CN103393611A

CN103393611A - 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103393611A
Application number: CN2013103391816A
Authority: CN
Inventors: 冯艳
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Huiyu Anlaibo Suzhou Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2013-08-06
Filing date: 2013-08-06
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2033-08-06
Also published as: CN103393611B

Abstract

本发明公开了一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，该制剂由无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混匀压片而成。本发明制剂选用无定型盐酸伊伐布雷定原料，选择瓜尔胶抑制药物转晶，从而使药物溶出迅速，稳定性好，便于长时间保存和运输；同时制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

Description

一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伊伐布借定是伊伐布雷定的盐酸盐，该药物适用于一些禁用或对β阻断剂耐受性很差、窦性心律正常的患有慢性稳定型心绞痛的患者，是临床首个对异性心脏起搏电流(If)具有选择性抑制作用的药物，具有非常特殊降低心率的抑制，PGI2／TXA2比值得到调节，最终治疗脑梗死的目的得以完成。

盐酸伊伐布雷定的化学名为7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，该化合物为多晶型药物。为了追求原料的稳定性，现有技术报道了人们对盐酸伊伐布雷定晶型原料进行的大量研究，专利文献公开并保护了盐酸伊伐布雷定的多晶型及其制备工艺，包括：EP1695710A1、EP1695709A1、EP1695965A1、US20070082885A1、US20070082886A1、US20050228177A1、US20060194963A1、CN1683341A、CN1827599、CN1827600、CN1827601、CN1827602、CN1948292、CN1948293等。

稳定态的晶型药物具有熔点高，稳定性好，溶解度差等特点。而无定型药物为一高能状态，具有溶解度高，稳定性差，容易向低能态即晶型转变的特点。为了提高晶型药物在制剂中的溶出度，现有技术常常采用微粉化技术、固体分散技术、表面活性剂增溶技术、包合技术，等等。然而，微粉化以减小药物粒径，但药物容易聚集，造成溶解度提高有限；固体分散体技术将药物制备成无定型，但固体分散体容易老化，造成溶解度下降；表面活性剂增溶，大量表面活性剂对胃肠道刺激性强；包合技术制备包合物，工艺较为复杂。

现有公开技术中，尽管有利用无定型盐酸伊伐布雷定原料制备制剂的技术，但未见有提高无定型盐酸伊伐布雷定原料稳定性的报道。如果制剂在贮存中，药物转变为晶型，不但影响药物溶出，而且会造成药物疗效的差异，给临床用药带来隐患。

发明内容

鉴于晶型状态的盐酸伊伐布雷定尽管稳定性较好，但溶解度差，从而导致药效较差；无定型原料尽管溶解度高，但稳定性差，制备成制剂后易于向晶型结构转变，从而影响药物溶出。因此，如何采用溶解度好的无定型原料制备出稳定性高的盐酸伊伐布雷定口服固体制剂，这显得尤为重要。

针对现有技术的不足，发明人选用无定型盐酸伊伐布雷定原料，以满足药物快速溶出的要求，通过特定的制剂辅料选择，抑制药物晶型的转变，从而提高了制剂稳定性。

基于此，本发明的目的在于提供一种经长时间储存后依然溶出快、稳定性高的盐酸伊伐布雷定片剂。

另外，本发明的目的还在于提供上述片剂的制备方法，通过该方法，可以得到各项指标均良好的盐酸伊伐布雷定片剂。

为了实现本发明的上述目的，发明人通过大量试验摸索研究，意外的发现多羟基化合物瓜尔胶不但能够很好的抑制盐酸伊伐布雷定转晶，而且可以显著提高药物稳定性，最终获得了如下技术方案：

一种盐酸伊伐布雷定片剂，该制剂由无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混匀压片而成。瓜尔胶为大分子天然亲水胶体，主要由半乳糖和甘露糖聚合而成，属于天然半乳甘露聚糖，外观是从白色到微黄色的自由流动粉末，能溶于冷水或热水，遇水后及形成胶状物质，达到迅速增稠的功效，同时还具有悬浮、乳化作用。

优选地，上述的盐酸伊伐布雷定片剂，其中无定型盐酸伊伐布雷定与瓜尔胶的重量比为1:5-15。

进一步优选地，上述的盐酸伊伐布雷定片剂，其中无定型盐酸伊伐布雷定与瓜尔胶的重量比为1:8-10。

本发明所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其中药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。所述的崩解剂选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。所述的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉。所述的润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

一种上述盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，包括将无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片。

上述的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，其中药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。所述的崩解剂选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠；所述的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉；所述的润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

盐酸伊伐布雷定的多种晶型及其制备工艺收到专利保护，因此为了避免侵权，本发明人创造性联合应用瓜尔胶用于制备无定形盐酸伊伐布雷定片剂，有效抑制了原料转晶，制剂溶出迅速，同时稳定性得到了保障。并且，与现有技术相比，本发明涉及的盐酸伊伐布雷定片剂及其制备工艺具有如下优点和显著的进步性：（1）选用无定型盐酸伊伐布雷定原料，药物溶出迅速，稳定性好，便于长时间保存和运输；（2）制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域的普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1盐酸伊伐布雷定片的制备

制备工艺：

将无定型盐酸伊伐布雷定过100目筛，与过100目筛的瓜尔胶、交联聚维酮、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，压片。

实施例2盐酸伊伐布雷定片的制备

制备工艺：

将无定型盐酸伊伐布雷定过100目筛，与过100目筛的瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3盐酸伊伐布雷定片的制备

制备工艺：

将无定型盐酸伊伐布雷定过100目筛，与过100目筛的瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例1盐酸伊伐布雷定片的制备

制备工艺：

将无定型盐酸伊伐布雷定过100目筛，与过100目筛的聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例2盐酸伊伐布雷定片的制备

制备工艺：

将α晶型的盐酸伊伐布雷原料过100目筛，与过100目筛的瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4各实施例盐酸伊伐布雷定片的稳定性和溶出度测定

有关物质测定的色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.01mol/L KH₂PO₄溶液(加0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20作为流动相A，以甲醇作为流动相B，梯度洗脱程序见下表，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.75ml/min，限度为总杂小于0.3%。梯度洗脱条件见表1，测定结果见表2。

溶出度测定的色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以(0.01mol/L KH₂PO₄溶液(含0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20)∶甲醇＝60∶40为流动相，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.65ml/min。溶出介质：900ml水，桨法，50转/min，10分钟取样检测，限度为标示量的85%。结果见表3。

表1流动相梯度洗脱条件

t(min)	A(%)	B(%)
			0	90	10
10	70	30
			12	55	45
35	55	45

表2各实施例有关物质测定结果

样品	0天结果（%）	40℃，75%RH加速6个月后结果（%）
			实施例1	0.12	0.20
实施例2	0.12	0.21
			实施例3	0.11	0.22
对比实施例1	0.11	0.62
			对比实施例2	0.12	0.23

从表2的实验结果可知，本发明实施例1-3和对比实施例2制备的盐酸伊伐布雷定片经加速考察，有关物质基本不变，稳定性好；对比实施例1的处方因中不含瓜尔胶，药物稳定性差，有关物质增加明显。

表3各实施例制剂10分钟溶出度测定结果

样品	0天结果（%）	40℃，75%RH加速6个月（%）
			实施例1	100.5	97.6
实施例2	88.6	87.5
			实施例3	98.7	97.8
对比实施例1	96.5	68.9
			对比实施例2	54.2	53.3

从表3的实验结果可知：本发明实施例1-3制备的盐酸伊伐布雷定片溶出迅速，稳定性考察结果显示，溶出基本不变；对比实施例1处方因中不含瓜尔胶，药物0天溶出较好，但加速考察后发现溶出下降明显，说明原料已经部分转晶，造成溶出慢；对比实施例2换用晶型的盐酸伊伐布雷定原料，结果10分钟内药物溶出差。

Claims

1.一种盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：所述的片剂由无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混匀压片而成。

2.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：无定型盐酸伊伐布雷定与瓜尔胶的重量比为1:5-15。

3.根据权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：无定型盐酸伊伐布雷定与瓜尔胶的重量比为1:8-10。

4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

6.根据权利要求4所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：所述的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉。

7.根据权利要求4所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：所述的润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

8.一种根据权利要求1-3任一项所述的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，其特征在于包括将无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片。

9.根据权利要求8所述的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。

10.根据权利要求9所述的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，其特征在于：所述的崩解剂选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠；所述的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉；所述的润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。