CN1175814C - 吗氯贝胺缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术，特别是一种吗氯贝胺缓释片。它包括吗氯贝胺、缓释剂、粘合剂和润滑剂组成，吗氯贝胺与缓释剂及粘合剂的重量比为100∶1.5～50∶30～60，润滑剂为总重的0.47～0.75%。制备工艺采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂混匀、压片即得。本发明疗效好，作用快速，除抗抑郁作用外，对恐怖症、焦虑症也有效，能改善认知功能，可以用于老年期痴呆性疾病治疗。该药副作用少，使用安全可靠，病人对其耐受性好，患者用药后很少出现其它抗抑郁剂所产生的抗胆硷能效应。该药缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。
Description
所属技术领域
本发明属医药技术，特别是一种吗氯贝胺缓释片，它是高效、可以用于抑郁症治疗药物，具有毒副作用小、服用更加方便的优点。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾患，由于目前临床常用的三环类抗抑郁药副作用多且严重，致使大约二分之一的抑郁症病人不能很好地配合治疗，这些都直接影响着病人的康复。以吗氯贝胺为代表的选择性强的可逆性单胺氧化酶抑制剂(RIMA)的问世，标志着这一研究领域的重大突破，该品具有全新的化学结构，与传统的抗抑郁剂相比，其特点是：(一)疗效好，本品疗效至少相当或优于第二代抗抑郁药马普替林，米安舍林和氟伏沙明的疗效，也明显优于可逆性但非选择性单胺氧化酶(MAO-A)抑制剂托洛沙酮，与氟西汀(fluoxetine)的疗效相当，而作用则更快；(二)除抗抑郁作用外，对恐怖症、焦虑症也有效，能改善认知功能，可以用于老年期痴呆性疾病治疗；(三)该药副作用少，使用安全可靠，病人对其耐受性好，患者用药后很少出现其它抗抑郁剂所产生的抗胆硷能效应。如视物模糊、口干、便秘、排尿困难、心动过速、多汗、震颤等。该药尤其适用于长期巩固治疗和老年病人。
1989年10月在雅典召开的第八届世界精神病学大会上，专家学者们对该药给予了高度评价，认为它作为一种很有前途的抗抑郁一线药物而被广泛地用于临床。我国目前尚无此类代表性药物，因此研究开发本品，必将产生很好的社会及经济效益。
吗氯贝胺由瑞士罗氏(Roche)公司开发，并于1990年首先在瑞典上市，至今已先后在50余个国家上市，我国目前尚未进口原料及制剂，国外专利如西德、英国等已过保护期限，美国专利1997年到期。
发明内容
本发明提供一种吗氯贝胺缓释片，它是对现有技术的改进，是高效、可以用于老年期痴呆性疾病治疗药物，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。
本发明的重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
缓释剂 6.7份-140份
粘合剂 50份-200份
润滑剂 1份。
上述的缓释剂是指羟丙甲基纤维素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲壳素壳多糖之一或它们的任选两个或两个以上。
上述的粘合剂是指浓度为1％--20％的PVP无水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一。
上述的润滑剂是硬脂酸镁。
其中本发明的优选的重量组成为：
吗氯贝胺 100份
HPMC-4M 20份～100份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份；或者
吗氯贝胺 100份
HPMC-15M 20份～100份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份；或者
吗氯贝胺 100份
EC 10～120份
5％PVP无水乙醇溶液 32份
硬脂酸镁 1份；或者
吗氯贝胺 100份
山榆酸甘油脂 20份～140份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份。
本发明的制备工艺是处方量的吗氯贝胺和缓释剂混合均匀加入粘合剂制粒，40℃-80℃下干燥，整干颗粒，在干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，9mm浅凹冲压片即可。
本发明吗氯贝胺缓释片每日服用两次，每次1片，与吗氯贝胺片剂相比较，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在8小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、使用安全可靠、服用更加方便的优点。本发明疗效好，作用快速，除抗抑郁作用外，对恐怖症、焦虑症也有效，能改善认知功能，可以用于老年期痴呆性疾病治疗，因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。
附图说明
图1：处方A的体外累积释放曲线；图2：处方B的体外累积释放曲线；图3：处方C的体外累积释放曲线；图4：处方D的体外累积释放曲线；图5：处方E的体外累积释放曲线；图6：处方F的体外累积释放曲线；图7：处方G的体外累积释放曲线；图8：处方H的体外累积释放曲线。
具体实施方式
实施例：
八种具体处方如下：(确定缓释剂种类和数量)
处方A：
吗氯贝胺 150g
HPMC-4M 30g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺：吗氯贝胺过100目筛，HPMC-4M过80目筛，称取处方量的吗氯贝胺和HPMC-4M混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，混匀，9mm浅凹冲压片即得，得片子约850片。
处方B：
吗氯贝胺 150g
HPMC-4M 150g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方C：
吗氯贝胺 150g
HPMC-15M 30g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方D：
吗氯贝胺 150g
HPMC-15M 150g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方E：
吗氯贝胺 150g
乙基纤维素 15g
8％PVP无水乙醇溶液 120g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方F：
吗氯贝胺 150g
乙基纤维素 180g
8％PVP无水乙醇溶液 120g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方G：
吗氯贝胺 150g
Compritol 888 ATO 30g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
处方H：
吗氯贝胺 150g
Compritol 888 ATO 210g
8％PVP无水乙醇溶液 150g
硬脂酸镁 2g
制备工艺同处方A。
吗氯贝胺缓释片(处方A-H)，其体外释放实验方法如下：取本品照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，利用溶出度测定装置(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速50转，依法操作。在1、4和8小时分别取溶液10ml(并即时补充等量溶剂)，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml容量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的吗氯贝胺对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液，。分别照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在240nm的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸收度，照外标法计算，得出本品每片在1、4、8小时的释放量应分别为标示量的10％～30％、40％～70％和75％以上，均应符合规定。详见表1-8和附图说明1-8。
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下：实验分为两组，每组6只狗；对照组给予口服普通吗氯贝胺片(100mg/片)，每日三次，每次1片；实验组给予口服本发明(处方A-H，150mg/片)，每日两次，每次1片；分别在给药1、2、3、4、5、6、7天后，取血清测定吗氯贝胺的血药浓度，结果表明：对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照每日两次，每次1片口服给药能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。
表1：处方A体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 27 | 40 | 57 | 66 | 77 | 82 | 88 | 96 |
表2：处方B体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 12 | 25 | 33 | 46 | 52 | 64 | 78 | 83 |
表3：处方C体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 26 | 33 | 50 | 65 | 75 | 80 | 90 | 93 |
表4：处方D体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 13 | 22 | 30 | 43 | 50 | 65 | 73 | 82 |
表5：处方E体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 26 | 45 | 52 | 67 | 72 | 83 | 90 | 97 |
表6：处方F体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 11 | 20 | 35 | 44 | 50 | 67 | 72 | 82 |
表7：处方G体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 27 | 42 | 51 | 67 | 75 | 82 | 90 | 98 |
表8：处方H体外累积释放度
| 时间(小时) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 释放度(％) | 12 | 20 | 37 | 42 | 56 | 67 | 72 | 82 |
Claims (5)
1.一种吗氯贝胺缓释片，其特征在于其重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
缓释剂 6.7份-140份
粘合剂 50份-200份
润滑剂 1份
所述的缓释剂是指羟丙甲基纤维素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸、单硬脂酸、甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲壳素壳多糖之一或它们的任选两个或两个以上；
所述的粘合剂是指浓度为1％-20％的PVP无水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC无水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液、HPMC水溶液之一；
所述的润滑剂是硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的吗氯贝胺缓释片，其特征在于其重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
HPMC-4M 20～100份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份。
3.根据权利要求1所述的吗氯贝胺缓释片，其特征在于其重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
HPMC-15M 20～100份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份。
4.根据权利要求1所述的吗氯贝胺缓释片，其特征在于其重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
EC 10～120份
5％PVP无水乙醇溶液 32份
硬脂酸镁 1份。
5.根据权利要求1所述的吗氯贝胺缓释片，其特征在于其重量组成包括：
吗氯贝胺 100份
山榆酸甘油酯 20～140份
8％PVP无水乙醇溶液 40份
硬脂酸镁 1份。
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