JPH02504145A - 酵素制御薬物放出性ペレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素制御薬物放出性ペレット 発明の分野 本発明は薬学的物質の酵素制御放出を有するペレット形態における薬学的組成物 に関する。

発明の背景 多くの場合に、薬学的物質はいわゆる徐放性を有する薬学的組成物として患者に 投与される。患者が薬学的物質を摂取した後薬学的物質は数時間にわたり徐々に 胃腸管中に放出される。この方法で、多くの場合に患者がわずらはしく思う薬学 的組成物の投与の頻度を減らすことができる。同時に薬学的物質の持続放出が血 漿濃度ピークを防ぎ、望ましくない副作用は早い吸収から生ずることができる。

薬学的物質の持続放出は、例えば薬学的物質を水不溶性担体と混合し、それを錠 剤に圧縮することにより達成できる。適当な担体物質はセルロース誘導体、ろう 、合成物質例えばポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンまたは種々の 置換ポリメタクリル酸誘導体である。他の水不溶性ポリマーは当業者に知られて いる。薬学的物質の放出はまた薬学的物質を親水性高分子と混合し、混合物を錠 剤に圧縮することにより遅らせることができる。

そのような物質もまた当業者に知られている１例はアラビアゴム、セルロース誘 導体、水溶性ポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、トラガカントまた はグアである。

両事例においていわゆるマトリックス系が生成され、それから薬学的物質が、患 者に投与された後制御拡散下に放出される。薬学的物質の放出が遅らされる程度 は実質的に薬学的物質とマ）　ＩＪソックス形成するポリマーとの量比に依存す る。

当業者に知られた他の方法において、薬学的物質を含む錠剤、ペレットまたは顆 粒が胃液中に不溶性の膜形成物質のラッカ一層で被覆される。相応する膜形成物 質は当業者に知られている。好ましい膜形成物質の例はエチルセルロース、ポリ 酢酸ビニル、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオンポリマー、ア クリルおよびメタクリル酸エステルコポリマー例えば１：１のメタクリル酸／メ タクリレートコポリマーおよび２：１のエチルアクリレート／メチルメタクリレ ートコポリマー、セラックまたはこれらの物質の混合物である１１９１はさらに 同様に当業者に知られた細孔形成物質を含むことができる。ポリエチレングリコ ール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロースまたはこれらの物質の混合物カ好ましい。これらの添加剤 の型および量は薬学的物質を放出させる速さによる。

前記系はすべて、患者が薬学的組成物を摂取してしまえば薬学的物質の放出速度 が胃腸内容物の粘度、矯動またはｐＨ値による多少の変動にさらされる不利益に 悩まされる。これは、例えばその結果必要な血中濃度が達成されず、従って所望 の治療効果が達成されないこと、または血漿濃度ピークを生じてそれが望ましく ない副作用を伴なうことができることを有することができる。

前記生理学的影響から独立した薬学的物質の放出は薬学的物質の放出が浸透的に 制御される放出系により達成できる０例えば米国特許第３，９１６，８９９号は 半透膜により分離された２区画からなり、これらの区画の１つが浸透活性試剤例 えば塩化カリウムで満たされ、他の区画が薬学的物質を含む調製物〔オスモギン ）　（Ｏｓ＋＋ｏｇｉｔ”）　）を記載している。調製物が患者に投与された後 、胃腸液が浸透活性試剤を含む画室中へ拡散し、それにより薬学的物質の溶液が 胃腸管中へ、この目的のために備えられた特異開口により押込まれる。この調製 物の他の態様が米国特許第４，６１２，００８号、第４，５０３，０３０号、第 ４，２１０，１３９号およびＤＥ−ＯＳ３３１００９６中に記載されている。し かし、投与後浸透活性試剤の高濃度溶液が開口を通過し、それが全く若干の副作 用例えば患者の腸壁の穿孔を生ずることができ、この調製物のかなりの不利益を 構成する。これはいわゆる「切断トーチ」効果として知られている。

この調製物の他の不利益は、それが「シングルユニット」形態にあることである 。それ自体、吸収できる胃腸管の部分中の滞在の持続が胃腸管の通過時間におけ る個々の変動に大きく依存する。

低通過時間の場合に吸収できる腸の部分中の薬学的組成物の持続時間が短縮され 、薬学的物質のかなりの部分が未利用で排出される。

米国特許第３，４９３，６５２号は基質および基質を分解する酵素の薬学的組成 物中の使用を記載している。薬学的物質は炭水化物、脂質またはタンパク質であ る基質に密接に取り巻かれ、それにより薬学的物質の放出が防止される。酵素が マトリ・ノクスの分解を生じ、従って薬学的物質の胃腸液中への熔解を可能にす る。しかし米国特許第３，４９３，６５２号中に開示された発明の構造および作 用原理は、それに記載された経口投与された固体薬学的組成物の場合に、組込ま れた薬学的物質の放出の速度が生理学的影響例えば腸内容物の粘度および腸の螺 動に依存し続け、従ってかなりの個別変動にさらされることができる結果を有す る。

発明の概要 本発明の基礎にある技術的問題は、コア（コアは薬学的物質を含む）およびコア を取り巻くエンベロープ層（それは生理学的因子例えば腸螺動および腸内容物の 粘度の活性成分の放出に及ぼす影響を最小となし、同時に胃腸通過時間の個々の 変動を均り合わせる）を含むペレット形態で薬学的組成物を提供することである 。

問題はａ）コアが薬学的物質または薬学的物質の混合物、薬理学的に許容できる 酵素または酵素混合物並びに賦形剤および酵素ま、たは酵素混合物に対する基質 として薬理学的に許容できるポリマーを含み、ｂ）エンベロープ層が薬理学的に 許容できろ水不溶性膜形成高分子物質および水溶性細孔形成物質を含むことで解 決される。

投与後、ペレットは胃腸内容物上に分散し、それにより胃腸通過時間の個々の変 動が補償される。

薬学的物質または薬学的物質の混合物および場合による追加助剤のほかに、コア は単純混合物中に薬学的に許容、できるポリマーを賦形剤および基質として、並 びに前記ポリマーを分解する酵素または酵素混合物を含む、エンベロープ層は薬 理学的に許容できる水不溶性膜形成高分子物質および水溶性細孔形成物質を含む 。

患者に対する投与を容易にするために、ペレットは好ましくは適当な大きさの硬 ゼラチンカプセル中へ充填される。この薬学的組成物の背後の目的は組成物が愚 者により摂取され、胃腸液に接触した後、ポリマーが胃腸液により溶解される薬 学的に許容できる分解生成物（水溶性サブユニット）に酵素分解されることであ る。

従ってペレットの内部中に生ずる浸透圧の上昇がペレットの内部からコアを取り 巻くエンベロープ層を通る薬学的物質の溶液の連続流を生ずる。

本発明の薬学的組成物の内部中の浸透圧の形成が生理学的影響例えばｐＨ１粘度 および螺動とは無関係に生じ、単に酵素活性に依存し、放出速度は最終的に本発 明のペレットを取り巻く外層により制御される。

図面の簡単な説明 本発明は図面の参ｊｌ（により一層よく理解されよう。

図面は本発明のペレットの図解である。ペレットのコアは活性成分１、酵素また は酵素混合物２、基質３および場合による他の造粒助剤を含む。コアはエンベロ ープ層４により取り巻かれる。

発明の詳細な説明 本発明による適当な基質ポリマーは、酵素分解が胃腸液中に溶性である薬理学的 的に許容できる分解生成物を生ずる物質である。

例はポリグルコシド、グリコーゲン、α−アミロース、アミロペクチン、プルラ ン、ラミナリン、バラミルム、カロース（ｃａｌｌｏｓｅ）、セルロース、イヌ リン、フレアン（ｐｈ　１ｅａｎ）　、マンナン、キシラン、アラビナン（ａｒ ａｂｉｎａｎｓ）　、ガラクトマンナン、キチン、キト−ノン、ゼラチン、カゼ インまたはリボ核酸である。適当な相応する酵素はα−アミラーゼ、アミログル コシダーゼ、α−グルコシダーゼ、プルラナーゼ、β−グルコシダーゼ、セルラ ーゼ、β−フルクトシダーゼ、マンノシダーゼ、ペクチナーゼ、キチナーゼ、プ ロテアーゼまたはりボヌクレアーゼである。酵素または酵素混合物と基質との組 合せは基質が水溶性サブユニットに分解されるように選ばれる。好ましい酵素− 基質組合せはα−アミラーゼ／前ゼラチン化コーンスターチまたはアミロースで ある。

ポリマーと相応する酵素との量比は放出の所望の持続時間により、通常１０（１ ：　Ｉ−１００，０００：　Ｉの範囲内である。ポリマーと相応する酵素との量 比の適当な選択により、薬学的物質の放出の持続を８〜２４時間の範囲内に制御 できる。コアはさらに造粒助剤例えば溶性デキストリン、ポリビニルピロリドン またはヒドロキシプロピルセルロースを含むことができ、それらは当業者に知ら れている。

コアを取り巻き、薬学的物質の放出を遅らせるエンベロープ層は胃腸液中に実質 的に不溶性である膜形成高分子物質（類）を含む、これらは当業者に知られてい る。４７．５〜４９％のエトキシ含量を有するエチルセルロースが好ましく使用 される。他の適当な物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エステル、メタクリ ル酸エステＪし、セラフク、酢酸フタル酸セルロースまたは中性メタクリル酸エ ステルのコポリマーである。エンベロープ層はさらに、同様に当業者に知られて いる細孔形成物質を含む、２００〜６，０００の範囲内の分子量を存するポリエ チレングリコールはこの目的に殊に好ましい、他の適当な細孔形成物質はプロピ レングリコール、フタル酸ジプチル、フタル酸ジプチル、トリアセチン、クエン 酸エステル、グリセリン、ソルビトールまたはエチレングリコールである。これ らの添加剤の型および量は薬学的物質を放出させる速さによる。

本発明による薬学的組成物のための薬学的物質は例えば抗生物質、ホルモン、下 熱薬、抗糖尿病薬、冠拡張薬、強心配糖体、鎮痙薬、抗高血圧剤、精神作用剤、 片頭痛治療剤、コルチコイド、鎮痛薬、抗リウマチ薬、抗コリン作用薬、交感神 経遮断薬、交感神経興奮薬、血管拡張策、抗凝血薬または不整脈治療剤である。

図面は本発明のペレットの構造を示す。コアは活性成分１、酵素または酵素混合 物２、基質３、および場合によりさらに造粒助剤を含む。

コアは水不溶性ポリマー（類）を含むエンベロープ層４により取り巻かれる。エ ンベロープＮ４はさらに水溶性細孔形成物質を含み、その量的割合はエンベロー プ層の重量の５〜５０％であり、それは摂取されるとエンベロープ層中に形成さ れる細孔５を生ず本発明の薬学的組成物は次の利点を示す：１、　薬学的物質が 前記生理学的影響、すなわちｐＨ値、胃腸運動および粘度に関係なく個々のベレ ７）から放出される。

２、　胃腸通過時間の変動が「多重単位剤形」原理により補償される。この方法 、薬学的物質の放出の再現性、はオスモキット３調製物に比べて改良される。

３、　ポリマーの酵素分解から生ずる物質は薬理学的に許容でき；さらにそれら は、オスセキット１ｌｔＡ製物の場合のような魚形的に放出されないで、薬学的 組成物の全表面から胃腸管中へ放出される。従って、「切断トーチ」効果が回避 される。

４、　酵素二基質の量比の変動の制御により、ポリ、マーの分解の反応速度定数 が単に酵素濃度によるので、相応して放出速度を制御することができる。

以下の実施例は本発明の例示のために提供されるが、しかしそれらは発明を制限 するためではない。

実施例１ 薬学的組成物は次のように製造されるコポリマー、薬学的物質および酵素の相応 する量を乾燥状態で十分混合する。次いで混合物を少量のイソプロパツールによ り十分湿らせる。混合物をヒドロキシプロピルセルロース（平均分子ＩＩ　ＯＯ ，０００）　（７）５％水溶液で造粒する。

調製された湿潤顆粒体をホールシーブにより押出し、該孔は１鶴の直径を有する 。押出物を適当なスフェロナイザー中へ移し、最大回転で丸める。粗ペレットを 流動層乾燥機へ移し、空気流中で乾燥する。乾燥されたペレットに、流動乾燥機 中でエチルセルロース（７重量％）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６００ ０およびタルカムのエタノール中の懸濁液を吹きつける。

全エンベロープ層の適用後、ペレットを３０分以上乾燥する。

最後にペレットを適当なカプセル化機により硬ゼラチンカプセル中へ充填する。

この方法により次の組成を有する生成物が調製さ前ゼラチン化デンプン　　　　 　　　　　　３２．６８コーンスターチ（自然のまま）　　　　　　　　３２． ６２３α−アミラーゼ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＯ７ヒドロキシプ ロビルセルロース　　　　　　　　１．６３クリスタルバイオレフト（モデル物 質）１．６３エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　ｌ　９．７０ＰＥＧ ６０００　　　　　　　　　　　　　　　７．８４タルカム　　　　　　　　　 　　　　　　　　　３．９２実施例２ 実施例１を繰返したが、しかし高アミラーゼ部を用いた。生じた生成物は次の組 成を有したニ ー人−−分一　　　　　　　　　　　　　％−前ゼラチン化デンプン　　　　　 　　　　　３２．８６コーンスターチ（自然のまま）　　　　　　　　３２．８ ２７α−アミラーゼ　　　　　　　　　　　　　　　０．０３３ヒドロキシプロ ピルセルロース　　　　　　　　１．１５クリスタルバイオレフト（モデル物質 ）１．６４エチルセルロース　　　　　　　　　　　　１９．６７ＰＥＧ６００ ０　　　　　　　　　　　　　　７．８Ｂタルカム　　　　　　　　　　　　　 　　　　　３．９４薬学的物質の放出 試験管内で放出された薬学的物質の量を、ここに参照されるＵＳＰ　　ＸＸＩの パドル装置中で測定した。このため、実施例１および２に従い調製した生成物各 １００ｍｇを水９０Ｍ中で３７℃で装置した。かくはん速度は５０ｒｐｎ＋であ った。それらを取り出す時間における放出された薬学的物質の量を分光測光的に 決定した。

結果は表１中に示される。酵素濃度の増加が時間単位当りの薬学的物質の放出の 増加を生じた。

表　　１ 放出されたクリスタルバイオレットの量実施例３ テオフィリンを薬学的物質として含む薬学的組成物を実施例１に従って調製した 。その組成は表Ｕ中に示される。

比較例 他の薬学的組成物を実施例３に従って、しかし酵素を加えないで調製した。その 組成もまた表Ｈ中に示される。

ｌ−エ チオフィリン含有生成物の組成 前ゼラチン化デンプン　　　　　　　　２６．１６　　　２６．１７コーンスタ ーチ（自然のまま）　　　　　２６．１６　　　２６．１７α−アミラーゼ　　 　　　　　　　　　　０．０２６　　　　−ヒドロキシプロピルセルロース　　 　　　］、］、６　　　　　］、、］６テオフイリン（モデル物質）５．８１　 　　　５．８１エチルセルロース　　　　　　　　　　２５．４２　　　２５． ４３ＰＥＧ６０００　　　　　　　　　　　１０．１７　　　１０．１７タルカ ム　　　　　　　　　　　　　　　５．０９　　　　５．０９薬学的物質の放出 薬学的物質の放出もまた実施例１および２に記載された条件下に測定した。結果 は表ｍ中に示される。

糞−１ 放出されたテオフィリンの量 実施例４ フルナリジンを薬学的物質として含む薬学的組成物を実施例３に従って調製した 。その組成は表■中に示される。

去−エ フルナリジン含有生成物の組成 一底一一立一　　　　　　　　　　　一旦−前ゼラチン化デンプン　　　　　　 　　　　２６．１６コーンスターチ（自然のまま）２６．１６α−アミラーゼ　 　　　　　　　　　　　　　　０．０２６ヒドロキシブロビルセルロー７、　　 　　　　　　１．１６フルナリジン（モデル物質）　　　　　　　　　　５．８ １エチルセルロース　　　　　　　　　　　　　２５．４２ＰＥＧ６０００　　 　　　　　　　　　　　　１０．１？タルカム　　　　　　　　　　　　　　　 　　５．０９実施例５ サルブタモル（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）硫酸塩を薬学的物質として含む薬学的組 成物を実施例４に従って調製した。その組成は表Ｖ中に示される。

１−ヱ サルブタモル硫酸塩含有生成物の組成 −基一一丘−エ ミクロクリスタリンセルロース３５．５コーンスターチ　　　　　　　　　　　 　　　１７．７５前ゼラチン化デンプン　　　　　　　　　　１０．６５ヒドロ キシプロピルセルロース　　　　　　　　４．１５α−アミラーゼ　　　　　　 　　　　　　　　０．０１１アミログルコシダーゼ　　　　　　　　　　　　０ ．１１タルカム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５１４７１：２：０ ．１　エチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアミノエチルメ タクリレートクロリドコポリマー　　　　２１．４６プロピレングリコール　　 　　　　　　　　　２．１３エロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ”　）　（高分散ケイＭ ）　　　　　　１．０８６サルブタモル硫酸塩　　　　　　　　　　　　６．８ ８特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １．事件の表示　　ＰＣＴ／ＵＳ　８８１０２１３１、発明の名称　　酵素制御 薬物放出性ベレット３、補正をする者 事件との関係　　比願人 ５、補正命令の日付　　自　　発 国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．コア（該コアは薬学的物質を含む）およびコアを取り巻くエンベロープ層を 含むベレット形態における薬学的組成物であって、 ａ）コアが薬学的物質または薬学的物質の混合物、薬学的に許容できる酵素また は酵素混合物、賦形剤としておよび酵素または酵素混合物に対する基質として薬 理学的に許容できるポリマーを含み、 ｂ）エンベロープ層が薬理学的に許容できる水不溶性膜形成高分子物質および水 溶性細孔形成物質を含む、ことを特徴とする組成物。
2. ２．酵素または酵素混合物と基質との組合せが、基質が水溶性サブユニットに分 解されるように選ばれる、請求の範囲１記載の薬学的組成物。
3. ３．酵素と基質との量比が、薬学的物質の放出の持続時間が約８〜２４時間であ るように選ばれる、請求の範囲１記載の薬学的組成物。
4. ４．基質がポリグルコシド、グリコーゲン、アミロース、アミロペクチン、プル ラン、ラミナリン、パラミロン、カロース、セルロース、イヌリン、フレアン、 マンナン、キシラン、アラビナン、ガラクトマンナン、キチン、キトサン、ゼラ チン、カゼインまたはリボ核酸またはそれらの組合せである、請求の範囲１記載 の薬学的組成物。
5. ５．酵素がα−アミラーゼ、アミログルコシダーゼ、α−グルコシダーゼ、プル ラナーゼ、β−グルコシダーゼ、セルラーゼ、β−フルクトシダーゼ、マンノシ ダーゼ、ペクチナーゼ、キチナーゼ、プロテアーゼ、リボヌクレアーゼまたはそ れらの組合せである、請求の範囲１記載の薬学的組成物。
6. ６．酵素がα−アミラーゼであり、基質がアミロースである、請求の範囲１記載 の薬学的組成物。
7. ７．薬学的物質がサルプタモルまたはその硫酸塩である、請求の範囲１記載の薬 学的組成物。
8. ８．組成物が硬ゼラチンカプセル中に充填される、請求の範囲１記載の薬学的組 成物。