CN1205933C - 阿昔莫司缓释胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释胶囊。它由阿昔莫司、空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂组成，阿昔莫司与空白丸芯、缓释剂抗粘剂的重量比为100∶115∶(0.4～40)∶(0～25)，用乙醇配浆，抗粘剂为乙醇重的1%。制备工艺采用先用颗粒包衣机制含药丸芯，干燥之后，包缓释衣层，鼓风干燥。装入硬胶囊壳即得。本发明提供一种阿昔莫司缓释胶囊，它是高效、安全的血脂调节药，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。

Description

阿昔莫司缓释胶囊
所属技术领域
本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释胶囊，它是高效、安全的血脂调节药。
背景技术
近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。高脂血症和高蛋白血症是一组临床常见的脂质代谢紊乱性疾病，当血浆脂质的浓度超过正常值高限时称为高脂血症(Hyperlipemia)，血浆中脂蛋白超过正常值高限时称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。流行病学研究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1％，冠心病发生的风险就会降低2％。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重要的。
目前常用的血脂调节药有：胆酸螯合剂，如考来烯胺、考来替泊等；他汀类，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等；贝特类，如氯贝丁酯；烟酸类，如烟酸。
烟酸具有明显的调节血脂作用。主要作用机制为抑制肝中脂蛋白的合成，抑制VLDL及LDL的合成，增高血浆HDL水平。但临床使用安全性较差，除恶心、腹痛、潮红、皮肤瘙痒外，还可影响葡萄糖和尿酸代谢途径，使糖尿病和痛风患者的病情加重。临床可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。
阿昔莫司为烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少LDL及VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。本品与烟酸相比，具有以下优点(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)：
1、抗脂解作用强，本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸钠的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。
2、半衰期长，与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。
3、使用范围广，疗效显著，本品可用于治疗IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症。据有关资料统计，50岁以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可显著改善患者葡萄糖耐量，且与口服降糖药无相互作用，尤其适用于糖尿病患者。另外由于本品不影响血尿酸代谢，临床还可用于高尿酸血症患者。
4、用量小，服用方便，患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小，临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。
阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，专利号为US 4,002,750(1977)。阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，规格为250mg，适应症为IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症，用量为一次250mg，一日2～3次。
发明内容
本发明提供一种阿昔莫司缓释胶囊，它是对现有技术的改进，可作为高效、安全的血脂调节药，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。
本发明的重量组成包括：
    阿昔莫司                        100份
    空白丸芯                        158份
    增塑剂                          0.5～3.7份
    缓释材料                        2.6～95份
    抗粘剂                          0～13份。
上述的缓释材料是指乙基纤维素(EC)、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit(丙烯酸树脂)RS 100、Eudragit RL 100、Surelease(乙基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D之一或它们的任选两个或两个以上。
阿昔莫司缓释胶囊的制备分二步，第一步是将原料细粉通过适当的粘合剂粘到空白丸芯上，制成含药丸芯，第二步是对含药丸芯包缓释衣膜，来控制主药释放。
上述的增塑剂是指聚乙二醇-6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。
上述的抗粘剂是指滑石粉。
上面所述的阿昔莫司缓释胶囊的重量组成，其中优选：
    乙基纤维素                       2.6～21份
    聚乙二醇-6000                    0.5～3.2份
    滑石粉                           1.6～12.6份。
或者优选：
    硬脂酸                           15.8～63份
    滑石粉                           2.1～8.4份。
或者优选：
    丙烯酸树脂(Eudragit RS 100)      5.3～36.8份
    聚乙二醇-6000                    1.1～3.7份
    滑石粉                           1～7.4份。
或者优选：
    丙烯酸树脂(Eudragit RL 100)      5.3～21份
    聚乙二醇-6000                    1.1～3.7份
    滑石粉                           1.6～6.3份。
或者优选：
    乙基纤维素水分散体               31.6～94.7份
    滑石粉                           0.2～0.6份。
本发明阿昔莫司缓释胶囊每日服用两次，每次一粒，与阿昔莫司胶囊相比较，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在8小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。
附图说明
图1：处方A体外累积释放曲线；图2：处方B体外累积释放曲线；图3：处方C体外累积释放曲线；图4：处方D体外累积释放曲线；图5：处方E体外累积释放曲线；图6：处方F体外累积释放曲线；图7：处方G体外累积释放曲线；图8：处方H体外累积释放曲线。
具体实施方式
实施例：
(一)含药丸芯的制备
              阿昔莫司                        190g
              空白丸芯                        300g
              7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)      200g
制备工艺：
将阿昔莫司过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)，50℃烘干。造粒结束，出料500g。
(二)八种具体处方如下：(确定缓释剂种类和数量)
处方A：
              含药丸芯                            500g
              乙基纤维素                          5g
              硬脂酸                              30g
              聚乙二醇-6000                       1g
              滑石粉                              4g
              95％乙醇                            400g
制备工艺：处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.6bar，CYL(入风风门压力)3bar，CAP1(雾化压力)0.9bar，转盘转速170rpm，蠕泵8％，喷入乙基纤维素和硬脂酸的95％乙醇，50℃烘干。包衣结束，出料530g。
处方B：
              含药丸芯                            500g
              乙基纤维素                          40g
              硬脂酸                              120g
              聚乙二醇-6000                       6g
              滑石粉                              24g
              95％乙醇                            2400g
制备工艺同处方A。
处方C：
              含药丸芯                            500g
              乙基纤维素                          5g
              Eudragit RS 100                     10g
              聚乙二醇-6000                       2g
              滑石粉                             1.5g
              95％乙醇                           150g
制备工艺：处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵7％，喷入乙基纤维素和Eudragit RS 100的95％乙醇溶液。包衣结束，出料510g。
处方D：
              含药丸芯                           500g
              乙基纤维素                         40g
              Eudragit RS 100                    70g
              聚乙二醇-6000                      7g
              滑石粉                             18g
              95％乙醇                           1800g
制备工艺同处方C。
处方E：
              含药丸芯                           500g
              Eudragit RS 100                    10g
              Eudragit RL 100                    10g
              聚乙二醇-6000                      2g
              滑石粉                             3g
              95％乙醇                           300g
制备工艺：处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵7％，喷入Eudragit RS 100与Eudragit RL 100的95％乙醇溶液。包衣结束，出料515g。
处方F：
              含药丸芯                           500g
              Eudragit RS 100                    70g
              Eudragit RL 100                    40g
              聚乙二醇-6000                      7g
              滑石粉                             12g
              95％乙醇                           1200g
制备工艺同处方E。
处方G：
              含药丸芯                           500g
              乙基纤维素水分散体                 60g
              滑石粉                             0.4g
              纯水                               40g
制备工艺：处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力1.0bar，CYL3bar，CAP1 1.5bar，入风温度55℃，转盘转速180rpm，蠕泵5％，喷入乙基纤维素水分散体的纯水溶液。包衣结束，出料520g。
处方H：
              含药丸芯                           500g
              乙基纤维素水分散体                 180g
              滑石粉                             1.2g
              纯水                               120g
制备工艺同处方G。
(三)阿昔莫司缓释胶囊溶出度测定
阿昔莫司缓释胶囊(处方A-H)，其体外释放实验方法如下：取本品照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，利用溶出度测定装置(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速50转，依法操作。在1、4和8小时分别取溶液10ml(并即时补充等量溶剂)，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml容量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的阿昔莫司对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含7.5μg的溶液，作为对照品溶液。分别照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在269nm的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸收度，照外标法计算，得出本品每粒在1、4、8小时的释放量应分别为标示量的10％～30％、40％～70％和75％以上，均应符合规定。详见表1-8和图1-8。
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下：实验分为两组，每组6只狗；对照组给予口服普通阿昔莫司胶囊(250mg/粒)，每日三次，每次1粒；实验组给予口服本发明(处方A-H，125mg/粒)，每日两次，每次3粒；分别在给药1、2、3、4、5、6、7天后，取血清测定阿昔莫司的血药浓度，结果表明：对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照每日两次，每次3粒口服给药能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。
表1：处方A体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     25     33     41     66     70     81     88     95
表2：处方B体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     14     20     31     44     51     61     74     83
表3：处方C体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     28     34     48     64     71     82     89     93
表4：处方D体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     13     22     36     45     51     63     72     85
表5：处方E体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     26     39     47     61     67     75     83     91
表6：处方F体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     13     21     34     47     51     63     72     85
表7：处方G体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     21     36     41     63     73     79     85     94
表8：处方H体外累积释放度
时间(小时)     1     2     3     4     5     6     7     8
释放度(％)     16     29     38     44     51     65     73     86

Claims (6)

1.一种阿昔莫司的缓释胶囊，其特征在于缓释胶囊中的重量组成包括：
阿昔莫司                              100份
空白丸芯                              158份
增塑剂                                0.5～3.7份
缓释材料                              2.6～95份
抗粘剂                                0～13份
所述缓释材料是指乙基纤维素、硬脂酸、醋酸纤维素、EudragitRS-100、EudragitRL-100、乙基纤维素水分散体、EudragitRS 30D、EudragitRL 30D、Eudragit NE30D之一或它们的任选两个或两个以上；所述的增塑剂是指聚乙二醇-6000；所述的抗粘剂是滑石粉。
2.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于：
乙基纤维素                            2.6～21份
聚乙二醇-6000                         0.5～3.2份
滑石粉                                1.6～12.6份。
3.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于：
硬脂酸                                15.8～63份
滑石粉                                2.1～8.4份。
4.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于：
EudragitRS 100                        5.3～36.8份
聚乙二醇-6000                         1.1～3.7份
滑石粉                                1～7.4份。
5.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于：
EudragitRL 100                        5.3～21份
聚乙二醇-6000                         1.1～3.7份
滑石粉                                1.6～6.3份。
6.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于：
乙基纤维素水分散体                    31.6～94.7份
滑石粉                                0.2～0.6份。
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