CN1212141C - 苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。所述的苍术油由苍术中提取,苍术为菊科植物苍术Atractylodes Lancea(thunb)的根茎。由于苍术油容易挥发,本发明的药物最佳的剂型为软胶囊。本发明的药物也可以作成片剂、胶囊、颗粒剂或其它可药用剂型。为了提高治疗效果,增加钙的吸收,上述的剂型中最好增加超微粉碎的牡蛎微粉。本发明的药物对治疗骨质疏松症具有安全、高效、低毒、稳定的临床药物。
Description
(一)所述技术领域
本发明涉及苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。
(二)背景技术
骨质疏松症(osteopsis简称OPS)是一种以低骨量和骨组织的纤维结构退化为特征的常见老年病,是近年来国内外极为关注的研究课题,其发病机制尚不完全清楚,且无行之有效的治疗方法。本病症主要表现为骨折及侵袭脊椎而引起腰背疼痛与身长短缩等并发症,是一种严重的致残性疾病。
随着人们生活水平的提高,人们的寿命越来越长,人口老龄化趋势越来越严重,而作为老年人常见的多发病,骨质疏松症的发病率还将进一步增加。目前,尚无任何理想疗法及药物能从根本上治愈骨质疏松症。在中医中药治疗方面,主要以补肾、补钙中药为主组方治疗骨质疏松症,也仅限于辅助治疗,疗效也不很显著。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种高效、低毒、稳定的临床药物,用于治疗骨质疏松症。
本发明为苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用,苍术油制备为软胶囊剂型。
所述的苍术油由苍术中提取,苍术为菊科植物苍术Atractylodes Lancea(thunb)的根茎。
为了提高治疗效果,增加钙的吸收,上述的剂型中最好增加超微粉碎的牡砺微粉。
骨质疏松症的病因一般认为是由于骨重建循环不够平衡,即破骨过程略多于成骨过程,导致骨量减少,而引起这种骨代谢异常的主要原因是年龄老化、造成钙等营养成分摄入不足、运动不足、甲状旁腺激素过剩及降钙素、活性型维生素D、雌性激素不足等内分泌失调因素。
本品的原料为菊科植物苍术Atractylodes Lancea(thunb)的根茎。祖国医学记载,其功能为健脾、燥温、解郁、辟秽、主治腹胀、食欲不振、时气感冒、足痿、夜盲以及回筋骨之痿软等症。近代中医药研究表明,苍术为强壮药又为健胃药,并具有激素样作用。对其化学研究结果表明,苍术主要含有挥发油,挥发油中含苍术素、苍术酮、桉叶醇等。苍术油可增加钙的吸收,调节钙的代谢,安全可靠,为苍术油治疗骨质疏松症提供了相应的科学依据。
基于上述观点和工作基础,对苍术油治疗骨质疏松症进行了系统研究,以填补利用中药有效部位治疗骨质疏松症的空白,为开发高效、低毒、稳定的临床用药奠定基础。
1.苍术挥发油提取工艺研究
本发明苍术挥发油的提取采用水蒸汽蒸馏法提取。最佳提取工艺条件为:加4倍量水,浸泡2小时,提取7小时。
2.软胶囊制备工艺研究
苍术油为苍术的挥发性成分混合物,具有多种成份,其中含有大量双键萜类化合物,性质不稳定。挥发油暴露在空气中,易受空气氧化变质,成分发生变化,临床疗效难以保证。软胶囊对挥发油类药物来说也是较为理想的剂型,研究表明比微囊、β-环糊精包结物更能较好掩盖药物的不良气味。其囊材一般由甘油、明胶等组成,辟厚又无透气性,防止药物氧化更优良,生产周期短,挥发油的损失、浪废较少。
取苍术油、色拉油按1∶1(重量)混匀。取明胶∶甘油∶水按2∶1∶2(重量)的比例。先取明胶,加入适量水使其溶胀,加热至70℃,加入甘油及剩余水中,加热,搅拌使熔融,静置去泡,滤去杂质,加入0.16%(重量)的羟基苯甲酸酯,0.04%(重量)的羟基甲酸丙酯,混匀,胶液粘度保持为40mpas-1左右,胶液温度保持60℃左右,室温为21-24℃,相对温度40-45%,自动旋转制丸机制丸,胶丸厚度0.9-1.0mm,粒重0.3g,内容物为0.2g/粒,苍术油为0.1g/粒,冷却定型4小时以上,乙醇洗丸,于30-35℃干燥12-15小时,再将丸置糖衣锅中,石蜡打光处理,装瓶,即得成品。
3.片剂、胶囊、颗粒剂等剂型制法
取苍术油用β-环糊精(重量比1∶10)包结,牡蛎粉碎为细粉,与苍术油β-环糊精包结物及其辅料混合均匀,压片,包肠溶衣,即得。
胶囊、颗粒等剂型所用主要原料同上,按常规的制法制成。
4.苍术油软胶囊的药理研究
4.1对去卵巢雌性骨质疏松大鼠的治疗作用
选350-550g雌性大鼠,无菌手术由背部脊柱0.5--0.8cm,纵行切口,除去卵巢共52只,另留10只假做手术对照组,术后给予青霉素80u/kg,每日二次,连续5天,70天后,将术后大鼠随机分为:模型对照组和给药组,给药组增加-0.062ml/kg组,连续给药10周。大鼠给药至第9周末和停药前24小时,各组大鼠均给25mg/kg四环素腹腔注射,进行新生骨荧光标记,末次给药2小时后,由颈静脉取血,分为2管。其中之一EDTA防凝,3000r/min,分离血清,测ALP、Ca++、P++,取取血后,大鼠处死,分离双侧股骨,10%甲醛固定,备做抗折力及病理组织学检查。各项值如表1-5所示。
表1对去势雌大鼠血浆甲状旁腺素水平的影响
X±S
甲状旁腺素含量
组别 鼠数 降钙素ng/L
pmol/L
正常对照组 10 28.13±9.67 286.47±1.16
模型组 11 42.24±7.86 346.56±102.47
苍术油
0.25ml/kg 10 40.37±5.74 323.41±96.28
0.125ml/kg 10 40.24±6.35 316.27±101.11
0.062ml/kg 10 41.26±6.14 347.76±91.2
钙尔奇D组 10 41.26±6.14 342.57±96.31
苍术油对去势雌性大鼠血浆降钙素和甲旁腺素有一定的降低作用,但不显著。
表2对去势雌性大鼠血清Ca++、P+++和ALP的影响
Ca++ P+++
组别 鼠数 ALP mmol/L
mmol/L
正常组 10 8.76±1.21* 5.57±1.56* 532±27*
模型组 11 10.24±1.31 6.78±1.21 576±41
苍术油
0.25ml/kg 10 9.15±1.06 5.63±1.09 533±37*
0.125ml/kg 10 9.23±1.11 5.76±1.26 541±32*
0.062ml/kg 10 9.46±1.23 5.81±1.31 557±37
钙尔奇D 10 9.07±1.2 5.82±1.16 537±32*
*与模型组比P<0.05
结果表明苍术油在0.125ml/kg、0.25ml/kg剂量时明显降低ALP活性。
表3对去势雌性大鼠股骨抗折力的影响
组别 鼠数 拉折为kg P值
正常数 10 14.75±1.82 <0.001
模型组 11 10.54±1.23
高剂量 10 11.56±1.18 <0.05
中剂量 10 11.50±1.03 <0.05
低剂量 10 11.35±1.93 >0.05
钙尔奇D 10 11.92±1.00 <0.01
实验结果说明苍术油可以明显加强去势雌性大鼠股骨强度,增大其抗折力。
表4天津医学院协助进行的病历图像分析结果如下
组别 骨皮质积分 骨密度积分 新生骨积分
正常对照 76.35±12.41** 87.54±12.31** 16.73±2.60**
模型组 54.23±8.61 62.31±11.26 13.54±1.37
高剂量 63.74±8.76* 73.54±10.82* 14.71±1.24*
中剂量 67.37±7.36* 69.36±8.41* 14.62±1.07*
低剂量 57.26±5.76 69.37±7.56* 14.59±1.04*
钙尔奇D 64.35±7.6* 72.76±10.35* 14.56±1.35*
与模型组比*P<0.05,**P<0.01。
实验结果提示,苍术油明显增强去势雌性大鼠骨质结构、阻止骨质疏松的发展,加快新生骨(四环素荧光沉积)积分值。
测定抗折力的大鼠股骨近端,60℃烘干48h、电子天平称重后,由省地矿研究院测定骨钙含量,结果如表5。
表5对去势雌性大鼠股骨Ca含量的影响
X±SD(mg/g)
组别 鼠数 钙含量mg/g P值
正常组 10 1329.10±155.99 <0.001
模型组 10 883.80±105.61
苍术油
0.25ml/kg 10 1084.45±113.13 <0.01
0.12ml/kg 10 1006.00±97.17 <0.01
0.062ml/kg 10 1004.33±104.54 <0.05
钙尔奇D组 10 1095.50±102.23 <0.01
结果表明苍术油能增加雌性去势大鼠的骨钙含量。
4.2对维甲酸所致骨质疏松的防治作用
取体重160-200g雄性大鼠,随机分为正常对照组模型组、高剂量组、中剂量组和低量组,除正常对照组外,其它组均给予维甲酸80mg/kg灌胃,给药组剂量同前,连续给药30天,末次给药2h后,取血后处死大鼠取双侧股如前。
表6对维甲酸化大鼠血清钙,磷ALP的影响
组别 鼠数 Ca mmol/L P mmol/L ALP mmot/L
正常对照 10 8.67±1.21 5.76±0.97 524±41
模型 11 9.40±1.06 4.67±0.87 592±43
高剂量 9 8.31±1.03 5.34±0.96 553±36
中剂量 10 8.57±1.01 5.26±0.67 556±41
低剂量 9 8.66±1.02 5.07±0.71 562±37
钙尔奇D 10 8.39±1.03 5.35±0.73 537±42
对维甲酸化大鼠血清钙、磷和ALP无明显影响。
表7对大鼠股骨抗折力的影响
组列 鼠数 抗折力kg P
正常对照 10 13.57±1.30 0.001
模型组 11 9.48±1.04
苍术油
0.25ml/kg 9 11.10±1.81 <0.05
0.125ml/kg 10 10.68±1.38 <0.05
0.062ml/kg 10 10.58±1.06 <0.05
钙尔奇D 10 11.18±1.3 <0.05
试验结果说明苍术油对维甲酸大鼠骨强度也有明显得增强作用,加大其抗抗折力。
表8对维甲酸化大鼠骨质结构的影响
组别 骨皮质积分 骨髓质积分 骨小梁宽度
正常对组 87.36±11.32** 23.57±2.36** 11.21±1.06***
模型组 62.50±9.14 26.82±1.41 9.06±0.97
苍术油
0.25ml/kg 73.47±8.23* 24.31±1.27* 10.57±1.05**
0.125ml/kg 71.36±8.05* 24.27±1.31* 10.31±1.11**
0.062ml/kg 71.26±8.21* 25.71±1.41 10.11±1.03*
钙尔奇D组 72.98±8.57* 24.27±1.06* 10.67±1.13*
与模型组比:*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
说明苍术油可以明显改善维甲酸化大鼠的骨质结构,防止骨皮质退化,加强骨小梁。
实验证实苍术油对三种大鼠骨质疏松都有一定的防治作用,其作用与其加强钙吸收和血液中的ALP含量有关。
4.3结论
实验证实苍术油对三种大鼠骨质疏松都有一定的防治作用,增加骨密度和骨强度,其作用与其加强钙吸收和血液中的激素含量有关。
实验结果提示,其不仅可以明显加大三种骨质疏松大鼠的骨强度,加大三种模型大鼠的股骨抗折力、病理学检查也证实苍术油可以明显改善去势雌性鼠和维甲酸化大鼠的骨质结构,阻止骨质疏松的发展,减轻其病理改变程度、增强骨钙含量,其作用可能与苍术油降低血清LPA活性,跃进钙吸收有关。另外,苍术油对考的松大鼠雄性激素也有一定的促进作用,阻止雄激素的下降。
5.苍术油安全性考察
实验方法与结果:
预实验:18-20g,小鼠30只,禁食8h后,分别给苍术油(原油)0.3ml/kg·灌胃,25%苍术油、色拉油混合油(1ml苍术油+3ml色拉油)0.4ml/kg、0.1ml/kg·灌胃,结果原油组和混合油组给药1h后出现小鼠小动,萎糜,出汗,药后4h,小鼠出现昏迷,8h后出现死亡,原油组和0.4ml/kg混合油组小鼠24h内部死;而0.1ml/kg混合油组小鼠无一死,24h后,小鼠活动恢复正常,进食恢复,观察至72h后,小鼠活动完全恢复,无一死亡。尸解小鼠未见明显脏器中毒。
6.本发明的药物对骨质疏松症临床治疗总结
6.1临床资料
本资料共60例,全部来自我院住院病例及部分门诊病例。随机分为治疗组和对照组。其中,治疗组30例,门诊病例6例,住院病例24例。男性19例,女性11例,年龄49-84岁,平均年龄68岁,有骨折史3例。对照组30例,门诊病例8例,住院病例22例,男性21例,女性9例,年龄52-85岁,平均年龄66岁,有骨折史4例。一般临床资料两组间无统计学差异。
6.2治疗方法
治疗组:苍术油软胶囊,每粒含苍术油0.1g。
服药方法:口服,每次1粒,每日3次,1个月为1个疗程,共3个疗程。
对照组:钙尔奇D片剂,由中美合资苏州立达制药有限公司生产,批号:8D0920000430。每片含元素钙600mg,维生素D125单位。
服药方法:每晚1片,1个月为1个疗程,连续服用3个月。
6.3结果
两组对老年性骨质疏松症的总有效率,见表9。
表9两组对老年性骨质疏松症的总有效率
组别 例数 显效 良效 进步 无效 总有效率 P值
治疗组 30 8 14 5 3 73.3% >0.05
对照组 30 9 14 4 3 76.6%
由表9可见,治疗组显效26.67%(8/30),良效46.67%(14/30),总有效率73.33%(22/30);对照组显效33.33%(9/30),良效46.67%(14/30)总有效率76.67%(23/30)。两组间统计学处理无明显差异,说明苍术油软胶囊治疗老年性骨质疏松症与钙尔奇D相似。
两组对腰背痛关节痛等症状的疗效,见表10。由表10可见,治疗组对腰背痛、关节痛、前后屈、步行、睡眠、压痛等症状的有效率为60-96%,对照组为63-92%,有其对腰背痛疗效分别达到96%和92%,两组间经统计学处理无显著差异。说明苍术油软胶囊能显著改善老年性骨质疏松症患者的临床症状,其疗效与钙尔奇D相似。
用药前后骨密度的变化,见表11。由表11治疗组能提高骨密度,治疗前后比较P<0.05,有显著性差异。说明苍术油软胶囊能显著改善老年性骨质疏松症患者的骨密度,其疗效与钙尔奇D相似。
表10两组对症状的疗效
症
分组 例数 显效 良效 进步 无效 有效值 P值
状
腰 治疗组 24 10 13 1 0 96%
背 >0.05
对照组 26 10 14 2 0 92%
痛
关 治疗组 10 1 5 4 0 60%
节 >0.05
对照组 11 1 6 3 1 64%
痛
前 治疗组 19 2 14 3 0 84%
后 >0.05
对照组 18 1 13 3 0 78%
屈
步 治疗组 11 2 6 3 0 73%
>0.05
行 对照组 13 3 6 4 0 73%
睡 治疗组 10 2 4 4 0 60%
>0.05
眠 对照组 10 3 4 3 0 70%
压 治疗组 10 2 4 3 1 60%
>0.05
痛 对照组 8 2 4 3 0 63%
表11用药前后骨密度的变化,(单位G/cm2)
治疗组 对照组
挠骨(
X±SD) 尺骨((X±SD) 挠骨(
X±SD) 尺骨(
X±SD)
治疗前 0.590±0.117 0.622±0.097 0.615±0.104 0.669±0.103
治疗后 0.631±0.105 0.667±0.09 30.647±0.112 0.665±0.094
P值 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05
因此,本发明的药物,治疗老年性骨质疏松症总有效率为73.33%,对腰背痛、关节痛、前后屈、步行、睡眠、压痛等症状的有效率为60-96%,尤其对腰背痛疗效分别达到96%和92%,能增加骨密度。本发明的药物服药前后血、尿常规,血小板值,尿糖、肝功能、肾功能等正常,未出现明显不良反应。对治疗骨质疏松症具有安全、高效、低毒、稳定的临床药物。
(四)具体实施方式
1.实施例1
取苍术药材粗颗粒100kg,加4倍量水,浸泡2小时,水蒸汽蒸馏提取7小时,制得苍术挥发油4.3kg。
2.实施例2
取实施例1提取的苍术油100g,按苍术油、色拉油1∶1(重量)混匀待用。
按明胶∶甘油∶水(2∶1∶2)(重量)比例,取明胶,加入适量水使其溶胀,加热至70℃,加入甘油及剩余水中,加热,搅拌使熔融,静置去泡,滤去杂质,加入0.16%(重量)的羟基苯甲酸酯,0.04%(重量)的羟基甲酸丙酯,混匀,胶液粘度保持为40mpas-1左右,胶液温度保持60℃左右,室温为21-24℃,相对温度40-45%,自动旋转制丸机制丸,胶丸厚度0.9-1.0mm,胶丸粒重0.3g/粒,内容物重0.2g/粒,其中所包溶的挥发油重量0.1g/粒。冷却定型4小时以上,乙醇洗丸,于30-35℃干燥12-15小时,再将丸置糖衣锅中,石蜡打光处理,装瓶,共制得1000粒成品。
用法与用量:口服,一次1丸,一日3次
3.实施例3
取实施例1的挥发油25g用250gβ-环糊精(重量比1∶10)包结,将250g牡蛎粉碎为细粉,过筛,与苍术油β-环糊精包结物及其辅料混合均匀,压片,每片0.5g,共制得1000片。
用法与用量:口服,一次4片,一日2次。
4.实施例4
取实施例1的挥发油25g用250gβ-环糊精(重量比1∶10)包结,将250g牡蛎粉碎为细粉,过筛,与苍术油β-环糊精包结物及其辅料混合均匀,装胶囊,每个粒0.5g,共制得1000粒。
用法与用量:口服,一次4粒,一日2次。
5.实施例5
取实施例1的挥发油20g用200gβ-环糊精(重量比1∶10)包结,将200g牡蛎粉碎为细粉,过筛,与苍术油β-环糊精包结物及其适量的蔗糖和糊精混合均匀,用适量的稀乙醇制粒,干燥,制成1000g颗粒,包装,每袋5g。
用法与用量:口服,一次一袋,一日2次。
Claims (2)
1.苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用,苍术油制备为软胶囊剂型。
2.根据权利要求1所述的苍术油在制备治疗骨质疏松症药物中的应用,其特征在于:所述的软胶囊剂型中加有牡砺微粉。
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