CN110314147A - 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸伊伐布雷定片剂，由α型盐酸伊伐布雷定、预胶化淀粉和药学上可接受的其他辅料混合压片而成，其中药学上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。通过对辅料种类和比例的调整获得一种长时间储存后仍保持药物快速溶出、稳定性好的盐酸伊伐布雷定片剂。其次，本发明涉及的片剂制备工艺简单，制备效率高，便于工业化大量生产，降低了片剂的单价成本。

Description

一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体为一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制 备方法。
背景技术
盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的盐酸盐，该药物适用于一些禁用或对α 阻断剂耐受性很差、窦性心律正常的患有慢性稳定型心绞痛的患者。伊伐布 雷定是第一个If电流阻滞剂类药物，If电流是心脏动作电位4期内向电流， 内流离子主要是Na+，也有K+参与，是窦房结的主要起搏电流。伊伐布雷定 特异选择性抑制窦房结的If内流，使起搏细胞动作电位舒张期去极延缓，从 而减慢心率。该药物对If的高选择性使心率减慢适度，避免使健康志愿者、 冠心病患者服用时导致心率减慢过度。
盐酸伊伐布雷定的化学名为3-[3-[[(8S)-3，4-二甲氧基-8-双环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，5-二氢-1H-3-苯并氮 杂卓-4-酮盐酸，该化合物为多晶型药物。无定型药物为高能态，具有溶解度 高、稳定性差、易向低能态即晶型转变的特点；稳态的晶型药物具有熔点高、 稳定性好、溶解度差等特点，从而导致溶出较慢，药效差。为了提高晶型药 物在制剂中的溶出度，常用表面活性剂增溶技术、微粉化技术、固体分散技 术、包合技术等。但是大量表面活性剂对胃肠道刺激性强，微粉化技术以减少药物粒径，药物易发生聚集；固体分散体技术将药物制备成无定型，但固 体分散体易老化；包合技术制备化合物，工艺较复杂。
因此，本发明的目的在于提供一种经长时间储存后仍然溶出快、稳定性 高的盐酸伊伐布雷定片剂。
针对上述技术问题，该发明提出一种盐酸伊伐布雷定片剂，由α型盐酸伊 伐布雷定、预胶化淀粉和药学上可接受的其他辅料混合压片而成，其中药学 上可接受的其他辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。通过对辅料种 类和比例的调整获得一种长时间储存后仍保持药物快速溶出、稳定性好的盐 酸伊伐布雷定片剂。其次，本发明涉及的片剂制备工艺简单，制备效率高， 便于工业化大量生产，降低了片剂的单价成本。
发明内容
晶型状态的盐酸伊伐布雷定尽管稳定性好，但溶解度差，从而导致溶出 慢、药效差。本发明提供一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，得到高溶 出速度、高生物利用度的各项指标均良好的盐酸伊伐布雷定片剂。
一种盐酸伊伐布雷定片剂，由α型盐酸伊伐布雷定、预胶化淀粉和药学上 可接受的其他辅料混合压片而成。经过多次试验，由α型盐酸伊伐布雷定与 预胶化淀粉及其他辅料压制而成的片剂在长期储存后仍能保证药物的快速溶 出及片剂的稳定性。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，α型盐酸伊伐布雷定的重量占片剂 重量的0.2％～20％，优选为1％～6％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，预胶化淀粉占片剂重量的5％～45％， 优选为9％～40％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，药学上可接受的其他辅料包括填充 剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，辅料中的填充剂为微晶纤维素、乳糖 中的一种或两种，重量占片剂重量的50％～90％，优选为54％～80％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，填充剂中乳糖的重量占片剂重量的 15％～80％，优选为20％～60％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，填充剂中微晶纤维素的重量占片剂 重量的0％～50％，优选为10％～35％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，辅料中的崩解剂为交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，重量占片剂重量的1％～ 10％，优选为3％～8％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，辅料中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富 马酸钠、聚乙二醇或氢化植物油中的一种或多种，重量占片剂重量的0.1％～5％，优选为0.1％～3％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，辅料中助流剂为二氧化硅中，助流剂 的用量占片剂重量的0.1％～5％，优选为0.5％～3％。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂，片剂的形状为扁豆形、圆盘形、圆形、 椭圆形。需要对本发明压合后的片剂进行包衣，当片剂为上述优选形状时棱 角少避免包衣磨损现象。
一种盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法：
01：将过30～60目筛的α型盐酸伊伐布雷定与过30～60目筛的预胶化 淀粉、填充剂、崩解剂混合均匀；
02：将从01获得的均匀混合物与过30～60目筛的润滑剂、助流剂混合 均匀后直接压片；
本发明涉及的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法工艺简单、片剂制备效率 高，适合工业化大量生产。
如下结合具体实施方式进一步说明本发明。
具体实施方式
具体实施案例1：
按照表1，将α晶型盐酸伊伐布雷定过60目筛与过60目筛的预胶化淀粉、 乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用旋转总混机进行混合，然后再 与过60目筛的二氧化硅、硬脂酸镁采用旋转总混机进行混合，总混后直接进 行压片。
表1：实施案例1处方
考察实施例1中盐酸伊伐布雷定片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，采 用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，采用900mL pH6.8磷酸盐缓冲液作 为溶出介质，温度为37℃，桨转速为50rpm，分别在5min，10min，15min采 集样品，使用HPLC进行样品的检测。
表2：实施例1溶出测定结果
实施例1中实验例A～D的溶出度结果如表2所示，B～D组分制备的片剂 的0天溶出度与40℃，75％RH加速6个月的溶出度都较高且两者溶出度差异 较小，A组份制备的片剂中的0天溶出度偏低且与40℃，75％RH加速6个月 的溶出度差异偏大，可得出下述结论：通过预胶化淀粉与微晶纤维素的比例， 可使片剂在长时间储存后仍可达到理想的溶出效果。
表3：实施例1有关物质测定结果
从表3可以得出，B～D组处方中40℃，75％RH加速6个月(％)前后的 有关物质的测定结果无显著变化，片剂稳定性好；而A处方中的有关物质测 定结果前后变化较大，说明A组份制作的片剂在40℃，75％RH加速6个月(％) 后发生转变、片剂稳定性较差，可得出下述结论：通过改变预胶化淀粉与微 晶纤维素的比例可提高片剂的稳定性。
具体实施案例2：
按照表4，将α晶型盐酸伊伐布雷定过60目筛与过60目筛的预胶化淀 粉、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用旋转总混机进行混合，然 后再与过60目筛的二氧化硅、硬脂酸镁采用旋转总混机进行混合，总混后直 接进行压片。
表4：实施例2处方
考察实施例2中盐酸伊伐布雷定片在介质pH6.8中的溶出度，采用中国 药典溶出度测定方法第二法桨法，采用900mL pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出 介质进行制剂的溶出，溶出温度为37℃，桨转速为50rpm，分别在5min，10min， 15min采集样品，使用HPLC进行样品的检测。
表5：实施例2溶出结果测定
实施例2中实验例E～G的溶出度结果如表5所示，与作为对比参照的A 组份相比，结果显示实验例E～G处方0天溶出度与40℃，75％RH加速6个 月的溶出度都较高且两者差异较小，可得出下述结论：通过预胶化淀粉与微 晶纤维素的比例，可使片剂在长时间储存后仍可达到理想的溶出效果。
表6：实施例2溶出结果测定
从表6可知，与作为对比参照的A组份相比，E～G组份处方中40℃，75％RH 加速6个月(％)前后的有关物质的测定结果无显著变化，片剂稳定性好；可 得出下述结论：通过填充剂中改变预胶化淀粉与微晶纤维素的比例可提高片 剂的稳定性。
上述具体实施例仅为处方可变形的一部分，并不代表全部，也可通过改 变辅料种类及其与盐酸伊伐布雷定的重量比例得到长期储存后稳定性好、溶 出速度快的片剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详 细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于 本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若 干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范 围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：α型盐酸伊伐布雷定、预胶化淀粉和药学上可接受的其他辅料混合压片而成，其中，预胶化淀粉的重量占片剂重量的5％～45％。
2.如权利要求1所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：α型盐酸伊伐布雷定的重量占片剂重量的0.2％～20％。
3.如权利要求1所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：药学上可接受的其他辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
4.如权利要求3所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，填充剂的重量占片剂重量的50％～90％。
5.如权利要求4所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：填充剂中乳糖的重量占片剂重量的15％～80％。
6.如权利要求4所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：填充剂中微晶纤维素的重量占片剂重量的0％～50％。
7.如权利要求3所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：辅料中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，崩解剂的重量占片剂重量的1％～10％。
8.如权利要求3所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：辅料中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或氢化植物油中的一种或多种，润滑剂的重量占片剂重量的0.1％～5％，辅料中助流剂为二氧化硅，助流剂的用量占片剂重量的0.1％～5％。
9.如权利要求1～3中任一所述盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于：α型盐酸伊伐布雷定的重量1％～6％，预胶化淀粉的重量占片及重量的9％～40％，药学上可接受的其他辅料中填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂占片剂重量分别为54％～80％、3％～8％、0.1％～3％、0.5％～3％。
10.如权利要3～9中任一所述盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法，步骤如下：
01：将过30～60目筛的α型盐酸伊伐布雷定与过30～60目筛的预胶化淀粉、填充剂、崩解剂混合均匀；
02：将从01获得的均匀混合物与过30～60目筛的润滑剂、助流剂混合均匀后直接压片。
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