ES2231474T3 - Inhibidores de dipetidil peptidasa iv. - Google Patents

Inhibidores de dipetidil peptidasa iv.

Info

Publication number
ES2231474T3
ES2231474T3 ES01923854T ES01923854T ES2231474T3 ES 2231474 T3 ES2231474 T3 ES 2231474T3 ES 01923854 T ES01923854 T ES 01923854T ES 01923854 T ES01923854 T ES 01923854T ES 2231474 T3 ES2231474 T3 ES 2231474T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
omega
ornithinyl
carbonyl
mmol
thiazolidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01923854T
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Evans
Gary Robert William Pitt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2231474T3 publication Critical patent/ES2231474T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto seleccionado entre derivados de fórmula 1, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, tautómeros e isómeros en la que: R1 es tanto un átomo de hidrógeno como un grupo nitrilo; X1 se selecciona entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfonilo y un grupo metileno; X2 es un grupo carbonilo, un grupo metileno o un enlace covalente; Het es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y análogos benzo- condensados de los mismos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos sobre uno o más átomos de carbono, y donde los sustituyentes se seleccionan entre grupos alquilo C1-C6, hidroxi, alquiloxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, carboxi y alquiloxicarbonilo C1-C6; y n es 1-5, donde eltérmino alquilo C1-C6, por sí mismo o en combinaciones tales como alquiloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino y alquiloxicarbonilo C1-C6 significa grupos hidrocarburo lineales, ramificados y cíclicos saturados de entre uno y seis átomos de carbono.

Description

Inhibidores de dipeptidil peptidasa IV.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos que son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores, y al uso de dichas composiciones en el tratamiento de enfermedades humanas.
Antecedentes
La enzima dipeptidil peptidasa IV, en este documento abreviada como DP-IV (y en otros sitios como DAP-IV o DPP-IV) y también conocida por la clasificación EC.3.4.14.5, es una serinproteasa que corta el dipéptido terminal de péptidos que comienzan con la secuencia H-Xaa-Pro (donde Xaa es cualquier aminoácido, aunque preferiblemente uno lipófilo, y Pro es prolina). También aceptará como sustratos péptidos que comienzan con la secuencia H-Xaa-Ala (donde Ala es alanina). DP-IV fue identificada por primera vez como una proteína unida a membrana. Más recientemente se ha identificado una forma soluble.
El interés inicial en DP-IV se centró en su papel en la activación de linfocitos T. DP-IV es idéntica a la proteína CD26 de células T. Se propuso que inhibidores de DP-IV serían capaces de modular la sensibilidad de las células T, y de esta manera podrían desarrollarse como inmunomoduladores nuevos. También se sugirió que CD26 era un co-receptor necesario para el VIH, y de este modo que los inhibidores de DP-IV podrían ser útiles en el tratamiento del SIDA.
Se prestó atención al papel de DP-IV fuera del sistema inmune. Se reconoció que DP-IV tiene un papel clave en la degradación de varias hormonas peptídicas, incluyendo la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) y los péptidos-1 y -2 tipo glucagón (GLP-1 y GLP-2). Ya que GLP-1 se sabe que tiene un efecto de potenciación en la acción de la insulina en el control de los niveles posprandiales de glucosa en sangre está claro que podría ser también útil emplear los inhibidores de DP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo II y la tolerancia reducida a la glucosa. Al menos dos inhibidores de DP-IV están actualmente sometiéndose a ensayos clínicos para investigar esta posibilidad.
Se han descrito varios grupos inhibidores de DP-IV. Aunque que se han encontrado algunas ventajas a partir de programas de exploración aleatoria, la mayoría del trabajo en este campo se ha dirigido hacia la investigación de análogos del sustrato. Los inhibidores de DP-IV que son análogos de sustrato se describen en, por ejemplo, los documentos US 5.462.928, US 5.543.396, WO 95/15309 (equivalente a los documentos US 5.939.560 y EP 0731789), WO 98/19998 (equivalente al documento US 6.011.155), WO 99/46272 y WO 99/61431. Los inhibidores más potentes son ácidos bóricos de aminoacil pirrolidina, pero estos son inestables y tienden a ciclarse, mientras que los derivados de pirrolidinas y tiazolidinas más estables tienen una baja afinidad por la enzima y por tanto requerirían grandes dosis en una situación clínica. Los nitrilos de pirrolidina parecen ofrecer una buena solución ya que tienen tanto una alta afinidad por la enzima y una vida media razonablemente alta en solución en forma de la base libre. Permanece, sin embargo, una necesidad de inhibidores de DP-IV con propiedades mejoradas.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una serie de inhibidores de DP-IV con afinidad mejorada por la enzima. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de numerosas enfermedades humanas, incluyendo la tolerancia reducida a la glucosa y la diabetes de tipo II. Por consiguiente, la invención también se refiere al uso de los compuestos en la preparación de composiciones farmacéuticas, a dichas composiciones per se, y al uso de dichas composiciones en terapia humana. Los compuestos de la invención se describen mediante la fórmula general 1.
1
En la fórmula general 1, R^{1} es tanto H como CN, X^{1} es S, O, SO_{2} o CH_{2}, X^{2} es un grupo carbonilo, CH_{2} o está ausente, n es 1-5, y Het es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención comprende una serie de nuevos compuestos que son inhibidores de la enzima DP-IV y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades humanas. Los compuestos se describen mediante la fórmula general 1.
2
En esta fórmula general, R^{1} representa tanto un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo (-C\equivN). X^{1} representa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfonilo (-SO_{2}-) o un grupo metileno (-CH_{2}-). X^{2} representa tanto un grupo carbonilo (>C=O), un grupo metileno (-CH_{2}-) o un enlace covalente. La variable n puede tener cualquier valor entero entre 1 y 5. Het representa un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y análogos benzo-condensados de los mismos, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo y bencisoxazolilo. Este heterociclo puede estar sustituido opcionalmente sobre uno o más átomos de carbono. Los sustituyentes adecuados son grupos alquilo inferior, hidroxi, alquiloxi inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, ciano, carboxi y alquiloxicarbonilo inferior.
En el contexto de la presente descripción, el término alquilo inferior, en solitario o en combinaciones tales como alquiloxi inferior, pretende comprender grupos hidrocarburo lineales, ramificados y cíclicos saturados de entre uno seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, neopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, 3,3-dimetilciclobutilo y biciclo[3.1.0]hexilo.
Los compuestos de fórmula general 1 tienen al menos un centro estereogénico y, por lo tanto, pueden mostrar isomerismo óptico. Todos estos isómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y epímeros se incluyen en el alcance de la invención. Además, la invención incluye dichos compuestos en forma de isómeros sencillos y en forma de mezclas, incluyendo racematos. Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula general 1, incluyendo aquellos en los que el grupo Het lleva un sustituyente hidroxi o amino, pueden existir en forma de tautómeros. Estos tautómeros, por separado o en forma de mezclas, también se consideran dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 tienen al menos un grupo funcional básico. Por lo tanto, pueden formar sales de adición con ácidos. Estas sales de adición que se forman con ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen en el alcance de la invención. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido pamoico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares.
Ciertos compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 tienen un grupo ácido y, por lo tanto, pueden formar sales con bases. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de sodio, potasio y calcio, que se forman por la reacción del ácido con el hidróxido, óxido, carbonato o bicarbonato metálico correspondiente. De manera similar, las sales de tetra-alquil amonio pueden formarse por la reacción del ácido con un hidróxido de tetra-alquil amonio. Las aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como trietilamina, pueden formar sales de adición con el ácido. Un caso particular de esto sería una sal de adición interna formada entre un grupo ácido y el grupo amino primario de la misma molécula, que también se denomina zwitterión. Mientras sean farmacéuticamente aceptables, todas estas sales se incluyen en el alcance de la invención.
En una realización preferida de la invención R^{1} es un grupo nitrilo. En esta realización, es preferible que la estereoquímica del grupo nitrilo sea como se muestra en la fórmula general 2.
3
De acuerdo con la terminología estándar, esta es la configuración S cuando X^{1} es metileno aunque es la configuración R cuando X^{1} es azufre, oxígeno sulfonilo.
En otra realización preferida, la estereoquímica en el centro adyacente a la amina primaria tiene la configuración S como se muestra en la fórmula general 3.
4
En esta realización, es más preferible que R^{1} fuera un grupo nitrilo, y aún más preferible que tuviera la configuración absoluta descrita en la fórmula general 4.
5
En otra realización preferida de la invención, X^{1} es un átomo de azufre o un grupo metileno.
En otra realización preferida de la invención, n es 3 o 4.
Los compuestos particularmente preferidos en la invención incluyen:
(2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[(2'S)-2'-amino-4'-(pirazinil-2''-carbonilamino)butanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(4R)-3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo,
1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina,
3-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]tiazolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-ornitinil]tiazolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(6-metilpirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(isoquinolin-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina, y
3-[N^{\omega}-(6-trifluorometilnicotinoil)-L-ornitinil]tiazolidina.
En un segundo aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica para uso terapéutico humano. La composición se caracteriza porque tiene, como agente activo, al menos uno de los compuestos descritos anteriormente. Dicha composición es útil en el tratamiento de enfermedades humanas. La composición generalmente incluirá uno o más componentes adicionales seleccionados entre excipientes farmacéuticamente aceptables y agentes farmacéuticamente activos distintos de los de la presente invención.
La composición puede presentarse en forma de una formulación sólida o líquida, dependiendo de la vía de administración pretendida. Los ejemplos de formulaciones sólidas incluyen píldoras, comprimidos, cápsulas y polvos para administración oral, supositorios para administración rectal o vaginal, polvos para administración nasal o pulmonar, y parches administración transdérmica o transmucosa (tal como bucal). Los ejemplos de formulaciones líquidas incluyen soluciones y suspensiones para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular y para administración oral, nasal o pulmonar. Una presentación particularmente preferida es un comprimido para administración oral. Otra presentación preferida, particularmente para cuidado de emergencia y crítico, es una solución estéril para inyección intravenosa.
La composición comprende al menos un compuesto de acuerdo con la descripción anterior. La composición puede contener más de uno de dichos compuestos, aunque en general es preferible que comprenda solo uno. La cantidad del compuesto usado en la composición será tal que la dosis diaria total del agente activo puede administrarse en de una a cuatro dosis unitarias convenientes. Por ejemplo, la composición puede ser un comprimido que contiene una cantidad de compuesto igual a la dosis diaria total necesaria, debiendo tomarse dicho comprimido una vez al día. Como alternativa, el comprimido puede contener la mitad (o un tercio, o un cuarto) de la dosis diaria, para tomarlo dos veces (o tres o cuatro veces) al día. Dicho comprimido también puede ranurarse para facilitar la dosificación dividida, de manera que, por ejemplo, un comprimido que comprende una dosis diaria completa puede romperse por la mitad y administrarse en dos porciones. Preferiblemente, un comprimido u otra forma de dosificación unitaria contendrán entre 0,1 mg y 1 g de compuesto activo. Más preferiblemente, contendrá entre 1 mg y 250 mg.
La composición generalmente incluirá uno o más excipientes seleccionados entre aquellos que están reconocidos como farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, aunque sin limitación, agentes para carga, agentes aglutinantes, diluyentes, disolventes, conservantes y agentes aromatizantes. Los agentes que modifican las características de liberación de la composición, tales como polímeros que se disuelven selectivamente en el intestino ("recubrimientos entéricos") también se consideran en el contexto de la presente invención como excipientes adecuados.
La composición puede comprender, además del compuesto de la invención, un segundo agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, la composición puede incluir un agente anti-diabético, un agente de promoción del crecimiento, un agente anti-inflamatorio o un agente antiviral. Sin embargo, generalmente es preferible que la composición comprensa solo un agente activo.
En un tercer aspecto, la invención comprende un uso para los compuestos y composiciones descritas anteriormente para el tratamiento de enfermedades humanas. Puede considerarse igualmente que este aspecto comprende un método de tratamiento para dichas enfermedades. Las enfermedades susceptibles de tratamiento son aquellas en las que una inhibición de DP-IV o CD26 da como resultado un beneficio clínico directa o indirectamente. Los efectos directos incluyen el bloqueo de la activación de linfocitos T. Los efectos indirectos incluyen la potenciación de la actividad de la hormona peptídico evitando la degradación estas hormonas. Los ejemplos de enfermedades incluyen, aunque sin limitación, enfermedades auto-inmunes e inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino y artritis reumatoide, deficiencia de la hormona del crecimiento que lleva a una pequeña estatura, síndrome de ovario poliquístico, tolerancia deficiente a glucosa y diabetes de tipo 2. Es particularmente preferido el uso de compuestos y composiciones para el tratamiento de tolerancia deficiente a glucosa y diabetes de tipo 2, e igualmente un método de tratamiento de estas enfermedades mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición como se ha descrito anteriormente.
Los detalles precisos del tratamiento, incluyendo el régimen de dosificación, los establecerá el médico asistente considerando el perfil general del paciente y la gravedad de la enfermedad. Para enfermedades tales como enfermedad inflamatoria del intestino que tienen fases agudas de enfermedad aguda diferenciadas de periodos de inactividad, el médico puede seleccionar una dosis relativamente alta durante la fase aguda y una dosis menor de mantenimiento durante el periodo de inactividad. Para enfermedades crónicas tales como diabetes de tipo 2 y tolerancia deficiente a glucosa, puede ser necesario mantener la dosificación al mismo nivel durante un periodo prolongado. Puede ser típico un programa de dosificación de uno a cuatro comprimidos por día, comprendiendo cada uno entre 0,1 mg y 1 g (y preferiblemente entre 1 mg y 250 mg) de compuesto activo en dicho caso.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La vía elegida dependerá de la naturaleza particular de los sustituyentes presentes en la molécula diana. El material de partida normalmente será un derivado de \alpha,\omega-elaborar 5.
6
PG^{1} y PG^{2} son grupos protectores "ortogonales" - grupos que enmascaran la reactividad de los grupos amina y que puede retirarse cada uno de ellos selectivamente en presencia del otro. Los grupos adecuados se conocen bien en la bibliografía. Los derivados de diaminoácidos de acuerdo con la fórmula general 5 son productos comerciales o se describen en la bibliografía, para todos los valores de n en el intervalo de 1 a 5 y para ambos estereoisómeros R y S.
Para algunas estrategias de síntesis, es preferible partir de un éter del elaborar anterior, tal como el éster bencílico, metílico o terc-butílico. El éster se elegirá de manera que no lo hidrolicen los reactivos que escinden PG^{1} o PG^{2}.
Partiendo de 5, es necesario elaborar la función ácida en el derivado de pirrolidinamida de la molécula diana, y elaborar la función \omega-amina en el derivado de heteroarilo deseado. El orden en el que se realizan estas dos etapas no es necesariamente importante.
Esquema A
\vskip1.000000\baselineskip
7
El derivado de diamino ácido 5 puede hacerse reaccionar con un derivado de pirrolidina 6 para dar la amida 7. Las condiciones de reacción para conseguir esta transformación se conocen bien en la bibliografía. Los reactivos adecuados incluyen carbodiimidas, reactivos de fósforo y cloroformiatos de alquilo, y la reacción normalmente se cataliza mediante una amina terciaria tal como trietilamina o dimetilaminopiridina.
La reacción descrita en el Esquema A está disponible para todas las combinaciones de R^{1} y X^{1}. Sin embargo, para el caso en el que R^{1} es un grupo nitrilo, o cuando X^{1} es un grupo sulfonilo, puede ser ventajoso modificar la estrategia como se describe en los Esquemas B y C.
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
Esquema C
9
En el Esquema B, el grupo R^{1} se introduce como una amida primaria y posteriormente se transforma en un nitrilo por la acción de un agente de deshidratación tal como anhídrido trifluoroacético. En el Esquema C, el grupo X^{1} se introduce como un tioéter y posteriormente se transforma en una sulfota por la acción de un oxidante tal como peryodato sódico.
Esquema D
10
En el Esquema D, el compuesto 5^{D} es el derivado del diaminoácido 5 después de la retirada del grupo protector-\omega. Y puede representar OH, aunque más normalmente representará el anillo de pirrolidina o el grupo O-alquilo grupo de un éster. El grupo amina libre se hace reaccionar con un cloruro heteroarilcarbonilo para producir una amida 11, que incorpora la funcionalidad de los compuestos de la invención en los que X^{2} es un grupo carbonilo. Los cloruros de heteroarilcarbonilo se preparan fácilmente a partir de los ácido carboxílicos correspondientes, que son compuestos bien conocidos. El esquema de reacción D generalmente es aplicable a todas las variaciones del grupo Het, con la condición de que ciertos sustituyentes sobre Het pueden necesitar protección. Dichos grupos y la protección apropiada generalmente serán obvios para los que están familiarizados con la técnica.
Cuando X^{2} es un enlace covalente, aún puede ser posible obtener la funcionalidad diana a partir de la amina 5^{D} por reacción directa con cloruro o fluoruro de heteroarilo. En algunos casos, el cloruro o fluoruro de heteroarilo puede no ser fácilmente accesible, o puede no ser suficientemente reactivo, y entonces será necesario usar una vía alternativa, tal como una aminación reductora. Esto se ilustra en el Esquema E.
Esquema E
11
La aminación reductora también es un método seleccionable cuando X^{2} es un grupo metileno. En este caso, hay dos opciones, como se ilustra en el Esquema F.
Esquema F
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se han elaborado todos los grupos el grupo protector final se retira y el producto se aísla y se purifica usando técnicas estándar.
Estos métodos generales se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos Abreviaturas
Se han usado las siguientes abreviaturas.
DMF
N,N-dimetilformamida
h
Hora(s)
hplc
Cromatografía líquida de alta presión
min
Minuto(s)
pet. éter
Fracción de éter de petróleo que ebulle a 60-80ºC
PyBOP®
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
PyBroP®
Hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio
TFA
Ácido trifluoroacético
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
13
A. N-(2-Nitrobencenosulfenil)-L-prolina
Se disolvió L-prolina (25 g, 217 mmol) en NaOH 2 M (110 ml, 220 mmol) y dioxano (120 ml). Se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-nitrobencenosulfenilo (42 g, 222 mmol) en dioxano (60 ml) al mismo tiempo que NaOH 2 M (110 ml, 220 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y el sólido se retiró por filtración. El pH del filtrado se ajustó a pH 3 con HCl 2 M y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para dar un sólido naranja identificado como N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolina (58,1 g, 217 mmol, 100%).
B. N-(2-Nitrobencenosulfenil)-L-prolina succinimidil éster
Se disolvió N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolina (57,9 g, 216 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 500 ml). Se añadieron N-hidroxisuccinimida (37,3 g, 324 mmol) y carbodiimida soluble en agua (51,8 g, 260 mmol). Después de 18 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (1000 ml). La solución se lavó con agua (4 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo identificado como N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolina succinimidil éster (78,9 g, 216 mmol, 100%).
C. N-(2-Nitrobencenosulfenil)-L-prolinamida
Se disolvió N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolina succinimidil éster (78,5 g, 215 mmol) en dioxano (500 ml). Se añadió amoniaco (35%, 100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h la mezcla de reacción se vertió en agua (700 ml). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (200 ml), se secó sobre P_{2}O_{5} y se recristalizó en acetato de etilo/éter de petróleo para dar un sólido amarillo identificado como N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolinamida (49,6 g, 185 mmol, 86%)
D. (2S)-N-(2-Nitrobencenosulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió N-(2-nitrobencenosulfenil)-L-prolinamida (49 g, 183 mmol) THF seco (300 ml). La solución se enfrió a 0ºC, se añadió trietilamina (36,7 g, 367 mmol) seguido de la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (77 g, 367 mmol). El pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con agua (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 80% éter de petróleo, 20% acetato de etilo) para dar un sólido amarillo identificado como (2S)-N-(2-nitrobencenosulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo (38,9 g, 150 mmol, 82%).
E. Clorhidrato de (2S)-pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-N-(2-nitrobencenosulfenil)pirrolidin-2-carbonitrilo (38,5 g, 149 mmol) éter dietílico (200 ml). Se añadió lentamente HCl 4 M/Dioxano (150 ml, 600 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (1000 ml). El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico (500 ml) y recristalizó en metanol/éter dietílico para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (2S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (18,9 g, 142.5 mmol, 96%).
F. (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]-pirrolidin-2-carbonitrilo.
Se disolvió N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitina (2,5 g, 7,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC, se añadieron clorhidrato de (2S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (1,2 g, 9,1 mmol) y PyBOP® (4,3 g, 8,23 mmol), y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 50 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 80% acetato de etilo, 20% éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (2,98 g, 7,16 mmol, 97%).
G. Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-[N^{\alpha}-terc-butiloxicarbonil-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (2,8 g, 6,7 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-omitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (1,5 g, 3,48 mmol, 52%).
[M+H]^{+} = 317,3
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
14
A. (N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)-L-prolinamida
Se disolvió N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisina (5 g, 10,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La solución se enfrió a 0ºC, se añadieron L-prolinamida (1,78 g, 11,7 mmol) y PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol), y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 50 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}O_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2% metanol, 98% cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)-L-prolinamida (4,05 g, 7,2 mmol, 67%).
B. (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)-pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)-L-prolinamida (3,95 g, 7,02
mmol) en THF seco (100 ml). La solución se enfrió a 0ºC, se añadió trietilamina (1,4 g, 14 mmol) seguido de adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2,97 g, 14,1 mmol). El pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite naranja. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 60% éter de petróleo, 40% acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (3,3 g, 6,11 mmol, 87%).
C. (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
(3,1 g, 5,7 mmol) en THF (80 ml). Se añadió dietilamina (20 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90% cloroformo, 7% metanol, 3% trietilamina) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (1,63 g, 5,03 mmol, 89%).
D. (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (100 mg, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/
DMF (9:1, 20 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (84 mg, 0,62 mmol), carbodiimida soluble en agua (76 mg, 0,38 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (65 mg, 0,65 mmol). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). Esta solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua
(2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2% metanol, 98% cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (124 mg, 0,29 mmol, 93%).
E. Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (110 mg, 0,26 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato (2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (66 mg).
[M+H]^{+} = 331,1
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de (4R)-3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo
15
A. (4R)-3-(terc-Butiloxicarbonil)tiazolidin-4-carboxamida
Se disolvió ácido (4R)-3-(terc-butiloxicarbonil)tiazolidin-4-carboxílico (12,5 g, 54,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 150 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (14,6 g, 108 mmol) y carbodiimida soluble en agua (13,0 g, 65 mmol). Después de 1 h a 0ºC se añadió amoniaco(35%, 50 ml). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (500 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 100 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2% metanol, 98% cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4R)-3-(terc-butiloxicarbonil)tiazolidin-4-carboxamida (8,9 g, 38,4 mmol, 71%).
B. Clorhidrato de (4R)-tiazolidin-4-carboxamida
Se disolvió (4S)-3-(terc-butiloxicarbonil)tiazolidin-4-carboxamida (8,6 g, 37,1 mmol) en HCl 4 M/dioxano (50 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se evaporó al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (4R)-tiazolidin-4-carboxamida (6,2 g, 36,8 mmol, 99%).
C. (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]-tiazolidin-4-carboxamida
Se disolvió N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisina (5 g, 10,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC, se añadieron clorhidrato de (4R)-tiazolidin-4-carboxamida (1,78 g, 11,7 mmol) y PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol), y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 50 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2% metanol, 98% cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carboxamida (2,81 g, 4,8 mmol, 44%).
D. (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]-tiazolidin-4-carbonitrilo
Se disolvió (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carboxamida (2,7 g, 4,7 mmol) en THF seco (100 ml). La solución se enfrió a 0ºC, se enfrió trietilamina (1,0 g, 10 mmol) seguido de adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2,0 g, 9,5 mmol). El pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 30 min la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 60% éter de petróleo, 40% acetato de etilo) para dar un aceite incoloro identificado como (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (2,14 g, 3,81 mmol, 82%).
E. (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo
Se disolvió (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (1,9 g, 3,4 mmol) en THF (40 ml). Se añadió dietilamina (10 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90% cloroformo, 7% metanol, 3% trietilamina) para dar un aceite incoloro identificado como (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (863 mg, 2,5 mmol, 75%).
F. (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxcarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo
Se disolvió (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (100 mg, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió ácido 2-pirazincarboxílico (43 mg, 0,35 mmol) y PyBOP(R) (170 mg, 0,33 mmol) y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 2% metanol, 98% cloroformo) para dar un aceite incoloro identificado como (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (112 mg, 0,25 mmol, 86%).
G. Trifluoroacetato de (4R)-3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo
Se disolvió (4R)-3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (110 mg, 0,26 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de (4R)-3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo (57 mg).
[M+H]^{+} = 349,1
Ejemplo 4 Trifluoroacetato de 1-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
16
A. 1-[N^{\omega}-(Benciloxicarbonil)-N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
Se disolvió N^{\omega}-(Benciloxicarbonil)-N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitina (5,49 g, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (9:1, 100 ml). A esta solución a 0ºC se le añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (3,37 g, 22 mmol), carbodiimida soluble en agua (3,46 g, 18 mmol), pirrolidina (1,28 g, 18 mmol) y trietilamina (200 mg, 20 mmol). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 50 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90% acetato de etilo, 10% éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como 1-[N^{\omega}-(benciloxicarbonil)-N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (5,15 g, 12,3 mmol, 82%).
B. 1-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
Se disolvió 1-[N^{\omega}-(benciloxicarbonil)-N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (2,15 g, 5,13 mmol) en metanol (80 ml). Esta solución se hidrogenó sobre 10% Pd/C (400 mg). Después de 2 h el catalizador se retiró por filtración y se lavó con metanol (50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar un sólido blanquecino identificado como 1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (1,35 g, 4,74 mmol, 94%).
C. 1-N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
Se disolvió 1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (100 mg, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). A esta solución a 0ºC se le añadieron PyBroP® (195 mg, 0,4 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (50 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (100 mg, 1,0 mmol). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 3% metanol, 97% cloroformo) para dar un sólido blanco pegajoso identificado como 1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (90 mg, 0,25 mmol, 66%).
D. Trifluoroacetato de 1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
Se disolvió 1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (90 mg, 0,23 mmol) en HCl 4 M/dioxano (15 ml). Después de 45 min a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (51 mg).
[M+H]^{+} = 292,1
Ejemplo 5 Trifluoroacetato de 3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
17
A. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-ornitina (2,73 g, 6 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/
DMF (9:1, 100 ml). A esta solución a 0ºC se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,53 g, 10 mmol), carbodiimida soluble en agua (1,34 g, 7 mmol), tiazolidina (1,28 g, 18 mmol) y trietilamina (80 mg, 8 mmol). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 25 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 25 ml), agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 75% acetato de etilo, 25% éter de petróleo) para dar un sólido blanco identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (2,55 g, 4,85 mmol, 81%).
B. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (1,15 g, 2,13
mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se añadió dietilamina (5 ml). Después de 90 min a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 90% cloroformo, 7% metanol, 3% trietilamina) para dar un aceite amarillo pálido identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (530 mg, 1,67 mmol, 78%).
C. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (80 mg, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). A esta solución a 0ºC se le añadieron PyBroP® (146 mg, 0,3 mmol), ácido 2-pirazincarboxílico (37 mg, 0,3 mmol) y trietilamina (90 mg, 0,9 mmol). Después de 18 h de 0ºC a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 3% metanol, 97% cloroformo) para dar un sólido blanco pegajoso identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (45 mg, 0,11 mmol, 41%).
D. Trifluoroacetato de 3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (45 mg, 0,11 mmol) en HCl 4 M/dioxano (10 ml). Después de 45 min a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un aceite incoloro identificado como trifluoroacetato de 3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (14 mg).
[M+H]^{+} = 310,0
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
A. (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Se preparó (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo por el método descrito para el derivado de lisina del Ejemplo 2.
B. (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil)-pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (80 mg, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). A esta solución se le añadió cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (55 mg, 0,32 mmol) y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 18 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 95% acetato de etilo, 5% éter de petróleo) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (60 mg, 0,14 mmol, 53%).
C. T trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
(60 mg, 0,14 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante hplc preparativa (Vydac C18, del 5 al 50% TFA al 0,1%/acetonitrilo en TFA al 0,1%/agua durante 40 min a 3 ml/min). Se liofilizaron las fracciones que contenían el producto para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (52 mg).
[M+H]^{+} = 350,1
Ejemplo 7 Clorhidrato de 1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
19
A. 1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitil)-pirrolidina
Se disolvió 1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitil)pirrolidina (20 mg, 0,069 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). A esta solución se le añadió cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (14 mg, 0,076 mmol) y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 10% metanol, 90% diclorometano) para dar un aceite incoloro identificado como 1-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitil)pirrolidina (19 mg, 0,045 mmol, 63%).
B. Clorhidrato de 1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina
Se disolvió 1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (19 mg, 0,045
mmol) en HCl 4 M/dioxano (10 ml). Después de 45 min a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina (15 mg).
[M+H]^{+} = 325,1
Ejemplo 8 Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
20
A. 3-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitil)-tiazolidina
Se disolvió 3-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-L-ornitil)tiazolidina (136 mg, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta solución se le añadió cloruro de 2-cloropiridin-3-carbonilo (88 mg, 0,5 mmol) y el pH se ajustó a pH 9 con trietilamina. Después de 1 h a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (70 ml). La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M (2 x 20 ml), NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 1,5% metanol, 98,5% diclorometano) para dar un aceite incoloro identificado como 3-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitil)tiazolidina (30 mg, 0,068 mmol, 15%).
B. Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (30 mg, 0,068
mmol) en HCl 4 M/dioxano (10 ml). Después de 45 min a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina (25 mg).
[M+H]^{+} = 342,1
Ejemplo 9 Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]tiazolidina
21
A. 3-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)lisinil)tiazolidina
Se preparó 3-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)lisinil)tiazolidina en dos etapas siguiendo el método descrito para el derivado de ornitina correspondiente del Ejemplo 5.
B. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-ciano-2-piridil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-(N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)lisinil)tiazolidina (52 mg, 0,165 mmol) en DMF (10 ml). Se añadieron 6-cloronicotinonitrila (22,8 mg, 0,165 mmol) y carbonato potásico (45,8 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97% cloroformo, 3% metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]tiazolidina (30 mg, 0,067 mmol, 43%).
C. Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\omega}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]tiazolidina (30 mg, 0,067 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]tiazolidina (24 mg, 0,067 mmol, 100%).
[M+H]^{+} = 348,2
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
22
A. (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-(N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)lisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo (150 mg, 0.46 mmol) en DMF (10 ml). Se añadieron 6-cloronicotinonitrila (70 mg, 0,51 mmol) y carbonato potásico (130 mg, 0,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97% cloroformo, 3% :metanol) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (71 mg, 0,17 mmol, 37%).
B. Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (71 mg,
0,17 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil))-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (62 mg 0,17 mmol, 100%).
[M+H]^{+} = 327,1
Ejemplo 11 Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-Trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
A. (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]-pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (140 mg, 0,45 mmol) en DMF (10 ml). Se disolvieron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (90 mg, 0,49 mmol) y carbonato potásico (130 mg, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 97% cloroformo, 3% metanol) para dar un aceite incoloro identificado como (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil))-L-ornitinil]-pirrolidin-2-carbonitrilo (58 mg, 0,13 mmol, 28%).
B. Trifluoroacetato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil))-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo
Se disolvió (2S)-1-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-[N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (58 mg, 13 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (2S)-1-[N^{\omega}-(5-trifluorometil-2-piridil))-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo (51 mg, 0,13 mmol, 100%).
[M+H]^{+} = 356,2
Ejemplo 12 Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)lisinil]tiazolidina (100 mg, 0,32 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió 2-quinolinacarboxaldehído (61 mg, 0,39 mmol). Después de 1 hora se añadió acetoxiborohidruro sódico (138 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 93% cloroformo, 7% metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina (38 mg, 0,083 mmol, 26%).
B. Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina (38 mg, 0,083 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina (31 mg, 0,078 mmol, 94%).
[M+H]^{+} = 358,2
Ejemplo 13 Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)ornitinil]tiazolidina (98 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 ml). Se disolvió 2-quinolinecarboxaldehído (52 mg, 0,33 mmol). Después de 1 hora acetoxiborohidruro sódico (119 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 93% cloroformo, 7% metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina (45 mg, 0,10 mmol, 36%).
B. Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina (45 mg, 0,1 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina (38 mg, 0,098 mmol, 98%).
[M+H]^{+} = 345,2
Ejemplo 14 Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3-[N^{\alpha}-(terc-Butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)lisinil]tiazolidina (128 mg, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadieron cloruro de 2-quinoxaloilo (85 mg, 0,44 mmol) y carbonato potásico (45,8 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: 99,5% cloroformo, 0,5% metanol) para dar un aceite incoloro identificado como 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina (140 mg, 0,296 mmol, 74%).
B. Clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina
Se disolvió 3-[N^{\alpha}-(terc-butiloxicarbonil)-N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina (140 mg, 0,296 mmol) en HCl 4 M/dioxano (20 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina (128 mg, 0,296 mmol, 100%).
[M+H]^{+} = 374,2
Los Ejemplos mostrados en las siguientes Tablas se prepararon por métodos análogos a los anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1
Ejemplos 15 – 36
\vskip1.000000\baselineskip
27
28
TABLA 2
Ejemplos 37 - 58
29
30 
\newpage
TABLA 3
Ejemplos 59 – 91
\vskip1.000000\baselineskip
31
32 
\newpage
TABLA 4
Ejemplos 92 – 115
\vskip1.000000\baselineskip
33
34
TABLA 5
Ejemplos 116 - 120
35
36
Ejemplo 121 Determinación de actividad in vitro
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de DP-IV de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO 95/15309. Todos los compuestos descritos en los Ejemplos anteriores eran inhibidores competitivos de DP-IV con valores de Ki menores de 300 nM.
Ejemplo 122 Determinación de la actividad in vivo
Se demostró la acción anti-diabética de compuestos seleccionados en ratas Zucker obesas usando un ensayo estándar de tolerancia oral a glucosa. A las ratas de control se les dio una solución de glucosa mediante sonda oral, y se determinaron los niveles de glucosa en plasma. Estas ratas demostraron una hiperglucemia significativa. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se disolvieron en solución de glucosa a diversas concentraciones, de manera que a las ratas se les podría dar dosis variables del compuesto simultáneamente con la estimulación de glucosa. Se redujo la oscilación hiperglucémica de una manera dependiente de la dosis en animales que recibían entre 0,1 y 100 mg/kg de inhibidor de DP-IV.
Ejemplo 123 Formulación farmacéutica
Se preparan comprimidos que contienen 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 como agente activo a partir de lo siguiente:
Compuesto del Ejemplo 1 200,0 g
Almidón de maíz 71,0 g
Hidroxipropilcelulosa 18,0 g
Carboximetilcelulosa cálcica 13,0 g
Estearato de magnesio 3,0 g
Lactosa 195,0 g
Total 500,0 g
Los materiales se mezclan y después se someten a presión para dar 2000 comprimidos de 250 mg, conteniendo cada uno 100 mg del compuesto del Ejemplo 1.
Lo anterior demuestra que los compuestos de acuerdo con la presente invención son inhibidores de DP-IV in vitro y que son agentes anti-hiperglucémicos eficaces in vivo. En consecuencia, es de esperar que sean útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de la tolerancia deficiente a glucosa, diabetes de tipo II, y otras enfermedades en las que la inhibición de esta enzima lleva a una mejora de la patología o de los síntomas subyacentes.
La presente invención se define adicionalmente en las siguientes Reivindicaciones.

Claims (11)

1. Un compuesto seleccionado entre derivados de fórmula 1, tautómeros y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, tautómeros e isómeros
37
en la que:
R^{1} es tanto un átomo de hidrógeno como un grupo nitrilo;
X^{1} se selecciona entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo sulfonilo y un grupo metileno;
X^{2} es un grupo carbonilo, un grupo metileno o un enlace covalente;
Het es un heterociclo aromático que contiene nitrógeno seleccionado entre piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y análogos benzo-condensados de los mismos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos sobre uno o más átomos de carbono, y donde los sustituyentes se seleccionan entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, carboxi y alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{6}; y n es 1-5, donde el término alquilo C_{1}-C_{6}, por sí mismo o en combinaciones tales como alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino y alquiloxicarbonilo C_{1}-C_{6} significa grupos hidrocarburo lineales, ramificados y cíclicos saturados de entre uno y seis átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} es un grupo nitrilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 2
38
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que la estereoquímica del centro adyacente a la amina primaria tiene configuración S como se muestra en la fórmula 3
39
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1} es un grupo nitrilo y la estereoquímica del grupo nitrilo es como se muestra en la fórmula 4
40
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que X^{1} se selecciona entre un átomo de azufre y un grupo metileno.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que n es 3 ó 4.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre:
(2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[(2'S)-2'-Amino-4'-(pirazinil-2''-carbonilamino)butanoil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(4R)-3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-lisinil]tiazolidin-4-carbonitrilo,
1-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina,
3-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(2-cloropiridil-3-carbonil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(pirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]tiazolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(5-ciano-2-piridil)-L-lisinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
(2S)-1-[N^{\omega}-(5-Trifluorometil-2-piridil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-lisinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinolinilmetil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-lisinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-ornitinil]tiazolidina,
(2S)-1-[N^{\omega}-(2-quinoxaloil)-L-ornitinil]pirrolidin-2-carbonitrilo,
3-[N^{\omega}-(6-Metilpirazinil-2-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina,
3-[N^{\omega}-(Isoquinolina-3-carbonil)-L-ornitinil]tiazolidina, y
3-[N^{\omega}-(6-Trifluorometilnicotinoil)-L-ornitinil]tiazolidina.
9. Una composición farmacéutica para uso terapéutico humano que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento de diabetes de tipo 2 o tolerancia deficiente a glucosa, deficiencia de la hormona del crecimiento, síndrome de ovario poliquístico o enfermedad auto-inmune o inflamatoria.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de al menos una de diabetes de tipo 2, tolerancia deficiente a glucosa, deficiencia de la hormona de crecimiento, síndrome de ovario poliquístico o enfermedades auto-inmune o inflamatoria.
ES01923854T 2000-04-26 2001-04-26 Inhibidores de dipetidil peptidasa iv. Expired - Lifetime ES2231474T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0010188 2000-04-26
GBGB0010188.1A GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-04-26 Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2231474T3 true ES2231474T3 (es) 2005-05-16

Family

ID=9890560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01923854T Expired - Lifetime ES2231474T3 (es) 2000-04-26 2001-04-26 Inhibidores de dipetidil peptidasa iv.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7125863B2 (es)
EP (1) EP1280797B1 (es)
JP (1) JP2003531204A (es)
KR (1) KR20020093942A (es)
CN (1) CN1249056C (es)
AT (1) ATE279408T1 (es)
AU (1) AU784007B2 (es)
BR (1) BR0110021A (es)
CA (1) CA2407662A1 (es)
CZ (1) CZ20023512A3 (es)
DE (1) DE60106422T2 (es)
DK (1) DK1280797T3 (es)
EE (1) EE200200603A (es)
ES (1) ES2231474T3 (es)
GB (1) GB0010188D0 (es)
HK (1) HK1051043A1 (es)
HR (1) HRP20020813B1 (es)
HU (1) HUP0300563A3 (es)
IL (1) IL151917A0 (es)
MX (1) MXPA02010490A (es)
NO (1) NO323750B1 (es)
NZ (1) NZ522436A (es)
PL (1) PL357724A1 (es)
PT (1) PT1280797E (es)
RU (1) RU2280035C2 (es)
SI (1) SI1280797T1 (es)
SK (1) SK15292002A3 (es)
UA (1) UA73166C2 (es)
WO (1) WO2001081337A1 (es)
ZA (1) ZA200208523B (es)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
TWI246510B (en) * 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
CA2474460C (en) * 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
JP4352001B2 (ja) * 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CA2595522C (en) 2005-01-26 2013-09-10 Allergan, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) * 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
RU2020122712A (ru) 2017-12-15 2022-01-18 ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи Ингибиторы белка активации фибробластов
IL303655A (en) 2020-12-17 2023-08-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP4300108B2 (ja) * 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300563A3 (en) 2006-11-28
BR0110021A (pt) 2003-01-21
GB0010188D0 (en) 2000-06-14
US20040082497A1 (en) 2004-04-29
NO323750B1 (no) 2007-07-02
NO20025118D0 (no) 2002-10-24
IL151917A0 (en) 2003-04-10
US7125863B2 (en) 2006-10-24
DK1280797T3 (da) 2005-01-10
KR20020093942A (ko) 2002-12-16
HK1051043A1 (en) 2003-07-18
MXPA02010490A (es) 2003-03-10
DE60106422D1 (de) 2004-11-18
EP1280797B1 (en) 2004-10-13
HUP0300563A2 (hu) 2003-07-28
NO20025118L (no) 2002-10-24
AU5053701A (en) 2001-11-07
AU784007B2 (en) 2006-01-12
UA73166C2 (en) 2005-06-15
HRP20020813A2 (en) 2004-12-31
PT1280797E (pt) 2005-01-31
HRP20020813B1 (en) 2006-02-28
EP1280797A1 (en) 2003-02-05
CZ20023512A3 (cs) 2003-03-12
CA2407662A1 (en) 2001-11-01
CN1426409A (zh) 2003-06-25
SI1280797T1 (en) 2005-04-30
ZA200208523B (en) 2003-08-25
RU2280035C2 (ru) 2006-07-20
JP2003531204A (ja) 2003-10-21
CN1249056C (zh) 2006-04-05
PL357724A1 (en) 2004-07-26
NZ522436A (en) 2003-09-26
ATE279408T1 (de) 2004-10-15
SK15292002A3 (sk) 2003-04-01
EE200200603A (et) 2004-04-15
DE60106422T2 (de) 2006-02-09
WO2001081337A1 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2231474T3 (es) Inhibidores de dipetidil peptidasa iv.
RU2283303C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
ES2256421T3 (es) Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv).
AU2002302857A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
JP2005510499A (ja) 抗糖尿病薬としての新規なジペプチジルペプチダーゼｉｖ（ｄｐ−ｉｖ）阻害剤
JP2008031064A (ja) ジアシルピペラジン誘導体
JP2005511541A (ja) プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤
TW200938530A (en) Pyrrolidine compounds