CN105832675B - 一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球及其制备方法 - Google Patents
一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球及其制备方法，取Na2SeO3于醋酸溶液中，配制成硒醋酸溶液；再加入壳聚糖，配制成水相基质；量取Span‑80于液体石蜡中配制成油相基质；将水相基质缓慢滴加到油相基质中搅拌，再缓慢滴加交联剂，继续搅拌，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤直至滤液澄清透明，滴加丙酮，于45℃烘箱中烘干即得。载硒壳聚糖微球呈球性能良好，包封率在27.54％‑75.82％范围，载药量在1.45％‑9.01％范围内，载硒壳聚糖微球粒径在50‑600μm之间，有效缓释时间可达116天，可控补硒量。本发明为抗癌药物SeO3 2‑离子构建一个缓释系统，通过模型药物缓释硒，拓宽给药方式，可用于常规或靶向疗法，提高药物生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及生命科学、医疗靶向材料的天然高分子缓释微球制造领域，具体是一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球及其制备方法。
背景技术
近代研究已证实人体必须营养微量元素硒具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎症、抗高血压、降血糖、提高免疫力等广泛的生物学功能和药理作用，特别是其防癌抗癌功能。人体缺硒易导致免疫能力下降，威胁人类健康和生命的四十多种疾病都与缺硒相关。在硒元素的几种存在形态中，无机亚硒酸负离子的活性生理功能尤为突出：作为药物片剂，临床上用于治疗和防治癌症、早衰、高血压、心血管疾病、更年期症状、皮肤病、性功能障碍、克山病、大骨节病等疾病，与抗癌药物(如氟尿嘧啶)联合用药疗效增强，作为化疗辅助药物可以减轻患者的痛苦。细胞实验证实亚硒酸负离子能显著诱导鼻咽癌、结直肠癌、肝肺癌、乳腺胰腺癌等癌细胞的凋亡。但硒元素和人体其他生命元素一样是把双刃剑，缺少引发多种疾病，适量有益，超量反而引起机体中毒。一切硒产品如若短时间内硒释放量过大，反而有害身体。因此，无机亚硒酸负离子药物虽治病、抗癌等效力强但用量难以把握，临床上易过量而造成中毒，使得其广泛应用受到极大限制。怎样让硒产品材料能长时间缓慢释放安全有效的硒作用浓度将是影响其应用的瓶颈因素。
壳聚糖(chitosan,CS)是唯一一种天然聚阳离子弱碱性多糖，除具有体内止血、抑菌等生理活性外，其无毒性、良好的生物相容性和可降解性，被誉为最具应用前景的载药材料之一。国内外研究将壳聚糖制备成微/纳米球等靶向给药缓释材料,在药物运送、缓释、控释等方面发挥重要作用。根据反应介质和体系特性,目前壳聚糖微球的制备方法主要有乳化交联法、离子凝胶法、喷雾干燥法、凝聚/沉淀法、溶剂蒸发法等。其中乳化交联法可包载亲水或疏水的多物种，且具有微球结构较为致密，球形较规整，粒径小、分散性好、载药量较为理想等优点，可用于普通药物(如法莫替丁、奈普生、甲硝唑、引哚美辛、阿司匹林、布洛芬等)的载体，生物大分子药物(如疫苗、蛋白质、多肽)载体、抗癌药物(如丝裂霉素、顺铂、紫杉醇、喜树碱等)的载体，实验证明微/纳米球能提高药物稳定性，将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，保持药物长期活性，保护药物免受消化道酶的破坏及pH值的影响。作为营养药物(目前只有维生素)载体的研究报道相对较少。壳聚糖微球的制备工艺参数的优化和应用是未来药缓释功能材料研究的重要方向。而壳聚糖载硒缓释微球的研究国内外尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球及其制备方法，制得的载硒壳聚糖微球的粒径范围为40-600μm，材料缓释硒可达116天，每天释硒量在57.58μg-0.606μg区间范围。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)水相基质的制备：称取Na2SeO3于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制成硒醋酸溶液；称取壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成含硒壳聚糖溶液，静置过夜使其澄清透明，即为制备载硒壳聚糖微球所需的水相基质；
(2)油相基质的制备：量取Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系，此为制备载硒壳聚糖微球所需的油相基质；
(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在一定温度条件下，按水:油(v:v)＝1:5将水相基质缓慢滴加到油相基质中，边滴加边磁力搅拌，待水相基质滴加完全后，继续搅拌1h，使水油两相充分乳化，缓慢滴加交联剂，继续搅拌2h，使交联剂与壳聚糖充分交联，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球半成品；滴加丙酮，使载硒壳聚糖微球相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中，含硒壳聚糖溶液中壳聚糖质量浓度为0.5％-3％。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中，含硒壳聚糖溶液中壳聚糖质量浓度为1％-2％。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中，硒醋酸溶液中Na2SeO3的质量浓度为0.2％-1.6％。
作为本发明进一步的方案：步骤(1)中，硒醋酸溶液中Na2SeO3的质量浓度为0.4％-0.8％。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，反应温度为35℃-65℃。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，反应温度为45℃-55℃。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，交联剂用量为2.5％-15％。
作为本发明进一步的方案：步骤(3)中，交联剂用量为5％-10％。
作为本发明进一步的方案：交联剂为质量分数为12.5％的戊二醛溶液。
本发明的另一目的是根据上述制备方法制得载硒壳聚糖微球。制备的载硒壳聚糖微球呈球性能良好，包封率在27.54％-75.82％范围，载药量在1.45％-9.01％范围内，载硒壳聚糖微球粒径在50-600μm之间，有效缓释时间可达116天。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明创造的有益效果是：本发明以天然壳聚糖为壁材基质，采用乳化交联法在不同的条件下制备载硒负离子壳聚糖微球，以石蜡油为分散介质，Span-80为乳化剂，戊二醛为交联剂，以粒径分布和包封率为评价指标对制备工艺进行优化，将引入的药物封装在微球中，通过调控载药物量、微球的粒径和材质等方式，实现对材料缓释活性硒量的控制。
本发明可控补硒量。载硒壳聚糖微球，缓释安全的活性硒作用浓度，有效解决了一直以来补硒量难以把握的难题，可防止盲目补硒可能造成的急/慢性硒中毒现象，使硒的多种生理活性功能能够充分合理应用；涉及一种科学补硒的应用模式，作为某些需要长效释放硒药物的载体，给药方式可采用常规或靶向疗法，提高药物生物利用度；将硒和壳聚糖复合于一体的微球，兼具二者的活性功能，应用中可发挥二者的活性功效。
本发明结合壳聚糖和硒的优良特性，制备可控缓释硒的壳聚糖微球，为抗癌药物SeO3 2-离子构建一个缓释系统，通过模型药物缓释硒，避免SeO3 2-药物在体内的过量而引发的中毒难题，且拓宽给药方式，可用于常规或靶向疗法，使硒的多种生理活性功能能够充分合理应用，提高药物生物利用度。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例中，不同的壳聚糖浓度制备载硒壳聚糖微球：(1)载硒壳聚糖基质水相的制备：准确称取一定质量亚硒酸钠于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制含Na2SeO3为0.2％的硒醋酸溶液；称取一定量的壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成壳聚糖浓度为0.5％、1％、2％、3％的载硒壳聚糖溶液，静置过夜至澄清透明；(2)油相基质的制备：量取一定量的Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系；(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在35℃温度下，按水:油(v:v)＝1:5将水相缓慢滴加到油相中，边滴加边磁力搅拌，待水相滴加完全后，继续搅拌1h，使水油两相充分乳化，缓慢滴加质量浓度为12.5％的戊二醛，使其量达到总体积的5％，搅拌交联2h，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤数次直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球。滴加数滴丙酮，使微球颗粒相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。当壳聚糖浓度为0.5％、1％、2％、3％的条件下，微球的包封率为37.61％、56.62％、68.11％、75.82％范围，载药量为3.27％、2.14％、1.92％、1.45％。
实施例2
本发明实施例中，不同的Na2SeO3浓度制备载硒壳聚糖微球：(1)载硒壳聚糖基质水相的制备：准确称取一定质量亚硒酸钠于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制含Na2SeO3为0.2％、0.4％、0.8％、1.6％的硒醋酸溶液；称取一定量的壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成壳聚糖浓度为2％的载硒壳聚糖溶液，静置过夜至澄清透明；(2)油相基质的制备：量取一定量的Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系；(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在35℃温度下，按水:油(v:v)＝1:5将水相缓慢滴加到油相中，边滴加边磁力搅拌，待水相滴加完全后，继续搅拌使水油两相乳化1h，缓慢滴加质量浓度为12.5％的戊二醛，使其量达到总体积的5％，搅拌交联2h，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤数次直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球。滴加数滴丙酮，使微球颗粒相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。当Na2SeO3浓度为0.2％、0.4％、0.8％、1.6％的条件下，微球的包封率为63.51％、56.72％、56.30％、27.54％，载药量为2.17％、3.42％、5.52％、9.01％。
实施例3
本发明实施例中，不同的反应温度制备载硒壳聚糖微球。(1)载硒壳聚糖基质水相的制备：准确称取一定质量亚硒酸钠于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制含Na2SeO3为0.2％的硒醋酸溶液；称取一定量的壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成壳聚糖浓度为2％的载硒壳聚糖溶液，静置过夜至澄清透明；(2)油相基质的制备：量取一定量的Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系；(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在反应温度为35℃、45℃、55℃、65℃的条件下进行试验，按水:油(v:v)＝1:5将水相缓慢滴加到油相中，边滴加边磁力搅拌，待水相滴加完全后，继续搅拌1h，使水油两相充分乳化，缓慢滴加质量浓度为12.5％的戊二醛，使其量达到总体积的5％，搅拌交联2h，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤数次直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球。滴加数滴丙酮，使微球颗粒相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。当反应温度为35℃、45℃、55℃、65℃的条件下，微球的包封率为62.30％、64.68％、69.26％、64.35％，载药量为2.09％、2.12％、2.08％、1.90％。
实施例4
本发明实施例中，不同的交联剂用量制备载硒壳聚糖微球：(1)载硒壳聚糖基质水相的制备：准确称取一定质量亚硒酸钠于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制含Na2SeO3为0.2％的硒醋酸溶液；称取一定量的壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成壳聚糖浓度为2％的载硒壳聚糖溶液，静置过夜至澄清透明；(2)油相基质的制备：量取一定量的Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系；(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在35℃温度下，按水:油(v:v)＝1:5将水相缓慢滴加到油相中，边滴加边磁力搅拌，待水相滴加完全后，继续搅拌1h，使水油两相充分乳化，缓慢滴加质量浓度为12.5％的戊二醛作为交联剂，且分别在交联剂的用量为2.5％、5％、10％、15％的条件下进行试验，搅拌交联2h，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤数次直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球。滴加数滴丙酮，使微球颗粒相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。当交联剂用量为2.5％、5％、10％、15％的条件下，微球的包封率为57.33％、67.31％、75.40％、54.92％，载药量为1.96％、2.40％、2.29％、1.70％。
上述实施例虽对本发明的设计思路作了详细的文字叙述，但这些文字描述只是对本发明设计思路的简单文字描述，而非对本发明设计思路的限制，任何不超出本发明设计思路的组合、增加或修改，比如其它高分子(如魔芋葡甘聚糖、聚乳酸等)载硒的载体，交联剂改为甲醛、焦磷酸等，油相或乳化剂作适当修改等等，均落入本发明的保护范围内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (10)
1.一种可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)水相基质的制备：称取Na2SeO3于2％(v/v)的醋酸溶液中，配制成硒醋酸溶液；称取壳聚糖固体粉末于硒醋酸溶液中，磁力搅拌使壳聚糖完全溶解，配制成含硒壳聚糖溶液，静置过夜使其澄清透明，即为制备载硒壳聚糖微球所需的水相基质；
(2)油相基质的制备：量取Span-80于液体石蜡中，搅拌均匀，配制成含5％(v/v)Span-80的石蜡油体系，此为制备载硒壳聚糖微球所需的油相基质；
(3)载硒壳聚糖微球的乳化、交联、固化及精制：在一定温度条件下，按水:油(v:v)＝1:5将水相基质缓慢滴加到油相基质中，边滴加边磁力搅拌，待水相基质滴加完全后，继续搅拌1h，使水油两相充分乳化，缓慢滴加交联剂，继续搅拌2h，使交联剂与壳聚糖充分交联，静置分层，去除上层液相，收集沉淀物，用石油醚和无水乙醇分别抽滤洗涤直至滤液澄清透明，此即为载硒壳聚糖微球半成品；滴加丙酮，使载硒壳聚糖微球相互分散，于45℃烘箱中烘干，得载硒壳聚糖微球。
2.根据权利要求1所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，含硒壳聚糖溶液中壳聚糖质量浓度为0.5％-3％。
3.根据权利要求2所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，含硒壳聚糖溶液中壳聚糖质量浓度为1％-2％。
4.根据权利要求1所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，硒醋酸溶液中Na2SeO3的质量浓度为0.2％-1.6％。
5.根据权利要求4所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，硒醋酸溶液中Na2SeO3的质量浓度为0.4％-0.8％。
6.根据权利要求1所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为35℃-65℃。
7.根据权利要求6所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为45℃-55℃。
8.根据权利要求1所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，交联剂用量为2.5％-15％。
9.根据权利要求1所述的可控缓释硒负离子的载硒壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，交联剂采用质量分数为12.5％的戊二醛溶液。
10.根据权利要求1-9任一所述的制备方法制得载硒壳聚糖微球。
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