CZ20023512A3 - Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV - Google Patents

Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV Download PDF

Info

Publication number
CZ20023512A3
CZ20023512A3 CZ20023512A CZ20023512A CZ20023512A3 CZ 20023512 A3 CZ20023512 A3 CZ 20023512A3 CZ 20023512 A CZ20023512 A CZ 20023512A CZ 20023512 A CZ20023512 A CZ 20023512A CZ 20023512 A3 CZ20023512 A3 CZ 20023512A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thiazolidine
carbonyl
mmol
pyrrolidine
omithinyl
Prior art date
Application number
CZ20023512A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Evans
Gary Robert William Pitt
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of CZ20023512A3 publication Critical patent/CZ20023512A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV
Oblast techniky
Přihláška popisuje skupinu nových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu dipeptidylpeptidasy IV, farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory a použití těchto sloučenin pro léčbu lidských nemocí.
Dosavadní stav techniky
Enzym dipeptidylpeptidasa IV, zde zkracovaný na DP-IV (jinde jako DAP-IV nebo DPP-IV), a také známý v klasifikaci jako EC.3.4.14.5 je setinovou proteasou, která odštěpuje N-koncový dipeptid z peptidů, které začínají sekvencí H-Xaa-Pro (kde Xaa je jakákoliv aminokyselina, ačkoliv preferována je lipofilní aminokyselina, a Pro je prolin). Enzym také akceptuje jako substráty peptidy, které začínají sekvencí H-Xaa-Ala (kde Ala je alanin). DPIV byla prvně identifikována jako membránově vázaný protein. Později byla identifikována rozpustná forma.
Počáteční zájem o DP-IV byl zaměřen na její roli v aktivaci T lymfocytů. DP-IV je identická s proteinem CD26 T buněk. Bylo předpokládáno, že inhibitory DP-IV by měly být schopné modulovat odpověď T buněk, a tak by mohly být vyvinuty nové modulátory imunitní odpovědi. Dále bylo předpokládáno, že CD26 je nutným koreceptorem pro HIV, a proto by DP-IV inhibitory mohly být užitečné při léčbě AIDS.
Pozornost byla věnována roli DP-IV mimo imunitní systém. Bylo zjištěno, že DP-IV hraje klíčovou roli v degradaci několika peptidových hormonů zahrnujících hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) a glukagonu podobný peptid-1 a -2 (GLP-1 a GLP-2). Protože o GLP-1 je známo, že má potenciační účinek na působení insulinu při kontrole poobědní hladiny krevní glukosy, je zřejmé, že inhibitory DP-IV mohou být také úspěšně využity při léčbě diabetů typu II a narušené toleranci glukosy. V současnosti nejméně dva inhibitory DP-IV podstupují klinické studie pro prozkoumání této možnosti.
Několik skupin popsalo inhibitory DP-IV. Zatímco některé z nich byly nalezeny pomocí náhodných vyhledávacích programů, většina práce na tomto poli byla směrována ke zkoumání substrátových analogů. Inhibitory DP-IV, které jsou substrátovými analogy, jsou popsány například v US 5 462 928, US 5 543 396, WO95/15 309 (ekvivalentní sUS 5 939
560 a EP 0 731 789), WO98/19 998 (ekvivalentní s US 6 011 155), WO99/46 272 a WO99/61 431. Nejúčinnější inhibitory jsou aminoacyl(pyrrolidin)borité kyseliny, ale ty jsou nestabilní a mají tendenci se cyklizovat, zatímco stabilnější pyrrolidinové a thiazolinové deriváty mají nižší afinitu vůči enzymu, a tak by vyžadovaly vyšší dávky v klinických případech. Pyrrolidinové nitrily se zdají nabízet dobrý kompromis, protože mají jak vysokou afinitu k enzymu, tak rozumně dlouhý poločas života v roztoku v podobě volné báze. Přesto zde zůstává požadavek pro inhibitory DP-IV s lepšími vlastnostmi.
Krátký popis vynálezu
Přihláška zahrnuje sérii inhibitorů DP-IV se zlepšenou afinitou k enzymu. Sloučeniny mohou být použity pro léčbu mnoha lidských chorob včetně narušené tolerance glukosy a diabetů typu II. Podle toho vynález dále zahrnuje použití sloučenin pro přípravu farmaceutických prostředků, prostředky per se a použití těchto prostředků v lidské terapii. Sloučeniny vynálezu jsou popsány obecným vzorcem I.
V obecném vzorci I je R1 H nebo CN, X1 je S, O, SO2 nebo CH2, X2 je karbonylová skupina, CH2 nebo chybí, n je 1 až 5 a Het je volitelně substituovaný aromatický heterocyklus obsahující dusík.
Detailní popis vynálezu
Podle prvního aspektu přihláška zahrnuje sérii nových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu DP-IV a jsou užitečné pro léčbu určitých lidských chorob. Sloučeniny jsou popsány obecným vzorcem I.
• · · ·
V tomto obecném vzorci představuje R1 buď atom vodíku nebo nitrilovou skupinu (C=N). X1 představuje atom síry, atom kyslíku, sulfonylovou skupinu (-SO2-) nebo methylenovou skupinu (-CH2-). X2 představuje buď karbonylovou skupinu (>C-O), methylenovou skupinu (-CH2-) nebo kovalentní vazbu. Variabilní n může mít jakoukoliv celočíselnou hodnotu od 1 do 5. Het představuje aromatický heterocyklus obsahující dusík vybraný ze skupiny obsahující pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl a jejich analogy fúzované s benzenem, jako jsou chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl a benzisoxazolyl. Tento heterocyklus může být volitelně substituován na jednom nebo více uhlíkových atomech. Vhodnými substituenty jsou nižší alkyly, hydroxy, nižší alkyloxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, fluoro, chloro, bromo, nitro, trifluormethyl, kyano, karboxy a nižší alkyloxykarbonylové skupiny.
V kontextu této přihlášky je termín nižší alkyl, a to buď sám o sobě nebo v takových kombinacích jako nižší alkyloxy skupiny, myšlen tak, že zahrnuje lineární, větvené a cyklické saturované uhlovodíkové skupiny s jedním až šesti uhlíkovými atomy. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují, ale nejsou tím limitovány, methyl, ethyl, isopropyl, fó/7-butyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, 2-(cyklopropyl)ethyl, 3, 3-dimethylcyklobutyl a bicyklo[3.1 .Ojhexyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají nejméně jedno stereogenní centrum a tak mohou vykazovat optický isomerismus. Všechny takovéto isomery, včetně enantiomerů, diastereomerů a epimerů jsou zahrnuty do pole vynálezu. Navíc vynález zahrnuje takové sloučeniny, jako jsou jednotlivé isomery a směsi, včetně racemátů. Určité sloučeniny podle obecného vzorce I, včetně těch, u kterých Het skupina nese hydroxy nebo amino substituent, mohou existovat jako tautomery. Tyto tautomery, ať už samostatné nebo ve směsi, jsou taktéž uvažovány ve vynálezu.
Sloučeniny podle obecného vzorce I obsahují nejméně jednu bazickou funkční skupinu. Proto mohou tvořit další soli s kyselinami. Tyto další soli, které jsou vytvářeny s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, jsou zahrnuty do pole vynálezu. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu palmitovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou a podobné.
Určité sloučeniny podle obecného vzorce I obsahují kyselou skupinu a tak jsou schopné vytvářet soli s bázemi. Příklady těchto solí zahrnují sodné, draselné a vápenaté soli, které vznikají reakcí kyseliny s odpovídajícím kovovým hydroxidem, oxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem. Obdobně tetraalkylamonné soli mohou vznikat reakcí kyseliny s hydroxidem tetraalkylamonným. Primární, sekundami a terciární aminy, jako triethylamin, mohou dávat vznik dalším solím s kyselinami. Zvláštním případem by byla interní přídavná sůl vytvořená mezi kyselou skupinou a primární aminovou skupinou téže molekuly, což se taktéž nazývá zwittrion. Pokud jsou farmaceuticky přijatelné, jsou všechny tyto soli zahrnuty do pole vynálezu.
Ve výhodném provedení vynálezu je R1 nitrilová skupina. V tomto provedení je preferována taková stechiometrie nitrilové skupiny, jaká je ukázána v obecném vzorci Π.
(Π)
Podle standardní terminologie je to S konfigurace, pokud X1 je methylen, ale R konfigurace, pokud je X1 síra, kyslík nebo sulfonyl.
V dalším výhodném provedení je stechiometrie centra vedle primárního aminu v S konfiguraci, jak je ukázáno v obecném vzorci ΠΙ.
O (ΙΠ) • · · · · · • · ·
V tomto provedení je výhodnější, aby R1 byla nitrilová skupina a ještě výhodnější, aby měla absolutní konfiguraci, jaká je ukázána v obecném vzorci IV.
V dalším výhodném provedení vynálezu je X1 atom síry nebo methylenová skupina.
V dalším výhodném provedení vynálezu je n 3 nebo 4.
Zvláště výhodné sloučeniny vynálezu zahrnují:
(2S)-1 -[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinylJpyrrolidin-2-karbonitril, (25)-l-[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (25)-1 -[(2' S)-2 -amino-4 '-(pyrazinyl-2' '-karbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (4/?)-3-[V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karbonitril, l-[V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin,
-[TV“-(2-chlorpyridyl-3 -karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
-[TV“-(2-chlorpyridyl-3 -karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin, (25)-1 -[V“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril,
- [TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
-[TV“-(5 -kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]thiazolidin, (25)-1 -[TV“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (25)-1 -[TV“-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril,
3-[2V“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyl]thiazolidin,
3-[7V“-(2-chinolinylmethyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
3-[TV“-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]thiazolidin,
- [TV“-(2-chinoxaloyl)-L-omithinyl]thiazolidin, (25)-1 -[TV“-(2-chinoxaloyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril,
3-[7V“-(6-methylpyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
3-[7V“-(isochinolin-3-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin a
3-[7V“-(6-trifluormethylnikotinoyl)-L-omithinyl]thiazolidin.
Podle druhého aspektu přihláška zahrnuje farmaceutický prostředek pro terapeutické použití u lidí. Prostředek je charakteristický tím, že obsahuje jako aktivní látku nejméně jednu ze sloučenin popsaných výše. Takovýto prostředek je užitečný pro léčbu lidských onemocnění. Prostředek bude obecně obsahovat jednu nebo více přídatných složek vybraných z farmaceuticky přijatelných excipientů a farmaceuticky aktivních látek, a to jiných, než jsou uvedeny v této přihlášce.
Prostředek může být předkládán v pevné nebo tekuté formě v závislosti na zamýšlené cestě podávání. Příklady pevných forem zahrnují pilulky, tablety, kapsule, prášky pro orální podávání, čípky pro rektální nebo vaginální podávání, prášky pro nosní a plicní podávání a náplasti pro transdermální nebo transmukosální (například bukální) podávám. Příklady tekutých forem zahrnují roztoky a suspenze pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekce a orální, nosní nebo plicní podávání. Zvláště výhodným provedením je tableta pro orální podávání. Dalším výhodným provedením, zvláště pro případy nouze a intenzívní péči, je sterilní roztok pro intravenózní injekci.
Prostředek obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle předcházejícího popisu. Prostředek může obsahovat více než jednu tuto látku, ale obecně je preferováno, že by měl obsahovat pouze jednu. Množství látky použité v prostředku bude takové, že celková denní dávka aktivní látky může být podávána v jedné až čtyřech vhodných dávkových jednotkách. Například prostředek může být tableta obsahující množství sloučeniny rovné nezbytné celkové denní dávce, tato tableta bude užívána jednou denně. Alternativně může tableta obsahovat polovinu (nebo jednu třetinu, nebo jednu čtvrtinu) denní dávky a užívá se dvakrát (nebo třikrát, nebo čtyřikrát) denně. Takováto tableta může být také rozdělena rýhou pro usnadnění rozděleného dávkování, takže například tableta obsahující celou denní dávku může být rozlomena na poloviny a podávána ve dvou dávkách. S výhodou tableta nebo jiná podoba jednotkové dávky bude obsahovat 0,1 mg až 1 g aktivní látky. Ještě výhodněji bude obsahovat 1 mg až 250 mg.
Prostředek bude obvykle obsahovat jeden nebo více excipientů vybraných z těch, které jsou známy jako farmaceuticky přijatelné. Takovéto excipienty zahrnují, ale nejsou tím limitovány, objemové látky, vázací látky, diluenty, solventy, prezervants a ochucující látky. Látky, které modifikují uvolňovací vlastnosti prostředku, jako jsou polymery, které se selektivně rozpouštějí ve střevě („střevní potažení“), jsou také uvažovány v kontextu přihlášky jako vhodné excipienty.
Prostředky mohou obsahovat, navíc kromě složek vynálezu, druhou farmaceuticky aktivní látku. Například prostředek může obsahovat antidiabetickou látku, látku podporující růst, protizánětlivou látku nebo antivirovou látku. Přesto je obecně preferováno, aby prostředek obsahoval pouze jednu aktivní látku.
• · • · · · γ ......
Podle třetího aspektu vynález zahrnuje použití sloučenin a prostředků popsaných výše pro léčbu lidských chorob. Tento aspekt může být rovnocenně považován za zahrnující metodu léčby těchto chorob. Choroby vhodné pro léčbu jsou ty, u kterých inhibice DP-IV nebo CD26 vede ke klinickému účinku, ať už přímo, nebo nepřímo. Přímé účinky zahrnují zablokování aktivace T lymfocytů. Nepřímé účinky zahrnují zvýšení aktivity peptidového hormonu zabráněním degradace těchto hormonů. Příklady chorob zahrnují, ale nejsou tím limitovány, autoimunitní a zánětlivé choroby, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění a rheumatická arthritida, deficience růstového hormonu vedoucí k nízkému vzrůstu, syndrom polycystického vaječníku, narušená tolerance glukosy a diabetes typu 2. Zvláště preferováno je použití sloučenin a prostředků pro léčbu narušené tolerance glukosy a diabetů typu 2 a rovnocenně metoda léčby těchto chorob podáváním účinného množství sloučeniny nebo prostředku, jak byly popsány výše.
Přesné detaily léčby, včetně dávkových režimů, budou ustaveny zkušeným lékařem beroucím v úvahu obecný profil pacienta a závažnost choroby. Pro onemocnění, jako jsou zánětlivé choroby střeva, u kterých jsou akutní fáze aktivní choroby odděleny obdobími klidu, může lékař vybrat relativně vysokou dávku během akutní fáze a nižší udržovací dávku pro období klidu. Pro chronické choroby, jako jsou diabetes typu 2 a narušená tolerance glukosy, může být vyžadováno, aby dávkování bylo udržováno na stejné úrovni po prodloužené období. Dávkovači režim jedné až čtyřech tablet denně každé obsahující 0,1 mg až 1 g (a s výhodou 1 mg až 250 mg) aktivní látky může být typický pro tento případ.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny metodami známými v oboru. Vybraný způsob bude záviset na konkrétních vlastnostech substituentů přítomných v cílové molekule. Výchozím materiálem bude obvykle a, ω-diaminokyselinový derivát obecného vzorce V.
(V)
12· · PG a PG jsou „orthogonální“ ochranné skupiny - skupiny, které maskují reaktivitu aminoskupin a které mohou být obě selektivně odstraněny za přítomnosti druhé skupiny. Vhodné skupiny jsou dobře známy v literatuře. Deriváty diaminokyselin podle obecného • · · · vzorce V jsou buď předmětem komerce nebo jsou popsány v literatuře, pro všechny hodnoty n v rozmezí od 1 do 5 a pro R i S stereoisomery.
Pro některé syntetické strategie je výhodné začít s esterem výše zmíněné diaminokyseliny, jako jsou benzyl, methyl nebo /er/-butyl ester. Ester bude vybrán tak, aby se nehydrolyzoval látkami, které mohou odštěpovat PG1 nebo PG2.
Začínaje od sloučeniny obecného vzorce V je nezbytné zabezpečit připojení kyseliny k derivátu pyrrolidinamidu cílové molekuly a zabezpečit připojení ω-aminu k požadovanému heteroarylovému derivátu. Pořadí, ve kterém jsou tyto dva kroky uskutečněny, není nezbytně důležité.
Schéma A
(V)
(VI)
Diaminokyselinový derivát obecného vzorce V může být zreagován s pyrrolidinovým derivátem obecného vzorce VI za vzniku amidu s obecným vzorcem VII. Reakční podmínky pro dosažení takovéto transformace jsou dobře známy v literatuře. Vhodné reakční látky zahrnují karbodiimidy, látky obsahující fosfor a alkylchloroformy a reakce je obvykle katalyzována terciárním aminem, jako jsou triethylamin nebo dimethylaminopyridin.
Reakce znázorněná na schématu A je uskutečnitelná pro všechny kombinace R1 a X1. Přesto pro případy, kdy je R1 nitrilová skupina, nebo kdy je X1 sulfonylová skupina, může být výhodné modifikovat strategii, jak je ukázáno na schématech B a C.
(VIII) (IX)
Schéma C
Na schématu B je R1 skupina zavedena jako primární amid a následně transformována na nitril pomocí dehydratační látky, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové. Na schématu C je X1 skupina zavedena jako thioether a následně transformována na sulfonovou skupinu pomocí oxidantu, jako je pegodistan sodný.
(XVI) (XIV) (XV) • · · ·
Na schématu D je sloučenina obecného vzorce XVI diaminokyselinovým derivátem obecného vzorce V po odstranění ω-ochranné skupiny. Y může představovat OH, ale obvykleji bude reprezentovat pyrrolidinový kruh nebo O-alkylovou skupinu esteru. Volná aminoskupina reaguje s heteroarylkarbonyl-chloridem za vzniku amidu o obecném vzorci XVI, který přináší funkčnost sloučenin vynálezu, kde X2 je karbonylová skupina. Heteroarylkarbonyl-chloridy se snadno připraví z odpovídajících karboxylových kyselin, což jsou dobře známé sloučeniny. Reakční schéma D je obecně aplikovatelné na všechny varianty Het skupiny s tím, že určité substituenty Het mohou vyžadovat ochranu. Takovéto skupiny a vhodná ochrana budou obvykle zřejmé osobám znalým oboru.
Když je X2 kovalentní vazba, je stále možné získat cílovou funkčnost z amidu obecného vzorce XIV přímo reakcí s heteroaryl-chloridem nebo fluoridem. V některých případech nemusí být heteroaryl-chlorid nebo fluorid snadno dostupné nebo mohou být nedostatečně reaktivní a pak bude nutné použít alternativní dráhu, jako je redukční aminace. To je ilustrováno na schématu E.
Schéma £
(XVIII) + Het—NH2
Redukční aminace je také vhodnější metodou, pokud je X2 methylenová skupina. V tomto případě existují dvě možnosti, jak je ilustrováno na schématu F.
• · ♦ ·
NH2 (XX)
Het—CHO
(XXH) (XXIII)
Když jsou všechny skupiny začleněny, jsou odstraněny ochranné skupiny a produkt je izolován a purifikován pomocí standardních technik.
Tyto standardní metody jsou dále ilustrovány v následujících nelimitujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky
Byly použity následující zkratky.
DMF N,N-dimethylformamid
h hodina(y)
hplc vysokotlaká kapalinová chromatografie
min minuta(y)
pet. ether ropná etherová frakce vřící při 60 až 80°C
PyBOP® (benzotriazol-1 -yloxy)tripyrrolidinfosfonium-hexafluorfosfát
PyBroP® bromtripyrrolidinfosfonium-hexafluorfosfát
·. ····
TFA kyselina trifluoroctová
Příklad 1 (2^1-[/V®-(pyrazinyI-2-karbonyl)-L-orníthinyIJpyrrolidin-2-karbonitriI-ťrifluoracetát
A. N-(2-niťrobenzensulfenyl)-L-prolin
L-prolin (25g, 217 mmol) se rozpustí v 2M NaOH (110 ml, 220 mmol) a dioxanu (120 ml). Roztok 2-nitrobenzensulfenyl-chloridu (42 g, 222 mmol) v dioxanu (60 ml) se současně pomalu přidá spolu s 2M NaOH (110 ml, 220 mmol). Po 2 h při pokojové teplotě se reakční směs nalije do vody (500 ml) a pevné části se odfiltrují. pH filtrátu se upraví na pH 3 s 2M HCI a roztok se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (4 x 200 ml) a solným roztokem (1 x 200 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku oranžové pevné látky, která je jV-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolin (58,1 g, 217 mmol, 100%).
B. 2V-(2-nitrobenzensulfenyI)-L-proIin sukcinimidyl ester
7V-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolin (57,9 g, 216 mmol) se rozpustí VCH2CI2/DMF (9:1, 500 ml). Přidají se N-hydroxysukcinimid (37,3 g, 324 mmol) a ve vodě rozpustný karbodiimid (51,8 g, 260 mmol). Po 18 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (1000 ml). Roztok se promyje vodou (4 x 200 ml) a solným roztokem (1 x 200 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku žluté pevné látky, která je N-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolin sukcinimidyl ester (78,9 g, 216 mmol, 100%).
C. 7V-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolinamid • · • · « ·
A-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolin sukcinimidyl ester (78,5 g, 215 mmol) se rozpustí v dioxanu (500 ml). Přidá se amoniak (35%, 100 ml). Po míchání 2 h při pokojové teplotě se reakční směs nalije do vody (700 ml). Precipitát se odfiltruje, opláchne se vodou (200 ml), vysuší se přes P2O5 a rekrystalizuje z ethyl-acetátu/pet etheru za vzniku žluté pevné látky, která je 7V-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolinamid (49,6 g, 185 mmol, 86%).
D. (25)-2V-(2-nitrobenzensulfenyl)pyrrolidin-2-karbonitril
JV-(2-nitrobenzensulfenyl)-L-prolinamid (49 g, 183 mmol) se rozpustí v suchém THF (300 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidá se triethylamin (36,7 g, 367 mmol) a následně se pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluorctové (77 g, 367 mmol). pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 30 min se reakční směs zředí ethyl-acetátem (500 ml), promyje vodou (1 x 200 ml) a solným roztokem (1 x 200 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku oranžového oleje, který se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 80% pet ether, 20% ethyl-acetát) za vzniku žluté pevné látky, která je (25)-/V-(2-nitrobenzensulfenyl)pyrrolidin-2karbonitril (38,9 g, 150 mmol, 82%).
E. (2óT)-pyrroIidin-2-karbonitriI-hydrochlorid (2Á)-#-(2-nitrobenzensulfenyl)pyrrolidin-2-karbonitril (38,5 g, 149 mmol) se rozpustí v diethyl éteru (200 ml). Pomalu se přidá 4M HCl/dioxan (150 ml, 600 mmol). Po 2 h při pokojové teplotě se reakční směs nalije do diethyl éteru (1000 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyl éterem (500 ml) a rekrystalizuje se z methanolu/diethyl éteru za vzniku bílé pevné látky, která je (25)-pyrrolidin-2-karbonitril-hydrochlorid (18,9 g, 142,5 mmol, 96%).
F. (2ó)-l-[/V‘x-(terf-butyloxykarbonyl)-7V’B-(pyrazinyl-2-karbonyI)-Lornithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril /Vu-(/,cv/-butyloxykarbonyl)-A'“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithin (2,5 g, 7,4 mmol) se rozpustí v CH2C12 (50 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidají se (25)-pyrrolidin-2-karbonitrilhydrochlorid (1,2 g, 9,1 mmol) a PyBOP® (4,3 g, 8,23 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (200 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NallCOa (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku žlutého oleje. Ten se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 80% ethyl-acetát, 20% pet ether) za vzniku bezbarvého oleje, který je ···♦ (25)-]-[/V“-(/<?/7-butyloxykarbonyl)-/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pynOlidin-2karbonitril (2,98 g, 7,16 mmol, 97%).
G. (25)-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithinyllpyrrolidin-2-karbonitril-trifluoracetát (25)-1 -[/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-/V<B-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Lomithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (2,8 g, 6,7 mmol) se rozpustí v kyselině trifluorctové (5 ml). Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje preparativní hplc (Vydac Cl8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-[/V“-(pyrazmyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril-trifluoracetát (1,5 g, 3,48 mmol, 52%).
[M+H]+ = 317,3
Příklad 2 (25)-1-[/V-(pyrazinyI-2-karbonyI)-L-IysinyI]pyrrolidin-2-karbonitriI-trifluoracetát
(XXV)
A. [/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-/Y“-(9-fluorenyImethyloxykarbonyI)-L-lysinyl]-Lprolinamid /Va-(/ert-butyloxykarbonyl)-7VB>-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-lysin (5 g, 10,7 mmol) se rozpustí VCH2CL2 (100 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidají se L-prolinamid (1,78 g, 11,7 mmol) a PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (200 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NaHCOi (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 2% methanol, 98% • · » ·« 4 · chloroform) za vzniku bezbarvého oleje, který je [7Va-(fór/-butyloxykarbonyl)-A“-(9fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-L-prolinamid (4,05 g, 7,2 mmol, 67%).
B. (25)-l-[/Va-(fcr/-butyloxykarbonyl)-7V<“-(9-fluorenyImethyIoxykarbonyl)-Llysinyl] py rrolidin-2-karbonitril [M‘-(/í'/7-butyloxykarbonyl)-A'“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-lysinyl]-Lprolinamid (3,95 g, 7,02 mmol) se rozpustí v suchém THF (100 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidá se triethylamin (1,4 g, 14 mmol) a následně se pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluorctové (2,97 g, 14,1 mmol). pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 30 min se reakční směs zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou (1 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SC>4) a odpaří se in vacuo za vzniku oranžového oleje. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 60% pet ether, 40% ethyl-acetát) za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-l-[/Va-(fór/-butyloxykarbonyl)-7V°>-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-LlysinylJpyrrolidin-2-karbonitril (3,3 g, 6,11 mmol, 87%).
C. (lóT-l-hYYffcrZ-butyloxykarbonylj-L-IysinylJpyrrolidin-l-karbonitril (25)-1 -[/V“-(fór/-butyloxykarbonyl)-A<0-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-Llysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (3,1 g, 5,7 mmol) se rozpustí v THF (80 ml). Přidá se diethylamin (20 ml). Po 2 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 90% chloroform, 7% methanol, 3% triethylamin) za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-l-[/V“-(/č/7-butyloxykarbonyl)-Llysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (1,63 g, 5,03 mmol, 89%).
D. (25)-l-[/V“-(rerf-butyIoxykflrbonyl)-yV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-IysinyI]pyrrolidin-2karbonitril (25)-1-[7V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (100 mg, 0,31 mmol) se rozpustí VCH2CI2/DMF (9:1, 20 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají 1hydroxybenzotriazol hydrát (84 mg, 0,62 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (76 mg, 0,38 mmol), kyselina 2-pyrazinkarboxylová (43 mg, 0,35 mmol) a triethylamin (65 mg, 0,65 mmol). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCCb (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (NazSO-i) a odpaří se in vacuo za vzniku žlutého oleje. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii * » ·> »» • · * • * · » * · • · · * 9 · X * · (eluent: 2% methanol, 98% chloroform) za vzniku bezbarvého oleje, kteiý je (25)-1-(0^-(^butyloxykarbonyl)-V°-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ly sinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (124 mg, 0,29 mmol, 93%).
E. (25)-l-[V-(pyrazinyl-2-karbonyI)-L-lysinyllpyrroIidin-2-karbonitril-trifluoracetát (2ó)-l-[7V“-(tert-butyloxykarbonyl)-7V<B-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2karbonitril (110 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v kyselině trifluorctové (5 ml). Po 1 h pň pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje preparativní hplc (Vydac Cl 8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bezbarvého oleje, kteiý je (25)-1[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril-trifluoracetát (66 mg).
[M+H]+ = 331,1
Příklad 3 (47?)-3~[Λζ*ΰ-(pyrazinyl-2-karbonyI)-L-lysinyl]thiazolidin~4-karbonitril-trifluoracetát
(XXVI)
A. (4jR)-3-(/er/-butyloxykarbonyl)thiazolidin-4-karboxyamid
Kyselina (47?)-3-(fer/-butyloxykarbonyl)thiazolidin-4-karboxylová (12,5 g, 54,1 mmol) se rozpustí VCH2CI2/DMF (9:1, 150 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají 1hydroxybenzotriazol hydrát (14,6 g, 108 mmol) a ve vodě rozpustný karbodiimid (13,0 g, 65 mmol). Po 1 h při 0°C se přidá amoniak (35%, 50 ml). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (500 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 100 ml), sat. NaHCO3 (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a solným roztokem (1 x 100 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku žlutého oleje. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 2% methanol, 98% • · chloroform) za vzniku bezbarvého oleje, který je (47?)-3-(fér/-butyloxykarbonyl)thiazolidin-4karboxyamid (8,9 g, 38,4 mmol, 71%).
B. (4/?)-thiazolidin-4-karboxyainid-hydrochlorid (4Á)-3-(fór/-butyloxykarbonyl)thiazolidin-4-karboxyamid (8,6 g, 37,1 mmol) se rozpustí v 4M HCl/dioxan (50 ml). Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je (47?)-thiazolidin-4-karboxyamid-hydrochlorid (6,2 g, 36,8 mmol, 99%).
C. (47?)-3-[A,a-(Zer/-butyIoxykarbonyl)-/V“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-LlysinylJthiazolidin-4-karboxyamid /Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-/VB-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-lysin (5 g, 10,7 mmol) se rozpustí v CH2CL2 (100 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidají se (47?)-thiazolidin4-karboxyamid-hydrochlorid (1,78 g, 11,7 mmol) a PyBOP® (6,7 g, 12,8 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (200 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NaHCOa (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo za vzniku žlutého oleje. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 2% methanol, 98% chloroform) za vzniku bezbarvého oleje, který je (47?)-3-[/V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-7VĎ’-(9fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karboxyamid (2,81 g, 4,8 mmol, 44%).
D. (4/?)-3-[/V“-(ter/-butyloxykarbonyl)-/Vů>-(9-fluorenylmethyloxykarbonyI)-LlysinylJthiazolidin-4-karbonitril (4/?)-3-[2V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V‘0-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-Llysinyl]thiazolidin-4-karboxyamid (2,7 g, 4,7 mmol) se rozpustí v suchém THF (100 ml). Roztok se ochladí na 0°C, přidá se triethylamin (1,0 g, 10 mmol) a následně se pomalu přidá anhydrid kyseliny trifluorctové (2,0 g, 9,5 mmol). pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 30 min se reakční směs zředí ethyl-acetátem (100 ml), promyje vodou (1 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 60% pet ether, 40% ethyl-acetát) za vzniku bezbarvého oleje, který je (4A)-3-[7Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V0)-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-Llysinyl]thiazolidin-4-karbonitril (2,14 g, 3,81 mmol, 82%).
·· ··
E. (4/?)-3- [/V°-(fe7Ť-butyloxykarbonyI)-L-IysinyI] thiazolidin-4-karbonitril (4/?)-3-[7Va-(fór/-butyloxykarbonyl)-7V“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-Llysinyl]thiazolidin-4-karbonitril (1,9 g, 3,4 mmol) se rozpustí v THF (40 ml). Přidá se diethylamin (10 ml). Po 2 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 90% chloroform, 7% methanol, 3% triethylamin) za vzniku bezbarvého oleje, který je (4/?)-3-[7V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-Llysinyl]thiazolidin-4-karbonitril (863 mg, 2,5 mmol, 75%).
F. (4/ř)-3-[7Va-(/ert-butyloxykarbonyI)-7Ve-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-Iysinyl]thiazolidin-4karbonitril (4/?)-3-[7V“-(ter/-butyloxykarbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karbonitril (100 mg, 0,29 mmol) se rozpustí vCH2C12 (20 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají kyselina 2pyrazinkarboxylová (43 mg, 0,35 mmol) a PyBOP* (170 mg, 0,33 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCO3 (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 2% methanol, 98% chloroform) za vzniku bezbarvého oleje, který je (47/)-3-(77^-(/^/7butyloxykarbonyl)-7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karbonitril (112 mg, 0,25 mmol, 86%).
G. (4//)-3-(7^-(pyrazinyI-2-karbonyl)-L-lysinylJthiazolidin-4-karbonitriI-trifluoracetát (4//)-3-[7V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V<B-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysmyl]thiazolidin4-karbonitril (110 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v kyselině trifluorctové (5 ml). Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje preparativní hplc (Vydac 08, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bezbarvého oleje, který je (47/)-3[7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karbonitril-trifluoracetát (57 mg).
[M+H]+ = 349,1 • · · ·
Příklad 4 l-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-oniithinyl]pyrroIidin-trifluoracetát
(XXVII)
A. l-[/V“-(beiizyloxykarbonyl)-/Va-(/ezŤ-biityloxykarbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin
A“-(benzyloxykarbonyl)-Aa-(/er/-butyloxykarbonyl)-L-omithin (5,49 g, 15 mmol) se rozpustí VCH2CI2/DMF (9:1, 100 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají 1hydroxybenzotriazol hydrát (3,37 g, 22 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (3,46 g, 18 mmol), pyrrolidin (1,28 g, 18 mmol) a triethylamin (200 mg, 20 mmol). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (200 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 50 ml), sat. NaHCO3 (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (1 x 50 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 90% ethyl-acetát, 10% pet ether) za vzniku bezbarvého oleje, který je l-[7V“-(benzyloxykarbonyl)-/V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-Lomithinyljpyrrolidin (5,15 g, 12,3 mmol, 82%).
B. l-íA^-ítert-butyloxykarbonylj-L-ornithinylJpyrrolidin
-[Vo-(benzyloxykarbonyl)-jVu-(/ez'/-butyloxykarbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin (2,15 g, 5,13 mmol) se rozpustí v methanolu (80 ml). Tento roztok se hydrogenuje přes 10% Pd/C (400 mg). Po 2 h se katalyzátor odfiltruje a promyje methanolem (50 ml). Spojené filtráty se odpaří in vacuo za vzniku šedobílé pevné látky, která je l-[/V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-Lomithinyljpyrrolidin (1,35 g, 4,74 mmol, 94%).
C. l-[/Va-(ter/-butyloxykarbonyl)-/V*B-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin l-[7Va-(fór/-butyloxykarbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin (100 mg, 0,35 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají PyBroP® (195 mg, 0,4 mmol), kyselina 2-pyrazinkarboxylová (50 mg, 0,4 mmol) a triethylamin (100 mg, 1,0 mmol). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se • · · · · · přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCCh (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 3% methanol, 97% chloroform) za vzniku lepkavé bílé pevné látky, která je l-[/V“-(ter/-butyloxykarbonyl)-/V<a(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin (90 mg, 0,25 mmol, 66%).
D. l-[/V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin-trifluoracetát l-[/Va-(Zer/-butyloxykarbonyl)-/Vť0-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin (90 mg, 0,23 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (15 ml). Po 45 min při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje preparativní hplc (Vydac Cl8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bezbarvého oleje, který je l-[7V“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Lomithinyljpyrrolidin-trifluoracetát (51 mg).
[M+H]+ = 292,1
Příklad 5
3-[MCÍ-(pyrazinyI-2-karbonyl)-L-ornithinyl]thiazoIidin-trifluoracetát
A. 3-[/Va-(ferí-butyIoxykarbonyl)-/V“-(9-f]uorenylmethyloxykarbonyI)-Iyornithinyljthiazolidin
7\Z“-(fer/-butyloxykarbonyl)-7V0>-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-L-omithin (2,73 g, 6 mmol) se rozpustí vCH2Cl2/DMF (9:1, 100 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají 1hydroxybenzotriazol hydrát (1,53 g, 10 mmol), ve vodě rozpustný karbodiimid (1,34 g, 7 mmol), thiazolidin (1,28 g, 18 mmol) a triethylamin (80 mg, 8 mmol). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát • · · · · • · · · · (100 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 25 ml), sat. NaHCCh (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a solným roztokem (1 x 25 ml), vysuší se (Na2SC>4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 75% ethyl-acetát, 25% pet ether) za vzniku bílé pevné látky, která je 3-[Va-(ter/-butyIoxykarbonyl)-/V“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)L-omithinyl]thiazolidin (2,55 g, 4,85 mmol, 81%).
B. 3- [//“-(íerf-buty loxy karbonyl)-L-ornithinyl] thiazolidin
-[TV“-(/ez7-butyloxykarbonyl)-TV“-(9-fluorenylmethyloxykarbonyl)-Lomithinyljthiazolidin (1,15 g, 2,13 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (20 ml). Přidá se diethylamin (5 ml). Po 90 min při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo a zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 90% chloroform, 7% methanol, 3% triethylamin) za vzniku světlé žlutého oleje, který je 3-[7V“-(ferř-butyloxykarbonyl)-Lomithinyljthiazolidin (530 mg, 1,67 mmol, 78%).
C. S-ITV^íerř-butyloxykarbonylj-TV^pyrazinyl-l-karbonylj-L-omithinyllthiazolidin
3-[7V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin (80 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v CH2C12 (20 ml). K tomuto roztoku se při 0°C přidají PyBroP® (146 mg, 0,3 mmol), kyselina
2-pyrazinkarboxylová (37 mg, 0,3 mmol) a triethylamin (90 mg, 0,9 mmol). Po 18 h při teplotě od 0°C do pokojové teploty se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NalICO? (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 3% methanol, 97% chloroform) za vzniku lepkavé bílé pevné látky, která je 3-[TV“-(fórZ-butyloxykarbonyl)-TV“(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin (45 mg, 0,11 mmol, 41%).
D. 3-[TVffl-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-ornithinyl]thiazolidin-trifluoracetát
3-[TV“-(/er/-butyloxykarbonyl)-TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin (45 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje preparativni hplc (Vydac Cl8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-[TV<B-(pyrazinyl-2-karbonyl)-Lomithinyljthiazolidin-trifluoracetát (14 mg).
• · • · · • · · · [M+H]+ = 310,0
Příklad 6 (25)-l-|/V“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyI)-L-ornithinyI]pyrroIidin-2-karboniíriltrifluoracetát
H2N
O (XXIX)
A. (25)-l-[Aa-((ert-butyloxykarbonyl)-L-ornithyl]pyrrolidin-2-karbonitril (25)-1 -[2V“-(íer/-butyloxykarbonyl)-L-omithyl]pyrrolidin-2-karbonitril se připraví podle metody popsané pro lysinový derivát v Příkladu 2.
B. (2.S’)-l-[A?a-(Zurt-butyloxykarbonyl)-A“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-Lornithyl]pyrrolidin-2-karbonilril (25)-l-[7Va-(ter(-butyloxykarbonyl)-L-omithyl]pyrrolidin-2-karbonitril (80 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (20 ml). K tomuto roztoku se přidají 2-chlorpyridin-3-karbonylchlorid (55 mg, 0,32 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 18 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCCfi (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 95% ethyl-acetát, 5% pet ether) za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-l-[7V“-(/erZ-butyloxykarbonyl)-7V“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-Lomithyl]pyrrolidin-2-karbonitril (60 mg, 0,14 mmol, 53%).
C. (25)-l-JAů>-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin-2-karbonitriItrifluoracetát (25)-1 -[Az<x-(/í’77-butyloxykarbonyl)-jY“-(2-chlorpyridyl-3 -karbonyl)-Lomithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (60 mg, 0,14 mmol) se rozpustí v kyselině trifluorctové (5 ml). Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje • · • ♦ · ·
.......
preparativní hplc (Vydac Cl8, 5 až 50% 0,1% TFA/acetonitril do 0,1% TFA/voda po dobu 40 min při 3 ml/min). Frakce obsahující produkt se lyofilizují za vzniku bílé pevné látky, která je (2ó)-l-[A^-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrroIidin-2-karbonitril-trifluoracetát (52 mg).
[M+H]* -350,1
Příklad 7
1-[7V“-(2-chlorpyrídyl-3-karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin-hydrochloríd
A. l-IA^-riert-butyloxykarbonylj-A^-^-chlorpyridyl-S-karbonylj-L-ornithylJpyrrolidin l-[/V“-(fér/-butyloxykarbonyl)-L-omithyl]pyrrolidin (20 mg, 0,069 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (5 ml). K tomuto roztoku se přidá 2-chloopyridin-3-karbonyl-chlorid (14 mg, 0,076 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NallCO; (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifíkuje odpařovací chromatografii (eluent: 10% methanol, 90% dichlormethan) za vzniku bezbarvého oleje, který je l-[AZx-(/er/butyloxykarbonyl)-7V“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-omithyl]pyrrolidin (19 mg, 0,045 mmol, 63%).
Β. 1 - [TV®-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)- L-ornithinyl] pyrrolidin-hydrochlorid l-[/V“-(/er/-butyloxykarbonyl)-7V°,-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin (19 mg, 0,045 mmol) se rozpustí v 4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je l-[/V“-(2-chlorpyridyl-3karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin-hydrochlorid (15 mg).
[M+H]+ = 325,1
Příklad 8.
3-[A“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-ornithinyl]thiazolidin-hydrochlorid
(XXXI)
A. 3-IA“-(íerř-butyIoxykarbonyl)-Ae>-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-oniithyl]thiazolidin
3-[Aa-(fez7-butyloxykarbonyl)-L-ornithyl]thiazolidin (136 mg, 0,45 mmol) se rozpustí VCH2CI2 (10 ml). K tomuto roztoku se přidá 2-chlorpyridin-3-karbonyl-chlorid (88 mg, 0,5 mmol) a pH se upraví na pH 9 triethylaminem. Po 1 h při pokojové teplotě se rozpouštědlo odstraní in vacuo a ke zbytku se přidá ethyl-acetát (70 ml). Tento roztok se promyje 0,3M KHSO4 (2 x 20 ml), sat. NaHCCh (2 x 20 ml), vodou (2 x 20 ml) a solným roztokem (1 x 20 ml), vysuší se (NazSC^) a odpaří se in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 1,5% methanol, 98,5% dichlormethan) za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-J7V“(ZerZ-butyloxykarbonyl)-7V®-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-omithyl]thiazolidin (30 mg, 0,068 mmol, 15%).
B. 3- [A“ -(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-oriiithinyl] thiazolidin-hy drochlorid
3-[7Va-(ter/-butyloxykarbonyl)-7V*B-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-Lomithinyljthiazolidin (30 mg, 0,068 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (10 ml). Po 45 min při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je 1[7V“-(2-chloropyridyl-3 -karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin-hydrochlorid (25 mg).
[M+H]+ = 342,1 • · · • · · · • ·
Příklad 9
3-[7V®-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyI]thiazolidiii-hydrocliIorid
(XXXII)
A. 3- [^“-(ferí-butyloxy karbonyl)lysinyl] thiazolidin
3-[A“-(íer/-butyloxykaibonyl)lysinyl]thiazolidin se připraví ve dvou krocích podle metody popsané pro odpovídající omithinový derivát v Příkladu 5.
B. 3- [TV“-(fert-butyloxykarbonyl)-/V“-(5-kyano-2-py ridyl)-IMysinyl]thiazolidin
3-[2V“-(fer/-butyloxykarbonyl)lysinyl]thiazolidin (52 mg, 0,165 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidají se 6-chlomikotinnitril (22,8 mg, 0,165 mmol) a uhličitan draselný (45,8 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se míchá při 70°C 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 97% chloroform, 3% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-[Aa-(te/7-butyloxykarbonyl)-A“-(5-kyano-2pyridyl)-L-lysinyl]thiazolidin (30 mg, 0,067 mmol, 43%).
C. 3-[7V“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]thiazolidin-hydrochlorid
3-[A“-(fór/-butyloxykarbonyl)-Ae>-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]thiazolidin (30 mg,
0,067 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je 3-[MI>-(5-kyano-2-pyridyl)L-lysinyl]thiazolidin-hydrochlorid (24 mg, 0,067 mmol, 100%).
[M+H]+ - 348,2 (25)-l-[/V<s-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidiii-2-karbonitril-trífluoracetát
Příklad 10
(ΧΧΧΠΙ)
A. (2.S’)-l-[A<t-(Zerř-butyloxykarbonyl)-A“-(5-kyano-2-pyridyl)-Iv-lysinyl]pyrrolidin-2karbonitril (25)- l-fAc‘-(/er/-butyloxykarbonyl)Iysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (150 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidají se 6-chlomikotinnitril (70 mg, 0,51 mmol) a uhličitan draselný (130 mg, 0,94 mmol). Reakční směs se míchá při 70°C 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 97% chloroform, 3% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-l-[2V“-(/ez7butyloxykarbonyl)-7Va-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (71 mg, 0,17 mmol, 37%).
B. (25)-l-[/V“-(5-kyano-2-pyridyI)-L-Iysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril-trifluoracetát (25)-l-[/Va-(/er/-butyloxykarbonyl)-A*>-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (71 mg, 0,17 mmol) se rozpustí v 4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je (25)- l-[7V“-(5-kyano-2pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril-hydrochlorid (62 mg, 0,17 mmol, 100%).
[M+H]+ = 327,1
• e t · • · · ······ · • · · · » · · · · ···· ·· ··· * · ·· · · * ·
Příklad 11 (25)-l-|/V<>1-(5-trifiuormethyl-2-pyridyl)-l7-ornithinyl]pyrroIidin-2-karbonitriltrifluoracetát
(XXXIV)
A. (25)-l-[/V“-(fcrí-butyloxykarbonyl)-A<‘>-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-LornithinylJpyrrolidin-2-karbonitril (25)-l-[Aa-(/er/-butyloxykarbonyl)omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (140 mg, 0,45 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml). Přidají se 2-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin (90 mg, 0,49 mmol) a uhličitan draselný (130 mg, 0,92 mmol). Reakční směs se míchá při 70°C 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografíí (eluent: 97% chloroform, 3% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je (25)-l-[7V“-(fértbutyloxykarbonyl)-Va-(5 -trifluormethyl-2-pyridyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (5 8 mg, 0,13 mmol, 28%).
B. (25)-1-(7^-(5-trifluonnethyl-2-pyridyl)-L-omitliinyI]pynOlidiii-2-karboiiitriItrifluoracetát (25)-1 -[jVx-(/er/-butyloxykarbonyl)-/V1 -(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-Lomithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril (58 mg, 13 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je (25)-1 -[7V“-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-L-omithinyl]pynOlidin~2-karbonitrilhydrochlorid (51 mg, 0,13 mmol, 100%).
[M+H]+ = 356,2 · · « ·
Příklad 12
3-[TV“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyI]thiazolidin-liydrochlorid
Η,Ν '6 (XXXV)
A. 3-[/V“-(Z(?zŤ-butyloxykarbonyl)-V“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinylJthiazolidiii
J-fW-ÚťrZ-butyloxykarbonyljlysinyljthiazolidin (100 mg, 0,32 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Přidá se 2-chinolinkarboxaldehyd (61 mg, 0,39 mmol). Po 1 hodině se přidá acetoxyborhydrid sodný (138 mg, 0,65 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografií (eluent: 93% chloroform, 7% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-[TVa-(fór/-butyloxykarbonyl)-TV“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyl]thiazolidin (38 mg, 0,083 mmol, 26%).
B. 3-[TV®-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyl]thiazolidin-hydrochlorid
3-[TV“-(/er/-butyloxykarbonyl)-A/í“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyl]thiazolidin (38 mg, 0,083 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je 3-[TV®-(2-chinolinylmethyl)L-lysinyl]thiazolidin-hydrochlorid (31 mg, 0,078 mmol, 94%).
[M+H]+ = 358,2
Příklad 13
3-[TVe>-(2-chinolinylmethyl)-L-ornithinyl]thiazolidiii-hydrochloríd o
(XXXVI) • · « · · ·
A. 3-[7Va-(ter/-butyloxykarbonyl)-2V‘B-(2-chinolinylmethyl)-L-ornithinyl]thÍazolidin
3-[TV“-(/e/-/-butyloxykarbonyl)omithinyl]thiazolidin (98 mg, 0,33 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Přidá se 2-chinolinkarboxaldehyd (52 mg, 0,33 mmol). Po 1 hodině se přidá acetoxyborhydrid sodný (119 mg, 0,56 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 93% chloroform, 7% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-[TV“-(ferí-butyloxykarbonyl)-TV®-(2-chÍnolinylmethyl)-L-omithinyl]thiazolidin (45 mg, 0,10 mmol, 36%).
B. 3-[Ae>-(2-chinolinylinethyl)-L-ornithinyl]thiazolidin-hydrochlorid
-[TV“-(/er/-butyloxykarbonyl)-2V®-(2-chinolinylmethyl)-L-omithinyl]thiazolidin (45 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je 3-[7V“-(2-chinolinylmethyl)L-omithinyl]thiazolidin-hydrochlorid (38 mg, 0,098 mmol, 98%).
[M+H]+ = 345,2
Příklad 14
3-[Az“-(2-chinoxaIoyl)-L^-lysinyI]thiazolidin-hydrochIorid
(XXXVII)
Κ,Ν
A. 3-[/V“-(terr-butyloxykarbonyl)-TV“-(2-chinoxaloyl)-L-lysinylJthiazolidin
3-[7V“-(/er/-butyloxykarbonyl)lysinyl]thiazolidin (128 mg, 0,4 mmol) se rozpustí CH2CI2 (10 ml). Přidají se 2-chinoxaloyl-chlorid (85 mg, 0,44 mmol) a uhličitan draselný (45,8 mg, 0,3 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní in vacuo. Zbytek se purifikuje odpařovací chromatografii (eluent: 99,5% chloroform, r · · ·
0,5% methanol) za vzniku bezbarvého oleje, který je 3-[//“-(/erZ-butyloxykarbonyl)-V“-(2chinoxaloyl)-L-lysinyl]thiazolidin (140 mg, 0,296 mmol, 74%).
• 4 4 4 • t • · · · ·
B. S-JA^-jl-chinoxaloylj-L-IysinylJthiazoIidin-hydrochlorid
3-[7V“-(fór/-butyloxykarbonyl)-7Ve>-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]thiazolidin (140 mg, 0,296 mmol) se rozpustí v4M HCl/dioxan (20 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpaří in vacuo za vzniku bílé pevné látky, která je 3-[7V<a-(2-chinoxaloyl)-Llysinyljthiazolidin-hydrochlorid (128 mg, 0,296 mmol, 100%).
[M+H]+ = 374,2
Příklady uvedené v následujících Tabulkách byly připraveny analogickými metodami k výše popsaným.
·· ·· ·· • · · · · • · » • · · » · · · · ·
TABULKA 1 - Příklady 15 - 36
(XXXVni)
Příklad Het X1 Příklad Het X1
15 Oy CHz 26 CHz
16 Oy S 27 Oy CHz
17 Oy CHz 28 Xc CHz
18 Oy CHz 29 οχ CH2
19 Οχ CHz 30 CHz
20 Xy CHz 31 Qy CF, CH2
21 CHj 32 αχ ch2
22 97 ch2 33 COy CH2
Příklad Het X1 Příklad Het X1
23 a CHz 34 CH2
24 CHz 35 ch2
25 a CHz 36 & CHa
TABULKA 2 - Příklady 37 - 58
• ·
Příklad Het X1 Příklad Het X1
40 Oy CHz 51 \ty/ CHa
41 CHa 52 NCxc^lz/ CHa
42 CHa 53 CHa
43 CHa 54 ay CHa
44 ty CHa 55 oy CHa
45 Cl CHa 56 CHa
46 CHa 57 CHa
47 a CHa 58 CHa
TABULKA 3 - Příklady 59 - 91
H
O
Příklad Het X1 Příklad Het X1
59 Oy s 76 s
60 Oy CHz 77 Oy s
61 Oy S 78 cÁV s
62 Oy S 79 TO s
63 to; s 80 z o s
64 Oy s 81 ty cf3 s
65 s 82 s
66 9? s 83 y. a s
« · * « · • t · · · ·
Příklad Het X1 Příklad Het X1
67 a s 84 s
68 s 85 s
69 x s 86 s
70 s 87 s
71 s 88 & s
72 s 89 «X s
73 XJČ MeO ffOMe s 90 CHz
74 xč CHz 91 CHz
75 S
TABULKA 4 - Příklady 92 - 115
Příklad Hel X1 Příklad Het X1
92 Oy s 104 C^y s
93 Oy CHi 105 s
94 Oy S 106 Xy s
95 Uy S 107 <*3Ύ^Χα s
96 S 108 Xy s
97 7>y S 109 Qy cf3 s
98 Xy S 110 Χφ s
Příklad Het X1 Příklad Het X1
99 9/ s 111 .N. X a s
100 a s 112 CO/ s
101 ot s 113 s
102 Xť s 114 s
103 xť s 115 s
TABULKA 5 - Příklady 116 - 120
• · · · • · ·
Příklad Het X1 Příklad Het X1
117 s 120 /7 s
118 s
Příklad 121
Stanovení aktivity in vitro
Sloučeniny se testují jako inhibitory DP-IV podle metod popsaných ve WO95/15 309. Všechny sloučeniny popsané v předchozích Příkladech byly kompetitivní inhibitory DP-IV s hodnotami Ki nižšími než 300 nM.
Příklad 122
Stanovení aktivity in vivo
Protidiabetické působení vybraných sloučenin se demonstruje u Zucker obézních krys použitím standardního orálního glukosového tolerančního testu. Kontrolním krysám se orálně podává roztok glukosy a stanovuje se hladina glukosy v plazmě. Tyto krysy vykazují významnou hyperglykémii. Sloučeniny této přihlášky se rozpustí vglukosovém roztoku v různých koncentracích, takže krysy mohou dostávat různé dávky sloučeniny současně s dávkou glukosy. Hyperglykemická výchylka se sníží v závislosti na dávce u zvířat, která obdržela mezi 0,1 a 100 mg/kg inhibitoru DP-IV.
Příklad 123
Farmaceutický prostředek
Tablety obsahující 100 mg sloučeniny z Příkladu 1 jako aktivní látku se připraví z následujícího:
Sloučenina z Příkladu 1 200,0 g
Kukuřičný škrob 71,0 g
Hydroxypropylcelulosa 18,0 g
Karboxymethylcelulosa vápenatá 13,0 g
Stearát hořečnatý 3,0 g
Laktosa 195,0 g
Celkem 500,0 g
Materiály se smíchají a stlačením se získá 2000 tablet po 250 mg, obsahuje 100 mg sloučeniny z Příkladu 1.
z nichž každá
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny této přihlášky jsou inhibitory DP-IV in vitro a účinné antihyperglykemické látky in vivo. Je od nich proto očekáváno, že budou výhodné jako terapeutické látky pro léčbu narušené glukosové tolerance, diabetů typu II a dalších onemocnění, kde inhibice tohoto enzymu vede ke zlepšení vlastní patologie nebo symptomů.
Přihláška je dále definována v následujících Nárocích.

Claims (15)

1. Sloučenina vybraná z derivátů odvozených od obecného vzorce I, jejich tautomery a stereoisomery a farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů, tautomerů a isomerů kde:
R1 je atom vodíku nebo nitrilová skupina;
X1 je vybráno z atomu síry, atomu kyslíku, sulfonylové skupiny a methylenové skupiny;
X2 je karbonylová skupina, methylenová skupina nebo kovalentní vazba;
Het je aromatický heterocyklus obsahující dusík vybraný ze skupiny obsahující pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl a jejich analogy fúzované s benzenem, všechny mohou být libovolně substituovány na jednom nebo více uhlíkových atomech a kde jsou substituenty vybrány ze skupiny obsahující Ci až Cé alkyl, hydroxy, Ci až Có alkyloxy, amino, Ci až Cé alkylamino, di(Ci až Cé alkyl)amino, fluoro, chloro, bromo, trifluormethyl, nitro, kyano, karboxy a Ci až Cř alkyloxykarbonylové skupiny; a n je 1 až 5.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je nitrilová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde stereochemie nitrilové skupiny je taková, jaká je ukázána v obecném vzorci II.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde stereochemie centra vedle primárního aminu je v S konfiguraci, jak je ukázáno v obecném vzorci III.
(ffl)
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 je nitrilová skupina a stereochemie nitrilové skupiny je taková, jaká je ukázána v obecném vzorci IV.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 5, kde X1 je vybráno ze skupiny obsahující atom síry nebo methylenovou skupinu.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 6, kde nje 3 nebo 4.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 7, která je:
(25)-1 -[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (25)-1 -[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (25)-1 -[(2 '5)-2 '-amino-4'-(pyrazinyl-2' -karbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2karbonitril, (4T?)-3-[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-lysinyl]thiazolidin-4-karbonitril, l-[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin,
3-[TV“-(2-chlorpyridyl-3-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
1 -[TV“-(2-chlorpyridyl-3 -karbonyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin, (25)-1 -[TV“-(2-chlorpyridyl-3 -karbonyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril,
3 -[TV“-(pyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
3 -[TV“-(5 -kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]thiazolídin, (25)-1 -[TV“-(5-kyano-2-pyridyl)-L-lysinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, (25)-1 -[TV“-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)-L-ornithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, 3-[TV“-(2-chinolinylmethyl)-L-lysinyl]thiazolidin,
3 -[TV“-(2-chinolinylmethyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
3 - [TV“-(2-chinoxaloyl)-L-lysinyl]thiazolidin,
3-[TV“-(2-chinoxaloyl)-L-ornithinyl]thiazolidin, (25)-1 -[TV“-(2-chinoxaloyl)-L-omithinyl]pyrrolidin-2-karbonitril, 3-[TV“-(6-methylpyrazinyl-2-karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin,
3 -[TV“-(isochinolin-3 -karbonyl)-L-omithinyl]thiazolidin a 3-[TV“-(6-trifluormethylnikotinoyl)-L-omithinyl]thiazolidin.
9. Farmaceutický prostředek pro terapeutické použití u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 8.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je pro léčbu diabetů typu 2 nebo narušené tolerance glukosy.
11. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je pro léčbu deficience růstového hormonu nebo syndromu polycystického vaječníku.
12. Prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je pro léčbu autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že je pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu alespoň jednoho onemocnění ze skupiny obsahující diabetes typu 2, narušenou toleranci glukosy, deficienci růstového hormonu, syndrom polycystického vaječníku a autoimunitní a zánětlivá onemocnění.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 8, vyznačující se t í m, že je pro léčbu alespoň jednoho onemocnění ze skupiny obsahující diabetes typu 2, narušenou toleranci glukosy, deficienci růstového hormonu, syndrom polycystického vaječníku a autoimunitní a zánětlivá onemocnění.
15. Metoda léčby alespoň jednoho onemocnění ze skupiny obsahující diabetes typu 2, narušenou toleranci glukosy, deficienci růstového hormonu, syndrom polycystického vaječníku a autoimunitní a zánětlivá onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv předcházejícího nároku 1 až 8 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
CZ20023512A 2000-04-26 2001-04-26 Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV CZ20023512A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0010188.1A GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-04-26 Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023512A3 true CZ20023512A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=9890560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023512A CZ20023512A3 (cs) 2000-04-26 2001-04-26 Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7125863B2 (cs)
EP (1) EP1280797B1 (cs)
JP (1) JP2003531204A (cs)
KR (1) KR20020093942A (cs)
CN (1) CN1249056C (cs)
AT (1) ATE279408T1 (cs)
AU (1) AU784007B2 (cs)
BR (1) BR0110021A (cs)
CA (1) CA2407662A1 (cs)
CZ (1) CZ20023512A3 (cs)
DE (1) DE60106422T2 (cs)
DK (1) DK1280797T3 (cs)
EE (1) EE200200603A (cs)
ES (1) ES2231474T3 (cs)
GB (1) GB0010188D0 (cs)
HK (1) HK1051043A1 (cs)
HR (1) HRP20020813B1 (cs)
HU (1) HUP0300563A3 (cs)
IL (1) IL151917A0 (cs)
MX (1) MXPA02010490A (cs)
NO (1) NO323750B1 (cs)
NZ (1) NZ522436A (cs)
PL (1) PL357724A1 (cs)
PT (1) PT1280797E (cs)
RU (1) RU2280035C2 (cs)
SI (1) SI1280797T1 (cs)
SK (1) SK15292002A3 (cs)
UA (1) UA73166C2 (cs)
WO (1) WO2001081337A1 (cs)
ZA (1) ZA200208523B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU766219B2 (en) 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
IL158923A0 (en) 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
TWI246510B (en) * 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
JP4771661B2 (ja) 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
CA2474460C (en) * 2002-02-13 2009-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine- and quinoline-derivatives
JP4352001B2 (ja) * 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
HU227684B1 (en) * 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CA2595522C (en) 2005-01-26 2013-09-10 Allergan, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) * 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
RU2020122712A (ru) 2017-12-15 2022-01-18 ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи Ингибиторы белка активации фибробластов
IL303655A (en) 2020-12-17 2023-08-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JP4300108B2 (ja) * 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300563A3 (en) 2006-11-28
BR0110021A (pt) 2003-01-21
GB0010188D0 (en) 2000-06-14
US20040082497A1 (en) 2004-04-29
NO323750B1 (no) 2007-07-02
NO20025118D0 (no) 2002-10-24
IL151917A0 (en) 2003-04-10
US7125863B2 (en) 2006-10-24
DK1280797T3 (da) 2005-01-10
KR20020093942A (ko) 2002-12-16
HK1051043A1 (en) 2003-07-18
MXPA02010490A (es) 2003-03-10
DE60106422D1 (de) 2004-11-18
EP1280797B1 (en) 2004-10-13
HUP0300563A2 (hu) 2003-07-28
NO20025118L (no) 2002-10-24
AU5053701A (en) 2001-11-07
ES2231474T3 (es) 2005-05-16
AU784007B2 (en) 2006-01-12
UA73166C2 (en) 2005-06-15
HRP20020813A2 (en) 2004-12-31
PT1280797E (pt) 2005-01-31
HRP20020813B1 (en) 2006-02-28
EP1280797A1 (en) 2003-02-05
CA2407662A1 (en) 2001-11-01
CN1426409A (zh) 2003-06-25
SI1280797T1 (en) 2005-04-30
ZA200208523B (en) 2003-08-25
RU2280035C2 (ru) 2006-07-20
JP2003531204A (ja) 2003-10-21
CN1249056C (zh) 2006-04-05
PL357724A1 (en) 2004-07-26
NZ522436A (en) 2003-09-26
ATE279408T1 (de) 2004-10-15
SK15292002A3 (sk) 2003-04-01
EE200200603A (et) 2004-04-15
DE60106422T2 (de) 2006-02-09
WO2001081337A1 (en) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023512A3 (cs) Inhibitory dipeptidylpeptidasy IV
AU781245B2 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
US7144886B2 (en) Dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitors as anti-diabetic agents
AU2002302857A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
JP2005511541A (ja) プロリン後切断プロテアーゼの阻害剤
JP2002265439A (ja) シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
TW200938530A (en) Pyrrolidine compounds