagónu podobný peptid-1 a -2 (GLP-1 a GLP-2). Pretože o GLP-1 je známe, že má potenciačný účinok na pôsobenie inzulínu pri kontrole poobedňajšej hladiny krvnej glukózy, že inhibítory DP-IV môžu byť tiež úspešne využité pri liečbe diabetu typu II a narušenej tolerancii glukózy. V súčasnosti najmenej dva inhibítory DP-IV podstupujú klinické štúdie na preskúmanie tejto možnosti.
Niekoľko skupín popísalo inhibítory DP-IV. Zatiaľ, čo niektoré z nich boli nájdené pomocou náhodných vyhľadávajúcich programov, väčšina práce na tomto poli bola smerovaná na skúmanie substrátových analógov. Inhibítory DP-IV, ktoré sú substrátovými analógmi, sú popísané napríklad v US 5 462 928, US 5 543 396, WO95/15 309 (ekvivalentné s US 5 939 560 a EP 0 731 789), WO98/19 998 (ekvivalentný s US 6 011 155), WO99/46 272 aWO99/61 431. Najúčinnejšie inhibítory sú aminoacyl(pyrolidín)bórité kyseliny, ale tie sú nestabilné a majú tendenciu sa cyklizovať, zatiaľ čo stabilnejšie pyrolidínové a tiazolínové deriváty majú nižšiu afinitu voči enzýmu, a tak by vyžadovali vyššie dávky v klinických prípadoch. Pyrolidínové nitrily, zdá sa, že ponúkajú dobrý kompromis, pretože majú ako vysokú afinitu k enzýmu, tak rozumne dlhý polčas života v roztoku v podobe voľnej bázy. Napriek tomu tu zostáva požiadavka na inhibítory DP-IV s lepšími vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Prihláška zahrnuje sériu inhibítorov DP-IV so zlepšenou afinitou k enzýmu. Zlúčeniny môžu byť použité na liečbu mnohých ľudských ochorení vrátane narušenej tolerancie glukózy a diabetu typu II. Podľa toho vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín na prípravu farmaceutických prostriedkov, prostriedky per se a použitie týchto prostriedkov v ľudskej terapii. Zlúčeniny vynálezu sú popísané všeobecným vzorcom I.
Vo všeobecnom vzorci I je R1 H alebo CN, X1 je S, O, SO2 alebo CH2, X2 je karbonylová skupina, CH2 alebo chýba, n je 1 až 5 a Het je voliteľne substituovaný aromatický heterocyklus obsahujúci dusík.
Podľa prvého aspektu prihláška zahrnuje sériu nových zlúčenín, ktoré sú inhibítory enzýmu DP-IV a sú užitočné na liečbu určitých ľudských ochorení. Zlúčeniny sú popísané všeobecným vzorcom I.
V tomto všeobecnom vzorci predstavuje R1 buď atóm vodíka alebo nitrilovú skupinu (-C=N). X1 predstavuje atóm síry, atóm kyslíka, sulfonylovú skupinu (-SO2-) alebo metylénovú skupinu (-CH2-).
X2 predstavuje buď karbonylovú skupinu (>C=O), metylénovú skupinu (-CH2-) alebo kovalentnú väzbu. Variabilný n môže mať akúkoľvek celočíselnú hodnotu od 1 do 5. Het predstavuje aromatický heterocyklus obsahujúci dusík vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl a ich analógy fúzované s benzénom, ako sú chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benztiazolyl, benzisotiazolyl, benzoxazolyl a benzisoxazolyl. Tento heterocyklus môže byť voliteľne substituovaný na jednom alebo viac uhlíkových atómoch. Vhodnými substituentami sú nižšie alkyly, hydroxy, nižšie alkyloxy, amino, nižšie alkylamino, di(nižšie alkyl)amino, fluoro, chloro, bromo, nitro, trifluórmetyl, kyano, karboxy a nižšie alkyloxykarbonylové skupiny.
V kontexte tejto prihlášky je termín nižší alkyl, a to buď sám o sebe v takých kombináciách ako nižšie alkyloxy skupiny, myslený tak, že zahrnuje lineárne, vetvené a cyklické saturované uhľovodíkové skupiny s jedným až šiestimi uhľovodíkovými atómmi. Príklady nižších alkylových skupín zahrnujú, ale nie sú tým limitované, metyl, etyl, izopropyl, /er/-butyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmetyl, 2-(cyklopropyl)etyl, 3, 3-dimetylcyklobutyl a bicyklo[3.1.0]hexyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú najmenej jedno stereogénne centrum a tak môžu vykazovať optický izomerizmus. Všetky takéto izoméry, vrátane enántiomérov, diastereomérov a epimérov sú zahrnuté do poľa vynálezu. Navyše vynález zahrnuje také zlúčeniny, ako sú jednotlivé izoméry a zmesi, vrátane racemátov. Určité zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, vrátane tých, u ktorých Het skupina nesie hydroxy alebo amino substituent, môžu existovať ako tautoméry. Tieto tautoméry, či už samostatné alebo v zmesi, sú taktiež uvažované vo vynáleze.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I obsahujú najmenej jednu bázickú funkčnú skupinu. Preto môžu tvoriť ďalšie soli s kyselinami. Tieto ďalšie soli, ktoré sú vytvárané farmaceutický prijateľnými kyselinami, sú zahrnuté do poľa vynálezu. Príklady vhodných kyselín zahrnujú kyselinu octovú, kyselinu trifluóroctovú, kyselinu citrónovú, kyselinu fumarovú, kyselinu benzoovú, kyselinu palmitovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu dusičnú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú a podobné.
Určité zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I obsahujú kyslú skupinu, a tak sú schopné vytvárať soli s bázami. Príklady týchto solí zahrnujú sodné, draselné a vápenaté soli, ktoré vznikajú reakciou kyseliny so zodpovedajúcim kovovým hydroxidom, oxidom, uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom. Obdobne tetraalkylamónne soli môžu vznikať reakciou kyseliny s hydroxidom tetraalkylamónnym. Primáme, sekundárne a terciáme amíny, ako trietylamín, môžu dávať vznik ďalším soliam s kyselinami. Zvláštnym prípadom by bola interná prídavná soľ vytvorená medzi kyslou skupinou a primárnou amínovou skupinou tej istej molekuly, čo sa tiež nazýva zwittrion. Pokiaľ sú farmaceutický prijateľné, sú všetky tieto soli zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je R1 nitrilová skupina. V tomto uskutočnení je preferovaná taká stechiometria nitrilovej skupiny, aká je ukázaná vo všeobecnom vzorci II.
(Π)
Podľa štandardnej terminológie je to S konfigurácia, pokiaľ X1 je metylén, ale R konfigurácia, pokiaľ je X1 síra, kyslík alebo sulfonyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je stachiometria centra vedľa primárneho amínu v S konfigurácii, ako je ukázané vo všeobecnom vzorci III.
(ΙΠ)
V tomto uskutočnení je výhodnejšie, aby R1 bola nitrilová skupina a ešte výhodnejšie, aby mala absolútnu konfiguráciu, aká je ukázaná vo všeobecnom vzorci IV.
(IV)
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je X1 atóm síry alebo metylénová skupina.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu je n 3 alebo 4.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny vynálezu zahrnujú:
(25)-l-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-l-|7Vt')-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrolidm-2-karbonitril, (2S)-l-[(2'S)-2'-amino-4'-(pyrazinyl-2-karbonylamino)butanoyl]pyrolidín-2-karbonitril, (4Ä)-3-[7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril,
-[/V-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín,
3-[/V“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín, l-[ľV“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín, (2ó)-l-[JV“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril,
3-[7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín,
3-[7V“-(5-kyano-2-pyridyl)-lysinyl]tiazolidín, (25)-l-[//°-(5-kyano-2-pyridyl)- L-lysinyl]pyrrolidín-2-karbonitril, (2S)-l-[A'“-(5-trifluórmetyl-2-pyridyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril,
3-[A“-(2-chinolinylmetyl)-L-lysinyl]tiazolidín,
3-[7V-(2-chinolinylmetyl)-L-omitinyl]tiazolidín,
3-[7V“-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyI]tiazolidín,
3-[Y°-(2-chinoxaloyl)-L-omitinyl]tiazolidín, (2S)-l-[7V“-(2-chinoxaloyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril,
3-[7V<1>-(6-metylpyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl] tiazolidín,
3-[7V“-(isochinolín-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín a
3-(-^-(6-04 fluórmetylnikotinoyl)-L-omitinyl]tiazolidín.
Podľa druhého aspektu prihláška zahrnuje farmaceutický prostriedok na terapeutické použitie u ľudí. Prostriedok je charakteristický tým, že obsahuje ako aktívnu látku najmenej jednu zo zlúčenín popísaných vyššie. Takýto prostriedok je užitočný na liečbu ľudských ochorení. Prostriedok bude všeobecne obsahovať jednu alebo viacej prídavných zložiek vybraných z farmaceutický prijateľných excipientov a farmaceutický aktívnych látok, a to iných, než sú uvedené v tejto prihláške.
Prostriedok môže byť predkladaný v pevnej alebo tekutej forme v závislosti na zamýšľanej ceste podávania. Príklady pevných foriem zahrnujú pilulky, tablety, kapsule, prášky na orálne podávanie, čipky na rektálne alebo vaginálne podávanie, prášky na nosné a pľúcne podávanie a náplasti na transdermálne alebo transmukosálne (napríklad bukálne) podávanie. Príklady tekutých foriem zahrnujú roztoky a suspenzie na intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme injekcie a orálne, nosné alebo pľúcne podávanie. Obzvlášť výhodným uskutočnením je tableta na orálne podávanie.
Ďalším výhodným uskutočnením, obzvlášť pre prípady núdze a intenzívnej starostlivosti, je sterilný roztok na intravenóznu injekciu.
Prostriedok obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa predchádzajúceho popisu. Prostriedok môže obsahovať viac než jednu túto látku, ale všeobecne je preferované, že by mal obsahovať iba jednu. Množstvo látky použitej v prostriedku bude také, že celková denná dávka aktívnej látky, môže byť podávaná v jednej až štyroch vhodných dávkových jednotkách. Napríklad prostriedok môže byť tableta obsahujúca množstvo zlúčeniny rovnajúcej sa nevyhnutnej celkovej dennej dávke, táto tableta bude užívaná jedenkrát denne. Alternatívne môže tableta obsahovať polovicu (alebo jednu tretinu alebo jednu štvrtinu) dennej dávky a užíva sa dvakrát (alebo trikrát alebo štyrikrát) denne. Takáto tableta môže byť tiež rozdelená ryhou na uľahčenie rozdeleného dávkovania, takže napríklad tableta obsahujúca celú dennú dávku môže byť rozlomená na polovice a podávaná v dvoch dávkach.
S výhodou tableta alebo iná podoba jednotkovej dávky bude obsahovať 0,1 mg až 1 g aktívnej látky. Ešte výhodnejšie bude obsahovať 1 mg až 250 mg.
Prostriedok bude obvykle obsahovať jeden alebo viacej excipientov vybraných z tých, ktoré sú známe ako farmaceutický prijateľné. Takéto excipienty zahrnujú, ale nie sú tým limitované, objemové dávky, viažuce látky, diluenty, solventy, prezervants a ochucujúce látky. Látky, ktoré modifikujú uvoľňovacie vlastnosti prostriedku, ako sú polyméry, ktoré sa selektívne rozpúšťajú v čreve(„črevné potiahnutie“), sú tiež uvažované v kontexte prihlášky ako vhodné excipienty.
Prostriedky môžu obsahovať, navyše okrem zložiek vynálezu, druhú farmaceutický aktívnu látku. Napríklad prostriedok môže obsahovať antidiabetickú látku, látku podporujúcu rast, protizápalovú látku alebo antivírusovú látku. Napriek tomu je všeobecne preferované, aby prostriedok obsahoval iba jednu aktívnu látku.
Podľa tretieho aspektu vynález zahrnuje použitie zlúčenín a prostriedkov popísaných vyššie na liečbu ľudských ochorení. Tento aspekt môže byť rovnocenne považovaný za zahrnujúcu metódu liečby týchto ochorení. Choroby vhodné na liečbu sú tie, u ktorých inhibícia DP-IV alebo CD26 vedie ku klinickému účinku, či už priamo alebo nepriamo. Priame účinky zahrnujú zablokovanie aktivácie T lymfocytov. Nepriame účinky zahrnujú aktivity peptidového hormónu zabránením degradácie týchto hormónov. Príklady chorôb zhrňujú, ale nie sú tým limitované, autoimunitné a zápalové choroby, ako sú zápalové črevné ochorenia a reumatická artritída, deficit rastového hormónu vedúci k nízkemu vzrastu, syndróm polycystického vaječníka, narušená tolerancia glukózy a diabetes typu 2. Obzvlášť preferované je použitie zlúčenín a prostriedkov na liečbu narušenej tolerancie glukózy a diabetu typu 2 a rovnocenne metóda liečby týchto ochorení podávaním účinného množstva zlúčeniny alebo prostriedku, ako boli popísané vyššie.
Presné detaily liečby, vrátane dávkových režimov, budú ustanovené skúseným lekárom berúcim do úvahy všeobecný profil pacienta a závažnosť choroby. Pre ochorenia, ako sú zápalové choroby čreva, u ktorých sú akútne fázy aktívnej choroby oddelené obdobím kľudu, môže lekár vybrať relatívne vysokú dávku počas akútnej fázy a nižšiu udržiavaciu dávku pre obdobie kľudu. Pre chronické choroby, ako sú diabetes typu 2 a narušená tolerancia glukózy, môže byť vyžadované, aby dávkovanie bolo udržiavané rovnakej úrovni počas predĺženého obdobia. Dávkovací režim jednej až štyroch tabliet denne každej obsahujúcej 0,1 mg až 1 g (a s výhodou 1 mg až 250 mg) aktívnej látky môže byť typický pre tento prípad.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami známymi v odbore. Vybraný spôsob bude závisieť na konkrétnych vlastnostiach substituentov prítomných v cieľovej molekule. Východzím materiálom bude obvykle a, ω-diaminokyselinový derivát všeobecného vzorca V.
PG1 a PG2 sú „ortogonálne“ ochranné skupiny - skupiny, ktoré maskujú reaktivitu aminoskupín, a ktoré môžu byť obidve selektívne odstránené za prítomnosti druhej skupiny. Vhodné skupiny sú dobre známe v literatúre. Deriváty diaminokyselín podľa všeobecného vzorca V sú buď predmetom komercie alebo sú popísané v literatúre pre všetky hodnoty n v rozmedzí od 1 do 5 a pre D aj S stereoizoméry.
Pre niektoré syntetické stratégie je výhodné začať s esterom vyššie spomenutej diaminókyseliny, ako sú benzyl, metyl alebo Ze/7-butyl ester. Ester bude vybraný tak, aby sa nehydrolyzoval látkami, ktoré môžu odštepovať PG1 alebo PG2.
Začínajúc od zlúčeniny všeobecného vzorca V je nevyhnutné zabezpečiť pripojenie kyseliny na derivát pyrolidínamidu cieľovej molekuly a zabezpečiť pripojenie ω-amínu na požadovaný heteroarylový derivát. Poradie, v ktorom sú tieto dva kroky uskutočnené, nie je nevyhnutne dôležité.
Schéma A
Schéma A
. W (vi) (vn)
Diaminokyselinový derivát všeobecného vzorca V môže byť zreagovaný s pyrolidínovým derivátom všeobecného vzorca VI za vzniku amidu so všeobecným vzorcom VII. Reakčné podmienky na dosiahnutie takejto transformácie sú dobre známe v literatúre. Vhodné reakčné látky zahrnujú karbodiimidy, látky obsahujúce fosfor a alkylchloroformy a reakcia je obvykle katalyzovaná terciámym amínom, ako sú trietylamín alebo dimetylaminopyridín.
Reakcia znázornená na schéme Aje uskutočniteľná pre všetky kombinácie R1 a X1. Napriek tomu pre prípady, keď je R1 je nitrilová skupina alebo keď je X1 sulfonylová skupina, môže byť výhodné modifikovať stratégiu, ako je ukázané na schémach B a C.
Schéma C (VIU) (IX)
(xi)
(xni)
Na schéme B je R1 skupina zavedená ako primárny amid a následne transformovaná na nitril pomocou dehydratačnej látky, ako je anhydrid kyseliny trifluóroctovej. Na schéme C je X1 skupina zavedená ako tioéter a následne transformovaná na sulfónovú skupinu pomocou oxidantu, ako je perjódistan sodný.
Schéma D
(XTV) (xy)
Na schéme D je zlúčenina všeobecného vzorca XVI diaminokyselinovým derivátom všeobecného vzorca V na odstránenie ω-ochrannej skupiny. Y môže predstavovať OH, ale obvykle bude reprezentovať pyrolidínový kruh alebo O-alkylovú skupinu esteru. Voľná aminoskupina reaguje s heteroarylkarbonyl-chloridom za vzniku amidu so všeobecným vzorcom XVI, ktorý prináša funkčnosť zlúčenín vynálezu, kde X2 je karbonylová skupina. Heteroarylkarbonyl-chloridy sa ľahko pripravia zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, čo sú dobre známe zlúčeniny. Reakčná schéma D je všeobecne aplikovateľná na všetky varianty Het skupiny s tým, že určité substituenty Het môžu vyžadovať ochranu. Takéto skupiny a vhodná ochrana budú obvykle zrejmé osobám poznajúcim odbor.
Keď je X2 kovalentná väzba, je stále možné získať cieľovú funkčnosť z amidu všeobecného vzorca XVI priamo reakciou s heteroaryl-chloridom alebo fluoridom. V niektorých prípadoch nemusia byť heteroaryl-chlorid alebo fluorid ľahko dostupné alebo môžu byť nedostatočne reaktívne a potom bude nutné použiť alternatívnu dráhu, ako je redukčná aminácia.
To je ilustrované na schéme E.
Schéma E
(XVII) + Het—NH2 (XVIII)
Redukčná aminácia je tiež vhodnejšou metódou, pokiaľ je X2 metylénová skupina. V tomto prípade existujú dve možnosti, ako je ilustrované na schéme F.
Schéma F
(XVII) + HeK N^ (XX)
(XXII)
Het—CHO (XXHI)
NaBH3CN
Het NH
(xxi)
Keď sú všetky skupiny začlenené, sú odstránené ochranné skupiny a produkt je izolovaný a purifikovaný pomocou štandardných techník.
Tieto štandardné metódy sú ďalej ilustrované v nasledujúcich nelimitujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Skratky
Boli použité nasledujúce skratky
DMF N,N-dimetylformamid h hodina(y) hplc vysokotlaková kvapalinová chromatografia min minúta(y) per. éter ropná éterová frakcia vriaca pri 60 až 80°C
PyBOP®
PyBroP®
TFA (benzotriazol-1 -yloxy)tripyrrolidínfosfónium-hexafluórfosfát brómtripyrrolidínfosfónium-hexafluórfosfát kyselina trifluóroctová
Príklad 1 (25)-l-[7V-(pyrazinyl-2-karbonyl)-LÍ-ornitinyl]pyrolidín-2-karbonitril-trilluóracetát
Η,,Ν
CN (XXTV)
A. 7V-(2-iiítrobenzčnsulfenyl)-L-prolín
L-prolín (25g, 217 mmol) sa rozpustí v 2M NaOH (110 ml, 220 mmol) a dioxáne (120 ml). Roztok 2nitrobenzénsulfenyl-chloridu (42 g, 22 mmol) v dioxáne (60 ml) sa súčasne pomaly pridá spolu s 2M NaOH (110 ml, 220 mmol). Po 2 h pri izbovej teplote sa reakčná zmes naleje do vody (500 ml) a pevné časti sa odfiltrujú. pH filtrátu sa upraví na pH 3 s 2M HCI a roztok sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (4 x 200 ml) a soľným roztokom (1 x 200 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku oranžovej pevnej látky, ktorá je V-(2nitrobenzénsulfenyl)-L-prolín (58,1 g, 217 mmol, 100%).
B. yV-(2-nitrobenzénsulfenyl)-L-prolín sukcinimidyl ester
V-(2-nitrobenzénsulfenyl)-L-prolin (57,9 g, 216 mmol) sa rozpustí v CH2C12/DMF (9:1,500 ml). Pridajú sa N-hydroxysukcinimid (37,3 g, 324 mmol) a vo vode rozpustný karbodiimid (51,8 g, 260 mmol). Po 18 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a ku zvyšku sa pridá etyl-acetát (1000 ml). Roztok sa premyje vodou (4 x 200 ml) a soľným roztokom (1 x 200 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku pevnej látky, ktorá je V-(2-nitrobenzénsulfenyl)-L prolín sukcinimidyl ester (78,9 g, 216 mmol 100%).
C. V-(2-nitrobenzénsuIfenyl)-L-prolínamid
V-(2-nitrobenzénsulfenyl)-L-prolín sukcinimidyl ester (78,5 g, 215 mmol) sa rozpustí v dioxáne (500 ml). Pridá sa amoniak (35%, 100 ml). Po miešaní 2 h pri izbovej teplote sa reakčná zmes naleje do vody (700 ml). Precipitát sa odfiltruje, opláchne sa vodou (200 ml), vysuší sa cez P2O5 a rekryštalyzuje z etyl-acetátu/pet éteru za vzniku žltej pevnej látky, ktorá je N-(2nitrobenzénsulfenyl)-L-prolínamid (49,6 g, 185 mmol, 86%).
D. (25)-/V-(2-nitrobenzénsulfenyl)pyrolidín-2-karbonitril
I
I
Aľ-(2-nihObenzénsulfenyl)-L-prolínamid (49 g, 183 mmol) sa rozpustí v suchom THF (300 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridá sa trietylamín (36,7 g, 367 mmol) a následne sa pomaly pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (77 g, 367 mmol). pH sa upraví na pH 9 trietyamínom. Po 30 min sa reakčná zmes zriedi etyl-acetátom (500 ml), premyje vodou (1 x 200 ml) a soľným roztokom (1 x 200 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku oranžového oleja, ktorý sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 80% pet éter, 20% etyl-acetát) za vzniku žltej pevnej látky, ktorá je (2S)-/V-(2-nitrobenzénsulfenyl)pyrrolidín-2-karbonitril (38,9 g, 150 mmol, 82%).
E. (2S)-pyrolidín-2-karbonitril-hydrochlorid (2S)-/V-(2-nitrobenzénsulfenyl)pyrolidín-2-karbonitril (38,5 g, 149 mmol) sa rozpustí v dietyl éteri (200 ml). Pomaly sa pridá 4M HCl/dioxan (150 ml, 600 mmol). Po 2 h pri izbovej teplote sa reakčná zmes naleje do dietyl éteru (1000 ml). Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa dietyl éterom (500 ml) a rekryštalizuje sa z metanolu/dietyl éteru za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je (2S)-pyrolidín-2karbonitril-hydrochlorid (18,9 g, 142,5 mmol, 96%).
F. (25)-l-[/V“-(tór/-butyloxykarbonyl)-/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrrolidín-2karbonitril
A'a-(/er/-butyloxykarbonyl)-A/“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitín (2,5 g,7,4 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (50 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridajú sa (2S)-pyrrolidín-2-karbonitril-hydrochlorid 1,2 g, 9,1 mmol) a PyBOP® (4,3 g, 8,23 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a ku zvyšku sa pridá etyl-acetát (200 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NaHCO3 (2 x 50 ml), vodou (200 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku žltého oleja. Ten sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 80% etyl-acetát, 20% pet éter) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (2S)-l-[7Va-(/e/V-butyloxykarbonyl)-7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Lomitinyl]pyrrolidín-2-karbonitril (2,98 g, 7,16 mmol, 97%).
G. (25)-l-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát (25)-1-[/V“-(te/7-butyloxykarbonyl)-A/0-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omÍtinyl]pyrolidín-2-karbonitril (2,8 g, 6,7 mmol) sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac Cl 8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-l-[A'a-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Lomitinyl]pyrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát (1,5 g, 3,48 mmol, 52%).
[M+H] = 317,3
Príklad 2 (25}-l-[A/a-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát
A. [A'a-(fŕ/7-butyloxykarbonyl)-At)-(9-fluórcnylnictyloxykarbonyI)-L-lysinyl]-Lprolínamid
Aa-(/e/7-butyloxykarbonyl)-A'<'J'(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysín (5 g. 10,7 mmol) sa rozpustí v CHiCb (100 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridajú sa L-prolínamid (1,78 g, 11,7 mmol) a PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (200 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4(2 x 50 ml), sat. NaHCOj (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 2% metanol, 98% chloroform) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je butyloxykarbonyl)-/V°-(9.fiuórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-L-prolínamid (4,05 g, 7,2 mmol, 67%).
B. (2S)-l-[A'a-(Zí?/7-butyloxykarbonyl)-A'°-(9-nuóreiiylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-Lpyrolidín-2-karbonitril [ZV“-(ze/'Z-butyloxykarbonyl)-ľVC)-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-L-prolínamid (3,95 g, 7,02 mmol) sa rozpustí v suchom THF (100 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridá sa trietylamín (1,4 g, 14 mmol) a následne sa pomaly pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (2,97 g, 14,1 mmol). pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 30 min sa reakčná zmes zriedi etyl-acetátom (100 ml), premyje vodou (1 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku oranžového oleja. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 60% pet éter, 40% etyl-acetát) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je(25)-l-[/Va-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-N“-(9fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidín-2-karbonitril (3,3 g, 6,11 mmol, 87%).
C. (25)-l-[A'a-(Zí’rZ-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-L-pyrolidín-2-karbonitril (25)-l-[7Va-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2karbonitril (3,1 g, 5,7 mmol) sa rozpustí v THF (80 ml). Pridá sa dietylamín (20 ml). Po 2 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 90% chloroform, 7% metanol, 3% trietylamín) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-l-[7V“-(ZerZbutyloxykarbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril (1,63 g, 5,03 mmol, 89%).
D. (25)-l-[2V“-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-ZV<ú-(pyrazinyl-2-karbonyI)-L-lysinyl]pyrolidín-2karbonitril (25)-l-[A'“-(Zez-Z-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril (100 mg, 0,31 mmol) sa rozpustí v CH2CI2/DMF (9:1, 20 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú 1-hydroxybenzotriazol hydrát (84 mg, 0,62 mmol), vo vode rozpustný karbodiimid (76 mg, 0,38 mmol), kyselina 2-pyrazínkarboxylová (43 g, 0,35 mmol) a trietylamín (65 g, 0,65 mmol). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku žltého oleja. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 2% metanol, 98% chloroform) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-1[A'“-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-A/“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril (124 mg, 0,29 mmol, 93%).
E. (25)-l-[7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril-trifIuóracetát (25)-l-[/Va-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril (110 mg, 0,26 mmol) sa rozpustí v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac 08, 5 až 50% 0,1%
TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (2S)-l-[/Va-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Llysinyljpyrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát (66 mg).
[M+H] = 331,1
Príklad 3 (4/?)-3-[jVJ-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril-trinuóracetát (XXVI)
CN
A. (4Ä)-3-(Zé?/7-butyloxykarbonyl)tiazolidín-4-karboxyamid
Kyselina (4/?)-3-(/erí-butyloxykarbonyl)tiazolidin-4-karboxylová (12,5 g, 54,1 mmol) sa rozpustí v CHiCF/DMF (9:1, 150 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú 1-hydroxybenzotriazol hydrát (14,6 mg, 10S mmol) a vo vode rozpustný karbodiimid (13,0 mg, 65 mmol). Po 1 h pri teplote 0°C sa pridá amoniak (35%, 50 ml). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (500 ml), Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 100 ml), sat. NaHCO3 (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a soľným roztokom (1 x 100 ml), vysuší sa (Na3SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku žltého oleja. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 2% metanol, 98% chloroform) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (4Ä)-3-(íer/butyloxykarbonyI)tiazolidin-4-karboxyamid (8,9 mg, 3S,4 mmol, 71%).
B. (4/?)-tiazolidín-4-karboxyamid-hydroehlorid (4/?)-3-(/erZ-butyloxykarbonyl)tiazolidin-4-karboxyamid (8,6 mg, 37,1 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (50 ml). Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je (4/?)-tiazolidín-4-karboxyamid-hydrochlorid (6,2 g, 36,8 mmol, 99%).
C. (4/?)-3-[/Va-(/ífrZ-butyloxykarbonyl)-yV'-(9-iluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4karboxyamid
7V“-(rer/-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysín (5 g, 10,7 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (100 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridajú sa (4/?)-tiazolidín-4-karboxyamid-hydrochlorid (1,78 g, 11,7 mmol) a PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (200 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NaHCO3 (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo za vzniku žltého oleja. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 2% metanol, 98% chloroform) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je(4J?)-3-[A'a-(/e/7-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-Llysinyl]tiazolidín-4-karboxyamid (2,81 g, 4,8 mmol, 44%).
D. (4/?)-3-[yV“-(tóri-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluórenyImetyIoxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4karbonitril (47?)-3-[/V“-(/e/7-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4karboxyamid (2,7 g, 4,7 mmol) sa rozpustí v suchom THF (100 ml). Roztok sa ochladí na 0°C, pridá sa trietylamín (1,0 g, 10 mmol) a následne sa pomaly pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (2,0 g,
9,5 mmol). pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 30 min sa reakčná zmes zriedi etyl-acetátom (100 ml), premyje vodou (1 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 60% pet éter, 40% etyl-acetát) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je(47?)-3-[/Va-(/erZ-butyloxykarbonyl)-7V“-(9fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril (2,14 g, 3,81 mmol, 82%).
E. (4/?)-3-[:V'-(ífrr-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril (47?)-3-[A/a-(/er/-butyloxykarbonyl)-A'“-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4karbonitril (1,9 g, 3,4 mmol) sa rozpustí v suchom THF (40 ml). Pridá sa dietylamín (10 ml). Po 2 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 90% chloroform, 7% metanol, 3% trietylamín) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je(4R)-3-[A/a-(íeri-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidin-4-karbonitril (863 g, 2,5 mmol, 75%).
F. (4R)-3-[/V“-(tór/-butyloxykarbonyl)-2V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4karbonitril (47?)-3-[ľVa-(/er/-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril (100 g, 0,29 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (20 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C, pridajú kyselina 2-pyrazinkarboxylová (43 mg, 0,35 mmol) a PyBOP® (170 mg, 0,33 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO2 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 2% metanol, 98% chloroform) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je(4Ä)-3[/Va-(/e/7-butyloxykarbonyl)-/V°-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karboniotril (112 mg, 0,25 mmol, 86%).
G. (47?)-3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril-trifluóracetát (4P)-3-[A/a-(/e/7-butyloxykarbonyl)-A'<J-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karboniotril (110 mg, 0,26 mmol) sa rozpusti v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac C18, 5 až 50% 0,1%
TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda do dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú sa vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (4P)-3-[A“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Llysinyl]tiazolidín-4-karbonitril-trifluóracetát (57 mg).
[M+H] = 349,1
Príklad 4 l-[A''-(pyrazinyl-2-kaľbonyl)-L-ornitinyljpyrroli(lín-triíluóracetát
(XXVII)
A. l-[/V')-(benzyloxykarbonyl)-A’a-(/ťr/-butyloxykarbonyl)-L-ornitinyl]pyrolidín
A'“-(benzyloxykarbonyl)-/Va-(/e/7-butyloxykarbonyl)-L-omitín (5,49 g, 15 mmol) sa rozpustí v
CH2C12/DMF (9:1, 100 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú 1-hydroxybenzotriazol hydrát (3,37 g, 22 mmol), vo vode rozpustný karbodiimid. (3,46 g, 18 mmol), pyrolidín (1,28 g, 18 mmol) a trietylamín (200 mg, 20 mmol). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (200 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x ml), sat. NaHCO3 (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 90% etyl acetát, pet éter) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je l-[/V“-(benzyloxykarbonyl)-/Va-(ZerZbutyloxykarbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín (5,15 g, 12,3 mmol, 82%).
B. l-[7Vl'>-(/e/'Z-butyloxykarbonyl)-L-ornitinyl]pyrolidín l-[/V“-(benzyloxykarbonyl)-2Va-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín (2,15 g, 5,13 mmol) sa rozpustí v metanole (80 ml). Tento roztok sa hydrogenuje cez 10% Pd/C (400 mg). Po 2 h sa katalyzátor odfiltruje a premyje metanolom (50 ml). Spojené filtráty sa odparia in vacuo za vzniku šedobielej pevnej látky, ktorá je l-[7\z“-(Zerí-butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]pyrolidm(l,35 g, 4,74 mmol, 94%).
C. l-[7Va-(fórí-butyloxykarbonyl)-./V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrolidín l-Na-(zerZ-butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín(100 mg, 0,35 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú PyBOP® (195 mg, 0,4 mmol), kyselina 2-pyrazínkarboxylová (50 mg, 0,4 mmol) a trietylamin (100 mg, 1,0 mmol). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 3% metanol, 97% chloroform) za vzniku lepkavej bielej pevnej látky, ktorá je l-[A^-(ZerZbutyloxykarbonyl)-yV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitmyl]pyrolidín (90 mg, 0,25 mmol, 66%).
D. l-[7V“-(pyrazÍnyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrrolidín-trifluóracatát l-[/V“-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-A'“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín (90 mg, 0,23 mmol) sa rozpustí v suchom 4M HCl/dioxan (15 ml). Po 45 min pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac C18, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú sa vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 1-(7/°-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-trifluóracetát (51 mg).
[M+H]+ = 292,1
Príklad 5
3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]tiazolidín-trifluóracetát
A. 3-[A'“-(/ď/7-butyloxykarbonyl)-7V<J-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-ornitinyl] tiazolidín
A/a-(7í?/7-butyloxykarbony])-#J-(9-ŕluóreny]metyloxykarbonyl)-L-omitín (2,73 g, 6 mmol) sa rozpustí v CH2C12/DMF (9:1, 100 ml). K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú 1-hydroxybenzotriazol hydrát (1,53 g, 10 mmol), vo vode rozpustný karbodiimid (1,34 g, 7 mmol), tiazolidín (1,28 g, 18 mmol) a trietylamín (80 mg, 8 mmol). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (100 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M K.HSO4 (2 x 25 ml), sat. NaHCOj (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a soľným roztokom (1 x 25 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 75% etyl acetát, 25% pet éter) za vzniku bielej pevnej látky, ktorý je 3-[A/a-(/e/7-buty'loxykarbonyl)-7Vt>-(9fluórenylmetyloxykarbonyI)-L-omitinyl]tiazoIidín (2,55 g, 4,85 mmol, 81%).
B. 3-[/V“-(Zď/7-butyloxykarbonyl)-L-ornitinyl]tiazolidín
3-[/Va-(/e/7-butyloxykarbonyl)-A't>-(9-fluórenylmetyloxykarbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (1,15 g, 2,13 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (20 ml). Pridá sa dietylamín (5 ml). Po 90 min pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 90% chloroform, 7% metanol, 3% trietylamín) za vzniku svetlo žltého oleja, ktorý je 3-(7^-(/^/7butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (530 mg, 1,67 mmol, 78%)
C. 3-[/Va-(Zí?/7-butyloxykarbonyl)-V1-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]tiazolidín
3-[Na-(/e/7-butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (80 mg, 0,27 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (20 ml).
K tomuto roztoku sa pri 0°C pridajú PyBOP® (146 mg, 0,3 mmol), kyselina 2-pyrazínkarboxylová (37 g, 0,3 mmol) a trietylamín (90 mg, 0,9 mmol). Po 18 h pri teplote od 0°C do izbovej teploty sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M
KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent:
3% metanol, 97% chloroform) za vzniku lepkavej bielej pevnej látky, ktorá je butyloxykarbonyl)-/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (45 mg, 0,11 mmol, 41%).
D. 3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornitinyl]tiazolidín-trifluóracetát
3-[/Va-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-A^)-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (45 mg, 0,11 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac 08, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú sa vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín-trifluóracetát (14 mg).
[M+H]+ = 310,0
Príklad 6 (25)-l-[A'“-(2-cliIórpyridyl-3-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrrolidín-2-karbonitril-trinuóracetát
(XXIX)
A. (25)-l-[A'a-(Ze/Z-butyloxykarbonyl)-L-ornityl]pyrrolidín-2-karbonitril (2S)-l-[/Va-(fé,/7-butyloxykarbonyl)-L-omityl]pyrrolidin-2-karbonitril sa pripraví podľa metódy· popísanej pre lysínový derivát v Príklade 2.
B.(25)-l-[/Va-(Ze/-Z-butyloxykarbonyl)-A/ )-(2-chlórpyrídyl-3-karbonyl)-L-ornÍtyl]pyrolidín-2karbonitril (25)-l-[/Va-(zerZ-butyloxykarbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril (80 mg, 0,26 mmol) sa rozpustí v CHjCL/DMF (20 ml). K tomuto roztoku sa pridajú 2-chlórpyridín-3-karbonylchlorid (55 mg, 0,32 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 18 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat.
NaHCOj (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 95% etyl acetát, 5% pet éter) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-l-[A/a-(Zer/-butyloxykarbonyl)-/V“-(2-chlórpyridyl-3karbonyl)-L-omityl]pyrolidín-2-karbonitril (60 mg, 0,14 mmol, 53%).
C.(25)-l-[íV-(2-chlórpyri(lyl-3-karbonyl)-L-ornityl]pyľolidín-2-karbonitril-trinuóracetát (25)-1-[/V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-/Vt,-(2-chlópyridyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril (60 mg, 0,14 mmol) sa rozpustí v v kyseline trifluóroctovej (5 ml). Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou hplc (Vydac C18, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min pri 3 ml/min). Frakcie obsahujúce produkt sa lyofilizujú sa vzniku bielej pevnej látky, ktorá je (25)-1-[/V)-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-Lomityl]pyrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát (52 mg).
[M+H]+= 350,1
Príklad 7 l'[A/t'(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-ornitinyl]pyrolidín-hydrocliIorid
A. l-[A'a-(/ť/7-butyloxykarbonyl)-A't)-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-ornityl]pyrolidín l-[/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-L-omityl]pyrolidín (20 mg, 0,069 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (5 ml).
K tomuto roztoku sa pridá 2-chlórpyridín-3-karbonyl-chlorid (14 mg, 0,076 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá etyl-acetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 10% metanol, 90% dichlórmetán) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je l-[M'-(/e/7-butyloxykarbonyl)-?/lí-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-Lomityljpyrrolidín (19 mg, 0,045 mmol, 63%).
B. l-['V'-(2-clilóľpyridyl-3-karbonyl)-L-ornitinyl]pyľolidín-hydrochlorid l-[M'-(/er/-butyloxykarbonyl)-.ŽV0-(2-chlórpyridyl-3-karbony])-L-omitinyl]pyrolidm (19 mg, 0,045 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je l-[/V“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidínhydrochlorid (15 mg).
[M+Hf = 325,1
Príklad 8
3-[A''!)-(2-clilórpyridyl-3-karbonyl)-L-ornitlnyl]tiazolidíii-hydroclilorid (XXXI)
A. 3-[/Va-(Ze/7-butyloxykarbonyI)-yV'J-(2-clilórpyridyl-3-karbonyl)-L-ornityl]tiazolidín
3-[/Va-(/e/7-butyloxykarbony])-L-ornityl]tiazolidín (136 mg, 0,45 mmol) sa rozpustí v CH2C12 (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá 2-chlórpyridín-3-karbonyl-chlorid (88 mg, 0,5 mmol) a pH sa upraví na pH 9 trietylamínom. Po 1 h pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni in vacuo a k zvyšku sa pridá ety lacetát (70 ml). Tento roztok sa premyje 0,3M KHSO4 (2 x'20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a soľným roztokom (1 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 1,5% metanol, 98,5% dichlórmetán) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-[ľV“-(/er/-butyloxykarbonyl)-A;W-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-Lomityljtiazolidín (30 mg, 0,068 mmol, 15%).
B. 3-[ľV'>-(2-chIórpyridyl-3-karboiivl)-L-ornityl]tiazolidín-liydrocIilorid
3-[/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín (30 mg, 0,068 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je l-[/Vt>-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín hydrochlorid (25 mg).
[M+Hf = 342,1
Príklad 9
3-[/V“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazolidín-hydroclilorid
A. 3-[/V“-(/ŕ?/7-butyloxykarbonyl)lysiiiyl]tiazolidni
3-[/Va-(/e/7-butyloxykarbonyl)lysinyl]tiazolidín sa pripraví v dvoch krokoch podľa metódy popísanej pre zodpovedajúci omitínový derivát v Príklade 5.
B. 3-[/Va-(to7-butyloxykarbonyl)-A'<J-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazolidín
3-[M'-(/e/7-butyloxykarbonyl)lysinyl]tiazolidín (52 mg, 0,165 mmol) sa rozpustí v DMF (10 ml). Pridajú sa 6-chlómikotínnitril (22,8 mg, 0,165 mmol) a uhličitan draselný (45,8 mg, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 70°C 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 97% chloroform, 3% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-[A,c'-(/e/7-butylo.\ykarbonyl)-A'*1-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazolidín (30 mg, 0,067 mmol, 43%).
C. 3-[/Vro-(5-kyano-2-pyridyl)-L-IysinyI]tiazolÍdín-hydrochlorid
3-[A“-(/er/-butyloxykarbonyl)-M)-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazolidín (30 mg, 0,067 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je 3-[7V<J-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazohdín-hydrochforid (24 mg, 0,067 mmol, 100%).
[M+Hf - 348,2
Príklad 10 (25)-l-[/V“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidín-2-karbqnitril-tľifliióracetát
HgN '6
CN (XXXIII)
A. (25)-1 -[A'“-(Zť’/7-butyloxykarbonyI)-A<J-(5-kyaiio-2-pyridyI)-L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonítriI (25)-l-[Aa-(/er/-biityloxykarbonyl)lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril (150 mg, 0,46 mmol) sa rozpustí v DMF (10 ml). Pridajú sa 6-chlómikotínnitril (70 mg, 0,51 mmol) a uhličitan draselný (130 mg, 0,94 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 70°C 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 97% chloroform, 3% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-1-[/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V<!>-(5-kyano-2-pyridyl)-Llysinyl]pyrolidin-2-karbonitril (71 mg, 0,17 mmol, 37%).
B. (25)-l-[A’*)-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidín-2-karboiiitril-tirtluóracetát (25)-1-[/Va-(/<?/7-biityloxykarbonyl)-M)-(5-kyanO-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyľolidín-2-karbonitril (71 mg, 0,71 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je (25)-l-[M>-(5-kyano-2-pyridyl)-Llysinyl]pyrolidín-2-karbonitril-hydrochlorid (62 mg, 0,17 mmol, 100%).
[M+H]'= 327,1
Príklad 11 (25)-l-[/V“-(5-trifluórmetyl-2-pyridyl)-L-ornitinYl]pyrrolidín-2-karbonitril-trifluóracetát
(XXXIV)
A. (25’)-l-[A'a-(to7-butylo.\ykarbonyl)-7V')-(5-trifIuórmetyl-2-pyridyl)-L-ornitinyI]pyrolidín-2karbonitril (25)-l-[/Va-(/e/7-butyloxykarbonyl)omitinyl]pyroIidín-2-karbonitril (140 mg, 0,45 mmol) sa rozpustí v DMF (10 ml). Pridajú sa 2-chlór-5-trifluórmetyl)pyridín (90 mg, 0,49 mmol) a uhličitan draselný (130 mg, 0,92 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 70°C 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 97% chloroform, 3% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je (25)-l-[A'“-(/c/7-butyloxykarbonyl)-A'<>-(5-trifluórmetyl-2-pyridyl)-Lomitinyl]pyrrolidín-2-karbonitril (58 mg, 0,13 mmol, 28%).
B. (25)-l-[/V’-(5-tritliiórmetyl-2-pyridyl)-L-ornitÍnyl]pyrolidín-2-karbonitril-tirlluóracetát (25)-1 -[A'a-(/e/7-butyloxykarbonyl)-V°-(5-trifluónrietyl-2-pyridyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril (58 mg, 13 mmol) sa rozpusti v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je (25)-l-[/VJ-(5-trifluórmetyl-2pyridyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril-hydrochlorid (51 mg, 0,13 mmol, 100%).
[M+H]+ = 356,2
Príklad 12
3-[A'<)-(5-cliinolinylmetyl)-L-lysinyl]tiazolidín-liydrocIilorid
A. 3-[A/a-(Zc/Z-butyloxykarbonyI)-Az“-(2-cliinolinylmetyl)-L-lvsinyl]tiazolidín
3-[ľVa-(zerZ-butyloxykarbonyl)lysinyl]tiazolidín (100 mg, 0,32 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml). Pridá sa 2-chinolínkarboxaldehyd (61 mg, 0,39 mmol). Po 1 hodine sa pridá acetoxybórhydrid sodný (138 mg, 0,65 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 93%, chloroform 7% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-[A“-(ZerZ-butyloxykarbonyl)-7V“-(2-chinolinylmetyl)-Llysinyl]tiazolidín (38 mg, 0,083 mmol, 26%).
B. 3-[ A'“-(2-cliinolinyImetyl)-L-lysinyl]tiazolidín-hydroclilorid
3-[/Va-(zerZ-butyloxykarbonyl)-A'<-(2-chinolinylmetyl)-L-lysinyl]tiazolidín (38 mg, 0,083 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je 3-[/V')-(2-chinolinylmetyl)-L-lysinyl]tiazolidín-hydrochlorid (31 mg, 0,078 mmol, 94%).
[M+H]+ = 358,2
Príklad 13
3-[Aí',>-(5-chíiiolinylmetyl)-L-ornitínyl]tlazolidín-hydrochIorid
(XXXVI)
A. 3-[A'“-(Zí!ľZ-butyloxykarbonyl)-A'e)-(2-chinolinylmetyl)-L-ornitinyl]tiazolidín
3-[A“-(ZÉ,r/-butyloxykarbonyl)omitinyl]tiazolidín (98 mg, 0,33 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml). Pridá sa 2-chinolínkarboxaldehyd (52 mg, 0,33 mmol). Po 1 hodine sa pridá acetoxybórhydrid sodný (119 mg, 0,56 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odpaľovacou chromatografiou (eluent: 93%, chloroform 7% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-|7Va-(Zer/-butyloxykarbonyl)-A,-(2-chinolinylmetyl)-Lomitinyljtiazolidin (45 mg, 0,10 mmol, 36%).
B. 3-[ zV-fľ-cliinolinylmetylj-L-ornitinyljtiazoIidíii-hvdrochlorid
3-[A'a-(Ze/-Z-butyloxykarbonyl)-V“-(2-chinolinylmetyl)-L-omitinyl]tiazolidin (45 mg, 0,1 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je 3-[/V“-(2-chinolinylmetyl)-L-omitinyl]tiazolidín-hydrochlorid (38 mg, 0,098 mmol, 9S%).
[M+H]+ = 345,2
Príklad 14
3-[/VťJ-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidín-hydroclilorid (XXXVII)
H2N V)
A. 3-[/V“-(/eí /-butyIoxykarbonyl)-A'ÍJ-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidín
3-[ľVa-(/e'/7-butyloxykarbonyl)lysinyl]tiazolidín (128 mg, 0,4 mmol) sa rozpustí CH^CB (10 ml). Pridajú sa 2-chinoxaloyl-chlorid (85 mg, 0,44 mmol) a uhličitan draselný (45,8 mg, 0,3 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni in vacuo. Zvyšok sa purifikuje odparovacou chromatografiou (eluent: 99,5% chloroform, 0,5% metanol) za vzniku bezfarebného oleja, ktorý je 3-[//‘-(zerZ-but>'loxykarbonyl)-A/<J-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidin (140 mg, 0,296 mmol, 74%).
B. 3-[/Vw-(2-cliinoxaloyl)-L-Iysinyl]tiazolidín-hydrochlorid
3-[A/a-(Ze/7-butyloxykarbonyl)-A/tl-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidín (140 mg, 0,296 mmol) sa rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí in vacuo za vzniku bielej pevnej látky, ktorá je 3-[/VJ-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidín-hydrochlorid (128 mg, 0,296 mmol, 100%).
[M+Hf = 374,2
Príklady uvedené v nasledujúcich tabuľkách boli pripravené analogickými metódami k vyššie popísaným.
Tabuľka 1 - Príklady 15 -36
(xxxvni)
| Príklad | Het | x1 | Príklad | Het | X1 |
| 15 | 0/ | CH2 | 26 | CHz | |
| 16 | Ôy | s | 27 | <L/ | CHa |
| 17 | Oy | CHz | 26 | CH2 | |
| 18 | Oy | CHz | 29 | oy | CHz |
| 19 | ΎΧ/ | CHz | 30 | “Oy | CHz |
| 20 | T)y | CHz | 31 | Qy cf3 | CHz |
| 21 | Cf-fe | 32 | COy | CH2 | |
| 22 | Y | ch2 | 33 | 00y | Cht |
| Príklad | Het | X1 | Príklad | Het | x1 |
| 23 | α | CHz | 34 | CH2 | |
| 24 | Chfe | 35 | ch2 | ||
| 25 | Y α | CHz | 36 | Ä | CH2 |
TABUĽKA 2 - Príklady 37 - 58
| Príklad | Het | X1 | Príklad | Het | x1 | |
| 40 | Oy | CHa | 51 | CHa | |
| 41 | αχ | CHa | 52 | CHa | |
| 42 | Xy | CHa | 53 | cX^ | CHa |
| 43 | CHa | 54 | αχ | CHa | |
| 44 | y | CHa | 55 | CÔy | CHa |
| 45 | a 2Oy | CHa | 56 | K | CHa |
| 46 | CHa | 57 | CHa | ||
| 47 | Qy a | CH2 | 58 | CHa |
TABUĽKA 3 - Príklady 59 - 91
| Príklad | Het | x1 | Príklad | Het | x1 |
| 59 | /N. Oy | s | 76 | s | |
| 60 | Ôy | CHz | 77 | s | |
| 61 | Oy | S | 78 | ,Xy | s |
| 62 | S | 79 | K/y | s | |
| 63 | Xý | S | 80 | 2 O | s |
| 64 | Oy | s | 81 | «x/ | s |
| 65 | s | 82 | s | ||
| 66 | 9^ | s | 83 | /N. Qy a | s |
| Príklad | Het | x1 | Príklad | Het | x1 |
| 67 | a | s | 84 | s | |
| 68 | s | 85 | CO/ | s | |
| 69 | ZX | s | 86 | c | s |
| 70 | :x | s | 87 | o | s |
| 71 | x | s | 88 | c | s |
| 72 | x | s | 89 | s | |
| 73 | jCČ MeO K OMe | s | 90 | :x | ch2 |
| 74 | X | ch2 | 91 | ä | CHz |
| 75 | Cď | s |
TABUĽKA 4 - Príklady 92-115
O
| Príklad | Het | X1 | Príklad | Het | x1 |
| 92 | Oy | s | 104 | οχ | s |
| 93 | Oy | CHs | 105 | Oy | s |
| 94 | Oy | S | 106 | críV | s |
| 95 | Oy | s | 107 | οχ | s |
| 96 | s | 108 | s | ||
| 97 | T>y | s | 109 | Qy cf3 | s |
| 98 | JJ | s | 110 | οχ | s |
| Príklad | Het | x1 | Príklad | Het | x1 |
| 99 | φ; | s | 111 | .N. 9y Cl | s |
| 100 | Cl | s | 112 | s | |
| 101 | s | 113 | í | s | |
| 102 | s | 114 | s | ||
| 103 | s | 115 | s |
TABUĽKA 5 - Príklady 116-120
| Príklad | Het | x1 | Príklad | Het | X1 |
| 117 | „X | s | 120 | s | |
| 118 | «-ď | s |
Príklad 121
Stanovenie aktivity in vitro
Zlúčeniny sa testujú ako inhibítory DP-IV podľa metód popísaných v WO95/15 309. Všetky zlúčeniny popísané v predchádzajúcich Príkladoch boli kompetitívne inhibítory DP-IV s hodnotami Kj nižšími než 300 nM.
Príklad 122
Stanovenie aktivity in vivo
Protidiabetické pôsobenie vybraných zlúčenín sa demonštruje u Zucker obéznych krýs použitím štandardného orálneho glukózového tolerančného testu. Kontrolným krysám sa orálne podáva roztok glukózy a stanovuje sa hladina glukózy v plazme. Tieto krysy vykazujú významnú hyperglykémiu. Zlúčeniny tejto prihlášky' sa rozpustia v glukózovom roztoku v rôznych koncentráciách, takže krysy môžu dostávať rôzne dávky zlúčeniny súčastne s dávkou glukózy. Hyperglykémická výchylka sa zníži v závislosti na dávke u zvierat, ktoré dostali medzi 0,1 a 100 mg/kg inhibítora DP/IV.
Príklad 123
Farmaceutický prostriedok
Tablety obsahujúce 100 mg, zlúčeniny z Príkladu 1 ako aktívnu látku sa pripravia z nasledujúceho:
Zlúčenina z Príkladu 1 200,0 g
Kukuričný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulóza 18,0 g
Karboxymetylcelulóza vápenatá 13,0 g
Stearát horečnatý Laktóza
3,0 g 195,0 g
Celkom 500,0 g
Materiály sa zmiešajú a stlačením sa získa 2000 tabliet po 250 mg, z ktorých každá obsahuje 100 mg zlúčeniny z Príkladu 1.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny tejto prihlášky sú inhibitory DP-IV in vitro a účinné antihyperglykémické látky in vivo. Je od nich preto očakávané, že budú výhodné ako terapeutické látky pre liečbu narušenej glukózovej tolerancie, diabetu typu II a ďalších ochorení, kde inhibícia tohto enzýmu vedie k zlepšeniu vlastnej patológie alebo symptómov.
Vynález je ďalej definovaný v nasledujúcich nárokoch.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vybraná z derivátov odvodených od všeobecného vzorca I, ich tautoméry a stereoizoméry a farmaceutický prijateľné soli týchto derivátov, tautomérov a isomérov kde:R1 je atóm vodíka alebo nitrilová skupina;X1 je vybrané z atómu síry, atómu kyslíka, sulfonylovej skupiny a metylénovej skupiny;X2 je karbonylová skupina, metylénová skupina alebo kovalentná väzba;Het je aromatický heterocyklus obsahujúci dusík vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izooxazolyl a ich analógy fúzované s benzénom, všetky môžu byť ľubovoľne substituované na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, a kde sú sustituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej C, až C6 alkyl, hydroxy, C| až C6 alkyloxy, amino, C| až C6 alkylamino, di(Ct až C6 alkyljamino, fluóro, chlóro, brómo, trifluórmetyl, nitro, kyano, karboxy a Cj až C6 aklyloxykarbonylové skupiny; a n je 1 až 5.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je nitrilová skupina.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde stereochémia nitrilovej skupiny je taká, aká je ukázaná vo všeobecnom vzorci II.(U)
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde stereochémia centra vedľa primárneho amínu je v S konfigurácii, ako je ukázané vo všeobecnom vzorci III.(IĽ)
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R1 je nitrilová skupina stereochémia nitrilovej skupiny je taká, aká je ukázaná vo všeobecnom vzorci IV.(IV)
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 5, kde X1 je vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm síry alebo metylénovú skupinu.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúceho nároku 1 až 6, kde n je 3 alebo 4.
- 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 7, ktorá je:(25)-l-[M'-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril, (25)-l-[V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-]ysinyl]pyrrolidín-2-karbonitril, (25)-1 -[(2 '5)-2'-amíno-4'-(pyrazinyl-2-karbonylamino)butanoyl]pyrolidm-2 -karbonitril, (4/?)-3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]tiazolidín-4-karbonitril, l-[/V’-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín,3-[A/“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín, l-[/V“-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín, (25)-1-[//1)-(2-chlórpyridyl-3-karbonyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril,3-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín,3-[ľV“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]tiazolidín, (25)-1 -[/V“-(5 -kyano-2 -pyridyl)- L-lysinyl]pyrolidín-2-karbonitril, (25)-l-[7V“-(5-trifluórmetyl-2-pyridyl)-L-omitinyl]pyrolidín-2-karbonitril,3-[/V“-(2-chinolinylmetyl)-L-lysinyl]tiazolidín,3-[/V“-(2-chinolinylmetyl)-L-omitinyl]tiazolidín,3-|7V“-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]tiazolidín,3-[/V“-(2-chinoxaloyl)-L-omitinyl]tiazolidín, (25)-l-[7V“-(2-chinoxaloyl)-L-omitinyl]pyrrolidín-2-karbonitril, 3-[7V“-(6-metylpyrazinyl-2-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín, 3-[A^-(isochinolín-3-karbonyl)-L-omitinyl]tiazolidín a 3-[/V“-(6-trifluórmetylnikotinoyl)-L-omitinyl]tiazolidín.
- 9. Farmaceutický prostriedok pre terapeutické použitie u ľudí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 8.
- 10. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa narušenej tolerancie glukózy.
- 11. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa hormónu alebo syndróm polycystického vaječníka.
- 12. Prostriedok podľa nároku 9, vyznačujúci sa zápalového ochorenia.tým, že je na liečbu diabetu typu 2 alebo t ý m, že je na liečbu deficiencie rastového t ý m, že je pre liečbu autoimunitného alebo
- 13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 8, vyznačujúce sa t ý m, že je pre prípravu farmaceutického prostriedku pre liečbu aspoň jedného ochorenia zo skupiny obsahujúcej diabetes typu 2, narušenú toleranciu glukózy, deficienciu rastového hormónu, syndróm polycystického vaječníka a autoimunitné zápalové ochorenia.
- 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 8, v y z n a č,u j ú c e sa tým, že je na liečbu aspoň jedného ochorenia zo skupiny obsahujúcej diabetes typu 2, narušenú toleranciu glukózy, deficienciu rastového hormónu, syndróm polycystického vaječníka a autoimunitné a zápalové ochorenia.
- 15. Metóda liečby aspoň jedného ochorenia zo skupiny obsahujúcej diabetes typu 2, narušenú toleranciu glukózy, defícienciu rastového hormónu, syndróm polycystického vaječníka a autoimunitné a zápalové ochorenia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku 1 až 8 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0010188.1A GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-04-26 | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| PCT/GB2001/001875 WO2001081337A1 (en) | 2000-04-26 | 2001-04-26 | Inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15292002A3 true SK15292002A3 (sk) | 2003-04-01 |
Family
ID=9890560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1529-2002A SK15292002A3 (sk) | 2000-04-26 | 2001-04-26 | Inhibítory dipeptidylpeptidázy IV |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7125863B2 (sk) |
| EP (1) | EP1280797B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003531204A (sk) |
| KR (1) | KR20020093942A (sk) |
| CN (1) | CN1249056C (sk) |
| AT (1) | ATE279408T1 (sk) |
| AU (1) | AU784007B2 (sk) |
| BR (1) | BR0110021A (sk) |
| CA (1) | CA2407662A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023512A3 (sk) |
| DE (1) | DE60106422T2 (sk) |
| DK (1) | DK1280797T3 (sk) |
| EE (1) | EE200200603A (sk) |
| ES (1) | ES2231474T3 (sk) |
| GB (1) | GB0010188D0 (sk) |
| HK (1) | HK1051043A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020813B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300563A3 (sk) |
| IL (1) | IL151917A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02010490A (sk) |
| NO (1) | NO323750B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ522436A (sk) |
| PL (1) | PL357724A1 (sk) |
| PT (1) | PT1280797E (sk) |
| RU (1) | RU2280035C2 (sk) |
| SI (1) | SI1280797T1 (sk) |
| SK (1) | SK15292002A3 (sk) |
| UA (1) | UA73166C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001081337A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200208523B (sk) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2574336A1 (en) | 1998-02-02 | 2013-04-03 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| NZ529973A (en) | 2001-06-27 | 2006-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
| EP1399433B1 (en) | 2001-06-27 | 2007-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20040259883A1 (en) | 2001-09-14 | 2004-12-23 | Hiroshi Sakashita | Thiazolidine derivative and medicinal use thereof |
| GB0125446D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
| GB0125445D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
| AU2002360453C1 (en) * | 2001-11-26 | 2009-06-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
| CA2837936A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
| CN1308311C (zh) * | 2002-02-13 | 2007-04-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吡啶－和喹啉－衍生物 |
| CA2502269C (en) * | 2002-10-18 | 2009-12-22 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN1894234A (zh) * | 2003-03-25 | 2007-01-10 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| WO2004089362A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| ATE464889T1 (de) | 2003-05-05 | 2010-05-15 | Probiodrug Ag | Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen |
| DE602004026712D1 (de) | 2003-05-05 | 2010-06-02 | Probiodrug Ag | Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7723344B2 (en) * | 2003-08-13 | 2010-05-25 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| HU227684B1 (en) * | 2003-08-29 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors |
| EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| MXPA06003998A (es) | 2003-10-15 | 2006-06-27 | Probiodrug Ag | Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil. |
| US20050137142A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-23 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| WO2005049022A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| SI3366283T1 (sl) | 2004-01-20 | 2021-12-31 | Novartis Ag | Formulacija za neposredno stiskanje in postopek |
| AU2005210004B2 (en) | 2004-02-05 | 2010-10-28 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102134230B (zh) * | 2004-03-15 | 2019-06-28 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE553077T1 (de) | 2004-07-23 | 2012-04-15 | Nuada Llc | Peptidaseinhibitoren |
| EP1828192B1 (en) * | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| HUE028654T2 (en) * | 2005-01-26 | 2016-12-28 | Allergan Inc | 3-aryl-3-hydroxy-2-aminopropionic amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-aminopropionic amides and related compounds having analgesic and / or immunostimulating activity |
| WO2006116157A2 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| BRPI0614732A2 (pt) * | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Hoffmann La Roche | composição farmacêutica que compreende um inibidor de dpp-iv, uso de um inibidor de dpp-iv e método para o tratamento de enfermidades associadas com nìveis de glicose sanguìnea elevados |
| EP1760076A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| CN102935081B (zh) * | 2005-09-14 | 2015-03-04 | 武田药品工业株式会社 | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 |
| SI1942898T2 (sl) | 2005-09-14 | 2014-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa |
| CN102675221A (zh) * | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| US20100029941A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| DK1971862T3 (da) | 2006-04-11 | 2011-02-14 | Arena Pharm Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person |
| BRPI0709984A2 (pt) | 2006-04-12 | 2011-08-02 | Probiodrug Ag | inibidores de enzima |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| KR20120030570A (ko) | 2007-04-03 | 2012-03-28 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
| US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
| CN101823987B (zh) * | 2009-03-06 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途 |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| PL2475428T3 (pl) | 2009-09-11 | 2015-12-31 | Probiodrug Ag | Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej |
| US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| DK2545047T3 (da) | 2010-03-10 | 2014-07-28 | Probiodrug Ag | Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
| EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| CN103804362A (zh) * | 2012-11-12 | 2014-05-21 | 韩文毅 | 一类治疗糖尿病的化合物及其用途 |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| JP2018507914A (ja) | 2015-03-09 | 2018-03-22 | インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法 |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| BR112019020485A2 (pt) | 2017-04-03 | 2020-05-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
| AU2018386298B2 (en) | 2017-12-15 | 2023-09-07 | Praxis Biotech LLC | Inhibitors of fibroblast activation protein |
| US20240101549A1 (en) | 2020-12-17 | 2024-03-28 | Astrazeneca Ab | N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides |
| CN115322129A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-11 | 湖北科技学院 | 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462928A (en) * | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
| TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| NZ529973A (en) * | 2001-06-27 | 2006-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP4300108B2 (ja) * | 2001-06-27 | 2009-07-22 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
-
2000
- 2000-04-26 GB GBGB0010188.1A patent/GB0010188D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-26 IL IL15191701A patent/IL151917A0/xx unknown
- 2001-04-26 DK DK01923854T patent/DK1280797T3/da active
- 2001-04-26 SK SK1529-2002A patent/SK15292002A3/sk unknown
- 2001-04-26 ES ES01923854T patent/ES2231474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-26 AT AT01923854T patent/ATE279408T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-26 JP JP2001578427A patent/JP2003531204A/ja active Pending
- 2001-04-26 PT PT01923854T patent/PT1280797E/pt unknown
- 2001-04-26 AU AU50537/01A patent/AU784007B2/en not_active Ceased
- 2001-04-26 HU HU0300563A patent/HUP0300563A3/hu unknown
- 2001-04-26 SI SI200130259T patent/SI1280797T1/xx unknown
- 2001-04-26 BR BR0110021-1A patent/BR0110021A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-26 EP EP01923854A patent/EP1280797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-26 CN CNB018086748A patent/CN1249056C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 WO PCT/GB2001/001875 patent/WO2001081337A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-26 NZ NZ522436A patent/NZ522436A/en unknown
- 2001-04-26 CA CA002407662A patent/CA2407662A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-26 PL PL01357724A patent/PL357724A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-26 US US10/258,804 patent/US7125863B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 UA UA2002108484A patent/UA73166C2/uk unknown
- 2001-04-26 MX MXPA02010490A patent/MXPA02010490A/es active IP Right Grant
- 2001-04-26 CZ CZ20023512A patent/CZ20023512A3/cs unknown
- 2001-04-26 DE DE60106422T patent/DE60106422T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 KR KR1020027014230A patent/KR20020093942A/ko active IP Right Grant
- 2001-04-26 RU RU2002131639/04A patent/RU2280035C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-26 EE EEP200200603A patent/EE200200603A/xx unknown
-
2002
- 2002-10-10 HR HR20020813A patent/HRP20020813B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208523A patent/ZA200208523B/xx unknown
- 2002-10-24 NO NO20025118A patent/NO323750B1/no unknown
-
2003
- 2003-05-07 HK HK03103249A patent/HK1051043A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15292002A3 (sk) | Inhibítory dipeptidylpeptidázy IV | |
| AU781245B2 (en) | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
| US20040235752A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| US7144886B2 (en) | Dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitors as anti-diabetic agents | |
| JP2005511541A (ja) | プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤 | |
| AU2002302857A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| TW200938530A (en) | Pyrrolidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |