CN1456148A - 胃肠动力药在制备结肠定位药物组合物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胃肠动力药的口服结肠定位给药组合物，以及在制备用于治疗便秘的药物中的用途。其中胃肠动力药包括多潘立酮、甲氧氯普胺(胃复安)、依托必利、西沙必利、莫沙必利、普卡必利、替加色罗及它们的衍生物。本发明的制剂在胃和小肠不崩解、不吸收，当制剂到达结肠后崩解释放出药物，药物透过结肠粘膜与相应受体结合，导致平滑肌收缩，结肠蠕动加强。通过动物实验证明：胃肠动力药能顺利通过结肠粘膜与结肠平滑肌上受体结合，而且随药物浓度的增加结肠平滑肌的收缩增强。临床试验证明：胃肠动力药结肠定位制剂在用于治疗便秘时优于胃肠动力药普通制剂，而且优于临床常用的治疗便秘的药物果导片。

Description

胃肠动力药在制备结肠定位药物组合物中的用途
发明领域    本发明涉及药物制剂及其用途，具体地说是涉及胃肠动力药的结肠定位靶向制剂及制备方法，以及所述制剂在治疗便秘中的应用。
背景技术    便秘是一种因无法正常排便，导致粪便在肠道滞留过久，表现为排便次数减少、排便困难或排不尽感、或粪便干结坚硬的病症，其发病率较高。对于长期便秘的患者而言，患者不仅要经常忍受便秘带来的极大的痛苦，而且因其体内代谢产物长时间滞留于结、直肠，毒素通过肠壁吸收进入血液，还可诱发其他多种疾病。
随着社会逐渐老龄化、现代生活节奏加快及饮食结构的改变，慢性功能性便秘在人群中的发病率逐步升高，对其治疗控制的有效性越来越受到重视。便秘不仅严重影响患者生活质量，且与人群中结、直肠癌的发病关系密切。在美国为数4亿的总人口中，每年因便秘就诊的患者数量超过250万，另有更多的服用轻泻剂的患者不在该统计范围之内。国内戴非等用自评问卷方式对1535名健康人群进行调查，人群总患病率为9.18％，其中男性7.28％，女性11.4％，60岁以上者为14.8％，国内拥有巨大的便秘患者发病人群。
便秘按有无器质性病变可分为功能性和器质性两种，其中功能性便秘占绝大多数。目前在临床上主要采用泻药来治疗功能性便秘，但往往难以彻底解决问题。依据其基本作用，泻药主要包括1)容积性泻药，如琼脂、甲基纤维素等；2)润滑性泻药，如甘油、矿物油或石蜡油等；3)高渗性泻药，如硫酸镁、山梨醇等；4)刺激性泻药，如番泻叶、乳果糖等。长期应用泻药不仅会使人体对泻药产生适应性和耐受性，导致药效减低，而且会产生不同的副作用，如长期应用容积性泻药可引起脱水、电解质紊乱，并可导致全身肌无力和心脏、肾脏的症状；长期使用刺激性泻药可致肠道应激性降低；长期应用润滑性泻药可影响维生素A、D、K以及钙、磷的吸收。便秘患者滥用泻剂导致的泻剂性肠病及结肠黑便病已引起胃肠科医师的密切关注。
临床医生将胃肠动力药西沙必利的治疗范围中列入便秘适应症，期望通过该药的胃肠全程促动力作用解决患者的便秘问题。西沙必利普通制剂口服后在胃中崩解，大部分药物在胃及小肠被吸收，而到达结、直肠部位的药物极少(西沙必利在粪便中的原形药物只有4-6％)，通过血液循环到达结肠平滑肌相应受体的药物也很少，因此导致西沙必利普通口服制剂对胃及上消化道的促动力作用明确，但治疗便秘的作用却不确切，效果较差。此外，由于西沙必利严重的心血管副作用，国外报道目前已有80多例患者因西沙必利的副作用而死亡，国家药品监督管理局于2000年9月1日起已将本品进行限制性销售及管理，因此目前唯一可用于治疗便秘的胃肠动力药西沙必利(口服普通制剂)的使用受到严重限制，且存在潜在医疗风险。
胃肠动力药的普通口服制剂对胃和小肠产生的动力作用可能导致胃和小肠收缩加剧，增加患者的不适感，又加之不十分确切的对便秘的治疗作用，可能是目前在临床实践中较少将该类药物作为治疗便秘的主要药物之一的原因。
基于上述临床药物便秘治疗的相关问题，我们将胃肠动力药物的促动力作用与结肠定位释放技术结合，使药物在结肠腔内局部浓度大大提高，以期通过增强结、直肠的局部促动力作用治疗便秘，同时避免胃肠全程促动力作用所带来的副作用。本发明运用胃肠动力药物的结肠定位靶向释放技术，成功地解决了由于口服该类药物而导致的治疗便秘效果不佳、且经胃肠道吸收进入血液循环后可能引起全身副作用的问题。
US6228396A和US6319518A均涉及结肠定位胶囊的制剂专利，采用药物填充在特制的淀粉胶囊中，应用STREA-1流化床进行喷雾包衣，包衣材料为羟丙基甲基纤维素类及丙烯酸树酯类、醋酸纤维素酚酞酯类。然而，对于本领域技术人员来说，无法从上述专利中获知萘普生及扑热息痛原型药物到达结肠后的作用情况，以及将萘普生及扑热息痛制备成结肠定位释放胶囊后，其临床上的有效性及副作用发生率的变化情况，同时，也未对上述疑问提供任何解决方案，而这些与结肠定位药效确认相关问题的解决至关重要，本发明过程中特别设计了胃肠动力药局部释放对结肠平滑肌作用的实验，此类实验正是决定胃肠动力药能否通过口服结肠定位给药治疗便秘的关键，这些问题也不是本领域技术人员根据常识所能推断的。
发明内容    本发明创造性地将胃肠动力药物制成结肠定位制剂靶向给药，使制剂在胃和小肠不崩解、药物不被吸收，到达结肠后制剂开始崩解释放出药物，药物透过结肠粘膜与相应受体结合，导致平滑肌收缩，结肠蠕动加强。通过结肠靶向给药，使结肠腔内局部药物浓度提高，有效提高了药物的结肠促动力作用，有利于提高对便秘的治疗效果，且因药物在结肠内很少被吸收进入血液循环，可最大限度地避免因药物全身吸收而引起的与便秘治疗作用无关的其他副作用或不良反应。
本发明过程中对胃肠动力药物进行了离体家兔结肠平滑肌收缩实验。实验结果表明，胃肠动力药组与空白对照组相比，莫沙必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下、西沙必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下、依托必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下，可显著提高离体家兔十二指肠和结肠的收缩幅度，并呈剂量依赖性；其中，依托必利的作用最强，其所导致的离体家兔结肠的收缩幅度是莫沙必利的8倍；胃复安在1，3，10×10-6mol/L浓度下对离体家兔十二指肠和结肠的收缩幅度无明显影响；四种药物浓度在1，3，10×10-6moL/L浓度下对离体家兔十二指肠和结肠的收缩频率均无明显影响(见药理实验研究部分)。
由于胃肠动力药西沙必利普通制剂口服后可导致严重的心血管系统副作用，本发明采用结肠靶向定位释放技术，制备成结肠溶解释放的药物，可在有效治疗便秘的同时最大限度地避免药物全身吸收所导致的副作用，在该药物用于治疗便秘的临床应用方面具有重要意义。
本发明又采用依托必利结肠定位肠溶胶囊(A组)、依托必利普通胶囊(B组)及对照药果导片(酚酞片，C组)进行预临床实验(见临床实验研究部分)，结果表明：
从总有效率指标分析，依托必利结肠定位肠溶胶囊(A组)治疗便秘的总有效率是93.3％，对照药果导片(C组)的总有效率是84.5％，依托必利普通胶囊(B组)的总有效率是58.3％，结果表明依托必利结肠定位肠溶胶囊组(A组)治疗便秘的总有效率明显高于依托必利普通胶囊组及果导片组。
而且，从临床治愈率指标判定，依托必利结肠定位肠溶胶囊组(A组)是40.0％，依托必利普通胶囊组(B组)为8.3％，果导片组(C组)为23.1％，试验结果表明，依托必利结肠定位肠溶胶囊组(A组)的临床治愈率明显高于依托必利普通胶囊组及果导片组。
并且，从无效率指标判定，依托必利结肠定位肠溶胶囊组(A组)是6.7％，依托必利普通胶囊组(B组)为41.7％，果导片组(C组)为15.5％，试验结果证明，依托必利结肠定位肠溶胶囊组(A组)的无效率明显低于依托必利普通胶囊组和果导片组。
值得注意的是，依托必利结肠定位胶囊避免了由于药物的过早吸收而引起的不良反应，也避免了依托必利对胃和小肠产生的动力作用而引起的不适感觉。
下面对本发明的组成和制备工艺进行描述。
本发明所指的胃肠动力药包括多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(胃复安，metoclopramide)、依托必利(itopride)、西沙必利(cisapride)、莫沙必利(mosapride)、普卡必利(prucalopride)、替加色罗(tegaserod)。其中以依托必利、西沙必利的效果比较突出。
本发明的结肠定位形式采用三种类型，即pH敏感型、结肠内的细菌或酶敏感型、时间依赖型。
本发明的结肠定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的结肠定位材料(或称赋形剂)可以是丙烯酸树脂类，如德国罗姆公司的优特奇(Eudragit)、国产的丙烯酸树脂II号和丙烯酸树脂III号，也可以是醋酸纤维素酚酞酯(CAP)。本发明的pH敏感型结肠定位制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂和小丸剂的形式。具体讲是将主药(活性成分)和辅料(非活性成分)压制成片，再用上述结肠定位材料包衣；或者将主药和辅料装入特制的胶囊，再用上述结肠定位材料包衣；或者将主药和辅料直接装入结肠定位胶囊；或将主药与辅料混合制成小丸，再用上述结肠包衣材料包衣。
本发明的胃肠动力药pH敏感型结肠定位给药组合物中的活性成分的含量范围按重量比是0.1～90％，优选含量范围是0.3％～80％。若以依托必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％-90％，优选在5％～80％，更优选在8％～70％；若以西沙必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％～90％，优选在1.5％～70％，更优选在2％～50％；若以替加色罗为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为0.1％-80％，优选在0.3％-60％，更优选在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式进入药物组合物，则组合物中活性成分的含量计算均以其活性成分本身进行计算。如盐酸依托必利的药物组合物中，活性成分的含量是以依托必利计算。pH敏感型结肠肠溶包衣的增重为1％-30％，优选在1.5～25％，更优选在2～20％。
对于时间依赖型的结肠定位制剂来说，包衣材料的包衣厚度与其pH敏感性同样重要，两者是此消彼涨的关系，也就是说在一定范围内，如果包衣材料的敏感pH低些，则包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的敏感pH高些，则包衣的厚度就要小一些。时间依赖型结肠定位给药组合物中的活性成分的含量范围按重量比是0.1～90％，优选含量范围是0.3％～80％。若以依托必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％-90％，优选在5％～80％，更优选在8％～70％；若以西沙必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％～90％，优选在1.5％～70％，更优选在2％～50％；若以替加色罗为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为0.1％-80％，优选在0.3％-60％，更优选在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式进入药物组合物，则组合物中活性成分的含量计算均以其活性成分本身进行计算。如盐酸依托必利的药物组合物中，活性成分的含量是以依托必利计算。
pH敏感型结肠肠溶包衣的增重为1％-30％，优选在1.5～25％，更优选在2～20％。优特奇L100(EudragitL100)的特性是在pH大于6.0时溶解，优特奇S100(EudragitS100)的特性是在pH大于7.0时溶解，如果两种材料以不同比例混合作为包衣材料，就会得到一系列在pH6.0-7.0之间开始溶解的衣层。如果混合材料中优特奇L100的比例高，则包衣溶解较早较快，所以包衣应厚一些，大约在150-300微米之间；如果混合材料中优特奇S100的比例高，则包衣溶解较晚较慢，所以包衣应薄一些，大约在70-150微米之间。
本发明的结肠定位形式也可以是结肠内的细菌或酶敏感型。结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20％-30％，其中某些细菌可产生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等。这些酶在胃和小肠中很少，而在结肠中丰富，同时这些酶对某些材料具有特异性降解能力，因而利用这些特性可以制备结肠给药制剂。这类材料包括果胶、直链淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、壳聚糖、瓜耳胶、交联葡萄糖、软骨素、乙基纤维素以及它们的混合物。
果胶是一种水溶性多糖，不被胃和小肠内的酶所降解，但能被结肠内的某些细菌产生的酶所降解，利用这一特性可将其应用于结肠定位制剂。但果胶具有水溶性，直接用于结肠定位给药效果差，而将其钙化成果胶钙后，水溶性降低，降解性质不变，因此是理想的结肠定位材料。国外有学者制备了果胶钙的压制包衣片和骨架片，均显示了良好的结肠定位性。已有研究表明果胶钙中的钙含量与其结肠定位作用密切相关，含钙率影响果胶钙的水溶性，钙离子的存在影响酶对果胶钙降解作用的强弱。张钧寿在专利CN1326733中提出钙含量在5％～12％范围内结肠定位的效果好。
本发明用果胶钙作为结肠定位材料时，剂型可以是片剂和胶囊剂。片剂的制备方式是将主药和果胶钙压制成果胶钙骨架片，本发明的果胶钙骨架片中活性成分的含量范围按重量比是0.1～90％，优选含量范围是0.3％～80％。若以依托必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％-90％，优选在5％～80％，更优选在8％～70％；若以西沙必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％～90％，优选在1.5％～70％，更优选在2％～50％；若以替加色罗为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为0.1％-80％，优选在0.3％-60％，更优选在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式进入药物组合物，则组合物中活性成分的含量计算均以其活性成分本身进行计算。如盐酸依托必利的药物组合物中，活性成分的含量是以依托必利计算。果胶钙的含量为20％-80％；
用果胶钙作为结肠定位材料时，包衣片剂的制备方法是将主药和辅料压制成片，再用果胶钙压制包衣，本发明的果胶钙包衣片中活性成分的含量按重量比为0.1％～90％，优选为0.5～70％，若以依托必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％-90％，优选在5％～80％，更优选在8％～70％；若以西沙必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％～90％，优选在1.5％～70％，更优选在2％～50％；若以替加色罗为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为0.1％-80％，优选在0.3％-60％，更优选在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式进入药物组合物，则组合物中活性成分的含量计算均以其活性成分本身进行计算。如盐酸依托必利的药物组合物中，活性成分的含量是以依托必利计算。包衣的增重为1％～30％，优选为2％～20％。胶囊的制备方法是将主药(活性成分)和辅料直接装入果胶钙结肠肠溶胶囊。果胶钙结肠肠溶胶囊的制备方法是将模棒先浸入果胶溶液在浸入氯化钙溶液钙化。
本发明采用的结肠定位方式也可以是时间依赖性结肠定位方式，就是利用药物在胃肠道的转运时间来达到结肠定位的目的。小肠的转运时间相对稳定，不受食物或释药系统性质的影响，一般为4±1小时。此种给药系统一般用疏水性材料包衣，包衣设计成慢慢侵蚀，并在预定的时间后释放药物。这类疏水性材料包括乙基纤维素、巴西棕榈酸、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇。
本发明的时间依赖性结肠定位方式剂型可以是片剂。具体讲是将主药和辅料压制成片，再用上述结肠定位材料的混合物或其中的一种包衣，本发明的药物组合物中的活性成分的含量范围按重量比是0.1～90％，优选含量范围是0.3％～80％。若以依托必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％-90％，优选在5％～80％，更优选在8％～70％；若以西沙必利为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为1％～90％，优选在1.5％～70％，更优选在2％～50％；若以替加色罗为活性成分，则其活性成分占药物组合物中的量按重量比计算为0.1％-80％，优选在0.3％-60％，更优选在0.5％～40％；若上述活性成分以衍生物的形式进入药物组合物，则组合物中活性成分的含量计算均以其活性成分本身进行计算。如盐酸依托必利的药物组合物中，活性成分的含量是以依托必利计算。包衣的增重为1％～30％，优选为2％～20％；本发明包衣溶解的时间设定为5-6小时，具体的是在人工胃液中2小时不溶解，在pH6.8的人工肠液中3小时不溶解，在pH7.8的人工肠液中1小时内溶解。
本发明的的体外溶出度测定是采用《中国药典》2000版二部附录片剂项下的方法，但此方法没有规定在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的试验时间，本发明设计将此时间设计为3小时，其余相同得出如下方法：
取经脱气处理的人工胃液为溶剂，取900ml溶剂分别注入ZRS-4型智能溶出仪的6个溶出杯中，加温使溶剂温度保持37℃±0.5℃，调整转篮转速为每分钟100转。将供试品6片(个)，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，于2小时取溶液适量滤过，测定溶出量。另将杯中转蓝出取，用蒸馏水冲洗干净；将溶出杯洗净后注入已加温至37℃的人工肠液900ml，调整溶剂温度保持37℃±0.5℃，调整转篮转速为每分钟100转，将转篮降入容器中，立即开始计时，于3小时取溶液适量滤过，测定溶出量。再将杯中转蓝出取，用蒸馏水冲洗干净，将溶出杯洗净后注入已加温至37℃的pH7.8的磷酸盐缓冲液(或人工结肠液)900ml，调整溶剂温度保持37℃±0.5℃，调整转篮转速为每分钟100转，将转篮降及容器中，立即开始计时，于1小时取溶液适量滤过，测定溶出量。本发明药物组合物在37℃人工胃液中2小时不崩解不释放；37℃pH6.8人工肠液中3小时不崩解不释放；37℃pH7.8的磷酸盐缓冲液(或人工肠液)中1小时溶出70％以上。
本发明所指人工胃液的配制方法取16.4ml稀盐酸，加水800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后加水稀释成1000ml即得；
本发明所指人工肠液的配制方法取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％的氢氧化钠溶液调pH值至6.8，另取胰酶10g，加水适量便溶解，将两液混合后，加水稀释成1000ml即得。
本发明所指pH7.8的磷酸盐缓冲液的配制方法  甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释成500ml。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释成100ml。取上述甲液91.5ml和乙液8.5ml混合，摇匀，即得。
本发明所指pH7.8的人工结肠液的配制方法  甲液：取磷酸氢二钠35.9g，加水溶解，并稀释成500ml。乙液：取磷酸二氢钠2.76g，加水溶解，并稀释成100ml。取上述甲液91.5ml、乙液8.5ml及果胶分解酶1g，溶解，摇匀，即得。
本发明体内定位研究方法采用李汉蕴在中国专利CN1334083提出的硫酸钡示踪法。该方法的制剂中虽然没有活性成分，但由于结肠定位是主要靠包衣实现的，定位的准确与否完全是包衣的处方和工艺决定的，而与内容物中是否有活性成分还是硫酸钡无关。具体方法是将硫酸钡制成结肠定位制剂，每人服用3片(粒)，于一定时间间隔进行x-ray检查，拍片记录。
具体实施方式    以下实施例为了更进一步说明本发明，而不是对本发明的范围起限制作用。实施例1 pH敏感型依托必利结肠定位制剂-依托必利结肠肠溶胶囊
盐酸依托必利                 50.0g
乳糖                         30.0g
微晶纤维素                   40.0g
硬脂酸镁                     1.5g
以上装入普通空心胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方：
优特奇L100                   12.5g
优特奇S100                   37.5g
邻苯二甲酸二乙酯             5.0g
滑石粉                       8.0g
乙醇                         950.0g
用上述结肠肠溶衣包衣液对上述依托必利普通胶囊包衣，包衣的厚度为110微米。对此依托必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出75％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表1。
表1硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     3
    回盲部     1
    升结肠     1
    横结肠     0
实施例2 pH敏感型依托必利结肠定位制剂-依托必利结肠肠溶胶囊
依托必利                100.0g
乳糖                    25.0g
微晶纤维素              25.0g
硬脂酸镁                2g
以上装入普通胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方：
优特奇L100              22.5g
优特奇S100              17.5g
邻苯二甲酸二乙酯        5.0g
滑石粉                  8.0g
乙醇                    950.0g
用上述结肠肠溶衣包衣液对上述依托必利普通胶囊包衣，包衣的厚度为240微米。对此依托必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在横结肠内全部崩解，其余二人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表2。
表2硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     2
    回盲部     2
    升结肠     0
    横结肠     1
实施例3 pH敏感型依托必利结肠定位制剂-依托必利结肠肠溶胶囊
依托必利结肠肠溶胶囊的囊心处方
依托必利            50.0g
乳糖                50.0g
微晶纤维素          50.0g
硬脂酸镁            1.5g
以上装入上述结肠肠溶空心胶囊(广东潮州药用胶囊厂生产)。
对此依托必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出80％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表3。
表3硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     1
    回盲部     3
    升结肠     1
    横结肠     0
实施例4 pH敏感型依托必利结肠定位制剂-依托必利结肠肠溶片
依托必利片芯的处方
依托必利                  50.0g
淀粉                      20.0g
乳糖                      60.0g
微晶纤维素                15g
羧甲基淀粉钠              8g
硬脂酸镁                  1.5g
结肠肠溶衣包衣液的处方
醋酸纤维素酞酸酯          80g
邻苯二甲酸二乙酯          5.0g
滑石粉                    10.0g
80％乙醇                950.0g
按上述依托必利片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣，即得依托必利结肠肠溶片。
对此依托必利结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出90％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中二人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回盲部，一人所服三片崩解部位为横结肠，一人所服三片崩解部位为升结肠，一人所服三片崩解部位为回肠末端，见表4。
表4硫酸钡示踪片的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     1
    回盲部     2
    升结肠     1
    横结肠     1
实施例5  时间依赖型依托必利结肠肠溶制剂-依托必利结肠肠溶片
依托必利片芯的处方
依托必利               25.0g
淀粉                   50.0g
乳糖                   100.0g
微晶纤维素             80g
羧甲基淀粉钠           20g
硬脂酸镁               3g
结肠肠溶衣包衣液的处方
乙基纤维素             60g
邻苯二甲酸二乙酯       5.0g
滑石粉                 10.0g
80％乙醇                950.0g
按上述依托必利片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣，即得依托必利结肠肠溶片。
对此依托必利结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于3％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出75％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中二人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回盲部，一人所服三片崩解部位为横结肠，二人所服三片崩解部位为回肠末端，见表5。
表5硫酸钡示踪片的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     2
    回盲部     2
    升结肠     0
    横结肠     1
实施例6 pH敏感型西沙必利结肠定位制剂-西沙必利结肠肠溶胶囊
西沙必利                 5.0g
淀粉                     30.0g
乳糖                     70.0g
微晶纤维素               80.0g
硬脂酸镁                 2g
以上装入普通胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方：
优特奇L100               12.5g
优特奇S100               37.5g
邻苯二甲酸二乙酯         5.0g
滑石粉                   8.0g
乙醇                     950.0g
用上述结肠肠溶衣包衣液对上述西沙必利普通胶囊包衣，包衣的厚度为110微米。对此西沙必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8磷酸盐缓冲液中1h溶出80％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位。实施例7细菌或酶敏感型西沙必利结肠定位制剂-西沙必利结肠肠溶胶囊
细菌或酶敏感型空心胶囊-果胶钙空心胶囊的制备：
15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液    100ml
5％CaCl2乙醇～水(7∶3)溶液    100ml
5％PVP乙醇液                   100ml
8％丙烯酸树脂II号醇液          100ml
往洁净棒模上涂液体石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35℃，RH35％条件下吹干，再浸入.5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃，RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸树脂II号醇液1分钟，提出吹干即得。
西沙必利结肠肠溶胶囊的囊心处方
依托必利                  20.0g
淀粉                      25.0g
微晶纤维素                25.0g
硬脂酸镁                  1g
以上装入上述结肠肠溶空心胶囊，即得依托必利结肠肠溶胶囊。对此西沙必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于3％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8人工结肠液中1h溶出75％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中四人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在横结肠内全部崩解见表6。
表6硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     0
    回盲部     0
    升结肠     4
    横结肠     1
实施例8 pH敏感型西沙必利结肠定位制剂一西沙必利结肠肠溶胶囊
西沙必利结肠肠溶胶囊的囊心处方
西沙必利                 10.0g
淀粉                     40.0g
乳糖                     50.0g
微晶纤维素               50.0g
硬脂酸镁                 2g
以上装入上述结肠肠溶空心胶囊(广东潮州药用胶囊厂生产)。
对此西沙必利结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位。实施例9 pH敏感型西沙必利结肠定位制剂一西沙必利结肠肠溶片
西沙必利片芯的处方
西沙必利                 5.0g
淀粉                     30.0g
糖粉                     70.0g
微晶纤维素               80.0g
硬脂酸镁                 2g
结肠肠溶衣包衣液的处方
优特奇L100               12.5g
优特奇S100               37.5g
邻苯二甲酸二乙酯         5.0g
滑石粉                   10.0g
80％乙醇                 950.0g
按上述西沙必利片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣，包衣的厚度为120微米。
对此西沙必利结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％； 37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中二人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回盲部，二人所服三片崩解部位为横结肠，一人所服三片崩解部位为升结肠。实施例10 pH敏感型替加色罗结肠定位制剂-替加色罗结肠肠溶片
片芯处方：
替加色罗                1.0g
乳糖                    70.0g
微晶纤维素              80.0g
淀粉                    30.0g
硬脂酸镁                2g
结肠肠溶衣包衣液的处方：
优特奇L100              12.5g
优特奇S100              37.5g
邻苯二甲酸二乙酯        5.0g
滑石粉                  10.0g
80％乙醇                950.0g
按上述替加色罗片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣，包衣的厚度为120微米。
对此替加色罗结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出85％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中二人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回盲部，二人所服三片崩解部位为横结肠，一人所服三片崩解部位为升结肠。实施例11 pH敏感型替加色罗结肠定位制剂-替加色罗结肠肠溶胶囊
替加色罗结肠肠溶胶囊的囊心处方
马来酸替加色罗            10.0g
淀粉                      15.0g
乳糖                      10.0g
微晶纤维素                25.0g
以上装入上述结肠肠溶空心胶囊(广东潮州药用胶囊厂生产)。
对此替加色罗结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出80％以上。
将硫酸钡装入此结肠肠溶空心胶囊，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，一人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位。实施例12  时滞型替加色罗结肠定位制剂-替加色罗结肠肠溶片
替加色罗片芯的处方
替加色罗                  5.0g
淀粉                      50.0g
糖粉                      30.0g
糊精                      40.0g
硬脂酸镁                  1.5g
结肠肠溶衣包衣液的处方
乙基纤维素                60g
邻苯二甲酸二乙酯          5.0g
滑石粉                    10.0g
80％乙醇                  950.0g
按上述依托必利片芯的处方制成片，再用上述结肠肠溶衣包衣液的处方进行包衣，即得依托必利结肠肠溶片。
对此依托必利结肠肠溶片进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于3％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于5％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出75％以上。
用硫酸钡压制成片，用上述结肠肠溶衣包衣液进行包衣制成硫酸钡示踪片，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该片后，其中二人所服三片硫酸钡示踪片的崩解部位为回盲部，一人所服三片崩解部位为横结肠，一人所服三片崩解部位为升结肠，一人所服三片崩解部位为回肠末端，见表8。
表8硫酸钡示踪片的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     1
    回盲部     2
    升结肠     1
    横结肠     1
实施例13 pH敏感型替加色罗结肠定位制剂-替加色罗结肠肠溶胶囊
替加色罗                 6.0g
乳糖                     50.0g
微晶纤维素               50.0g
硬脂酸镁                 2g
以上装入普通胶囊。
结肠肠溶衣包衣液的处方：
优特奇L100               22.5g
优特奇S100               17.5g
邻苯二甲酸二乙酯         5.0g
滑石粉                   8.0g
乙醇                     950.0g
用上述结肠肠溶衣包衣液对上述替加色罗普通胶囊包衣，包衣的厚度为240微米。对此替加色罗结肠肠溶胶囊进行体外溶出度试验结果：37℃人工胃液中2小时，溶出低于1％；37℃pH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。
将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验，x-ray检查，拍片记录，结果表明，服用该胶囊后，其中二人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在横结肠内全部崩解，其余二人所服三粒的崩解部位为回肠末端部位，见表9。
表9硫酸钡示踪胶囊的崩解部位
    崩解部位     人数
    回肠末端     2
    回盲部     2
    升结肠     0
    横结肠     1
本发明所述普通胶囊包括明胶胶囊、淀粉胶囊和HPMC胶囊。实施例14家兔离体肠管平滑肌收缩实验
本实验证实了胃肠动力药透过结肠粘膜与受体结合的可能性，并且研究了胃肠动力药物甲氧氯普胺(胃复安)、莫沙必利、西沙必利、依托必利对家兔离体肠管平滑肌的动力作用。
根据新药审批办法的有关药效学研究的技术要求，本实验观察了药物对离体家兔肠管平滑肌自动节律性收缩的影响，以评价其对肠道动力的作用，为临床应用提供动物实验依据。
家兔禁食24h后，耳静脉空气栓塞处死后，立即腹部正中切口，分别取出十二指肠和距回盲部较近的结肠约10cm，置于盛有Tyrode’s液，并通有95％O2和5％CO2混合气的平皿中，用Tyrode’s液洗净肠内容物，沿肠壁分离掉肠系膜。取2～3cm的十二指肠或结肠，放入盛有20ml Tyrode’s液的浴槽中(事先通以95％O2和5％CO2混合气，于37℃保温)。肠管两端成对角线挂两个弯钩，一端固定于浴槽下部通气侧管的弯钩上，另一端用线悬挂于肌张力换能器上，标本给予2.0g负荷重，平衡10～20min后，通过生理记录仪记录标本的收缩幅度和收缩频率。首先记录给药前的收缩状况，然后观察记录给予不同浓度药物及不同时间(10min、20min、30min)对家兔十二指肠和结肠平滑肌收缩幅度和频率的影响。待作用稳定后，将药液放掉，并用新鲜Tyrode’s液冲洗2～3次，冲洗时新鲜浴液可停留1～2min然后放掉以使肠肌上的药液能被充分冲洗干净，待基线恢复平稳后可再次加药。
收缩幅度变化率(％)＝(药后收缩幅度-药前收缩幅度)/药前收缩幅度×100。
每个实验各设十三组，即胃复安高中低三个剂量组，莫沙必利高中低三个剂量组，西沙必利高中低三个剂量组，依托必利高中低三个剂量组和空白(N.S)对照组，结果见表1、2、3、4。表1  药物对离体家兔十二指肠收缩幅度变化率的影响(X±SD)
          剂量          给药后不同时间收缩幅度变化率(％)药物      (×10-6mol/L)     10min        20min         30minNS        -                 2.3±5.8     5.4±8.2      4.9±9.8胃复安    1                 4.8±7.1     6.6±11.3     7.5±12.2
      3                 4.9±6.5     8.0±12.4     7.9±9.5
      10                5.3±7.0     8.5±11.8     8.4±12.3莫沙必利  1                 12.3±9.9** 15.2±12.7** 16.6±10.8**
      3                 25.7±17.0**29.0±19.9** 38.1±23.7**
      10                45.2±21.5**47.5±36.4** 57.3±40.5**西沙必利  1                 17.9±16.1**18.9±16.7** 21.3±20.2**
      3                 29.4±27.6**35.9±27.6** 40.1±30.7**
      10                45.6±33.8**51.3±30.8** 56.9±39.7**依托必利  1                 19.3±16.7**20.4±18.7** 23.9±24.2**
      3          33.4±32.6**38.7±28.1** 40.3±31.0**
      10         45.0±35.0**53.9±32.7** 57.1±40.6**每组动物数N＝10，与NS组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。表2  药物对离体家兔结肠收缩幅度变化率的影响(X±SD)药物            剂量           给药后不同时间收缩幅度变化率(％)
        (×10-6mol/L)      10min         20min         30minNS          -                  1.5±1.8      1.4±2.1      1.9±1.0胃复安      1                  0.7±1.0      1.7±1.9      2.2±2.1
        3                  1.5±1.3      2.1±2.7      2.6±2.2
        10                 1.3±1.6      1.8±1.8      2.3±1.9莫沙必利    1                  3.3±2.3*    3.9±2.5**   3.2±2.8
        3                  5.1±3.0**   6.8±4.5**   6.9±4.9**
        10                 7.4±4.3**   8.6±5.5**   8.7±6.4**西沙必利    1                  22.5±19.6** 19.3±30.0** 27.9±26.1**
        3                  42.2±25.8** 53.3±29.2** 60.6±38.7**
        10                 64.7±32.7** 62.9±45.3** 69.9±47.3**依托必利    1                  24.2±21.8** 21.6±32.0** 29.0±27.4**
        3                  45.2±28.5** 54.3±23.9** 62.6±38.5**
        10                 67.2±30.1** 67.9±43.2** 71.5±46.0**每组动物数N＝10，与NS组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。表3  药物对离体家兔十二指肠收缩频率的影响(X±SD)药物             剂量               给药前后不同时间收缩频率(次/分)
         (×10-6mol/L)     给药前       10min        20min        30minNS           -                12.3±1.7    11.6±1.4    11.9±2.1    12.3±1.5胃复安       1                11.3±0.9    11.7±1.9    11.5±1.1    11.2±1.3
         3                11.6±1.1    11.3±0.7    11.9±1.0    11.7±1.9
         10               10.8±0.8    11.2±1.4    10.8±1.3    10.7±0.6莫沙必利     1                11.7±1.4    11.3±1.9    12.0±0.7    12.1±1.5
         3                12.4±1.6    12.1±1.8    11.7±1.7    11.5±1.0
         10               11.5±0.8    11.4±1.2    10.7±0.7    11.3±1.4西沙必利     1                11.6±1.5    11.9±1.7    12.1±1.8    11.7±1.4
         3                11.9±1.1    12.3±1.0    11.8±1.3    11.3±1.6
         10               11.8±0.9    12.0±0.9    11.5±1.4    11.7±1.2依托必利     1                11.9±1.3    12.4±1.9    12.3±2.0    11.7±1.5
        3             11.8±1.0    12.0±1.1    12.0±1.3    11.6±1.8
        10            11.6±1.3    12.2±0.7    11.7±1.6    11.8±1.1每组动物数N＝10。表4  药物对离体家兔结肠收缩频率的影响(X±SD)药物          剂量            给药前后不同时间收缩频率(次/分)
      (×10-6mol/L)     给药前      10min       20min       30minNS        -                 7.4±1.1    7.5±0.7    7.8±0.9    7.8±1.0胃复安    1                 7.8±0.6    7.3±0.8    7.5±0.6    7.3±0.5
      3                 7.6±1.0    8.1±1.2    8.0±0.9    7.9±1.3
      10                7.5±0.8    7.8±1.0    7.8±0.8    7.7±1.2莫沙必利  1                 7.7±1.5    7.5±1.3    7.7±1.4    8.0±1.0
      3                 7.4±1.1    7.3±1.3    7.6±1.2    7.5±0.7
      10                7.5±0.8    7.7±1.2    7.3±1.0    7.6±0.7西沙必利  1                 7.9±1.5    7.6±1.4    7.7±1.1    7.8±1.1
      3                 7.7±0.9    7.9±1.1    7.8±1.0    7.7±1.1
      10                7.6±0.6    7.5±1.4    7.4±1.5    7.5±1.0依托必利  1                 8.1±1.4    7.8±1.2    7.9±1.1    7.9±0.9
      3                 8.0±0.7    8.2±1.3    7.9±1.3    8.0±1.1
      10                7.8±0.7    7.5±1.1    7.6±1.2    7.6±1.2每组动物数N＝10。
以上实验结果显示，与空白对照组相比，莫沙必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下，西沙必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下，依托必利在1，3，10×10-6mol/L浓度下，均能显著提高离体家兔十二指肠和结肠的收缩幅度，并呈剂量依赖性。依托必利、西沙必利提高离体家兔结肠收缩幅度的作用明显强于莫沙必利，但依托必利、西沙必利二者作用相当；而胃复安在1，3，10×10-6mol/L浓度时对离体家兔十二指肠和结肠的收缩幅度无明显影响。四种药物在1，3，10×10-6mol/L浓度下，对离体家兔十二指肠和结肠的收缩频率均无明显影响。
上述实验结果证明，胃肠动力药依托必利、西沙必利能顺利通过结肠粘膜与结肠平滑肌上受体结合，而且结肠平滑肌上受体有一定的密度使平滑肌随药物浓度的增加而收缩增强。
从该试验的结果可以预期的是，胃肠动力药依托必利、西沙必利可以设计成结肠定位释放制剂，通过对结肠的局部作用，使结肠收缩增强，适用于便秘的治疗。下面临床实验的结果也证实了这一推测。实施例15临床实验研究部分
资料与方法  一般资料观察病例共40例，均为就诊于中国纺织科学研究院医务所、经饮食治疗无效、反复服用泻药或强泻药才能缓解便秘的长期便秘患者。按随机对照方法分为3组，其中依托必利结肠定位胶囊组(A组)15例，男6例，女9例，年龄20～64岁，平均41.0±16.1岁，病程3月～12年，平均3.38±2.14年；依托必利普通胶囊组(B组)12例，男4例，女8例，年龄17～69岁，平均39.8±12.8岁，病程8月～9年，平均3.45±2.01年；果导片组(C组)13例，男5例，女7例，年龄17～68岁，平均41.7±14.64岁，病程6月～10年，平均3.78±2.09年。3组病例的性别、年龄、病程都均衡(P＞0.05)，具有可比性。
诊断标准  参考1990年全国“便秘诊治研讨会”制定的便秘标准，便秘表现为①大便硬结、量少、呈羊粪状，排便困难，时间延长；②大便开始硬结，后为软便，排便感无力或不净感，排便时间延长；③有便意、但排便无力，排便不出、排便时间延长，便形正常，上述症状或伴腹痛、腹胀；间隔两天或两天以上大便1次；结肠镜检未发现肿物、溃疡、糜烂等肠内器质性病变，心、肝、肾功能、血常规均正常。
治疗方法  治疗前停用通便药物，A组患者服用结肠定位释放依托必利胶囊，一次50mg，一日二次，每日早上8点及晚8点口服；B组患者服用依托必利普通胶囊，一次50mg，一日二次，每日早上8点及晚8点口服；C组服用果导片1片(100mg)，睡前口服。疗程均为7天。
疗效标准  疗效判断标准  临床治愈：大便正常，或恢复至病前水平，其他症状全部消失。显效：指便秘消失或明显好转，腹痛、腹胀等伴随症状完全或部分消失或明显好转。有效：指便秘或伴随症状较用药前有所改善。无效：指上述症状无明显改善，甚至恶化。有效和显效相加为总有效。
症状分级标准
排便间隔时间指数  0级：排便间隔时间＜24小时。1级：排便间隔时间24～48小时。2级：排便间隔时间48～72小时。3级：排便间隔时间＞72小时。
粪便性质指数  0级：正常(粪软成形)。1级：粪便稍微干燥，但排出不困难。2级：粪便干结，但成条。3级：粪便干结，呈羊粪状，排出困难。
排便费力指数  0级：不费力。1级：排便时轻微用力就能排出。2级：排便时要大力帮助(表现为面色变红、精神紧张、两手抓紧)才能排出。3级：排便时要大力帮助(表现为面色变红、精神紧张、两手抓紧)，而且需要用手或其他办法帮助才能排出。
腹痛指数  0级：无腹痛。1级：轻微腹痛，半个小时内可缓解，不影响生活。2级：腹痛绵绵，部分影响正常生活，但能接受。3级：腹痛迁延不止，生活受到影响，不能接受，需要服止痛药。
腹胀指数  0级：无腹胀。1级：轻微腹胀，半个小时内减轻或消失，不影响生活。2级：腹胀不适，进食后加重，部分影响正常生活。3级：腹胀极不适，空腹时不缓解，生活受到影响。
以上所拟定的0、1、2、3级分别计算为0、1、2、3分，计算比较各组治疗前后积分。治疗结果
疗效比较  见表5。由表5可见，A组总有效率高于B组、C组，经统计学处理，A组与B组之间有显著性差异(P＜0.01)，A组与C组之间差异不显著(P＞0.05)。
              表5  各组治疗结果比较            例(％)组别    例数  临床治愈    显效      有效       无效     总有效率(％)A组     15    6(40.0)     5(33.3)   3(20.0)    1(6.7)     93.3*B组     12    1(8.3)      2(16.7)   4(33.3)    5(41.7)    58.3C组     13    3(23.1)     4(30.7)   4(30.7)    2(15.5)    84.5
*与B组相比，P＜0.01
各组治疗前后症状积分改善比较  见表6。表6结果表明，经治疗后，A组、C组主要临床症状均有显著好转，积分下降，与治疗前相比，均有显著性差异(P＜0.05)。B组各主要临床症状有部分好转，积分稍微下降，但经统计学处理，差异不显著(P＞0.05)。A组治疗后，排便间隔时间、粪便性质、排便费力等指标积分明显下降，与B组相比，差异有显著性意义(P＜0.05)。
     表6  各组治疗前后症状积分改善比较(X±SD)(单位：分)症状指数      A组(n＝15例)               B组(n＝12例)               C组(n＝13例)
        治疗前    治疗后         治疗前        治疗后       治疗前     治疗后排便间隔时  2.47±    0.85±0.52*   2.49±0.53    1.65±0.52   2.44±0.55   0.98±
间      0.05      ▲                                                   0.49*粪便性质    1.81±    0.67±0.61*   1.76±0.58    1.17±0.67   1.87±0.51   0.65±
        0.48      ▲                                                   0.63*排便费力    1.97±    0.66±0.65*   1.89±0.61    1.35±0.74   1.91±0.63   0.64±
        0.67      ▲                                                   0.55*腹痛        0.86±    0.35±0.29*   0.83±0.57    0.55±0.39   0.90±0.61   0.41±
        0.61                                                           0.27*腹胀        0.78±    0.37±0.32*   0.88±0.66    0.57±0.33   0.83±0.65   0.39±
        0.69                                                           0.29* *治疗前与治疗后比较，P＜0.05；▲A组与B组比较，P＜0.05
以上临床研究结果初步证明了胃肠动力药结肠定位给药的制剂在用于治疗便秘时优于胃肠动力药普通制剂，而且优于临床常用的治疗便秘的药物果导片。

Claims (15)

1、一种口服结肠定位给药组合物，其特征是：活性成分为治疗有效量的胃肠动力药，非活性成分为可结肠定位释放药物的药用赋形剂。
2、一种口服结肠定位给药组合物的用途，其特征是：权利要求1的药物组合物在用于制备治疗便秘的药物中的用途。
3、权利要求1和2的药物组合物，其特征是：胃肠动力药是多潘立酮、甲氧氯普胺(胃复安)、依托必利、西沙必利、莫沙必利、普卡必利、替加色罗之一，或者是它们之一的衍生物。
4、权利要求3的药物组合物，其特征是：胃肠动力药是依托必利、西沙必利、替加色罗之一，或者是它们的衍生物。
5、权利要求4的药物组合物，其特征是：胃肠动力药是依托必利，或者是它的衍生物。
6、权利要求3的药物组合物，其特征是：胃肠动力药物的含量为0.1％～90％。
7、权利要求6的药物组合物，其特征是：胃肠动力药物的优选含量为0.3％～80％。
8、权利要求1和2的药物组合物，其特征是：药用赋形剂包含丙烯酸树脂。
9、权利要求8的药物组合物，其特征是：丙烯酸树脂是丙烯酸树脂肠溶II号、丙烯酸树脂肠溶III号之一，以及它们的混合物。
10、权利要求8的药物组合物，其特征是：丙烯酸树脂是优特奇L100、优特奇S100和优特奇L30D之一，或者是它们的混合物。
11、权利要求10的药物组合物，其特征是：丙烯酸树脂是优特奇L100、优特奇S100之一，或者是它们的混合物。
12、权利要求1和2的药物组合物，其特征是：药用赋形剂包含醋酸纤维素酚酞酯(CAP)。
13、权利要求1和2的药物组合物，其特征是：药用赋形剂是果胶钙、果胶铁、果胶锌之一，或者是它们的混合物。
14、权利要求13的药物组合物，其特征是：药用赋形剂是果胶钙、果胶铁之一，或者是它们的混合物。
15、权利要求1～14之一的药物组合物，制成胶囊剂、片剂、小丸剂。
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