JPH07505367A - 喫煙停止におけるニコチン渇望の処置のための副交感神経作用剤とムスカリン性拮抗剤との配合 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 喫煙停止におけるニコチン渇望の処置のための副交感神経作用剤とムスカリン性 拮抗剤との配合発明の分野 本発明は、概して喫煙禁断症状を治療することに関し、詳細には、ニコチン摂取 を断つ又は減らしているニコチン習慣性患者における渇望を軽減することに有用 な組成物に関する。

本発明は、退役軍人管理局下の政府の支持及び国立衛生研究所によって認可され た登録番号ＭＨ−２２１４９号によって成された。合衆国政府が、本発明におけ る一定の権利を有する。

発明の背景 合衆国における肺癌による死亡の統計的な危険率は、過去３０年間で、男性喫煙 者について２倍となり、女性喫煙者については４倍となる。肺癌は、喫煙者間で 単独で最も重要なこの過剰な死亡率の原因として、今や心臓血管の疾患に取って 代わっている。しかし、約５ｏｏｏ万人のアメリカ人は、未だに喫煙することを 続けている。

喫煙停止の利益は多く、ゴｈｅ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ｏｆ　Ｓｍ ｏｋｉｎｇ　Ｃｅ５ｓａｔｉｏｎ：　Ａ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｕｒ ｇｅｏｎ　Ｇｅｎｅｒａｌ、　＋９９０”　という題名の刊行物にまとめられ、 これは１、　オフィス・オン・スモーキング・アンド・ヘルス（ｔｈｅ　０ｆｆ ｉｃｅ　ｏｎ　Ｓｍｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　Ｈｅａｌｔｈ）、センター・フ１−− ディシーズ・コントロール（Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｄｅｓｅａｓｅ　Ｃ。

ｎｔｒｏｌ）、ロツクヴイル、メリーランド州、がら入手することができる。ま とめられた利益として、２４時間以内で心臓発作の確率か減少し、約２週間〜３ カ月以内で肺機能が３０％向上し、そして１年では心臓の冠状血管疾患の過剰な 危険性が喫煙者の半分になる。

グラスマン（Ｇｌａｓｓｍａｎ）らは、　”Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　Ｃｒａｖｉｎ ｇ、　Ｓｍｏｋｉｎｇ　Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ、ａｎｄ　Ｃ１ｏｎｉｄｉｎｅ、 　”、５ｃｉｅｎｃｅ、　２２６．８６４−８６６　（１９８４，１１）という 文献中で、緊張減少剤であるニコチンがない場合に該薬剤に対して起こる渇望に ついて記述し、この渇望を習慣的使用者の反跳的な不快体験のせいとしている。

従って、習慣的使用者は、ニコチン摂取を断つ又は減らしているときに、処置又 は軽減、渇望のための不快感を排除するために、この薬剤を探す。

喫煙停止プログラムは、生理的（生化学的）因子と心理学的因子との両方にしば しば向けられている。近年“ニコチン放出パッチ”が、かなり宣伝され、これは ニコチン習慣性の患者にニコチンを維持させるが、心理学的因子に向けることに よって、おそらく有効である。患者にニコチンを維持させる方法は、この問題に 対して長期的な解決方法とはならない。例えば、ここで多くの患者がニコチン含 有ガムに中毒となり、このうちの一部は、新たな又はこれに代わる中毒の治療を 探している。

グラスマンら、５ｃｉｅｎｃｅ　２２６．８６４−８６６　（＋９８４）には、 １５人の重度喫煙者が煙草を断ったときに禁断症状を減らすためのクロニジン又 はアルブラシラム（ａｌｐｒａｚ。

ｌａｍ）の使用が開示されている。著者らは、ノルアドレナリン作用活性が禁断 症状の病態生理学における一般的な特徴となり得ること、及び特定の関係が中枢 ノルアドレナリン作用活性と渇望との間に存在し得ることを示唆している。著者 らは、喫煙の禁断症状の症候群に対する従前の研究は、渇望が、必ず観察される 禁断症状がであることを示していると、注記した。

１９８８年１１月２９日に発行された米国特許第４，７８８．１８９号では、発 明者グレイザ（Ｇｌａｚｅｒ）は、塩酸クロニジンをイミブラミン誘導体と共に 、喫煙禁断症状の治療方法において投与することを示唆している。クロニジンは 、抗高・　血圧剤として臨床的に用いられ、一方イミブラミンは、抗うつ剤であ る。

１９８５年１１月２６日に発行された米国特許第４．５５５．３９７号では、発 明者パツキンスキ（Ｂａｃｈｙｎｓｋｙ）は、初診期間に、アトロピン、スコポ ラミン及びクロルプロマジンを含有する組成物を患者に皮下注入することを開示 している。

初診及び治療に続いて、患者に主として中枢に作用する抗コリン作用性薬物（例 えば、パンチ投与によるスコポラミン）を経口投与する。

アトロピン及びスコポラミンは、アセチルコリンの作用をムスカリン性すセブタ ーて遮断し、抗痙♀性、抗分泌性及び抗パーキンソン作用をもたらすアルカロイ ドである。スコポラミン（時として、　“ヒオスシン″とも呼ばれる）は、唾液 過多の強力な抑制剤（アトロピンと同様）であり、乗物酔いの予防及び調節に効 果がある。

フィゾスチグミン（時として“エセリン“と呼ばれる）は、アセチルコリン代謝 の阻害剤（アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害することによる）であり、ス コポラミンの拮抗剤である。アセチルコリンの作用が、急速な加水分解によりコ リンとアセチル酸とになって終結するので、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 は、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を延ばし、又は模する。

アセチルコリンは、シナプスへ放出され、そこで巨大分子リセブターに結合する 神経伝達物質として挙動する。アセチルコリンとそのリセブターとの結合は、生 理学的な応答、恐らく膜カルシウムチャネルを開放して始まる。アセチルコリン リセブターには、２つの一般的なサブタイプがあるようである。１つのサブタイ プは、作用剤としてニコチンを有するようだ（即ち、ニコチン分子がアセチルコ リンリセブターの１つのサブタイプに嵌まるようである）。例えばアセチルコリ ンのニコチン効果は、ヴアイダル（Ｖｉｄａｌ）とチャンゲックス（Ｃｈａｎｇ ｅｕｘ）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２９（２）、２６１−２７０　（１９８ ９）によって議論されているように、アセチルコリンラーゼによる分解が阻害さ れるときに明らかとなる。他の一般的なアセチルコリンリセブターのサブタイプ は、ムスカリン性である。ムスカリンは、アセチルコリンの作用を模するアルカ ロイドである。

コリン作用性リセブターの活性化は、徐脈、分泌の増加（例えば、唾液及び汗） 、胃腸の収縮、及び他の症状をもたらす。低投与量のアセチルコリンにより起こ る低血圧及び強心剤阻害効果は、ムスカリンによるものと類似であり、簡抜副交 感神経末端のムルカリン性アセチルコリンナーゼリセブターを経て仲介されるよ うであるが、自律神経節及び骨の神経節接合部での効果は、ニコチン性アセチル コリンリセブターによりもたらされる。

発明の概要 本発明の１態様では、ニコチン摂取を断っている又は減らしているニコチン習慣 者における渇望の軽減方法が、第１及び第２成分の混合物を投与することによっ てもたらされる。第１成分は、非特異的なアセチルコリン作用剤であり、好まし くは、少なくとも１つの検出可能なムスカリン性効果を有し、第２成分は、検出 可能な抗ムスカリン効果を有するムスカリン性拮抗剤である。

第１及び第２成分の調整混合物の投与は、渇望を軽減し、しかも驚くことに識別 可能なムスカリン性又は抗ムスカリン性変化を実質的にもたらさない。代わりに 、本発明の実施は、緊張を伴うことなく単に注意力を増すだけのようで、しかも ニコチン摂取を断っている患者における渇望を軽減するようである。

渇望を軽減する特に好ましい配合物は、経口投与に適したタブレットの形態を採 り、ここで第１成分は水溶性フィゾスチグミンであり、第２成分は水溶性スコポ ラミンである。該第１及び第２成分の組み合わせは、２つのクラスの薬物（各々 、非特異的アセチルコリン作用剤とムスカリン拮抗剤）は、相互的な拮抗剤とし て見られてきたので、また抗ムスカリン性が、抗コリンラーゼ中毒の慣用の解毒 剤であるので、驚くべきことである 好適具体例の詳細な説明 本発明の方法の実施には、２つの必須成分を含む混合物を投与することが含まれ る。第１成分は非特異的なアセチルコリン作用剤である。第１成分は、好ましく は少なくとも１つの検出可能なムスカリン性効果を有し、１つの検出可能なニコ チン性効果が、それ自身によって施される。゛非特異的”とは、第１成分の作用 がアセチルコリンリセブター〇１つのクラス又はタイプに限定されず、むしろ第 １成分はムスカリン性すセブター及びニコチン性すセブターの両方に作用するこ とを意味する。“検出可能なムスカリン性効果”とは、製薬的に有効な投与量が １以上の典型的なムスカリン性効果（例えば、発汗、唾液分泌過多、胃腸の運、 　動性の上昇、高い緊張状態）をもたらすことを意味する。“検出可能なニコチ ン性効果”とは、生理学的に有効な投与量が施されたときのニコチン性すセブタ ーの典型的な活性化を意味し、例えば、１以上の骨格及び／又は筋肉の興奮の上 昇、アドレナリン放出（例えば頻脈）等を意味する。第２成分は、ムスカリン性 拮抗剤であり、好ましくは、それ自身を投与した場合に少なくとも１つの検出可 能な抗ムスカリン性効果を有するものである。“検出可能な抗ムスカリン性効果 ”とは、口の渇き、乾燥肌、注意力又は緊張度の低下、胃腸運動の低下を意味す る。

本発明の第１及び第２成分の混合物は、検出可能なムスカリン性及び抗ムスカリ ン性効果（所定の典型的な緊張状態の上昇は除く）を実質的に排除するために十 分な第１及び第２成分の調整された重量比にあり、しかも所定期間、ニコチン渇 望を実質的に軽減するために有効な量で用いられる。渇望が軽減される期間は、 幾つかの因子、例えば、選択された特定の第１及び第２成分の作用期間、特定の 患者（習慣性の度合い、体重等）に依存しているが、好ましくは、数時間の単位 である。

該混合物用の第１及び第２成分の調整は、普通、ニコチン習慣性患者を治療する 医師又は健康管理専門家（ｈｅａｌｔｈ　ｃａｒｅ　ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ）によって経験的にすぐに決定される。治療は、普通は、各成分における元々の 確立された製薬的に有効な量で初め、それから、この調整が検出可能なムスカリ ン性及び抗ムスカリン性効果を実質的に排除するには十分であり、しかも所定の 測定可能な期間にわたってニコチン渇望を実質的に軽減するには十分な量である ことを確認できるか否かについて、観察及び患者との議論を通して確立する。

第１及び第２成分の各々が、中枢神経系効果を有するためには、血液脳関門（通 常、脂肪親和性特性のため）を通過できなければならない。十分に後で説明する ように、特に好ましい第１成分は、水溶性フィゾスチグミンであり、特に好まし い第２成分は、水溶性スコポラミンであり、本発明の混合物は、各成分につし） て約０．３〜約０．９ｍｇの量（経口投与量当たり）であり、第１及び第２成分 は、約ｌ：１重量比で用いられ、このような混合物は、約４時間にわたって渇望 を軽減する。

非特異的アセチルコリン作用剤の中でも、第１成分として適しているのは、フィ ゾスチグミン、メタコリン、エドロホニウム、４級テトラアルキルアンモニウム 塩、９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（“タフリン１とし ても知られている）、ジイソプロピルフルオロホスフェート、バラオキソン及び ソマンである。後の３つは、強力であり、長期にわたって作用する。これらの非 特異的アセチルコリン作用剤には、アセチルコリンエステラーゼの可逆的及び非 可逆的な阻害剤並びに、アレコリンのような直接的な作用剤も含まれる。

適当な第１及び第２成分は、好ましくは水溶性形態であり、例えば製薬的に許容 可能な塩として存在し、これには酸及び塩基の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ａ ｌｔ）が含まれる。　“製薬的に許容可能な酸付加塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌｌｙ　ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ　ａｃｉｄ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ａｌｔ） “にこれらの塩が参照され、この塩は遊離塩基の生物学的効果及び特性を維持す るものであり、生物学的又は他の理由で望ましくないことがないものであり、無 機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、並びに有機酸例えば酢酸 、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸 、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、サリチル酸等 で形成される。“製薬的に許容可能な塩基付加塩”には、無機塩基例えばナトリ ウム、カリウム、リチウム、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛 、銅、マンガン、アルミニウムの各塩等からのこれらの誘導体が含まれる。特に 好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマンガンの 各基である。製薬的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導された塩には、１級、 ２級及び３級アミン、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン 及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジ エチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンの 各基が含まれる。

フィゾスチグミンは、一般に非可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として 注目されており、これは、該酵素の触媒部位と共有結合を形成するためである。

好適な第２成分と同じ活性期間のために、及び経口的に活性のある形態のために 、第１成分としてフィゾスチグミンが好ましい。フィゾスチグミンの特に好まし い形態は、水溶性誘導体であり、これにはフィゾスチグミンサリチレートとフォ ブスチグミンサルフエートが含まれる。フィゾスチグミンは、血液脳関門を通り 、また、皮下、筋肉内、ゆっくりとした静脈注射及び経口（水溶性サリチレート 又はサルフェート形態の場合）によって、投与することができる。

第２成分として適しているムスカリン拮抗剤には、スコポラミン、アトロビン、 ベナクチジン、オキシプチニン、キヌクリジニルベンジレート、３−キヌクリジ ニルキサンチン−９−カルボキシレート及びキヌクリジニルアトロラクテートが 含まれる。しかし、中枢抗ムスカリン性効果が制限された又は効果がないムスカ リン性拮抗剤例えばメトクトラミンは、好ましくない。水溶性スコポラミン誘導 体は、特に好ましく、例えばスコポラミンブチルブロマイド、スコボラミンハイ ドロブロマイド及びスフボラミンメトブロマイドである。４級誘導体（ブチルブ ロマイド、メトブロマイド及びメトニトレート）は、血液脳関門を容易に通過し ない。スコポラミンハイドロブロマイドは、第２成分としての使用に特に好まし い水溶性スコポラミンである。

本発明の渇望軽減方法に用いられる組成物は、好ましくは、経口投与に好適なタ ブレット又はカプセルとして形成され、混合されている第１及び第２成分がその 中に入っている。このように混合されている第１及び第２成分の量は、１以上の 、好ましくは幾つかのタブレットの量は、ある期間好ましくは数時間、最も好ま しくは約３時間以上にわたって、ニコチン渇望を実質的に軽減するために有効な 量である。

例えば、第１及び第２成分が水溶性フィゾスチグミン及び水溶性スコポラミンで ある場合に、それから各タブレットが好ましくは約１　：　ｌｌｉ量比で該成分 を含み、各タブレットが、約０．３ｍｇの量を含む。本発明のタブレットは、任 意的には、１以上の製薬的に好適な成分例えば、緩衝剤、防腐剤（例えば、抗酸 化剤）、賦形剤及び／又は錠剤化剤、芳香剤等を含む。このような好適な成分は 、錠剤化の分野において周知である。

本発明の組成物の具体例は、本発明の説明のためにここに記述されるように、配 合され、治療医によって患者に投与される。

この研究に関係する患者が、研究被検者になることを同意し、コミッティ・オン ・ヒユーマン・リサーチ、オフィス・オン・リサーチ・アフェアー・オン・ザ・ ユニヴアーシティ・オン・カリフォルニア、サンフランシスコ・インスティテユ ーショナル・レビュー・ボードが、本研究における研究対象として人に関連する この手段を、再調査し承認した。

患者（被検者）を、喫煙を停止することができず、渇望の感覚を言語で報告でき る者から選別した。４日以上毎に１回、元々、この患者がいつも煙草を吸い始め る程度にニコチンに対する渇望を経験することが期待されるとわがっている時点 て患者を治療医に会わせた。例えば被検者が、約束の時間の直前にニコチンの使 用を自制して、被検者が実験室に来室後１時間以内に、強く、しかし我慢できる 渇望を経験することが期待された。患者の心拍数、血圧及び体温を記録し、患者 の雰囲気についての回答用紙を埋めてもらい、渇望の度合いを、簡単なスケール で評価した。本発明の組成物を、その後に投与し、その後２時間にわたって、治 療医の助けを受けて種々の反応（喜、平静、緊張等）を記録して、患者が、１５ 分毎に、渇望についてスケール上で評価した。最初の僅かな質問で、フィゾスチ グミンとスコポラミンの調整量が各患者において確立された（一方では、発汗、 Ｇｌ活性の上昇及び腸の痙彎が実質的にないこと、並びに他方では、口の乾燥、 集中力の乱れ及び“浮遊（ｓｐａｃｅｙ）’感覚がないことが体験されたが、ニ コチンに対する渇望が減少した場合）。

本発明の組成物の幅広い使用において、ニコチン摂取を断とうとしている人々は 、恐らく自己療法であろう。自己療法のだめの推奨量は、恐らく、時間当たり約 １カプセルから３時間当たりｌカプセルの割合で、１日当たり約６カプセル（１ つの好適具体例において、各カプセルは、好ましくは０．３ｍｇの水溶性スコポ ラミンと水溶性フィゾスチグミンである）が最大量である。

実施例１ ニコチン摂取を断とうとしている喫煙者（何人かは、ニコレッテ（ｎｉｃｏｒｅ ｔｔｅ）使用者）を、まず、０．５ｇのアスコルビン酸を安定化（抗酸化）剤と して用いて錠剤化したスコポラミン（ＨＢｒ、ｏ、３ｍｇ）とフィゾスチグミン （Ｓｏ、、０．３ｍｇ）とを、少量で且つ等量で投与した。心拍数、血圧（収縮 ／弛緩）及び経口採取温度を記録した。各患者は、喜／哀、周りに注意を配れる ／眠い、明白又は鋭敏／鈍い、不安／平穏、緊張／穏やか、活動的／怠惰的、並 びに、渇望の度合い（最悪／ニコチンは考えるだけで嫌だ）の間のスライド式ス ケールについて、自己評価した。

表１は、この研究に関連した６人の患者のデータをまとめている。

＋　５６　タ”２０”　０．３　Ｉ５　７５　５０Ｘ　なし　なしニコチンガム ｏ、ａ３５＋ｘａ７５！７０＋ｚ。

５　４０　ニコチン　ガム　０．６　１２　５０　５０Ｘ　なし　ナシ６３♂タ バコ２０本０４２７１０５６０χ１０５．６００．６　１１　ｂｏ　ｓｏｗ　ｓ ｏ　１ｓ。

被検者に選択された量で与え、それからモニターして、種々のスケールで及び生 命徴候（体温を含む）について試験した。生命兆候について、心拍数のみが変化 した。自律神経面での効果の顕著な報告はなかった。渇望スケールは、“０“（ かつてない程の煙草に対するひどい渇望を意味する）から“１００“　（煙草は 考えるだけで嫌ということを意味する）であった。“５０”は、普通に煙草を吸 った後約１時間半に感じた渇望として一般的に判断された。

被検者ｌのデータを説明のために特別に参照すると、この被検者は、１日につき 平均２０本喫煙し、加えてニコチン含有ガムを使用していた。この患者を、最初 、０．３ｍｇずつのスコポラミン及びフィゾスチグミンを含有した量で治療した 。この量を受けた直後に、患者の心拍数をモニター始めた。“パルスドロップの カテゴリーは、発生した時の心拍７分の最大の低下とした。　“パルス時間発生 “のカテゴリーは、最大のパルスドロップが起きたときの量の投与後の分数を意 味する。”渇望の軽減”において５０％渇望軽減は、渇望の減少の証拠としなか った。６０％以上の評価のみが、渇望の軽減の証拠として考慮された。“渇望時 間発生”は、渇望軽減（もし、あるならば）が評価されたときの量の摂取から経 過した時間とし、“継続時間”は、患者が実験室で過ごし、渇望軽減にあると感 じた追加時間とした。例えば、被検者１　（各成分０．３ｍｇずつによって渇望 をまだ経験している）は、増量して０．６ｍｇの各成分を続けて受け、その後、 該被検者は、渇望軽減を体験しく７５％として評価）、これは投与量を受けた後 ７０分間、体験し、渇望軽減は、最初の７０分間後少なくとも２時間（該患者が 実験室にまだ居た間）継続した。患者は、実験室を去った後、様々な継続度の渇 望軽減であったと、調査医師に報告した。

表１に示されるように、０．６ｍｇの量（各薬剤につき）で、１人を除く全ての 被検者が２時間以上にわたって渇望の軽減を体験した。渇望の減少の開始及び心 拍（パルス）数の最少は、通常、表裏一体の関係にあった。

我々は、０．３ｍｇ程の低い各薬剤の組み合わせで投与した場合に、３〜６時間 継続する渇望軽減で、少なくとも何人かの患者が渇望の軽減を得ると、結論付け た。我々が観察した極わずかな副作用は、最低量で徐脈であり、これは、より高 い投与量で目立たなくなるが、これは問題にならない。一定の本質的な効果が確 認された。口の乾燥も胃腸の活動の上昇もないと認められた。瞳孔の大きさは、 どの方向にも測定できる程度の変化を示さなかった。

本発明が好適な特別の具体例と組み合わせて、上記に説明されているが、この説 明及び実施例が説明を意図したものであり、本発明の範囲を制限するものではな く、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によって定義されるものであるというこ とは、理解されるべきである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．第１及び第２成分から本質的に成る混合物をニコチン習慣者に投与すること であって、該習慣者が内因性アセチルコリンを有し、該第１成分が非特異的アセ チルコリン作用剤であり、該第２成分がムスカリン性拮抗剤であること、を含む ニコチン摂取を断つ又は減らしているニコチン習慣性者における渇望軽減方法。
2. ２．前記第１成分が、それ自身によって少なくとも１つの検出可能なムスカリン 性効果及び１つのニコチン性効果を有し、前記第２成分が、それ自身によって少 なくとも１つの検出可能な抗ムスカリン性効果を有し、前記混合物が、第１及び 第２成分について、検出可能なムスカリン性及び抗ムスカリン性効果を実質的に 排除するために十分な調整重量比を有するが、該混合物は所定期間にわたって該 混合物を投与した人におけるニコチン渇望を実質的に軽減するための有効量で用 いられる、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記混合物が、溶媒、緩衝剤、防腐剤、賦形剤、芳香剤、錠剤化剤、及びこ れらの混合物からなる群より選択された製薬的に適している成分を任意的に含む 請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．前記投与が経口投与量により行われ、各々約０．３〜約０．９ｍｇの量の水 溶性の各成分を提供することを含む請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．前記第１成分が、フィゾスチグミン、タクリン、メタコリン、エドロホニウ ム及びこれらの水溶性誘導体からなる群より選択される請求の範囲第２項記載の 方法。
6. ６．前記第２成分が、スコポラミン、アトロピン及びこれらの水溶性誘導体から なる群より選択される請求の範囲第２項記載の方法。
7. ７．ニコチン習慣者に対する経口投与に適しているタブレットであって、該習慣 者が内因性アセチルコリンを有し、該タブレットが混合された第１及び第２成分 をその中に有し、該第１成分は非特異的アセチルコリン作用剤であり、該第２成 分はムスカリン性拮抗剤であり、１以上のタブレットの投与量が、その量で投与 されるニコチン習慣者において所定期間にわたりニコチン渇望を実質的に軽減す るために有効であるタブレット、 を含むニコチン摂取を断つ又は減らしているニコチン習慣者における渇望軽減組 成物。
8. ８．前記第１成分が、水溶性フィゾスチグミンである請求の範囲第７項記載の組 成物。
9. ９．第２成分が、水溶性スコポラミンである請求の範囲第７項記載の組成物。
10. １０．前記第１成分が、フィゾスチグミンサルフェートであり、前記第２成分が スコボラミンハイドロプロマイドであって、第１及び第２成分は約：１の重量比 で用いられる請求の範囲第７項記載の組成物。
11. １１．前記タブレットが、緩衝剤、防腐剤、賦形剤、芳香剤、錠剤化剤、及びこ れらの混合物からなる群より選択された製薬的に適している成分を任意的に含む 請求の範囲第７項記載の組成物。
12. １２．前記第１成分がフィブスチグミンサルフェートであり、第２成分が、スコ ポラミン塩であり、第１及び第２成分の投与量が各々、約０．３〜約０．９ｍｇ である請求の範囲第７項記載の組成物。
13. １３．前記第１及び第２成分は約１：１の重量比で用いられる請求の範囲第１２ 項記載の組成物。