CN111297820B - 一种胸腺肽肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种胸腺肽肠溶片剂及其制备方法，所述胸腺肽肠溶片剂包括胸腺肽、委陵菜酸、药学上可接受的载体、肠溶包衣和任选的吸收促进剂。本发明胸腺肽肠溶片剂中委陵菜酸的加入不仅可有效解决胸腺肽在肠道因pH变化所导致的释放度波动，还对胸腺肽活力具有相当的促进作用，进一步增强了胸腺肽肠溶片剂的免疫调节效果。

Description

一种胸腺肽肠溶片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种胸腺肽肠溶片剂及其制备方法。
背景技术
胸腺肽(Thymosin)，又称胸腺素，是由胸腺组织分泌的一组多肽，具有诱导T细胞分化成熟、增强T细胞对抗原反应等活性，从而具有增强机体抵抗疾病能力的效果，是一种用途广泛且疗效显著的免疫功能调节药物，适用于各种原发性或继发性的细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的治疗。胸腺肽既可以从动物胸腺中提取的，也可以由人工合成，人工合成的胸腺肽包括胸腺五肽和胸腺肽α1，其中胸腺肽α1凭借纯度较高、半衰期较长等优势，使用更为广泛，目前临床广泛使用的基泰、迈普新、日达仙都属于胸腺肽α1。
基于胸腺肽口服后存在被胃酸破坏而失活的问题，胸腺肽肠溶制剂已被陆续开发并应用于临床，有效避免了胸腺肽口服后在胃部的失活。但由于人体肠道的pH环境并不一致，如十二指肠pH约为5.5，结肠约为6.5，回肠约为7，因此胸腺肽肠溶制剂的肠道吸收存在明显波动，造成了胸腺肽治疗效果的波动，为了避免胸腺肽在肠道吸收的波动需要实现胸腺肽在肠特定部位的释放和吸收，不仅实现难度大，而且成本很高。
委陵菜酸(Tormentic acid)，为一种19α-羟基乌苏烷型五环三萜类化合物，具有抗氧化、抗癌、抗炎镇痛、抑菌、降脂、抑制血小板凝集、降血糖等多重功效，但委陵菜酸对胸腺肽肠溶制剂吸收及免疫调节活性的影响尚未被报道。
本申请在寻求解决胸腺肽肠溶制剂吸收波动所导致的治疗效果波动的问题时意外发现了委陵菜酸不仅可有效降低胸腺肽肠溶制剂的吸收波动问题，其还具有一定的免疫调节作用，并显示出相当的促进胸腺肽免疫调节的作用，并据此开发出一种吸收稳定、免疫调节效果更为优异的胸腺肽肠溶片剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种胸腺肽肠溶片剂及其制备方法。
具体的，本发明提供一种胸腺肽肠溶片剂，其特征在于，所述胸腺肽肠溶片剂包括胸腺肽、委陵菜酸、药学上可接受的载体、肠溶包衣和任选的吸收促进剂；
优选的，所述胸腺肽提取自猪或牛的胸腺组织或由人工合成。
优选的，所述胸腺肽与委陵菜酸的重量比为2-8:1-7；更优选的，所述胸腺肽与委陵菜酸的重量比为4-6:3-5；最优选的，所述胸腺肽与委陵菜酸的重量比为5:4。
优选的，所述吸收促进剂选自：脂肪酸、吐温-80、壳聚糖或十二烷基硫酸钠灯；更优选的，所述吸收促进剂选自：吐温-80或壳聚糖。
优选的，所述药学上可接受的载体选自：填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、缓控释材料中的一种或多种；更优选的，所述填充剂选自：微晶纤维素、淀粉或乳糖；所述黏合剂选自：乙醇、羟丙基甲基纤维素、聚维酮或淀粉浆；所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等；所述润滑剂选自：硬脂酸镁或微粉硅胶；所述缓控释材料选自：羟丙基甲基纤维素、果胶、海藻酸钠中的一种或多种。
优选的所述肠溶包衣选自：虫胶、褐藻胶、丙烯酸树脂或肠溶型欧巴代；更优选的，所述肠溶包衣选自：丙烯酸树脂或肠溶型欧巴代。优选的，所述丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂II或丙烯酸树脂III，所述肠溶型欧巴代选自欧巴代-94。
进一步的，本发明提供了一种胸腺肽肠溶片剂的制备方法，其包括制粒、压片、包衣等步骤。
优选的，所述制粒步骤中：胸腺肽与委陵菜酸共同制粒或胸腺肽与委陵菜酸单独制粒后再按照用量比例进行混合。
本发明的有益效果：
本发明通过在胸腺肽肠溶片剂中添加委陵菜酸，可有效解决因胸腺肽在肠道吸收波动所导致的治疗效果波动，有效提高了胸腺肽肠溶片剂的治疗效果。
研究结果还显示了委陵菜酸不仅自身具有一定的免疫调节作用，并显示出相当的对胸腺肽免疫调节效果的促进作用，有效提高了胸腺肽的免疫调节效果，从而有利于在保证治疗效果的同时降低胸腺肽肠溶片剂中胸腺肽的含量，有利于进一步降低胸腺肽肠溶片剂的成本。
本发明胸腺肽肠溶片剂的制备方法简单，通过委陵菜酸及任选的缓控释材料的加入，仅通过药物制剂中一般的制粒、压片步骤即能满足胸腺肽的吸收要求，无需制备成载药微球等复杂结构，有效降低了胸腺肽肠溶片剂的制备难度，适合工业化生产。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽10g、委陵菜酸8g、微晶纤维素150g、吐温-80 2g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照以下方法制备：
(1)备料：按配方称取各原料，将胸腺肽与委陵菜酸粉碎，分别过60目筛后混合，备用；
(2)制粒：将步骤(1)按所得混合粉与微晶纤维素、吐温80、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠混合后加入适量乙醇制软材，过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，加入配方量硬脂酸镁后混合均匀，得混合粉；
(3)压片芯，将步骤(2)所得混合粉压片，制成1000片；
(4)包衣，将欧巴代-94采用乙醇溶解，将步骤(3)所得片芯至于包衣锅中包衣，包衣增重占片芯的8-12％，即得本发明的胸腺肽肠溶片剂。
实施例2：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽10g、委陵菜酸8g、微晶纤维素150g、吐温-80 2g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照以下方法制备：
(1)备料：按配方称取各原料，将胸腺肽与委陵菜酸粉碎，分别过60目筛，备用；
(2)制粒：混合微晶纤维素、吐温80、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠，将其分为两份：混合物1和混合物2，其中混合物1与混合物2的重量比为5：4，将混合物1与胸腺肽、混合物2与委陵菜酸分别混合均匀后加入适量乙醇制软材，分别过14目筛制粒后干燥，过12目筛整粒，得颗粒1与颗粒2，将颗粒1与颗粒2混合，加入配方量硬脂酸镁后混合均匀，得混合物粉；
(3)压片芯，将步骤(2)所得混合粉压片，制成1000片；
(4)包衣，将欧巴代-94采用乙醇溶解，将步骤(3)所得片芯至于包衣锅中包衣，包衣增重占片芯的8-12％，即得本发明的胸腺肽肠溶片剂。
实施例3：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽10g、委陵菜酸8g、微晶纤维素150g、吐温-80 2g、羟丙基甲基纤维素10g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备即得本发明的胸腺肽肠溶片剂。
实施例4：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽15g、委陵菜酸12g、微晶纤维素150g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备即得本发明的胸腺肽肠溶片剂。
实施例5：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽15g、委陵菜酸9g、微晶纤维素150g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备即得本发明的胸腺肽肠溶片剂。
对比例1：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽18g、微晶纤维素150g、吐温-80 2g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备，即得。
对比例2：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽10g、月桂酸8g、微晶纤维素150g、羟丙基甲基纤维素60g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备，即得。
对比例3：一种胸腺肽肠溶片剂
胸腺肽18g、微晶纤维素150g、吐温-80 2g、羟丙基甲基纤维素10g、羧甲基淀粉钠30g、硬脂酸镁2g，欧巴代-94适量，按照实施例1方法制备，即得。
效果例1：胸腺肽肠溶片的生物活性测试-脱E受体法
1.1实验药物
(1)胸腺肽；
(2)胸腺肽：委陵菜酸＝2：1；
(3)胸腺肽：委陵菜酸＝5：4；
(4)胸腺肽：委陵菜酸＝1：2；
(5)胸腺肽：月桂酸＝5：4；
以上实验药物均使用Hank’s液配制成1mg/mL。
1.2实验方法
(1)脱E受体胸腺肽细胞悬液的制备：取新鲜猪胸腺，去脂肪并剪碎，加Hank’s液使成细胞悬液，经100目筛过滤，每分钟1500转离心4分钟，弃去上清液，加入Hank’s液打匀，将此溶液加入已具有1/3滤液量的分离液的离心管中，以每分钟2000转离心20分钟，小心吸出中间层的细胞，放入另一离心管中，加Hank’s液洗涤，摇匀，以每分钟1500转离心5分钟，弃去上清液，洗涤一次后，在沉淀物中加入Hank’s液，混匀，45℃恒温水浴保温30分钟(每隔5分钟振摇一次)。以每分钟1500转离心4分钟，弃去上清液，再加入Hank’s液，混匀后，置45℃恒温水浴保温30分钟，取出后以每分钟1500转离心5分钟，弃去上清液(用此方法洗涤三次)。最后用Hank’s液适当稀释并计数，使最终浓度为每1ml中4×106个细胞。
(2)绵羊红血球悬液的制备：取羊血，加入Hank’s液，混匀，45℃恒温水浴保温30分钟(每隔5分钟振摇一次)。以每分钟1500转离心4分钟，弃去上清液，再加入适量Hank’s液，混匀后，置45℃恒温水浴保温30分钟，取出后以每分钟1500转离心5分钟，弃去上清液(用此方法洗涤三次)，加适量Hank’s液稀释并计数，使最终浓度为脱E受体胸腺肽细胞悬液浓度的9倍。
(3)测定：取小试管18支，其中3支各加Hank’s液0.1ml作对照管，另15支分为(1)-(5)组，每组3只，分别添加实验药物(1)-(5)溶液0.1ml作测定管，每管中各加脱E受体T细胞悬液0.2ml，37℃保温1小时后，加入绵羊红血球悬液0.2ml，摇匀，以每分钟500转离心3分钟，放入4℃冰箱过夜，次日取出，弃去上清液，每管中各加入固定液一滴，轻轻摇匀，静置10分钟，加入染色液2滴并摇匀，静置15分钟后开始计数，显微镜视野中淡蓝色的较大的细胞为淋巴细胞，共数计数板16个大方格上所有淋巴细胞的个数(不少于200个)，统计其中的E玫瑰花结形成的细胞数，计算结花百分率，取平均值，其中：
实验药物活力＝实验药物测定管E玫瑰花结百分率－对照管E玫瑰花结百分率。
1.3实验结果
表1委陵菜酸对胸腺肽活力的影响
实验药物 结花率(％) 实验药物活力(％)
对照组 13.91
药物(1) 15.67 1.76
药物(2) 21.59 7.68
药物(3) 34.26 20.35
药物(4) 16.43 2.52
药物(5) 14.28 0.37
表1实验结果显示添加月桂酸的药物(5)组活力相对于单独的胸腺肽呈现出了明显的降低，其可能的原因为相对于单独的胸腺肽，药物(5)中胸腺肽含量降低，而月桂酸未显示出增强胸腺肽活力的效果，而添加委陵菜酸的(2)-(4)组实验药物中，虽然胸腺肽含量由于委陵菜酸的加入而降低，但各实验药物活力相对于单独的胸腺肽均表现了一定程度的提升，其中以药物(2)、药物(3)组更为明显，显示了委陵菜酸具有优异的增强胸腺肽活力的效果，且其效果与胸腺肽与委陵菜酸的用量比例具有明显的关系。
效果例2：胸腺肽肠溶片的释放度测定
2.1实验药物
实施例1-3、对比例1-3胸腺肽肠溶片。
2.2实验方法
(1)绘制标准曲线：
碱性铜溶液的制备：取氢氧化钠10g，碳酸钠50g，加水400ml使溶解，作为甲液；取酒石酸钾0.5g，加水50ml使溶解，另取硫酸铜0.25g，加水30ml使溶解，将两液混合，作为乙液。临用前，合并两液，并加水至500ml。
对照品溶液的制备：取牛血清白蛋白对照品，加水制成每1ml中含0.3mg的溶液。
精密量取对照品溶液0.0ml、0.1ml、0.3ml、0.5ml、0.7ml、0.9ml，分别置具塞试管中(分别命名为0-5号管)，各加水至1.0ml，再分别加入碱性铜溶液1.0ml，摇匀，各加入福林酚溶液4.0ml，立即混匀，置55℃水浴中准确反应5分钟，置冷水浴中10分钟，在650nm的波长处测定吸收度；同时以0号管作为空白。以吸收度为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标绘制标准曲线。
(2)释放度测定
按照2015年版《中国药典》溶出度与释放度测定法第三法(小杯法)测定胸腺肽肠溶片剂的释放度，其中转速为75r/min，以250mL磷酸盐缓冲液为释放介质，60分钟后取溶液10mL，过滤后以2500r/min离心5分钟，取上清液1.0mL，加入碱性铜溶液1.0mL，摇匀后加入福林酚溶液4.0mL，立即混匀后置55℃水浴中准确反应5分钟，置冷水浴中10分钟，在650nm的波长处测定吸收度，依据标准曲线计算胸腺肽溶液的浓度，进而计算出胸腺肽的释放量。
分别测定各实验药物在pH5.5、pH 6、pH6.5的磷酸盐缓冲液中胸腺肽的释放度。
2.3实验结果
表2实验结果显示了，对比例1、2的胸腺肽肠溶片剂在pH5.5、6和6.5条件下的释放度存在明显波动，尤其以对比例1组最为明显，5.5条件下相对于pH6.5释放度波动8.89％，对比例2组添加月桂酸后胸腺肽的释放度波动也仅少量减小，而对比例3组药物释放度波动虽然较小，但其更大的原因是对比例3中羟丙基甲基纤维素含量较低，无法起到减缓胸腺肽释放的效果，在1h后胸腺肽已经基本释放完毕，从而导致了其释放度波动较小。
表2本发明胸腺肽肠溶片剂的释放度
Figure BDA0002424512370000101
本发明实施例1-3组胸腺肽肠溶片剂由于委陵菜酸的加入胸腺肽在pH5.5、6和6.5条件下的释放度波动均较小，有效减小了药物治疗效果的波动，而基于委陵菜酸对于胸腺肽活力的增强作用，通过增加羟丙基甲基纤维素的用量可有效延缓胸腺肽的释放速度，延长药物的作用时间，减少药物的施用频次，且有利于在保证治疗效果的同时降低胸腺肽肠溶片剂中胸腺肽的含量，有利于进一步降低胸腺肽肠溶片剂的成本。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种胸腺肽肠溶片剂,其特征在于,包括胸腺肽、委陵菜酸、药学上可接受的载体、肠溶包衣和任选的吸收促进剂，所述胸腺肽与委陵菜酸的重量比为4-6:3-5。
2.根据权利要求1所述的胸腺肽肠溶片剂，其特征在于，所述胸腺肽提取自猪或牛的胸腺组织或由人工合成。
3.根据权利要求1或2所述的胸腺肽肠溶片剂,其特征在于，所述胸腺肽与委陵菜酸的重量比为5:4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的胸腺肽肠溶片剂,其特征在于，所述吸收促进剂选自：脂肪酸、吐温-80、壳聚糖或十二烷基硫酸钠。
5.根据权利要求1-4任一项所述的胸腺肽肠溶片剂,其特征在于，所述药学上可接受的载体选自：填充剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、缓控释材料中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述胸腺肽肠溶片剂，其特征在于，所述填充剂选自：微晶纤维素、淀粉或乳糖；所述黏合剂选自：乙醇、羟丙基甲基纤维素、聚维酮或淀粉浆；所述崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等；所述润滑剂选自：硬脂酸镁或微粉硅胶；所述缓控释材料选自：羟丙基甲基纤维素、果胶、海藻酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的胸腺肽肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶包衣选自：虫胶、褐藻胶、丙烯酸树脂或肠溶型欧巴代。
8.权利要求1-7任一项所述的胸腺肽肠溶片剂的制备方法，其特征在于，包括制粒、压片和包衣步骤。
9.根据权利要求8所述的胸腺肽肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒步骤中胸腺肽与委陵菜酸共同制粒。
10.根据权利要求8所述的胸腺肽肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒步骤中胸腺肽与委陵菜酸单独制粒后再按照用量比例进行混合。
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