CN100337665C - 治疗糖尿病的口服药物 - Google Patents
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Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
一种治疗糖尿病的口服药物，包括：黄芪5～15份、山药5～15份、生地黄3～10份、天花粉3～10份、玄参3～10份、牡蛎(煅)3～10份、麦冬3～10份、知母1～5份、丹皮1～5份、赤芍1～5份，按常规制剂方法制备的药剂。本发明药物经药效试验，试验结果证明，对大鼠灌胃给药10天，可使四氧嘧啶性高血糖模型的血糖值明显降低(P＜0.05或P＜0.01)，以大、中剂量组作用为优；对小鼠灌胃给药7天，可使肾上腺素性高血糖模型的血糖值也明显降低(P＜0.05或P＜0.05)，对正常小鼠也有一定的降低血糖作用；对正常家兔灌胃给药10天，在耐受腹腔注射2.0g葡萄糖的情况下，大、中剂量组可明显地降低糖耐量(P＜0.01)，提高家兔对糖的耐受能力。
Description
技术领域
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术
糖尿病是由多种环境因素和遗传因素综合作用，使体内胰岛素相对或绝对不足而引起的以体内糖、脂肪、蛋白质、水电解质等代谢紊乱的一组综合症。其主要特点是慢性高血糖状态和糖尿。临床表现早期无症状，发展到症状期，临床可出现多饮、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候群，严重时发生酮症酸中毒。常见的并发症有急性感染、动脉粥样硬化、肾和视网膜等微血管病变以及周围神经病变。糖尿病临床分为I型(胰岛素依赖型)、II型(非胰岛素依赖型)、妊娠期糖尿病和营养不良性糖尿病等，其中II型临床最多见。
治疗糖尿病的西药主要有磺脲类、双胍类和胰岛素。如口服的磺脲类有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、优降糖、砒磺环己脲、甲磺吡脲等。目前国内最多选用优降糖。磺脲类的毒性副作用包括低血糖反应以及消化系统、造血系统、皮肤和其它方面的毒性反应。口服的常用双胍类药物为二甲双胍，其次为苯乙双胍(降糖灵)。其常见的副作用是胃肠道反应，表现为口干、口苦、金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，饭后服药及从小剂量开始可减少或减轻此反应。偶有过敏反应，表现为皮肤红斑、荨麻疹等。可能诱发乳酸性酸中毒，因此有些国家已严格限制使用双胍类药物。胰岛素剂量过大及饮食控制失调可致低血糖反应，多见于胰岛素依赖型患者。胰岛素过敏通常表现为局部过敏反应，在注射部位感觉搔痒，随后出现荨麻疹样皮疹。严重过敏反应如血清病、过敏性休克虽较少见，但亦时有发生。而中成药治疗糖尿病的常用制剂毒副作用较少，常用者有消渴丸、消渴灵胶囊等，服药周期较长，一个疗程要服几个月的药，有些药要服几年，疗效仍然不显著，对糖尿病出现的临床表现改善不明显。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种毒副作用小、疗效显著的治疗糖尿病的口服药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的口服药剂：
黄芪 5～15份 山药 5～15份
生地黄 3～10份 天花粉 3～10份
玄参 3～10份 牡蛎(煅) 3～10份
麦冬 3～10份 知母 1～5份
牡丹皮 1～5份 赤芍 1～5份
制备本发明药物的优选中药原料重量份配比是：
黄芪 6～12份 山药 6～12份
生地黄 4～8份 天花粉 4～8份
玄参 4～8份 牡蛎(煅) 4～8份
麦冬 4～8份 知母 1～4份
牡丹皮 1～4份 赤芍 1～4份
制备本发明药物的最佳中药原料重量份配比是：
黄芪 10份 山药 10份
生地黄 6份 天花粉 6份
玄参 6份 牡蛎(煅) 6份
麦冬 6份 知母 2份
牡丹皮 4份 赤芍 4份
将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的片剂或颗粒剂或胶囊剂。
在本发明的配比中选用了黄芪、山药、生地黄、天花粉、玄参、牡蛎(煅)、麦冬、知母、牡丹皮、赤芍中药原料，各组分的有效成分以及用途如下：
黄芪：主要成分为三萜皂苷，药典中黄芪的指标性成分黄芪甲苷为三萜皂苷。另外含有黄酮类、氨基酸、多糖等。其中黄芪多糖为治疗糖尿病的有效成份，药理实验表明，黄芪多糖有双向调节血糖的作用，并能明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应，对苯乙双胍致小鼠实验性低血糖有明显的对抗作用。临床上，黄芪与其他中药配伍的不同制剂也有降血糖作用，如金芪降糖片，人参黄芪复方降糖片等。
山药：主要含有皂苷、蛋白质、多糖、淀粉等成分。山药的主要功效为补脾养胃，生津益肺、补肾涩精，用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精、带下、虚热消渴等。实验表明，山药水煎煮可显著降低正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；另外还可对抗外源性葡萄糖引起的小鼠血糖升高；可对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高。
地黄：主要含有苷类、糖类及氨基酸等，有报导，地黄的水提取物及醇提取物均有使家兔血糖下降的作用。另实验表明，怀地黄根茎的水提取物的多糖性组分静脉注射，对正常及链脲菌素诱导的小鼠显示出降糖作用。另外，还能刺激胰岛素的分泌并降低正常大鼠肝脏的糖原含量。
玄参：主要含有机酸、多糖、苷类及生物碱类等成分。实验表明，家兔皮下注射玄参浸膏，可引起血糖轻微下降。另有报导，玄参水提取液有降血糖的作用。
天花粉：天花粉中的主要成分为蛋白质、多糖、植物凝集素及酶类。有人从天花粉(又名栝楼根)的水提取物中分离出5个具有降血糖活性的葡萄糖；分别称为栝楼根聚糖A、B、C、D、E，正常小鼠给栝楼根聚糖A、B、C、E后7小时血糖明显下降，D在24小时后稍有下降，而其乙醇提取物对正常家兔及四氧嘧啶糖尿病家兔均未见降血糖作用。
牡蛎：主要成分为钙类成分，另外还含有钠、钡、镁、锌等多种元素。
麦冬：麦冬中主要含有甾体皂苷、异黄酮及麦冬多糖等成分。麦冬中降血糖的主要成分为麦冬多糖，麦冬水提液、水醇提液都有降血糖作用，其中水醇提取液有降低高血糖的作用，药效持久无副作用，且不随剂量的增大而增强。
知母：知母根中含有大量的甾体皂苷、木脂素类及多糖等成分。知母水提取浸膏有显著的降血糖作用，对四氧嘧啶糖尿病作用更为显著。知母煎剂可以明显减少尿糖排量，可明显降低糖尿病动物异常增高的肝精氨酸酶活力，对小鼠糖尿病时血浆环核苷酸含量异常变化具有纠正效果。另有报道，知母根中分离出的知母聚糖A、B、C、D有降血糖的作用，其中B的活性最强。
牡丹皮：主要含有酚类及苷类有效成分，牡丹皮中的丹皮酚能增加脂细胞中葡萄糖生成脂肪，而且明显增加胰岛素所致的葡萄糖生成脂肪。
赤芍：其降血糖的主要有效成分为芍药苷，芍药苷具有降低血糖的作用，芍药苷静脉注射能明显降低链脲菌素诱发的糖尿病小鼠的血糖，血浆中含糖量也随着用药时间的延长而逐渐降低；芍药苷降低血浆中含糖量水平，作用与剂量有关，但芍药苷降血糖作用机制与胰岛素无关。
本发明药物片剂的制备工艺如下：
本发明药物中所用中药原料按中国药典净制或煅制。取牡丹皮粉碎，过120目筛，备用；赤芍粉碎成20目粗粉，以70％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量70％的乙醇回流提取2小时，第二加次6倍量70％的乙醇回流1.5小时，合并醇提液，滤过，滤液备用；醇提后的药渣与黄芪、山药、生地黄、知母、牡蛎(煅)、麦冬、天花粉、玄参加水煎煮2次，第一次加水12倍量，浸泡2小时，煎煮2小时，第二次加水10倍量，煎煮2小时，合并两次水提液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃)，加入乙醇，使醇含量达60％，静置24小时，上清液与醇提液合并，回收乙醇后，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(40℃)的清膏，与牡丹皮细粉混匀，减压干燥(60～70℃)，粉碎成细粉，混匀，制粒，烘干，压片，包装。
本发明药物颗粒剂的制备工艺如下：
本发明药物颗粒剂赤芍的提取工艺步骤以及其它中药原料的提取工艺步骤与片剂相同。所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。
本发明药物胶囊剂的制备工艺如下：
本发明药物胶囊剂赤芍的提取工艺步骤以及其它中药原料的提取工艺步骤与片剂相同，所用的辅料与片剂相同。其它工艺步骤按胶囊剂的常规制备工艺进行。
本发明药物经药效试验，本发明药物对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠和肾上腺素性高血糖模型小鼠的降糖作用，以及对正常小鼠血糖和正常家兔糖耐量的影响。试验结果证明，对大鼠灌胃给予2.5、0.8、0.27g/kg本发明药物10d，可使四氧嘧啶性高血糖模型的血糖值明显降低(P＜0.05或P＜0.01)，以大、中剂量组作用为优；对小鼠灌胃给予2.8、0.9、0.31g/kg7d，均可使肾上腺素性高血糖模型的血糖值也明显降低(P＜0.05或P＜0.05)，对正常小鼠也有一定的降低血糖作用；对正常家兔灌胃给予2.5、0.8、0.27g/kg10d，在耐受腹腔注射2.0g葡萄糖的情况下，本发明药物大、中剂量组可明显地降低糖耐量(P＜0.01)，提高家兔对糖的耐受能力。本发明药物经过降低血糖的时效关系试验，试验证明，本发明药物大剂量2.5g/kg单次灌胃给予四氧嘧啶性高血糖模型大鼠，显示可使大鼠血糖降低，给药后1小时血糖下降21.5％，连续灌胃给药13天，本发明药物2.5g/kg，在给药后第3天到第9天降低血糖作用逐渐明显，给药的第7天降糖作用达高峰，降糖效应为36.4％，停药后作用持续3天。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 425g 山药 425g
生地黄 255g 花粉 255g
玄参 255g 牡蛎(煅) 255g
麦冬 255g 知母 85g
牡丹皮 170g 赤芍 170g
淀粉 加至500g
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料2.55g，每日口服3次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 340g 山药 340g
生地黄 204g 天花粉 204g
玄参 204g 牡蛎(煅) 204g
麦冬 204g 知母 68g
牡丹皮 136g 赤芍 136g
蔗糖 400g
糊精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料2.04g，每日服3次，每次1袋。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 425g 山药 425g
生地黄 255g 天花粉 255g
玄参 255g 牡蛎(煅) 255g
麦冬 255g 知母 85g
牡丹皮 170g 赤芍 170g
硬脂酸镁 4g
淀粉 加至400g
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.55g，每日口服3次，每次4粒。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
黄芪 10份 山药 10份
生地黄 6份 天花粉 6份
玄参 6份 牡蛎(煅) 6份
麦冬 6份 知母 2份
牡丹皮 4份 赤芍 4份
实施例2
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 455.37g 山药 455.37g
生地黄 273.21g 天花粉 273.21g
玄参 273.21g 牡蛎(煅) 273.21g
麦冬 273.21g 知母 91.07g
牡丹皮 91.07g 赤芍 91.07g
淀粉 加至500g
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料2.55g，每日口服三次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 364.29g 山药 364.29g
生地黄 218.57g 天花粉 218.57g
玄参 218.57g 牡蛎(煅) 218.57g
麦冬 218.57g 知母 72.86g
牡丹皮 72.86g 赤芍 72.85g
蔗糖 400g
糊精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料2.04g，每日服三次，每次1袋。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 455.37g 山药 455.37g
生地黄 273.21g 天花粉 273.21g
玄参 273.21g 牡蛎(煅) 273.21g
麦冬 273.21g 知母 91.07g
牡丹皮 91.07g 赤芍 91.07g
硬脂酸镁 4g
淀粉 加至400g
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.55g，每日口服三次，每次4粒。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
黄芪 5份 山药 5份
生地黄 3份 天花粉 3份
玄参 3份 牡蛎(煅) 3份
麦冬 3份 知母 1份
牡丹皮 1份 赤芍 1份
实施例3
以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 402.63g 山药 402.63g
生地黄 268.42g 天花粉 268.42g
玄参 268.42g 牡蛎(煅) 268.42g
麦冬 268.42g 知母 134.21g
牡丹皮 134.21g 赤芍 134.22g
淀粉 加至500g
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0.5g，每片含中药原料2.55g，每日口服三次，每次4片。
以生产本发明颗粒剂产品1000克为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 322.11g 山药 322.11g
生地黄 214.74g 天花粉 214.74g
玄参 214.74g 牡蛎(煅) 214.74g
麦冬 214.74g 知母 107.36g
牡丹皮 107.36g 赤芍 107.36g
蔗糖 400g
糊精 加至1000g
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每克含中药原料2.04g，每日服三次，每次1袋。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料药和辅料及其重量配比为：
黄芪 402.63g 山药 402.63g
生地黄 268.42g 天花粉 268.42g
玄参 268.42g 牡蛎(煅) 268.42g
麦冬 268.42g 知母 134.21g
牡丹皮 134.21g 赤芍 134.22g
硬脂酸镁 4g
淀粉 加至400g
其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.4g，每粒含中药原料2.55g，每日口服三次，每次4粒。
在本实施例的配比中，中药原料各组分的重量份为：
黄芪 15份 山药 15份
生地黄 10份 天花粉 10份
玄参 10份 牡蛎(煅) 10份
麦冬 10份 知母 5份
牡丹皮 5份 赤芍 5份
为了验证本发明药物对高脂血症的治疗效果，申请人委托西安市中医医院采用本发明实施例1重量配比制备的胶囊剂(试验时名称为上林糖泰胶囊)委托试验单位进行了药效试验和降低血糖的时效关系试验，各种试验情况如下：
一、本发明药物主要药效学试验
试验目的
观察本发明药物对高血糖模型动物及正常动物的降糖作用和对家兔糖耐受的能力，为本发明药物的临床功能与主治提供实验依据。
试验材料
受试药物：本发明药物药粉，为深褐色颗粒干燥物，每克相当于生药6.375克，微溶于水，用常水配制成均匀混悬液备用，由西安市中医医院提供，批号20000614。
试验动物：ICR品系小白鼠，SD品系大鼠，日本大耳白家兔。由西安医科大学实验动物中心提供，质量合格证分别为，医动字第08-004，08-005，08-008。
对照药品和试剂
四氧嘧啶：Sigma公司产品，上海伯奥科技公司分装；批号：116H0888
50％葡萄糖注射液：西安京西制药厂生产；批号：990507
血糖测定试剂盒：保定长城临床试剂公司；批号：2000908
降糖灵片：山东省苔南制药厂；批号：000101
肾上腺素：天津市氨基酸公司人民制药厂；批号：99021
试验仪器：JN-A型扭力天平，上海第二天平仪器厂生产；H-SS型恒温水浴箱，江苏常熟医疗器械厂生产；721型分光光度计，上海第三台杆仪器厂。
1、本发明药物对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠的降糖作用
(1)试验方法
将60只大鼠随机分为6组，每组10只，雌雄各半，体重180±40g：分别为正常生理盐水对照组：四氧嘧啶高血糖模型盐水对照组；模型+本发明药物大、中、小剂量(2.5、0.8、0.27g/kg下同)组：模型+降糖灵(90mg/kg)阳性对照组。动物禁食不禁水12小时后，断尾采血，测正常血糖水平(葡萄糖氧化酶过氧化物酶法，下同)。三天后除正常生理盐水对照组外，其余各组动物均禁食不禁水，24小时后，在戊巴比妥钠腹腔注射浅麻下，由舌静脉注射四氧嘧啶40mg/kg造模，同时腹腔注射给予20％葡萄糖溶液4mL/只，以预防低血糖休克。造模72小时后，空腹采血测血糖确定血糖已升高。造模96小时后，开始灌胃给药，每日1次，等容量20mL/kg，连续10天，末次给药2小时后，空腹断尾取血测血糖，计算血糖降低绝对值，数据进行造模前后及组间t检验。
(2)试验结果
结果见表1
表1本发明药物对四氧嘧啶高血糖模型大鼠血糖的影响(
x±s)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量g/kg | 血糖水平(mmol/L) | 差值(mmol/L) | ||
| 造模前 | 造模给药前 | 造模给药后 | ||||
| 正常盐水对照组 | 10 | 3.39±0.38 | 4.21±2.02 | 3.83±1.58 | -0.38±0.646 | |
| 高糖模型盐水组 | 10 | 3.30±1.00 | 8.59±3.10△△ | 8.41±3.04 | -0.175±2.07 | |
| 模型+降糖灵 | 10 | 0.09 | 3.37±1.46 | 8.47±2.60△△ | 3.15±1.08** | -5.31±2.01** |
| 模型+本发明大剂量 | 10 | 2.5 | 3.59±1.40 | 8.12±2.41△△ | 2.95±1.05** | -5.13±1.84** |
| 模型+本发明中剂量 | 10 | 0.8 | 3.83±1.31 | 7.41±3.17△△ | 4.23±1.63** | -3.18±1.72** |
| 模型+本发明小剂量 | 10 | 0.27 | 4.06±1.64 | 8.88±5.11△ | 7.48±6.08 | -1.92±1.87 |
与高糖模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
与造模前比较：△P＜0.05 △△P＜0.01
结果显示：高血糖模型组动物血糖水平明显高于造模前水平，二者间的差别有非常显著性意义(P＜0.01)。本发明药物大、中剂量组血糖水平显著低于高血糖模型盐水组、血糖降低绝对值有非常显著的差异(P＜0.01)，并呈剂量低赖性关系。提示本发明药物对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠血糖水平有明显降低作用。
2、本发明药物对小鼠肾上腺素性高血糖模型的影响
(1)试验方法
取小白鼠60只，体重18～22g，雌雄各半。随机分为六组：正常对照组；肾上腺素高血糖模型组；降糖灵组(90mg/kg)；本发明药物大、中、小剂量组(2.8、0.93、0.31g/kg)。各组给药前断尾空腹取血测正常血糖值，然后除正常组和模型组给生理盐水外，其余组连续灌胃给药7天，给药等体积为0.2mL/10g，于未次给药前禁食12小时，末次给药0.5小时后，除正常对照组外，其余5组均注射0.01％肾上腺素0.1mL/10g，于注射后0.5小时、1小时、1.5小时分别取血，用葡萄糖氧化酶法测血糖值，并进行组间t检验。
2、试验结果
试验结果见表2。
表2本发明药物对小鼠肾上腺素性高血糖的影响(
x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 给药前血糖(mmol/L) | 给药后血糖(mmol/L) | ||
| 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 | |||
| 正常对照组 | 3.56±1.10 | 4.14±2.09 | 5.42±1.61 | 4.40±1.74 | |
| 模型组 | 3.97±1.61 | 9.52±4.70△△ | 7.84±1.74△△ | 4.97±0.73 | |
| 模型+降糖灵 | 0.09 | 3.76±1.30 | 6.97±2.26 | 4.67±1.39** | 3.93±1.76 |
| 模型+本发明大剂量 | 2.80 | 3.55±0.98 | 5.55±2.39* | 3.07±1.92** | 3.60±1.87* |
| 模型+本发明中剂量 | 0.93 | 3.37±1.61 | 8.00±2.34 | 4.21±2.15** | 5.09±1.87 |
| 模型+本发明小剂量 | 0.31 | 3.08±0.71 | 9.60±2.11 | 5.04±1.72** | 4.68±1.95 |
与正常对照组比较△△P＜0.01
与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
结果表明：肾上腺素1mg/kg即可使小鼠血糖明显升高。本发明药物大剂量组给肾上腺素30、60、90分钟时均能使血糖明显降低，具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，在60分钟作用最强。中、小剂量组在60分钟时也有显著性意义(P＜0.01)。提示，本发明药物能抑制肾上腺素所致小鼠血糖的升高。
3、本发明药物对正常小鼠血糖的影响
(1)试验方法
取小白鼠50只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为5组，正常盐水对照组；降糖灵组；本发明药物大、中、小剂量组，剂量同上。动物禁食12小时后，断尾采血测正常血糖。恢复五天后给药动物连续灌胃给药7天(剂量同前)，每天一次，等容量0.2mL/10g。末次给药前禁食12小时，末次给药后0.5、1.0小时分别断尾、眼眶采血，测定血糖，数据进行给药前后及组间t检验。
2、试验结果
试验结果见表3。
表3本发明药物对正常小鼠血糖影响(
x±s)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 给药前血糖(mmol/L) | 末次给药后不同时间血糖水平(mmol/L) | |
| 0.5小时 | 1.0小时 | ||||
| 盐水对照组 | 10 | 6.28±2.13 | 6.39±2.27 | 6.55±1.85 | |
| 降糖灵 | 10 | 0.09 | 6.44±2.83 | 3.70±1.85△** | 3.75±0.95**△ |
| 本发明大计量 | 10 | 2.88 | 6.45±1.69 | 4.86±1.74 | 5.54±1.80*△ |
| 本发明中计量 | 10 | 0.93 | 6.87±2.70 | 5.23±2.01 | 4.23±1.53**△ |
| 本发明小计量 | 10 | 0.31 | 6.39±1.22 | 6.13±1.27 | 5.81±1.43 |
与给药前比较△P＜0.05
与盐水组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
结果显示：本发明药物大、中剂量组动物在末次给药后1小时的血糖水平显著低于给药前和正常小鼠，与正常盐水组比较除小剂量组外均具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，与给药前比较也有显著意义(P＜0.05)，小剂量组则作用不明显(P＞0.05)。
提示：本发明药物对正常小鼠有降低血糖的作用。
4、本发明药物对家兔糖耐量的影响
(1)试验方法
取家兔30只，体重2.0～2.5kg，随机分为5组，每组6只，雌雄各半：盐水+葡萄糖组；降糖灵(0.06g/kg)+葡萄糖组；本发明药物大、中、小(2.5、0.8、0.27g/kg)剂量+葡萄糖组。动物禁食12小时，空腹采血测正常血糖后，灌胃给药，每天1次，等容量10mL/kg，连续给药7天。于末次给药1小时后腹腔注射50％葡萄糖4mL/kg，耳中间动脉采血测定给糖后0.5、1.0、2.0、3.0小时血糖值，进行组间t检验。
2、试验结果
试验结果见表4。
表4本发明药物对家免糖耐量的影响(
x±s)
| 组别(+葡萄糖) | 动物数 | 剂量g/kg | 给药前(mmol/L) | Ip葡萄糖(mmol/L) | 血糖曲线下面积mmol/Lh | |||
| 0.5小时 | 1小时 | 2小时 | 3小时 | |||||
| 盐水 | 6 | 4.82±0.55 | 13.82±4.67 | 14.02±3.48 | 4.76±1.69 | 5.43±2.16 | 21.45±4.52 | |
| 降糖灵 | 6 | 0.06 | 4.32±0.70 | 8.15±3.83* | 6.69±1.90** | 4.35±1.52 | 4.76±1.58 | 13.78±3.92** |
| 本发明大剂量 | 6 | 2.5 | 4.82±1.23 | 6.02±0.32** | 4.32±0.96** | 2.66±0.58** | 3.42±2.79 | 9.11±1.39** |
| 本发明中剂量 | 6 | 0.8 | 4.35±0.25 | 8.00±0.91* | 5.20±1.99** | 3.21±1.84 | 3.76±1.52 | 9.83±1.99** |
| 本发明小剂量 | 6 | 0.27 | 3.91±1.08 | 13.09±6.66 | 12.15±8.41 | 3.33±1.20 | 4.21±0.79 | 17.64±6.50 |
与盐水对照组比较：*P＜0.05 **＜0.01
结果显示，本发明药物大、中剂量均可显著降低糖耐量曲线下面积(P＜0.01)，并呈剂量依赖性关系，不同时间点血糖水平均低于盐水葡萄组，在末次给药后0.5小时、1.0小时，大、中剂量组动物血糖水平显著低于盐水葡萄糖组动物(P＜0.05或P＜0.01)，在末次给药后2小时，大剂量组动物血糖水平仍显著低于盐水葡萄糖组(P＜0.01)。提示，本发明药物有明显提高家兔糖耐受量作用。
试验结论
本发明药物灌胃给药，对正常小鼠血糖水平有显著降低作用；对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠和肾上腺索性模型小鼠有明显降低血糖的作用；使家兔糖耐量曲线下降，有明显提高家免糖耐受能力的作用。
二、本发明药物降低血糖的时效关系
试验目的：观察本发明药物对高血糖模型大鼠降糖作用的时效关系。
试验材料
受试药物：本发明药物药物粉末，呈深褐色颗粒干燥物，每克相当于生药6.375g：用蒸馏水配制成混悬液，4℃冰箱保存，用时摇匀。药物由西安市中医医院提供，批号：001105。
试验动物：SD品系大鼠，由西安医科大学实验动物中心提供，质量合格证分别为，陕医动证字08-005号。
试剂和药品：四氧嘧啶，美国Sigma公司进口，批号22414，11-3；降糖灵片，山东省苔南制药厂生产，批号000101。
试验仪器：血糖测定仪，BoehringerMannheim，madeinUSA，型号800767。
1、本发明药物对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠单次给药的药时关系
(1)试验方法
取SD品系大鼠80只，体重200～250g，随机平均分为5组，每组16只，雌雄各半。分别为模型对照组，本发明药物大剂量(2.5g/kg)治疗组、本发明药物中剂量(1.0g/kg)治疗组、本发明药物小剂量(0.5g/kg)治疗组，降糖灵(80mg/kg)作为阳性对照组。各组动物造模前均由鼠尾采血测正常空腹血糖值，然后吸入乙醚浅麻醉下，逐只经舌静脉注射四氧嘧啶50mg/kg，四氧嘧啶在临用前用生理盐水新鲜配制，诱发大鼠出现低胰岛素性高血糖。于静脉注射四氧嘧啶后5小时，各组大鼠灌胃给予25％葡萄糖液2mL/只，预防造模早期出现严重的低血糖反应。造模72小时后，在禁食供水14小时后，由鼠尾采血测空腹血糖，选取血糖值在10mmol/L以上者供试验用。将大鼠按血糖水平重新分组，使各组大鼠血糖值接近。造模后第7天，空腹条件下，按上述剂量灌胃给药1次，等容量10mL/kg，于给药后0.5、1、2、3、4小时分别由鼠尾采血，用试纸法测大鼠空腹血糖值，并按下式计算：
以纵坐标为降糖效应百分率，以横坐标为时间，作单次给药降血糖作用的药时曲线，对各时间数据进行组间t检验。
(2)试验结果
试验结果见表5。
表5表明，对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠一次给药后，大约30分钟血糖开始下降，在给药后1小时作用最显著，本发明药物大剂量组(2.5g/kg)血糖下降可达21.5％。给药后3～4小时，血糖下降作用逐渐减弱。
2、本发明药物对四氧嘧啶性高血糖模型大鼠多次给药的药时关系
(1)试验方法
取SD品系大鼠90只，随机分为5组，每组18只，雌雄各半，体重200～250g。分组情况，四氧嘧啶高血糖模型制备及抽血方法同上。当四氧嘧啶高血糖模型制备成功后，根据血糖情况将大鼠重新分组，给药剂量同前，给大鼠每天灌胃给药一次，药物容量1mL/100g体重。连续给药13天，给药期间每隔1天测一次空腹血糖。共测7次。第13天停止给药后每天测空腹血糖一次，连续3天。按上式计算降糖效应百分率。对各时间的数值进行组间t检验。
(2)试验结果
试验结果见表6。
表6显示，试验大鼠每天给药一次，连续给药13天。本发明药物大剂量组(2.5g/kg)在给药的第一天就有明显的降糖作用(P＜0.05)，第七天降糖作用达高峰，由给药前血糖为18.10±2.81mmol/L降到11.5±2.1mmol/L，降糖效应百分率为36.4％，同模型组相比差异非常显著(P＜0.01)。停药后降糖作用可维持3天以上，但中、小剂量组对四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖水平影响不明显。
试验结论
给四氧嘧啶高血糖模型大鼠单次灌胃给予本发明药物，给药后约30分钟血糖开始下降，给本发明药物1小时后降低血糖作用最显著，给药后3～4小时，血糖下降作用逐渐减弱。多次灌胃给药13天，四氧嘧啶性高血糖模型大鼠从给药第1天血糖便开始下降，连续给药第7天，降糖作用达高峰。连续给药第8～13天，降糖作用保持稳定水平，停药后血糖下降作用可以维持3天以上。
本发明的功能：益气养阴、清热除燥、兼活血通络。
本发明的主治：II型糖尿病气阴两虚证所表现的口渴多饮、消谷善饥、尿多而甜、倦怠乏力、气短懒言、自汗盗汗、五心烦热、心悸失眠、溲赤便秘等症。
本发明的规格：本发明药物片剂每片重0.5g，每片含中药原料2.55g；本发明药物颗粒剂每袋重5g，每克含中药原料2.04g；本发明药物胶囊剂每粒重0.4g，每粒含中药原料2.55g。
本发明的用法用量：每日服三次，每次口服片剂4片或口服胶囊剂4粒或颗粒剂1袋。
表5本发明药物单次给药不同时间对高血糖模型大鼠血糖的影响(
x±s)
| 组别 | 动物数(n) | 剂量(g/kg) | 造模前血糖值(mmol/L) | 给药前血糖值(mmol/L) | 模型血糖值(mmol/L) | ||||
| 给药后及血糖下降％ | |||||||||
| 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4(h) | |||||
| 模型盐水对照组 | 16 | 10ml/kg | 2.68±0.56 | 19.22±3.70 | 19.31±3.790.7％ | 19.36±3.780.5％ | 19.31±3.750.4％ | 19.29±3.160.4％ | 19.30±3.680.4％ |
| 降糖灵对照组 | 15^ | 0.08 | 2.65±0.43 | 19.17±4.82 | 17.13±3.9410.6％ | 14.08±3.30**26.6％ | 16.31±3.93*14.9％ | 17.50±4.118.7％ | 17.72±4.057.7％ |
| 本发明大剂量 | 16 | 2.5 | 2.66±0.34 | 19.74±3.34 | 18.29±2.967.3％ | 15.49±0.99**21.5％ | 17.38±2.9811.9％ | 15.55±1.671.0％ | 19.53±1.591.1％ |
| 本发明中剂量 | 14^ | 1.0 | 2.66±0.32 | 19.32±3.12 | 18.01±2.795.6％ | 18.16±2.856.0％ | 18.24±2.905.6％ | 18.28±2.935.4％ | 18.34±2.975.1％ |
| 本发明小剂量 | 16 | 0.5 | 2.67±0.31 | 18.95±2.57 | 17.41±2.608.2％ | 17.85±2.495.8％ | 17.9±2.675.5％ | 17.84±2.595.9％ | 18.24±2.933.7％ |
与高糖模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
△：试验中个别动物死亡。
表6本发明药物连续给药对高血糖模型大鼠血糖的影响(
x±S)
| 组别 | 大鼠数(n) | 剂量(g/kg) | 造模前血糖值(mol/L) | 造模后血糖值(mol/L) | 给药后血糖(mol/L及)及下降值(％) | 停药后血糖(mol/L)及下降值(％) | ||||||||
| 1 | 3 | 5 | 7 | 9 | 11 | 13(d) | 1 | 2 | 3(d) | |||||
| 模型盐水对照组 | 18 | 10ml/kg | 2.78±0.45 | 17.94±1.98 | 18.18±2.02-1.3％ | 18.20±1.95-1.5％ | 18.19±1.89-1.4％ | 18.10±1.86-0.9％ | 18.04±1.82-0.6％ | 18.13±1.86-1.1％ | 17.91±1.810.2％ | 17.80±1.82-0.3％ | 18.08±2.06-0.8％ | 18.21±2.14-1.5％ |
| 降糖灵 | 17^ | 0.08 | 2.78±0.43 | 18.15±2.46 | 14.62±2.13**19.5％ | 13.08±1.80**27.9％ | 11.70±1.96**35.5％ | 10.44±1.96**42.5％ | 9.18±1.81**49.4％ | 8.34±2.03**54.1％ | 7.83±1.98**56.9％ | 8.26±2.03**54.5％ | 8.23±2.02**54.7％ | 8.25±2.00**54.5％ |
| 本发明大剂量 | 18 | 2.5 | 2.70±1.41 | 18.10±2.81 | 15.21±2.65**16.0％ | 13.91±2.40*23.2％ | 12.72±2.40**29.8％ | 11.51±2.10**36.4％ | 11.61±2.12*35.9％ | 11.71±2.11**35.3％ | 11.81±2.00**34.8％ | 11.81±2.10**34.8％ | 11.91±2.01**34.2％ | 11.91±2.10**34.2％ |
| 本发明中剂量 | 18 | 1.0 | 2.67±0.42 | 18.36±2.61 | 17.97±2.532.1％ | 17.78±2.473.2％ | 17.63±2.353.9％ | 17.67±2.383.7％ | 17.71±2.493.6％ | 17.67±2.454.1％ | 17.71±2.463.6％ | 17.51±2.524.7％ | 17.61±2.524.1％ | 17.60±2.564.1％ |
| 本发明小剂量 | 16^ | 0.5 | 2.73±0.42 | 18.41±2.45 | 17.82±2.423.2％ | 17.61±2.334.3％ | 17.41±2.135.4％ | 17.61±2.104.4％ | 17.61±2.114.4％ | 17.67±2.143.8％ | 17.67±2.103.9％ | 17.55±2.124.6％ | 17.61±2.134.4％ | 17.70±2.123.9％ |
与高糖模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
△：个别动物试验中死亡。
Claims (3)
1、一种治疗糖尿病的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂：
黄芪 5～15份 山药 5～15份
生地黄 3～10份 天花粉 3～10份
玄参 3～10份 煅制牡蛎 3～10份
麦冬 3～10份 知母 1～5份
牡丹皮 1～5份 赤芍 1～5份
2、按照权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
黄芪 6～12份 山药 6～12份
生地黄 4～8份 天花粉 4～8份
玄参 4～8份 煅制牡蛎 4～8份
麦冬 4～8份 知母 1～4份
牡丹皮 1～4份 赤芍 1～4份
3、按照权利要求1所述的治疗糖尿病的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是：
黄芪 10份 山药 10份
生地黄 6份 天花粉 6份
玄参 6份 煅制牡蛎 6份
麦冬 6份 知母 2份
牡丹皮 4份 赤芍 4份
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