CN101066253A - 一种雷诺嗪缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷诺嗪缓释片,包括雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂及药用辅料,其特征在于雷诺嗪在缓释片剂中重量为45%-48%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙,与雷诺嗪重量比为0.5-0.7∶1优选缓释片为雷诺嗪在缓释片中重量为47.6%,填充剂磷酸氢钙与雷诺嗪的重量比为0.66∶1;本申请缓释片进行释放度测定,在2小时的释放量为20%-40%,在6小时的释放量为40%-70%,在12小时释放量为大于80%且小于100%。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种雷诺嗪缓释片。
背景技术
雷诺嗪为美国开发的一种新型抗心绞痛药物,与现有抗心绞痛药物作用机制不同,雷诺嗪被称之为pFOX(部分脂肪酸氧化)抑制剂,是唯一的一种不引起心率、血压改变的抗心绞痛药。雷诺嗪的作用机制为部分地抑制脂肪酸代谢,并引起诱发葡萄糖代谢,由于葡萄糖代谢比脂肪酸代谢更有效,因此该药可以使心脏更为有效地利用氧气。国外临床试验和动物实验表明,该药能够明显改善心绞痛患者的症状和提高患者的运动耐量,对动物还发现该药可充分增高心脏射血分数,而且心肌耗氧量随射血分数的升高而降低。该药还具有安全性好和副作用较小的优点。鉴于我国心绞痛发病率较高和雷诺嗪治疗心绞痛的优势,自主开发和生产该药,无论对维护我国人民身体健康,填补此方面空白,还是社会效益和经济效益方面对具有重大意义。
雷诺嗪具有快速吸收和清除的特点,从而引起血药浓度不必要的大范围波动和短作用周期,这样为了得到适当的治疗就需要频繁的给药,这样的药物不适合开发成普通制剂,而适合开发成缓释制剂;缓释制剂是近年来发展较快的制剂之一,缓释制剂可以使药物按一定规律缓慢地释放,药物在体内较长时间保持有效药物浓度,从而达到提高疗效、延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。
中国专利申请号为99810835.9的文献公开了将雷诺嗪开发成缓释制剂技术方案,该专利文献公开主要是以雷诺嗪为主药,开发成缓释片剂,该专利公开的技术方案是基于pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂进行缓释制剂的研究开发,而对其它药用辅料,特别是缓释片中含有的大量的填充剂,没有进行深入的研究,对缓释片的释放度是否具有影响,这一直是科研人员心中存在的疑问。
发明内容
基于上述原因,我们在研究雷诺嗪缓释片的过程中,发现不同填充剂对缓释片的释放度是具有一定的影响的,通过优选实验,我们确定磷酸氢钙是很好的雷诺嗪缓释片的填充剂,并且与雷诺嗪具有一定的比例关系,在确定磷酸氢钙为填充剂时,我们意外的发现,雷诺嗪在缓释片中的比例降低了(中国专利申请号为99810835.9的文献中,雷诺嗪主药的含量至少是50%,优选是75%),我们知道,缓释片有一个很大的缺陷:“突释”现象,如果缓释片中主药的比例下降了,可以很好的解决“突释”发生时,毒性反应或不良反应的发生率会大大的降低,这是因为缓释片中含有大量的药用辅料会对“突释”的雷诺嗪具有一定的包裹作用,而相反如果缓释片中50%以上是主药,那在“突释”发生时,药用辅料特别是填充剂的包裹作用会降低,从而不能降低“突释”现象发生时的风险。
本申请“雷诺嗪”是化合物(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-【2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基】-1-哌嗪乙酰胺、或其对映异构体(R)-(+)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-【2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基】-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-【2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基】-1-哌嗪乙酰胺、及其药学上可接受的盐、和其混合物。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种雷诺嗪缓释片,包括雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂及药用辅料,其特征在于雷诺嗪在缓释片剂中重量为45%-48%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙,与雷诺嗪重量比为0.5-0.7∶1。
优选的一种雷诺嗪缓释片,其中雷诺嗪在缓释片中重量为47.6%,填充剂磷酸氢钙与雷诺嗪的重量比为0.66∶1。
其中pH依赖性粘合剂为甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷邻苯二甲酸酯中的一种或几种,pH非依赖性粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
其中药用辅料包括氢氧化钠或氢氧化钾。
其中药用辅料包括滑石粉或硬脂酸镁。
优选的一种雷诺嗪缓释片,其中雷诺嗪为50重量份、磷酸氢钙33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氢氧化钠0.5重量份、羟丙基甲基纤维素4重量份、硬脂酸镁1.5重量份、欧巴代II 3重量份。
其中缓释片在2小时的释放量为20%-40%,在6小时的释放量为40%-70%,在12小时释放量为大于80%且小于100%。
一、释放度的测定
实验方法:取本申请雷诺嗪片,照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法方法),采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第一法的装置,以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质,转速为100转/分钟,依法操作,经2小时时,取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液。立即将转篮浸入预热至37.0℃的磷酸盐缓冲液(pH6.5)900ml中,转速不变,继续依法操作,连续计时,经6小时取溶液5ml(并即时补充相同温度的释放介质5ml)、12小时取样,以0.8μm的微孔滤膜滤过。取6小时续滤液作为供试品溶液;取12小时续滤液5ml以pH6.5磷酸盐缓冲液稀释至10ml作为供试品溶液。另分别精密称取雷诺嗪对照品适量,加0.1mol/L盐酸溶液振摇使溶解,加pH6.5磷酸盐缓冲液超声使溶解,分别配制成每1ml约含80μg的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在271nm的波长处测定吸收度,计算出在不同时间点的释放量。
实验结果:本申请雷诺嗪片2小时的释放量为20%-40%,在6小时的释放量为40%-70%,在12小时释放量为大于80%且小于100%。
二、填充剂的研究
实验方案:
方案1:雷诺嗪、微晶纤维素(填充剂)、甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钠、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、硬脂酸镁。
方案2:雷诺嗪、甲基纤维素(填充剂)、甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钠、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、硬脂酸镁。
方案3:雷诺嗪、CMC-Na(填充剂)、甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钠、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、硬脂酸镁。
方案4:雷诺嗪、磷酸氢钙(填充剂)、甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钠、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、硬脂酸镁。(本申请实验方案)
制备工艺:将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钠溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片。
实验结果:将上述不同方案的雷诺嗪片剂按照上述释放度的测定方法,进行测定,实验结果见表1:
表1不同方案释放度结果
组别 | 累积释放度(%) |
1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 12h | |
方案1方案2方案3方案4 | 30.69.56.323.3 | 57.511.78.734.7 | 65.724.616.537.8 | 76.229.720.342.0 | 81.336.531.659.2 | 94.846.052.178.8 | 97.352.974.093.4 |
注:将上述药用辅料中填充剂进行一定范围内变化(以能够压制成片剂为基准),其它药用辅料不变,得到的实验结果与上述实验结果雷同。
实验结论:上述实验表明,方案2和方案3不符合缓释制剂的要求,方案1虽然符合缓释制剂释放度的要求,但释放度在各个时间点不是很均匀,对药物的生物利用度肯定存在着一定的影响,而方案4的实验结果在各个时间点释放度均匀,符合缓释制剂释放度的要求;从上述实验中,我们可以确定填充剂的选择在雷诺嗪缓释片的制备同样具有很大的影响,分析其原因,这可能与雷诺嗪特殊的物理和化学性质有关(雷诺嗪在酸性环境下易溶而随着pH值增加溶解度降低),方案1的微晶纤维素是弱酸性物质,而粉碎的磷酸氢钙是弱碱性的,因为在缓释片中需要使用大量的填充剂,不同酸碱性的填充剂对雷诺嗪的释放肯定具有影响。
四、雷诺嗪与磷酸氢钙的比例研究
预实验:
方案1:雷诺嗪在缓释片剂中重量为50%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案2:雷诺嗪在缓释片剂中重量为49%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案3:雷诺嗪在缓释片剂中重量为50%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.7∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案4:雷诺嗪在缓释片剂中重量为50%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
制备工艺:将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钾溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入滑石粉,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片。
实验结果:将上述不同方案的雷诺嗪片剂按照上述释放度的测定方法,进行测定,上述不同实验方案在2小时的释放度均达不到要求,说明以磷酸氢钙为填充剂时,雷诺嗪在缓释片中含量不应大于49%。
实验方案
方案1:雷诺嗪在缓释片剂中重量为48%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案2:雷诺嗪在缓释片剂中重量为45%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案3:雷诺嗪在缓释片剂中重量为48%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.7∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案4:雷诺嗪在缓释片剂中重量为45%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案5:雷诺嗪在缓释片剂中重量为46.5%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.6∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
方案6:雷诺嗪在缓释片剂中重量为47.6%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.66∶1,甲基丙烯酸共聚物(pH依赖性粘合剂)、氢氧化钾、羟丙甲纤维素(pH依赖性粘合剂)、滑石粉。
制备工艺:将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钾溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入滑石粉,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片。
实验结果:将上述不同方案的雷诺嗪片剂按照上述释放度的测定方法,进行测定,实验结果见表2:
表2不同方案释放度结果
组别 | 累积释放度(%) | ||||||
1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 12h | |
方案1方案2方案3方案4方案5方案6 | 16.917.722.420.721.923.5 | 24.126.333.532.034.135.1 | 28.731.136.735.736.438.2 | 34.636.941.139.840.942.8 | 47.248.957.956.358.360.7 | 63.766.076.474.776.181.2 | 80.981.791.989.791.895.7 |
实验结果:上述实验表明,雷诺嗪缓释片中以磷酸氢钙为填充剂时,雷诺嗪在缓释片中重量百分比为45%-48,药用辅料填充剂为磷酸氢钙与雷诺嗪重量比为0.5-0.7∶1;优选雷诺嗪在缓释片中重量为47.6%,填充剂磷酸氢钙与雷诺嗪的重量比为0.66∶1。
再通过缓释度的实验研究,确定优选的雷诺嗪缓释片组成为:雷诺嗪为50重量份、磷酸氢钙33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氢氧化钠0.5重量份、羟丙基甲基纤维素4重量份、硬脂酸镁1.5重量份、欧巴代II 3重量份。
五、药理实验
雷诺嗪为pFOX(部分脂肪酸氧化酶)抑制剂。心肌在缺血情况下,利用脂肪酸的氧化作为其主要的能量来源,一旦该来源受到部分脂肪酸氧化酶抑制剂的影响而减少,就会使另一能量来源-葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比脂肪酸高,使得在可利用氧相同的情况下,心脏能做更多的功。
1.抗心绞痛作用
麻醉犬于电心脏起搏(每分钟200次)期间,行2分钟冠状结扎,导致ST-T波上抬,口服或者十二指肠内给予雷诺嗪(10,30和或50mg/kg)或阿替洛尔(10mg/kg)均使其显著降低。雷诺嗪的抗心绞痛作用持续3小时而不致血流动力学的任何变化,而阿替洛尔则伴有或多或少的舒张压和心率的降低。
麻醉鼠口服雷诺嗪(10,30和或50mg/kg),剂量依赖性地降低由肾上腺素(0.3μg/kg,iv)诱导的ST-T波上抬,但不阻止血管加压素(0.2IU/kg,iv)诱导的ST段压低。
以上结果表明,雷诺嗪对不同试验模型具有抗心绞痛作用,且不产生任何直接的血流动力学影响。
2、心肌收缩力的增强作用
慢性心力衰竭犬模型给予雷诺嗪(0.5mg/kg,iv),并以1.0mg/kg/h持续灌注40分钟。结果显著增加左心室射血分数[(27±1)∶(36±2),p=0.0001],左心室等容期压力最大变化速率(dP/dtmax)为(228.26±16.26)∶(253.33±14.93)kPa/s,(p=0.0001),每搏输出量为(20±1)∶(26±1)ml,且这些增加对心率和系统压力无影响。而对健康犬则无此作用,表明雷诺嗪通过优化心肌能量代谢而提高心力衰竭犬心脏收缩功能。同样,雷诺嗪短期治疗慢性心力衰竭犬也能使其左心室机能从(22.4±2.8)%增至(30.9±3.4)%(p<0.05),而不改变心肌氧耗。
3、增加葡萄糖氧化作用
缺血再灌注鼠心脏评估雷诺嗪对糖和棕榈酸氧化及糖酵解作用的研究中发现,在葡萄糖供给的总三磷酸腺苷(ATP)产量低(低Ca2+、高脂肪酸、含胰岛素)、高(高Ca2+、低脂肪酸、起搏)或适中情况下,对工作心脏给予10μmol/l雷诺嗪能显著增加糖氧化1.5~3倍。含氧量正常的Langenorff心脏(高Ca2+、低脂肪酸、流量15ml/min)相比于工作心脏,所有基础代谢率都较低,但10μmol/l雷诺嗪同样增加糖氧化,当流量从正常的15ml/min降至7,3和0.5ml/min时,雷诺嗪也显著增加糖氧化,且不影响血流动力学指标或氧的利用,其有利作用至少部分是由于促进糖氧化,减少脂肪酸氧化,因此提高ATP/O2,并减少H+、乳酸和有害的脂肪乙酰中间产物的堆积。
对体外骨骼肌标本的试验显示,10μmol/l雷诺嗪显著刺激糖氧化,降低棕榈酸氧化,但对乳酸氧化无作用。与糖有关的对有氧三磷酸腺苷产物的贡献从12%升至33%,而棕榈酸则从55%降至26%,且雷诺嗪不改变组织中丙二酰CoA的含量,显示雷诺嗪在骨骼肌中可优先选择性转换能量底物,改善其缺血紊乱。
4、间接地激活丙酮酸脱氢酶(PDH)
含氧量正常的离体鼠心脏,20μmol/l雷诺嗪可显著增加激活的脱磷酸化的PDH,而对提取的酶和鼠心肌线粒体的研究不能表明雷诺嗪对PDH酶磷酸化或PDH起催化作用的活性有任何影响,提示雷诺嗪间接地激活PDH。进一步分析可知,在所有脂肪酸存在的情况下,雷诺嗪均能降低乙酰CoA含量,当无脂肪酸时结果则相反。这与雷诺嗪抑制脂肪酸β-氧化所致乙酰CoA降低和激活PDH相一致。
总之,其作用机理主要特点为:减少脂肪酸氧化,增加葡萄糖氧化,利用葡萄糖氧化每单位氧比脂肪酸氧化产能高而使心脏作功,发挥抗缺血和抗心绞痛作用,同时对血流动力学无影响。
参考文献:
FDA药物评价研究中心新药申请第21-526号,pharmacology/toxicology:8-9,18-19,23-24,27-28,34-38
六、制备实施例
实施例1
雷诺嗪为500克、磷酸氢钙330克、甲基丙烯酸共聚物130克、氢氧化钠5克、羟丙基甲基纤维素40克、硬脂酸镁15克、欧巴代II 30克。
将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钠溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片,制备成雷诺嗪缓释片1000片。
实施例2
雷诺嗪为250克、磷酸氢钙125克、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯共72克、氢氧化钾3克、羟丙基甲基纤维素29克、硬脂酸镁8克、欧巴代II 33.8克。
将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钾溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片,制备成雷诺嗪缓释片1000片。
实施例3
雷诺嗪为500克、磷酸氢钙350克、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯141克、氢氧化钠7克、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮共52克、滑石粉19克、欧巴代II 42.1克。
将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钠溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入滑石粉,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片,制备成雷诺嗪缓释片1000片。
实施例4
雷诺嗪为250克、磷酸氢钙150克,醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷邻苯二甲酸酯共74.3克,氢氧化钾2.7克,羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮共26.8克、滑石粉7.8克、欧巴代II 20.3克。
将原料雷诺嗪与粉碎的辅料药用辅料混合均匀,用氢氧化钠溶液制软材。混合后过筛制粒,干燥,干颗粒筛整粒后加入硬脂酸镁,混合均匀。选用冲模,调节片重和压力,压片,制备成雷诺嗪缓释片1000片。
实施例5
上述实施例缓释片在2小时的释放量为20%-40%,在6小时的释放量为40%-70%,在12小时释放量为大于80%且小于100%。
实施例6
上述实施例中pH依赖性粘合剂可以是甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷邻苯二甲酸酯中的一种或几种,pH非依赖性粘合剂羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
注:本发明所要求保护的具体技术方案,不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
Claims (7)
1、一种雷诺嗪缓释片,包括雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、pH非依赖性粘合剂及药用辅料,其特征在于雷诺嗪在缓释片剂中重量为45%-48%,药用辅料填充剂为磷酸氢钙,与雷诺嗪重量比为0.5-0.7∶1。
2、根据权利要求1所述的一种雷诺嗪缓释片,其中雷诺嗪在缓释片中重量为47.6%,填充剂磷酸氢钙与雷诺嗪的重量比为0.66∶1。
3、根据权利要求1所述的一种雷诺嗪缓释片,其中pH依赖性粘合剂为甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷邻苯二甲酸酯中的一种或几种,pH非依赖性粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的一种雷诺嗪缓释片,其中药用辅料包括氢氧化钠或氢氧化钾。
5、根据权利要求1所述的一种雷诺嗪缓释片,其中药用辅料包括滑石粉或硬脂酸镁。
6、根据权利要求1-5任一项所述的一种雷诺嗪缓释片,其中雷诺嗪为50重量份、磷酸氢钙33重量份、甲基丙烯酸共聚物13重量份、氢氧化钠0.5重量份、羟丙基甲基纤维素4重量份、硬脂酸镁1.5重量份、欧巴代II 3重量份。
7、根据权利要求1-5任一项所述的一种雷诺嗪缓释片,其中缓释片在2小时的释放量为20%-40%,在6小时的释放量为40%-70%,在12小时释放量为大于80%且小于100%。
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