CN103751137A - 雷诺嗪多单元缓释微丸片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种雷诺嗪多单元缓释微丸片，其由雷诺嗪缓释微丸和填充辅料压片而成，其中雷诺嗪缓释微丸是由含药丸芯通过非水溶性可供药物渗透的聚合物膜包衣制成，膜中还含有水溶性的聚合物，雷诺嗪缓释微丸包衣增重1-20%，填充辅料为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅的一种或几种，其中填充辅料占总片重的5-20%。该雷诺嗪多单元缓释微丸片可以在消化液中迅速崩解成独立的微丸小单元，这些微丸单元可以在胃肠道内达到12h缓释的效果。

Description

雷诺嗪多单元缓释微丸片

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种雷诺嗪多单元缓释微丸片及其制备方法。 

背景技术

雷诺嗪 (Ranolazine)，系哌嗪衍生物，部分脂肪酸氧化酶（pFOX）抑制剂。其通过改变心脏的代谢，降低心脏的耗氧量来治疗慢性心绞痛。在正常情况下，心脏利用脂肪酸氧化作为其主要能量来源，一旦该来源受到pFOX抑制剂的影响而减少，就会使另一能量来源－葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比脂肪酸氧化高，使得在可利用的氧条件下，心脏能做更多的功，而对血压和心率不产生影响。已有其可接受的盐和酯的控缓释片或胶囊及雷诺嗪缓释片等。中国专利CN1443069公开了一种雷诺嗪缓释制剂，包含雷诺嗪和部分中和的pH依赖性粘合剂，形成在低于pH4.5的水性介质中不溶解而高于pH4.5的水性介质中溶解的膜，通过制粒、压片形成缓释片。这种技术是传统的单元型口服缓释制剂。一方面这种缓释制剂容易引起剂量突释效应，另一方面当这种缓释片再分时，药物释放特性发生变化，给临床用药埋下一些不良的安全隐患。 

口服缓控释多单元制剂因其多方面的优点在药学领域中的应用日益广泛，尤其是多单元微丸片剂更具优势：①在消化道内的分布很均匀；②在胃肠道的转运相对恒定；③个别单元包衣的失败不会导致整体释药行为的改变。④微丸片的体积更小，患者更易吞服，生产成本更低，生产效率更高。⑤多单元微丸片的剂量还可以分割，且分割之后仍能保持微丸原有的缓控释性质，为临床用药提供了更加灵活的剂量方案。因此，多单元型制剂可进一步降低药物对胃肠道的刺激，减小因食物或胃排空造成的个体差异，也可避免剂量突释现象，保证临床用药的安全性。特别是对于雷诺嗪这类给药量大，剂量需随时调整的药物具有重大意义。多单元微丸片剂制备工艺的诸多难题在一定程度上限制了此类制剂的广泛开发应用，目前只有少量的品种上市，如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂(商品名: BelocZOK) 、兰索拉唑多单元片剂(商品名: PrevacidSoluTabTM) 、奥美拉唑多单元微丸系统(商品名: AntraMUPS)等。国内相关的研究很少，国外的报道也只是停留在低载药量的微丸片，很少有高载药量的微丸片的报道和专利，主要原因是微丸的成型性受药物和辅料性质的影响，需要考察处方中不同成分的性质与微丸成型性的关系。压片对缓释微丸是个挑战，直接使用常规的缓释膜材料和压片辅料会造成微丸破裂和粘连，同时压片时的压力和压片填充剂的变化都会对药物的释放有不同程度的影响。另外，压片后将雷诺嗪多单元缓释片再分与整片之间需有相似的释放特性。因此，多单元雷诺嗪缓释微丸片处方工艺的关键参数控制相当严谨，处方工艺设计需要进行详细的实验和筛选。 

发明内容

本发明的内容目的在于提供一种新型的雷诺嗪缓释制剂，其避免了传统缓释制剂的突释或延迟释放的缺点，显示出多单元制剂的优点，个别单元的破坏不会影响整个制剂的特性，因此药物的缓释更可控，而且保证多单元微丸片与单单元的微丸释放特性一致。 

为了解决上述问题，本发明通过处方筛选和挤出滚圆技术制雷诺嗪微丸，药物形成规则的小单元，便于微粒在消化道的均匀分布，其表面积的增加，减少药物对胃肠道刺激的同时还能提高药物的生物利用度；并通过筛选缓释包衣材料，运用流化床包衣技术制得雷诺嗪缓释微丸，即使个别单元包衣的失败也不会导致整体释药行为的改变；另外，将多单元微丸制剂与一定的填充材料混合压制成片剂，便于患者携带服用，增加其使用的顺应性。 

具体技术方案如下：本发明所述雷诺嗪多单元缓释微丸片是由含缓释包衣膜的雷诺嗪微丸和填充辅料压片而成。含药微丸的重量百分比如下： 

组分              优选范围          最优选

雷诺嗪             50%-90%           80%

填充剂             5%-40%           17.5%

十二烷基硫酸钠     0.5%-2%           1%

粘合剂             0.5%-15%          1.5%

其中含药微丸的填充剂选自微晶纤维素，乳糖、淀粉的一种或几种，其中每1g干物料含粘合剂0.5-2ml。粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮一种或几种，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠有促进药物的溶出同时也有防静电作用。

缓释膜的重量百分比如下： 

组分            优选范围          最优选

缓释材料        3%-50%             15%

增塑剂          2%-6%               3%

抗粘剂          2%-15%              5%

颜料            0%-15%              

水             余量

缓释包衣材料选自甲基丙烯酸树脂共聚物、丙烯酸树脂、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙纤维素、聚维酮、乙基纤维素的一种或几种，加入增塑剂所得。其中增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯或其类似物的一种或几种。抗粘剂可选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯，优选滑石粉。颜料可选自色淀、氧化铁、钛白粉一种或几种。

压片时雷诺嗪缓释微丸单元与填充辅料的重量百分比如下： 

组分            优选范围          最优选

雷诺嗪缓释微丸   80%-95%           85%

填充剂           3%-15%            10%

粘合剂           1%-3%             1.5%

崩解剂           0.5%-5%           1.5%

润滑剂           0.5%-3%           2%

压片的填充辅料由微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉的一种或几种组成，粘合剂由羟丙基纤维素或聚维酮组成，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂选自硬脂酸镁、胶体二氧化硅的一种或两种，其中辅料占总片重的5%-20%。

本发明雷诺嗪多单元微丸缓释片的制备过程包括以下几个部分： 

将雷诺嗪与填充剂混合后过100目筛，加入粘合剂制软材，用挤出滚圆机制备含药微丸，制备好的微丸于30-50℃的流化床中干燥，筛分得到不同粒径的含雷诺嗪药物的微丸。

取上述制备的适宜粒径含药雷诺嗪微丸，流化床22-35℃条件下进行缓释层包衣，包衣增重为1-20%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

取雷诺嗪缓释微丸与填充辅料混合均匀，用压片机压制片剂，得到雷诺嗪多单元微丸缓释片。 

本发明所制备的多单元雷诺嗪微丸缓释片是由多单元微丸系统构成的制剂，是一种膜控型缓释制剂。可以在消化液中迅速崩解成独立的微丸小单元，这些微丸单元可以在胃肠道内达到12h缓释的效果。制备的雷诺嗪多单元缓释微丸片在胃肠道分布面积大、不受胃排空的影响、药物的生物利用度高。同时，雷诺嗪是临床用于治疗心绞痛的新药，将其制备成多单元的缓释片避免了传统缓释制剂的突释效应，使药物缓释参数更可控，同时多单元微丸片即使再分也不会影响药物的释放特性，这样可以根据病情需要灵活调整给药量，具有很好的临床意义。而且由于微丸片采用了常规的制备方法，利于工业化的大规模生产。 

附图说明

图1市售雷诺嗪缓释片与本发明制得的雷诺嗪缓释微丸及本发明制得的雷诺嗪多单元缓释片的释药曲线；图中， 

； 

图2本发明制得的雷诺嗪缓释微丸片与1/4片和1/2片的释药曲线；图中，

；

图3实施例1、2、3雷诺嗪多单元缓释片的释药曲线；图中，

；

图4实施例4、5、6雷诺嗪多单元缓释片的释药曲线，图中， 

             。

具体实施方式

通过以下的实施来进一步阐明雷诺嗪多单元微丸缓释片及其制备方法。 

实施例1 

称取雷诺嗪60g，微晶纤维素25g，乳糖7g，预交化淀粉7g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛混合均匀，用聚维酮K30的10%水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.6mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液，调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重5%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料 丙烯酸树脂          15%

增塑剂   邻苯二甲酸二乙酯      3%

抗粘剂   滑石粉               5%             

水                               余量  。

称取60g雷诺嗪缓释微丸与3g微晶纤维素，3g乳糖，硬脂酸镁0.8g、羟丙基纤维素1g和交联聚乙烯吡咯烷酮1g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图3所示。 

实施例2 

称取雷诺嗪80g，微晶纤维素15g，乳糖2g，淀粉2g，十二烷基硫酸钠0.8g，过100目筛混合均匀，用5%羟丙甲纤维素E50M水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.8mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液。调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重5%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料   羟丙甲纤维素     40%            

增塑剂  柠檬酸三乙酯      5%              

抗粘剂    硬脂酸镁      2%             

颜料     钛白粉       1%              

水                    余量

称取60g雷诺嗪缓释微丸与2g微晶纤维素，1g乳糖，胶体二氧化硅1g、聚维酮1g和交联羧甲基纤维素钠1g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图3所示。

  

实施例3

称取雷诺嗪95g，微晶纤维素3g，乳糖1g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛混合均匀，用5%羟丙甲纤维素K100M水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.6mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液。调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重5%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料  聚乙二醇      5%             

增塑剂   邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯       6%               

抗粘剂     硬脂酸镁     10%                               

水                          余量

称取60g雷诺嗪缓释微丸与5g微晶纤维素，5g乳糖，胶体二氧化硅1g、聚维酮1g和交联羧甲基纤维素钠2.5g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图3所示。

实施例4 

称取雷诺嗪76g，微晶纤维素17g，乳糖3g，淀粉3g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛混合均匀，用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.6mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液。调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重3%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料  甲基丙烯酸树脂共聚物      20%             

增塑剂   乙酰化单甘油酯       3%               

抗粘剂   单硬脂酸甘油酯      10%                        

水                            余量

称取60g雷诺嗪缓释微丸与2g微晶纤维素，1g乳糖，胶体二氧化硅1g、羟丙基纤维素1g和交联羧甲基纤维素钠1g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图4所示。

实施例5 

称取雷诺嗪76g，微晶纤维素17g，乳糖3g，预交化淀粉3g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛混合均匀，用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.6mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液。调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重6%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料   羟丙纤维素、聚维酮     30%            

增塑剂 邻苯二甲酸二乙酯        5%

抗粘剂  滑石粉               5%

颜料   钛白粉       5%              

水                       余量

称取60g雷诺嗪缓释微丸与2g微晶纤维素，1g乳糖，胶体二氧化硅1g、羟丙基纤维素1g和交联羧甲基纤维素钠1g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图4所示。

实施例6 

称取雷诺嗪76g，微晶纤维素17g，乳糖3g，预交化淀粉3g，十二烷基硫酸钠1g，过100目筛混合均匀，用5%聚维酮K30水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备雷诺嗪含药微丸，其中挤出筛网孔径0.6mm，挤出速度25r/min，流化床40℃干燥1h，筛取20-40目待用。

将筛选好的雷诺嗪微丸置于流化床，配制包衣液。调整风机频率25HZ、进风温度30℃、物料温度25℃以及包衣液流速0.4rpm，控制包衣增重10%，制得雷诺嗪缓释微丸。 

包衣液配比： 

缓释材料   羟丙纤维素、聚维酮         15%

增塑剂     邻苯二甲酸二丁酯           3%

抗粘剂     滑石粉              5%           

水                           余量

称取60g雷诺嗪缓释微丸与2g微晶纤维素，1g乳糖，硬脂酸镁1g、羟丙基纤维素1g和交联羧甲基纤维素钠1g，混合均匀，压制60片。释放曲线如图4所示。

Claims (2)

1.一种雷诺嗪多单元缓释微丸片，其特征在于，其由含缓释包衣膜的雷诺嗪微丸和填充辅料通过如下工艺压片而成，雷诺嗪微丸的重量百分比如下：

A组：

雷诺嗪             50%-90%           

填充剂             5%-40%          

十二烷基硫酸钠     0.5%-2%          

粘合剂             0.5%-15%         

其中填充剂选自微晶纤维素，乳糖、淀粉的一种或几种，其中每1g干物料含粘合剂0.5-2ml；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮一种或几种；

B组：

缓释膜的重量百分比如下：

缓释材料        3%-50%             

增塑剂          2%-6%               

抗粘剂          2%-15%              

颜料            0%-15%              

水             余量

缓释包衣材料选自甲基丙烯酸树脂共聚物、丙烯酸树脂、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙纤维素、聚维酮、乙基纤维素的一种或几种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、乙酰化单甘油酯的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯；颜料选自色淀、氧化铁、钛白粉一种或几种；

压片时雷诺嗪缓释微丸单元与填充辅料的重量百分比如下：

C组：

雷诺嗪缓释微丸   80%-95%           

填充剂           3%-15%            

粘合剂           1%-3%             

崩解剂           0.5%-5%           

润滑剂           0.5%-3%          

压片的填充辅料为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉的一种或几种；粘合剂为羟丙基纤维素或聚维酮组成，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，润滑剂选自硬脂酸镁、胶体二氧化硅的一种或两种，其中辅料占总片重的5%-20%；

其制备过程如下：

按照A组配比将雷诺嗪与填充剂混合后过100目筛，加入粘合剂制软材，用挤出滚圆机制备含药微丸，制备好的微丸于30-50℃的流化床中干燥，筛分得到不同粒径的含雷诺嗪药物的微丸；

取上述制备的适宜粒径含药雷诺嗪微丸，流化床22-35℃条件下进行缓释层包衣，包衣增重为1-20%，制得雷诺嗪缓释微丸；缓释层包衣按照B组配比配制；

按照C组配比取雷诺嗪缓释微丸与填充辅料混合均匀，压制成片剂，得到雷诺嗪多单元微丸缓释片。

2.如权利要求1所述的雷诺嗪多单元缓释微丸片，其特征在于，

A组：

雷诺嗪                    80%

填充剂                   17.5%

十二烷基硫酸钠               1%

粘合剂                     1.5%；

B组：

缓释材料             15%

增塑剂                       3%

抗粘剂                    5%                    

水             余量；

C组：

雷诺嗪缓释微丸           85%

填充剂                   10%

粘合剂                    1.5%

崩解剂                    1.5%

润滑剂                   2%  。

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