TW201022267A - Substituierte pyrimidin-und triazin-derivate - Google Patents

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TW201022267A
TW201022267A TW098130643A TW98130643A TW201022267A TW 201022267 A TW201022267 A TW 201022267A TW 098130643 A TW098130643 A TW 098130643A TW 98130643 A TW98130643 A TW 98130643A TW 201022267 A TW201022267 A TW 201022267A
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Stefan Schunk
Melanie Reich
Kamila Hennig
Michael Franz-Martin Engels
Tieno Germann
Ruth Jostock
Sabine Hees
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Gruenenthal Gmbh
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201022267 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本發明係關於被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生物，其等製備之 方法，含該等化合物之藥品及使用被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生 物作為藥品製備之用。 【先前技術】 不同於緩激肽2受體(B2R)為基本構成上之表現，於大多數組 織中緩激肽1受體(B1R)係無表現或僅微弱地表現。然而，緩激肽 Φ 1受體(B1R)之表現可於各種細胞上被謗發。例如，於發炎反應之 過程中於神經細胞上，但也會於各種周圍細胞上，例如纖維母細 胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞發生迅速 且明顯誘發緩激肽1受體之現象。於發炎反應之過程中，於相關 之細胞上發生由缓激肽2受體轉切至以緩激肽1受體為主導。白 介素_1(IL-1)及組織壞死因子a(TNFa)等細胞因子於此緩激肽1受 體之往上游調節中涉入相當深之程度(pass〇s et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。經過特殊之配體活化後，表現緩激肽1受 φ 體之細胞本身然後可分泌促進發炎細胞因子，例如白介素-6及白 介素-8 (Hayashi et al. Eur. Respir. J. 2000, 16, 452_458)。而此造成 其他發炎細胞’例如中性顆粒白血細胞向内轉移(peSqUer〇 et al.， PNAS 2000, 97, 8140-8145)。緩激肽B1R受體系統可經由該等機 制對疾病之延緩產生貢獻。而此已由大量之動物實驗所證實 (Obersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77 及 Pesquero et al” Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。於人體上 亦為如此’於罹患發炎性腸病病患之患部組織中例如於腸上皮細 胞及巨嗤細胞上(Stadnicki et al.，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver.
Physiol. 2005, 289, G361-366)或於罹患多發性硬化症患者之T淋巴 201022267 細胞上(Pratetal.，Neurology. 1999;53,2087-2092)發現緩激肽 1 受體 之表現有增加之現象，或發現於感染金黃色葡萄球菌時緩激狀 B2R-B1R 系統被活化之現象(Bengtson et al.，Blood 2006，108, 2055-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為症候群例如皮膚表面感染至 敗血病休克之原因。 以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體拮抗劑使用 於急性’尤其慢性之發炎疾病上存在著龐大之治療潛力。該等疾 病包含呼吸道病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症（潰瘍性結腸炎、科恩 氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚 發炎（異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等）及黏膜發炎（貝西氏 症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病（風濕性關節炎、骨關節炎等）、 敗血性休克及再灌注徵候群（心肌梗塞、中風之後）。 緩激肽（受體）系統此外亦涉及調節血管新生（有潛力作為癌 症病例及眼晴黃班點退化症之血管新生抑制劑），而且剔除緩激肽 1受體基因之小鼠係受到保護不受特別富含脂防之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al” Biol. Chem. 2006. 387, 119-126)。因此，緩激肽 1 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。 緩激肽1受體(B1R)枯抗劑尤其適用於治療疼痛’尤其為發炎 性疼痛及神經病變引起之疼痛（Calixto et al.，Br. J. Pharmacol 2004, 1-16)，於本文中尤其係治療糖尿病引起之神經病變(Gabra et al， Biol. Chem. 2006, 387, 127-143)。此外，其亦適用於治療偏頭痛。 然而於發展緩激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人 類與大鼠之緩激肽1受體差異如此之懸殊以致造成許多化合物對 人類之受體係良好之緩激肽1受體調節劑，但是對大鼠之受體之 親和性卻很差或完全無親和性。此現象使得藥理學上動物之研究 201022267 相當地困難，因為許多研究通常係於大鼠身上進行。但是，若於 大鼠身上無活性存在時，則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副 • 作用。此情形已導致轉植人類緩激肽1受體基因之動物產生，其 被生產作為藥理學上動物研究之用(Hess et d.，Biol. Chem 2006; "387(2):195-201)。然而’以基因轉移動物做研究然要比以未改變基 因之動物作研究更昂貴。 於WO 2008/040492及WO 2008/(M6573二專利申請案中敘述 數種化合物，其等於體外試驗中呈現對於人體緩激肽1受體及對 於大鼠之緩激肽1受體同樣具拮抗作用。 於WO 2007/140383及WO 2007/101007二專利申請案中敘述 數種化合物，其等於體外試驗中對於獼猴之緩激肽1受體具拮抗 作用。然其未揭露對於人體緩激肽1受體或大鼠緩激肽1受體之 活性實驗數據。 再者’還存在著對於全新緩激肽1受體調節劑之需要，於其 中與大鼠受體及人類受體兩者結合之緩激肽1受體調節劑可提供 特別之優點。 ^ 【發明内容】 本發明其中一項目的因此在於提供全新之化合物，其等特別 適合作為藥品中藥理之主成分化合物，較偏好於藥品中，其用於 冶療至少部分係因為緩激肽1受體所造成之疾病或病症。 此項目的係由根據本發明之被取代之嘧淀及三氮雜苯衍生物 而達成。 本發明之主題因此為具通式I之化合物 201022267
R7
(i) 其中 a代表0、1或2 ; b代表Ο、1或2 ; R1代表芳香基、雜芳香基或一經由Ό至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文(i)或(ii)中所定義： ⑴R2表示氳原子、含1至6個碳原子之悦基、含3至8個碳原 子之環燒基、芳香基或雜芳香基J R2表示-個經由一含1 至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2 至6個碳原子之亞块基所键結之含3至8個碳原子之環垸基、 芳香基或雜芳香基； R3表示氫、氟、氯、溴、蛾等原子、二氟甲基、二氟甲氧基、 羥基、含1至ό個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；或R3 表示一經由一含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原 子之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8 個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基； 或 (ii) R2及R3與R2及R3所键結之官能基-N-(CR4aR4b)a-CH-共同形 成一雜環，該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個 201022267 由氟、氣、溴、碘等原子、三氟甲基、橋氧基、三氟甲氧基、 經基、巯基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原 子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 所構成之組群中彼此無關下選出之殘基所取代’及/或與一芳 ' 香基或雜芳香基溶合為一體，及/或其碳環元原子中之其中二 原子經由一含1至3個碳原子之燒基橋彼此相互銜接； 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但並非為芳香 環，且為4-、5_、6-或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原 • 子外，還可含有一或數個由氮原子、R5G、氧原子、硫原子、 硫氧基或續酿基構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或 雜原子團基；其中殘基NR50代表氫原子、含1至6個碳原子 之烷基、R51-羰基(-C(=0)-R51)、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所 鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；殘 基R51代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 燒基、芳香基或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞 燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 ® 基； V代表C(R6a)(R6b)、NR6。、氧原子或一單鍵，其中R6。代表一 由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、芳香基或雜芳香基所構成之組群選出之殘基或代表 一經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之 亞埽基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8個破 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； ' R4b、R5a、R5b、R6a、R6b彼此無關地代表氫、氟、氯、 溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、含1 201022267 至6個碳原子之燒氧基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1 至6個碳原子之亞燒基或含2至6個碳原子之亞烯基所键結 · 之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；且R6a 及R6b此外可共同代表橋戰基；及/或 114&及11415與尺4&及尺41>所鍵結之碳原子共同形成一飽和之環結 構，該環係為未經取代或於其碳環元原子中之其中一或數 個，例如1、2、3或4個原子上被一或數個’例如1、2、3 或4個，由氟原子、三氟甲基、含1至6個碳原子之坡基、 g 含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、三氟甲氧基、芳香基或 雜芳香基等構成之組群於彼此無關下所選出之取代基所取 代，其中該環結構為3、4、5或6元環，及可選擇性地含一 或數個，例如1或2個氧原子； R7代表一由氫原子、含1至6個碳原子之燒基、氰基、三氟 甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基所構 成之組群選出之取代基； \^、w2及w3彼此無關地代表氮原子或cr6G，其前提係w1、 W2及W3當中至少有兩個代表氮原子，且R60代表氫原子、含 ® 1至6個碳原子之烷基、南素原子、氰基、三氟甲基、羥基、 含1至6個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基； s代表0或1， t代表〇、1、2或3， R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個 碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香 基或雜芳香基·， 8 201022267 尺如及厌卵彼此各自無關地代表氫、氟、氯、輕基、含1至6 個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之挽氧基、含3至8個 碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至 6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、 芳香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH， A代表CH，其前提係當s代表1且t代表〇時；及 A代表氮原子，其前提係當s與t分別代表0時； 包含A在内之殘基R10及R1代表一螺旋狀或環狀依據通式 Π或III其中之一之官能基， R13
9 1
III 於其中 c、d、e、f、u及V彼此無關地各自代表0、1或2 ;
Rl2、R13及R27彼此無關地各自代表0至4個取代基，其等 彼此無關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基、含1至6個碳原 予之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子 之環境基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之 亞境4基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基所選出； 及/或分別二取代基R27共同代表一含1至3個碳原子之亞烷 基橋’使於通式III中所示之環結構具一以雙環銜接之形式； 及/或二相鄰之取代基R13形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基； 201022267 及/或二相鄰之取代基R27形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提係當X不代表NR15時；及 其前提係當X及Y不同時代表氧原子時； 其中 R14a、R14b、R16a及尺⑽各自彼此無關地代表氫、氟、氣等原 子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之 烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基' 芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 及/或每一 RHa及RMb可共同代表氧原子及/或每一 Rl0a及R⑽ 可共同代表氧原子； R及R彼此各自無關地代表氫原子、含丨至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、嫁 由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子 之環燒•基、芳香基或雜芳香基； 於通式II中之Z代表CR^RlSb w 於通式π中之z，當x代表氧原子且=〇時，# (C(R124)-C(R125))，其中 R124及R125與rim及Rl25所鍵結之碳原子共同形成一經缩舍 之芳香基或雜芳香基； 或 於通式2中义z，當x代表氧原子且f代表〇時，代表 =Ν·(αι 其中該氮原子以單鍵方式與氧軒键結，真 201022267 R126代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個破原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基； 於通式III中之Z代表CR18aR18b、NR19、氧原子、硫原子 硫氧基或磺醯基； ' 其中 至8個碳 6個碳原 芳香基或
R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含i至 予之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、 雜芳香基； 或 表一依據通式iv之官能基； R34 R35
IV 其中 1與』彼此各自無關地代表0或1 ; Ε代表氮原子或CH， Ε代表CH，其前提係當i代表1且j代表0時； r34及R35彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原予、 燒基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、2 由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基 或含3至8個碳原子之環烷基； 包含E在内之R34及R35形成一 5元或6元之芳香基戈雜芳 11 201022267 或包含E在内之R34及R35形成—依據通式v之飽和雜環，
V 其中 h及g彼此無關地代表〇、1或2 ; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基； G不代表CR37aR37b，其前提係當E代表cH時； R36代表0至4個取代基’其等彼此各自無關地由氟、氣、溴、 碘、羥基、醃基、橋氧基、含丨至6個碳原子之烷氧基、含 1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香 基或雜芳香基、經由一含丨至6個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基所選出； 及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳 香基； R37a&R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、 羥基、巯基、橋氧基、含丨至6個碳原子之烷氧基、含i至 6個碳原子之烷基、含3至8個碳原予之環烷基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R38代表氩原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原 子之環'虎基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之亞燒基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之 環燒基； 其中 12 201022267 R18b代表氮原子、經基、含1至6個碳原子之烷基、含3至 8個碳原子之環烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至 8個碳原子之環烷氧基、含1至6個碳原子之燒氧基-含1至 6個碳原子之亞燒基、含3至8個破原子之環燒氧基_含1至 * 6個碳·原子之亞燒基、芳香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳 香氧基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香 基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基； 或R18bR表一依據通式VI之官能基，
VI 其中 k代表0或1 ; R39代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜
芳香基； R4G代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷 基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基 所鍵結之含3至8個破原子之環娱*基、芳香基或雜芳香基； 或 R39及R4G與R39及R4G所键結之官能基N-C(=0)-共同形成一 依據通式VII之環結構， 13 201022267
其中 I代表0、1或2 ; 且R41及R42與R41及R42所键結之碳原子共同形成一經熔合 之芳香基或雜芳香基， 其中R19代表氫原子或(P)z-R22， 其中 z代表0或1 ; P代表羰基、磺醯基或N(R24)-羰基，其中官能基N(R24)-羰基 之氮原子與R22相連接； R24代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之芳 香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基、經由 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； 或 R22代表一依據通式VIII之官能基，其中
(C^eAlkylerOw—W
η代表0、1或2 ;
VIII 201022267 m代表0、1或2 ; w代表〇或1 ; Μ代表CH或氮原子； w代表0時； Μ代表CH，其前提係當P代表NR24_羰基且 且 Μ代表CH ’其前提係當z及w同時代表〇時.
L代表CR4H NR〜氧原'子、硫原子、硫氧基或續酿基. R43代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氣、羥 基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原 之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞境基所鍵結之含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基等所選出； 及/或二相鄰之殘基R43共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香 基； R44a&R44b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、 羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含ί至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之 環燒基、芳香基或雜芳香基； 或R44a&R44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子t 環烷基； 其中以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個破原子 之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個破原子 15 201022267 之亞烯基、含2至$個碳原子之亞炔基、含3至6個碳原子 之環烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一次 或數次；以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳 原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳 原子之亞晞基及含2至6個碳原子之亞炔基等殘基可各自以 分又或未分叉之形式存在； 其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物、消 旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對 及/或非鏡像異構物對之混合物，且於各情形中其形式為其等 之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 於上文所使用之通式IV中，於E與殘基R34及R35之間所示 之鍵結不僅可被理解為單键，並可為一芳香系統之部份。 於本發明中’ 「鹵素」該名詞較偏好表示殘基氟、氣、溴及 碘，尤其較偏好殘基氟及氣。 於本發明中，「含1至6個碳原子之烷基」該名詞包括含J、 2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為 分叉型或直鏈型（未分叉)且未被取代或被相同或相異之殘基取代 一次或數次，例如2、3、4或5次。該等烷基較偏好由甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基、三級_丁基、 正戊基、異戊基、新戊基及己基構成之組群所選出。尤其受偏好 之烷基殘基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁 基、異丁基及三級-丁基構成之組群所選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子之烯基」該名詞包括含2、 3、 4、5或6個破原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分 叉型或直鏈型（未分叉)且未被取代或被相同或相異之殘基取代一 201022267 次或數次，例如2、3、4或5次。於本文中，該等烯基殘基含至 少一 C=C雙鍵。烯基殘基可較偏好由乙埽基、丙締基、烯丙基、 2_甲基丙-1·烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁_3_烯基、丁-l，3-二烯 基、2-甲基丙-1-烯基、丁-2-埽_2_基、丁_丨_缔_2-基、戊烯基及己烯 基構成之組群所選出。尤其受偏好之埽基可由乙烯基 、丙-1-稀^基、 烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁_1_埽基、丁_2_烯基、丁_3_烯基、丁 _1，3-二埽基、2-甲基丙-1-烯基、丁_2_烯_2_基、丁_丨_晞_2_基構成 之組群所選出。 _ 於本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基」該名詞表示含3、 4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物，其可為未被取 代或被例如2、3、4或5個相同或相異之殘基於一或數個環原子 上取代一次或數次。含3至8個碳原子之環坡基可較偏好由環丙 基、環丁基、環戍基、環己基、環庚基及環辛基，尤其由環丙基、 環丁基、環戊基或環己基構成之組群所選出。 於本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物， 尤其係苯基與萘基。芳香基殘基亦可與其他飽和、（部分）不飽和 或芳香環系統產生縮合。每一芳香基殘基皆可以未被取代或被取 ❹ 代一或數次，例如2、3、4或5次之形式存在，於其中該芳香基 上之取代基可相同或相異且可於該芳香基上任意想要或可能之位 置上。較有利係該芳香基係由苯基、丨_萘基及2_萘基構成之組群 所選出，其等於各情形中可為未被取代或被例如2、3、4或5個 殘基取代一或數次。 於本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一 5-、6-或7-元之環 狀芳香基’其含有至少1個，或2、3、4或5個雜原子，其中該 等雜原子可相同或相異且該雜芳香基可為未被取代，或被相同或 相異之殘基取代一或數次’例如2、3、4或5次。取代基可被鍵 17 201022267 …於該雜芳香基上任意、想要或可能之位置上。鱗環可為一雙環 或多環病分’尤其為-單環、雙環或三環系統，其總共可超過 7-兀環’較偏好達到14-元環。較受偏好之雜環原子係由氮、氧及 硫構成之組群所選出。而雜芳香基殘基較偏好由β比略基、吲哚基、 呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基苯 . 並噻唑基、苯並三唑基、苯並二氧環戊基、苯並二氧環己基、苯 並噁唑基、苯並噁二唑基、咪唑並噻唑基、二苯並呋喃基、二苯 並噻吩基、二氮雜萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁 一峻基、二也基、四吨基、異嗯唆基、β比淀基、璉β秦基、喊淀基、 咐•嗪基、啦喃基、吲唑基、嘌呤基、氮茚基、喹啉基、異喹啉基、I) 喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基及噁二唑基， 尤其由噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、喹 唑啉基、喹啉基、異喹啉基及噁二唑基所構成之組群選出，其中 與通式結構I之鍵結可經由該雜芳香基殘基上任意想要或可能之 環原子產生。 該雜芳香基殘基可特別偏好由吡啶基、嘧啶基、咪唑基、嘆 吩基、噻唑基及三唑基所構成之組群選出。 於本發明中，「含〗至3個碳原子之亞烷基」或「含i至6 Q 個碳原子之亞燒基」之名詞包含具1、2或3或具1、2、3、4、5 或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直 鏈型（未分叉)且為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數 次，例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通 式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、亞 丙基、甲基亞乙基、乙基亞甲基、亞丁基、1-甲基亞丙基、2-曱基 亞丙基、1，2-二甲基亞乙基、乙基亞乙基、亞異丁基、丙基亞甲 基、1-甲基-1-乙基亞甲基、亞戊基、丨_甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、 18 201022267 1，3-二甲基亞丙基、ι，2-二甲基亞丙基、亞異戊基、2,2_二甲基亞 丙基' 1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、甲基亞異丁基、丨_乙基_2_ 甲基亞乙基、14基_1·乙基亞乙基、丙基亞乙基、丙基亞乙基、 丁基亞甲基、甲基丙基亞甲基、二乙基亞甲基及亞己基所構成之 組群選出。此等亞烷基可較偏好由亞甲基、亞乙基及亞丙基所構 成之組群選出。 於本發明中，「含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳 原子之亞垸乳基」該名詞除上述含1至6個碳原子之亞燒基外， 還包括如是之官能基，其中該等官能基經由一氧原子與主要之結 構相連接。 於本發明中’「含2至6個碳原子之亞晞基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氮化合物殘基，其具有一或數次， 例如2、3或4次之不飽和且可為分叉型或直鏈型（未分又）及未被 取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5 次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中， 該等亞稀基含至少一 C=C雙键。該等亞稀基可較偏好由亞乙烯 基、亞丙烯基、甲基亞乙烯基、亞丁-1-烯基、亞丁_2_烯基、亞丁 Ο -1，3-二烯基、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞乙 烯基、乙基亞乙烯基、亞戊-1-烯基、亞戊-2-烯基、亞戊-1,2-二烯 基及亞戊-1，4-二烯基所構成之組群選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子之亞炔基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具一或數次， 例如2、3或4次之不飽和，且可為分又型或直鏈型（未分叉），及 未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5 次且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中，該 等亞炔基含至少一 CM：三键。該等亞炔基可較偏好由亞乙炔基、 201022267 亞丙炔基、亞丁-1-炔基、3-甲基亞丙炔基、亞丁-2-炔基、亞丁-1，3-二炔基、亞異戊炔基、亞戊_1_炔基、亞戊-2-炔基、亞戊-1，3-二炔 基及亞戊-1,4-二決基所構成之組群選出。 · 於本發明中，「經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1主6 · 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6個破 原子之亞炔基所键結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該含1主6 個碳原子之亞烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、含2至6個破 原子之亞締基或含2至6個碳原子之亞块基及芳香基或雜芳香暴 具如上定義之義涵且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至3個破 φ 原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子 之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被键結至主要之通式結構 上。可提及之範例為苯甲基、苯乙基及苯丙基。 於本發明中，「經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1蓋6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6個破 原子之亞炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基J 該名詞意指該含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之 亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔 基、含3至8個碳原子之環烷基與雜環烷基具如上定義之義涵， © 且該含3至8個碳原子之環烷基與雜環烷基係經由一含1至3個 碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結 構上。 關於「烷基」、「缔基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞 块基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為 一氫原子被氟、氣、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之 20 201022267 胺基、含1至6個碳原子之燒基、被兩個含1至6個碳原子之燒 基取代之胺基、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、 硝基、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基、苯甲硫基、含1至6 個碳原子之烷氧基、羥基、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞 ' 烷氧基、橋氧基、苯甲氧基、被含1至6個碳原子之烷基取代之 羰基、羧基、被含1至6個碳原子之烷基取代之羧基或苯甲基所 取代，其中被取代數次之殘基被理解為該等殘基於不同或相同之 原子上被取代數次，例如兩次或三次，例如於相同之碳原子上被 取代三次，例如三氟曱基或2, 2, 2-三氟乙基或於不同位置上被取 代，例如1-氣-4-二氣丁-2-烯基。取代數次可以相同或相異之取代 基而完成，例如1-羥基-4·二氣丁-2-烯基。尤其，此處一或數個氫 原子殘基應被理解為被氟、氣、胺基、羥基、三氟甲氧基或含1 至6個碳原子之烷氧基，尤其係甲氧基所取代。 關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」 該名詞被理解為於該相應之環系統上之一或數個氫原子被氟、 氣、溴、碘、氰基、胺基、被一個含1至6個碳原子之烷基取代 之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、被兩個 參 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1至6個碳原子 之亞烷醇基取代之胺基、被一芳香基1取代之胺基、被兩個芳香基 1取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之 胺基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基-含1至3個碳 原子之亞燒基、β比咯淋基-含1至3個碳原子之亞燒基或旅咬基-含1至3個碳原子之亞烷基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、 硝基、疏基、含1至6個碳原子之烷硫基、羥基、含1至6個碳 原子之烷氧基、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6 個碳原子烷基之羰基、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基、含1 21 201022267 至6個碳原子烷基之醯胺基、羧基、苯磺醯基甲基、含1至6個 碳原子烷基之羧酸酯基、三氟甲氧基、三氟甲基、亞甲二氧基、 亞乙二氧基、亞異丁氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、 "比咯烷基、咪唑基、哌啶基、苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、 吡啶基、噻唑啉基、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基、 苯甲基、嗟吩基、吱喃基取代一或數次，例如2、3、4或5次， 其中芳香基1代表苯基、噻唑基、噻吩基或吡啶基，於一或數個不 同原子上，其中上述之取代基，除非另有說明，可選擇性地被上 述取代基輪流取代。芳香基及雜芳香基之數次取代可以相同或相 異之取代基完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之取代基可由含1 至3個碳原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、 氣、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、醃基、氮雜 環丁烷基-亞甲基、吡咯烷基-亞甲基或哌啶基-亞甲基、哌嗪基-亞 甲基、嗎啉基-亞甲基、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基、及吡啶基， 尤其由氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基及 氮雜環丁烷基-亞甲基所構成之組群選出。 於被使用於描述根據本發明化合物之化學結構式中，符號 「Ra\」亦被使用於描述一或數種取代之模式，其中該官能基不同 於在表示與某一特定原子之鍵結，並非與該化學結構式内某一特 定原子鍵結（Ra於本文中代表一具一由變數「a」所示之編號之取 代基R)。 此係例如依據上文中所示通式ΠΙ之官能基「R27\」所做之說 明:R27之定義陳述R27可代表〇至4個取代基。因此，R27可以不 存在或於殘基R27定義中所指定之取代基可取代通式III所示之部 份結構之内其中1、2、3或4個與破原子键結之氫原子，其中各 取代基可被彼此無關地選出，因此亦可具不同義涵，且可取代一 201022267 或數個碳原子上與碳原子鍵結之氫原子。如同於R27之定義中所做 之說明，每兩個R27取代基亦可共同代表一含丨至3個碳原子之亞 烷基橋或一經熔合之芳香基或雜芳香基（又稱為經縮合之芳香基 或雜芳香基或經熔合/經縮合之芳香基或雜芳香基），因此通式m 中之R27亦具有下文範例中所示之義涵，其中R27代表每一不同碳 原子上之一取代基’其於此僅作為範例之實例中共同形成一含二 碳原子之亞垸基橋或一經熔合之苯並基，且於 第二例中變數u代表1 :
於本發明中，使用於通式中之符號
係表示一相應之殘基被連結至個別主要之通式上。 習知技藝者理解被用於定義不同取代基之相同殘基彼此各自 無關。 於本發明中，「生理學上可被接受之鹽類」該名詞較偏好被 理解為根據本發明之化合物與生理學上，尤其被使用於人類及/或 哺乳動物上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸 類範例為氫氣酸（鹽酸）、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、曱酸、醋酸、 23 201022267 :酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳 ⑶，樣酸起氨酸、I 1_二氧_1，2_二氫1λ6•苯並[d]異嗟也-3-_ 萄糖一酸）、單甲基癸二酸、5-氧-脯氨酸、己垸·1_績酸、於驗 、:2_，3-或4-胺基苯甲酸、2,4,6_三甲基苯甲酸、…硫辛酸、乙醯 =酸馬尿酸、後及/或天冬氨酸。其巾以氫氣酸之鹽類（氮氯 酸息)及觸酸之贿（娜酸鹽）制受偏好。 3於通式I所示根據本發明化合物較受偏好之實施例中，”^與 W代表^原子及W2代表cr60。抑或…與w2代表氣原子及w
代表CR 於根據本發明化合物另一實施例中，w1、w2及W3皆 代表氮原子。R。尤其可代表氫原子或含丨至6個碳原子之燒基， 尤其為甲基。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，V代表氧原子。 抑或於較丈偏好之實施例中，V代表nr6c。R6C尤其可代表氫原 子、甲基或環丙基。 於根據本發明其他較受偏好之實施例中，V代表CR6aR6b。R6a 及R6b尤其可代表氫原子。
於根據本發明之化合物中，R1較偏好代表苯基、萘基、吲哚 基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、吡 咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪 吐並嘆咬基、吟唆基、二苯並吱喃基、二苯並嗟吩基、嗜淋基、 異啥琳基、經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或萘 基，或含兩個苯基之甲基，較偏好代表苯基、萘基、苯並噻吩基、 喹啉基、異喹啉基或噻吩基，尤其偏好代表苯基、萘基或苯並噻 吩基，每種各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次，其中該等取代基主要由含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6 個碳原子之烷基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 24 201022267 苯基、萘基、嗟吩基κ基及赠基所構成之組群選出，且其 中上述亞絲每種各自為未被喊賴相同或相異之取代基取代 —或數次，其中該等取代基可彼此無關地選自由含i至3個碳原 子钱氧基、氟、氯、溪、三氟甲基、三氟曱氧基、苯基、苯氧 基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基所構成之組群選出。 殘基R1尤其可代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次，例如2、3、4或5次，
:中該等殘基係由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及 氯所構成之組群選出。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，殘基r1係由4_ 甲氧基-2,3,6-三甲苯基、4-甲氧基-2,6-二甲苯基、4_甲氧基_2,3,5_ 甲苯基、2,4,6-三甲苯基、1,3-二氣-5-(三氟甲基)苯基、2_氯_6_ :笨基、2,4,6-三氣苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯_4·甲 基笨基、2,6-二氣-4-(三氟甲基)苯基、2-甲基-1-萘基、2-氯-1_ 萘，、2-氟-1-萘基、6-甲氧基_2_萘基、2-氣-4-(三氟甲氧基)苯基、 二甲苯基、2,6_二氯_3甲苯基、2,6_二氣苯基、2,3_二氣苯 一氣苯基、2,4-二氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲 基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、1-萘基及2-萘基所構成之組群選出， 尤其由4-甲氧基_2,6_二甲苯基、2-氯-6-甲苯基及2·(三氟甲基)苯 基所構成之組群選出。
於根據本發明依據通式I化合物同樣受偏好之實施例中，下列 所识部份結構Ac I R4a R4b Ήγ%
Rz R3
Ac I 係表示一依據通式Acl.a之官能基 25 201022267
其中 a代表〇或1 ; ax代表〇、1、2或3 ; ay代表〇、1或2 ; q代表0或1 ;
其前提係a+ax + ay + q^2; Q代表亞甲基、NR5Q、氧原子、硫原子、硫氧基或續醯基， 及 R200代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟甲 基、橋氧基、三氟甲氧基、幾基、含1至6個碳原子之烷氧基或 含1至6個碳原子之烷基，尤其代表氟原予或三氟甲基或二殘基 R20。共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其為一苯並基。倘 若含氮原子之雜環結構接受此情況時，則r2〇g亦可代表二與此雜
環熔和之芳香基，尤其係苯並基。於某些實施例中，R2GG代表 個取代基，亦即表示不存在。 部份結構Acl尤其代表下列其中之一所列舉之官能基： 26 200 200201022267
其中 R2Q<)代表〇至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟甲 基、橋氧基、三氟甲氧基、經基、含1至6個碳原子之燒氧基或 含1至6個碳原子之烷基等所選出，尤其代表敦原子或彡氟甲基’ 及/或二相鄰殘基R2DG共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤 27 201022267 其係一苯並基。 R代表0至4個取代基，其等彼此無關地由含1至3個碳原 子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟 甲基、二氟甲氧基、羥基、巯基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基 及《比症基所選出’尤其代表甲基、甲氧基、三氟甲基、氣、氣、 溴及三氟甲氧基。 於根據本發明化合物之某些實施例中，r2。。及/或R2i〇代表〇 個取代基，亦即表示每個皆不存在。 部份結構Ac I尤其代表下列其中之一所列舉之官能基：
其中
殘基R2QG及R210主要接受上述之義涵。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R2主要代表 氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、 芳香基或一經由含1至3個碳原子之亞院基所鍵結之含3至6個 破原子之環燒基或芳香基；其等皆為未被取代或被相同或相異之 殘基取代一或數次。r2尤其可代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、三級—丁基、環丙基，其等皆為未被取 代或被由氟、氣、羥基、甲氧基或三氟甲氧基所選出之相同或相 異之殘基取代一或數次。或R2代表苯基或《比啶基，其等為未被取 28 201022267 代或被由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、 氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及鲮基，尤其由 甲基、甲氧基、氟、氣、三氟甲基或三氟甲氧基所選出之相同或 相異之殘基取代一或數次，其中苯基及吡啶基可經由一含1至3 個碳原子之亞烷基相互銜接。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R3主要代表 氫、氟、氯等原子、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧 基、含1至6個碳原子之烷基、芳香基，或代表一經由一含1至3 個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基，其等皆為未被取代或被相同 或相異之殘基取代一或數次。R3尤其可代表氫原子、氟原子、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級_丁基、環丙基、甲氧基或 乙氧基，其等皆為未被取代或被由氟、氣、羥基、甲氧基或三氟 甲氧基所選出之相同或相異之殘基取代一或數次。或R3代表苯基 或苯甲基，其等為未被取代或被由含丨至6個碳原子之烷基、含1 至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧 基、羥基及巯基，尤其由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或三 氟甲氧基所選出之相同或相異之殘基取代一或數次。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中 R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、r36、R37a、R37b、R44a 及 R44b， 其等彼此各自無關地由氫、氟、氣等原子、羥基、橋氧基、含i 至:個碳原子之垸氧基、三氟甲氧基、含i至4個碳原子之燒基、 二氣甲基、含3至6個碳原子之觀基、芳香基或雜芳香基、經 由-含1至6個碳原子之亞絲所騎之含3至6滅原子之環 燒基、芳香基或雜芳香基所選出。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R4a、R4b、f、 R5 H/或R6b彼此各自無關地代錢、氟、氯等原子、三氟甲 29 201022267 基、羥基、三氟甲氧基或含1至ό個碳原子之烷氧基，尤其代表 氫原子或氟原子，尤其代表氫原子。 於根據本發明化合物較受偏好之實施例中，R4a& R4b彼此無 關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、 幾基、疏基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表 一經由一含1至6個破原子之亞烷基或含2至6個碳原子之亞烯 基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基。 於根據本發明化合物同樣較受偏好之實施例中，R4a及R4b與 R4a&R4bK鍵結之碳原子共同形成一飽和之含3至6個碳原子之 環烷基，尤其為環丙基或環丁基。該等官能基可為未被取代或於 其等碳元素環元原子之其中之一或數個，例如1、2、3或4個碳 原子上被一或數個，例如1、2、3或4個由氟原子、三氛甲基、 含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、 三氟甲氧基、芳香基及雜芳香基所構成之組群中於彼此無關下選 出之取代基所取代。 於其他受偏好之實施例中，R4a&尺朴彼此各自無關地代表氫 原子或甲基。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中滿足a + b= 1之條件，尤其滿足a = 〇、b = l或a=l、b = 0之條件。於該等化合物同樣受偏好之實施例中，R4、R4b、RSa、 R5b、R6a&/或R6b，倘若存在時，彼此各自無關地代表氫原子或氟 原子’尤其代表氫原子。 於根據本發明化合物其他受偏好之實施例中，R7主要代表氫 原子或含1至6個碳原子之烷基，其等各自為未被取代，或被相 同或相異之取代基取代-或數次’ r7尤其代表氫原子、三氟曱基 201022267 或甲基。
於根據本發明依據通式I化合物同樣受偏好之實施例中，下列 所示部份結構Ac II R7
R2 R3
Ac II 代表下列部份結構自AcII.a至AcII.h之其中之一，其中所有
31 201022267 本：=:==:
Ac Il.i.
-----1__________上夏·_|·__
同於此等通式中，所有殘基、變數及指數皆具上述義涵。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中R王要代表氫原子、含丨至6個碳原子之絲，尤其代表 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級-丁基、= 級-丁基、環丙基、環了基、環戊基、環己基、2,2,2_三氟乙基、洋 基苯曱基、苯乙基、苯丙基、或經由一含1至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其等各自為未 被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。R8尤其可代表氫 原子、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中R9a&R9b彼此各自無關地代表氮、氟等原子、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或 一經由一含丨至3個碳原子之亞烷基所鍵結之環燒基或三氣甲 基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次。R9a&R9b尤其代表氫原子。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中上述之通式II呈現下列之部份結構Ila 32 201022267
根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中上述之通式III呈現下列之部份結構IIIa或Illb其中之一：
根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該依據上文所示通式Ha之部份結構呈現下列部份結構lib:
其中於該等根據本發明化合物某些實施例中，R8代表氫原 子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次，且R9a 及各自代表氫原子。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之化合物’ 於其中該依據上文所示通式Ilia及Illb之部份結構呈現下列部份 結構 IIIc、Hid 或 Ille : 33 201022267
於該等根據本發明化合物某些實施例中，S及t分別代表〇。 ❹ 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該等依據上文所示之通式IIIa及mb之部份結構呈現上文 所示之部份結構nic或Illd其中之一且取代基R27之其中二共同表 示一含1至3個碳原子之亞烷基橋，因此使於部份結構IIIc或IIId 中所示之環結構呈現一以雙環橋接之形式。於該等化合物之某些 實施例中’ S及t分別等於0。
根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該等依據上文所示之通式Hla及Illb之部份結構呈現上文 所示之部份結構IIIc或Ille其中之一，s代表1且t代表1、2或3。 於該等化合物之某些實施例中’ R8代表氫原子、含1至6個碳原 子之烷基、含3至6個碳原子之環垸基，其等各自為未被取代或 被取代一或數次。於該等化合物之某些其他實施例中，尺如及p9b 代表氫原子。 根據本發明化合物其他受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該依據上文所示之通式lib之部份結構呈現下列之部份結 構 lie : 34 201022267
其中於該等化合物之某些實施例中，S及t分別代表0。 於根據本發明化合物其他受偏好之實施例中，該等於上文中 所示依據通式IIIC或Illd之部份結構呈現下列部份結構Iiif或IIIg 其中之一，
、IIIf， IIIg, 其中於該等化合物之某些實施例中，R27代表氮原子或甲基及 /或取代基R27之其中兩個形成—輯合之芳香基或雜芳香基，尤 其形成一苯並基。 物
發明化合物較受偏好之實施例係為如是之化合 ，於其中該4於上文情示之部份 基A至H，尤其為G&H其中之—，HIM代表下列殘
F ;G 或 η 習知技藝者理解殘基Α至Η 基各種可能之立體異郷<結構圖式皆包含該等殘 是之化合 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如 35 201022267 物’於其中該等於上文中所示之部份結構m。或me代表一 通式Illh或ΙΙΠ其中之一之官能基，
且R及R分別代表氫原子。於該等化合物之某些實施例中，U 及V彼此各自無關地代表G或卜尤其兩者代表卜 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物’於其中於上文中所示之部份結構瓜中，殘基^及⑼分別❿ 代表氫原子或共同形成橋氧基；R13代表氫原子、芳香基或雜芳香 基及/，取代基R13之其中兩個共同形成橋氧基及/或二相鄰之取代 基R13共同形成-，_合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並 基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，，8其中於上文中所示依據通式 Illf或Illg之部份結構中， R代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子i環fe基、被一含丨至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個 _ 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、苯基、吡啶基、嘧啶基、 味峻基、嘆吐基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被取 代一或數次；或代表經由一(◦、广含1至6個碳原子之亞烷基所鍵 結I苯基、吨唉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基， 其等各自為未被取代或被取代一或數次；或 Rll表一依據通式Vila之殘基
36 201022267
Vila 其中 i 代表0或1 ; j 代表0或1 ; ' h 代表0或1 ; E 代表氮原子或CH ; E代表CH，其前提係當丨代表i及 j代表〇 ; G 代表 CR37aR37b 或 NR38 ; _ 其中R37a&R37b彼此無關地代表氫、氟等原子或含丨至6個碳 原子之燒基； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個破原 子之環燒基或°比淀基’尤其代表°比嗓-3-基或b比淀_4_基；及 R18b代表氫原子、經基、含1至6個碳原子之燒基、苯基、地 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自 為未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原 子之亞燒基所鍵結之苯基、°比咬基、嘧淀基、咪吃基、嗟峻基、 三咬基或嘆吩基、苯氧基、或咐•啶氧基，其等各自為未被取代 © 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由含1至6 個碳原子之亞垸基之醯胺基所橋接之苯基、η比淀基、响症基、 咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被 相同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基；或代表經由(C=〇Vi所鍵結之含1至6個碳原子 之燒基、苯基、β比喊基、响咬基、咪峻基、嚷唆基、三攻基或 噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基所键結之苯 37 201022267 基、π比咬基、喊咬基、咪咬基、嚷吐基、三吐基或嘆吩基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； 或Rl9代表下列依據通式Villa之殘基
Villa 其中 w 代表0或1 ; η 代表0或1 ; 參 m 代表0或1 ; Μ 代表CH或氮原子；μ代表CH，其前提係當w代表0 ; L 代表 CR44aR44b 或 NR# ; 其中R44aAR44b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳 原子之燒基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取 代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環燒基或β比淀基，其等各自為未被取代或被相同或相異之 參 取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，於其中該等於上文中所示之部份結構111(5或IIId代表下列官 能基A至Η ’尤其為G或Η其中之一，
(F) ; (G)或（Η) 38 201022267 且於其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(Ο)ο-ι-含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-0辰嘻基、苯基、β比喊基、喊淀基、咪峻基、嗟4基、三也基或嚷 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代，或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經 由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、吼啶基、嘧啶基、 〇 咪也基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相 同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、苯基、U比淀基、喊淀基、味吐基、嗔咬基、三峻基 或嘆吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基 所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻 吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次0 39 201022267 習知技藝者又再次理解殘基A至Η所選擇之結構圖式皆包含 該等殘基各種可能之立體異構物。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，其中於該等於上文中所示依據通式Illh或Illi之部份結構中： R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 派淀基、4-(含1至6個碳原子之燒基)_娘嗓基、苯基、咐淀基、 戒淀基、咪峻基、嗟吐基、三吐基或嗟吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(〇)0-r 含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 坑基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4_(含1至6個碳原子之烷基)-旅嗪基、苯基、11比啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基或噻吩基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基’其等各自為 未被取代，或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經 由一含1至6個碳原子之亞垸基所键結之苯基、β比啶基、嘧淀基、 咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相 同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、η比啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基 或噻吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基 所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或嗟 201022267 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，於其中該等於上文中所示依據通式ne之部份結構可呈現下列 部份結構SP1至SP34其中之一：
Ν— N R13 、/*νΉλ
N-RW IT R13
n-r19 SP3 R19 SPl ， SP2 -Ι-Ν
Rie
-?'N
R13 N-R19 SP4 SP5 SP7 R13 N-R19
SP6 R13
SP8 ， SP9 R13 'R18a
-|-N
SPl〇 R13 :N-Rie ~|- Rite
R188 "AN 'R1肋 SP11 18a . Λ R18b R13
R13 \λΓ R18b
Riea R18b •R13 R18b SP12 SP13
， SP14 CRl8a /'N R" SP16 ， SP17 〇· R19 〇 Ris SP15
Riea R1肋 R13'<xx R18a R1肋
SP18 ， SP19 ， Q、 R1tf ‘ -N ^13
SP20 R<5 N—^Ri3 R15 R19 R13 SP21 o SP22 R15
,R10 Λ -^DCi R你
SP23 , 、表H
R128 201022267
SP24 -|-N
R SP28 SP25 , SP26 , SP27 126
R16a
Riea
R13代表氫原子或苯基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次；及/或取代基R13之其中兩個共同形成橋 氧基
及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳 香基，尤其形成一苯並基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次， R15代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基 或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次； R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 喊淀基、咪峻基、喧吐基、三峻基或嚷吩基’其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次； 42 201022267 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 灕 哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、 • 嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(〇)0/1-含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-旅嗓基、苯基、η比咬基、喊淀基、咪嗅基、嚷咬基、三吐基或嘆 吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一 含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 咬基、嗔也基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同 φ 或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環捉基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基 或嘆吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基 所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次0 120 R代表氳、氟、氯等原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、含 43 201022267 1至6個碳原子之烷基、三氟甲基、苯基’其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次； R126代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環燒基、苯基、咐•啶基、嘧症基、咪唑基、噻唑基、三唑基 或嗔吩基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞境基所鍵結之含3 至6個破原子之環燒基、苯基、α比淀基、响淀基、咪也基、嘆咬 基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取 代基取代一或數次。
根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，其中於上文中所示之通式ί中，下烈所示之部份結構(Β)
Reb
R8 R11 (B) 係選自於下列部份結構B丨至B.45.之其中
(B.l.) 者： (Β.2.) Ο (B.3.) KZXD4^19。 +Ο^Ί、ιβ。 (Β.5.) (B.6.) '4〇〇及 +〇〇力 (B.8.) (Β.9.) -ΚΧΚχ: •h〇c£i。 (B.ll.) (B.12.) +N:
❿
(Β·7.) (Β.10.) 44 201022267
(B.16.)
(Β.17.) (Β.18.)
-i-N N Μ3 Ι-Ν Ν
Μ3 -Ι-Ν Ν
_R10O
Ο Μ2. (Β.22.) φ
Μ3 Μ1 (Β.25.) (Β.20.) (Β.21.)
(Β.26.) (Β.27.) 38
5-Ν >—Ο .y-M1 :Μ3 (Β.29.) R8
45 201022267
R190
(B.33.) (B.31.)
(B.32.)
(B.38.)
(B.40.) (B.40.) (B.41.)
46 201022267
(B.44.) (B.45.) 其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; η等於0或1 ; m等於0或1 ;
〇等於0、1、2或3 ; r等於1、2或3，尤其為1或2; s等於0或1 ; t等於0、1、2或3，尤其為〇、1或2，其前提係s代表〇，t 亦代表0 ; zl等於0、1、2或3，尤其為1 ; Μ1、M2及M3彼此各自無關地代表氣原子或CH，其條件係僅 於變數M1、]^2及M3中其中之一代表氮原子，且其他二者分別代 表CH ;(因此，該利用變數Μ1、M2及M3描述之雜環可代表2_ 0比淀基、3-β比症基及4_β比啶基； 於上文所示之官能基Β42及Β43中，zl尤其可代表i。 R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基、 含3至6個碳原子之環烷基，尤其係環丙基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 R19係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其係甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基、 含3至6個碳原子之環燒基，尤其係環丙基等所選出，其等各自 201022267 為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 R34及R35彼此各自無關地代表甲基或乙基或與R34及R35所鍵 結之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、咕咯烷基、哌啶基、4-(含1 至6個碳原子之燒基)-旅嗓基’其等各自為未被取代或被相同或相 異之取代基取代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基； R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_丁基、 含3至6個碳原子之環燒基，尤其係環丙基等所選出，其等各自 為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；且 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原 子之環燒基或》比咬基； R19Q代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯等原子、 三氟甲氧基、三氟甲基或氰基選出。 於根據本發明具上述部份結構B.1·至B.45.之化合物之某些實 施例中，R8、R9a、R%、Ri9及R38彼此各自無關地代表氳原子或甲 基。 於上文所示之部份結構B.5.、B.6.、B.7.、B 8.' B 13、B 14、 B.20.、B.21.、B.24.、B.25.及B.26.中，〇主要代表〇或丨，於部份 結構B.5.、B.6.、B.7.、B 8及B 13中，〇主要代表i，於部份結 構B.26.中，0主要代表〇 ;於部份結構B.27.及B.28·中，〇主要代 表1或2。 於上文所示之部份結構B.I.至B.45.中，R190，若與一苯基鍵 結時，主要代表一選自於氟原子或三氟甲基之取代基，且其主要 與該苯環之第三或第四位置形成鍵結。 201022267 根據本發明化合物之其他實施例係為如是之實施例，其由下 列所示之通式C1至C21呈現： R7 ? r8S R11 R1 R3 R8c R8 R1 R7 R1 R3 丨丨 ,R10 R”
Cl C2
C7 C8 49 201022267
r7 R2
Cll 、R10
C13
50 201022267
R7
C14
e
51 201022267
C21 且於其中 q代表0或1 ; a代表0、1或2 ; ax代表0、1、2或3 ； 52 201022267 ay代表0、1或2 ; q代表ο、1或2 ; 其前提係a + ax + ay + q g 2 ; Q代表亞甲基、nr5°、氧原子、硫原子、硫氧基或伽基， 及所有其他於上文中與根據本發明之化合物及其等受偏好實 施例有關之殘基、變數及指數皆具所述之義涵。 於根據本發明之化合物較受偏好之實施财，該等化合物係 依據上文所示之通式C1至C21，
其中，若存在於各通式時， a代表0、1或2 ; ax代表0、1或2 ; ay代表0、1或2 ; q代表〇或1; 其前提係a + ax + ay + q 2 2 ; Q代表亞甲基、NR5G或氧原子， v代表氧原子； c、d、e及f彼此各自無關地代表〇或1， s代表1， t代表卜2或3， u及v彼此各自無關地代表〇或1 ; wl及w3代表氮原子，且w2代表CH，或 W2及W3代表氮原子，且Wi代表ch，或 W1及W2代表氮原子，且W3代表cH; R1代表苯基或萘基，於其中該苯基或萘基為未被取代，或被 由甲基甲氧基、二氟甲基、二說甲氧基、氣、氯及澳等原子中 選出相同或相異之殘基取代—或數次，例如2、3、4或5次； 53 201022267 R2代表氫原予、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環烷基、苯基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結 之含3至6個碳原子之環烷基或苯基，其等各自為未被取代或被 相同或相異之殘基取代一或數次； · R3代表氫、氟、氣等原子、三氟甲基、羥基、甲氧基、甲基 · 或苯基或苯曱基，其等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取 代一或數次； R7代表氫原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級_丁基，尤其代表氫原子或甲基，其等各自 為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次； ® R8代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級_丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，或代表經由一含1至3個碳原 子之亞烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各 自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R9a及R%彼此各自無關地代表氫、氟等原子、環丁基、環戊 基、環己基、甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或 一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之含3至6個碳原子 〇 之環燒基’其寺各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次； R12不存在或代表〇至4個氟原子或甲基； R13及R27不存在或代表〇至4個氟原子或甲基或代表一經熔 合、未經取代或被相同或相異之取代基取代一或數次之苯並基； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 含1至6個碳原予之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 54 201022267 哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基>哌嗪基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基’其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(O)o-r 含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-派嗓基、苯基、β比淀基、喊淀基、咪峻基、三峻基、嘆哇基或嘆 吩基，其等各自為未被取代或被取代一數次；
R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑 基或噻吩基、苯氧基或啦啶氧基，其等各自為未被取代或被取代 一或數次；或代表經由含1至6個碳原子之亞烷基醯胺基所橋接 足苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基， 其等各自為未被取代或被取代一或數次； R代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原 &(〇〇)“賴結之含丨^ 6個碳原子之燒 ^苯基“比硬基、錢基、咪唆基、三也基嗟也基或售吩基， 、等各自為未被取代或被取代—或數次：或代練由—含！至6 =原子之亞垸基所鍵結之苯基、讀基、射基、咪峻基、三 絲二射基或料基，其等各自為未餘或餘代-或數次。 至合物’受偏好之實施例中’於依據通式ci «匕合物中，其等滿足下列Μ合條件，亦即 a代表0，ax代表2，η办主， . n . . q代表1，ay代表1及Q代表亞甲基； a代表0，ax代表2，α冲本， q代表1 ’ ay代表1及Q代表氧原子； 55 201022267 a代表0，ax代表2，q代表1，ay代表1及Q代表NR5〇 ; a代表1，ax代表1，q代表1，ay代表1及Q代表亞甲基； a代表2，ax代表1，q代表1，ay代表0及Q代表亞甲基； a代表0，ax代表1，q代表1，ay代表1及Q代表亞甲基； a代表1，ax代表1，q代表0，ay代表1 ; a代表0，ax代表0，q代表1，ay代表2及Q代表氧原子； a代表1，ax代表0，q代表1，ay代表1及Q代表氧原子； a代表1，ax代表0，q代表1，ay代表0及Q代表亞甲基； 或 a代表0，ax代表0，q代表1，ay代表1及Q代表亞甲基。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為化合物，其等選 自於： [G-001] 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(2-l-吡咯烷基乙 基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 [G-002] 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1·哌 嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 [G-003] N-[2-[[4-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1·哌啶基）乙基-甲胺 基]-2·嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺 醯胺 [G-004] 2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲 氧基]-4-[4-(3-吼啶基)-4-(2-1-«比咯烷基乙氧基)-1-哌 啶基]β比淀 [G-005] Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[[4-[9-(4-吡啶 基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺氫氣酸鹽 [G-006] Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基·Ν-[2·[[4-[2-[1-(4-"比 201022267 [G-007] [G-008] [G-009] [G-010] [G-011] [G-012] [G-013] [G-014] [G-015] 啶基)-4-哌啶基]乙胺基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺 醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[2-[[4·[4-(3-吡啶 基)-4-(2-1-吼咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺 N-環丙基-N-[2-[[4-[4-羥基-4-(3-吼啶基）-1-哌啶 基]-2-p密淀基]乳基]-4-甲私基-2, 6-二甲苯續酸胺 2- 氣_>^-環丙基-6-甲基-N-[2-[[4-[9_(4-吡啶基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基] 苯磺醯胺 N-環丙基-乂[2-[[4_[9-(4_»比啶基)-3, 9-二氮雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-2-(三氟甲基） 苯磺醯胺 3- [2[[(2S，4R)-4-氟-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基-2->»比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-9-(4-吼啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5. 5]十一烷 N-環丙基-4-甲氧基-2,6_二甲基-Ν·[2-[[4-[4_(4·吼啶 氧基)_1_哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 Ν-[2-[[4-[6-(1·氮雜環丁烷基甲基)-3,4-二氫-1Η-異喹 啉-2-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]_N_環丙基-4_甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[8-(4-吡啶 基)-3, 8-二氮雜螺旋[4.4]壬烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[4-[9-(l-氮雜環丁烷基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一 烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-N-環丙基-4-甲氧基-2, 57 201022267 [G-016] [G-017] [G-018] [G-019] [G-020] G-021 G-022 G-023 G-024 6-二甲苯磺醯胺氫氣酸鹽 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν_[2-[[4·[9-(4·0比淀 氧基)-3-氮雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 N-環丙基-Ν·[2-[[4-[9-(3,3-二氟-1-氮雜環 丁烷基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺 3- [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁 燒>基]氧基]淀基]-9-(4-ntb咬基)-3,9-一氮雜螺旋 [5. 5]十一烷 N-環丙基-4-曱乳基·2,6_二甲基-Ν-[2-[[4-[8-(4-β比淀 基)·3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 Ν-[2-[[4·[3-[6-(1-氮雜環丁烷基甲基)-3, 4-二氫-1Η-異喹啉-2-基]-1-氮雜環丁烷基]-2-嘧啶基]氧基]乙 基]-Ν_環丙基_4_曱氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 2,6-二氣-Ν-環丙基-3 -甲基·Ν-[2-[4-[9-0比淀-4·基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-嘧啶-2-基]氧基-乙 基]苯磺酸醯胺 4- 甲乳基·2,6·二甲基-Ν-[1-[[4-(9-β比淀-4-基-3，9-— 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-甲基]-環丁基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν_[2-[4-[9-«比啶_3-基 -9-(2-«比咯烷-1-基-乙氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 -3-基)-p密淀-2-基]乳基-乙基]各績酸酿胺 N-[l，l-二甲基-2_[4·(9-吡啶-4-基-3,9_ 二氮雜螺旋[5.
58 201022267 G-025 G-026 [H-001] [H-002] [H-003] [H-004] ❿ [H-005] [H-006] [H-007] 5]十一烷_3-基)-嘧啶-2-基]氧基_乙基]-4_甲氧基-2, 6_ 二甲基-苯磺酸醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[3-[4-(9-吡啶-4-基 -3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-丙基]苯續酸縫胺 3- [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2-基]甲乳基]密咬-4-基]-9-0比淀-4-基-3，9-二氮雜螺 旋[5. 5]十一烷 4- 甲氧基-N，2,6_三甲基_Ν-[2-[[2-[4-(2-1-吡咯烷基乙 基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N_[2-[[2-[4-(4-吡啶基)-1 -哌 嗪基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[2_[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基-曱胺 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺 醯胺 N-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基]-甲胺 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲 苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-N-甲基-2-嘧啶胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[2-[[2-[2-[4-(4·口比 啶氧基)-1-哌啶基]乙胺基]嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 2- 氯-N_環丙基-6-甲基-Ν-[2-[[2·[9-(4_«比啶基)_3,9_ 二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]_4_嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 3- [4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁 fe基]乳基]-2-喊淀基]-9-(4-β比咬基)-3,9-二氮雜螺旋 59 201022267 [1-001] 1-002 1-003 1-004 1-005 1-006 1-007 1-008 [G_CC-001] [5. 5]十一烷 N-環丙基-4-甲氧基-2,6·二甲基-N-[2-[[6-[9-(4-吡啶 基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-：^-[2-[甲基-[6-(9-»比 啶_4·基-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)啦嗪-2_基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基·Ν·[2-[甲基-[6-(9-批 啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[甲基-[2-(9-«比 啶_4_基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[2-[甲基-[4-(9-吼 啶_4_基-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-2-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基_2,6_二甲基-Ν-[3-[6-(9-吡啶-4-基 -3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)吼嗪-2-基]丙基] 苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6_二曱基-Ν-[3-[2-(9-吡啶-4-基 -3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]苯 磺酸醯胺 Ν-環丙基-Ν-[3-[2-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5] 十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酸醯 胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-[4-(1·甲基-4-哌 201022267 [G_CC-002] [G—CC-003] [G_CC-004] [G_CC-005] [G一 CC-006] [G_CC-007] [G_CC-008] G [G_CC-009] [G_CC-010] [G_CC-011] [G_CC-012] [G—CC-013] 啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-(2-1-«比咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶 N-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙 基]-2_[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-N-甲基-4-嘧啶胺 N-[2-[[4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基_N-[2-[[4-[4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-[4·(1-甲基-4-哌 啶基）甲基]-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺 醯胺 Ν-[2-[[4-[4-羥基-4-(3-»比啶基)-1 -哌啶基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4-[4·(4-氟苯基)-1 -哌嗪基]-2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲戰基]-4-[4-(4-甲基-1-派嘻基)-1-旅淀基]喊淀 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 201022267 [G_CC-014] [G_CC-015] [G_CC-016] [G—CC-017] [G—CC-018] [G—CC-019] [G—CC-020] [G_CC-021] [G_CC-022] [G_CC-023] 甲氧基]-4-[4-(4-»比啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-[(l-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基] 2-[[(2S)-l-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 ' 咯烷基]甲氧基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(2-1-"比咯烷基乙基)-1-哌啶
基]喊淀 A 戀 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶 基]嘧啶 2-[[(2S)· 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-4_[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]嘧啶 2- [[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4j比啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 1 -[2-[[(2S)_ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(3-吡啶基)-4-哌 © 淀醇 l_[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二 T 苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4·嘧啶基]-4-(2-噻吩基)-4-哌 啶醇 3- 苯甲基-7-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋 [4. 4]壬烷 l’-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 62 201022267 [G_CC-024] [G_CC-025] [G CC-026] ⑩ 一 [G_CC-027] [G_CC-028] [G—CC-029] 參 [G—CC-030] [G_CC-031] [G_CC-032] 基]甲氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4’-旅淀] 6-氯-3-[l-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基 -2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-哌啶基]-1H-苯並 咪峻-2-酮 8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋 [4. 5]癸-1-酮 2-[[1 -(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲乳基]_4-[4-[2-(1-旅咬基）乙基]-1-旅咬基]喊喊 2- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基] 乳基]-4-[4-[2-(1-旅淀基）乙基]-1-略淀基]喊症 Ν-[2·[[4-(3-苯甲基-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬-7-基)-2·嘧啶基]氧基]乙基]_4_甲氧基-Ν，2,6-三曱苯 磺醯胺 4-甲氧基-Ν,2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-(Γ-螺旋[1Η-異 苯並呋喃_3,4’_哌啶]基)-2_嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 4-曱氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[2-[[4-(l-氧基-4-苯基 -2, 4, 8-三氮雜螺旋[4,5]癸-8-基)-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-[4_[2-(1·哌啶基) 乙基]-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 3- 苯甲基-7-[2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基) 磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮 雜螺旋[4.4]壬烷 63 201022267 [G_CC-033] [G_CC-034] [G_CC-035] [G_CC-036] [G_CC-037] [G_CC-038] [G_CC-039] [G_CC-040] [G_CC-041] l’-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]螺旋[lH-異苯並呋 喃-3,4-哌啶] 6-氯-3-[l-[2-[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺 醯基-2-»比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-哌啶 _ 基]-1Η-苯並咪唑-2-酮 8_[2-[[(2S)-l-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮 雜螺旋[4.5]癸-1-酮 0 2- [[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-4-[4·(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 基]嘧啶 2_[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-»比 咯烷基]氧基]-4-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基] p密淀 3- (4-氟苯基)-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺 醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]_3,8_二氮雜螺 旋[4, 5]癸-4-酮 © 3-(4-氟苯基）甲基-8-[2·[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 基)績酿基-2-旅淀基]甲乳基]-4-11 密咬基]-3,8-二氮1 雜螺旋[4.5]癸-4_酮 3-苯甲基-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-®底淀基]甲乳基]-4-*1 密淀基]-3,8-二氮雜螺旋 [4.5]癸-4-酮 9-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶 基]乳基]·4-喊淀基]-3-(4-β比淀基)-3,9-二氮雜螺 64 201022267 [G_CC-042] t ' [G_CC-043] [G_CC-044] 參 [G_CC-045] [G_CC-046] [G—CC-047] 參 [G_CC-048] [G_CC-049] [G_CC-050] 旋[5. 5]十一烷 义[2-[[4-[3-(4-氟苯基)_4_氧基-3,8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 4-甲氧基 _N，2,6-三甲基-N_[2-[[4-(4-氧基-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[4-[l-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧基 _3,8_ 二氮雜 螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4·甲氧 基·Ν，2, 6-三甲苯磺醯胺 Ν-[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基Η-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-Ν, 2, 6-三甲苯磺醯胺 Ν-[2-[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5] 癸-8-基]-2-喊淀基]乳基]乙基]-4-甲乳基-Ν，2，6_ 三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-[3-(4-吡啶基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 3-(4·氟苯基)甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二 甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2- 吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 1-(4-氟苯基)-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 65 201022267 [G_CC-051] [G_CC-052] [G_CC-053] [G_CC-054] [G_CC-055] [G_CC-056] [G_CC-057] [G_CC-058] 基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3-甲 基-3, 8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-4-酮 3-[(4-氟苯基）甲基]-8-[2-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6- 二甲苯基）磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶 基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4·酮 ‘ 2- [[(2S)-l-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4-»比啶氧基)-1-哌啶基]嘧 淀 3- 苯甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基） _ 續酿基-2-°比哈妖1基]甲我基]-4-喊咬基]-3,8-二氣 雜螺旋[4.5]癸-4-酮 N-[[l[2-[[(2R)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基 -2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-4-哌啶基]甲基]-4-吡啶醯胺 9-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-”比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 5-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 © 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-2_[4中比啶甲基)苯基]_2,5_ 二氮雜雙環[2,2，1]庚烷 5-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶 基]氧基]-4-嘧啶基]-2-[4十比啶甲基)苯基]-2,5-二 氮雜雙環[2,2，1]庚烷 5-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-2-[4-(吡啶甲基）苯 基]-2, 5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷 66 201022267 [G_CC-059] [G—CC-060] [G_CC-061] • [G—CC-062] [G_CC-063] [G_CC-064] ❿ [G_CC-065] [G—CC-066] [G—CC-067] [G一 CC-068] 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌 啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺 醯胺 N-[2-[[4-[3-(4_氟苯基）曱基]_4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-8_基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N, 2, 6-三甲苯磺醯胺 N-[2-[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5] 癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N， 2, 6-三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[4_[4-(3-吼 咬)-4-(2-1-0比洛挺基乙乳基)-1-派淀基]-2-喃咬基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l_ 苯基-2-[[4-[4-(4-» 比 啶氧基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯 胺 4_甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-氧基-(3-吡啶 基）甲基]-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯 磺醯胺 Ν-[2[[4-[2-[(4·氟苯基）甲基]-2,5-二氮雜雙環[2,2, 1]庚-5·基]-2-p密淀基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基 -N，2, 6-三甲苯磺醯胺 2·[[1_(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-(4-吼啶)-1-哌嗪基]嘧啶 1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]曱氧基]-4·嘧啶基]-4-(3-»比啶)-4-哌啶醇 N-[2_[[4-(3-苯甲基-3, 7-二氮雜螺旋[4, 4]壬-7- 67 201022267 G_CC-069 G_CC-070 G_CC-073 G_CC-074 G_CC-075 G—CC-076 G_CC-077 G_CC-078 G CC-079 基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N, 2, 6-三甲苯磺醯胺 [4_丁基-l-[2-[[l-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二甲胺 [1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]喊淀-4-基]-4-嘴吩-2-基-π底淀-4-基] 二甲胺 [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吼咯烷-1-基-派咬-1-基）乙基]胺 2- (4-丁基-4-二甲胺基-派淀-1-基)-乙基-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 喊淀-4-基]-曱胺 3- (4-二甲胺基-4-苯基哌啶-1-基）-丙基 [2-[[(2S)_ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]0比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）·丙基 -[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-2·基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 烷-3-基]氧基-4-[4_[(l-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基] p密淀 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-4-(4-0比症-2-基氧基-D底淀-1-基)喊淀 2-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-(4-efcb嗓-2-基乳基-旅淀-1-基)p密淀
68 201022267 G_CC-080 « G—CC-081 G_CC-082 G_CC-083 鲁 G_CC-084 G—CC-085 G—CC-086 G—CC-087 G_CC-088 G CC-089 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲乳基]-4-[4-e比淀-3-基-4-(3-氧!基-0比哈;fe-1-基_ 丙基)π辰淀-1-基]喊淀 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-4-[2中比啶-2-基-甲基)吼咯烷-1-基]嘧啶 1 _[2-[[1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]喊咬-4-基]-4-°比淀-2-基-0底淀-4-醇 1- [2-[[(2S)_l-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]吼 鳴"坑-2-基]甲乳基]响咬-4-基]-4-0比唆-2-基-旅淀 -4-醇 2- [[(2R)_l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯 烷-2-基]甲氧基]-4·[2-(»比啶-2-基-甲基)《比咯烷-1-基]喊淀 5-[l-[2-[[(2R)-l_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] °比咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]-3-»比 啶-4-基_[1,2,4]噁二唑 4-[4-(3 -氣本基)-4-(2-0比格健-1-基-乙乳基）旅淀 -1 _基]-2-[[(2S)-1 -[(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基]吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶 [4_ 丁基-1 _ [2-[[(2S)-1 -[(4-甲氧基-2, 6_ 二曱苯基) 磺醯基]吡咯烷-2_基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二甲胺 2-(4_二甲胺基-4·苯基-旅淀-1-基）_乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]«比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 N-[2-[4-(4-丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）喊淀-2- 69 201022267 G CC-091 G CC-092 G CC-093 G CC-094 G CC-096 G_CC-097 G CC-098 G CC-100 G CC-101 基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 2-[[(2S)-1 -[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-0比略燒-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺 (2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）續醯 基]-2-[[4-(4-B比唤-2-基乳基-派淀-1 -基)喊淀_2·基] 氧基-甲基]-2, 3-二氫-1H-吲哚 [4·丁基-l-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二曱苯基） 磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二乙胺 2- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）-乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚_2_基]曱氧基]嘧啶-4-基]甲基 _[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）-乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]_甲胺 N-[2-[4-[2-(4-二曱胺基-4-苯基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三 甲苯磺酸醯胺 N-[2-[4-[3-(4-二曱胺基-4-苯基-哌啶-1-基）丙基-曱胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）-丙基 201022267 G_CC-103 « G—CC-104 G CC-105 參 _ G_CC_106 G—CC-107 ❿ G_CC-108 G_CC-109 G—CC_111 G CC-112 -[2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4_基]甲胺 5-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌 咬-2-基]甲氧基]喊淀-4-基]派咬-4-基]-3-0比淀-4-基-[1，2, 4]噁二唑 4-[4-(3_氣苯基）-4-(4甲基-派嗓-1-基）派淀-1· 基]-2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2_基]甲氧基]嘧啶 (IS, 5R)-8-[2_[[l-(4-甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基] 哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基氧基 -8-氮雜雙環[3, 2, 1]辛烷 1-[2-[[2-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌 啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲胺基]乙基]-4-吼啶 -3-基-派淀-4-醇 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[1·苯基-2-[4-[(lS， 5R)-3-吼啶-3-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基] 喊淀-2-基]私基乙基]苯續酸酿胺 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-[4_吡啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯胺 7-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-2-(哌啶-1-基-甲 基)，5,6,7,8-四氫咪峻[1，2冲比嗓 1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2- 基]甲?L基]喊咬_4基]-4-0比淀4-基-旅淀-4-醇 1|^-[2-[4-(4-'^呈基-4-11比淀-4-基-派淀-1-基）喊淀-2· 71 201022267 G_CC-113 基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸 醯胺 [1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 * -2-基]甲氧基]喊咬-4-基]-4·苯基-4-基-派咬-4-基] G_CC_114 一 τ妝 2-[1·[(4-甲氧基_2,6·二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基] 氧基-4·(4·苯基_4-°比洛燒-1 -基-派淀-1 基]喊淀 G_CC-115 2-[[(2S)-l_[(4-甲氧基·2,6·二甲苯基)磺醯基]吡咯 燒·2·基]甲氧基]-4-(4-苯基略抵-1 -基旅咬 —^ -1-基]喊淀 G_CC-116 4-甲氧基_Ν，2,6·二甲基-N-[2-[4-(4-苯基-4_11比洛 烷-1-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸 醯胺 G_CC-117 N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1 -基）嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-曱氧基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 G_CC-118 N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基）嘧 啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸 酿胺 ◎ G_CC-119 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[4-[甲基-[2-(4-苯 基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺 G_CC-120 N-[2-[4-[2-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三 曱苯磺酸醯胺 G_CC-121 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧基]-4-(4-苯基-4-»比咯烷-1-基-哌啶-1-基） 72 201022267 G—CC-122 * G_CC-123 G_CC-124 參 G—CC-125 G_CC-126 G—CC-127 G—CC-128 G—CC-129 G CC-130 p密淀 2-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 烷-3-基]氧基-4-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基) 2- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基-嘧啶-4-基]甲胺 [2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-4-基]甲基-[2-(4-苯基-4-«比 哈奴-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺 [l-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基]-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-4-嘆吩-2-基-派淀-4-基]二甲胺 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[2-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基嘧啶-4-基]甲胺 3-[4-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜 環丁极-3-基]乳基喊咬-4-基]派嘻-1 -基]丙基-二 甲胺 1-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁燒_3_基]乳基-p密咬-4-基]-4-β比淀-3-基-派淀-4-醇 2_[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 烷-3-基]氧基-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)哌啶-1-基] Ρ密淀 (2S)-2-[[4-2-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二氮雜雙環[2, 73 201022267 G_CC-131 G_CC-133 G_CC-134 G_CC-135 G_CC-136 G_CC-137 G_CC-138 [H_CC-001] [H_CC-002] 2, 1]庚-5-基]嘧啶-2-基]氧基-甲基]_l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚 4-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌 ， 啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎 琳 4-甲氧基-N，2,6-二曱基~Ν·[1-本基·2-[4-[2-(0比淀 -2-基-甲基户比咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氧基·乙基]苯 磺酸醯胺 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l -苯基-2-[4-[4-(3-吡 _ 醫 啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基] 氧基-乙基]苯磺酸醯胺 Ν-[2-[4-[4·(3-氟苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶 -1-基]嘧啶-2-基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2， 6-三甲苯磺酸醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[ 1 -苯基-2-[4-(4-吡啶 2_基乳基派淀-1·基]♦淀-2·基]乳基-乙基]豕㈣ 酸醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν·[2-[4-(4-甲基-4-苯基 © -2-[4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基]嘧啶-1-苯乙基]苯 磺酸醯胺 Ν-[2-[4-[2-(4-羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 74 201022267
[H_CC-003] [H_CC-004] [H_CC-005] [H_CC-006] [H—CC-007] [H_CC-008] [H—CC-009] φ [H_CC-010] [H_CC-011] [H—CC-012] [Η—CC-013] 甲氧基]-2-[4-(2-l-吼咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶 4-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)續酿基-2-派淀基] 甲氧基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(4-吼啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-[(l-甲基-4-哌啶基）曱基]-1-哌嗪基] 嘧啶 1 _[4-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(3-»比啶基)-4-哌啶醇 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6_二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(2-1-»比咯烷基乙基)-1-哌啶 基]喊淀 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基4,6_二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-2-[4-[4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶 基]喊喊 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(2-嘧啶基)_1_哌嗪基]嘧啶 4_[[(2S)-l-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]·2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1- 旅嘹基]痛淀 l-[4_[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2- 75 201022267 [H_CC-014] [H_CC-015] [H_CC-016] [H_CC-017] [H_CC-018] [H_CC-019] [H_CC-020] [H_CC-021] [H_CC-022] °比咯烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(3-"比啶基)-4-哌 淀醇 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環 . 丁烷基]氧基]-2-[4-(2-l-吼咯烷基乙基)-1·哌啶基] 嘧啶 4-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環 丁烷基]氧基]-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基] 嘧啶 (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-(4- ^ 甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2·(4-(2· 1 _ 0比洛*見基乙基)-1 -旅淀基]-4-p密淀 基]氧基甲基]吲哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氧基甲基]吲哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4-(4-啦啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲 ® 基]D引哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4_[(l-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]D引哚 3- 苯甲基-7-[4-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2_哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋 [4. 4]壬烷 4- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 76 201022267 [H_CC-023] t • [H_CC-024] [H—CC-025] 參 [H_CC-026] [H_CC-027] [H_CC-028] [H—CC-029] [H_CC-030] [H—CC-031] 甲氧基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶 3- 苯甲基_7-[4_[[(2S)-l_(4-甲氧基-2,6-二甲苯基) 磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮 雜螺旋[4. 4]壬烷 8- [4_[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮 雜螺旋[4. 5]癸-1-酮 4- [[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 基]嘧啶 4-[[(2S)-1 -(4-曱氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-吡 咯烷基]甲氧基]-2-[4-[2-(1-哌啶基）乙基]-1-哌啶 基]读咬 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基] 氧基甲基]β引哚 (2S)小(4-甲氧基_2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4·[2·(1 旅淀基）乙基]-1 _旅淀基]_4-喊淀 基]氧基甲基]吲哚 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2_[[2-[3-(4-吼啶基)_3, 9- 二氮雜螺旋[5. 5]十一烷-9-基]甲基]-4-嘧啶基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 3-[(4-氟苯基）甲基]-8-[4-[[l -(4-甲氧基-2,6-二甲 苯基)磺醯基-2_哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,8-二 氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 N-[[l-[4-[[1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2- 77 201022267 [H_CC-032] [H_CC-033] [H_CC-034] [H_CC-035] [H_CC-036] [H_CC-037] [H_CC-038] [H_CC-039] [H_CC-040] 哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-4-哌啶基]甲基]-4-吡啶醯胺 9-[4-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3-(4-«比啶基)-3, 9-二氮雜 螺旋[5. 5]十一烷 ‘ 4·甲乳基-N，2,6-二甲基-N-[2-[[2-[4-(3- 0比淀 基)-4-(2-1-0比咯健基乙乳基)-1·旅淀基]-4-^淀基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 ‘甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[2-[2·(4-吡啶基甲 _ 基)-2,5-二氮雜雙環[2, 2, 1]庚-5-基]-4-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(3-°比啶基）-4-(2-1-吼咯烷基乙氧 基)-1-旅淀基]喊咬 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[4-(4-» 比 啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 4·甲氧基-N，2, 6_三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[3·(4-吡啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5,5]十一烷·9_基]-4-嘧 © 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 Ν-甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[4-(3-»比啶）-4-(2-1-«比咯 烷基乙氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-2-萘磺醯胺 N-[2-[[2-[3-[(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-8-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 4-[[(2S)· 1 -(4甲氧基-2,6·二甲苯基）磺醯基-2-吡 78 201022267 [H_CC-041] H CC-042 H_CC-043參 H CC-044 H CC-045 H CC-046
H CC-047 H CC-048 H CC-049 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(3-"比啶基)-4-(2-l-"比咯烷基 乙氧基)-l-D底咬基]喊咬 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基] 氧1基]-2·[4-[2-(1-旅淀基）乙基]-1-旅淀基]喊淀 1_[4-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]ρ密淀-2-基]-4-(Β比咬-2-基-甲基)_[1，4] 二氮雜環庚烷 1 -[4-[[(2R)-1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基] °比洛姨》-2_基]曱乳基]p密咬-2-基]-4-(0比淀-2-基-甲 基Ml，4]二氮雜環庚烷 2-(4-二甲胺基-4-私基-旅喊-1-基）-乙基 -[4-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基）-乙基 _[4-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 3- (4-二甲胺基-4·苯基-哌啶-1-基）-丙基 -[4_[[(2S)-1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]啦 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 l-[4-[[(2S)_l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼 略fe-2-基]甲取!基]喊咬-2-基]-4-0比淀-2-基-旅淀 -4-醇 5-[l-[4-[[(2S)-H(4_甲氧基·2,6·二甲苯基)磺醯基] 吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-3-«比 啶-4-基-[1，2, 4]噁二唑 [4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2- 79 201022267 H CC-050 Η CC-051 Η CC-052 Η CC-053 Η CC-054 Η CC-055 Η CC-056 Η CC-057 基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-吼啶-4-基氧基-旅淀_1_基）乙基]胺 (IS, 5R)-8-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 旅淀-2-基]甲氧基]p密淀-4-基]-3-®比淀-4-基氧基 -8-氮雜雙環[3, 2, 1]辛烷 [4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯 燒-2-基]甲乳基]'^密淀-2-基]-甲基-[2-(4-0比淀-4-基 乳基-旅淀-1-基）乙基]胺 (lS，5R)-8_[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基） 續酿基]°比格燒t-2-基]甲乳基]p密淀-2-基]-3-Btb淀 -4-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛烷 2-(4-丁基-4-二甲胺基-派淀-1-基)-乙基-[4·[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基嘧 啶-2-基]甲胺 2_(4·二甲胺基-4-秦基-略·淀-1-基）-乙基 -[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 [4-[[(2S)_l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]»比 略燒-2-基]甲氧基]p密咬-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 2-(4· 丁基·4-二甲胺基-旅症·1_基）-乙基 -[4-[[(2S)_l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2_基]曱氧基]嘧啶_2_基]曱胺 2- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）-乙基 -[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H_吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 201022267 H_CC-058 暑 H_CC-059 H_CC-060 —H_CC-061 H_CC-062 H—CC-063 H_CC-064 H_CC-065 H CC-066 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-旅咬-1-基）·乙基 -[4_[[(2S)_l-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]_2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 4- 甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2_[2-[甲基-[2·(4-苯基 -4-η比格健-1-基-派淀-1 -基）乙基]胺基]喊淀-4-基] 氧基-乙基]苯磺酸醯胺 Ν-[2-[2-[2-(4-丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基)-乙基_ 甲胺基]嘧啶-4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三 曱苯磺酸醯胺 3-(4-二甲胺基-4-私基-旅淀-1-基）-丙基 _[4-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 [4_丁基-1-[4_[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]二甲 胺 [4-[[1-[(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-α比咯烷 -1-基-旅淀-1-基）乙基]胺 [1-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -3-基]氧基-嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4-基]二甲胺 2-(4-二甲胺基-4·本基-旅喊-1-基）-乙基 _[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 [4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基] 氧基-嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-l-基-旅淀_1_基）乙基]胺 81 201022267 H CC-067 Η CC-068 Η CC-069 Η CC-070 Η CC-071 Η CC-072 Η CC-073 Η CC-074 Η CC-075 Ν-[2-[2_[2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-甲胺基]嘧啶-4-基]氧基·乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 * [4· 丁基-1 -[4-[[(2S)_ 1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基） 磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4- ' 基]二甲胺 2·(4·二甲胺基-4-苯基-旅喊-1-基）-乙基 -[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 ^ [4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 燒-3-基]乳基-ρ密淀-2-基]-甲基-[2-(4-本基-4_°比咯 燒-1-基_旅淀-1-基）乙基]胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）-乙基 -[‘[[HO-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 [4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]-2， 3_二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基 -[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 © 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧 啶-2-基]甲胺 3-(4-二甲胺基-4-苯基-派淀-1·基)·丙基-[4-[1-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基-喊淀-2-基]甲胺 3-(4-二曱胺基-4-苯基哌啶-1-基）丙基 [4_[(2S)_H(4·甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基]-2， 82 201022267 H_CC-076 ‘ H_CC-077 H_CC-078 參 H—CC-079 H_CC-080 H—CC-081 〇 H_CC-082 H_CC-083 H_CC-084 H CC-085 3- 二氫-1H_吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 [1-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁;fe_3-基]氧基密淀-2-基]-4-Btb淀-3-基-派咬-4-醇 1-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁坑-3-基]乳基-喊喊-2-基]_4-(0比淀-2-基-甲 基)-[1，4]二氮雜環庚燒 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-2·[2-(»比啶-2-基-甲基)-嘧啶-2-基]-4-(»比 喊-2-基-甲基)->»比洛燒-1-基]喊淀 4-[[1-[(4_甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-2-(4-"比啶-2-基氧基-哌啶-1·基)嘧啶 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲乳基]-2-(4-0比嗓-2-基乳基-旅淀-1-基)喊淀 4- [1-[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌 啶-2_基]甲氧基]嘧啶-2_基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎 啉 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-2-[4-吼啶-3-基-4-(3-»比咯烷-1-基-丙基) 旅淀-1-基]喊淀 1_[4_[[1-(4·甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基]哌啶_2· 基]曱氧基]嘧啶-2-基]-4-吼啶-2-基-哌啶-4-醇 4-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]**比咯 烷-2-基]甲氧基]-2-[2-(吡啶-2-基甲基）吡咯烷-1-基]嘧啶 [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 83 201022267 H CC-086 Η CC-087 Η CC-088 Η CC-089 Η CC-090 Η CC-091 Η CC-092 Η CC-093 **比洛燒1 -2_基]甲乳基]ρ密淀-2-基]-4-苯基-派淀-4-基]二甲胺 [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-4-噻吩-2-基-哌 啶-4-基]二甲胺 * 4_甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2_[2-[2-(吡啶-2-基-甲 基)°比洛燒! -1 -基]喊淀-4-基]乳基-乙基]私確酸酿 胺 4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]»比咯 . 響 規-2·基]甲乳基]-2-[2-(n比淀-2-基-甲基)0比哈燒-1-基]痛淀 4-甲氧基_N，2,6-三甲基-N-[2-[2-[甲基-[2-(4-吡啶 -4-基-氧基哌啶-1_基）乙基]胺基]嘧啶-4-基]氧基 -乙基]苯磺酸醯胺 Ν·[2-[2-[4_(3·氣苯基)-4-(2_0比洛燒-1 _基-乙乳基） 旅淀_1_基]ρ密淀-4-基]乳基-乙基]-4-甲乳基-Ν，2， 6-三甲苯磺酸醯胺 2_ [4-(3 -氟苯基）-4-(4-甲基-哌嗪-1 -基）哌啶-1 - 〇 基]-4-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]嘧啶 2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基）哌啶 _1_基]_4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基]咕咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l_ 苯基-2-[2-[(lS, 5R)-3-«比啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基] 嘧啶_4_基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺 84 201022267 上述所使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發 明之說明’尤其於範例之說明中被保留。 依據本發明其中之一方面，根據本發明之諸化合物較偏好對 人類之緩激肽1受體(B1R)或大鼠之緩激肽1受體(bir)具拮抗作 • 用。於本發明一較偏好之實施例中’根據本發明之諸化合物對人 類之緩激肽1受體(hBIR)及大鼠之緩激肽1受體(rBlR)皆具拮抗作 用。 於本發明一較受偏好之實施例中，根據本發明之化合物於勞 光成像讀板儀(FLIPR)之研究中當濃度於1〇μΜ下顯示出對人類之 緩激肽1受體(B1R)及/或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具至少15〇/〇、 25%、50%、70%、80%或90%之抑制作用。十分特別受偏好者為 化合物，其等當濃度於1〇μΜ時顯示出對人類之緩激肽1受體(bir) 及對大鼠之緩激肽1受體(B1R)具至少70%，尤其至少為80%，特 別偏好為90%之抑制作用。 物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉.由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助於對躬離子(Ca+2)敏 感之染劑(F luo-4)於螢光成像讀板儀(FLIPR)中被定量。活化百分比 Φ (°/°)之數據係依據加入Lys-Des-Arg9·缓激肽(0.5 nM)或Des-Arg9· 緩激肽(100 nM)後所產生之鈣離子(Ca+2)訊號。拮抗劑造成鈣離子 (Ca+2)流入細胞量被抑制，於加入促效劑後。以抑制百分比(％)表 示，其係與所能達到最大之抑制相比較。 根據本發明之物質可作用例如於與各種疾病相關之缓激肽1 受體(B1R)上，因此該等物質適合作為藥品中醫藥之主成分。本發 明之另一標的因此係提供藥品，其含有至少一根據本發明被取代 之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物，及選擇性地含有適用之添加劑及/ 或辅助性物質及/或選擇性地含有其他主成分。 85 201022267
根據本發明之藥品’除含有至少一種根據本發明被取代之嘧 啶及/或三氮雜苯衍生物以外，還選擇性地含有適用之添加劑及/ 或辅助性物質’亦即是載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑、 及/或黏合劑，且可以液體藥品劑型給藥，其等之形式有注射液、 滴劑或汁液，或以半固體藥品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠 劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/喷塗藥膠布或氣膠。輔助性物質 之選擇及其等被使用之用量須視該藥品給藥之方式是否為口服、 經口、非經腸道、靜脈内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口 腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏膜或眼晴，而定。錠劑、 糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於 口服給藥’且溶液、懸浮液、可容^再調製之乾燥處方及喷劑則 皆適用於非經腸道、外用及吸人等方式之給藥。於貯積劑型、溶 解劑型或可選擇性加人促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之根據 本發明之喻咬及/或二氮雜苯衍生物皆為經皮給藥適用之處方。可 用於口服或經皮方式之處方魅可以延緩之方式釋出根據本發明 經取代《倾及/或三氮縣衍生物。根據本發明經取代之倾及/ 或三氮雜苯衍生物亦可被使用於非經腸道長期之貯積劑型例如
植體或植人之f浦。糊上還有其他為習知技藝者所知之主成分 亦可被添加入根據本發明之藥品中。 施給病人之主成分用量賴著病人之體重、給藥之方式、適 應$病，之嚴重度而有所不同。傳統上之給藥係以_〇5至 明被 =1 偏=至生5物毫 φ，氮料 於本以—較偏好之劑型 其中所Ρ有根據本發明之被取代之射及/或三氮雜 係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋物: 以該等非鏡像妓/錢像異構財等莫耳數鱗莫耳數= 86 201022267 合物存在。 緩激肽1爻體(B1R)尤其與疼痛有關。根據本發明被取代之嘧 • 歧7或二氮雜苯衍生物因此可被用於治療及/或製備-種藥品用 於治療疼痛’尤其是急性疼痛、由内臟引起之疼痛、由神經病變 ' 引起之疼痛或慢性疼痛。 因此，本發明之另一標的係一種藥品，其含有至少一種根據 本發明被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物。 同樣地，將根據本發明被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物作 φ 為藥物使用亦為本發明之標的。 因此，本發明之另外一項標的係使用根據本發明被取代之嘧 贫及/或三氮雜苯衍生物於製備一種藥品用於治療疼痛，尤其是急 性、由内臟引起、由神經病變引起或慢性之疼痛。本發明之某一 實施例係使用至少-種根據本發明被取代之射及/或三氮雜苯衍 生物於製備一種藥品用於治療發炎性疼痛。 本發明之另一標的係使用一種根據本發明被取代之嘧啶及/或 三氮雜苯衍生物於製備-種藥品用於治療糖尿病、呼吸道疾病， 例如支氣管性氣喘、過敏症、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊狀纖維 ® 化症’發紐腸道病症，例如潰瘍性結腸炎或科恩氏症(CD);神 經性病症，例如多發性硬化症或神經退化症等；皮膚發炎，例如 異位性皮膚炎、牛皮癖或細菌性感染；風濕病，例如風漏性關節 炎或骨關節炎；敗血性休克；再灌注徵候群，例如於心肌梗塞或 中風之後；肥胖；及作為一血管新生之抑制劑。 於此背景下，上述其中一種之使用可受到偏好，若一種所使 用被取代之喊咬及/或二氮雜苯衍生物係以純質之非鏡像異構物及 /或鏡像異構物，以消旋異構物，或以該等非鏡像異構物及/或鏡像 異構物不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在。 87 201022267 本發明之另一標的係提供一種方法經由給予一具治療效果劑 量之根據本發明被取代之喊淀及/或三氮雜苯衍生物，或一種根據 本發明之藥品用於治療，尤其是於治療上述其中一種非人類之哺 乳動物或人類，其需要治療疼痛，尤其是慢性疼痛，之適應症。 本發明之另外一項標的係一方法，其用於合成根據本發明被 取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物，尤其如同於下列之說明、範例 及申請專利範圍中所做之說明。
(Ed2) (Edl) 圖式1 根據本發明之方法於圖式1中被加以說明。於此方法進行時， 將至少一具有通式結構Edl之化合物於一種溶劑及一種驗之存在 下與一具通式結構Ed2之化合物反應，進而生成根據本發明之產 物P。特別適用之溶劑、鹼及其他之反應條件將於下文有關圖式2 中所示根據本發明之方法較特殊之實施例之步驟3中加以說明。 【實施方式】 本發明將於下文中藉由範例進行說明，但其不會限縮整體於 發明上之概念。 通則性之合成方法 於下列範例中使用下列縮寫： AAV=通則性標準操作準則 Aquiv.=當量
Boc=三級-丁氧基羰基 Bu= 丁基 88 201022267
Cbz=苯甲基氧基羰基 DC =薄層色層分析 DCM=二氯甲、坑 Et=乙基 EtOAc =乙酸乙酿 IPA=異丙胺 LAH=氫化鋰鋁 LC =液相色層分析 0LC-MS=液相色層分析與質量光譜剛量 Me =甲基 THF =四氫呋喃 對於習知技藝者而言，於有些情形中可選擇性地變更反應步 驟之先後順序乃屬明白之事。 非鏡像異構物及/或鏡像異構物之分離係依照常見，習知技藝 者所知之方法所進行，例如經由再結晶、色層分析法或尤其高效 能液相色層分析或使用一種可選擇性之不對稱酸或驗之結晶反 應，接著利用不對稱之高效能液相色層分析法分離該鹽類(F(Jassy ⑩ et a1.，Optical Resolution Methods，Org· Bi〇mol. Chem 2〇〇6, 4, 3011-3030)〇 ’ ’ 所有使用之化學藥品及溶劑係向傳統之供應商（例如：Acr〇s， Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma，TCI等）所購得，或依據習知技藝者所知悉之方法或經由下 文所述之方法合成而得。 所購得之物質’例如氧化銘或珍膠[例如向德國Darmstadt之 E. Merck公司購得]被作為管柱色層分析之固定相使用。薄層色層 分析研究係以購得之高效能薄層色層分析矽膠片（例如向德國 89 201022267 。色層分析 始終係以體
Darmstadt之E. Merck公司購買之矽膠6〇 f 254)進行 研究用之移動相，溶劑之混合比例，除非另有說明， 積/體積表示之。 本發明之分析方法除非另有說明皆是以質量光譜分析法 (ESI-MS)進行之。 製備G、Η、I及J等標的結構之通則性方法 下文圖式2中重現一較受偏好用於製備根據本發明化合物之 方法：
L*
圈式2 : G及Η標的結構之合成 由具通式(Α)及(Β)等化合物可以製備具通式(G)及(Η)之化合 物，如圖式2中所示。此處，於圖式2中用於描述每種化合物所 201022267 使用之殘基、變數及指數皆具有與前述關於根據本發明化合物相 同之義涵官能基L*表示一具有反應能力之官能基，其在與雜芳 香基核進行键結時被斷裂分解。當V代表氧原子或NR6c時，L* * 可代表氫原子或一金屬離子，尤其代表氫原子。 . 於第1階段中，將溶於至少一種主要由二氣甲烷、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇及異丙 醇等構成之組群中所選出之溶劑中具通式(A)之績酿氯與化合物 (B)，例如一種氨基醇化合物，於至少一種主要由碳酸钟及碳酸铯 構成之組群中所選出之無機鹼，或於一種主要由三乙胺、二異丙 ® 基乙胺及吡啶構成之組群中所選出之有機鹼之存在下，及於可選 擇性之情況下加入4-(二甲胺基)吡啶或1_羥基苯並三唑，及於主 要由-15°C至50°C之溫度下相互反應，並形成具通式(〇之化合物。 於第2階段中，將溶於至少一種主要由二氯甲烷、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷及四氫呋喃構成之組群中所選出 之溶劑中具通式(C)之化合物’例如經過磺醯化之氨基醇化合物， 與2,4-二氣嘧啶，於至少一種主要由氫化鉀、氫化鈉、碳酸鉀及 碳酸铯構成之組群中所選出之無機鹼，或於一種主要由 ❿ 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶並[1，2啕環氮己三烯、1，8-二(二甲胺基) 萘、二乙胺、二異丙基乙胺及吡啶及二甲胺基吡啶構成之組群中 所選出之有機鹼之存在下，及於主要由-25°c至l〇〇r之溫度下相 互反應’並形成具通式(D)及(E)之化合物。 具通式(D)及(E)之化合物可於後繼之合成反應中以混合物之 形式，或例如於管柱色層分析法分離後以單一純物質之形式被使 用0 於第3階段中，將溶於至少一種主要由二氯甲烷、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇及異丙 201022267 醇構成之組群中所選出之溶劑中具通式(D)及(E)之p密淀建構單 元，與胺化合物(F)，其中於至少一種主要由碳酸_及碳酸铯構成 之組群中所選出之無機鹼，或於一種主要由2,3,4,6,7,8,9，10-八氫 嘧啶並[l，2-a]環氮己三烯、1，8-二(二甲胺基)萘、三乙胺、二異丙 基乙胺及吡啶構成之組群中所選出之有機鹼之存在下，及於可選 擇性之情況下加入4-(二曱胺基)吡啶或1-羥基苯並三唑，及於主 要由0°C至100°C之溫度下相互反應，並形成具通式(G)及(H)之化 合物。 為取得具下圖所示之(I)型經4及6取代之嘧啶衍生物，於第2 階段中可以使用4-，6-二氣痛淀，代替2-，4-二氯嘧淀。以類似之方 式，可取得三氮雜苯衍生物(J)，當於第2階段中使用2-,4-二氯 -1，3,5-三氣雜苯，代替2-，4-二氯喊淀。
為取得(G)、（Η)、（I)或(J)型之化合物，於其中v代表官能基 CR6aR6b ’與雜芳香基核之鍵結可利用Grignard反應完成’此係依 據於 B Scheiper et al” in J. 〇rg. chem.2004, 69, 3943-3949 中所述 之方法。L*於此例中代表一鹵素原子’其於Grignard反應之過程 中由化合物(C)中被斷裂分解。 建構單元之合成 1)磺醯氯A之合成 續《I氣A-01 : 4-甲氧基-2,6-二甲苯基-i_磺醢氣 92 201022267 於下’將溶於二氣甲燒(1〇毫升)中之氯磺酸（183毫升， 2.3克备量）以滴流之方式加入一由3,5_二甲基苯甲醚^似公 •克’ U.982毫莫耳)溶於二氣甲燒(15毫升)所組成之溶液中，時間 .為時20分鐘。接著將該反應混合物於室溫下揽拌1〇分鐘。然後 將該反應混合物倒入冰水(3毫升，5克當量，以氣續酸為依據)中， 並以一氣甲烷(3 X 100毫升)萃取水相。將有機相以硫酸鈉乾燥去 除水分，然後於真空下加以濃縮乾燥。 產率：2.6公克(92%)。 φ 逢麄盖2=^丄萘-2-磺醯氣[93-11-8]係向例如Aldrich所購得。 a醯氣A_04 ·· 2-(三氟甲基）苯基-1·磺醯氣[776-04-5]係向例如
AldnCh所購得。瘦醯氧A_0si2·氣·6·甲苯基-1-磺醢氣[25300-37-2] 係向例如Fluorochem所購得。 磺癱氣A_〇6 : 2,6_二氣_3_甲苯基+確醯氣 將2,6-二氯-3-甲基苯胺(ι〇·56毫莫耳，丨克當量)加入一由鹽 酸(240毫莫耳，4克當量)及冰醋酸(1〇 8毫莫耳，18克當量)所組 成之溶液中。接著將此懸浮溶液冷卻至_10〇c。然後將亞硝酸鈉水 溶液(65毫莫耳，1.08克當量，水36〇毫升，6克當量)以滴流之方 ® 式加入此混合物中，時間為時分鐘。於相同之溫度下繼續攪拌 45分鐘。將該反應混合物分成數個部份加入以二氧化硫飽和之乙 酸法液(1080毫莫耳，18克當量）中，然後將此混合物於〇〇c下授 拌30分鐘。將此混合物倒入冰與蒸餾水之混合物(2〇〇毫升)中。 並將析出之油狀物分離。以乙醚(3x20毫升)洗滌水相。合併之有 機相依序以蒸館水(1 X 50毫升）、飽和之碳酸氫鋼水溶液(1 χ %毫 升），並再以蒸餾水(1 X 50毫升)洗滌之。接著以硫酸鎂乾燥去除水 分，然後加以濃縮。所得到之粗產物物質以管柱色層分析法（己烷/ 乙酸乙酯10 : 1)加以純化。 93 201022267 產率：9.1公克(58%)。 2)氨基酵B之合成 甲胺基）乙酵[loim]係向例如Aldrich所構 得。^哌啶-2-基甲酵[3433-37-2]係向例如ABCR所購 · 得。A基醉B-〇3J_旅啶-3·醇[6859_99_0]係向例如Acr〇s所購得。- |基時B_〇4丄XS)-吼咯烷_2_基甲醇[23356-96-9]係向例如ACR〇s 所購得。氮雄環丁-3·酵[18621-18-6]係向例如偷ich 所購得。急吲哚-2-基甲酵[27640-33-1]係向例如 Aldrich所購得。 甲胺基)-2-苯基乙醇 © ⑴將碳酸鈉(66毫莫耳，0.5克當量)加入一 〇。〇，由苯基甘氨 酸(132毫莫耳，1克當量)溶於1Ν之氫氧化麵水溶液所組成之冰 =溶液中，並攪拌30分鐘。接著於混合物中加入氣甲酸乙酯(132 毫莫耳，1克當量）’並於室溫下攪拌該反應混合物丨小時。接著 於混合物中加入二氯甲烷，並繼續於室溫下攪拌丨小時。將兩相 分離；水相部份以稀釋之鹽酸加以中和，並以二氣甲烷加以萃取。 合併之有機相以飽和之碳酸氫鈉水溶液及水洗滌之。接著以硫酸 鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下將其濃縮之。結果得到所欲之 φ 產物’其產率為71%。（ii)將剛才所得到之產物(89 6毫莫耳)溶解 於四氫呋喃中，然後以滴流之方式加入一 Ot：，由氫化鋰鋁（358 毫莫耳，4克當量)溶於四氫呋喃所組成之冰冷溶液中，並將反應 溫度維持在〇_5。(：。將此反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，緊接 著於回流下攪拌12小時。於進行純化時，將反應混合物冷卻至0 C ’然後加入15%之氫氧化鈉水溶液(〜4〇毫升當加入大約2〇 毫升氫氧化鈉水溶液之後，加入25〇毫升四氫呋喃稀釋。然後於 轉動下將剩下之20毫升之氫氧化鈉水溶液加至混合物中。當反應 94 201022267 混合物於室溫下攪拌1小時之後，將沉澱物過滤收集，並以乙酸 乙酯洗滌。最後於減壓下將溶劑濃縮移除，結果得到所欲之產物， 其為黃色之油狀物，產率為88%。 « 氨基酶B-08 : 2·(環丙胺其Λ乙醵齔泜 • 將環丙胺(7毫升，100.8毫莫耳)及2-溴乙醇(5公克，4〇 32毫 莫耳)置入乙醇(47毫升)中，並於50°C下攪拌16小時。將溶劑於 真空下移除’並將殘留物置入甲苯(3x40毫升）中，然後於真空下 將其乾燥。產率：6.99公克(95%)。 ❹ 氣基酵B-OQ : (Y2S.4RV~4-牟,他卷检,_7-签）甲醇氣氣政遵 (i)將(2S，4R)-N-Boc_4-氟吡咯烷-2-羧酸(2公克，8 58毫莫耳） 溶解於四氫呋喃(31毫升）中，然後將此溶液冷卻，並於下緩緩 將氫溴酸與四氫呋喃之混合液(1莫耳/公升，12 87毫升)加至此溶 液中。將此反應混合物緩緩加熱至室溫。於攪拌3〇分鐘之後，再 次將此反舰合物冷卻至代。將水(Μ毫升)以誠之方式緩緩 加至混合物中，接著緩緩加入碳酸鉀(2公克，14·59毫莫耳”並 於室溫下攪拌30分鐘。加入水(10毫升)稀釋之，並將兩相分離。 水相部份以乙酸乙酿(3x20冑升)萃取之。合併之有機相以硫_ β乾燥絲其水分，然後於真空下將其濃縮。所制之粗產物經由 管柱色層分析之方法(珍膠，乙酸/二氣甲燒/己燒2 :：i)加以 化。產率：1.5公克(8〇%)。 、 、⑻將溶於甲醇中之氯化氫(27毫升，1.25莫耳/公升)加至由此 方式所取得之(2s，4r)_N-B〇c_4_氟吼嘻燒_2_甲醇(1.5公克，&祕 毫莫耳），並進行回流加熱。經過3〇分鐘後，將混合物冷卻至室溫， 然後於真空下將其漢縮。將殘留物置入乙醇(1〇毫升）中， =酮(2G毫升），並置人冰浴中磐3G分鐘。接著將沉 果卫^乙醚洗滌义，並將其於真空下加以乾燥。結果得到所 95 201022267 欲之標的化合物。產率：0.93公克(87%)。 m B-10 L2胺基-2-甲基-丙-1-醇[l24_68_s]係向例如
Aldrich所購得。 氨基酵B-11 : 3-Γ理丙胺甚)丙4__ · 將3-溴丙醇(26.26毫莫耳’ 1.0克當量)加至—由環丙胺(52 53 . 毫莫耳，2.0克當量)溶於乙醇(150毫升)所組成之溶液中，然後將 此混合物於回流下加熱14小時。接著於減壓下將溶劑濃縮移除。 由此方式所得到之粗產物在無進一步之純化下可直接被使用於下 一步驟中。 氨基酵B-12 :⑻-畈啶-2-某甲醉 © 將甲硼烷-二甲基硫醚(62.0毫莫耳，4.0克當量)及三氟化硼_ 乙酸(15.5毫莫耳’ 1.0克當量)於〇 C下加入一由(2S)-b^^-2-幾酸 (15.5毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液中， 然後將此混合物於回流下加熱14小時。接著於減壓下將溶劑濃縮 移除。於0°C下將甲醇(40毫升)以滴流之方式加入混合物中。接著 將濃鹽酸(5毫升)加入反應混合物中，然後於回流下繼續加熱2小 時。將溶劑濃縮移除。然後將殘留物置入10%異丙醇之二氣甲燒 溶液中，並授拌10分鐘，接著將其過濾之。將濾液濃縮至乾燥，❹ 結果得到一白色固體物質。 產率：80%。 3)經磺醢化氨基酵C之合成： 合成經磧酿化氣基酵C之通則性方法
(A) (B) (〇 國1 :經磺醯化氨基醇C之合成 96 201022267 操作準則AAVI:於室溫下將一由磺醯氣(A)(1 克當量)溶於·一氣甲燒中所組成之溶液加至一由氣基乙醇(b)(5克 當量)溶於二氯甲烷所組成之溶液中。於室溫下攪拌所得到之反應 混合物12小時’接奢以5%之虱氣酸水溶液洗條混合物3次。然 後以硫酸族乾燥去除有機相之水分’並於減壓下將有機相濃縮。 由此方式得到之經磺醯化氨基醇(C)在無進一步之純化下可直接被 使用於下一步驟中。 通則#之.槿孕毯^則AAVII :於30分鐘後，將一由磺醯氣
❹ (A) (l克當量）溶於二氯甲烷中所組成之溶液加至一由氨基乙醇 (B) (l克當量)及三乙胺(2.5克當量）溶於二氣甲烷所組成之溶液 中。然後於室溫下攪拌所得到之反應混合物丨至6小時，接著以 二氯甲烷稀釋此混合物，再以1N之氫氯酸水溶液及水洗滌混合 物。以硫酸鎂乾燥去除有機相之水分，並於減壓下將有機相濃縮。 所得到經伽化氨糾(〇經由管柱色層分析之方法被加以純化。 將氨基乙醇⑻之氫氣酸鹽或 氫溪酸鹽(1克當量)溶解於二氯伐及三乙胺(2克當量)中，並撥 拌15分鐘，然後置入冰浴中冷卻。接著於ye下將溶解於二氣甲 燒中I伽氣(Α)(1.5克當量)緩緩加至此混合物中。將冰浴移開， 然後攪拌反應混合物15小時。將飽和之碳酸躲水溶液加至混合 物中’並將兩相分離。水相部份以m萃取之，而合併之有 機相則以飽和之氣化財溶液加以絲。接著以械喊燥去除 之水分然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之經橫酸化 ^。下^可選擇性地經由管柱色層請之方法(碎膠)被加以純 、。一表1中將表列所有依據此等通則性之標準操作準則所合成 之經磺醯化之氨基醇(C)。 赛甲葚、斑丁 *«银立 m w a 97 201022267 胺 陏段1 : 1·胺基環丁烷羧酸甲酯 於〇°C下，將濃硫酸(10毫升)加至一由1-(三級-丁氧基羰基胺 . 基)-環丁烷-1-羧酸(9.29毫莫耳，1克當量)溶於甲醇(30毫升)所組 成之溶液中，然後將此反應於0°C下回流2小時。將溶劑於減壓下 ' 蒸發移除，然後將殘留物置入蒸餾水中，並以飽和之碳酸氫鈉水 溶液將pH值調整至8至9,接著以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取之。 合併後之有機相依序以蒸餾水(2 X 150毫升)及飽和之氯化鈉水溶 液(2x50毫升)洗滌之，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分。最後將溶 義 劑於減壓下濃縮移除。結果得到所欲之產物，呈白色固體狀。 產率：75%。
Ft段2 : 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢胺基)環丁烷羧酸甲酯 於〇°C下，將三乙胺(13.9毫莫耳，1克當量)加至一由1-胺基 環丁烷羧酸甲酯(6.97毫莫耳，1克當量)溶於無水二氣甲烷(20毫 升)所組成之溶液中，並攪拌此混合物10分鐘。接著將由4-甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯氣(8.36毫莫耳，12克當量)溶解於二氯甲烷(5 毫升)所組成之溶液在相同之溫度下以滴流之方式緩緩加至混合物 中’隨之於25°C下攪拌此混合物4小時。反應混合物接著以二氣 ® 甲烷(100毫升)加以稀釋，繼而依序以蒸餾水(2 X 5〇毫升)及飽和 之氯化鈉水溶液(2 X 50毫升)洗滌之，最後再以硫酸鈉乾燥去除其 水分。將溶劑蒸發移除。所得到之粗產物經由管柱色層分析之方 法(15%乙酸乙酯之己燒溶液)加以純化。結果得到所欲之產物，呈 白色固體狀。 產率：66%。 准段3 : Ν_(1·(羥甲基)環丁基)-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 (C-15) 98 201022267 將1-(‘甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺基)環丁烷羧酸甲酯(4 58毫 莫耳1 ·0克自量》谷解於無水四β夫喃(40毫升)中。接著於〇。匸下 及氮氣吹送之下，將一由氫化鋰鋁(11.4毫莫耳，2.5克當量)於無 •水四氫呋喃(20毫升）中所組成之懸浮溶液以滴流之方式加至混合 • 物中。於25°C下攪拌此反應混合物1小時，然後將飽和硫酸剩水 溶液加至混合物中’接著再以矽藻土過濾器過濾之。將得到之滤 液濃縮。所欲之產物最後於己烷中以白色之固體物質沉澱產生。 產率：92%。
99 201022267 蛴 «--it»! 91% (30.36 毫莫耳） 63% (21.1 毫莫耳） 99% (56.45 毫莫耳） φ HH > < < hH > < < HH > < i § # 集 ^ ¢- S ^ ^ έ 1 PQ, 你激 验 1 m ^ S 鲁《 18 努 <N 碥械，jf 碱^窬C ^ Ί ： 3 4 : 7 i <N ^ ^ 碥滅，磨 r Ί T ? 4 <> S «Ν ^ ^ ~ Λ 二 ^ ί ： $ 4 VO ^ i 痒 〇减川集 逆I νό谱 ά X ^ ^ 〇 ;έ 補 _ ¢- b 蝴蚪增鮏 减&- \i 2 ^ ^ φ A，磨，S 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶 -3-醇（C-03) ψ \ 舍 \ 〆 \ 偷 1 υ S 1 U S 1 〇 e〇〇ie 201022267 100% (35.4 毫莫耳） 94% (14.26 毫莫耳） 1 86% (9.6 毫 莫耳） > < < h-H > < ΗΗ > < < (S)-n比洛燒 -2-基甲醇 (B-04) 氮雜環丁 -3- 醇 (B-06) (S)·0 引口朵-2- ! 基甲醇 (Β-04) (ιο-ν) ψ ^ -l- 笮玄土二-9 ‘乙-寶售土寸 (io-y) ^ m ^ -1- 詈玄土二-9 4-甲氧基-2, 6-二甲苯基 -1-確驢氯 (Α-01) (S)-(l-(4-甲 氧基-2,6-二 甲苯磺醯基） 0比洛燒-2-基）甲醇 (C-04) 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯 磺酿基）氮雜 環丁 -3-醇 (C-06) ⑻甲 乳基_2,6-二 甲苯磺醯基） °引嗓-2-基） 甲醇（C_07) \^/-〇 p- Λι〇δ ψ I / 芩 U 1 〇 〇 1 201022267 71% (93 毫 莫耳） 58% (46 毫 莫耳） m ^-H 1 AAV II AAVII AAV III 1 2-(甲胺 基）-2-苯基 乙 醇 (B-07) 2-(甲胺 基）-2-苯基 乙 醇 (B-07) •樂喊额 贤tO键g /^-N i 忘蝴餿a ^ ί , 3 秦-2-績酿氯 (A-03) <N 1=^ ^ 一滅谱 碱1 Λ二 ^ ί , 3 4 2 : i —t 4 资 G ^ ^ ^ ^ ? 士 C碱、，丨鸽 έ滅卜2遽 ；J 1 1 〇 ά 10蝴集 ;έ滅b键 械tO减¢-集 ') H ά X ^ ^ ? $芩械械滅3 i \ C-08 C-09 C-10 201022267 31% (0.91 公克） 36% (1.17 公克） 1___ _ . 1 91% (1.71 公克） ΛΛνπι HH > < < hH > C c 於tO镏g 1 集滅鋼 铃<0键g S喊轉β A ^ 5- ^ ^ ¢-—喊 、，1滅燿f S械资d 械滅 b馏 2资^ 1 in A ^ S <n ^ id 一械·鐘 碱‘榔二 ^ Ί ： 9 4 -7 S 蝴tO碱馏 « ^ i ^ CT ^ Φ i 1¾ S 云碎辦¢-雄 记襯&雄 5 G资？ ^蝴Ο蚪b t ^ ') ίϊ «Ν ^ '二 ^ 齊 f -=碱碱#砩 b 节-( 〇=νΟ^„. ψ· % \ C-11 Cs| f*^ 1 u m 1 u 201022267 46% (1.05 公克） 1_ CN AAVIII 1_ AAV II 蛘tO键g 3硝璁S 2-胺基-2_ 甲基丙-1-醇（B_10) rn ^ 1 1 Ο 1 < ^4 ^ «Ν ^ (N 1=^ ^ “滅>g ^卜Λ二 ¢- Ί , 9 4 ^ 'Τ S “ r>澈匕 d呢| rA塵f' Μ <Ν *7 寸 1 Ύ ^ r-> g蝴T 2馐 _ _ δ- Μ 集 ~ 4 Α键 Ζ Λ - ^ ^ ^ 5 〇S ο °^-ζ； 舌 x 〇J-k> Y § 、〇Ί人 ο \ 寸 τ—Η t u 1 u VO 1 ο 201022267 34% 30% AAV II AAVII ^ S' A ^ B (S)- -2-基甲醇 (B-12) ci ^ -g 碱l够二 ^ Μ 7 9 4 -r S ^'1,9 4 ^ -7 S ^ ^ ^ '1 -g 5於ά X导资罕 ^芩械辦滅b 4 ^ ^ ^ 1^ V <N ij # ^ 3 H试蝴.： 匕1 Μ馑7 b E \' 〇 / 一 〇 \ C-17 C-18 。噠♦彰 i-龀一-葉-Ίvl^we 匣？H^^^VSAVV 鳍超$ ^φ^-υ*硪碱^馐资趔：1¥ 201022267 4)嘧啶建構單元D及E之合成： 合成嘧啶建構單元D及E之通則性方法
(C) (D) 圈2 :嘧啶建構單元D及E之合成
jjjl性之標車接柞邀則AAV IVa :於0°C下，將氫化鈉(1.1克 當量)加至一由經磺醯化之氨基醇(〇(1克當量)溶於四氫呋喃所組 成之溶液中。接著將一由2,4-二氣嘧啶(1克當量)溶於四氫呋喃所 組成之溶液加至此反應混合物中，然後於室溫下攪拌2至6小時。 於進行純化時，將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取3次。 合併後之有機相接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，隨之於減壓下將 其濃縮。經過管柱色層分析法(矽膠；乙酸乙酯/己烷)純化後，得 到兩種純度相當高之位向異構物(D及E)。
通則性之摁準蝉作準則AAVIVh :將經碏醯化乏齑其蟀(r)(i 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於四氫呋喃中，並冷卻此溶液。 於〇°C下’將氫化鈉（1.1克當量)加至混合物中，然後於相同之溫 度下攪拌30分鐘，接著將一由2,4-二氯嘧啶(1克當量)溶於四氫呋 喃所組成之溶液以滴流之方式緩緩加至此反應混合物中。揽拌此 反應混合物15分鐘，並於攪拌時將溫度加熱至室溫。經過薄層色 層分析法之監控後，可選擇性地於4〇。〇下繼續攪拌2小時，及可 選擇性地於至溫下再繼續揽捽22小時。接著將飽和之碳酸氫納水 溶液及乙酸乙酯加至反應混合物中。將兩相分離，水相部份以乙 酸乙酯萃取。合併後之有機相以硫酸鎂乾燥去除其水分並隨之 於真空下將其濃縮乾燥。經由管柱色層分析法(矽膠)將所得到之粗 產物加以純化，於管柱色層分析法進行時，至少可對嘧啶建構單 106 201022267 元之二位向異構物(D及E)，若兩者皆出現時，做部份之分離。 通則性之標準操作準則AAV Va :揣魅諶齙牝夕農某醇ΓΟΠ 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 液。於0°C下，將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於相同25 • °C之溫度下授拌30分鐘，接著將溫度冷卻至_78°c。將一由4-氯 -2-(甲基續酿基)喊淀(1克當量)溶於四氫吱喃所組成之溶液以滴流 之方式缓緩加至此反應混合物中，時間為時丨小時。將反應混合 物加熱至25°C，然後加入水以終止反應進行。將反應混合物以乙 ⑩ 酸乙酯萃取2次’合併後之有機相則依序以水(2次)及飽和之氣化 鈉水溶液(2次)萃取之。然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並 隨之於真空下將其濃縮乾燥。所得到嘧啶建構單元(D)之粗產物可 直接被使用於下一階段中。 里_則性之標準操作準則AAV Vh :砰魅碕鸸化士虧芊畔(Γ)(1 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 液。於0C下，將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於25。〇之 溫度下攪拌30分鐘至1小時，接著將溫度冷卻至_78。〇。將一由 4-氯-2-(甲基磺醯基)嘧啶(1克當量)溶於四氫呋喃所組成之溶液以 ® 滴流之方式緩緩加至此反應混合物中，時間為時45分鐘。將水加 入反應混合物中以終止反應進行，並將混合物加熱至。接著 將反應混合物以乙酸乙酯萃取，合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去 除有機相之水分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層 分析法純化之後，得到純度相當高之嘧啶建構單元(D)。 標準操作準則將經磺醯化之氨基醇(c)(1 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 液。於0 C下，將氫化鋼(2克當量)加至混合物中，然後於25〇c之 溫度下攪拌30分鐘，接著將溫度冷卻至_78。〇。將一由4_氣_2_(甲 107 201022267 基確酿基)p密淀(1克當量)溶於四氫咬喃所組成之溶液以滴流之方 式缓緩加至此反應混合物中。然後於相同之溫度下攪拌此混合物1 小時。將水加入反應混合物中以終止反應進行，然後以乙酸乙酯 萃取反應混合物。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除有機相之水 分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層分析法純化之 後，得到純度相當高之嘧啶建構單元(D)。 通則性之標準操作準則AAV VH :骆經砝醯化之遺.某醢(ΧΓ)Π 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 液。於0°C下’將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於25°C之 溫度下攪拌1小時’接著將溫度冷卻至_78°C。將一由4-氯-2-(甲 基磺酿基)嘧啶(1克當量)溶於四氮呋喃所組成之溶液以滴流之方 式缓緩加至此反應混合物中。然後於相同之溫度下攪捽此混合物1 小時。將冰加入反應混合物中以終止反應進行，然後以乙酸乙酯 萃取反應混合物。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除有機相之水 分’並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層分析法純化之 後，彳于到純度相當高之鳴咬建構單元(D)。 下表2中表列所有依據上述通則性之標準操作準則所合成之 嘧啶建構單元。 108 201022267 ❹φ 香 46% (7.07 毫莫 耳） 23% (3.5 毫莫 耳） 42% (8.87 毫莫 耳） 49% (10.33 毫 莫耳） 36% (6.04 毫莫 耳） AAV IVa AAV IVa AAV IVa 1 AAV IVa 1 AAV IVa 喊 i (10-0) 瑚驊椒靠土 7 -9‘乙‘ISt- N-(2-羥乙基)-4-甲氧基 -N，2,6-三曱苯磺醯胺 (C-01) &- &-') Ό 1 CS ^ ^ ^ ^ s -g 〇 C % B (1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 磺醯基)哌啶-2-基）甲醇 (C-02) 滅徵 ^ cA Ί 1 ^ ¥ ri 'Ψ 蝴a 碱硝 N 4馏2 Ϊ B ψ (10-Η)郄驊鉍玄土 7-9 重售土十(寶2(箦 售寶十孕驴蕙-Z：K)-N N-(2-(4-氯嘧啶-2-基氧 基）乙基)-4-曱氧基-N,2, 6-三甲苯磺醯胺（D-01) Λ I ^ Ο 减吏β S馏嚟 4 Z ^ 碱、丨穴 (N v〇 ^ (ζο-α)孕驴(曹售土(詈 -乙-麥赛(詈騨餘玄Α 了-9 ‘乙_警货土寸)_1))_乙-嘗-17 ci cn 為一 & ^ 0 δ- 1¾ W Φ 1 ^ ^ S ψ ι t ¢- ^ cs 維 1? 1 • 1 r 辗 鳟 ι«"Η 9 Μ 9 Q 1 w S 1 Q s 1 w 601 201022267 1 18% (3.01 毫莫 耳） 57% (8.67 毫莫 1_ 43% (6.5 毫莫 耳） 0.12% (1.69 毫 莫耳） 1 AAV IVa AAV IVa AAV IVa AAV IVa 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 橫酿基）派淀-3-醇 (C-03) M CN A絮 CN ^ 蝴Θ a 〇 ^ ΰ 4馏w V ^ X械t S ^ 、CN A逛 CN ^ 工努鮏 χ ^ 巴&娜 1-(4-曱氧基-2,6-二曱苯 磺醯基）氮雜環丁-3-醇 (C-06) (eo-α)爹骖(莩赁曹 十承噢(重驊镦玄土二-9 喊·# •警 \ ^ 2 S ^ ^ 4 ^4 ^ ^ ^ ^ A 4 7芩 s "盔β U f ·ψ ^ ^ 2 S ^ ^ Η 资解 V # 5 ώ ^ ^ ^ 文^谇〇 巴彳盔& (90-3) 孕驴（詈售繁-ε-丄 審fUd飄镦玄土二-9 (Z~^^ ik -p)-\)-p~%-Z 4 t \!/™-〇 Y 5 \y-zb t s 1 Q o 1 « s 1 Q 1 w 201022267 ο
69% (9.9 毫莫 耳） 28% (2.7 毫莫 耳） !- 15% (1.5 毫莫 耳） AAV IVa AAV IVa AAV IVa 1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯 磺醯基）氮雜環丁-3-醇 (C-06) 'j ^ Γ 1 滅人一 ¢- ^ 4谱3 X资3 X械徵 ¢- &- 1 N-(2-羥基-1-苯乙基)-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺 醯胺（C-08) (90-3)荖 驴（聲售曹-ε-丄黎 (詈驊教玄土二-9‘3-繁售 土 Ί -ζ/(9〇-α) 荖驴（警U ¥ -ε-丄 衮#1(詈孽鉍玄▲二-9 A-t ^ Ψ ^ ^ T ^ 娜 货4馏 嘐；X赞 CN 械 &- ^ ^ ^ 巴蝴彳 W (80-3)郄驊 十（重7靠-1-(繁7(膂 赁重寸-孕驴屢-ζ)-ζ)-κ ^Λ-ΰ γ V \ fr h 4 D-06/ E-06(e) s ο 1 w % ? W 201022267 25% (2.5 毫莫 耳） 15% (3.45 毫莫 耳） 20% (4.6 毫莫 耳） 7% (0.38 公克 (D-10)(加 1.94 公克(D及E) AAV IVa AAV IVa AAV IVa AAV IVb N-(2-羥基-1 -苯乙基）-4_ 曱氧基-N,2,6-三甲苯磺 醯胺（C-08) ? § ，1 :赞 ^ CN ά械 έ ^ σΓ 0 1 ^ CS ά娜 N-每·丙基-N-(2-趕：乙 基）-4-甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯胺（C-10) (8〇-a) mw 寸-(重2玄-1-(警^(寶 货曹-3·承麥1篇-t〇-3)_N Ν-(2·(2-氯♦淀-4·基氧 基）乙基)_1·苯乙基)-Ν_ 甲基萘-2-磺醯胺（Ε-09) N-(2-(4-氯嘧啶-2-基氧 基）乙基）-1 -苯乙基)-N~ 曱基萘-2-磺醯胺 (D-09) N-(2-(4-氯喊淀-2-基氧 基）乙基)-N-環丙基-4-曱 氧基-2,6-二曱苯磺醯胺 (D-10) 1 r 9 r 1 i Q % ο I ω Q (〇)〇! ·α 201022267 β 23% (1.21 公克 (Ε-10))(加 1.94 公克(D及Ε) 9% (0.11 公克 (D-10))(加 0.49 公克(E-ll)及 0.45公克(D及 E) 16% (0.19 公克 (D-12))(加 0.31 公克(D及Ε) 1- 35% (0.41 公克 (E-12))(加 0.31 公克(D及E) . I AAV IVb x> > > < < -D > > C C ^5 > > < < 襯，1 1 v〇 ^ ^ Ί ^ χ 1 ：έ蝴蚪 <〇馏 t械 CN /—N * δ- _滅& ^ 2, w έ $集 ά增 Α 1〇 Β ά谱 i tr 1°¾ ^4： ^ ¢- Z ^ ^ A 〇 b 被δ-淫 砩寸馏 4 ^ ^ ,ω ^ ^ Ψ ^ ^ ά砩彳^ ά 2砩弓 έ娜喊s 減娜集 蝴吃馏 ^ ^ 1 ^ ^ Ϊ; ψ X ^ Ϊ J ° 7 二 εί, ^ v ^ έ蝴7 & <N娜 ώ ^ ^ 1，s i ϊ ί S 1 Φ ^ ^ ιά減呤 4· ^ ^ 〇Γ ψ ^ ώ 4 ϊ ί ν ^ -i 2齊 έ i \ 4 1 A rfi 1 E-10(c) 1 Q % % »-H 1 Q 2 i 1 w επ 201022267
7% (0.15 公克 (D-13))(加 1·88 公克(D及Ε) 16% (0.22 毫莫 耳）（D-14) /—N 1 Q G" r-H 1 Q 卜 CN AAVIVb r AAV IVb cd > > < c X) > > < < (ει-ο)鉬土（重-乙-簽令 铷(重驊镦玄曹 2，6-二氯-N-環丙基 -N~(2-經乙基)_3-甲苯績 醯胺（C-14) N-[l-(羥甲基）環丁基] -4-曱氧基-2, 6-二甲苯 磺醯胺（C-15) ‘ ’J ^ ^ Λ 2 - 二砩ό ^ ^ w 4 集 敏4馏 ^ A ^ ά砩蚪 耸 <〇 & 滅械δ- ^ ^ 寸 ' W m C/3 ^ -¾ τ S 4舍& ^ \ ^ t ^ s ii ^ ，：4键 喊 1—1 ΐΐκ i确齊 A tO械 έ ^ 1 j械坤2 。 1 一 A ri ^ N-[l-[(4-氯喊淀-2-基)氧 基-曱基]環丁基]-4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 (D-15) 滅4增 5!真 7〇 ‘ I f ') ¢- v〇 W (( cs ώ子碱a 云一 集 Q 1 〇=νΟ-. ψ s \ Ό 〇 0 °^J 各。v 〇 〇 〇jj〇 \ ϋ ο Λ II /\ ο \ 1 Q 1 Q in 1 Q 1 Q
10%(D-17) 43% (D-18) AAV Vc AAV Vd 肊&- 翱、1 ''Ο v ^ P ? ^ 3 蝴碱w ^ -¾ .ϋ ^ X | έ砩蚪 1 1 CN ri 4 1=¾ ^ f ^ S 4 ^ ΰ δ幣w 4 “验 ^ 5： a，丨砩 减集 ^ 2 2 ώ « ^- 5 έ Ί ^ Λ, νΑ 4 csf ^ φ ® 1=¾ V ;έ 一减 & 十$ .螢 ^ | Ϊ ㈠£ fS ¢- t0- > ^ · 00 ^ ^ ^ 7 4 ^ ^ β Ό 0 ί。、 ο / • 〇 \ I D-17 D-18 a e a^_#«^f : (HI - NH s.s=f - p) 09.oo(HZ> 日)ζ:ιη·ι> 丨卜寸·Δ(Ηι * 日)(N寸.δ -卜£·卜(HI * NH s.ln=f * p) se.卜(HCNkH ζ:»η·ς=ί 二)8ς.寸(Hz - NH s.s=f 二)Ioo.e (H£ * s) S<N(H 了日)e9(N- 8r<N(H<N* 日)so- e「0 (H<N* 日)寸 eo SO 日s P QP0ssa · NHPM 00 寸)ΉΡΜΝ HI (p)。磔歡史一?鞭蹰^1^之5-&筚蜥^呕攰^^墊噠^筚.；1^/¥^^(0) a^lFi_^^^w^#.TlnT^VHrl>lre^^^(q) 。^;^瘸4^3。5农相-41祝^喏^掛鳄^农-5。^;041#«^魄釧农荽命嗦鳄》0) 201022267 。凝令釔丧絮令^%獾丧碡90-W嫁90-α#_(ω) (HI - ΝΗ κ.ς=ί * ρ) 8 寸.8 (Ηζ> 日)9ιη·卜-S寸.卜(HI * ε)寸寸.卜-εε.卜(HI - ΝΗ<Νς.ΐί * p) S6.9 (H7 ΝΗΖς·ς=Γ 二)19.寸(Η(Ν* ΝΗ<Νς.ς=ί 二)ooo.fn(He - s) S(N(HI -s)cn9<Nj sri(H<N- NH 10T - so.l>n?pp) 6lno(H(N-日)寸 εο 0Γ0 ss P QP-OSWCL· NHW 00 寸)'HWN HI (ω) 201022267 5)胺建構單元F之合成：
下文於表3中表列被使用於合成根據本發明化合物特殊實施 例之胺建構單元，及其等合成之敘述，如果該等化合物無法購得 時0 範例編號 結構 名稱 F-01 ην^Λ— 1-甲基哌嗪（F-01) F-02 1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪（F-02) F-03 4·(2·(σ比洛:fe-Ι-基）乙基)旅淀 (F-03) F-04 1-(4-氟苯基)哌嗪（F-04) F-05 2-(哌嗪-1-基)嘧啶（F-05) F-06 1_曱基_4-(哌啶-4-基)哌嗪 (F-06) F-07 1-((1-甲基哌啶-4-基）甲基)哌嗪 / (F-07) F-08 "00^2氫氯 6-(氮雜環丁-1-基甲基)-1，2,3,4_ 酸鹽 四氫異喧琳二氫氣酸鹽（F-08) F-09 N，N-二甲基-1-(2-(曱胺基）乙 基)-4-苯基哌啶-4-胺（F-09) F-10 0¾ 4-(噻吩-2-基)哌啶-4-醇（F-10) F-11 2-(1_(0比淀_4_基)旅淀-4-基）乙胺 二氫氯酸鹽（F-11) 117 201022267 F-12 H-α H-O 3-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5, 5]十一烷二氫氯酸鹽（F-12) F-13 1，4’-(乙烷-1，2-二基)二哌啶 (F-13) F-14 哌嗪-1-基(β比啶-3-基）甲酮(F-14) F-15 1_(«比啶_4_基)哌嗪(F-15) F-16 4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇（F-16) F-17 2-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺旋[4， 5]癸-1-酮氫氯酸鹽（F-17) F-18 0-·« H 4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮 雜螺旋[4, 5]癸-1-酮氫氯酸鹽 (F-18) F-19 3H-螺旋[異苯並呋喃-1，4’_哌啶] (F-19) F-20 〇、 5-氯-1-(哌啶-4-基)-1Η-苯並[d] 咪唑-2(3H)-酮（F-20) F-21 V\ 1-苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4,5]癸 -4-酮（F-21) F-22 4-(4-氣苯基)-2-甲基-2,8-二氮雜 螺旋[4,5]癸-1-酮氫氯酸鹽 (F-22) 118 201022267 F-23 2-(4-氟苯甲基)-2,8-二氮雜螺旋 [4,5]癸-1-酮氫氯酸鹽^-23) F-24 2-苯甲基-2,8-二氮雜螺旋[4,5]癸 -1-酮氫氯酸鹽（F-24) F-25 O^ocr 2-苯甲基-2,7·二氮雜螺旋[4,4]壬 烷(F-25) F-26 2·(σ比喊·4·基甲基)_2,5_二氮雜雙 環[2.2.1]庚烷二氫氯酸鹽（F-26) F-27 f} H-O — 2-(4-氟苯甲基)-2, 5-二氮雜雙環 [2.2. 1]庚烷二氫氣酸鹽（F-27) F-28 Yh-O N-((4-(4-甲基哌嗪-1 -基)哌啶-4-基)甲基)異菸鹼醯胺二氫氯酸鹽 (F-28) F-31 2H—Cl f^N 4-(哌啶-4-基氧基)》比啶二氫氯酸 鹽（F-31) F-37 二 3·(4·(2_(ϋ比略燒-1-基）乙乳基)派 啶-4·基)吡啶二氫氯酸鹽（F-37) F-38 〇 二氫氯 酸鹽 2-(0比淀-4·基)-2，7-二氮雜螺旋 [4,4]壬烷二氫氯酸鹽^-38) F-39 二氫氯 酸鹽 9-(氮雜環丁-1-基)-3-氮雜螺旋 [5,5]十一烷二氫氣酸鹽卩-39) 119 201022267 F-40 0 二氫氯 酸鹽 9-(〇比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋 [5,5]十一烷二氫氯酸鹽（F-40) F-41 二 氫氯酸鹽 9-(3, 3-二氣氣雜環丁_1_基)-3-氣 雜螺旋[5,5]十一烷二氫氣酸鹽 (F-41) F-42 二氫氯 酸鹽 8·(吡啶-4-基)-2, 8-二氮雜螺旋 [4,5]癸烷二氫氯酸鹽（F-42) F-43 三氫 氯酸鹽 6_(氮雜環丁-1-基T基)-2·(氮雜 環丁 _3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 三氫氯酸鹽（F-43) F-44 °\ 〇 3-〇比淀-3-基_3-(2-0比鳴*燒-1_基-乙氧基)-9-氮雜螺旋[5,5]十一烷 (F-44) F-45 Η-α 4-(4-曱基-哌啶-4-基)嗎啉二氫 氣酸鹽（F-45) F-46 5-口辰症-4-基-3-β比淀-4_[1，2, 4]-惡二唆（F-46) F-47 π 2-(吡咯烷-2-基甲基)吡啶(F-47) F-48 O^r 二甲基-(3_旅唤-1-基-丙基)胺 (F-48) Γ-49 1十比啶-2-基甲基)-[1,4]二氮雜 環庚烷（F-49) 201022267 F-50 OjO a—h 2-a辰淀-4-基氧基-e比淀二氫氯酸 鹽（F-50) F-51 txo Cl—H 2-旅症-4-基乳基-11比嗓二氮氯酸 鹽（F-51) F-52 RAC (1S，5R)-3-派淀_4_基乳基-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷二氫氯酸鹽 (F-52) F-53 fW ^C〇 (1S，5R)-3-哌啶-3-基氧基-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷二氫氯酸鹽 (F-53) F-54 h—a H-a H 0^0 甲基-[2-(4-吡啶-4-基氧基-哌啶 -1-基）乙基]胺二氫氯酸鹽(F-54) F-55 oP 4-吡啶-4-基-哌啶-4-醇（F-55) F-56 4-吡啶-2-基-哌啶-4-醇（F-56) F-57 1-(2-甲胺基-乙基)_4-0比咬_3-基· σ底咬-4-醇氫氯酸鹽（F-57) F-58 H-a 5¾ 二甲基_(4_苯基-派咬-4-基)胺二 氫氯酸鹽(F-58) F-59 π-a V H-a H-a 二甲基-[1-(2-甲胺基-乙基)-4-苯 基-哌啶-4-基]胺三氫氯酸鹽 (F-59) 121 201022267 F-60 κ-α h—a '~IJ 二甲基-[l-(3-甲胺基-丙基)-4-苯 基-哌啶-4-基]胺三氫氯酸鹽 (F-60) F-61 (4-丁基-哌啶-4-基)二甲胺 (F-61) F-62 h—a /文 h—a h—a [4- 丁基-1 -(2-甲胺基-乙基)-哌啶 -4-基]二甲胺三氫氯酸鹽(F-62) F-63 4-苯基-4-°比洛燒-1-基派淀 (F-63) F-64 »/~V K-a 二甲基_(4_噻吩-2-基-哌啶-4-基） 胺二氫氯酸鹽(F-64) F-65 … 〇 H—Cl H—a 甲基-[2-(4-苯基-4-»比咯烷-1-基 哌啶-1-基）乙基]胺三氫氯酸鹽 (F-65) F-66 -c5 1-[4_(3-氟苯基)哌啶-4-基]-4-甲 基哌嗪二氫氯酸鹽（F_66) F-67 ^ 0 2(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,8·四氫咪 咬並[l，2-a]e比嗪二氩氯酸鹽 (F-67) F-68 H 4-(3-氟苯基)-4-(2-»比咯烷-l-基-乙氧基)哌啶二氫氯酸鹽（F-68) F-69 <r\p 。-〇 a~H H 3-[4-(3_ufcb洛燒-1 基-丙基)旅淀 -4-基]啦啶二氫氣酸鹽（F-69) 201022267
表3 :胺建構單元F 胺F-01:l-甲基哌嗪[109-01-3]係向Aldrich所購得。肢F_〇2 : • H1·甲基哌啶-4-基)哌嗪[23995-88-2]係向Fluka所購得。胺好必： 、 H2-(啦咯境小基)乙基)旅淀[M759 -08-1]係向ABCR所購得。& '氟苯基)旅嗪係向Aldrich所購得。胺F-05 :，-(呼^ 7 基)嘧啶[20980-22-7]係向 Aldrich 所購得。m Γ-06： 1·.^^ 1 饮 淀-4-基)旅嗪[436099-90 -0]係向ABCR所購得。甲 基旅淀-4-基)T基)娘嗪[735262-46-1]係向例如〇tav^購得。 肢氮雜環丁-1·基甲基‘四氫異喹啉二氬氣酸 發盥 (i).將2-(2,2,2-二氟乙酿基)-1，2,3,4-四氫異噎琳_6_駿(2公克， 7.78毫莫耳)及氮雜環丁燒(532毫克，9.33毫莫耳)置入丨，2_二氯乙 烷(37毫升)中，然後將三乙氧基硼氫化鈉(2 31公克，1〇的毫莫耳) 加入混合物中。攪拌該反應混合物15小時，接著以二氣甲烷稀釋 此反應混合物，然後將飽和之碳酸氫鈉水溶液(1〇〇毫升)加入混合 物中。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲烷(3 χ 1〇〇毫升)^ 取之。合併後之有機相則以飽和氣化鈉水溶液(5〇毫升)洗滌然 © 後以硫酸鎂乾燥絲其水分，並隨之於真空下濃縮乾燥。經由管 柱色層分析法(矽膠’乙酸乙酯/二氣甲烷/甲醇/己烷，3〇〇 : 1〇〇 : 20 : 10) ’所得到之粗產物被加以純化。 產率：1.55公克(66%)。 (11).將1-(6-(氮雜環丁-1-基甲基)_3,4-二氫異啥淋_2即)_基)_2, 2,2-二氟乙酮(1.54公克’ 5.162毫莫耳)置入甲醇(21毫升)中，然後 將碳酸钾(1.42公克，10.32毫莫耳)加入混合物中。於室溫下授掉 該反應混合物15小時。接著於真空下將溶劑蒸發移除，並將殘留 物置入二氯甲燒中，繼而以水洗條之。用二氣甲燒萃取水相部份， 201022267 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於真空下將 其濃縮乾燥。所得到之殘留物被置入一由乙醇及乙醚所組成之混 合液中，並以氫氣酸之乙醚溶液(4克當量，2莫耳/公升)使其產生 氮氯酸鹽之沉澱，其被吸取收集並於真空下被乾燥。 # 產率：1.03公克(72%)。 · 联J -09 : N，N-二甲基_ι_(2_(甲胺基)乙基)冰苯基哌啶·4_胺 陏段1 : 2-(4-(二甲胺基)_4_苯基哌啶_ι_基）乙基(甲基)氨基甲 酸三級-丁酯 將7公克(1克當量)之N，N_二甲基_4_苯基哌啶_4_胺分成數個 部份加入一由0.5公克（1.5克當量)之甲基(2-氧乙基)氨基甲酸三級 ® -丁酯溶於60毫升甲醇所組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇 °C ’然後將3.97公克(2.5克當量)之氰基硼氫化鈉分成數個部份加 至此混合物中’接著於室溫下攪拌此反應混合物1〇分鐘。利用乙 酸（醋酸）將所得到之反應混合物之pH值調整至大約5左右，並於 室溫下授拌12小時。利用薄層色層分析法(2〇0/〇甲醇/氣仿)監控該 反應之過程。由於反應尚未進行完全，故再加入1.5公克之氰基硼 氫化鈉及乙酸（醋酸），並將反應混合物繼績攪拌3〇至45分鐘。 經過完全反應之後，將甲醇蒸發移除，然後加入1〇〇毫升之❺ 飽和碳酸氫鈉溶液。所得到之混合物以氯仿(2 χ2〇〇毫升)萃取之。 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過於減壓下去除 溶劑之後，利用管柱色層分析法(矽膠；5%甲醇/氯仿)進行純化。 結果得到8公克(64%)形式呈油狀物之產物。 險段2 · Ν，Ν-二甲基+(2-(甲胺基）乙基)-4-苯基哌啶-4-胺三氫 氯酸遣 將氯化氫氣體通入一由9公克(1克當量)之2_(4_(二曱胺基)_4_ 苯基派淀_1_基）乙基(甲基)氨基甲酸三級_丁酯溶於6〇〇毫升氣仿所 124 201022267 組成之溶液中30分鐘。利用薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)監控 該反應之過程。當反應進行完全之後，繼績將氯化氫氣體通入混 合物中30分鐘，然後再次以薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)監控 、 完全之反應。於反應完全進行之後，將溶劑於減壓下蒸發移除。 • 結果得到所欲之產物7.2公克(96%)，呈白色之固體物質。當溶解 該氫氯酸鹽之產物於氫氧化納水溶液並以二氯甲垸萃取該溶液後 得到自由鹼之化合物。 腹(噻吩-2-基)哌啶-4-酵 ⑴：將噻吩(10公克)溶解於無水四氫呋喃(500毫升)中，然後 ® 將之冷卻至-78°C，並於-78°C下緩緩將正丁基鋰（66毫升)加至混 合物中。攪拌此反應混合物1小時，並隨之將一由N-Cbz-4-哌啶 酮(25公克)溶於50毫升四氫吱喃所組成之溶液加入混合物中。將 所得到之反應混合物攪拌1小時，並加熱至室溫，然後加入飽和 氣化銨水溶液(250毫升)終止反應之進行。將兩相分離；水相部份 以乙酸乙酯萃取3次。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水 分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。所得到之殘留則由乙酸乙酯/ 正己烷之混合液進行再結晶。將得到之固體物質過濾收集，並以 參 乙酸乙酯/正己烷之混合液洗滌之。結果得到22.4公克(66%)之產 物，其為無色之固體物質。 (ii)將一由氫氧化鉀(2.7公克)溶於水(10毫升)所組成之溶液加 至一由剛才所得到之固體物質（10公克)溶於乙醇(100毫升)所組成 之溶液中。然後將此得到之反應混合物於回流下加熱24小時。當 反應完全進行之後，將反應混合物於減壓下濃縮乾燥，然後加入 30耄生之水’並以異丙醇與氯仿之混合液萃取4次。合併後之有 機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於真空下將其濃縮乾 燥。所得到之殘留則由乙酸乙酯/正己烷之混合液進行再結晶。結 125 201022267 果得到3.2公克(55%)之產物，其為淡褐色之固體物質。 胺F -11 : 2_(1十比淀-4-基)派淀-4-基）乙胺二氩氣酸鹽 (i):將2-(旅啶-4_基)乙基氨基甲酸三級-丁酯(0.2公克，0.876 毫莫耳）、4-氣吡啶氫氣酸鹽(0J97公克，1.314毫莫耳)及N-乙基- · 二異丙胺(0.37毫升，2.19毫莫耳)置入2-丙醇(1〇毫升）中，並於回 · 流下加熱15小時。接著將飽和之碳酸氫鋼水溶液(2〇毫升)及乙酸 乙酿(50毫升)加入混合物中。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酿(2 X 50毫升)萃取。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並 隨之於真空下將其濃縮乾燥。利用管柱色層分析法（梦膠；乙酸乙 酯/二氣甲烷/甲醇/氨水(20%水溶液）400 : 1〇〇 : 50 : 1)，所得到之 ⑩ 粗產物被加以純化。 產率：80毫克(30%)。 (ii):於室溫下，將一由氫氣酸(1.25M之甲醇溶液，1.25毫升） 加至一由2-(1十比啶_4_基)旅啶_4_基）乙基氨基甲酸三級_丁酯(〇.12 公克，0.393毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)所組成之溶液中。將此反應 混合物於回流下加熱1小時。接著將溶劑於減壓下蒸發移除，並 將殘留物加以乾燥。 產率：定量。 ❹ 磨F -12 : _3-(口比啶_4_基)_3, 9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷二氫氣酸 鹽 (1):將3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-瘦酸三級-丁酯（1公克， 3.931毫莫耳）、4-氣吡啶氫氯酸鹽（〗.765公克，11,794毫莫耳)及 三乙胺(2.2毫升，15.725毫莫耳）置入1_丁醇(5〇毫升）中，並於回 流下加熱15小時。接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液(3〇毫升)及乙酸 乙酯(80毫升)加入混合物中。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯(2 X 80毫升)萃取。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並 126 201022267 隨之於真打將其_祕。顧管柱色層分析法( 酯/己烷/甲醇/氨水(20%水溶液）400 : 40 : 40 : 1)，所撂$丨、
Uniii -h» 1/2 iii AV . 寻丨J 之粗產 %
產率：0.52公克(39%)。 而非正丁醇作為溶劑， [本反應其中一部份亦可使用2_丙醇， 並於90°C下進行15小時] ⑼：將-氫氣酸之甲醇溶液(1.25莫耳/公升，6 3毫升)加至 9-(吡喊-4·基>3, 9_二氮雜螺旋[5.5]十一燒_3_羧酸三級丁酿⑽2 公克’ I.569毫莫耳）中。將此反應混合物於回流下加熱丨小時。 接著將溶劑於減壓下蒸發移除，並將殘留物置入乙醇中，並加以 冷卻。於混合物中加入丙酮(80毫升），並置於冰浴中攪拌3〇分鐘\ 將沉殿物吸出收集，並以乙醚洗滌，然後於真空下加以乾燥。 產率：0.4公克(83%)。 胺！_13 :一1，4’·(乙;fe-Ι，2·二基)二哌啶[14759-09-2]係向例如 Fluorochem所購得。哌嗪小基（吡啶_3基）甲酮 [39640-08-9]係向例如 Fluorochem 所購得。底(吡啶_4基) 哌嗪[1008-91-9]係向例如ABCR所購得。 吡啶-3·基)哌啶-4-酵 (1) ·(裝置：1公升之三頸圓底瓶，裝設有氮氣氣球)將鎂(5 7 公克)置入無水乙醚(125毫升）中，然後將丨，丨-二溴乙烷(0.5公克) 及異丙基氯(17.3毫升)以滴流之方式加至該混合物中，並攪拌此混 合物15分中以啟動鎂之反應活性。接著於4〇〇c下將一由3_溴吡啶 (25公克)溶於無水四氫呋喃(4〇〇毫升)所组成之溶液加至該反應混 合物中，時間為時20分鐘，然後於回流下加熱2小時。接著於40 °(：下將一由1-苯甲基哌啶-4-酮(30公克)溶於無水四氫呋喃(1〇〇毫 升)所組成之溶液加至該反應混合物中，時間為時2〇分鐘，並於室 127 201022267 溫下隔夜攪拌。薄層色層分析法之監控·· 100/〇甲醇之氯仿溶液。於 0C下，將水(50毫升)加入反應混合物中進行水解反應，然後以矽 藻土過濾器過濾之。所得到之濾液以二氣甲烷(2 χ 1〇〇毫升)萃取 之。合併後之有機相則先以水(50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥 · 去除水分，然後於真空下被濃縮乾燥^利用管柱色層分析法（中性 . 氧化鋁；5%甲醇之氣仿溶液），所得到之粗產物被加以純化。 產率：8.2公克(19.3%)。 (11):(裝置：1公升之三頸圓底瓶，裝設有冷卻器)依序將鈀碳 (10%，催化劑量)及甲酸銨溶液(22.7公克溶於50毫升水中)加至一 由1-苯甲基_4十比咬-3-基)派症_4_醇(32公克)溶於甲醇(220毫升）_ 所組成之溶液中。將此反應混合物於下進行隔夜回流加熱。 薄層色層分析法之監控：20%甲醇之氯仿溶液。以矽藻土過濾器過 濾反應混合物，並將濾液於真空下濃縮乾燥。所得到之殘留物以 丙酮(100毫升)洗滌以得到純淨之產物。 產率：17.3 公克(81.3%)。 M-I-17 ： 2-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-1-明氳氣酸亶 (MDL 編號：MFCD05861564)係向例如 ASW MedChem 所購得。 腔F:18 : 4-(3_(三氟甲基)苯基)·2,8·二氮雜螺旋[4.5】癸-1-酮氫氣酸 Θ 璽係向例如ASW MedChem所購得。底丄3H-螺旋[異苯並呋 喊-1，4’_旅咬][38308-60-3]係向例如 chemlmpex 所購得。胺 F-20 : 3H-5-氣-1-旅啶_4·基)·1Η-苯並⑷咪唑_2(3H)_網[53786-28-0]係向 例如Aldrich所購得。歷苯基三氮雜螺旋[4.5]癸_4_ 利1021_25-6]係向例如ABCR所購得。胺F_21: ^舞 雜螺旋[4.5]癸-4-明[1021-25-6]係向例如ABcr所購得。胺F_22 : 4-(4-氟苯基)-2·甲基-2,8-二氮雜螺旋[45】癸小明氬氣酸m_l編 號.MFCD08460813)係向例如 ASWMedChem 所購得。胺 F_23 : 128 201022267 2-(4-氟苯甲基)-2,8-二氮雜螵旋[4.5】癸-1-酮氫氣酸里(MDL編號： MFCD08461093)係向例如 ASW MedChem 所購得。胺 F_24 : 2-苯 甲基-2,8-二氮雜螺旋[4·5]癸-1-酮氫氣酸鹽（MDL編號： MFCD02179153)係向例如 ASW MedChem 所購得。胺 F-25 : 2·1 甲基-2,7-二氮雜螺旋[4·4]壬烷(MDL編號：MFCD04115133)係向例 如Tyger所購得。 肤-26 : 2-("比啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚烷二氳 氣酸亶
(i):將2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚燒-2-羧酸三級-丁酿(5公克， 25.214毫莫耳)及》比淀-4-越(2.97公克，27.74毫莫耳)置入二氣甲燒 (650毫升)中’然後將三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇 6公克，5〇 43毫莫 耳)及冰醋酸(0.14毫升，2,521毫莫耳)加入混合物中。於室溫下攪 拌此反應混合物15小時。接著於混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶 液以進行水解反應。將兩相分離；水相部份以乙酸萃取2次。合 併後之有機相則先以飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂乾燥 去除其水分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。利用管柱色層分析 法(矽膠，二氣曱烷/甲醇），所得到之粗產物被加以純化。 產率：5.8公克(79%)。 (11):將5-(吡啶·4·基甲基)_2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_羧j 三級-丁酯(5·8公克，20·〇毫莫耳)溶解於甲醇(5〇毫升）中，並置 冰浴中冷卻，然後將乙醯氣αι毫升)加入混合物中。於室溫下; 拌此反應縣物丨5小時’接著將之於減壓下濃雜燥。將殘留〗 二水相部份以二氣甲烷洗滌2次，接著將水相冷凍。: 後以冷凍乾燥法移除水分。 產率：5.2公克(99%)。 表中所列舉之胺F_27係依據胺F_38之方法由之，5‘氣雜雙 129 201022267 環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級-丁酯經由與相應之醛類反應及接績之保 護基裂解反應而製得。 _______ 胺 醛 產率 (經過二階段後） 2-(4-氟苯甲基>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 娱：二氫氣酸鹽 iF-27) 4-氟-苯甲醛 77% 胺F -28: N-((4彳4-T基哌嗪-1-基)哌啶-4-基)甲基)異菸鹺醢胺 二氫氣酸廉 ⑴：於室溫下及氮氣氣壓下，攪拌一由N-Boc-哌啶酮(10.0公 克，50.2毫莫耳）、1_甲基哌嗪(5.57毫升，50.2毫莫耳）、水(1.18 毫升，50.2毫莫耳)及乙酸(醋酸)(3.18毫升，55.2毫莫耳)溶於甲醇 (20毫升)所組成之混合物。將氰化鉀(3.44公克，52.8毫莫耳)加入 混合物中，並於室溫下攪摔此反應混合物。經過30分鐘後，形成 一固體物質之沉殿。接著於此反應混合物中加入氨水溶液(35%， 300毫升)及冰(1〇〇公克）。過濾並乾燥該固體物質，此物質在無進 一步之純化下可直接被使用。 ❹ (ii) 將一氫化鋰鋁(1.0M之乙醚溶液，34.6毫升，34.6毫莫耳） 之溶液冷卻至〇°C，然後將由階段⑴之產物溶於乙醚(150毫升)所 組成之溶液以滴流之方式加至該混合物中。接著於〇。(：下攪拌2 小時。然後於0C下將硫酸納.1〇結晶水加入混合物中，直到無法 再觀察到氣體生成為止。過濾此反應混合物，並以二氣甲烷洗滌 之。將溶劑移除。所得到之粗產物在無進一步之純化下可直接被 使用。 (iii) 於室溫下，將三乙胺(4.2毫升，29.7毫莫耳)及異菸鹼醯氣 氫氯酸鹽(1.2〇公克’ 6.74毫莫耳)加至一由階段⑻之粗產物(最多 130 201022267 為9.89亳莫耳)溶於二氯甲烷(125毫升)所組成之溶液中。於室溫 下攪拌此反應混合物3小時，接著將其濃縮至乾燥。利用管柱色 層分析法(矽膠；二氣甲烷/7M之氨甲醇溶液95 : 5)，所得到之粗 產物被加以純化。 • (iv)將氫氯酸(4M之二氧環己烷溶液，2.35毫升，9.4毫莫耳) 加至一由階段(iii)之產物(490毫克，l17毫莫耳)溶於二氧環己烷 (10毫升)所組成之溶液中，接著於室溫下攪拌3小時。將溶劑移 除。所得到之粗產物在無進一步之純化下可直接被使用。 ^ 联F-31 :_4-(旅咬-4-基氧基)》比淀二氫氣酸逢 (I) :於室溫下，將4-經基哌啶·ι_羧酸三級-丁酯(6.348公克， 31.546毫莫耳)及三苯基磷(10.256公克，39.432毫莫耳)加至一由 4-經基吼喊(3公克，31.546毫莫耳)溶於四氫咬喃(5〇毫升)所組成 之溶液中。接著再將偶氮二甲酸二異丙酯(7 66毫升，39.432毫莫 耳)以滴流之方式加至混合物中，然後將混合物於兄乞下攪拌15 小時《將飽和之碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升)加至反應混合物中，並 以乙酸乙酯(4x80毫升)萃取之。合併後之有機相先以飽和之氣化 鈉水溶液(20毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於真 ® 空下被濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽 膠，乙酸乙酯/己烷4 : 1)被加以純化。 產率：4.11公克(46%)。 (II) ·於室溫下，將氫氯酸(47毫升，59毫莫耳，1.25Μ之甲 醇溶液)加至一由4-(吡啶_3_基氧基)哌啶羧酸三級_丁酯(4J公 克，14.727毫莫耳)溶於甲醇(1()毫升)所組成之溶液中，然後將此 反應混合物於回流下加熱3〇分鐘。接著將溶劑於真空下蒸發移 除，並將殘留物置入少量乙醇中，然後加入乙醚。將混合物置於 冰浴中冷卻30分鐘，然後將所生成之固體物質過濾收集並乾燥之。 131 201022267 產率：3.46公克(93%)。 胺F -37_ι 3-(4-(2_°比略烷小基)乙氧基)旅啶*基)p比啶二氩氣 酸Μ ⑴：於-70°C下’將正丁基鋰(2克當量)加入一由3·溴吡啶(7 94 · 公克’ 1克當量)溶於無水四氫呋喃（1600毫升)所組成之溶液中， · 並於此溫度下攪摔1小時。接著於_7(TC下將一由N_B〇c_哌啶酮 (10公克，1克當量)溶於四氫呋喃(4〇〇毫升)所組成之溶液加至混 合物中，然後於此溫度下攪拌2小時(薄層色層分析法監控）。當反 應結束後，將飽和氣化銨水溶液加至混合物中進行水解反應，接 著緩缓將混合物之溫度加熱至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物。有 ® 機相部份先以氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除 水份。接著將溶劑於減壓濃縮機中蒸發移除，所得到之粗產物然 後利用管柱色層分析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇9 : 1)被加以純化。 (ii) :將醇化合物(2公克)溶解於苯(20毫升)中，並於25t：^ 將氨基鈉（10克當量)加至混合物中，然後於此溫度下揽掉15分 鐘。接著將1-(2-氣乙基)吡咯烷(1.2克當量)加至混合物中，並於回 流下加熱16小時。當反應結束(薄層色層分析法監控)後，將反應 混合物冷卻至〇°C，並加入冰以進行水解反應。水相部份以乙酸乙 φ 酿萃取。有機相部份則先以水及飽和氣化制水溶液洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除其水分。然後將溶劑於減壓濃縮機中蒸發移除，所 得到之粗產物則利用管柱色層分析法(珍膠，二氣甲燒/甲醇95 : 5)被加以純化。 (iii) :將4十比啶基)斗(2十比咯燒小基）乙氧基)派啶叛酸 三級-丁基(12.7公克，33.82毫莫耳)溶解於甲醇(8〇毫升）中，並置 於冰浴中冷卻’然後將乙醯氯(12毫升，169.1毫莫耳)加至混合物 中。經過3小時之後’依據薄層色層分析之監控(二氣甲坡/甲醇 132 201022267 9: υ ’反應已經縣。將溶劑於真空下蒸發移除，並將殘留物置 入水及二氣甲垸所組成之混合液中。將兩相分離；水相部份以二 、 氯甲燒洗務兩次，並於冷;東乾燥下被加以乾燥。 產率·定量。 ‘ 比淀-4-基)-2,7-二氮雄職[4.4】壬烷 其係依據胺F-12合成之方法由2,7_二氮雜螺旋[4 4]壬烷_2_羧 酸二級-丁酯及4-氯<»比淀氫氣酸鹽經由兩階段所合成。 [Γ _39 :_9·(氣雜環丁-1-基)_3_氮雜螺旋【5 5】十一烷二氫氣酸 里 ❹ (i):將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯(1公 克，3.74毫莫耳)及氮雜環丁烷(〇·25毫升，3.74毫莫耳)置入1,2-二氣乙烷(15毫升）中，然後將三乙氧基硼氫化鈉（1.1公克，5.23 毫莫耳)加入混合物中。於室溫下攪拌該反應混合物3天，接著將 飽和之碳酸氫鈉水溶液加至反應混合物中。經過兩相分離之後， 水相部份以二氯甲烷萃取兩次。合併後之有機相則先以飽和之氣 化鈉水溶液洗滌一次，然後以硫酸鎂乾燥去除其水分，並隨之於 真空下濃縮乾燥。經由管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨 φ 水(25%水溶液），100 : 10 : 1)，所得到之粗產物被加以純化。 產率：1公克(89%)。 (i〇:將氫氯酸之甲醇溶液(1.25莫耳/公升，15·5毫升)加至9-(氮 雜環丁-1-基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷_3-羧酸三級-丁酯（1公克， 3.24毫莫耳）中，然後於回流下加熱該反應混合物45分鐘。接著 於真空下將溶劑蒸發移除，並將殘留物溶解於少量之乙醇中。接 著藉由加入丙酮使形成固體物質之沉澱。最後加入乙醚，並將所 生成之沉澱物析出收集。 產率：0.87公克(95%)。 133 201022267 胺F -40 : 9-(p比淀-4-基氧基)-3-氣雅琢旋[5.5】Η '燒一氣氣酸 亶 第(i)味段：1-(苯甲基氧基羰基)哌啶羧酸 依序將水(75毫升)及碳酸氫鈉(30.8公克)加至一由哌啶-4-羧 · 酸(25公克)溶於四氫呋喃(75毫升)所組成之溶液中。將此混合物 ’ 冷卻至0。(：，然後將氯甲酸苯甲酯(38.9毫升)以滴流之方式佳置混 合物中。接著於室溫下攪拌此反應混合物5小時(薄層色層分析監 控）。當反應完全進行之後，將有機溶劑蒸發移除’並將殘留物置 入水(200毫升)中，然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃取之。將水相 以稀釋過之鹽酸(氫氯酸)水溶液調整pH值至酸性’然後以乙酸乙 ® 酯萃取之。合併後之有機相以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於真空 下濃縮乾燥。 產率：48.5公克(96%)。 第（ii)階段：4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-苯甲酯 將一由1-(苯甲基氧基羰基)哌啶-4-羧酸(48.5公克)溶於甲醇 (485毫升)所組成之溶液冷卻至0°C，然後將亞硫醯氣(13.34毫升） 以滴流之方式加至混合物中。反應混合物接著於回流下加熱20分 鐘(薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後’將甲醇蒸發移除， ❹ 並將殘留物置入水(15毫升）中，然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃 取之。合併後之有機相先以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以 硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。 產率：38公克(67%)。 第(iii)階段：4-甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯 將一由4-曱基哌啶-1，4-二羧酸1-苯甲酯（1〇公克)溶於曱苯 (100毫升)所組成之溶液於氮氣之吹送下冷卻至-78°C。接著於_78 °C下將二異丁基氫化鋁(6〇.9毫升）以滴流之方式加至混合物中。於 134 201022267 此溫度下攪拌此混合物1小時（薄層色層分析監控）。由於反應尚 未完全，故再加入2克當量之二異丁基氫化鋁至混合物中，然後 繼績授拌30分鐘(薄層色層分析監控：可看到少許反應物及相應之 ' 醇化合物）。於_78°C下依序將甲醇(40毫升)及飽和之氣化鈉水溶液 " (40毫升)加至反應混合物中。然後將此混合物通過矽藻土過濾器 過滤。將溶劑於真空下蒸發移除。所得到之殘留物以乙酸乙酯(3 x 75毫升)加以萃取，並以硫酸納乾燥去除水份，然後於真空下被乾 燥濃縮。由此方式所得到之粗產物則利用管柱色層分析法(矽膠， 20%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 ❹ 產率：4.3公克(49%)。 第(iv)ft段：9·氧基-3-氮雜螺旋[S.5]十一-7·缔-3·羧酸苯甲酯 將甲基乙烯酮(1.64毫升）、乙醇(5毫升)及水(5毫升)加至4-甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯(5公克）中。接著將此混合物加至一沸騰 中’由氫氧化鉀(0.22公克)溶於乙醇(1〇毫升)所組成之溶液中，然 後將生成之反應混合物於回流下加熱1小時（薄層色層分析監 控）。當反應完全進行之後’將水(25毫升)加入混合物中，並以乙 酸乙酯(2x50毫升)萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除 φ 水分，然後於真空下濃縮乾燥。由此方式所得到之粗產物利用管 柱色層分析法(梦膠，25%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 產率：2.8公克(46%)。 第(v)lt段：9·氧基-3-氮雜螺旋[5.5】十一烷_3_羧酸三級_丁酯 將二級-丁氧基幾·基酸肝(9.4毫升)及碳酸_(7.56公克)加至一 由9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一-7-烯-3-羧酸苯甲酯(8.2公克)溶於 乙醇與水之混合液(9 : 1)(200毫升)所組成之溶液中。接著將免/碳 (Pd/C)(l公克)加至混合物中，然後於80 psi下進行氫解反應4小 時（薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後，將混合物通過矽 135 201022267 藻土過濾器過濾’並隨之以乙醇及乙酸乙酯洗滌之。所得到之遽 液則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。將所得到 之殘留物置入乙酸乙酯與水之混合液中，水相部份以乙酸乙酯萃 取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下 濃縮乾燥。由此方式所知到之粗產物利用管柱色層分析法(珍膠， 20%乙酸乙酯/己燒)被加以純化。 產率：2.92公克(40%)。 第(vi)fS段：9-羥基-3_氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁磨 將9-氧基-3-氮雜螺旋[5·5]十一烷-3-幾酸三級丁酯（1.5公克） 溶解於四氫呋喃(7.5毫升)中，並將之冷卻至_5。(：。接著將硼氫化 ® 鈉(0,212公克)加至混合物中，然後將此混合物於室溫下攪拌1小 時(薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後，於此混合物中加入 乙酸(醋酸），接著將曱醇蒸發移除。將殘留物置入水(50毫升)中， 並以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾 燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。由此方式所得到之粗產物 利用管柱色層分析法(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 產率：1.2公克(80%)。 第(vii)隋段:9十比啶-4-基氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸 ◎ 三級-丁酯 將4-氯吡啶氫氯酸鹽（1.3公克)加入一由氫化鈉(0.89公克)溶 於二甲基亞颯(20毫升)所組成之溶液中，並攪拌此混合物1〇分 鐘。接著將9-羥基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯(2.0公 克)溶於二甲基亞颯(20毫升)所組成之溶液缓緩加置混合物中。隔 夜攪掉此混合物（薄層色層分析監控：反應進行大約30至35%)。 接著將一催化劑量之碘化鈉加至混合物中，然後於80。(：下攪拌此 反應混合物8小時（薄層色層分析監控）。於此反應混合物中加入 136 201022267 甲醇及碳酸氫鈉溶液，並攪拌20分鐘。接著以乙酸乙酯萃取此反 應混合物，然後再次以碳酸氫鈉溶液及冷水洗滌之。有機相則以 硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。由此方式所得到 % 之粗產物利用管柱色層分析法(碎膠，70%乙酸乙酯/己烷)被加以純 產率：1.0公克(40%)。 第(viii)階段：9-吡啶-4-基氧基-3_氮雜螺旋泛5】十一烷二氩氣 酸盥 將9_(吡淀-4·基氧基)_3氮雜螺旋[5.5]十一燒幾酸苯甲酷(1 響公克，2·886毫莫耳)溶解於甲醇(2毫升)中，然後加人氫氣酸之甲 醇溶液(I.25莫耳/公升’ II.5毫升)加至混合物中。於回流下加熱 30分鐘。將溶劑於真空下蒸發移除，然後將殘留物溶解於少量^ 乙醇中。將丙酮(大約25毫升)加至混合物中，然後將混合物至於 0 C下揽拌30分鐘，最後將形成之固體物質吸出收集。 產率：0.96公克。 胺F -4LL9-(3,3·二氟氮雜環丁-1-基)-3·氮雜螺旋[5·5]十一烷 二氫氣酸鹽 ❹ 其係依據胺F_39合成之方法由9-氧基-3_氮雜螺旋[5 5]十一燒 -3-叛酸二級_丁目旨及3,3_二氟祕環丁魏氣酸鹽在 (1克當量)之下或如下之核經由兩階段所合成。$加一乙胺 第(i)樓段：9_(3, 3_二氟氮雜環丁·i基)_3_氮雜螺旋一燒 -3-羧酸三級-丁酯 將9-氧基-3-氮雜螺旋[5·5]十一燒_3_複酸三級叮酿(胺㈣之 第(v)階段)(1公克，3.74毫莫耳)加至一由3,3·二氟氮雜環丁燒氣氣 酸鹽(0.484公克，3.74毫莫耳)及三乙胺(0.52毫升，3 74毫莫耳) 溶於1’2·二氯乙燒(15毫升)所組成之溶液中。挽掉此混合物$分 137 201022267 鐘’然後將二乙酿氧基硼氫化鋼（11公克，523毫莫耳)加至混合 物中，並於室溫下_麵合物3天。將飽和之魏躺水溶液 加至混合物中’織將兩相分離。水相部份以二氣甲燒萃取2次。 合併後之有機侧先以飽和之氣化鋼水溶液絲—次，再以硫酸· 鎂乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。 w 產率·· 1.26公克(98%)。 第⑻暗段·9-(3,3-二氟氮雜環丁_1_基)3_氛雜樣旋[55]十一烷 二氳氣酸簠 將9-(3, 3-二氟氮雜環丁小基»氮雜螺旋[5 5]十一燒-3_幾酸 二級-丁酯（1.26公克，3.66毫莫耳）溶解於氫氯酸之甲醇溶液中 ® (1.25莫耳/公升，29毫升），並於回流下加熱45分鐘。將溶劑於真 空下蒸發移除，然後將殘留物溶解於少量之乙醇中。接著藉由加 入丙酮以使形成固體物質之沉澱。於室溫下攪拌此混合物1〇分 鐘，然後將乙醚加至混合物中，並繼續於室溫下攪拌混合物3〇分 鐘。最後將形成之沉澱物質吸出收集，並以乙酸洗務，然後於真 空下加以乾燥。 產率：1.1公克(95%)。 磨F -42 : 8-(°比啶-4·基)-2, 8_二氮雜螺旋[4·5】癸烷二氫氣酸籃 ❹ 其係依據胺F-12合成之方法由2, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-2- 幾酸二級-丁酿及4-氣β比淀氫氣酸鹽或如下之方式經由兩階段所合 成。 第(i)陏段：8-(吼啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-2-瘦酸三級 •丁酯 將2,8·二氮雜螺旋[4.5]癸燒-2-叛酸三級-丁酯（10.403毫莫 耳’ 1克當量)及N-乙基-二異丙胺(41.608毫莫耳，4克當量)置入 2-丙醇(20毫升）中。然後將4-氣吡啶(31.206毫莫耳，3克當量)加 138 201022267 至混合物中，並將混合物於90°C下加熱16小時。接著於混合物中 加入飽和之碳酸氫鈉水溶液(50毫升），並將兩相分離。水相部份 以乙酸乙酯(4 X 50毫升)萃取。合併後之有機項則先以飽和之氣化 ' 鈉水溶液(50毫升)洗滌，繼而以硫酸鎂乾燥去除其水分。於經過 * 管柱色層分析（乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨水(25%水溶液）1〇〇 : 100 : 25 : 1)之純化後，結果得到所欲之產物，呈黃色之油狀物。 產率：1.8公克(55%)。 第(ii)隋段：8十比啶-4-基)_ 2, 8·二氮雜螺旋[4.5】癸烷二氩氣酸 费 ® 將8-(吡啶_4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-2-羧酸三級-丁酯 (5.671毫莫耳，1克當量)置入無水乙醇(2〇毫升)中。接著於(TC下 將乙醯氯(28.355毫莫耳，3克當量)加至混合物中，並將所形成之 混合物於25°C下攪拌16小時。將溶劑於真空下濃縮移除，並將殘 留物於超真空下加以乾燥，以得到所欲之產物。 產率：1.48公克(90%)。 麼卜43 : 6-(氮雜環丁-1-基甲基)_2(氮雜環丁_3基)·1，2,3,4· 四氫異喹啉三氫氯酸Μ ® ⑴：6-(氮雜環丁-丨-基甲基)-1，2,3,4-四氫異喹琳二氫氣酸鹽 (F-08)(0.7公克，2.54毫莫耳）、三乙胺(〇.7毫升，5.09毫莫耳)及 l-Boc-3-氮雜環丁酮(433毫克，2.54毫莫耳)置入丨，2_二氯乙烷(1〇 毫升）中，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(747毫克，3.56毫莫耳)加至 混合物中。攪拌混合物15小時，接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液加 至混合物中。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲燒萃取2次。 合併後之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液洗滌丨次，繼而以硫 酸鎂乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之粗 產物利用管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/己烷/甲醇/氨水(25%水 139 201022267 溶液）600 : 100 : loo ·· 5)被加以純化。 產率：0.74公克(81%)。 (11):將氫氣酸之甲醇溶液中（1.25莫耳/公升，16毫升)加至 3-(6-(氮雜環丁+基甲基>3, 4_二氫異啥琳_2⑽基)氮雜環丁-卜· 瘦酸二級-丁酿(0.73公克，2.04毫莫耳）中，並於回流下加熱3〇分， 鐘。將;谷劑於真空下蒸發移除，並將殘留物置入乙醇與丙酮之混 口液(20氅升）中。接著將乙酸(2〇毫升)加至混合物中。最後將形 成之沉殿物質吸出收集。 產率：0.76公克(>99%)。 抑或該化合物之合成可依下列之方式完成： ® 第(i)隋段：1-[6·(氮雜環丁-1-基甲基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-2-基】_2,2,2_三氟乙明 將2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1，2,3,4-四氳異喹啉-6-醛(7.776毫莫 耳，1克當量)及氮雜環丁烷(9.331毫莫耳，1.2克當量)溶解於1，2-二氣乙烷(37毫升）中。於25°C下攪拌該混合物10分鐘，然後於混 合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（10.89毫莫耳，1.4克當量）。於 25°C下攪拌該反應混合物16小時，接著於混合物中加入飽和之碳 酸氫鈉水溶液(50毫升）。將兩相分離；水相部分以二氯甲烷(4x20 〇 毫升)萃取之。合併後之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液(1 X 50 毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃 縮乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（乙酸乙酯/二氣甲烷 /己烷/甲醇/氨水(25%水溶液）30 : 10 : 1〇 : 2 : 0.02)被加以純化。 產率：1.55 公克(67〇/〇)。 第⑼陏段：6-(氮雜環丁-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫異喹啉二氳氣 酸賁 將1-[6-(氮雜環丁-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫異喹啉_2_基]-2,2,2- 140 201022267 |>λ vij 二氟乙酮(5.16毫莫耳，i克當量)溶解於甲醇(2〇毫升 4碳輯(1G.32毫莫耳，2克當量)加人混合物巾。於坑下擾掉該 :混合物1小時。將甲醇於真空下濃縮移除，然後將殘留物置入1 氯甲燒(3〇_毫升)中’並以蒸館水(5毫升)洗條之。水相部分以二氣 甲燒(2〇毫升)萃取，而有機相部份則以硫酸練燥去除其水分， 然後於真空下將其濃縮乾燥。為純化產物，將所得到之 解於乙謎(5〇毫升)中，然後加入2Μ歧酸之乙趣溶液(3克當量谷) 使其產生氫氣酸鹽之沉澱。將此氫氯酸鹽過濾收集，並以乙醚洗 務’然後於真空下乾燥以得到所欲之產物。 產率：1.03 公克(73°/〇)。 第(iii)陏段：3-丨6·(氮雜環丁-1-基甲基四氣異喹啉_2_ 基]-氮雜環丁-1_羧酸三級-丁酯 將6-(氮雜環丁_1·基甲基)_1，2,3,4_四氫異喹啉二氫氯酸鹽 (2.455毫莫耳，1克當量)溶解於1，2-二氣乙燒(1()毫升)與三乙胺 (5.088毫莫耳’ 2克當量)之混合液中’然後將lboci氮雜環丁烷 (2.544毫莫耳’ 1克當量)加至混合物中。經過5分鐘後，將三乙 醯氧基硼氫化鈉(2.652毫莫耳’ 1.4克當量)加至混合物中，然後將 φ 反應混合物於室溫下及氮氣吹送之下攪拌16小時。接著於反應混 合物中加入飽和之碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲燒(2 X 50毫升)萃 取之。合併後之有機相則先以飽和之氣化鈉水溶液洗滌，繼而以 硫酸鎂乾燥去除其水分’然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之 粗產物利用管柱色層分析法（乙酸乙酯/己燒/甲醇/氨水(25%水溶 液）60 : 10 : 10 : 0.1)被加以純化。 產率：81%。 第(iv)lt段：6-(氣雜環丁小基甲基)_2_(氛雜環丁_3-基)-1，2,3, 四 氫異喹啉三氳氣酸籯 141 201022267 將3-[6·(氮雜環丁4•基甲基扣从四氫異嗜琳^基卜氮雜 環丁-1-竣酸三級-了酿(2.042毫莫耳，2克當量)溶解於氫氯酸之甲 醇溶液中(1.25Μ ’ 10克當量，16毫升)中，並於滞點之溫度下餅 30分鐘。於進行薄層色層分析監控之後，將甲醇蒸發移除並將> 殘留物溶解於乙醇與丙酮之混合液(1 : 5，2〇毫升）中。接著於混 合物中加入乙酸(50毫升)使其產生氫氣酸鹽之沉搬。將此氮氣酸 鹽過滤收集，並以乙醚洗滌，然後於真空下乾燥以得到所欲之產 物。 產率：100%。 腹比啶-3-基-3-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基)冬氣雜螺旋[s· ® 5]十一烷 第1陏段：3-衆基-3-吡啶-3-基-9·氮雜螺旋[5·5]十一烷-9-羧酸 三級·丁酯 將3-溪°比淀(14.9毫莫耳，1克當量)溶解於乙酸(5〇毫升)中， 然後於-78°C下以滴流之方式加至一由正丁基麵（16.5毫莫耳， 1.17M之乙謎溶液，1.1克當量)組成之溶液中。授拌此混合物20 分鐘。接著將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]H —垸-3-幾酸三級-丁酿(胺 F-40之第(v)階段)(7.49毫莫耳)溶解於乙醚(90毫升）中，並緩緩將 〇 之加至混合物中。於-78°C下繼績攪拌此反應混合物1小時。然後 加入蒸餾水，並使混合物於25°C下解凍。將兩相分離，有機相部 份先以飽和之氣化鈉水溶液(30毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去 除其水分，然後將其濃縮乾燥。將所得到之粗產物置入乙酸乙酯(10 毫升）中，然後加入己烷(30毫升)使其形成固體物質之沉澱。將此 固體物質過濾收集，並於超真空下乾燥以得到所欲之產物。 產率：50%。 第2味段· 3-°比淀-3-基_3-(2-咐>略燒-1-基·乙氧基)-9-氮雜標 142 201022267 旋[5.5】十一烷-9·幾酸三級-丁酯 . 將一由3_幾基_3·吡啶-3-基-9-氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-羧酸三 ν 級-丁酯(0·867毫莫耳）、丨-(2·氯乙基)吡咯烷氬氣酸鹽（1.3毫莫耳， 1.5克當量）、無水氫氧化鉀粉末(4 33毫莫耳，5克當量)及催化劑 量之18-訄-6溶於甲苯(2〇毫升)之混合物於沸點之溫度下加熱16 小時。然後以乙酸乙酯(25毫升)稀釋反應混合物，並以蒸餾水(1〇 毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(10毫升)洗滌之。有機相部份則以硫 酸鈉乾燥去除其水分，然後將其濃縮乾燥。所得到之粗產物接著 利用管柱色層分析法(5〇/0甲醇之二氯甲垸溶液)被加以純化。 _ 產率：34%。 第3播段：3_”比啶-3-基·3-(2-«比咯烷小基·乙氧基)_9·氮雜螺旋 [5.5】十一烷 將3-ΒΛ^-3·基-3-(2-«比咯烷-1-基-乙氧基)·9_氮雜螺旋[5.5]十 一烷-9-羧酸三級-丁酯(0.282毫莫耳，丨克當量)溶解於二氣甲烷 (DCM)(3 毫升）中。於 〇c下，將三氟乙酸(Trif|u〇ressigSgure)(i.5 毫升)加至混合物中，並於25〇c下攪拌該混合物2小時。接著於減 壓下將溶劑濃縮移除。將殘留物置入二氣甲燒(2 χ 1〇毫升)中，並 Φ 加以乾燥以取得所欲之產物。 f-45^L_4-(4-甲基-哌啶-4-基）嗎啉二氫氯酸里 [MFCD09743690]係向 SynChem Inc.所購得。胺 |Γ-46 : 5-旅咬-4-基 3 «Λ咬-4·基-[1，2,4]嘴一攻[276237-03-7]係向 Fluoroehem 所講 得。底F_47i-2-(吡咯烷-2-基甲基)”比啶[MFCD04966889]係向ABC Blocks所購得。胺F-4.8 :二甲基-(3-旅嗪小基丙基)胺[877_96一3] 係向ABCR所購得。(吡啶_2_基甲基)_[1，4】二氮雜環庚 燒[247118-06-5]係向Matrix所購得。胺F-50 : 2-略咗-4-篡金.甚-吼咬一氫氣酸鹽[28033-37-6]係向Inerchim BB所購得。胺F-51 : 143 201022267 2-旅啶-4·基氧基_吡嗪二氩氣酸盥[MFCD03840122]係向Inerchim BB所購得。
Ul^ii_(lS，5R)-3-吡啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷氳 氣酸鹽 第1陏段：（111，31*，58)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_8-羧酸三 級-丁鷗 將降托品(9.099公克，71.541毫莫耳)置入二氯甲烷(140毫升） 中’並將該溶液冷卻至〇°C。接著於此溫度下將三乙胺(19.82毫 升’ 143.08毫莫耳)及二碳酸二三級-丁酯(18.73公克，85.85毫莫 耳)加至混合物中。將反應混合物缓緩加熱至室溫，並攪拌15小 時。經過加水進行之水解反應之後，將兩相分離。有機相部份先 以飽和之擰檬酸水溶液，水及飽和之氯化納水溶液洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗 產物在無進一步之純化下直接被使用。 產率：14.36公克，88%。 第2陏段：（lR，3r，5S)-3十比啶·4_基氧基)_8_氮雜雙環[3.2.1]辛 烷-8-羧酸三級·丁酯 將(lR，3r，5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級-丁酿 (0.61公克，2.685毫莫耳）、4-羥基吡啶(255毫克，2.685毫莫耳) 及三苯基磷(873毫克，3.357毫莫耳)置入四氫呋喃(11毫升)中， 然後於混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.65毫升，3.357毫莫 耳）。將此反應混合物加熱至55°C，並於此溫度下攪拌15小時。 接著將四氫呋喃於真空下蒸發移除，並將殘留物溶解於乙酸乙酿 (50毫升)中，然後以氫氣酸水溶液(1莫耳/公升，2x30毫升)洗滌 之。用稀釋後之氫氧化鈉水溶液使水相部份鹼化(pH = 8)，然後以 乙酸乙酯(3 X 70毫升)萃取之。有機相經合併之後，以硫酸制乾燥 201022267 去除其水分，然後將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產 利用管柱色層分析法(珍膠，乙酸乙酯/己烷：3/1)被加以純化。 產率：0.45公克，55%。 ' 。
V 第3 It段：（lS，5R)-3-^fc啶-4-基氧基_8_氮雜雙環[3·2 η辛燒氣 氣酸 將（1艮31*，58)-3十比啶-4-基氧基)_8_氮雜雙環[3.21]辛烷_8_羧 酸二級-丁酯(4.6公克，15.123毫莫耳)溶解於甲醇(37毫升）中並 置於冰浴中冷卻，然後將乙醯氣(5.36毫升)加至混合物中。於室溫 下擾拌該反應混合物15小時，然後於真空下將其濃縮乾燥。將殘 留物置入水與二氣甲烷之混合液中，然後將兩相分離。水相部分 以一氣甲燒•洗滌兩次，然後於冷;東乾燥下被加以乾燥。 產率：3.47公克，95%。 联H3 : (lS，SR)-3-n比啶-3-基氧基_8·氮雜雙環[m]辛燒氫 氣酸里 其之合成係依據F-52之方法於使用3_"比啶醇下所進行。 UL^i_L(甲基-[2·(4·«比啶_4_基氧基-派唆小基)乙基]胺二氩 氣酸鹽 ® 第1陏段：於室溫下，將N-Boc-4-經基辰淀(5.0公克，24.8 毫莫耳)加至一由4-羥基吡啶(1.89公克’ 19.8毫莫耳)溶於70毫升 無水四氫呋喃所組成之溶液中。接著將三苯基磷(6 49公克，24.77 毫莫耳)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，4.91毫升)加至混合物中。 將此反應混合物於551下加熱12小時，然後將其於減壓下濃縮乾 燥。將30毫升1Μ之氫氣酸（鹽酸）加至殘留物，並以二氣甲烷洗 滌之。合併後之有機相以1Μ之氫氯酸（鹽酸）洗滌之。合併後之 水相則以1Μ之氫氧化鈉水溶液將其ρΗ值調整至12,然後以二氣 甲燒萃取之。合併後之有機相則先以飽和之氯化納水溶液洗滌， 145 201022267 繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於真空下濃縮乾燥。所 得到之殘留物接著由戊烷/乙醚(3 ··丨)之混合液進行再結晶。 t 產率·· 50%。 第2 ft段：於〇充下，將1〇〇毫升之三氟乙酸加至一由剛才於 v 第1階段所得到之產物(50公克)溶於4〇〇毫升二氯甲烷所組成之 溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。然後將溶劑蒸發 移除’並將殘留物置入乙醇中，然後將AmberlystA21樹脂(25公 克)加至此混合物中。將樹脂過濾去除，並將溶劑於減壓下蒸發移 除以取得所欲之胺化合物。 第3酵段：於一由剛才所得到之胺化合物溶於二氯甲烷(5毫 © 升/毫莫耳)所組成之溶液中加入甲基-(2_氧基_乙基)氨基甲酸三級-丁酯(2克當量）、乙酸(醋酸χ3克當量)及三乙醯氧基硼氫化物(3克 當量）。於室溫下攪拌此反應混合物12小時，然後加入二氯甲烷稀 釋之。將此反應混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉 水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於減壓下將 其濃縮乾燥。所得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(10%甲醇 之一氣甲燒溶液)被加以純化。 第4階段：於（TC下，將10克當量之乙醯氯加至一由剛才所❹ 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程係由薄層色層 分析法(10°/❶甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓 下蒸發移除，並取得所欲之產物，呈固體之物質。 腹1=^14-»比啶-4-基-旅啶-4-醇[233261-75-1]係向ABCR所購 得。整_E^_L4-吡啶-2·基-娘啶-4-醇[50461-56-8]係向Apollo所購 得。 麼F -57 : 1-(2-甲胺基乙基)-4_"比咬_3·基-旅唉_4·酵)氫氣酸逢 146 201022267
第1階段：於一由F-16溶於二氣甲烷(5毫升/亳莫耳)所組成 之溶液中加入甲基-(2-氧基-乙基)氨基甲酸三級-丁酯(2克當量）、 乙酸(醋酸)(3克當量)及三乙醯氧基硼氮化物(3克當量於室溫下 攪拌此反應混合物12小時，然後加入二氯甲烷稀釋之。將此反應 混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗條，接 著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於減壓下將其濃縮乾燥。所 得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(10%甲醇之二氣甲燒溶液） 被加以純化。 第2隋段：於(TC下，將10克當量之乙醯氯加至—由剛才所 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程係由薄層色層 分析法(10°/。甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓 下蒸發移除，並取得所欲之產物，呈固體之物質。 -S8 :_二甲基-(4_苯基旅啶-4·基)胺二氫氣酸鹽 第1推段·· 1-苯甲基_Ν，Ν·二甲基-4-苯基哌啶-4-胺 於一由34.5公克(3.5克當量)之鎂及1〇〇毫升之無水乙醚所組 成足混合物中先加入一些碘，接著於10分鐘之時間加入10公克 (0.15克當量)之溴苯，接著繼續攪掉此混合物1〇分鐘。當反應開 始進行之後，將一由183公克(2 85克當量)之溴苯溶於5〇〇毫升乙 醚所組成之溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，時間為時2 147 201022267 小時，然後繼績攪拌15分鐘。接著將剛才所製得之Grignard試劑 加至一由100公克(1克當量)之1-苯甲基-4-(二甲胺基)娘咬_4_腈溶 於900毫升乙醚所組成之溶液中，時間為時2小時，然後於8〇〇c " 下加熱12小時。反應之過程係由薄層色層分析法(ι〇〇/〇甲醇/氣仿） . 所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至〇°C，接著加入飽 和之氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯(3 X 300毫升)萃取之。合併後 之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減愚下將溶劑移除之後， 接著利用管柱色層分析法(矽膠，1%甲醇/氣仿)進行純化》結果得 到30公克(35%)之產物，其呈黃色之固體物質。 第2晻段：苯甲基氧基衆基_4-(二甲胺基)-4-苯基旅啶 ® 將500毫升(10克當量)之氯甲酸苯甲酯以滴流之方式加至5〇 公克(1克當量)之1-苯甲基-N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺，時間為 時1小時，然後於室溫下將所得到之反應混合物攪拌2小時。反 應之過程係由薄層色層分析法(1〇〇/0甲醇/氣仿)所監控《經過完全反 應之後，將反應混合物冷卻至Ot：，並以碳酸氫鈉水溶液將其pH 值調整呈鹼性’然後以300毫升之乙酸乙酯萃取此反應混合物3 次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除 之後’接著利用管柱色層分析法(梦膠，5〇%乙酸乙酯/己烷)進行純 ◎ 化。結果得到12公克(21%)之產物，其呈油狀之物質。 第3陏段：三級-丁基氧基羰基_4-(二甲胺基)_4•苯基哌啶 將12.2公克之氫氧化鉀加至一由12公克（1克當量)之苯甲基 氧基羰基-4-(二甲胺基)·4-笨基哌啶溶於120毫升乙醇所組成之溶 液中。然後將此反應混合物於回流下加熱48小時。反應之過程係 由薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將 溶劑完全蒸發移除，並將殘留物置入乙酸乙酯中使成懸浮溶液。 過/慮此溶液。然後將有機相以硫酸納乾燥去除水分。在減壓下將 148 201022267 溶劑移除之後，將粗產物溶解於二氧環己烷中，然後於此混合物 • 中加入飽和之碳酸氫鈉水溶液及11.9公克(1.5克當量)之Boc酸 酐。於室溫下攪拌此混合物30分鐘。經過完全反應之後，將此反 應混合物以200毫升之乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機相以 硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，結果得到8 5 公克(77%)之粗產物’其呈無色之固體物質。 第4隋段：二甲基_(4_苯基-哌啶-4-基)胺二氩氣酸鹽 於0°C下’將10克當量之乙醯氣加至一由三級-丁基氧基羰基 -4-(二甲胺基)-4-苯基旅症溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程 係由薄層色層分析法(10%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後， 將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到呈現固體物質之產物。 胺F -59 :二甲基-[1·(2-甲胺基-乙基)-4-苯基-娘啶-4-基]胺三 氫氣酸蠆 請比較AMN-09。 胺F -60 :―二甲基-[1-(3-甲胺基-丙基)-4苯基-哌啶-4-基]胺三 氫氯酸Μ 第1隋段：3-(4-(二甲胺基)-4·苯基哌啶-1-基)丙基(甲基)氨基 φ 甲酸三級-丁酯 於下，將11.1公克(1.3克當量)之甲基(3-氧基丙基)氨基甲 酸三級-丁酯加至一由11公克（1克當量)之N，N-二甲基-4-苯基哌 咬_4·胺二氫氯酸鹽溶於110毫升之甲醇所組成之溶液中。於〇°C 下，攪拌此反應混合物15分鐘。接著將6.2公克(3克當量)之氰基 硼氫化鈉分成數個部份加至混合物中，並於室溫下攪拌此混合物 30分鐘。接著以乙酸(醋酸)將所得到之反應混合物之PH值調整至 5至6，然後於室溫下攪拌12小時。反應之過程係由薄層色層分 析法(20%甲醇/氯仿)所監控。因為反應尚未完全進行，故再加入 149 201022267 2.4公克之氰基硼氫化鈉至混合物中。再次以乙酸將所得到之反應 混合物之pH值調整至5至6，然後於室溫下攪拌6〇分鐘。 當反應完全進行之後，將甲醇蒸發移除，然後加入飽和之碳 · 酸氫鈉水溶液使其pH值呈鹼性，並以氯仿(3 X 1〇〇毫升)萃取所得 - 到之混合物。將合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓 下將溶劑移除之後，接著利用管柱色層分析法(矽膠，5%乙酸乙酯 /己烷)進行純化。結果得到9公克(60%)之產物。 第2暗段·二甲基-[1-(3_甲胺基丙基)_4·苯基旅唆_4_基]胺三 氫氣酸璽 將氣化氫氣體通入一 0°c之冰冷，由9公克（1克當量)之 ® 3-(4-(二甲胺基)·4·苯基哌啶-1_基）丙基（甲基)氨基曱酸三級丁酯 溶於100毫升氯仿所組成之溶液中1小時。利用薄層色層分析法 (20%甲醇/氣仿)監控該反應之過程。當反應進行完全之後，將溶劑 於減壓下蒸發移除。在與乙醚均勻混合之後，得到1〇公克(1〇〇〇/〇) 呈白色固體物質之產物。 胺F -61 : (4-丁基-哌啶-4-某、二甲基胺 第1 It段：1-苯甲基-4-(二甲胺基)哌啶-4-腈 將208公克(3克當量)之N，N-二甲胺氫氯酸鹽、154公克(3克 ❹ 當量)之氰化鉀溶於154毫升水所組成之溶液及1050毫升(7克當 量)之40%二甲胺之水溶液加至一由150公克（1克當量)之1_苯甲 基哌啶-4-酮溶於300毫升甲醇所組成之溶液中。冷卻此混合物至 〇°C。接著於0°C下將75毫升(0.5克當量)之濃鹽酸(氫氯酸)加至混 合物中。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。反應之過程係由薄 層色層分析法(20%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將 所生成之固體物質過濾收集，並以冰水(4公升)洗滌。將所得到之 固體物質接著溶解於乙酸乙酯中，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。 150 201022267 在減壓下將溶劑移除之後’得到165公克(85%)呈固體物質之粗產 物。 第2階段：1-苯甲基-4-丁基二甲基旅咬-4-胺 ’ 於一由17.7公克(6克當量)之鎂及50毫升之無水乙醚所組成 之混合物中先加入一些碘，接著於1小時之時間加入1〇〇公克(6 克當量)之溴丁烷溶於100毫升無水乙醚所組成之溶液。於室溫下 攪拌此反應混合物1小時。接著將剛才所製得之Grignar(j試劑加 至一由30公克(1克當量)之1-苯甲基_4-(二甲胺基)略啶-4-腈溶於 210毫升無水四氫呋喃所組成之溶液中，時間為時2〇分鐘。接著 ® 於室溫下挽拌所得到之反應混合物12小時。反應之過程係由薄層 色層分析法(10%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將反應溶 液冷卻至0°C，接著加入飽和之氣化铵水溶液，並以矽藻土過濾器 過濾，然後以乙酸乙酯(3 X 300毫升)萃取之。合併後之有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，接著利用管 柱色層分析法（中性氧化鋁；己烷)進行純化。結果得到18.2公克 (53%)呈油狀物質之產物。 第3晻段：4·丁基-N，N-二甲基哌啶·4·胺二氫氣酸盪 φ 將1.5公克之20%氫氧化鈀/碳及6.95公克(3克當量)之甲酸銨 加至一由10公克（1克當量)之1-苯甲基-4-丁基-Ν，Ν-二甲基11 底咬_4_ 胺溶於100毫升甲醇所組成之溶液中。將所得到之反應混合物於 回流下加熱30分鐘。反應之過程係由薄層色層分析法(20%甲醇/ 氯仿)所監控。 經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至室溫，並以矽藻土過 滤器過濾，然後以甲醇洗滌之。將甲醇蒸發移除，並將殘留物置 入乙酸乙酯與己烷之混合液中，然後將溶劑輕輕倒出，接著加入 甲苯。將由此方式得到之有機相於減壓下加以濃縮，然後將殘留 151 201022267 物置入150毫升之二氣甲烷中。接著將氯化氫氣體通入該二氣甲 燒•之溶液中，時間為時20分鐘。接著將溶劑蒸發移除’結果得到 · 7公克(74%)白色固體物質之產物。當溶解該氫氣酸鹽之產物於氫 氧化鈉水溶液並以二氣曱烷萃取該溶液後得到自由鹼之化合物。 胺F _62 :【4-丁基-1-(2-甲胺基-已基)哌啶-4-基]二甲胺三氫氣 酸里 第1隋段：2-(4-丁基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基)乙基(甲基)氨基 甲酸三級-丁酯 於室溫下，將4.73公克(1克當量)之甲基(2-氧基乙基)氨基曱 ❿ 酸三級-丁酯溶於20毫升甲醇所組成之溶液加至一由7公克（1克 當量)之4-丁基-N，N-二甲基哌啶_4_胺二氫氯酸鹽溶於50毫升甲醇 所組成之溶液中。將所得到之反應混合物於室溫下攪拌50分鐘。 將3.43公克(2克當量)之氰基硼氫化鈉分成數個部份加至此反應混 合物中，接著於室溫下攪拌此反應混合物12小時。此反應之過程 係由薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後， 將反應混合物冷卻至〇°C，並以乙酸（醋酸）將其pH值調整呈大約 5左右。然後再次加入2公克之甲醯基甲基甲基氨基甲酸三級-丁 酯及1.7公克之氰基硼氫化鈉至反應混合物中。於室溫下繼續攪拌 © 此反應混合物60分鐘。接著將甲醇蒸發移除，並加入100毫升飽 和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯(2 X 200毫升)萃取所得到之混 合物。將合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶 劑移除之後，得到10.5公克淡褐色油狀物質之產物。 第2陏段：4-丁基-N，N-二甲基-1-(2-甲胺基)乙基)哌啶_4_胺三 氫氣酸盪 將氣化氫氣體通入一 〇°C冰冷，由10.5公克(1克當量)之2-(4-丁基-4-(二甲胺基)哌啶-1-基）乙基（甲基)氨基曱酸三級-丁酯溶於 152 201022267 1000毫升氯仿所組成之溶液中，時間為時大約1小時。接著於室 溫下攪拌此反應混合物12小時。此反應之過程係由薄層色層分析 泰 法(20%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓下蒸 ’ 發移除，並以己烷(3 x 50毫升)及乙酸乙酯(3 X 50毫升)洗滌殘留 物。將殘留物乾燥後，得到9公克(87%)白色固體物質之產物。 胺F -63 : 4-苯基-4-吡咯烷_1•甚-畈泠 第1隋段：1-苯甲基-4-(吡咯烷小基)哌啶·4_腈 將100公克(5克當量)之吡咯燒加至一由50公克(1克當量)之 1-苯甲基哌啶-4-酮溶於250毫升乙醇所組成之溶液中，並於室溫 ® 下攪拌1〇分鐘。接著以滴流之方式將25毫升(0.5克當量)之鹽酸 (氫氯酸）加至此反應混合物中’時間為時10分鐘，並於室溫下揽 拌30分鐘。接著於此混合物中加入55公克(3克當量)之氰化鉀溶 於250毫升水所組成之溶液。於室溫下攪拌此反應混合物3天。 此反應之過程係由薄層色層分析法(50%乙酸乙酯/庚燒)所監控。經 過完全反應之後，將所生成之固體物質過濾收集，並以冰水(3 X 150 毫升)洗滌。將所得到之固體物質接著置入乙酸乙酯中使成懸浮溶 液，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。在減壓下將溶劑移除之後，得 〇 到公克呈固體物質之粗產物。 第2陪段：1-苯甲基-4_苯基咯燒-1-基)旅淀 於一由31.2公克(5克當量)之鎂及1〇〇毫升之無水乙醚所組成 之混合物中先加入一些碘，接著於1〇分鐘之時間加入1〇公克(〇·25 克當量)之溴苯，接著繼續攪拌此混合物1〇分鐘。當反應開始進行 之後，將一由194.2公克(4.75克當量)之溴苯溶於500毫升四氫呋 喃(THF)所組成之溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，時間為 時2小時’然後繼續揽拌15分鐘。接著將剛才所製得之Grignard 試劑加至一由70公克（1克當量)之丨_苯甲基_4_(吡咯烷-1-基)哌啶 153 201022267 -4-腈溶於450毫升四氫吱喃所組成之溶液中，時間為時2小時， 然後於80°C下加熱12小時。此反應之過程係由薄層色層分析法 . (10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至〇 。0，接著加入飽和之氣化錄水溶液，並以乙酸乙酯(3 x 200毫升） 萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將 溶劑移除之後，得到33公克(40%)呈油性物質之產物。 第3陏段：苯甲基氧基羰基-4-苯基·4-(»比咯烷小基)旅啶 將60公克(3.5克當量)之氣甲酸苯甲酯以滴流之方式加至一由 33公克（1克當量)之1-苯甲基-4-苯基-4十比咯烷_1_基)哌啶溶於330 翁 毫升氣仿所組成之溶液中，時間為時10分鐘，然後於室溫下將所 得到之反應混合物攪拌30分鐘。此反應之過程係由薄層色層分析 法（乙酸乙酯）所監控。經過完全反應之後，將溶劑完全蒸發移除， 並以10%之氫氣酸水溶液將殘留物之pH值調整至大約6左右，然 後以100毫升之乙酸乙酯洗滌3次。接著於冰浴中以氫氧化鈉之 水溶液將此水溶液之pH值調整至大約9左右，然後以1〇〇毫升之 氯仿萃取此水溶液3次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。 在減壓下將溶劑移除之後’接著利用管柱色層分析法(矽膠，20% 乙酸乙酯/庚烷)進行純化。結果得到11公克(29〇/〇)呈黃色固體物質 Θ 之產物。 第4陏段：‘苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌淀 將11公克氫氧化鉀加至一由7.3公克(1克當量)之苯甲基氧基 羰基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶溶於1〇〇毫升乙醇所組成之溶液 中。然後將此反應混合物於回流下加熱24小時。此反應之過程係 由薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)所監控。當反應完全進行之後， 將溶劑完全蒸發移除，並加入100毫生之水至殘留物，然後以氯 仿萃取此混合物3次，每次100毫升。合併後之有機相則以硫酸 154 201022267 鈉乾燥去除其水分。在減壓下將溶劑移除之後，得到7公克呈油 性物質之粗產物。 第5陏段：4-苯基-4-0*比咯烷小基)旅啶二氫氣酸鹽 將氯化氫氣體通入一由9公克(丨克當量)之4-苯基_4_(吡咯烷 -1-基)旅淀溶於180耄升氣仿所組成之溶液中，時間為時大約 分鐘’直到該反應混合物之pH值達到2左右為止。此反應之過程 係由薄層色層分析法(10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後， 將溶劑於減壓下蒸發移除，並以乙酸乙酯(3 X 1〇〇毫升)洗條殘留 物。將殘留物乾燥後，得到9公克(76%)固體物質之產物。 歧F-64 :二甲基-(4-嗟吩-2-基-旅咬_4_基)胺二氩氣酸里 第1陏段：三級-丁基氧基羰基二-4·氰基-4-(二甲胺基)旅啶 將500毫升(10克當量)之二甲胺溶液及1〇9.9公克(5克當量) 之二甲胺氫氣酸鹽加至一由50公克（丨克當量)之三級-丁基氧基羰 基二-4-氧基哌啶溶於100毫升甲醇所組成之溶液中，並將此混合 物冷卻至5°C。接著以滴流之方式將5毫升(0.1克當量)之鹽酸(氫 氣酸)加至此反應混合物中，時間為時10分鐘，並於室溫下攪拌 60分鐘。接著於此混合物中加入48.9公克(3克當量)之氰化鉀， Ο 並於室溫下攪拌此反應混合物60分鐘。此反應之過程係由薄層色 層分析法(50%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將150 毫升之水加至此反應混合物中，並以乙酸乙酿萃取此混合物，每 次100毫升。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分。在減壓 下將溶劑移除之後，所得到之粗產物再以己烷進行再結晶。結果 得到57公克(90%)呈無色固體物質之產物。 第2陏段：三級-丁基氧基羰基二_4-(二甲胺基)-4-噻吩-2·基） 旅淀 於一由5.6公克(3克當量)之鎂及20毫升之無水乙醚所組成之 155 201022267 混合物中先加入一些碘，接著於10分鐘之時間加入5公克之2_ 溪嗟吩’接著繼續攪拌此混合物10分鐘。當反應開始進行之後， 將一由33.5公克(2.6克當量)之2-溴噻吩溶於80毫升乙醚所組成 之溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，然後攪拌此反應混合 · 物2小時。接著將剛才所製得之Grignard試劑以滴流之方式加至 一由20公克（1克當量)之三級·丁基氧基羰基二-4-氰基-4-(二甲胺 基)派淀溶於200毫升四氫吱喃所組成之溶液中，然後於室溫下隔 夜攪拌此混合物。此反應之過程係由薄層色層分析法(5〇%乙酸乙 酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至，接 著加入飽和之氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯(3 χ1〇〇毫升)萃取之。® 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除 之後，接著利用管柱色層分析法（中性氧化鋁，30%乙酸乙酯/己烷） 進行純化。結果得到6.1公克（25%)呈白色固體物質之產物。
第3陏段·· N，N-二甲基-4-(嘆吩-2-基)旅矣-4-胺N 將氣化氫氣體通入一 0°c冰冷，由10公克(1克當量)之三級-丁基氧基羰基一-4-(二甲胺基)_4_嘆吩_2_基)旅淀溶於氯仿所組成 之溶液中，時間為時大約1小時。此反應之過程係由薄層色層分 析法(75%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將2〇〇毫升 ❹ 之水加至反應混合物中’並以碳酸鈉將混合物之pH值調整至8左 右。接著以15%之異丙醇/氣仿萃取混合物。合併後之有機相則以 硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，得到6公克(89%) 呈白色固體物質之產物。 ^ F -651 f基-[2_(4-苯基_4_吡咯烷-i_基-派啶-1-基）乙基】胺三 氳氣酸籃 第1睹段：甲基-(2_(4-苯基_4十比咯烷_1_基)派啶小基）乙基） 氨基甲酸三級-丁酯 156 201022267 於氮氣之氣壓下，將7公克(1克當量)之4_苯基_4_(吡咯烷 • 基)哌啶二氫氣酸鹽加至一由4.4公克（U克當量)之甲基(2_氧基乙 基)氨基甲酸三級-丁酯溶於70毫升甲醇所組成之溶液中。將此反 ， 應混合物於〇°C下攪拌10分鐘。接著將3.62公克(2.5克當量)之氰 基硼氫化鈉加至混合物中，並於室溫下攪拌3〇分鐘。所得到之反 應混合物藉由乙酸（醋酸）將其pH值調整至5至6，然後於室溫下 挽拌14小時。此反應之過程係由薄層色層分析法(1〇%甲醇/氣仿) 所監控。 經過完全反應之後，將甲醇蒸發移除，然後加入飽和之碳酸 ® 氮鈉溶液。所得到之混合物以氯仿(3x50毫升)萃取之。合併後之 有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過於減壓下去除溶劑之 後，利用管柱色層分析法(梦膠；50%乙酸乙酯/庚烷)進行純化。結 果得到8公克(89%)形式呈紅色油狀物之產物。
第2 It段：甲基-(2·(4-苯基_4·(吼略烷小基)旅咬小基）乙基) 氨基甲酸三級-丁酯三氫氣酸S 將氣化氫氣體通入一 0°C冰冷，由8公克(1克當量)之甲基 -〇(4·苯基-4十比咯烷-1-基)哌啶-1·基）乙基)氨基甲酸三級_丁酯溶 Φ 於160毫升氯仿所組成之溶液中，時間為時大約30分鐘，直到該 反應混合物之pH值達到2左右為止。接著將此反應混合物於室溫 下攪拌4小時。此反應之過程係由薄層色層分析法(1〇%甲醇/氣仿) 所監控。 經過完全反應之後，將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到8 公克(97%)呈白色固體物質之產物。 胺F _66」_ W4_(3_氟苯基)旅淀·4_基】-4-甲基旅嘹二氳氣酸里 157 201022267
MgBr
第1陏段：於〇〇C下，將剛才於第1階段中所得到之苯並三唑 反應物溶解於無水四氫呋喃所組成之溶液加至一相應之Grignard 試劑(60毫莫耳)之四氫呋喃溶液中，並將此所得到之反應混合物 於25 C下攪拌16小時。接著將此反應混合物冷卻至，然後加 入飽和之氣化銨水溶液至混合物中以終止反應之進行。以乙酸乙 φ 酯萃取此混合物。合併後之有機相先以水及飽和之氣化鈉水溶液 洗務，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後隨之於減壓下將其濃縮 乾燥。所得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(2%甲醇之二氯甲 烷溶液)進行純化。 第2隋段••於〇°C下，將1〇克當量之乙醯氯加至一由剛才所 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。此反應之過程係由薄層色 層分析法(10°/。甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減 壓下蒸發移除’結果得到所欲呈固體物質之產物。 n 族-F ·67 : . 2_(哌啶-1·基-甲基)-5,6,7,8-四氳咪喳並【1，2-3】吡嗪 二氩氣酸蜃 第1階段：依序先後將二甲胺基吡啶(0.75公克，612毫莫耳） 及二碳酸二三級·丁酯（1.34公克，6.12毫莫耳)加至一由5,6,7,8-四 氫咪吐[l，2-a]啦嗪-2-羧酸乙酯氫氯酸鹽(丨.09公克，4,70毫莫耳） ;谷於二氯甲燒(1〇〇毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混 合物18小時。由於反應進行尚未完全，故再加入二碳酸二三級一 丁酿(0.12公克，0.53毫莫耳)至混合物中，並再度將混合物隔夜攪 拌。當反應完成之後，以氫氣酸（鹽酸）水溶液(1M，10〇毫升)洗滌 158 201022267 混合物。有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，並隨之於減壓下將其 • 濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，乙酸 乙醋)進行純化。產率：300毫克，21%。 ' ' 第2階段：將一由5,6_二氫咪唑並U，2_a]吡嗪-2,7(8办二羧酸 7-二級-丁基2-乙基二酯(3〇〇毫克，1.02毫莫耳)溶於四氫呋喃 毫升)所組成之溶液冷卻至_78。〇：，並於氮氣氣壓下緩緩將二異丁基 氫化鋁（1M之己烷溶液，2.0毫升，2.0毫莫耳)加至混合物中。於 此溫度下授拌此反應混合物1小時。接著將硫酸鈉.1〇結晶水 (H2S〇4’10H2〇)加入混合物中，直到無法再觀察到氣體生成為止。 然後再加入硫酸鈉，並加以過濾。以二氣甲烷(25毫升)洗滌殘留 物。接著將濾液加以濃縮。所得到之粗產物(450毫克)在無進一步 之純化下被直接使用於下一階段中。 第3階段.將2-甲醯基-5,6-二氫味吐並[l，2-a]eit嗓-2，7(8H)_ 羧酸三級-丁酯(400毫克，最多為0.91毫莫耳)及派咬(158微升， 1.59毫莫耳)溶解於二氯甲烷(8毫升)中，然後將三乙醯氧基硼氳化 鈉(506毫克’ 2.39毫莫耳)分成數個部份加至混合物中。於室溫下 攪拌此反應混合物2小時，然後將飽和之碳酸氫鈉水溶液(25毫升) ® 加至混合物中進行水解反應。將兩相分離；水相部份再次以二氣 甲烷(25毫升)萃取之。合併後之有機相先以飽和之氣化鈉水溶液 洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後隨之於減壓下將其濃縮 乾燥。經由兩階段之產率：260毫克，90%。 第4階段：將三氟乙酸(2.83毫升，36.7毫莫耳)加至一由2-(哌 啶-1-基甲基)-5,6-二氫咪唑並[l，2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸三級-丁酯 (235毫克，0.73毫莫耳)溶於二氣甲烷(10毫升)所組成之溶液中。 於室溫下攪拌此反應混合物3至4小時(以薄層色層分析法監控 之）。當反應完成之後，首先將溶劑蒸發移除，然後加入二氣甲烷， 159 201022267 並再次將其濃縮至乾燥。所得到之產物在無進一步之純化下被直 接使用於下面之反應中。 麽F ·68 : 氟苯基比略燒-1·基-乙基)旅淀二氫氣酸 亶 第1陏段：於〇°C下’將一由N-boc娘淀g同(1〇 〇5毫莫耳)溶 於四氫咬喃（10毫莫耳）所組成之溶液加至一由氟苯基溪化鍰 (15.075毫莫耳，0.5M)溶於四氫呋喃所組成之溶液中。當完成添加 之後，於此相同之溫度下攪拌此反應混合物2小時(以薄層色層分 析法監控之）。然後將飽和之氣化銨水溶液加至混合物中以終止反 應之進行。用乙酸乙酯稀釋此反應混合物。有機相依序以水及飽 和之氯化鈉水溶液洗滌之。接著有機相以硫酸鈉乾燥去除水分， 最後於真空下將其濃縮乾燥，以取得粗產物，其再經由管柱色層 分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液)被加以純化。 產率：40%。 第2味段：將無水並研磨成粉末之氫氧化知(9 9公克）、 冠-6(1.06公克)及2-氯乙基吡咯烷氫氣酸鹽（1.5克當量)加至一由 於第1階段中所取得之吡啶衍生物(9.84公克，35.3毫莫耳)之苯熔 液(200毫升）中。將生成之混合物於回流下加熱16小時。然後將 ◎ 混合物冷卻至25°C，並以乙酸乙酯稀釋之。有機相依序以水及飽 和之氣化鈉水溶液洗滌之，最後以硫酸鈉乾燥去除水分。將有機 相於真空下濃縮乾燥之後，得到粗產物，其再經由管柱色層分析 法(5%甲醇之二氣甲烷溶液)被加以純化。 產率：50%。 第3障段：將剛才所得到之產物溶解於甲醇中，並於〇。匚下將 乙醯氣(3克當量)加至混合物中，然後於25°c下攪拌16小時。接 著將溶劑於減壓下蒸發移除，並將殘留物於超真空下加以乾燥。 160 201022267 胺€_69 3-[4·(3-«Λ咯燒-1-基-丙基)旅淀-4-基】”比咬二氫氣酸 霣 癟 第1陏段：於25。(：下，將二(2-氣乙基)氨基乙酸三級-丁酯(1.5 克當量）、風化麵(3克當量）、18_冠_6(〇.2克當量)及二甲基甲酿胺 (2毫升)等加至一由乙酸3-吡啶酯(2公克)溶於四氫呋喃(36毫升) 所組成之溶液中。於此溫度下攪拌所生成之反應混合物4小時（以 薄層色層分析法監控之）。將此反混合物冷卻至〇它，並加入碎冰 以終止反應之進行。加入乙酸乙酯稀釋混合物。有機相依序先後 _ 以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，最後由硫硫鈉乾燥去除其水 分。將有機相於真空下濃縮乾燥之後，得到粗產物，其再經由管 柱色層分析法被加以純化。 產率：25%。 第2暗段：於氬氣氣壓下，將一由第1階段所得到之酿化合 物(1克當量)溶於四氮呋喃(2毫升/毫莫耳)以滴流之方式加至一冰 冷(〇°C)，由氫化鋰鋁(1.2克當量)於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳)所組 成之懸浮溶液中。當完成添加之後，將此反應混合物於此溫度下 攪拌2小時。經過此時間之後，反應物皆完全被反應（以薄層色層 ® 分析去監控之）。於反應混合物中小心加入飽和之硫酸納水溶液以 終止反應之進行，然後經由矽藻土過濾器過濾之。用乙酸乙酯洗 務殘留物。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空 下被濃縮乾燥。結果得到粗產物，其在無進一步之純化下被直接 使用於下一階段中。 產率：90%。 第3晴段：於-78°C及氬氣氣壓下，將二甲基亞礙(2克當量) 加至一由草醯氯(1.1克當量)溶於二氯甲燒(3毫升/毫莫耳)所組成 之溶液中，並將此生成之反應混合物於此溫度下攪拌15分鐘。將 161 201022267 一由第2階段中所得到之醇化合物溶於二氣甲烷(3毫升/毫莫耳） 所組成之溶液以滴流之方式加至此冰冷之反應混合物中，然後於 此溫度下繼續攪拌1小時。接著將三乙胺(5克當量)加至此混合物 · 中，然後將此混合物之溫度緩緩升高至室溫，並於此溫度下擾掉1 · 小時。用二氯甲燒稀釋此反應混合物。有機相依序以飽和之氣化 銨水溶液、水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，然後再以硫酸納乾燥 去除其水分。將有機相於真空下濃縮乾燥之後，得到粗產物，其 在無進一步之純化下被直接使用於下一階段中。 產率：90%(粗產物）。 第4隋段：將一由磷醯基乙酸三乙酯（1!克當量)溶於四氫呋 ® 喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至一冰冷(〇〇c)，由6〇%氫 化鈉(1.1克當量)置入無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之懸浮 溶液中。將此生成之反應混合物於25。(：下攪拌30分鐘。接著將此 混合物冷卻至〇°C，然後將一由第3階段中所得到之酸化合物溶於 無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液於相同之溫度下以滴 流之方式加至此混合物中。然後將此反應混合物於25°c下授拌％ 小時（經過此時間之後，反應物皆完全被反應）。加入冰與飽和之 氣化納水溶液至混合物中以終止反應之進行，並用乙酸乙酯萃取 ❹ 水相。有機相則依序以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌。接著再以 硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並於真空下將其濃縮乾燥。結果 得到粗產物’其再經由管柱色層分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液） 被加以純化。 產率：50%。 第5障段：將一由第4階段中所得到之酯化合物(丨克當量)溶 於甲醇(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液以氬氣除去空氣15分鐘，然 後將10%之細碳(5〇%重量)加至溶液中。將此反應混合物於大氣壓 162 201022267 力下進行氫化反應1小時（以液相層析及質量光譜監控之接著 ^ 將混合物經由矽藻土過滤器過濾之，並以甲醇洗滌殘留物。在合 併後之有機相完全被乾燥之後，得到粗產物，其在無進一步之純 ’ 化下被直接使用於下一階段中。 產率：95%(粗產物）。 第6隋段：於氬氣氣廢下，將一由第5階段中所得到之醋化 合物溶於四氫°夫喃(2毫升/毫莫耳）所組成之溶液加至一冰冷(〇 °C) ’由氫化麵銘(1.2克當量)置入四氫吱喃(3毫升/毫莫耳)所組成 之懸浮溶液中。當完成添加之後，將此反應混合物於此溫度下攪 ® 拌2小時（經過此時間之後，反應物皆完全被反應—以薄層色層分 析法監控之）。於反應混合物中小心加入飽和之硫酸鈉水溶液以終 止反應之進行’然後經由梦讓土過滤器過滤之。用乙酸乙酿洗務 殘留物。合併後之有機相則以硫酸鋼乾燥去除水分，並於真空下 被濃縮乾燥。結果得到粗醇化合物，其在無進一步之純化下被直 接使用於下一階段中。 產率：90%。 第7陏段：於0°C下，將三乙胺(21.2毫莫耳)及甲烷磺醯氣 φ (7.95毫莫耳)加至一由第6階段中所得到之醇化合物(5.3毫莫耳) 溶於二氯甲燒(22毫升)所組成之溶液中。將此生成之反應混合物 於此溫度下攪拌2小時（以薄層色層分析法監控之）。用二氣甲燒 稀釋反應混合物，然後依序以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌混合 物，最後再於真空下將其濃縮乾燥。在有機相於真空下被乾燥之 後，得到粗產物，其在無進一步之純化下被直接使用於下一階段 中〇 產率：定量。 第8隋段：將碳酸鉀(26.5毫莫耳)及吡咯烷(6.36毫莫耳)加至 163 201022267 一由第7階段中所得到之甲烷磺醯基衍生物溶於曱苯(3〇毫升)所 組成之溶液中。將此生成之反應混合物於回流下加熱16小時。然 後將此反應混合物冷卻至25°C。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然 後依序以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌有機相。在經過以硫酸私 乾燥去除水分之後，將有機相置於真空下濃縮乾燥。結果得到粗 產物，其再經由管柱色層分析法(5%甲醇之二氣甲烷溶液)被加以 純化。 產率：50%。 個別物質之合成 6a)清淀衍生物G與Η之合成： ® 合成嘧啶衍生物G輿Η之通則性方法
圈3 :嘧啶衍生物G與Η之合成 通則性之標準操作準則AAV VI :將相應之胺化合物(F) (1.5 克當量)加至一由嘧啶建構單元(D或E)(l克當量)及二異丙基乙胺 (1.5克當量)溶於異丙醇所組成之溶液中。將此反應混合物於回流 164 201022267 下加熱2至5小時。於進行純化時，將反應混合物中加入碳酸氫 4 鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取3次。合併後之有機相則以硫酸鎂 乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮乾燥。在經過管柱色層分析法(中 • 性氧化鋁；乙酸乙酯/己烷)純化之後，得到所欲之終產物(G或H)。 於使用胺化合物之氫氣酸鹽(F + n HC1)時，二異丙胺之用量要被 提高至1.5克當量+n克當量。 通則性之標準操作準目彳AAV VII :將嘧啶諌槿簟元ΓΡ或£)(1 克當量)溶解於2-丙醇中’然後將n_乙基-二異丙胺(1.5至4克當 0 量)及胺化合物(F)(L5克當量），可選擇性使用相應之氫氣酸鹽，加 至混合物中。將該混合物於回流下加熱15小時。接著將此反應混 合物冷卻至室溫，然後將反應混合物中加入飽和之碳酸氫鈉水溶 液及乙酸乙酯。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯萃取之。合併 後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並於真空下被濃縮乾 燥。所得到之粗產物則以管柱色層分析法（矽膠）加以純化。結果 得到根據本發明之化合物(G或H)。 通則性之i準操作尊則AAV VIII:將嘁政诸嬝罡元或E)(l 克當量)溶解於i，4-二氧環己烷中，然後將碳酸铯(2克當量)及胺化 ® 合物(F)(1.5克當量）’可選擇性使用相應之氫氯酸鹽，加至混合物 中。將該混合物於回流下加熱16小時。接著將此反應混合物冷卻 至室溫，然後將反應混合物中加入飽和之碳酸氫鈉水溶液及乙酸 乙酯。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯萃取之。合併後之有機 相先以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其 水分，並於真空下被濃縮乾燥。所得到之粗產物則以管柱色層分 析法（珍膠)加以純化。結果得到根據本發明之化合物(G或H)。 於下文所示之表4及5中表列所有依據此等通則性之標準操 作準則所合成之根據本發明化合物之特殊實施例。 165 201022267 於表6中列出所有⑴型化合物相應之數據。
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合成方法 AAV VI AAV VI 分析方法 (LC/MS) Rt = 2.2 分 鐘；純度 (UV200-400 nm)93% ; m/z = 532.3 [MH]+ Rt = 2.8 分 鐘；純度 (UV200-400 nm)99% ； m/z = 513.2 [MH]+ 產率 61% (0.22 毫 莫耳） 58.2% (0.23 毫 莫耳） 胺化合物（F) 1 1 τ-Η /—s i i rn ^ ^ ? Tj-辦械 1-("比啶-4-基)派 嗪(F-15) 嘧啶（D或E) 货tO娜城a ^ ^ . u, β v ^ 4 已，A ri增 έ t确？齊 增Ο娜滅二 *5 2 ^ ^ Λ δ ^ a Κ ^ 1 名稱 CN w tO ^ Ο ^ 羊4娜，娜键 ‘ V ^ 7 ^ ^ 减、，丨v艺1呷滅s 6- V X t ^ ? 4-^0 c{娜吞—减馏 芩 w ^ 械卜Φ隻寸雙S ul Φ 4 X ^ £ 4 4 4蜍蝴确雄 結構 / / 令 範例 編號 H-001 Η-002 201022267 > < < > < < Rt = 2.5 分 鐘，純度 (UV200-400 nm)91% ; m/z = 611.1 1 [MH]+ 1_ Rt = 2.7 分 鐘；純度 (UV200-400 nm)99% ; m/z = 651.3 [MH]+ 73% (0.28 毫 莫耳） 71.6% (0.25 毫 莫耳） N，N-二曱基 -1-(2-(曱胺基） 乙基)-4-苯基哌 啶-4-胺（F-09) N, N-二甲基 -1-(2-(甲胺基） 乙基)-4-苯基哌 啶-4-胺（F-09) 货Ο坤械a ，2 "丨 β ν ^ 4 Α ^ 3，A η 懷 2-氯-4-(( 1-(4-曱氧基-2,6-二 甲苯磺醯基)哌 啶-2-基）甲氧 基）喊咬 (D-02) (εοο-Η)瑚鹦 ά-Ρ<ψ 9 (WUW寸-麥妒 (詈瑚（繁Α)(Ϋ 玄寸-(箐瑚A二 H)-z:)KK)-n N-(2-(4-(二甲胺 基)-4-苯基哌啶 -1-基）乙 基）-4-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯 績酿基）旅咬-2-基）甲氧基）-N-甲基嘧啶-2-胺 (H-004) >δ F k f s o ffi Ο ffi
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201022267 ❿ AAV VII AAV VII⑻ Rt = 2.8 分 鐘；m/z = 554.1 [MH]+ L____ . Rt = 3.0 分 鐘；m/z = 597.2 [MH]+ ! 89% (0.18 公 克） 76% (0.17 公 克） ! 4 Ί ^ <7 ^ Ί ^ ?! % 7雒丨™ 货il^十滅A 芑、丨幵 ¥ A ά 2 电<0械2 雄 ά滅士碱蝣一 ^ ^ 2 έ寸砩寸Μ B '赛Ο械νό雄 Ψ 2 ^ ^ ^ 碱卿6於蝴资 ά减^碱滅一 &械人6~ 2 έ ΐ ^ Τ Ί Β t ' γ @G ’雄 ^ ') Ύ ^ t ^ ^ ^ °ί V ^ ^ ^ ^ 财碥έ 士 ‘， 〇 έ碱碥穿杳寸蚪£ 砩砩# Μ +啭$集 忆 w ^ 〇 ，卜 ^^¾¾¾ 谱 & ^ v ^ ^ f? ^ ^ 碱.&寸|輕， ^ ^ ^ ^ 1 t ^4 £ I ρ § 1 么 Η-005 H-006 201022267 (q>
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⑴：於一由4,6-二氣嘧啶(1.35毫莫耳，1克當量)溶於丙酮所 組成之▲液中先後依序加入碳酸卸(4克當量)及3_(π比咬_4_基)_3 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷(F-12,自由鹼)(1克當量）。將所形成之溶 液於回流下隔夜加熱，接著將溶劑於真空下蒸發移除。將殘留物 置入二氯甲烷中，並以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌之。將該有 機相以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。所得到之 粗產物接著利用管柱色層分析法（中性氧化鋁）被加以純化。 產率：49%。 ⑼：於0°C下，先後依序將Ν-環丙基-Ν-(2-羥乙基)-4-甲氧基 -2, 6-二甲苯磺醯胺(C_1〇)(〇.8毫莫耳，丨丨克當量)及3_(6氯嘧啶_4_ 186 201022267 基)-9-(°比淀-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一燒(〇 73毫莫耳，1克當 量)加至一由氫化鈉(7.28毫莫耳，10克當量)置入四氫呋喃（1()毫 升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物，接著 將水加入混合物中，並以乙酸乙酯稀釋混合物。將有機相先以水 及飽和之氯化鈉水溶液萃取，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後 於真空下將其濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析 法（中性氧化鋁）被加以純化。 產率：7%。
Rt = 3.4 分鐘；m/z = 607.5 [ΜΗ]+。 範例1-002 : Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基_Ν-[2·[甲基_[6·(9· 吡啶-4-基_3,9_二氮雜螺旋[5.5】十一烷-3-基)吡嗪-2-基】胺基）乙基) 苯磺酸醢胺（1-002)
於〇°C下，將一由7-12Α及三乙胺(40.2毫升，288毫莫耳)溶 於二氯甲烷(150毫升)所組成之溶液加至一由二甲基甲氧基磺醯氣 (32.2公克’ 137毫莫耳)溶於二氣甲烷(150毫升)所組成之溶液中。 於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。然後以1M之硫酸氫鉀水溶液 及飽和之氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，繼而以硫酸鈉乾燥去除 混合物之水分，最後於減壓下將其濃縮乾燥。結果得到7-12B (33.3 公克，95%)。
187 201022267 將偶氮二甲酸二異丙酿(8.22毫升，42 3毫莫耳)加至一由三苯 基磷(12.33公克，47.0毫莫耳)溶於四氳咬喃(6〇毫升)所組成之溶 液中。接著將UC(4.94公克，28.2毫莫耳)溶於四氫吱喃⑽毫升) 所組成之溶液及⑷阶公克，23.5毫莫耳)溶細贼喃⑽毫升) 所組成 < 溶液加至混合物巾。於室溫下隔夜磐此反應混合物。 將反應混合物於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱 色層分析法(珍膠(大約500公克）；庚燒/乙酸乙酯，4 :丨—3 : 被加以純化。 產生丄10.81公克
將三氟乙酸(10毫升，130毫莫耳)加至一由7-12D(10.81公 克’ 23.5毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)所組之溶液中。於室溫下 隔夜攪拌此反應混合物。將反應混合物於減壓下加以濃縮。所得 到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲 醇溶液）’ 98 : 2—95 : 5)被加以純化。結果得到7-12Ε(6·35公克， 86%)。
將F-12(1.00公克，4.23毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.51亳升， 8.65毫莫耳)加至一由7-9A(0.708公克，4.75毫莫耳)溶於二曱基 亞礙(3毫升)所組成之溶液中，並於於70°C下加熱5小時。將此反 201022267 應混合物於減壓下加以濃縮，並接著利用管柱色層分析法(矽膠； 二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液）’ 98 : 2—9 : 1)被加以純化。 產率：319毫克，（21%)。
將7-9B(400毫克，1.16毫莫耳)及7-12E(400毫克，1.28毫莫 耳)溶解於甲苯(5毫升）中，然後將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(43毫 ® 克，0.047毫莫耳)及2,2·-雙(二苯基磷)-1，Γ聯萘(44毫克，0.070 毫莫耳)加至此溶液中，並以氬氣充滿此反應混合物10分鐘。接著 將此反應混合物加熱至100°C，並於此溫度下攪拌10分鐘，然後 再冷卻回室溫。加入碳酸铯(57毫克，0.17毫莫耳)至混合物中， 並於100°C下攪拌5小時。待冷卻回室溫之後，將混合物以矽藻土 之過濾器過濾之。然後將濾液濃縮，並將殘留物先利用管柱色層 分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），95 : 5—96.5 : 3.5) 加以純化，接著再由製備型之高性能液相層析儀大量純化。將所 參 有產生分離之部份加以收集，並於冷凍乾燥下加以乾燥。乾燥後 將其置入二氯甲烷中並濃縮之(2次）。再將其置入二氯甲烷中，並 以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再將其濃縮。 產率：137毫克，（19%)。 範例1-003 : N-環丙基-4-甲氧基_2, 6-二甲基-N-[2-[甲基-[6·(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3·基)嘧啶-4-基】胺基]乙基] 苯磺酸醯胺（1-003) 189 201022267
將二異丙基乙胺（0.839毫升，4.80毫莫耳）加至一由 7-11Α(0.477公克’ 3.20毫莫耳)及7_12E(1.00公克，3.20毫莫等) 溶於異丙醇(2.5毫升)所組成之溶液中，並於於7〇<>c下隔夜攪拌。 將此反應混合物冷卻至室溫，並加以過濾，接著以2-丙醇洗滌， 然後乾燥之。 產率：0.893 公克，（66°/〇)。
於甲苯(5毫升)中，先後依序將7-11Β(400毫克，0.941毫莫 耳）、F-12(218毫克，0.941毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀（35 Q 毫克，0.〇38毫莫耳)及2, 2，·雙(二苯基磷)_丨，丨，聯萘(;35毫克，〇 〇56 毫莫耳)溶解於其中，並以氬氣充滿此反應混合物1〇分鐘。接著將 此反應混合物加熱至l〇(TC ’並於此溫度下攪拌1〇分鐘，然後再 冷卻回室溫。加入碳酸铯(368毫克，1.13毫莫耳)至混合物中，並 於100°C下於氬氣吹送下授拌此混合物。待冷卻回室溫之後，將混 合物於減壓下加以濃縮，並將殘留物利用管柱色層分析法(矽膠； 二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2—95 : 5)加以純化。產率： 192 毫克，（33%)。 190 201022267 &例1-004 :_N-環丙基_4_甲氧基_2, 6-二甲基-Ν·[2·[甲基-【2-(9· 吼淀-4-基_3,9-二氮雜《旋[5·5】十一烷基)續啶_4·基丨胺基】乙基】 苯磺酸醯胺(1-004)
於一由7-13Α(0.477公克，3.2〇毫莫耳)及7-12Ε(1.00公克，
3.20毫莫耳)溶於異丙醇(2.5毫升)所組成之溶液中加入二異丙基乙 胺(0.839毫升，4.80毫莫耳）’並於於7〇〇c下隔夜攪拌。將此反應 混合物冷卻至室溫’並加以濃縮。將粗產物利用管柱色層分析法(矽 膠；庚烷/乙酸乙酯，1 ·· 1)加以純化，並被分離成7_13B(899毫克， 65%)及7-13C(不純）。7-13C再經由管柱色層分析法(梦膠；庚燒/ 乙酸乙酯，3 : 1)加以純化(114毫克，8%)。 產車：0.88 公克，（65%) ; 7-13B， 0.114公克；8%;7-13〇
於甲苯(5毫升)中，先後依序將7-13B(400毫克，0.941毫莫 耳）、F-12(218毫克，0.941毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀（35 毫克，0.038毫莫耳)及2, 2’-雙(二苯基磷)_1，1，聯萘(BINAP)(35毫 克’ 0.056毫莫耳)溶解於其中，並以氬氣充滿此反應混合物1〇分 鐘。接著將此反應混合物加熱至lOOt：，並於此溫度下攪拌10分 191 201022267 鐘，然後再冷卻回室溫。加入碳酸铯(368毫克，1.13毫莫耳)至混 合物中，並於l〇〇°C下於氬氣吹送下隔夜攪拌此混合物。待冷卻回 室溫之後，將混合物於減壓下加以濃縮’並將殘留物置入二氣甲 烷/7M氨之甲醇溶液之混合液中，接著將其過濾並濃縮之。所得 到之粗產物然後利用管柱色層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲 醇溶液），98 : 2^95 : 5)加以純化。 產率：308毫克，（53%)。
範例1-005 : .N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基_N-[2-[甲基-[4-(9-吡啶_4_基_3,9_二氮雜螵旋[5.5]十一坡·3_基)嘧啶_2_基]胺基】乙基] 苯磺酸醢胺（1-005)
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Nv
7-13C
於甲苯(1毫升)中’先後依序將7-13C(165毫克，0.165毫莫 耳）、F-12(38毫克，0.165毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(6毫 克’ 0.07毫莫耳)及2,2 -雙(一苯基鱗)-1, 1’聯蔡(6毫克，〇.〇7毫莫 耳)溶解於其中，並以氬氣充滿此反應混合物1〇分鐘。接著將此反 應混合物加熱至100°C ’並於此溫度下攪拌1〇分鐘，然後再冷卻 回室溫。加入碳酸铯(64毫克，0.198毫莫耳)至混合物中，並於1()〇 C下於氬氣吹送下隔夜攪掉此混合物。待冷卻回室溫之後，將混 合物於減壓下加以濃縮，並將殘留物經由製備型薄層色層分析法 (矽膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），95 : 5)加以純化。 產率：51毫克，（50%)。 範例1-006 :N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[3-[6-(9-吡啶-4- 192 201022267 基_3’ 9·一氣雜螺旋[5.5]十一烷_3_基)吡嗪_2•基]丙基]苯磺酸醯胺 (1-006)
ΨΛ2
^由7-12(7.61公克，32.9毫莫耳)溶於異丙醇(2〇毫升)所組 成之溶液中加入二異丙基乙胺(5 75毫升，32 9毫莫耳)及2,6-二氣 比秦(7-9Α，4,9〇公克，32.9毫莫耳），並於回流下隔夜加熱。接著 再度將2’ 6-二氣吡嗪7_9Α(117公克，7 8毫莫耳)及二異丙基乙胺 (1.4毫升’ 8.0毫莫耳），並於回流下繼續加熱4小時。將此反應溶 液於減恩下濃縮至乾燥，並利用管柱色層分析法⑻膠；二氣甲燒 /(7Μ氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產奎」~5.6公克，（50%)。
將由7-9Β(4·70公克，13.67毫莫耳)及乙醯丙酮鐵(483毫 克’丨·37毫莫耳)溶於四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液冷卻至_78 °C，然後加入一含(2_(1，3_二氧環己_2基）乙基）溴化鎂之溶液 (7-9D，0.5M四氫呋喃溶液，137毫升，68 3毫莫耳)至混合物中。 將此，應混合物緩緩加熱至室溫，並攪拌3小時，然後再度冷卻 至-78C。接著再度將(2_(1，3_二氧環己_2_基）乙基)溴化鎂之溶液 (7_9D，0.5M四氫呋喃溶液，82毫升，41.0毫莫耳)以滴流之方式 加至混合物中，並再次將此混合物缓緩加熱至室溫。加入飽和之 氯化銨水溶液(600毫升)至混合物中，並以二氣甲燒(5〇〇毫升)萃 取此混合物。合併後之有機相以飽和之氯化鈉水溶液洗條，而合 193 201022267 併後之水相則以二氯甲燒(2 x 200毫升)萃取。合併後之有機相接 著以硫酸鈉乾燥去除水分，再於減壓下濃縮乾燥，並利用管柱色 層分析法(矽膠；二氣甲烷/(7Μ氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產車：4.92 公克，85%7-9F。
將一由乙縮醛7-9F(l.0公克，2.36毫莫耳)溶於三氟乙酸(148 公克，1.3莫耳)及水(20毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時， 接著將其濃縮至乾燥。將殘留物分別置入水(5〇毫升）、甲苯(2 χ 5〇 毫升)及二氣甲烷(3 X 50毫升）中，並再度將其濃縮。將粗產物置入 二氣甲燒(100毫升）中，並以飽和之碳酸氫鋼水溶液洗務之，接著 再由硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再於減壓下將其濃縮至乾燥。 產率：761毫克(88%)。
〇 7-9G
於一由越化合物7-9G(761毫克，2.08毫莫耳)溶於二氯甲燒(2 毫升)所組成之溶液中加入環丙胺(587微升，8·33毫莫耳)及三乙醯 氧基硼氫化鈉(353毫克，1.67毫莫耳）’並於室溫下隔夜攪拌此混 合物。接著將此反應混合物於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產 物則利用管柱色層分析法(矽膠；二氣甲烷/(7Μ氨之甲醇溶液）， 98 : 2)加以純化。 產率：313毫克(37%)。 194 201022267
於一由胺化合物7-9H(313毫克，ο.”毫莫耳)溶於二氯甲烷(5 毫升)及三乙胺(268微升’1.92毫莫耳)所組成之溶液中加入一由磺 醯氣1-3F(271毫克，1.155毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之 溶液，並於室溫下隔夜攪拌此混合物。接著將此反應混合物濃縮
至乾燥，並利用管柱色層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶 液），99 : 1)加以純化。 產率：417毫克(90%)。 葱对J.-007 :N-環丙基·4·甲氧基-2,6_二甲基_Ν_【3·[2_(9_η比啶 基9_二氮雜螺旋[5·5】十一燒_3_基)鳴咬_4基]丙基]苯確酸醯胺 (1-006)
Pdjztdbah BINAP CS2C〇3 Toluol 100^0
於一由7-10A(1.90公克，8.31毫莫耳)及F_12(1 92公克，8 31 毫莫耳)溶於無水甲苯(50毫升)所組成之溶液中，先後依床」 酸絶(3·25公克，9.97毫莫耳）、2, 2，-雙(二苯基鱗)_i，丨，聯萘(31〇毫 克’ 499微莫耳)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3〇4毫克，322微莫 耳），並以氬氣充滿此反應混合物15分鐘。接著將此反應混合物加 熱至100°C，並於此溫度下攪拌3小時，然後再冷卻回室溫:將此 反應混合物通過硫酸鈉過濾，並以二氣甲烷洗滌之。將滤液以飽 和之碳酸氳鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸納 乾燦去除其水分，並將其濃縮之。所得到之粗產物則利用管柱色 195 201022267 層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率：750毫克(21%)。
將一由乙縮醛7-10C(750毫克，1.77毫莫耳)溶於三氟乙酸(5〇 毫升，673莫耳)及水(10毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時， 接著將其濃縮至乾燥。將殘留物分別置入二氯甲烷(2x50毫升）、 甲苯(50毫升)及二氯甲烷(50毫升)中，並再度將其濃縮。將粗產 H 物置入二氯甲烷(DCM)(30毫升)中，並以飽和之碳酸氫鈉水溶液 洗滌之，接著再由硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再於減壓下將其 濃縮至乾燥。 產率：780毫克(100%)。
產率：313毫克(37%)。 於一由醒化合物7-10D(780毫克，L77毫莫耳)溶於二氣甲捷 (10毫升)所組成之溶液中加入環丙胺(1 25毫升，17 7毫莫耳)及= 己驢氧基碱仙(751毫克，3.54毫莫耳），並於室溫下揽摔此; 合物2小時。接著將此反應混合物通過少量之硫酸納過滤之，並 將濾液於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物則利用管柱色 析法矽膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 196 201022267
於〇°C下，將一由4-甲氧基-2,6-二甲苯磺酸醯氯(398亳克， 1.70毫莫耳)溶於二氣甲烷(10毫升)所組成之溶液加至一由胺化合 物7-10E(460毫克，1.13毫莫耳)及三乙胺(394微升，2.83毫莫耳) 溶於一氯甲烷(15毫升)所組成之溶液中，並於室溫下隔夜攪拌此 混合物。接著將此反應混合物濃縮至乾燥，並利用管柱色層分析 法(秒膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率··—325毫克(48%)。 環丙基_Ν-[3·[2-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜燦旋 [5.S]十一烷基）嘧啶_4_基]丙基]-3_(三氟τ基）苯磺酸釀胺 (1-008)
EtaN 7-10Ε CH2Ci2
t-008
於〇°C下，將一由3-(三氟甲基)苯基-1-磺醯氯(82微升，509 微莫耳）溶於二氯甲烷(5毫升）所組成之溶液加至一由胺化合物 7-l〇E(138毫克，339微莫耳)及三乙胺(118微升，849微莫耳)溶 於二氣甲烷(5毫升)所組成之溶液中，並於室溫下攪拌此混合物2 小時。接著將此反應混合物濃縮至乾燥，並利用管柱色層分析法(矽 膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），99 : 1)加以純化。 產座丄61毫克(30%)。 197 201022267 分析(LC/MS) Rt = 3.4 分鐘， m/z = 607.5 [MH]+ Rt = 3.4 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt = 3.3 分鐘； m/z = 620.4 [ΜΗ]+ 最後味段產 率 卜 137毫克 (19%) 192毫克 (33%) 胺化合物(F) 1 、 3-( -4- 基）-3,9·二氮 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) + \ ,ι ^ ^ j ^ Ξ ^ S ^ ^ w人蟒絮 A砩锆1 3-(他症-4-基)-3, 9-二氮 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) 名稱 卜 Μ ·寧S 1 I | Ο j 5 X 6 ^ 2 ί ^ ? f ^ t Φ ^ VQ 1~1 ¢- ^ 2 ii >1 ^ ^ 7 ^ f i 5 f V ^ ^ ^ V乜ϊ 坤黎1一' 蛘 ν ‘ 6 § ζ ^ Ί # ti % % f ? 2 I i ^ ，车s 5 ^ S £ 庀卞锆蝴ρ 辦 V - 4 § έ芩、丨增d 結構 / Ρ ξ ρ / 範例 编號 1-001 1-002 1-003 201022267
Rt = 3.2 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt = 3.0 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt= 3.3 分鐘； m/z = 605.5 [MH]+ 308毫克 (53%) 51 毫克(50%) 417毫克 (90%) 3-( °比淀-4-基）-3,9-二氮 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) 4 减 Η* ^ ^ ή Ζ f ^ ^ -w人蟒鋁 rA砩綠1 4^-^- 1 a ^ ^ cA蝴綠1 砩；·寧连 ‘予Λ馏 Μ砩一铋 ^嘧f械 ^ f -h 5 ί Ϊ ^ ^ 卞 2 _ ^ f t ^ 庀γ费蝴$ 贤v滅4 § Z ^ Λ ¥ 6 娜 C?s f 集 G馏 Α "Γ ώ 齊 。货f械 ^ ΐ ί 5 • V ^ 1πώ 砩^蝾£ « y綠砩c ^ V ^ ^ ο 云芩、丨一 d m ^ cn δ- \[ Φ： ，丨 2 ^ cA w 娜4 ‘雄 ^ f -i 4 f ±齊 ‘ V ^苎 概 9駿JE 耸5幾砩 Ρ f P i \ -1 1-004 1-005 1-006 201022267
Rt = 4.0 分鐘； m/z = 605.5 [MH]+ ί_ Rt = 4.0 分鐘； m/z = 615.4 [MH]+ 325毫克 (48%) 61 毫克(30%) t ‘ i a .咳 i A Ξ f ^ ^ -1 A酴絮 a砩綠i 3-( D比淀-4-基）_3,9·二亂 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) ^ ^ 4 ¢- '1 ^ ^ '1 ^ Ψ ^ 5 j； S 2 2械a二 辦4 ‘集 ^ 7 ii 4 °_ ：t 资 4 V S - ^ v ^ £ s芩务砩 械 cn &-4 站滅 ψ i 'Ί 穿+ ί a Φ ^ 5 1 ^ 5 « 6 ν齡$雄 芩誥4馏 蛘，警滅 A Os。 一一 耸 砩砩 P § 4 \ 1-007 1-008 噠φνΙ龚却靼： 201022267 平行合成 7)嘧啶衍生物0_0：(：舆11_0：之平行合成 合成嘧啶衍生物G_CC與H_CC之平行方法
圖式3 :嘧啶衍生物G_CC與H_CC之平行合成 依據上文之圖式，喊淀建構單元D及痛咬建構單元e依照平 行合成之方式與胺化合物F反應而形成喊淀衍生物g CC與 參 Η一CC。產物與試劑及建構單元間之相關性可由下列之合成表中取 得。 本平行合成之粗產物係先經由HPLC-MS進行分析，然後再經 由逆相HPLC-MS純化。產物之鑑別可由分析性之HPLC-MS測量 而證明。一般之基礎係由位向異構物D於與F反應後得到嘧啶位 向異構物G_CC。而由位向異構物Ε轉變為喊淀位向異構物H_CC 一樣係成立的。然而’若於平行合成範疇内取得由G_CC及H_CC 所組成之混合物（例如因為使用D及E之混合物作為平行合成反 應中之反應物）時，一般認為G_CC始終是留滯時間較短之位向異 構物。 201 201022267 平行合成z 合成嘧啶衍生物G_CC舆H_CC之合成標準操作準則 將一由二異丙基乙胺(187微升)溶於丨毫升異丙醇所組成之溶 ‘ 液加至一由氯嘧啶D(或E)(125微升)溶於1毫升異丙醇所組成之 -/谷液中，並於室溫下震盡15分鐘。接著將一由胺化合物ρ(ΐ87微 升)溶於1毫升異丙酵所組成之溶液加至混合物中，並將此反應混 合物於60°C下震盪10至15小時。當使用胺化合物之氫氯酸鹽(F + nHCl)時，則二異丙胺之使用量提高至h5克當量+n克當量。於進 行純化時，將2毫升2M氫氧化鈉之水溶液、1毫升之飽和氣化鈉 水溶液及1毫升之乙酸乙酯加至混合物中。更進一步之純化步驟 ® 係於一 Myriad-Allex-純化系統(公司：Mettier_T〇iedo)上完成。混 合之後’將有機相分離’水相部份以3毫升之乙酸乙酯萃取2次’ 並將有機相合併。溶劑之移除係於真空離心機(公司GeneVac)中於 真空之下而完成。最後之純化則係由高效能液相層析_質量光譜儀 (HPLC-MS)完成。最後之分析係由液相層析·質量光譜儀(LC_MS) 完成。 高效能液相層拚·質景光譜儀(HPLC-MS)分析之設備及方法： 平形合成方法：高效能液相層析儀(HPL〇 : Waters Alliance 〇 2795 with PDA Waters 996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor ;管柱：Atlantis dC18 30 x 2.1 mm，3μιη ; 管柱溫度：40°C ;沖提液A :純水+〇.1〇/0甲酸；沖提液B :甲醇(梯 度等級）+0.1%甲酸；梯度：於2.3分鐘内由0%B至100%Β，100ο/〇Β 維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由100〇/〇b至〇%B，於0ο/〇Β維持0.8 分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μ!7 分鐘 70% 甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400 nm。 高效能遂相i析-質量光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及方法： 202 201022267 製備型幫浦：Waters 2525 ;組成幫浦：Waters 515 ;輔助偵測器： Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ;注 ♦ 入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始 * 時：50%水/50%甲醇—2至20分鐘：0%水100%甲醇；流速： 35 毫升 / 分鐘；管柱：phen〇menex Gemini，cis，100x21.2 mm，Axia， 110A，5μ。 於下文表6中，列舉所有藉由上述平行合成方法所製得之化 °及用於合成該等化合物所使用之合成建構單元。
203 201022267 F-04 F-06 F-05 1- F-15 1 F-07 F-01 F-03 F-06 F-05 F-15 F-16 F-10 F-25 F-19 F-20 D-02 D-02 D-02 D-02 1 D-02 D-04 D-04 D-04 D-04 D-04 D-04 D-04 D-02 D-02 D-02 G CC-010 G CC-011 G CC-012 G CC-013 G CC-014 G_CC-015 — __ G CC-016 G CC-017 G CC-018 G CC-019 G CC-020 G CC-021 G CC-022 G CC-023 G CC-024 eS3 胺建構單元 _(F)_ F-02 F-02 F-03 F-09 F-04 F-06 F-07 F-16 F-01 嘧啶建構單 元⑼，⑹ D-01 D-02 D-02 D-02 D-01 D-01 D-01 D-01 D-02 化合物 G CC-001 G CC-002 G CC-003 G CC-004 G CC-005 G CC-006 G CC-007 G CC-008 G CC-009 ο 201022267
r〇 <N 1 Ph 1 <N 1 卜 f-H 1 pH 00 1 h 1 tlH m CN 1 1 b <N 1 卜 1 OO 1 1¾ (N (N 1 b CO <N 1 |X| m 1 Ph s 1 Q s 1 Q s 1 Q 〇 1 Q o 1 Q o 1 Q 〇 1 Q o 1 Q o 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q Os m o 1 u o 1 u 1 u (N 艺 1 u o 1 u 寸 1 U m 1 U 1 u 卜 1 u OO 1 u ON 1 u o in o 1 U r-H 〇 1 u CN S 1 u u o u ϋ u o u o u o u o u o u o a 〇 u o u o u ϋ u o u o' 1-H (N 1 PH m r-H I |X| m 1 PU| CN 1 b Os 1 tin CM 1 P-H m 1 CN 1 OS 1 Ph 1 (N 1 PH S 1 cn 1 Ph v-H 1 s 1 Q s 1 Q S 1 Q o 1 Q o 1 Q o 1 Q o 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 艺 1 Q s 1 Q in S 1 U VO s 1 o 卜 s 1 u 00 s 1 U ON s 1 u o S 1 u ▼—H s 1 u CN S 1 u cn s 1 u 寸 s 1 u UO s 1 u s 1 u 卜 s 1 u 00 S 1 u u a u o O ϋ u o u o u ϋ u ϋ u ϋ u o O o u o u o u o u o 201022267 (N 1 Ph f-H Ό 1 |Jh 1 v〇 1 PH CN 1 Pk § 1 b s 1 Ph O o 1 o 1 PH f-H 1 Ph as 1 PH 1 Ph <〇 iT) t b 00 o 1 Q s 1 w s 1 ω s 1 w s 1 w 1 w 1 w 1 w s 1 Q s 1 Q s 1 Q s 1 w s 1 w 1 W G CC-068 os VO o 1 u U O O 1 u u o m 1 〇 U o o 1 u o o 1 u u a o 1 u a 〇 卜 卜 ο 1 u u o 00 1 U u o o a u u ϋ o 00 9 u u T—4 00 o 1 U a 〇 (N 00 o 1 U u o m 00 o 1 u U o' 1 (Jh 00 (N 1 pL, CN 1 (Jh CN 1 (N 1 (N 1 Ph S 1 m (N 1 1 Ph m 1 pH m 1 寸 1 b 卜 (N 1 Ph 1 Ph 1 Q 艺 1 Q 艺 1 Q s 1 Q s 1 Q s 1 Q 00 9 Q 00 o 1 Q 00 9 Q OO o 1 Q 00 o 1 Q 00 O 1 Q S 1 Q S 1 Q G CC-053 芝 o 1 u u O in s 1 u u o ID 〇 1 o u o 卜 1 u u o 00 in 〇 1 u o a Os s 1 U u ° § o 1 u u ϋ 1 U U O CN 〇 1 u u o m o 1 u u a 寸 1 u u o m o 1 u u o o 1 U o o e903ο 201022267
Ο ο I 1 Ρη Ό I b m 1 1 cn 1 Ph On VO 1 Ph 1 (Jh in 1 Ph 1 Ph 00 to 1 Ph ro 1 P-i cn 1 Ph m Ό 1 Ph s S S S s oo 〇 艺 s g s s 艺 〇 ώ Q Q Q ώ Q Q Q Q ώ ώ ώ ώ ώ ^Η 1 rj S 1 〇 ▼Η 1 〇 ^Η 1 rj Ο 1 rj 1 〇 g r"H 1 rj o o r-H 1 rj r-H 1 rj <N 1 rj m f-H 1 rj 寸 r-H 1 rj 1 rj v〇 1 rj υ ο ο ϋ υ ο υ Ο u o u O O ° u ϋ u ϋ u o u o O ϋ u o 〇 l> 寸 1 1 00 1 v〇 1 OS V"> 1 h Ό 1 m Ό 1 EXt r-H 1 VO 1 Os 1 put v〇 1 CN 1 OS in 1 b § 1 pH 艺 艺 1-H g 卜 〇 〇 〇 o Q Q Q w w ώ w w ώ w m ώ ώ G CC-084 m f» 1 〇 u ϋ v〇 00 o 1 U u ϋ o 1 u u o 00 1 u u o OS 00 o 1 U u o s 1 u u o CN 〇 1 u u o m O 1 U U o S； O 1 o u o 〇\ o 1 〇 u ϋ s 1 u u o 00 S 1 u u o 〇 1 o u o 201022267 寸 1 b 卜 寸 1 Ph 寸 1 VO 1 Ph 〇 in 1 b 寸 1 |Jh 卜 in 1 pH s 1 Ph S 1 |X| T—H o 1 b 〇 1 b 1 卜 o 1 PEh 1 P-4 s 1 Q 〇〇 〇 1 Q g 1 Q 00 o 1 Q 00 o 1 Q s 1 Q 00 〇 1 Q s 1 w s 1 w s 1 ω s 1 w s 1 w s 1 w s 1 w G CC-131 cn m 1 o u o 寸 1 u u 〇 m ▼-H 1 u u o o m 1 u u ϋ 卜 m 1 u u o 00 m 1 o u o o 〇 1 u u ffi s 〇 I u o X m 〇 1 u u ffi O 1 u u ffi 〇 1 u u ffi 〇 1 u u ffi 卜 〇 1 u u ffi1 e
I 00 yn 1 S 1 pH 'O 1 Ph <N 1 m SO 1 Ph m 1 pH 1 pH in so 1 PH 1 § 1 00 寸 1 b 1 Ph m 1 b 卜 <N 1 t—H 1 w 1 ω τ·Η 1 w 1 ω s 1 w 1 ω 1 w 1 ω 1 w 1 ω 1 W 1 w 1 W 1 w G CC-117 00 T-H 1 u u o ON r-H 1 o u o S 1 u o o CN ▼-H 1 u u ϋ CN CN 1 u o o <N 1 u u O 1 Ο u ϋ in (N 1 u o ϋ CN T-H 1 u u 〇 卜 CN i-*H 1 u u ϋ 00 (N 1 u u o 〇\ CN t—H 1 o u o 〇 m r-H 1 u u o'
G 201022267 寸 1 b 1 Pk 寸 1 P-t v〇 1 |X( o tn 1 b JT) 1 |X| O 1 PUl s 1 Ph s i o 1 1 Pm in 1 卜 o 1 Pm Ό 1 Ph s 1 Q 00 O 義 Q 00 〇 1 Q oo o 1 Q 00 o 1 Q s 1 Q 00 〇 1 Q s 1 w s 1 ω s 1 w g 1 W s 1 w s 1 w s 1 w G CC-131 m m 1 u o o 寸 m f—H 1 u u o m 1 u o o VO m 1 u u o 卜 ro 1 u u o 00 m 1 u u o ▼—H o 1 u u ffi s o 1 u u ffi CO o 1 a u K 艺 o 1 U u ffi O 1 u u ffi O 1 o u ffi O 1 u u ffi 00 1 Ph S 1 Ph m 1 <N 1 Ρμ m VO 1 m Ό 1 Ph Os 〇 1 b tn v〇 I |X| S 1 b § 1 1-iH 00 寸 1 Ph 1 m 1 P-l 1 IXi 1 ω o 1 w o 1 W l-H 1 w s 1 ω 1 w 1 w 1 ω 卜 o 1 W 〇 1 w 1 w 1 w 1 W 1 w G CC-117 oo T—H 1 u u O ON 1 u u ϋ 〇 CN 1 u u o CN 1 u u o (N CN 1 u u o m (N 1 u u O 寸 CN 1 o u o Cs| 1 u u ϋ (N 1 u u o 1 u u o 00 (N 1 u u 〇 ON (N 1 u u o o cn 1 u u a 201022267 m 1 pH IT) <N 1 l^t 1 pH S 1 b cn r-H 1 Ph S 1 pH m 1 |Jh rs 1 Ph m CN 1 pU| 00 rN 1 b CN T-H 1 Ph 卜 m 1 Ph v〇 CN 1 b o m 1 pH s 1 w 1 w 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q o 1 Q s 1 Q s 1 w s 1 ω 1 w o 1 W s 1 w H CC-022 m s 1 u u ffi 寸 s 1 u u X tr> s 1 u u ffi Ό s 1 u u ffi 卜 s 1 u u ffi 00 s 1 u o ffi On s 1 o u ffi o s 1 u u K m O 1 U u X CN s 1 u u K m S 1 u o ffi 寸 S 1 u u K m s 1 u o ffi e 013 r—H o 1 b S 1 Ph 1 b iTi 〇 1 Ph 卜 〇 1 b 1 s 1 b VO 〇 1 Ph 〇 1 s 1 Ph 〇 1 pH 1 b 卜 〇 1 PU| cs 1 Ph 1 W 1 ω 1 W 1 ω 棚 W 1 ω 1 w 1 w 1 ω 1 w 1 ω 1 w 1 w s 1 w H CC-008 § O 1 u u ffi o ▼-H o 1 u u ffi f-H 〇 1 u o ffi rq O 1 U u ffi m o 1 u u ffi 寸 o 1 u u ffi 〇 1 u o ffi VO o 1 u u ffi 卜 o 1 o u X 00 o 1 u o ffi On O 1 u u ffi 〇 g 1 u u ffi S 1 u o ffil ο 201022267
1 1 PH <N I § 1 in v〇 1 Ph CN v〇 1 b C\ tr> 1 CN Ό 1 in VO 1 PU| <N VO 1 b § 1 v〇 1 v〇 1 oo 1 P-H ON 1 b 芝 s o s s s s s ώ W w Q Q Q Q Q Q Q w ώ w w ώ CN ID 〇 m S 寸 〇 to o t> S 00 s ON § o (N o m v〇 o s 〇 in o ύ υ 1 u u 1 u u 1 o u 1 o u 1 u u 1 u u 1 o u 1 u u 1 U u 1 u u 1 U u 1 u u 1 u u 1 U u ffi ffi K ffi ffi ffi ffi ffi κ ffi ffi ffi ffi K ▼-H 1 (N 1 b 卜 m 1 m CN 1 PH 卜 m 1 tLf m 1 PL| Os 1 1 1 Ph CN 1 g 1 1 寸 1 PU| 寸 1 PU| (N 1 b 00 o 00 o s τΉ o 艺 S s s s 艺 艺 艺 s s ώ w ώ ώ w ώ w ώ w ώ w ώ W w w s 1 u l> s 1 u 00 s 1 u Os s 1 u 〇 1 u f-H g 1 u <N 1 u m 1 U 寸 1 u 艺 1 u Ό 1 u 卜 I u 00 1 U as 1 u 〇 s 1 u u ffi u ffi u K u K u ffi o ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi 201022267 F-51 F-45 F-69 1 F-56 F-47 F-58 F-64 F-47 F-47 F-54 F-62 F-66 F-68 F-52 D-02 D-02 D-02 Ε-02 D-04 Ε-04 Ε-04 Ε-01 Ε-04 Ε-01 Ε-01 1 Ε-02 1 1 Ε-04 Ε_08 Η CC-080 Η CC-081 Η CC-082 Η CC-083 Η CC-084 Η CC-085 Η CC-086 Η CC-087 Η CC-088 I Η CC-089 Η CC-090 Η CC-091 Η CC-092 1 Η CC-093 F-65 F-59 F-61 F-59 F-65 F-62 F-65 F-60 I F-60 F-60 F-16 Γ F-49 F-47 F-50 Ε-03 Ε-01 Ε-04 Ε-06 Ε-06 Ε-06 Ε-07 Ε-03 ι- Ε-06 Ε-07 Ε-06 Ε-06 D-02 D-02 Η CC-066 1 Η CC-067J Η CC-068 Η CC-069 Η CC-070 Η CC-071 Η CC-072 Η CC-073 Η CC-074 Η CC-075 Η CC-076 Η CC-077 Η CC-078 Η CC-079 φ313 ◎ 201022267 1 緩激肽受體i(bir)之功能研究 物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽受體1(B1R) * 上藉由下列試驗測定。根據此試驗，流入通道内之鈣離子可藉助 . 於一對於躬離子敏感之染劑(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭），於一於螢光成像讀板儀（FLIPR，Molecular Devices, Sunnyvale，美國）中加以定量。 2方法： 於此使用中國倉鼠卵細胞(CHOK1細胞），其穩定地被轉染人 類B1R基因（hBIR細胞)或大鼠之B1R基因（rBIR細胞）。於進行 ® 功能研究時，將該等細胞種入底部透明之黑色96孔板中（BD Bioscience，Heidelberg，德國 or Greiner，Frickenhausen，德國），其 中濃度為每孔20.000至35.000個細胞。將此等細胞於37°C及5% C02下隔夜培養於含10體積°/。小牛血清(FBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國或 PAN Biotech GmbH, Aidenbach，德國） 之培養基中（hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s F12，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國或 DMEM，Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國；rBIR 細胞：D-MEM/F12，Gibco Invitrogen ⑩ GmbH，Karlsruhe,德國）。 隔日，於該等細胞中加入2.13μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭）溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）中，於該 溶液中含 2.5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen,德國），並於 37°C 下維 持60分鐘。接著將此細胞培養盤以HBSS緩衝溶液洗滌兩次，然 後加入HBSS緩衝溶液，其另外還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白； Sigma-Aldrich，Taufkirchen,德國）、5·6 mM 葡萄糖及 0.05%明膠 213 201022267 (Merck KGaA，Darmstadt，德國）。於室溫下繼績培養20分鐘之後， 將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀中進行鈣離子(Ca2+)之測定。 另一作法係將細胞以缓衝溶液A(15mMHEPES、80mM氣化 ’ 鈉、5mM氣化_、1.2mM氣化鈣、0.7mM硫酸鎂、2公克/公升葡 - 萄糖、2.5mM Probenecid)洗務，並且將添加 2.5pMFluo_4 及 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）之緩衝溶液 A 加 至細胞培養盤中。然後以緩衝溶液A洗滌細胞兩次，並於另外含 0.05% BSA及0.05%明膠之緩衝溶液A中培養30分鐘，接著將細 胞培養盤置入螢光成像讀板儀中進行鈣離子(Ca2+)之測定。 此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+)相關連之勞 ® 光(λβχ= 488 nm，λεη1= 540 nm)。定量係藉由測量與時間對應之最大 螢光強度(FC，螢光總數）。 3 FLIPR 試驗： 螢光成像讀板儀之操作包含二物質條件。首先以微量吸管吸 取測試物質（ΙΟμΜ)加至細胞中。並將流入細胞内之鈣離子(ca2+) 量與對照組相比較(hBIR: Lys-Des-Arg9-緩激肽>=0.5 nM ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽ΙΟμΜ)。此產生之數字係以活化百分比(％)表示， 其係以加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(>=〇.5 ηΜ)或Des-Arg9-緩激肽 〇 (ΙΟμΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。 經過培養10至20分鐘之後，施予濃度為ec8Q之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR)或Des-Arg9-緩激肽(rBIR)，並同樣測定流入細胞内 之#5離子(Ca2+)量。 拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。 於測量ICso之數值時，加入不同濃度之物質。各測量值皆以 二重複或三重複(η = 2或n =3)進行，而且於至少另外一獨立之實 214 201022267 驗中重複該些二重複或三重複測量(N>=2)。 該等化合物尤其對於人類及/或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具 • 拮抗作用。例如於下文表8中呈現下列數據：（於此處「抑制％(大 . 鼠緩激肽1受體)1〇μΜ」代表「當濃度為ΙΟμΜ時，大鼠緩激肽1 受體之抑制％」及「抑制％(人類緩激肽1受體)10μΜ代表「當濃 度為ΙΟμΜ時，人類緩激肽1受體之抑制％」。
化合物 被偵測到 之[Μ+]* 留滯時間 [分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ___10μΜ 人獷B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G-001 L____99 84 G-002 ___J09 97 G-003 101 G-004 ______13 99 G-005 ___96 99 G-006 99 G-007 100 G-008 _____98 77 G-009 97 G-010 _____________89 98 G-011 99 G-012 99 G-013 92 G-014 --—--- __l〇2 100 G-015 ----—r ^ __95 99 215 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) 10μΜ G-016 99 96 G-017 103 22 G-018 93 99 G-019 102 100 G-020 101 95 G-021 86 90 G-022 103 100 G-023 107 94 G-024 113 99 G-025 104 92 G-026 101 98 H-001 99 44 H-002 51 81 H-003 71 90 H-004 93 99 H-005 97 98 H-006 92 64 H-007 80 11 1-001 88 98 1-002 109 94 1-003 108 96 1-004 102 85
216 201022267 化合物 被债測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 1-005 111 96 1-006 97 94 1-007 1-008 94 G CC-001 533.2 1.30 97 98 G CC-002 573.3 1.46 101 99 G CC-003 572.3 1.56 102 100 G CC-004 651.3 1.61 100 100 G CC-005 530.2 2.10 81 G CC-006 533.3 1.33 97 G CC-007 547.3 1.22 95 G CC-008 528.2 1.50 59 G CC-009 490.2 1.56 63 G CC-010 570.2 2.24 70 G CC-011 573.3 1.51 96 91 G CC-012 554.2 2.06 76 G CC-013 553.2 1.60 102 100 G CC-014 587.3 1.42 105 94 G CC-015 476.1 1.48 83 G CC-016 558.2 1.53 100 96 G CC-017 559.2 1.47 98 G CC-018 540.1 2.00 97 217 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-019 539.1 1.55 104 100 G CC-020 554.1 1.62 102 G CC-021 559.1 1.99 105 36 G CC-022 606.2 1.72 104 G CC-023 50 G CC-024 641.1 2.17 73 G CC-025 621.1 2.13 95 G CC-026 586.2 1.60 100 97 G CC-027 572.2 1.49 63 G CC-028 566.1 1.57 104 G CC-029 539.1 2.11 52 G CC-030 581.1 1.96 79 G CC-031 546.2 1.49 104 G CC-032 592.1 1.68 105 86 G CC-033 565.1 2.18 68 G CC-034 627.1 2.15 93 G CC-035 607.2 2.04 99 -1 G CC-036 559.2 1.40 102 75 G CC-037 572.2 1.55 102 G CC-038 638.2 2.16 94 G CC-039 652.2 2.14 99 58 G CC-040 634.2 2.12 99 57 218 201022267 化合物 被债測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]㈣ 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-041 607.2 1.63 101 96 G CC-042 598.2 2.00 87 G CC-043 648.2 2.06 70 G CC-044 612.2 1.97 68 G CC-045 612.2 2.01 96 G CC-046 594.2 2.00 96 G CC-047 581.2 1.60 99 100 G CC-048 624.2 2.10 96 28 G CC-049 674.2 2.12 72 G CC-050 638.2 2.08 73 G CC-051 638.2 2.12 98 38 G CC-052 554.2 1.60 99 74 G CC-053 620.2 2.10 96 G CC-054 693.3 1.59 80 G CC-055 607.2 1.72 101 97 G CC-056 579.2 1.66 98 G CC-057 565.2 1.53 90 G CC-058 565.2 1.61 93 G CC-059 609.2 1.65 98 G CC-060 688.3 2.25 88 17 G CC-061 670.3 2.25 81 G CC-062 701.4 1.74 78 219 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]" 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-063 604.3 1.72 101 28 G CC-064 617.3 2.05 55 G CC-065 632.3 1.97 58 G CC-067 568.2 1.69 104 G CC-068 642.2 1.83 68 G CC-069 574.5 1.72 102 G CC-070 600.4 1.77 95 G CC-073 677.6 1.66 101 G CC-074 631.6 1.66 102 G CC-075 651.5 1.47 104 G CC-076 699.6 1.63 105 G CC-077 545.4 1.53 92 G CC-078 568.4 2.07 98 G CC-079 569.4 2.02 98 G CC-080 663.6 1.58 103 G CC-081 552.4 1.96 88 G CC-082 568.4 1.87 73 G CC-083 554.4 1.82 62 G CC-084 538.4 1.86 83 G CC-085 606.4 2.03 101 G CC-086 668.5 1.88 105 G CC-087 560.4 1.68 101 220 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-088 637.5 1.36 100 G CC-089 534.4 1.58 93 G CC-091 663.6 1.57 101 G CC-092 603.4 2.14 85 G CC-093 608.5 1.87 91 G CC-094 685.6 1.72 102 G CC-096 711.6 1.75 101 G CC-097 665.6 1.74 101 G CC-098 611.5 1.47 79 G CC-100 625.5 1.37 89 G CC-101 665.6 1.52 105 G CC-103 620.4 2.08 93 G CC-104 667.5 1.85 101 G CC-105 594.4 1.87 101 G CC-106 625.5 1.61 95 G CC-107 630.4 1.98 94 G CC-108 699.6 1.75 102 G CC-109 596.5 1.66 98 G CC-111 568.4 1.64 90 G CC-112 604.4 1.77 88 G CC-113 594.5 1.78 79 G CC-114 606.5 1.66 54 221 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-115 606.4 1.75 81 G CC-116 580.4 1.62 64 G CC-117 554.4 1.61 56 G CC-118 560.4 1.60 86 G CC-119 637.5 1.54 79 G CC-120 591.5 1.49 86 G CC-121 620.5 1.79 75 G CC-122 578.4 1.95 51 G CC-123 609.5 1.66 81 G CC-124 635.5 1.69 57 G CC-125 634.4 1.92 58 G CC-126 623.5 1.55 77 G CC-127 519.4 1.55 54 G CC-128 526.3 1.72 57 G CC-129 544.4 1.65 73 G CC-130 630.4 1.91 61 G CC-131 574.4 1.54 88 G CC-133 588.4 2.02 78 G CC-134 656.4 2.14 88 G CC-135 703.6 1.89 53 G CC-136 604.4 2.16 81 G CC-137 610.5 1.67 77 222 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-138 661.5 1.75 56 H CC-001 573.3 1.75 65 H CC-002 572.3 1.82 77 H CC-003 490.2 1.97 58 H CC-004 554.2 2.54 57 H CC-005 553.2 2.00 94 H CC-006 587.3 1.74 61 H CC-007 568.2 2.01 71 H CC-008 476.1 1.87 95 H CC-009 558.2 1.75 85 H CC-010 559.2 1.75 100 H CC-011 540.1 2.39 56 H CC-012 573.2 1.70 93 H CC-013 554.1 1.87 79 H CC-014 530.2 1.91 53 H CC-015 531.2 1.89 56 H CC-016 524.1 2.08 67 H CC-017 606.2 2.00 93 H CC-018 607.2 2.03 91 H CC-019 587.1 2.16 98 H CC-020 621.2 1.87 93 H CC-021 606.2 1.96 62 223 201022267 化合物 被偵測到 之[M+】* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-022 586.2 1.83 77 H CC-023 592.1 1.89 76 H CC-024 607.1 2.35 97 H CC-025 559.2 1.72 65 H CC-026 572.2 1.78 75 H CC-027 607.2 1.91 91 H CC-028 620.2 2.02 83 H CC-029 581.2 1.79 101 92 H CC-030 49 H CC-031 707.3 1.91 56 H CC-032 621.2 1.96 101 77 H CC-033 625.2 1.80 82 H CC-034 539.2 1.79 74 H CC-035 665.3 2.01 86 H CC-036 589.2 2.12 71 H CC-037 657.3 2.08 102 54 H CC-038 693.4 2.12 70 H CC-039 612.2 2.23 50 H CC-040 651.3 1.95 51 H CC-041 48 H CC-042 581.2 2.03 61 H CC-043 567.2 1.98 80 224 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-044 651.5 1.85 102 H CC-045 631.6 1.86 96 H CC-046 651.5 1.67 89 H CC-047 554.4 1.97 85 H CC-048 606.4 2.38 63 H CC-049 625.5 1.81 94 H CC-050 594.4 1.99 74 H CC-051 611.5 1.74 99 H CC-052 653.5 2.09 72 H CC-053 617.5 1.77 95 H CC-054 637.9 1.79 83 H CC-055 663.6 1.80 92 H CC-056 617.5 1.78 98 H CC-057 685.6 1.92 98 H CC-058 665.6 1.93 97 H CC-059 637.5 1.72 91 H CC-060 591.5 1.66 102 H CC-061 665.6 1.76 105 H CC-062 574.5 2.12 73 H CC-063 677.6 1.85 82 H CC-064 580.4 2.03 61 H CC-065 637.5 1.75 52 225 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) 10nM H CC-066 663.6 1.77 56 H CC-067 611.5 1,65 59 H CC-068 560.4 2.05 65 H CC-069 609.5 1.79 52 H CC-070 635.3 1.80 53 H CC-071 589.5 1.80 55 H CC-072 711.6 1.96 83 H CC-073 651.5 1.68 55 H CC-074 623.5 1.75 59 H CC-075 699.6 1.85 75 H CC-076 526.3 1.99 69 H CC-077 539.4 2.00 58 H CC-078 552.4 2.09 77 H CC-079 568.4 2.38 73 H CC-080 604.4 1.96 59 H CC-081 574.4 1.96 61 H CC-082 663.5 1.94 72 H CC-083 568.4 2.03 59 H CC-084 538.4 2.01 55 H CC-085 580.4 2.10 70 H CC-086 586.4 2.11 66 H CC-087 512.4 1.85 57 226 201022267 化合物 被偵測到 之[M+】* 留滯時間 【分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-088 538.4 2.00 67 H CC-089 585.4 1.61 58 H CC-090 642.5 2.02 83 Η CC-091 667.5 2.12 73 Η CC-092 668.5 2.16 50 Η CC-093 630.4 2.10 63 表8 :對大鼠及人類之緩激肽-1-受體(B1R)之抑制百分(％)(1〇μΜ) [*]及[**]:於本表中僅列舉由平行合成方式所製得化合物之數 據。至於由個別合成方式所製得之化合物，其等之數據列舉於表 4、表5及表6中。 ❹ 227 201022267 七、申請專利範圍： 1. 一種依據通式I之化合物 R7 9 R4\ R4b R? R6b
W1 A W2 r!
(I) 其中 ❿ a代表0、1或2 ; b代表0' 1或2 ; R1代表芳香基、雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基 所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文(i)或(ii)中所定義： ⑴R2表示氫原子、含1至6個碳原子之娱*基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或r2表示一經由一含1至 6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2❹ 至ό個碳原子之亞炔基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基； R3表示氫、氟、氯、溴、蛾等原子、三氟曱基、三氟甲氧基、 羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個破原子之燒 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R3 表示一經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8 個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基； 或 228 201022267 (11) R2與R3及其所键結之官能基_N_(CR4aR4b)a_CH-共同形成一雜 環’該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個由氟、 氣、澳、碘等原子、三氟甲基、橋氧基、三氟甲氧基、羥基、 號基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基構成之 組群中彼此無關下選出之殘基所取代，及/或與一芳香基或雜 芳香基溶合為一體，及/或其碳環元原子中之其中兩個原子經 由一含1至3個碳原子之烷基橋彼此相互銜接； ^ 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但並非為芳香 環，而為4-、5-、6·或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原 子外’還可含一或數個由氮原子、NR5G、氧原子、硫原子、 硫氧基或確酿基構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或 雜原子團基；其中殘基R5G代表氫原子、含1至6個碳原子 之烷基、R51-羰基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；R51代表含1 至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基 〇 或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； V代表C(R6a)(R6b)、NR6c、氧原子或一單键，其中代表 一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 之環娱•基、芳香基或雜芳香基構成之組群所選出之殘基或代 表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至ό個碳原子 之亞婦基、或含2至6個碳原子之亞块基所键結之含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b彼此無關地代表氫、氟、氣、 229 201022267 溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、含i 至6個破原子之燒乳基、含1至6個碳原子之燒基、含3至 8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一 · 含1至6個碳原子之亞烷基或含2至6個碳原子之亞缔基所-键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；且 R6a&R6b另外可共同代表橋氧基； 及/或 R4a& R4b與R4a及R4b所键結之碳原子共同形成一飽和之環 結構，該環係為未經取代或於其碳環元原子其中之一或數 個，例如1、2、3或4個原子上被一或數個，例如1、2、3參 或4個，由氟原子、三氟甲基、含1至6個碳原子之烷基、 含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、三氟甲氧基、芳香基或 雜芳香基構成之組群於彼此無關下所選出之取代基所取 代，其中該環結構為3、4、5或6元環；且可選擇性地含一 或數個，例如1或2個’氧原子；
R7代表一由氫原子、含1至6個碳原子之燒基、氰基、三氟 甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基構成 之、组群所選出之取代基； G 及W3彼此無關地代表氮原子或cr6()，其前提係W1、 W2及w3當中至少兩個代表氮原子，且R60代表氫原子、含 玉裘6個碳原子之烷基、齒素原子、氰基、三氟甲基、羥基、 含1至6個碳原子之烷氧基或三氟甲氧基； s代表〇或1 ; “尤表0、1、2或3 ; ρβ代表氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子 230 201022267 之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜 芳香基； 尺如及尺处彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子、禮基、含 1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氣基、含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1里 6個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環燒基、 芳香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH，
A代表CH，其前提係當s代表1且t代表0時；及 A代表氮原子，其前提是當s與t分別代表0時； 包含A在内之殘基R10及R11代表一螺旋狀或環狀依據通式 II或III其中之一之官能基，
其中 e、d、e、f、u及v彼此無關地各自代表〇 M或2 ; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等 彼此無關地各自由氟、氣、錄、橋氧基、含1至6個破原 子之燒基、含1至6倾肝之絲基、含3至8個碳原子 〈環燒基、芳香基或雜芳香基、經由—含丨至6個碳原子之 =結之含3至8個碳原子之環沈基、芳香基或雜芳 及/或0至4個各別之二取代基r27共 原子之亞垸基橋，使於通式m中所示之環結 231 201022267 銜接之形式； 及/或0至4個二相鄰之取代基R13形成一經熔合之芳香基或. 雜芳香基； 及/或0至4個二相鄰之取代基R27形成一經熔合之芳香基或 雜芳香基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子；
Y代表NR17，其前提係當X不代表NR15時；及 其前提是當X及Y不同時代表氧原子時； 其中
Rl4a、Rl4b、Rl6a&Rl6b各自彼此無關地代表氫、氟、氣等原 子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之 烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至ό個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 及/或每一 R14a&R14b可共同代表氧原子及/或每一尺咖及尺⑽ 可共同代表氧原子； R15及R17彼此各自無關地代表氫原予、含丨至6個碳原子之〇 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經 由-含1至6個碳原子之魏基所鍵結之含3至8個碳原子 之環娱•基、芳香基或雜芳香基； 於通式II中之Z代表CR18aR18b、NR19或氧原子； 於通J Π中：Z ’當X代表氧原子且f代表〇 表 (C(R124)-C(R125))，於其中 同形成一經縮合之芳 R124與R125及其所鍵結之碳水化合物共 香基或雜芳香基；或 232 201022267 於通式II中之z，當x代表氧原子且f代表〇時代表 (=^(CR126))· ’於其中魏原子以單射式與氧原子鍵結且 R代表氣原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之觀基、芳香基或雜芳香基、經由—含丨至6個碳原 子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基； 於通式111中之Z代表CR18aR18b、NR19、氧原子、硫原子、 硫氧基或績酿基；
其中 R18a代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含丨至6個碳原 子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基； 或R18a代表一依據通式IV之官能基； R34 R35
. I >4°)7-{Ci-e-Alkylen)— 0
IV 其中 I與j彼此各自無關地代表o或1 ; Ε代表氮原子或CH，Ε代表CH，其前提是當i代表1且j 代表0時 R34及R35彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經 由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之芳香基、雜芳香基 或含3至8個碳原子之環烷基； 或包含E在内之r34及R35形成一 5元或6元之芳香基或雜 233 201022267 芳香基； 或包含E在内之R34及R35形成一依據通式v之飽和雜環’
其中 h及g彼此無關地代表0、1或2; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原予、硫氧基或磺醯基；β G不代表CR37aR37b ’其前提係當Ε代表CH時； R36代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氯、 溴、蛾、經基、巯基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、 含1至6個破原子之燒基、含3至8個碳原子之環燒基、芳 香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結 之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基所選出； 及/或一相鄰之取代基R36共同代表一經縮合之芳香基或雜芳 香基； R37a&R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、© 羥基、疏基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至 6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原 予之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子 之環烷基； 234 201022267 其中 R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含3至 8個碳原予之環烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至 8個碳原子之環烷氧基、含1至6個碳原子之烷氧基-含1至 6個碳原子之亞燒基、含3至8個碳原子之環燒氧基_含1至 6個碳原子之亞烷基、芳香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳 香氧基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之芳香 ❹ 基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基； 或11181)代表一依據通式VI之官能基， ^Alkylen
VI 其中 k代表0或1 ;
R39代表氫原子、含1至6個碳原子之挽基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或 雜芳香基； R40代表含1至6個㈣子之燒基、含3至8個碳原子之環 燒基、芳香基或雜芳香基、經由—含1至6個碳原子《亞規 基所鍵結之含3至8個破原子之環燒基、芳香基或雜芳香基; 235 1 39與R40及其所鍵結之官能* N-CP0)-共同形*依據通 式VII之環，
VII 201022267 其中 I代表0、1或2 ; 且R41與R42及其所键結之碳原子共同形成一經熔合 之芳香基或雜芳香基， 其中R19代表氫原子或(P)z-R22， @ 其中 z代表0或1 ; P代表羰基、磺醯基或N(R24)-羰基；於其中官能基 N(R24)-羰基之氮原子與R22相連接；其中 R24代表氮原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、經由一含1至3個碳原子之亞烷基 所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷 基， ◎ R22代表含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜 芳香基；或 R22代表一依據通式VIII之官能基，其中
VIII 236 201022267 n代表0、1或2; m代表0、1或2; w代表0或1 ; M代表CH或氮原子； Μ代表CH，其前提係當P代表N(r24)_羰基且w代表〇 時；且 Μ代表CH，其前提係當z及w同時代表0時； L代表CR44aR44b、NR45、氧原子、硫原子、硫氧基或磺 醯基； R43代表〇至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、 氯、羥基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至 6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳 香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所 鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 所選出； 及/或二相鄰之殘基R43共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香 基； 尺44&及11441)彼此各自無關地代表氳、氟、氣、溴、碘等 原子、幾基、含1至6個碳原子之燒*氧基、含1至6個 碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基； 或R44a&R44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至 3個碳原子之亞燒基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3 237 201022267 至8個破原子之環燒基；
其中以上所述含1至6個破原子之坑基、含1至3個碳原子 之亞烷基、含1至ό個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子· 之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至6個碳原子-之環烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基 等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一或 數次；以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原 子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基等殘基可各自以分 叉或未分又之形式存在； G 其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物、消旋異 構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及/或非鏡 像異構物對之混合物，且於各情形中其形式為其等之鹼類及/或生 理上可被接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 W1及W3代表氮原子且W2代表CR6G ;或 W1及W2代表氮原子且W3代表CR6G ;或 W1、W2及W3皆代表氮原子。 _ 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中v代表氧 原予。 4. 根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物，其中 R代表苯基、萘基、β引味基、苯並咬喃基、苯並嘆吩基、苯並噁 唑基、苯並嗔二也基、鱗基、咬喃基、嗟吩基“比咬基、缝嗪 基、倾基“比唤基 '咪嗤並嘴絲、吟吐基、二苯並咬喃基、 二苯並嘆吩基或含兩個苯基之甲基，較偏好代表苯基、萘基、苯 並嗟吩基、苯並嗯二絲、嚷吩基"比唉基、味峻並料基或二 238 201022267 苯並呋喃基，尤其偏好代表苯基或萘基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次’其中該等取代基主要係由 含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、 溴、三氟甲基、三氟甲氧基、幾基、巯基、苯基、萘基、呋喃基、 噻唑基、噻吩基及吡啶基所構成之組群中選出。 5.根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中 於通式I中，部份結構(Ac I):
(Ac I)
239 201022267
其中
ο R2()Q代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氟、三氟甲基、 橋氧基、三氟甲氧基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基或含1 · 至6個碳原子之燒基所選出，尤其代表氟原子或三氟甲基及/或二 相鄰殘基R2GG共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基’尤其為一 苯並基； R210代表0至4個取代基，其等彼此無關地由含1至3個碳原子之 烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 三氟甲氧基、羥基、疏基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及β比峻 基所選出，尤其代表甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、 氣及溴。 5.根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中© R2代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之 環燒基、芳香基或一經由含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3 至6個碳原子之環燒基或芳香基’尤其代表氫原子、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級_丁基、環丙基、苯基、 〇比淀基或一經由一含1至3個碳原子之亞健基所键結之苯基或0比 淀基，其等基皆為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； 及 240 201022267 R代^"氫、氟、氯等原子、三氟甲基、經基、含1至6個碳原予 I烷氧基、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或代表_經由一 含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基，其等基皆為未被取 代或被相同或相異之殘基取代一或數次。 6. 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中 a + b = 1係有效的。 7. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項或數項所述之被取代 化合物，
(al)通式Π呈現下列之部份結構na :
或 (a2) 通式ΠΙ呈現下列之部份結構Ilia或Illb其中之一
R18a R1肋
ξ—A N-R19 V 〇27
Illb 8.根據申請專利範圍第7項所述之被取代化合物， (al)通式Ila之部份結構呈現下列部份結構lib : 或
241 201022267 (a2)通式ina及mb之部份結構呈現下列部份結構IIIc、或 Ille其中之一：
9.根據申請專利範圍第8項所述之被取代化合物，其中 (al)通式na之部份結構呈現部份結構lib ’ r8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環烷基’其等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數 次，且 R9aAR9b各自代表氫原子； 及/或
(a2)通式Ilia及Illb之部份結構呈現部份結構IIIc或md其中之 一，且s及t分別各自代表〇 ; G 及/或 (a3)通式Ilia及Illb之部份結構呈現部份結構ihc或md其中之 且取代基R27之其中兩個共同表示一 含1至3個碳原子之亞燒 基橋，因此使於部份結構IIIc或„Id中所示之環結構呈現一以雙 環橋接之形式，且 s及t分別等於〇 ; 及/或 (a4)通式Ilia及nib之部份結構呈現部份結構nic或me之其中 242 201022267 之一，S代表1且t代表1、2或3及R8代表氫原子、含1至6個 碳原子之燒基或含3至6個碳原子之環坡基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 10.根據申請專利範園第9項所述之被取代化合物，其中 (al)部份結構lib呈現下列之部份結構IIc :
% (He), 其中s及t分別代表〇 ; (a2)部份結構IIIc或Illd呈現下列部份結構mf或Illg其中之一，
(Illf), (nig), 其中 R27代表氫原子或甲基及/或二相鄰之取代基R27形成一經熔合之芳 香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基； 及/或 (a3)於該等化合物中，部份結構IIIc或Illd代表下列殘基a至 Η其中之一，
(A) , (Β) ， (C), (D) , (Ε)；
(F) ; (G) 或（Η) 及/或 243 201022267 (a4)於該等化合物中，部份結構IIIc或Ille代表一依據下列通 式Illh或ΙΙΠ其中之一之官能基
(Illh), (Uli), 及R9a&R9b分別代表氫原子。 11.根據申請專利範圍第10項所述之被取代化合物，其中 (al)於部份結構lie中，殘基R16a&R16b分別代表氫原子或共同 形成橋氧基； R13代表芳香基或雜芳香基’及/或取代基R之其中兩個共同形成 橋氧基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基，尤其形成一苯並基， 及/或 (a2)於部份結構Illf或Illg中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被兩個含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基、苯基、吡啶基、嘧啶基、售嗤® 基、咪唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代被取代—或 數次；或代表經由一(〇)g-i_含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之苯 基、°比唉基、嘧峻基、咪峻基、三峻基或嗟吩基，其等各自為未 被取代或被取代一或數次； 或 R18aR表一依據通式Vila之殘基 244 201022267
A
G
Vila 其中 i 代表0或1 ; j 代表0或1 ; h 代表0或1 ; E 代表氮原子或CH ; E代表CH，其前提係當丨代表i及
j代表0 ; G 代表 CR37aR37b 或 NR38 ; 其中R及R彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳 原子之燒基’其♦各自為未被取代或被相同或相異之取代基取 代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基；
R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯氧基、吡 啶氧基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻吨基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由含1至6 個碳原子之亞烷基之醯胺基所橋接之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同 或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基’或代表經由(C=〇)(m所键結之含1至6個碳原子之燒基、 245 201022267 苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或咪唑基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代 表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嗔. 吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次； 或代表下列依據通式Villa之殘基
其中 w 代表0或1; n 代表0或1 ; m 代表0或1; M 代表CH或氮原子，Μ代表CH，其前提係當w代表〇 ; L 代表 CR44aR441^NR45 ; 其中R及R彼此典關地代表氮、氣等原子或含1至6個碳 原子之燒基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取 代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基； (a3)於該等化合物中，部份結構IIIc或IIId代表下列官能基a 至Η其中之一，
246 201022267 (F) ；(G) 或（H) 且於其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 • 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一((^^-含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之烷基 Φ 取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環 丁燒基、吡咯烷基、哌啶基、4_(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪 基、苯基、咪吐基、三吐基、嗟吩基、嗟咬基、响淀基或n比咬基， 其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 喊淀基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代’或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一含i 至ό個碳原子之亞燒基所鍵結之苯基、„比淀基、喊淀基、味嗅基、 φ 三吐基、嘆吨基或噻吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、"比咬基、喊淀基、嗟吩基、咪也基 '嗟峻基或三 唑基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次；或代表經由一含1至ό個碳原子之亞烷基或經由一羰基所鍵 結之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基， 其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取代一或數次。 及/或 247 201022267 (a4) 於部份結構Illh或Illi中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一含1 至6個碳原子之燒基取代之胺基、氮雜環丁燒基、<»比洛燒基、旅* 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基’其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(OV!-含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環 丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)_哌嗪® 基、苯基、D比淀基、喊淀基、嗟吩基、咪峻基、嗟吨基或三峻基， 其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；
R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪 唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未被取代或被相同或相異之 取代基取代一或數次； G R19代表氫原子、含1至6個碳原子之炫基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、吼症基、喊淀基、、嗔吩基、咪峡基、嗟吐基或 三唑基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個破原子之亞燒基或經由一羰基所 键結之苯基、I»比啶基、嘧淀基、、嘆吩基、咪嗅基、嗟峻基或三 吐基’其寺各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次。 12.根據申請專利範圍第11項所述之被取代化合物，其中 248 201022267 (al)通式lie之部份結構可呈現下列部份結構SP1至SP34其中 之一： 參
(SP4)
R13 K
,Ν-R19 --N； (SP2)
R13 K
N-R19 N R13 Λ
,Rie 4 (SP5)
R13 (SP3) ^R19
R13 hwRl8a R18b (SP6)， (SP7) R13 R13
(SP8) N-R19
i-N
R18a 'R18b
f、N
Rm ^，!^X/rivR18l> R13 N-R19 (SP9)
Λ (SP10) ， (SP11), p18a p18a
R13 (SP14) p13 R18a /、N^\ y</Rl8a ‘R18b y Y Rl8b k>0C (SP12) (SP13)
(SP20) R13 (SP15)，·<χδ3:: 手N,
N (SP18) 〇、 R18 N—f R13
(SP22) (SP23)，
249 201022267 (SP28) (SP29) (SP30)
或
其中 參 R13代表氫原子或苯基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取 代基取代一或數次；及/或取代基R13之其中兩個共同形成橋氧基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基，尤其形成一苯並基； R15代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環垸基、苯基、n比淀基、喊淀基、咪峻基、三也基、嘆咬基或雀 吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一次或 數次；或經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶® 基' 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未 被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代， 或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌 250 201022267 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧 咬基、咪咏基、三也基、嗔♦基或嗔吩基’其等各自為未被取代， 或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一(〇)0.r * 含1至6個碳原子之亞烷基所键結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)_ 哌嗪基、苯基、vr比啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或嘍 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； ❾ 18b R代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一含1 至6個碳原子之亞垸基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、 三吐基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一次或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、咐(啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或嘍 ® 吩基，其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所 键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩 基’其等各自為未被取代’或被相同或相異之取代基取代一次或 數次。 R代表氫、氟、氯等原子、羥基、甲氧基、含1至ό個碳原子之 烷基、苯基’其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取 代一次或數次； R代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 251 201022267 環烷基、苯基、吡啶基、峻喊基、咪咬基、三峻基、嗟咬基或嗟 吩基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至6 個碳原子之環炫基、苯基或11比啶基，其等各自為未被取代’或被 相同或相異之取代基取代一次或數次。 13. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之化合物， 通式j中， 部份結構(B)
係選自於：
(B.12.)
R190
O "M1
252 201022267
(B.19.) (B.14.) (B.15.)
Μ2- Μ1 Μ3 (Β.20.) (Β.21.)
-!-Ν \ Ν
(Β.23.) (Β.24.)
(Β.26.) (Β.27.)
(Β.25.)
(Β.31.) (Β.32.) (Β.33.) 201022267 R190
(B.34.)
(B.40.) (B.35.) (B.36.)
(B.39.)
(B.40.)
R190
(B.44.) (B.45.) 其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; 254 201022267 η等於0或1 ; m等於Ο或1 ; ο等於Ο、1、2或3 ; . r等於1、2或3，尤其為1或2 ; s等於0或1 ; t等於0、1、2或3，尤其為0、1或2 ’其前提係s代表〇，t亦代 表0 ; zl等於0、1、2或3，尤其為1 ; M1、!^2及M3彼此各自無關地代表氮原子或CH，其條件是僅於變 β 數Μ1、Μ2及Μ3中其中一者代表氮原子’且其他二者分別代表 CH ； R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級·丁基、異丁基及三級-丁基；含3 至6個碳原子之環烷基’尤其是環丙基’其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次。 R19係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其係甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 ❹ 至6個碳原子之環燒基’尤其係環丙基’其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次。 R34及R35彼此各自無關地代表甲基或乙基，或與r34及r35所键結 之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、°比咯虎基、略啶基、4-(含1至 6個破原子之燒基)-旅嗪基’其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次。 R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之 環烷基或°比啶基； R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基’尤其係甲基、乙基、 255 201022267 、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 正丙基、異兩多 至6個破原子之環燒基，尤其係環丙基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次，及 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環燒基或吨咬基； R190代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯等原子、彡氟 甲氧基、三氟甲基或氰基等所選出。
14.根據前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其由下列所杀之 通式C1至C21所呈現：
R7
,R10
N R11
(C5) (C6) 256 201022267
(C9)
(Cll)
(ci 2) 257 201022267 R7
R7
(Cl 4)
R7
(C15)
R7
(Cl 6) 258 201022267 R7
(Cl 7)
(C20) 259 201022267 R7
N人N R8 R11 (C21) ‘ 其中 q代表0或1 ; a代表Ο、1或2 ; ax代表0、1、2或3; ay代表0、1或2 ; m q代表0、1或2 ; ^ 其前提係a + ax + ay + q 2 2 ; Q代表亞甲基、NR5()、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基等， 及所有其他於前述申請專利範圍第1項至第13項中所述之殘基、 變數及指數皆具所述之義涵。 15.根據前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中該化合物係 選自於： 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(2-l-吡咯烷基乙基)-1-哌啶 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 〇 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(4-«比啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， Ν-[2-[[4-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基-甲胺基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三曱苯磺醯胺， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4·[4-(3-σ比淀基)-4_(2_1-0比哈燒^基乙氧!基)_1-嘛·咬基]0比淀， N-環丙基-4-甲氧基-2,6·二甲基-N_[2_[[4-[9_(4_ 吼啶基)-3,9_二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺氫氯 260 201022267 酸鹽， Ν·環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[[4-[2-[1-(4_»比啶基)-4-哌 * 啶基]乙胺基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， * N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-N-[2-[[4-[4-(3-吡啶基)-4-(2-1-吼咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-環丙基-Ν·[2-[[4-[4-羥基-4-(3_«比啶基）-1-哌啶基]-2-嘧啶基] 氧基]-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺， 2- 氯-Ν-環丙基-6-甲基-Ν- [2- [[4- [9-(4-吼啶基)-3，9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， ❿ N-環丙基-Ν-[2-[[4·[9-(4_吡啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 -3_基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-2-(三氟甲基)苯磺醯胺， 3- [2[[(2S，4R)-4_氟-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-9-(4-啦啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一 烷， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[4-(4-"比啶氧基)-1-哌 啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N_[2-[[4-[6-(l-氮雜環丁烷基甲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-φ 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯 胺， N-環丙基 _4_ 甲氧基-2,6-二甲基 _N-[2-[[4_[8-(4-«比啶基)-3,8_ 二 氮雜螺旋[4.4]壬烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[4-[9_(l-氮雜環丁烷基)-3·氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-Ν-環丙基-4·甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺氫氯 酸鹽， Ν_環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基_Ν-[2_[[4-[9-(4-"比啶氧基)_3-氮 雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 261 201022267 N-環丙基-N-[2-[[4-[9-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-氮雜螺旋 [5.5]十一烷_3_基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4_甲氧基-2,6-二甲苯 泰 磺醯胺， 3- [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧‘ 基]_4_嘧啶基]-9-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， N-環丙基-4·甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[8-(4-吡啶基)-3,8_二 氮雜螺旋[4.5]癸烷_3_基]-2_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， Ν-[2-[[4-[3-[6-(1·氮雜環丁烷基甲基)-3, 4-二氫-1H-異喹啉_2_ 基]-1-氮雜環丁烷基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-Ν-環丙基-4-甲氧基 -2, 6-二甲苯磺醯胺， ® 2，6-二氯-Ν·環丙基-3-甲基-Ν-[2-[4·[9-β比淀-4·基-3,9-·—氣雜螺 旋[5.5]十一烷-3-基]-嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4- 甲氧基-2,6-二曱基-N-[l-[[4-(9-»比啶-4-基-3,9-二氮雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-甲基]-環丁基]苯磺酸醯胺 Ν_環丙基-4-甲乳基-2，6-二甲基-Ν-[2-[4-[9-0比淀-3-基-9-(2-0比 咯烷-1-基-乙氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧 基-乙基]苯磺酸醯胺， N_[l，l-二甲基-2-[4·(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷© -3-基)-嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酸醯 胺， Ν-環丙基-4_甲氧基-2，6·二甲基-N-[3-[4-(9-etb^-4-基-3,9-*一氮 雜螺旋[5.5]十一烷_3_基)-嘧啶-2-基]氧基-丙基]苯磺酸醯胺， 3- [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧 基]-喊淀-4-基]-9-β比淀-4-基-3，9-二氮雜螺旋[5.5]Η 1燒ι ’ 4- 曱氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[2-[4-(2-l-«比咯烷基乙基)-1-哌啶 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 262 201022267 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[2-[4-(4-"比啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， ‘ N-[2-[[2-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基-甲胺基]-4-嘧啶 * 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， Ν-[2-(4·二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基]-甲胺基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]-4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-Ν-甲基-2-嘧啶胺， Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[2-[2-[4-(4-吼啶氧基)-l-哌啶基]乙胺基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， © 2-氯-Ν-環丙基-6-甲基-Ν-[2-[[2-[9-(4-吡啶基)_3, 9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 3-[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基_3_氮雜環丁烷基]氧 基]-2-嘧啶基]-9-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-Ν-[2-[[6-[9-(4-吡啶基)-3, 9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-Ν-[2·[甲基_[6-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)《比嗪-2-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 胺， Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[甲基-[6·(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷_3-基)嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 胺， Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[甲基-[2-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 胺， Ν-環丙基-4-甲氧基-2, 6_二甲基-Ν_[2-[甲基-[4-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-2-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 263 201022267 胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[3-[6-(9-吡啶-4-基_3, 9-二氮
A 雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基)吡嗪-2-基]丙基]苯磺酸醯胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基_N-[3-[2_(9-吡啶-4-基_3, 9-二氮· 雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]苯磺酸醯胺， N_環丙基-N-[3-[2_(9_吡啶-4_基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶_4_基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酸醯胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 2-[[1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧® 基]_4-[4·(1-甲基-4·哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， 2-[[1-(4-甲氧基-2，6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4·(2-1-吡咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶， ^^_[2-(4_二甲胺基-4-苯基-1-旅淀基）乙基]-2-[[1_(4-甲乳基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]曱氧基]-N-甲基-4-嘧啶胺， N-[2-[[4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶® 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-( 1 -甲基-4-哌啶基）甲基]-1 -哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[4-[4-羥基-4-(3-«比啶基)-1 -哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-(4-甲基-1-旅嗓基]p密淀， 4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 264 201022267 基-2-哌啶基]甲氧基]嘧啶， 2-[[1_(4-甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基-2_哌啶基]甲氧 基]_4_[4_(4甲基_1_旅β桊基)_1_B辰咬基]p密淀’ * 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(2_喊淀基)-1-派11 秦基]喊症’ 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2_哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(2-p密淀基)-1-派β秦基]喊咬， 2-[[1_(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(4-ntfc»咬基)-1-旅唤基]ρ密症， β 2_[[1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， 2-[[(2S)· 1 -(4·甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基_2_吡咯烷基]甲氧 基]_4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶， 2-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯烷基]甲氧 基]-4-[4-(2-1-0比略燒!基乙基)-1-派症基]喊淀， 2-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-4_[4-(4-甲基-1-旅嗓基)-1-旅淀基]喊淀’ φ 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2_吡咯烷基]甲氧 基]-4-[4-(2-喊淀基)-1-旅淀基]喊喊， 2- [[(2S)-l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧 基]_4-[4-(4-«比啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 基]-4-喊淀基]-4-(3-etb淀基)-4-旅咬醇’ l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 基]_4_喊咬基]-4-(2-嗟吩基)-4-旅咬醇’ 3- 苯甲基-7-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基_2_哌啶基]甲 265 201022267 氧基]-4-嘧啶基]-3, 7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷， l’_[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋喃-3, 4’-哌啶]， ‘ 6-氯-3-[l-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲· 氧基]-4-嘧啶基]-4-哌啶基]-1H-苯並咪唑-2-酮， 8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]_4_苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4,5]癸-1-酮， 2-[[1-(4-甲氧基-2，6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， 2- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3_哌啶基]氧© 基]-4-[4-[2-(l-哌啶基)乙基]-1-哌啶基]嘧啶， N-[2-[[4-(3 -苯甲基-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬-7-基)-2·嘧啶基]氧 基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-(1·-螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4'-哌啶]基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基_Ν-[2-[[4-(1-氧基-4-苯基_2,4,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-8-基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶❿ 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 3- 苯甲基-7-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯 烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷， r-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲 氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4’-哌啶]， 6-氯-3-[l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-哌啶基]-1H-苯並咪唑-2-酮， 8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯烷基]甲氧 266 201022267 基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-酮， 2- [[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-比咯烷基]甲氧 ‘ 基]-4-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， • 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-»比咯烷基]氧 基]-4-[4-[2-(l-旅淀基）乙基]-1-派淀基]喊淀， 3- (4-氟苯基)-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 3_(4_氟苯基）甲基-8·[2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， © 3-苯甲基-8-[2_[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲 氧基]-4-嘧啶基]-3, 8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-4-酮， 9-[2-[[1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基]氧基]-4-嘧 啶基]-3-(4-吡啶基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， Ν-[2-[[4·[3·(4-氟苯基)-4·氧基-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基_N，2,6_S甲苯磺醯胺， 4- 甲氧基-N，2,6-三甲基_N_[2-[[4-(4-氧基_1-[3_(三氟甲基）苯 基]-3, 8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯 ❹胺， N-[2-[[4-[l -(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸 -8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， Ν·[2-[[4-[3·(4-氟苯基）甲基H-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸_8· 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 义[2-[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 4_甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[3_(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋 [5. 5]十一烷-9-基]-2_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 267 201022267 3-(4-氟苯基）甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-«比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 8- [2-[[(2S)小(4-甲氧基·2,6·二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧· 基]-4-嘧啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]_3,8_二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 1 -(4_氟苯基)-8-[2-[[(2S)-1 -(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3-甲基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸_4_ 酮， 3-[(4-氟苯基）甲基]-8-[2-[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯© 基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 2- [[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)橫醯基-2-»比洛燒基]甲氧 基]-4-[4-(4-α比淀氧基)-1-旅淀基]喊淀， 3- 苯甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯 烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， N-[[l[2-[[(2R)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基] 甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-哌啶基]甲基]-4-"比◎ 啶醯胺， 9- [2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-吼咯烷基]甲氧 基]-4-嘧啶基]-3-(4-吼啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， 5-[2-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-2-[4-(»比啶甲基)苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷， 5-[2-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基]氧基]-4-嘧 啶基]_2-[4十比啶甲基)苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷， 5-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 268 201022267 基]-4-嘧啶基]-2-[4十比啶甲基）苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚 烷， • 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 • 基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-喊淀基]乳基]-1-苯乙基]-4-甲戰基-N，2,6-二甲苯續酸胺’ N-[2-[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶 基]氧基]-1-苯乙基H-甲氧基-N，2, 6-三甲苯績酿胺， 4-甲氧基-N, 2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[4-[4-(3-吡啶)-4-(2-1-吡 ⑩ 咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[4-[4-(4-吡啶氧基)-1-哌 啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[[4-[4-氧基-(3-吼啶基）甲基]-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺醯胺， N-[2[[4-[2-[(4-氟苯基）甲基]-2, 5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-5-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 0 基]-4-[4-(4-吼淀)-1-派嗓基]喊淀， 1_[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-基]_4·(3·β 比 ^醇， N-[2-[[4-(3-苯甲基-3, 7-二氮雜螺旋[4.4]壬-7-基]-2-嘧啶基]氧 基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， [4-丁基-l-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4_基]二甲胺， [1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶_2_基]甲氧基]嘧 淀-4-基]-4-嗟吩-2-基-旅淀-4-基]二甲胺， 269 201022267 [2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶 -4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺， 2- (4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)·乙基-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二· 甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， · 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1 ·基)-丙基-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]·甲胺， 3-(4-二曱胺基-4-苯基哌啶-1-基)-丙基-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2 ，6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， 2_[1-[(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基® -4-[4-[(1·甲基旅淀-4-基)派嗓-1-基]11 密淀’ 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-(4-0比淀-2-基氧基-旅淀-1-基)响淀， 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-(4-0比0秦-2-基乳基-旅淀-1-基)喊淀， 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-[4-0比基鳴·烧ι_ 1 -基-丙基)略-基]喊, 2-[[H(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶-2-基]甲氧◎ 基]-4-[2-(β比淀-2-基-甲基)0比鳴·燒-1-基]p密淀， 1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 *^-4-基]_4-β 比 >^-2-基-咏· ^^-4-醇·， 1- [2-[[(2S)-l-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲 氧基]喊咬-4-基]-4-11比淀-2-基-旅淀-4-醇， 2- [[(2R)-l-[(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基p比咯烷-2-基]甲氧 基]-4-[2-(π比淀-2-基-甲基)β比洛fe-1-基]ρ密淀， 5-[l-[2-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基] 270 201022267 甲乳基]p密淀·-4-基]旅咬_4-基]-3·β比淀-4-基-[1，2,4]噪二也’ 4-[4-(3-風（苯基）-4-(2- 0比洛娱^ -1-基-乙乳基）旅淀-1· ’ 基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基] 4 甲氧基]喊咬， [4-丁基-l-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]啦咯烷 -2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二甲胺， 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， [2-[4-(4- 丁基_4-二甲胺基派淀-1-基）p密淀-2-基]乳基-乙 © 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧 基]喊咬-4-基]-甲基-[2-(4·苯基-4-0比洛坑-1-基-旅淀-1-基）乙基] 胺， (2S)-1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2-[[4-(4-吡嗪-2-基氧 基-派咬-1-基基]乳基-甲基]-2，3-二風_1Η·α5|π朵’ [4-丁基·1-[2-[[(28)-1-[(4-甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二 氫-1Η-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二乙胺， ❿ 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[2-[[(2S)-l-[(4·甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H·吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， [2_[[(2S)-1_[(4-甲氧基_2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H_吲 °朵-2-基]甲氧基]喊淀-4-基]-甲基-[2-(4-苯基哈燒(-1-基-旅 咬-1-基）乙基]胺’ 2-(4-丁基-4-二甲胺基-旅淀-1 -基)-乙基_[2-[[(2S)-l-[(4-甲乳基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， 271 201022267 N-[2-[4-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， N-[2-[4-[3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）丙基-甲胺基]嘧啶-2- · 基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， ‘ 3- (4-二甲胺基-4_苯基-旅淀-1-基)-丙基-[2-[[1-[(4-甲戰基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶_4_基]甲胺， 5-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 喊淀-4-基]淀-4-基]-3』比咬-4·基-[1，2,4]p惡咬’ 4- [4·(3·氣苯基)-4-(4-甲基·派嗓-1-基)旅淀-1-基]_2-[[1_[(4·甲乳 基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶， ® (lS，5R)-8-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-3-"比啶-3-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛烷， 1-[2-[[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 口密淀-4-基]甲胺基]乙基]-4-0比淀-3-基-够·淀-4-酵, 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l-苯基_2_[4-[(lS，5R)-3-«比啶-3-基氧 基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基]嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯 胺’ 4-甲氧基-Ν，2,6·三曱基-N-[l-苯基_2-[4-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯◎ 烷-1-基-丙基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯胺， 7-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]»比咯烷-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-2-(哌啶-1-基-甲基)-5, 6, 7, 8-四氫咪唑[1,2-a] 0比嗓， 1_[2-[[1·(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 '^-斗-基]比 *^-4-基-嘛· ^^-4-醇·’ N-[2-[4-(4-羥基-4-吡啶-4-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-1-苯乙 基]-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺酸醯胺， 272 201022267 [1-[2_[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 啶_4_基]-4-苯基-4-基-哌啶-4-基]二甲胺， ' 2-[1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-4-(4-苯 # 基-4-°比咯燒-1-基-派淀-1-基]喊淀， 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧 基]-4-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1_基]嘧啶， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[4-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， N-[2-[4-(4-二甲基-4-苯基-症-1 -基）p密咬-2-基]乳基·乙 ❿ 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-乙 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2_[4-[甲基-[2-(4-苯基-4_»比咯烷-1- 基-旅喊-1-基）乙基]胺基]喊咬-2-基]乳基_乙基]苯續酸龜胺^ Ν·[2·[4_[2·(4-丁基-4·二甲胺基-派淀-1-基）乙基甲胺基]痛淀·2_ 基]氧基·乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 2_[[1-[(4_甲氧基·2,6·二甲苯基）磺醯基]吡咯烷·2_基]甲氧 φ 基]-4_(4·苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)嘧啶， 2-[1-[(4-甲氧基·2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基 -4-(4-本基-^-吼嘻·燒-1 -基_嘛^淀-1 _基)喊淀， 2-(4_二甲胺基-4-私基·旅淀-1_基)-乙基-[2-[1-[(4-甲乳基·2,6·二 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-4·基]曱胺， [2-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-喊咬-4-基]甲基_[2-(4-苯基-4-ntb洛坑-1-基-派淀-1-基）乙基]胺， [l-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3·二氫·1Η_ 引11 朵-2-基]甲乳基]喊淀-4-基]-4-嘆吩-2-基-旅淀-4-基]二甲胺’ 273 201022267 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[2-[1-[(4·甲氧基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-4-基]甲胺， 3- [4-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]^ 乳基-喊淀-4-基]旅°秦-1-基]丙基-二甲胺’ 1- [2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧 基-p密淀-4-基]-4-"比淀-3-基-π底淀-4-醇， 2- [1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基 _4-[4-(2-旅淀-1-基-乙基)旅咬-1-基]ρ密咬， (2S)-2-[[4-2-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-5-基]嘧 啶-2-基]氧基-甲基]-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二® 氫-1Η-Π引0朵， 4- [1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]曱氧基] 嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎啉， 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-[2十比啶-2-基-甲基)吡 咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氧基_乙基]苯磺酸醯胺， 4-甲氧基-Ν,2,6-三甲基-N_[l-苯基-2-[4-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2， 4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， Ν-[2·[4-[4-(3-氟苯基)-4-(4_甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-2-❿ 基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4_甲乳基~Ν，2,6-二甲基-N-[l-苯基-2-[4-(4-β比淀-2-基乳基-旅淀 -1-基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4-曱氧基-Ν，2,6·三甲基-Ν-[2-[4-(4-甲基-4-苯基_2-[4-(4-嗎啉-4· 基-嘛·淀-1-基]ρ密淀-1-私乙基]苯辱'酸酿胺’ Ν-[2-[4-[2-(4-羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶 -2-基]氧基-1-苯乙基]_4_甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 274 201022267 基]-2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_2-[4-(2-1-β比哈挺基乙基)-1-旅淀基]喊淀， * 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-(4- 甲基-1-哌嗪基]嘧啶， 4-[[1·(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-(2-喊淀基)-1-旅唤基]喊咬> 4_[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-(4_π比淀基)-1-派唤基]喊淀， © 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-[(l-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， 1_[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-喊淀基]-4-(3-°比淀基)-4-旅淀醇， 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-2-(4-甲基_1_哌嗪基]嘧啶， 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-2_[4·(2-1·0比格奴基乙基)-1_旅淀基]喊淀， φ 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-2-[4-[4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]嘧啶， 4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-扯咯烷基]甲氧 基]-2-[4-(2-喊淀基)-1-旅唤基]痛喊’ 4-[[(2S)· 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基_2_吡咯烷基]甲氧 基]·2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， l-[4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧 基]-2-喊淀基]-4-(3-nlt咬基)-4-派淀醇, 4-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基）磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧 275 201022267 基]-2-[4-(2-1-'°比哈燒1基乙基)-1-旅淀基]'1<密淀， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧 基]-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]嘧啶， · (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）確醯基-2- [[2-(4-甲基-1 -旅嗓， 基)-4-嘧啶基]氧基甲基]，哚， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-(4-(2-1-»比咯烷基 乙基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)_ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)確醯基-2-[[2-[4-(4-η比啶基)-1 - ® 哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-[(l-甲基-4-哌 啶基）甲基]-1-哌嗪基]-4_嘧啶基]氧基甲基]吲哚， 3- 苯甲基-7-[4-[[l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4. 4]壬烷， 4- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， 3- 苯甲基-7-[4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯❹ 烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4. 4]壬烷， 8-[4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧 基]-2·嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-酮， 4- [[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 基]_2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基_2,6·二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧 基]_2-[4-[2_(1-略^淀基）乙基]淀基]1:1"密淀’ (2S)-l-(4·曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-(l-甲基-4-哌啶 276 201022267 基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-[2-(1 _哌啶基) • 乙基]-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， * 4-甲氧基-N，2, 6_三甲基-N-[2-[[2-[3-(4-吡啶基)_3, 9-二氮雜螺 旋[5. 5]十一烷-9-基]甲基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 3- [(4-氟苯基）甲基]-8-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， N-[[l-[4-[[l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-喊淀基]-4-(4-甲基11 秦基淀基]甲基]-4-0比!^酿 ❿ 胺， 9-[4-[[1-(4·甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3气4-«比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， 4- 甲氧基-N, 2, 6-三甲基-N-[2-[[2-[4-(3-吡啶基)-4_(2-1-吡咯烷 基乙氧基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[2-[2-(4-吡啶基甲基)-2, 5-二氮雜 雙環[2,2，1]庚-5-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-[[1-(4-甲氧基-2，6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-(3-β比淀基)-4-(2-1-0比洛燒基乙乳基)-1-派淀基]痛淀， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[4-(4-«比啶基)-1-哌嗪 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[3-(4-吡啶基)-3, 9·二 氮雜螺旋[5. 5]十一烷_9_基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[4-(3-»比啶）-4-(2-1-"比咯烷基乙氧 基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-2-萘磺醯胺， N-[2-[[2-[3-[(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 277 201022267 4_[[(2S)_ 1 -(4-甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧 基]-2-[4-(3-吼啶基)-4-(2-1-»比咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]嘧啶， 4- [[1-(4·甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-哌啶基]氧· 基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， * 1_[4-[[1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 淀_2·基]-4-(°比淀-2·基甲基)-[1，4]二氛雜環庚坑， l_[4-[[(2R)-l-[(4_甲氧基_2,6·二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲 氧基]嘧啶-2-基]-4-(吼啶-2-基-甲基)-[1，4]二氮雜環庚烷， 2-(4-二甲胺基-4·苯基-旅淀-1·基)乙基-[4_[[1·[(4-甲乳基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， ❿ 2- (4·丁基-4-二甲胺基-α底淀-1-基)-乙基-[4-[[1-[(4-甲乳基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷_2_基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， l-[4-[[(2S)-l_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲 乳基]喊淀-2_基]-4-β比淀·2-基-派淀-4-醇·， 5- [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]»比咯烷-2·基] 甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-3-"比啶-4-基-[1，2,4]噁二唑， ◎ [4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]曱氧基]嘧啶 -2-基]-甲基-[2-(4·«比啶-4-基氧基-哌啶-1-基）乙基]胺， (1S，5R)-8-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-3-吼啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3, 2, 1]辛烷， [4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基]甲氧 基]喊淀-2-基]-甲基-[2-(4-β比淀-4-基氧基淀-1·基）乙基]胺’ (lS，5R)-8-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷 -2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-3-«比啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3, 2, 1] 278 201022267 辛烷， 2-(4-丁基-4-二甲胺基-派咬-1-基)-乙基·[4-[l-[(4-甲乳基-2,6-二 • 甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， * 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， [4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧 基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-»比咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基] 胺， 2-(4-丁基-4-二甲胺基哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 Φ -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1 -基)-乙基-[4-[[(2S)-1-[(4-甲氧基 2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶 -2-基]甲胺， 2- (4_丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[2-[甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-0 基-旅症-1-基）乙基]胺基]喊淀-4-基]乳基-乙基]本續酸酿胺， N-[2-[2-[2-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-甲胺基]嘧啶 -4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 3- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基)-丙基-[4-[[1-[(4-甲乳基-2，6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， [4-丁基-l-[4-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶_2_基]哌啶-4-基]二甲胺， [4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶 -2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-0比哈fe-Ι-基-咏·淀-1-基）乙基], 279 201022267 [l_[4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶 -2-基]-4-本基-派淀-4-基]二甲胺’ 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6- · 二曱苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， * [4-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶 -2-基]-甲基-[2-(4-本基-4-0比嘻燒1-1-基-旅淀-1·基）乙基]’ N-[2-[2-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-甲胺基]嘧啶 -4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯續酸醯胺， [4-丁基-l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]啦咯烷 -2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]二甲胺， ❿ 2-(4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基)-乙基-[4-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， [4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-喊淀-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-β比洛坑-1-基-旅咬-1-基）乙基]’ 2- (4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[1-[(4-曱氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， [4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲 °朵-2-基]甲乳基]p密淀-2-基]-甲基-[2-(4-苯基·4-βΛ洛燒》-1-基-派 淀-1-基）乙基]胺》 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6·二 甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)·丙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]曱胺， 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶小基)-丙基-[4-[(2S)_ 1 -[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]曱胺， 280 201022267 [l-[4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧 基密1^-2-基]-4-** 比基醇·， • 1-[4-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)績醯基]氮雜環丁燒-3-基]氧 * 基-嘧啶-2-基]-4-(吼啶-2-基-甲基)-[1，4]二氮雜環庚烷， 4-[[1-[(4-甲氧基-2，6_二甲苯基）磺醯基]哌啶-2-基]甲氧 基]-2-[2-(吡啶-2-基-甲基)-嘧啶-2-基]-4-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯 燒-1-基]喊咬’ 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-2-(4-0比淀-2-基乳基淀-1-基)喊淀， ❹ 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-2-(4- 0比喚-2-基戰基-够·淀-1-基)喊淀， 4-[1-[4-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎啉， 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基]_2-[4-0比咬-3-基-4-(3-etb哈燒* -1 -基-丙基)略·遗-1 -基]喊淀， 1_[4-[[1_(4-曱氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 -2-基]-2-基-略· -4-醇·’ φ 4-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧 基]-2-[2-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶， [l-[4-[[(2S)-l-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2_基] 甲氧基]嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4·基]二甲胺， [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]°比咯烷-2-基]甲 氧基]嘧啶-2-基]-4-噻吩-2-基-哌啶-4-基]二甲胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基_N-[2-[2-[2-(吡啶-2_基甲基)吡咯烷_1· 基]嘧啶-4-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4_[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧 281 201022267 基]_2_[2十比啶_2_基-甲基)°比咯烷-ι·基]嘧啶， 4_甲氧基-Ν，2,6-三甲基_ν·[2-[2-[甲基-[2-(4-«比啶-4-基-氧基-哌 咬-1-基)乙基]胺基]喊啶_4_基]氧基·乙基]苯磺酸醯胺， · Ν_|>[2·[4-(3-氟苯基)_4_(2_β比咯烷小基_乙氧基)略啶小基]嘧· 读>4-基]氧基-乙基]_4_甲氧基_Ν，2,6三甲苯磺酸醯胺， 2-[4-(3_氟苯基)_4_(4_甲基略嗪小基)派啶小基]-4[[1_Κ4甲氧 基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶_2_基]甲氧基]嘧啶， 2-[4-(3_氟笨基β比咯烷_丨基-乙氧基）哌啶小 基H-[[(2S)-1 _[(4_甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]β比咯烷_2_基] 甲氧基]嘧啶， n 4_ 甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[2-[(lS，5R)-3·吡啶 _4-基 氧基-8-氮雜雙環[3 2 ^辛-心基]嘧啶_4_基]氧基_乙基]苯磺酸 醯胺。 16. —種藥品，其含有至少一根據申請專利範圍第丨項至第15項中任 一項或數項所述之化合物，於其中可選擇性地含有適當之添加劑 及/或輔助劑及/或其他活性化合物。 17. —種使用至少一根據前述申請專利範圍第丨項至第15項中任一項 所述之化合物於製備一藥品用於治療疼痛，尤其為急性疼痛、内❹ 臟性疼痛、神經性疼痛及/或慢性疼痛、發炎性疼痛、偏頭痛、糖 尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經性病症、皮膚發炎、 風濕病、敗血性休克、再灌注徵候群、肥胖及作為一種血管新生 之抑制劑。 282 201022267 ί ※
發明專利說明書 、^ (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿填W 申請案號： 申請曰： ※^匸分類：
OolO^Xo ； αηΟ^Κ^ : 、發明名稱：英文） 被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生物
Cc]Q . A6(k%3^ , ί2-Ό6,0|^ Mf ^ (2〇〇6.〇1} Wf% (2〇〇6.。1)
Substituierte Pyrimidin- und Triazin-Derivate二、中文發明摘要： 本發明係關於被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生物，其等製備之 方法，含該等化合物之藥品及使用被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生 物作為藥品製備之用。
三、英文發明摘要： Die Erfindung betrifft substituierte Pyrimidin- und Triazin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Yerbindungen und die Yerwendung von substituierten Pyrimidin- und Triazin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln. 1 201022267 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式
五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
(I)
2 201022267 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】
V ’ 本發明係關於被取代之嘧淀及三氮雜苯衍生物，其等製備之 方法，含該等化合物之藥品及使用被取代之喊淀及三氮雜苯衍生 物作為藥品製備之用。 【先前技術】 不同於緩激肽2受體(B2R)為基本構成上之表現，於大多數組 織中緩激肽1受體(B1R)係無表現或僅微弱地表現。然而，緩激肽 φ 1受體(B1R)之表現可於各種細胞上被誘發。例如，於發炎反應之 過程中於神經細胞上，但也會於各種周園細胞上，例如纖維母細 胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨嗤細胞及淋巴球細胞發生迅速 且明顯誘發缓激肽1受體之現象。於發炎反應之過程中，於相關 之細胞上發生由緩激肽2受體轉切至以緩激肽1受體為主導。白 介素-l(IL-l)及組織壞死因子a(TNFa)等細胞因子於此緩激肽1受 體之往上游調節中涉入相當深之程度(Passos et al. j. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。經過特殊之配體活化後，表現緩激肽1受 體之細胞本身然後可分泌促進發炎細胞因子，例如白介素-6及白
G 介素-8 (Hayashi et al. Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。而此造成 其他發炎細胞，例如嗜中性顆粒白血細胞向内轉移(Pesquero et al.， PNAS 2000, 97, 8140-8145)。缓激肽B1R受體系統可經由該等機 制對疾病之延緩產生貢獻。而此已由大量之動物實驗所證實 (tJbersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77 及 Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。於人體上 亦為如此，於罹患發炎性腸病病患之患部組織中例如於腸上皮細 胞及巨嗤細胞上（Stadnicki et al.，Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005, 289, G361-366)或於罹患多發性硬化症患者之T淋巴 3 201022267 細胞上(Pratetal.，Neurology. 1999;53,2087-2092)發現緩激肽 1 受體 之表現有增加之現象，或發現於感染金黃色葡萄球菌時緩激肽 B2R-B1R 系統被活化之現象(Bengtson et al.，Blood 2006，108, 2055-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為症候群例如皮膚表面感染至 敗血病休克之原因。 以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體拮抗劑使用 於急性，尤其慢性之發炎疾病上存在著龐大之治療潛力。該等疾 病包含呼吸道病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症（溃癌性結腸炎、科恩 氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚 發炎（異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等）及黏膜發炎（貝西氏 症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病（風濕性關節炎、骨關節炎等）、 敗血性休克及再灌注徵候群（心肌梗塞、中風之後）。 緩激肽（受體）系統此外亦涉及調節血管新生（有潛力作為癌 症病例及眼睛黃班點退化症之血管新生抑制劑），而且剔除緩激肽 1受體基因之小鼠係受到保護不受特別富含脂肪之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al” Biol. Chem. 2006. 387, 119-126)。因此，緩激肽 1 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。 緩激肽1受體(B1R)拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其為發炎 性疼痛及神經病變引起之疼痛(Calixt〇 et al.，Br. J. Pharmacol 2004, 1_16) ’於本文中尤其係治療糖尿病引起之神經病變(Gabra et al， Biol. Chem. 2006, 387, 127-143)。此外，其亦適用於治療偏頭痛。 然而於發展緩激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人 類與大鼠之緩激肽1受體差異如此之懸殊以致造成許多化合物對 人類之受體係良好之緩激肽1受體調節劑，但是對大鼠之受體之 親和性卻很差或完全無親和性。此現象使得藥理學上動物之研究 201022267 相當地困難，因為許多研究通常係於大鼠身上進行。但是，若於 大鼠身上無活性存在時，則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副 ^作用。此情形已導致轉植人類緩激肽1受體基因之動物產生，其 1被生產作為藥理學上動物研究之用(Hess et al” Biol. Chem 2006; 387(2):195-201)。然而，以基因轉移動物做研究然要比以未改變基 因之動物作研究更昂貴。 於WO 2008/040492及WO 2008/046573二專利申請案中敘述 數種化合物，其等於體外試驗中呈現對於人體緩激肽丨受體及對 於大鼠之緩激肽1受體同樣具拮抗作用。 Ϊ 於WO 2007/140383及WO 2007/101007二專利申請案中敘述 數種化合物，其等於體外試驗中對於獼猴之緩激肽丨受體具拮抗 作用。然其未揭露對於人體緩激肽1受體或大鼠缓激肽丨受體之 活性實驗數據。 再者，還存在著對於全新緩激肽1受體調節劑之需要，於其 中與大鼠受體及人類受體兩者結合之缓激肽丨受體調節劑可提供 特別之優點。 ' 【發明内容】 ί 本發明其中一項目的因此在於提供全新之化合物，其等特別 適合作為藥品中藥理之主成分化合物，較偏好於藥品中，其用於 治療至少部分係因為緩激肽1受體所造成之疾病或病症。 此項目的係由根據本發明之被取代之嘧啶及三氮雜苯衍生物 而達成。 本發明之主題因此為具通式I之化合物 5 201022267 R7
a代表0、l或2 ; b代表0、1或2 ; R1代表芳香基、雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文(i)或(ii)中所定義： (i) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或r2表示一個經由一含1 至ό個碳原子之亞烷基、含2至ό個破原子之亞烯基或含2 至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基； R3表示氫、氟、氯、溪、破等原子、三氟甲基、二氟〒乳基、 羥基、含1至6個碳原子之燒氧基、含1至6個碳原子之燒 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R3 表示一經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8 個破原子之環炫*基、芳香基或雜芳香基； 或 (ii) R2及R3與r2及R3所鍵結之官能基-N-(CR4aR4b)a-CH-共同形 成一雜環，該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個 201022267 \ 由氟、氣、澳、碘等原子、三氟甲基、橋氧基、三氟甲氧基、 羥基、巯基、含1至ό個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原 1 子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 ? 所構成之組群中彼此無關下選出之殘基所取代，及/或與一芳 香基或雜芳香基溶合為一體，及/或其碳環元原子中之其中二 原子經由一含1至3個碳原子之烷基橋彼此相互銜接； 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和’但並非為芳香 環，且為4-、5-、6·或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原 ϋ 子外，還可含有一或數個由氮原子、R50、氧原子、硫原子、 硫氧基或磺醯基構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或 雜原予團基；其中殘代表氫原子、含1至6個碳原子 之垸基、R51-羰基(-C(=0)-R51)、含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所 鍵、结之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；殘 基R51代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 燒•基、芳香基或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞 燒*基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 〇 基； v代表c(R6a)(R6b)、nr6c、氧原子或一單鍵，其中尺6(：代表一 由氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環境基、芳香基或雜芳香基所構成之組群選出之殘基或代表 一經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之 亞埽基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8個破 原4予之環燒基、芳香基或雜芳香基； 厌3 ' R4b、R5a、R5b、R6a、R6b彼此無關地代表氫、氟、氯、 溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、毓基、含1 7 201022267 至6個碳原子之燒氧基、含1至6個碳·原子之燒基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1 至6個碳原子之亞燒基或含2至6個破原子之亞晞基所鍵結 ； 之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；且. 及R6b此外可共同代表橋氧基；及/或 R4a& 1141)與1^及R4b所鍵結之碳原子共同形成一飽和之環結 構，該環係為未經取代或於其碳環元原子中之其中一或數 個，例如1、2、3或4個原子上被一或數個，例如1、2、3 或4個，由氟原子、三氟甲基、含1至6個碳原子之烷基、 含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、三氟甲氧基、芳香基或 ® 雜芳香基等構成之組群於彼此無關下所選出之取代基所取 代，其中該環結構為3、4、5或6元環，及可選擇性地含一 或數個，例如1或2個氧原子； R7代表一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、氰基、三氟 甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基所構 成之組群選出之取代基； W、W2及W3彼此無關地代表氮原子或CR60，其前提係W1、 w2及w3當中至少有兩個代表氮原子，且r6G代表氫原子、含 Θ 1至6個碳原子之烷基、齒素原子、氰基、三氟甲基、羥基、 含1至6個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基； s代表0或1， t代表0、1、2或3， r8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1至6個 碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香 基或雜芳香基； 8 201022267 ❸及以彼此各自無關地代表氫、氟、氣、羥基、含1至6 - 個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8個 碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；或代表經由一含1呈 7 6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至§個碳原子之環燒基、 芳香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH， A代表CH，其前提係當s代表1且t代表〇時；及 A代表氮原子，其前提係當3與1分別代表〇時； 包含A在内之殘基R10及Rn代表一螺旋狀或環狀依據通式 Ο π或III其中之一之官能基，
於其中 c、d、e、f、u&v彼此無關地各自代表〇、1或2 ; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等 彼此無關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基、含丨至6個碳原 子之烷基、含1至ό個碳原子之燒氧基、含3至8個碳原子 之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含丨至6個碳原子之 亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基所選出； 及/或分別一取代基R27共同代表一含丨至3個碳原子之亞烷 基橋，使於通式III中所示之環結構具一以雙環銜接之形式； 及/或二相鄰之取代基R13形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基； 9 201022267 及/或二相鄰之取代基R27形成一經熔合之芳香基或雜芳香 -基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； 、 Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； i Y代表NR17，其前提係當X不代表NRi5時；及 其前提係當X及Y不同時代表氧原子時； 其中 R 、R14b、尺16&及尺161>各自彼此無關地代表氫、氟、氣等原 子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之籲 烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個破原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 及/或每一 R14a及R14b可共同代表氧原子及/或每一尺收及 可共同代表氧原子； R及R17彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之 燒基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，# 由一含1至ό個碳原子之亞燒基所键結之含3至8個碳廣子 之環烷基、芳香基或雜芳香基； 於通式II中之Ζ代表CR18aR18b、NRi9或氧原子； 於通式II中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (C(R124)-C(R125))，其中 R124及R125與R124及R125所鍵結之碳原子共同形成一經縮舍 之芳香基或雜芳香基； 或 於通式II中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 =N-(CR126)-，其中該氮原子以單鍵方式與氧原予键結，真 10 201022267 • Rl26代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳 : 原子之雜基、芳香基或雜芳香基、經由-含1至6個破廣 ， 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基戒 v 雜芳香基； 於通式III中之Z代表CRl8aRl8b、NRl9、氧原子、硫原子、 硫氧基或磺醯基； 其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳廣 ® 子之亞燒基所键結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香甚成 雜芳香基； 或 尺183代表一依據通式IV之官能基； /R34
IV Φ i與j彼此各自無關地代表〇或1; E代表氮原子或CH， E代表CH，其前提係當i代表1且j代表0時； ， R34及R35彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子尤 燒基、含3至8個破原子之環坑基、芳香基或雜芳香基、展 由-含1至3個碳原子之姐基所_之芳香基、雜芳香基 或含3至8個碳原子之環燒基； >、 包含E在内之R34及R35形成—5元或6兀之芳香基或雜芳 香基； 201022267 或包含E在内之R34及R35形成-依據通式v之飽和雜環，
V 其中 h及g彼此無關地代表〇、1或2 . G代表、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或績酿基； G不代表CWb，其前提係當E代表ch時； R36代表0至4個取代基’其等彼此各自無關地由氣、氣、澳、© 琪、經基、疏基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、含 1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香 基或雜芳香基、經由一含丨至6個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基所選出； 及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳 香基； R37a及R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、 羥基、酼基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至 ® 6個碳原子之烷基、含3至8個碳原予之環烷基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環坡基、芳香基或雜芳香基； R38代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之亞烷基所键結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之 環烷基； 其中 12 201022267 R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含3至 8個竣原子之環燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至 8個碳原子之環烷氧基、含1至6個碳原子之烷氧基-含1至 6個碳原子之亞烷基、含3至8個碳原子之環燒氧基-含1至 6個碳原子之亞烷基、芳香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳 香氧基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香 基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基； 或尺⑽代表一依據通式VI之官能基，
其中 k代表〇或1 ; R39代表氫原子、含1至6個破原子之统基、含3至8個碳原 子之環燒基'芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之炎燒基賴結之含3至8滅原衫雜基、芳香基或雜 3至8個碳原子之環燒
N-C(=〇)_共同形成一 芳香基； # r40代表含1至6個β盾早之燒基、含 基、芳香基或雜芳香基、經由一含1 所键結之含3至8個碳原子之環烷甚 或 及R4。與R39及R4〇所键結之官能基 依據通式VII之環結構， 13 201022267
其中 I代表0、1或2 ; 且R41及R42與R41及R42所鍵結之碳原子共同形成一經熔合 之芳香基或雜芳香基， 其中R19代表氫原子或(P)z-R22， 其中 z代表0或1 ; P代表羰基、磺醯基或N(R24)-羰基，其中官能基N(R24)-羰基 之氮原子與R22相連接； R24代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳 香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基、經由 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； 或 R22代表一依據通式VIII之官能基，其中
η代表0、1或2 ;
VIII 201022267 - m代表〇、1或2 ; W代表〇或1 ; ? Μ代表CH或氮原子； ： Μ代表CH，其前提係當P代表NR24_羰基且w代表〇時· 且 ， Μ代表CH，其前提係當ζ及w同時代表〇時； L代表、NR45、氧原子、硫原子、硫氧基或續醯基； R43代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氯、羥 基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含丨至6個碳原^ © 之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞垸基所鍵結之含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基等所選出； 及/或二相鄰之殘基R43共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香 基； R44a&R44b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、 經基、含1至6個碳原子之燒氧基、含1至6個碳原子之炫* 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由 H 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之 環燒基、芳香基或雜芳香基； 或R44a&R44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原子 之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之 環烷基； 其中以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個破廣子 之亞烷基、含1至ό個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子 15 201022267 之亞烯基、含2至6個碳原子之亞块基、含3至6個碳原子 之環烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一次 ； 或數次；以上所述含1至6個碳原子之烷基、含i至3個碳 z 原子之亞燒基、含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳 原子之亞烯基及含2至6個碳原子之亞炔基等殘基可各自以 分叉或未分叉之形式存在； 其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物、消 旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物斜 及/或非鏡像異構物對之混合物，且於各情形中其形式為其等 參 之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 於上文所使用之通式IV中，於E與殘基R34及R35之間所示 之鍵結不僅可被理解為單鍵，並可為一芳香系統之部份。 於本發明中’ 「鹵素」該名詞較偏好表示殘基氟、氣、溴及 碘，尤其較偏好殘基氟及氯。 於本發明中，「含1至6個碳原子之燒基」該名詞包括含1、 2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為 分叉型或直鏈型（未分叉)且未被取代或被相同或相異之殘基取代馨 一次或數次，例如2、3、4或5次。該等烷基較偏好由甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基、三級_丁基、 正戊基、異戊基、新戊基及己基構成之組群所選出。尤其受偏好 之烷基殘基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁 基、異丁基及三級-丁基構成之組群所選出。 於本發明中’「含2至6個碳原子之埽基」該名詞包括含2、 3、 4、5或6個碳原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分 叉型或直鏈型（未分叉)且未被取代或被相同或相異之殘基取代一 16 201022267 :2數次’例如2、3、4或5次。於本文中，該等縣殘基含至 二少一 c_c雙鍵。烯基殘基可較偏好由乙缔基、丙-1-烯基、烯丙基、 ^ 2_甲基丙烯基、丁―1-烯基、丁_2·婦基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯 1基2甲基丙-1_埽基、丁-2-歸-2-基、丁-1-埽_2·基、戊烯基及己烯 基構成之組群所選出。尤其受偏好之烯基可由乙烯基、丙-1-烯基、 缔丙基、2-甲基丙_ι_婦基、丁4婦基、丁_2_締基、丁_3稀基、丁 -1，3_二晞基、2_甲基丙-1-烯基、丁-2-埽-2·基、丁-1-烯-2-基構成 之組群所選出。 於本發明中’「含3至8個碳原子之環燒基」該名詞表示含3、 4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物’其可為未被取 代或被例如2、3、4或5個相同或相異之殘基於一或數個環原子 上取代一次或數次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好由環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基，尤其由環丙基、 環丁基、環戊基或環己基構成之組群所選出。 於本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物， 尤其係苯基與萘基。芳香基殘基亦可與其他飽和、（部分）不飽和 或芳香環系統產生縮合。每一芳香基殘基皆可以未被取代或被取 © 代一或數次，例如2、3、4或5次之形式存在，於其中該芳香基 上之取代基可相同或相異且可於該芳香基上任意想要或可能之位 置上。較有利係該芳香基係由苯基、1-萘基及2-萘基構成之組群 所選出’其等於各情形中可為未被取代或被例如2、3、4或5個 殘基取代一或數次。 於本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一 5_、6_或7_元之環 狀芳香基，其含有至少1個，或2、3、4或5個雜原子，其中該 等雜原子可相同或相異且該雜芳香基可為未被取代，或被相同或 相異之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次。取代基可被鍵 17 201022267 結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。該雜環可為一雙環 或多環之部分’尤其為一單環、雙環或三環系統，其總共可超過 7-元環，較偏好達到14-元環。較受偏好之雜環原子係由氮、氧及 ： 硫構成之組群所選出。而雜芳香基殘基較偏好由B比咯基、吲哚基、y 呋喃基、苯並呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、苯 並噻唑基、苯並三唑基、苯並二氧環戊基、苯並二氧環己基、苯 並噁唑基、苯並噁二唑基、咪唑並噻唑基、二苯並呋喃基、二苯 並噻吩基、二氮雜萘基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噁 二唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、氮茚基、喹啉基、異喹啉基、© 喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基及噁二唑基， 尤其由噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、喹 也啉基、喹啉基、異喹啉基及噁二唑基所構成之組群選出，其中 與通式結構I之鍵結可經由該雜芳香基殘基上任意想要或可能之 環原子產生。 該雜芳香基殘基可特別偏好由Β比症基、峻咬基、咪峻基、嘆 吩基、噻唑基及三唑基所構成之組群選出。 於本發明中’ 「含1至3個碳原子之亞烷基」或「含1至6 φ 個碳原子之亞燒基」之名詞包含具1、2或3或具1、2、3、4、5 或6個碳原子之非環狀飽和碳氣化合物殘基，其可為分叉型或直 鏈型（未分叉)且為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數 次，例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通 式結構上。亞燒基可較偏好由亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、亞 丙基、甲基亞乙基、乙基亞甲基、亞丁基、1-甲基亞丙基、2-甲基 亞丙基、1，2-二甲基亞乙基、乙基亞乙基、亞異丁基、丙基亞甲 基、1-甲基-1-乙基亞曱基、亞戊基、1_甲基亞丁基、2-甲基亞丁基、 18 201022267 .丨，3_二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、亞異戊基、2, 2-二甲基亞 丙基、1-乙基亞丙基、2-乙基亞丙基、甲基亞異丁基、乙基_2· '甲基亞乙基、丨-甲基-1-乙基亞乙基、丙基亞乙基、丙基亞乙基、 ΐ 丁基亞甲基、甲基丙基亞甲基、二乙基亞甲基及亞己基所構成之 組群選出。此等亞燒基可較偏好由亞甲基、亞乙基及亞丙基所構 成之組群選出。 於本發明中，「含1至6個碳原子之亞烷基或含丨至6個碳 原子之亞燒氧基」該名詞除上述含1至6個竣原子之亞燒基外， 還包括如是之官能基，其中該等官能基經由一氧原子與主要之結 ®構相連接。 於本發明中，「含2至6個碳原子之亞烯基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具有一或數次， 例如2、3或4次之不飽和且可為分叉型或直鏈型（未分又）及未被 取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5 次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中， 該等亞烯基含至少一 C=C雙鍵。該等亞烯基可較偏好由亞乙烯 基、亞丙烯基、甲基亞乙烯基、亞丁小晞基、亞丁_2_烯基、亞丁 〇 _1，—婦基、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞乙 婦基、乙基亞乙烯基、亞戊-1-烯基、亞戊_2_烯基、亞戊_4,2_二烯 基及亞戊-1，4·二缔基所構成之組群選出。 於本發明中，「含2至6個碳原子之亞決基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具一或數次， 例如2、3或4次之不飽和，且可為分又型或直鏈型（未分又），及 未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5 次且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中，該 等亞炔基含至少一 C^C三鍵。該等亞块基可較偏好由亞乙炔基、 201022267 亞丙块基、亞丁-1-块基、3-甲基亞丙決基、亞丁_2_块基、亞丁_ι，3_ 二炔基、亞異戊炔基、亞戊-1-炔基、亞戊_2_炔基、亞戊_ι，3-二炔 基及亞戊-1，4-二炔基所構成之組群選出。 - 於本發明中，「經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含丨至ό -個碳原子之亞烷基、含2至ό個碳原子之亞烯基或含2至ό個破 原子之亞块基所鍵結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該含1至6 個碳原子之亞烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、含2至6個破 原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基或雜芳香基 具如上定義之義涵且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至3個破 @ 原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子 之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結構 上。可提及之範例為苯甲基、苯乙基及苯丙基。 於本發明中，「經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳 原子之亞炔基所键結之含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基j 該名詞意指該含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之 亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔 基、含3至8個碳原子之環烷基與雜環烷基具如上定義之義涵，® 且該含3至8個碳原子之環烷基與雜環烷基係經由一含1至3個 碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結 構上。 關於「烷基」、「烯基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞 炔基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為 一氮原子被氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至6個碳原 子之烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之 20 201022267 - 胺基、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷 : 基取代之胺基、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、 硝基、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基、苯甲硫基、含1至6 、 個碳原子之烷氧基、羥基、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞 烷氧基、橋氧基、苯甲氧基、被含1至6個碳原子之烷基取代之 羰基、幾基、被含1至6個碳原子之烷基取代之獲基或苯甲基所 取代，其中被取代數次之殘基被理解為該等殘基於不同或相同之 原子上被取代數次，例如兩次或三次，例如於相同之碳原子上被 取代三次，例如三氟甲基或2, 2, 2-三氟乙基或於不同位置上被取 © 代，例如1-氯-4-二氣丁-2-烯基。取代數次可以相同或相異之取代 基而完成，例如1-羥基-4-二氯丁-2-烯基。尤其’此處一或數個氩 原子殘基應被理解為被氟、氯、胺基、羥基、三氟甲氧基或含1 至6個碳原子之烷氧基，尤其係甲氧基所取代。 關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」 該名詞被理解為於該相應之環系統上之一或數個氫原子被氟、 氯、溴、碘、氰基、胺基、被一個含1至6個碳原子之燒基取代 之胺基、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基、被兩個 0 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1至6個破原子 之亞烷醇基取代之胺基、被一芳香基1取代之胺基、被兩個芳香基 1取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之 胺基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環丁烷基-含1至3個碳 原子之亞烷基、吡咯啉基-含1至3個碳原子之亞燒基或派淀基_ 含1至3個碳原子之亞烷基、氮雜環庚烷基、二氣雜環庚燒基、 硝基、毓基、含1至6個碳原子之烷硫基、羥基、含1至6個碳 原子之烷氧基、被羥基取代含1至6個碳原子之燒氧基、含1至6 個碳原子烷基之羰基、含1至6個碳原子之烷基續醯胺基、含1 21 201022267 至6個碳原子燒《基之酿胺基、幾基、苯確酿基甲基、含1至6個 ： 碳原子烷基之羧酸酯基、三氟甲氧基、三氟甲基、亞甲二氧基、 、_ 亞乙二氧基、亞異丁氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、 °比咯烷基、咪唑基、哌啶基、苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、 ϊ 吡啶基、噻唑啉基、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基、 苯甲基、噻吩基、呋喃基取代一或數次，例如2、3、4或5次， 其中芳香基1代表苯基、嗟嗅基、嗟吩基或η比淀基，於一或數個不 同原子上，其中上述之取代基，除非另有說明，可選擇性地被上 述取代基輪流取代。芳香基及雜芳香基之數次取代可以相同或相 異之取代基完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之取代基可由含1 ® 至3個破原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子之燒基、氟、 氣、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、氮雜 環丁燒基-亞甲基、η比咯燒基-亞甲基或旅咬基-亞甲基、派唤基-亞 甲基、嗎琳基-亞甲基、苯基、萘基、嘆吐基、嘆吩基、及η比咬基， 尤其由氟、氣、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基及 氮雜環丁烷基-亞甲基所構成之組群選出。 於被使用於描述根據本發明化合物之化學結構式中，符號 「Ra\」亦被使用於描述一或數種取代之模式，其中該官能基不同 0 於在表示與某一特定原子之鍵結，並非與該化學結構式内某一特 定原子键結（Ra於本文中代表一具一由變數「a」所示之編號之取 代基R)。 此係例如依據上文中所示通式III之官能基「R27\」所做之說 明:R27之定義陳述R27可代表0至4個取代基。因此，R27可以不 存在或於殘基R27定義中所指定之取代基可取代通式ΠΙ所示之部 份結構之内其中1、2、3或4個與碳原子键結之氫原子，其中各 取代基可被彼此無關地選出，因此亦可具不同義涵，且可取代一 22 201022267 •或數個碳原子上與碳原子鍵結之氫原子。如同於R27之定義中所做 :之說明，每兩個R27取代基亦可共同代表一含】至3個碳原子之亞 ，烷基橋或-經熔合之芳香基或雜芳香基（又稱為經縮合之芳香基 V或雜芳香基或經熔合/經縮合之芳香基或雜芳香基），因此通式m 中之R27亦具有下文範射所示之義涵，其巾r27代表每—不同碳 原子上之二取代基，其於此僅作為範例之實例中共同形成一含二 碳原子之亞燒基橋或一經溶合之苯並基，且於 第二例中變數u代表1 :
於本發明中，使用於通式中之符號 係表示一相應之殘基被連結至個別主要之通式上。 習知技藝者理解被用於定義不同取代基之相同殘基彼此各自 無關。 於本發明中’ 「生理學上可被接受之鹽類」該名詞較偏好被 理解為根據本發明之化合物與生理學上，尤其被㈣於人類及域 哺$動物上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸 類範例為氳氯酸（鹽酸）、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、醋酸、 23 201022267 ΐ酸檸::酸二酉石酸、杏仁酸、反丁埽二酸、順丁埽二酸、乳 (葡萄糖二酸;;氧= W皁甲基癸一酸、5·氧-脯氨酸、己燒小續酸、於驗 ί 4省酸、2,4,6_三甲基苯甲酸、硫辛酸、乙醯 酸鹽）及檸檬酸之贿(檸檬酸歸峨好氫版鹽類（氫氯 1所示根據本發㈣合純受絲之實施射，W1與 讲Λ ί原子及W2代表CR60。抑或W2代表氮原子及W3 〇 、R。於根據本發明化合物另一實施例中，W1、W2及W3皆 代表氮原子。R6°尤其可絲錢子或含1至6個碳肝之燒基， 尤其為甲基。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，V代表氧原子。 抑或於較受偏好之實施例中，V代表NR6C<»R6C尤其可代表氫原 子、甲基或環丙基。 於根據本發明其他較受偏好之實施例中，V代表CR6aR6b。R6a 及R6b尤其可代表氫原子。 於根據本發明之化合物中，Ri較偏好代表苯基、萘基、吲哚 基木並咬喃基、苯並嘆吩基、苯並嗯吐基、苯並嚼二吐基、吨 咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、β比嗪基、咪 唑並噻唑基、咔唑基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、喹啉基、 異啥琳基、經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或落 基，或含兩個苯基之甲基，較偏好代表苯基、萘基、苯並噻吩基、 喧琳基、異喹啉基或噻吩基，尤其偏好代表苯基、萘基或苯並嚷 吩基，每種各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次’其中該等取代基主要由含1至3個碳原子之燒氧基、含1至6 個碳原子之烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 24 201022267 表基、萘基、嘆吩基、三吐基及β比淀基所構成之組群選出’且其 中上述亞燒基每種各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代 一或數次’其中該等取代基可彼此無關地選自由含1至3個碳原 子之烷氧基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯氧 基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基所構成之組群選出。 殘基R1尤其可代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次，例如2、3、4或5次，
❹ 其中該等殘基係由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及 氣所構成之組群選出。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，殘基Rl係由4_ 甲氧基-2,3,6-三甲苯基、4-甲氧基-2,6-二甲苯基、4_甲氧基_2,3,5_ 二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、1,3-二氯-5-(三氟甲基)苯基、2_氯_6_ 甲苯基、2,4,6-三氣苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、2,6_二氣_4_甲 氧基苯基、2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基、2-甲基_1_萘基、孓氯-卜 蔡基、2-氟-1-萘基、6-甲氧基-2-萘基、2_氣-4-(三氟甲氧基)苯基、 4_氣-2,5-二甲苯基、2,6_二氯_3_甲苯基、2,6·二氣苯基、2,3_二氣苯 基、3,4-二氣苯基、2,4_二氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3_(三氟甲 基)笨基、4-(三氟甲基)苯基、丨_萘基及2_萘基所構成之組群^出， 尤其由4·甲氧基·2,6_二甲苯基、2-氯-6-甲苯基及2_(三氟甲基)苯 基所構成之組群選出。 ，下列
於根據本發明依據通式I化合物同樣受偏好之實施例中 所示部份結構AcI
Ac I 係表示一依據通式Acl.a之官能基 25 201022267
其中 a代表0或1 ; ax代表〇、丨、2或3 ; ay代表〇、丨或2 ; q代表0或1 ; 其刖提係a + ax + ay + q^2; Q代表亞甲基、NR5❶、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基， R2:代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氣、三氟， 基、橋氧基、三氟甲氧基、絲、含1至6個碳原子之燒氧基j 同H碳原子找基，尤其代表氟肝或三氣？基或二殘; 共同形成-辑合之芳香基
個取代基，转表科存在並基於某些實蘭巾’ R2°°代表 部份結構AcI尤# ^ 再代表下列其中之一所列舉之官能基： 26 201022267
其中 R2QQ代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氯、三氟甲 基、橋氧基、三氟甲氧基、經基、含1至6個碳原子之烷氧基或 含1至6個碳原子之烷基等所選出，尤其代表氟原子或三氟甲基， 及/或二相鄰殘基R2⑽共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤 27 201022267 其係一苯並基。 R代表0至4個取代基，其等彼此無關地由含丨至3個碳原 子之燒氧基、含i至6個碳原子之减、m蛾、三氣 甲基、二氟甲氧基、經基、酸基、苯基、萘基、吱喃基、嘆吩基 及峨淀基所選出’尤其代表甲基、甲氧基、三氟甲基、氣、氣、 溴及三氟甲氧基。 於根據本發明化合物之某些實施例中，R200及/或R210代表〇 個取代基，亦即表示每個皆不存在。
部份結構Ael尤其代表下列其中之—所列舉之官能基：
殘基R2QQ及R21G主要接受上述之義涵。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R2主要代表 氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、 芳香基威一經由含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6個 碳原子之環燒基或芳香基；其等皆為未被取代或被相同或相異之 殘基取代一或數次。R2尤其可代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、三級_丁基、環丙基，其等皆為未被取 代或被由氣、氣、羥基、甲氧基或三氟甲氧基所選出之相同或相 異之殘基取代一或數次。或R2代表苯基或π比啶基，其等為未被取 28 201022267 代或被由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、 氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及銃基，尤其由 ' 甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基所選出之相同或 ；" 相異之殘基取代一或數次，其中苯基及β比咬基可經由一含1至3 個碳原子之亞燒基相互銜接。 於一根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R3主要代表 氫、氟、氯等原子、三氟甲基、幾基、含1至6個破原子之燒•氧 基、含1至6個碳原子之烷基、芳香基，或代表一經由一含1至3 個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基，其等皆為未被取代或被相同 ® 或相異之殘基取代一或數次。R3尤其可代表氫原子、氟原子、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級_丁基、環丙基、甲氧基或 乙氧基，其等皆為未被取代或被由氟、氯、羥基、甲氧基或三氟 甲氧基所選出之相同或相異之殘基取代一或數次。或尺3代表苯基 或苯甲基，其等為未被取代或被由含1至6個碳原子之烷基、含i 至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧 基、羥基及疏基，尤其由甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或三 氟甲氧基所選出之相同或相異之殘基取代一或數次。 〇 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中 R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b、r36、R37a、R37b、R44a 及 R44b， 其等彼此各自無關地由氫、氟、氣等原子、經基、橋氧基、含j ^•4個碳原子之絲基、三氟甲氧基、含i至4個碳原子之燒基、 二氟曱基、含3 JL 6個碳原子之環、芳香基或料香基、經 由含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6個碳原子之環 烷基、芳香基或雜芳香基所選出。 於根據本發明化合物同樣受偏好之實施例中，R4a、R4b、RSa、 R5bH/或心彼此各自無關地代表氣、氣、氣等原子、三氣甲 29 201022267 基、幾基、三氟甲氧基或含1至6個碳原子之烷氧基，尤其代表 氫原子或氟原子，尤其代表氫原子。 ， 於根據本發明化合物較受偏好之實施例中，114&及R4b彼此無 關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、毓基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表 一經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含2至6個碳原子之亞烯 基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基。 於根據本發明化合物同樣較受偏好之實施例中，R4a及R4b與 R4a及尺仙所鍵結之碳原子共同形成一飽和之含3至6個碳原子之 ® 環燒基’尤其為環丙基或環丁基。該等官能基可為未被取代或於 其等碳元素環元原子之其中之一或數個，例如1、2、3或4個碳 原子上被一或數個，例如1、2、3或4個由氟原子、三氟甲基、 含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、羥基、 三氟甲氧基、芳香基及雜芳香基所構成之組群中於彼此無關下選 出之取代基所取代。 於其他受偏好之實施例中，114!1及尺仙彼此各自無關地代表氫 原子或甲基。 0 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中滿足a + b = 1之條件，尤其滿足a = 〇、b = 1或a = 1、b = 〇之條件。於該等化合物同樣受偏好之實施例中，R4a、R4b、R5a、 R、R及/或R6b，倘若存在時，彼此各自無關地代表氫原子或氟 原予，尤其代表氫原子。 於根據本發明化合物其他受偏好之實施例中，R7主要代表氮 原子或含1至6個碳原子之烷基，其等各自為未被取代，或被相 同或相異之取代基取代—或數次，R7尤其代表氫原子、三氟甲基 30 201022267 或甲基。 - 於根據本發明依據通式I化合物同樣受偏好之實施例中，下列
; 所示部份結構Ac II R7
Ac II 代表下列部份結構自Ac Il.a至Ac ILh之其中之一，其中所有
31 201022267 同樣受偏好者為根據本發明化合物之實施例’於其中上文中 所示之部份結構Ac II呈現一依據下列所示之通式Ac IU.及AcIIj 之結構。 ·
--~________Ac II.], 同樣於此等通式中，所有殘基、變數及指數皆具上述義涵。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中R8主要代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表 〇 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級·丁基、三 級-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2,2,2_三氟乙基、苯 基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、或經由一含1至3個碳原子之亞 烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其等各自為未 被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。R8尤其可代表氫 原子、甲基、乙基、異丙基或環丙基。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中R9a及厌外彼此各自無關地代表氫、氟等原子、甲基、乙基、參 異丙基、三氟甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯甲基、苯乙基或 一經由—含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之環烷基或三氟甲 基其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次° RIr%尤其代表氯原子。 、 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中上述之通式II呈現下列之部份結構Ila 32 201022267
Ila. 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中上述之通式III呈現下列之部份結構nia或Iiib其中之一：
❹
Ilia Iiib. 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該依據上文所示通式Ila之部份結構呈現下列部份結構lib:
其中於該等根據本發明化合物某些實施例中’ R8代表氮原 子·、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環燒基’其 等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次’且R 及R9b各自代表氫原子。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之化口物 於其中該依據上文所示通式ma及Iiib之部份結構呈現下列部份 結構 IIIc、Illd 或 Ille : 33 201022267
Hie. 於該等根據本發明化合物某些實施例中，s及t分別代表〇。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該等依據上文所示之通式IIIa及Inb之部份結構呈現上文 所示之部份結構IIIc或Illd其中之一且取代基R27之其中二共同表 示一含1至3個碳原子之亞烷基橋，因此使於部份結構IIIc或md 中所示之環結構呈現一以雙環橋接之形式。於該等化合物之某些 實施例中’ s及t分別等於〇。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該等依據上文所示之通式Ilia及Illb之部份結構呈現上文 所示之部份結構IIIc或Ille其中之一，s代表1且t代表1、2或3。 於該等化合物之某些實施例中，R8代表氫原子、含1至6個碳原 子之燒基、含3至6個破原子之環燒基’其等各自為未被取代或 被取代一或數次。於該等化合物之某些其他實施例中，尺9«及R9b 代表氣原子。 根據本發明化合物其他受偏好之實施例係為如是之實施例， 於其中該依據上文所示之通式lib之部份結構呈現下列之部份結 構 lie : 34 201022267
lie, 其中於該等化合物之某些實施例中，s及t分別代表0。 於根據本發明化合物其他受偏好之實施例中，該等於上文中 所示依據通式IIIc或Illd之部份結構呈現下列部份結構Illf或Illg 其中之一，
Hlf, Illg, 其中於該等化合物之某些實施例中，R27代表氫原子或甲基及 /或取代基R27之其中兩個形成一經溶合之芳香基或雜芳香基，尤 其形成一苯並基。
再者，根據本發明化合物較受偏好之實施例係為如是之化合 物’於其中該等於上文中所示之部份結構仙或咖代表下列殘 基A至Η，尤其為G及Η其中之一，
基所選擇之結賴皆包含 謗等殘 是之化合 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如 35 201022267 - *-—
且R91 R9b分別代表氫原子。於該等化合物之某些實施例中，u 及v彼此各自無關地代表〇或丨。尤其u&v兩者代表i。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，於其中於上文中所示之部份結構IIc中，殘基尺他及尺⑽分別 代表氫原子或共同形成橋氧基；R13代表氫原子、芳香基或雜芳香 基及/或取代基R13之其中兩個共同形成橋氧基及/或二相鄰之取代 基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並 基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，於其中於上文中所示依據通式Illf或Illg之部份結構中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個 含1至6個碳原子之健基取代之胺基、苯基、β比淀基、响淀基、 咪吐基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被取 代一或數次；或代表經由一((^㈡-含1至6個碳原子之亞烷基所鍵 結之苯基、β比淀基、喊咬基、咪吐基、嘴咬基、三处基或嘆吩基， 其等各自為未被取代或被取代一或數次；或 R18a代表一依據通式Vila之殘基
201022267
Vila 其中 i 代表0或1 ; f j 代表0或1 ; h 代表0或1 ; E 代表氮原子或CH;E代表CH，其前提係當丨代表 j代表0; G 代表 CR37aR37b4NR38 ; 其中R37a& R37b彼此無關地代表氫、氟等原子或含〗至6個破 © 原子之垸基； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環燒基或**比淀基’尤其代表吼淀_3_基或《比症_4_基；及 R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自 為未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原 子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、 三唑基或噻吩基、苯氧基、或吼啶氧基，其等各自為未被取代 φ 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由含1至6 個碳原子之亞燒基之醯胺基所橋接之苯基、<»比咬基、嘧症基、 咪唆基、嗟咬基、三吃基或嗟吩基，其等各自為未被取代或被 相同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基；或代表經由（C=0)〇.i所鍵結之含1至6個碳原子 之燒基、苯基、β比淀基、喊淀基、味吨基、嘆峻基、三峻基或 噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯 37 201022267 基、咬啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吐基、三唑基或嘆吩基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； 或R19代表下列依據通式Villa之殘基
Villa 其中 w 代表0或1 ; η 代表0或1 ; ® m 代表0或1 ; Μ 代表CH或氮原子；Μ代表CH，其前提係當w代表〇 ; L 代表 CR44aR441^ NR45 ; 其中R44a&R44b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳 原子之烷基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取 代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環烷基或吼啶基，其等各自為未被取代或被相同或相異之 取代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，於其中該等於上文中所示之部份結構111(?或IIId代表下列官 能基A至Η ’尤其為G或Η其中之一，
(F) ;⑼ 或 （Η) (Α) ，⑼ ，（C) (D)，⑹； 38 201022267 "： 且於其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 : 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 V 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯燒基、 派啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗅基、苯基、吡啶基、 喃唉基、咪也基、嗔唆基、三峻基或嘆吩基’其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(Ο)〇-Γ 含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 ❹ 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)- 哌嗪基、苯基、比啶基、嘧啶基、咪吐基、噻唑基、三唑基或嘍 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代，或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經 由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、 〇 咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相 同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、苯基、咐咬基、响淀基、咪吐基、嘆哇基、三也基 或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基 所鍵結之苯基、η比咬基、嘧淀基、咪吃基、嗟吐基、三也基或售 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次0 39 201022267 習知技藝者又再次理解殘基A至Η所選擇之結構圖式皆包含 該等殘基各種可能之立體異構物。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合 物，其中於該等於上文中所示依據通式Illh或Illi之部份結構中： R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(Ο)ο-ι-含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、派啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-π底嘹基、苯基、11比淀基、响淀基、咪吐基、嗟吐基或嗟吩基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡 咬基、略淀基、咪咬基、嗟峻基、三咬基或噻吩基，其等各自為 未被取代，或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經 由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之苯基、咐•淀基、鳴唉基、 咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相 同或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三味基 或嘴吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代— 或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由—幾基 所鍵結之苯基、β比咬基、响淀基、咪唆基、嘆吐基、三味基或售 201022267 \ 吩基，其等各自為未被取代或被相回士α ^ . 邗冋或相異之取代基取代一或數 - /欠。 ’ 轉本發明化合物其他較受偏好之實施㈣為如是之化合 ·: ί份該等於上文中所示依據通式瓜之部份結射呈現下列 部份結構SP1至SP34其中之一： R13 13 · 4NCXiN-i° -i-H〇(^N-^
4 SP4 ， r ,N-r« J.n SP9 Rl8a -l-N
SP13 SP14 ， SP15 ，
-I :_N
N 一 ,R10 SP1 SP2
SP8 R13 R18b -KX^ SP12
R13
Ria
i-N' R18a’ R18b R18a RWb
/no<5c -KX^- V Vb SP19 9 o
R19
R128 41 201022267 SP24 ， SP25 ， SP26 , SP27
SP28 ， SP29 ， SP30 R13a
Riea
SP31 ， SP32 ， SP33 或 Riea
SP34
其中 R13代表邀α原子或苯基’其寺各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次，及/或取代基R13之其中兩個共同形成橋 氧基
及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳 香基，尤其形成一私並基，其·#各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次， R15代表氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環燒基、苯基、比淀基、喊淀基、咪咬基、噻吐基、三峻基 或嘆吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次； R16代表氫原子、含丨至6個碳原子之烷基、笨基、吡啶基、 邊呢基、咪錢、射基、三也基或隹吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次； 42 201022267 R18a代表氬原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個破原 子之環燒基、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一 f 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 娘啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-旅嗪基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(〇)0/1-含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至ό個碳原子之烷基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至ό個碳原子之烷基)-® 派嗓基、苯基、比淀基、癌喊基、咪唾基、嗟峻基、三峻基或嗟 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； R18b代表氫原子、羥基、含1至ό個碳原子之烷基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一 含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、噻唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同 〇 或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、苯基、°比啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基 或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次，或代表經由一含丨至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基 所键結<苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、三唑基或噻 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次。 R代表氫、氟、氣等原子、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、含 43 201022267 1至6個碳原子之烷基、三氟甲基、苯基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次； R126代表氫原子、含1至6個礙原子之燒基、含3至6個碳原 子之環燒基、苯基、咐淀基、喊淀基、咪吨基、嗟吐基、三吐基 或噻吩基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至6個碳原子之環、坑基、苯基、π比淀基、嘧啶基、咪咬基、嘆吐 基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取 代基取代一或數次。 根據本發明化合物其他較受偏好之實施例係為如是之化合
(Β) 係選自於下列部份結構Β.1·至Β.45.之其中一者：
(Β.Ι.) (Β.2.) (Β.3.)
(Β.4.) (Β.5.) (Β.6.)
(Β.7.) (Β.8.) (Β.9.)
(B.12.) 201022267
(B.16.)
(B.17.)
(B.15.)
(B.18.)
(B.21.)
(B.24.)
(B.27.) (B.25.) (B.26.)
(B.29.) R8
45 201022267
R190
(B.33.) (B.31.)
(Β·40·)
(B.38.)
(B.39.)
(B.40.) R190
46 201022267
(Β·44·) (Β.45.) " 其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; η等於0或1 ; m等於0或1 ; ❹ 〇等於0、1、2或3 ; r等於1、2或3，尤其為1或2 ; s等於0或1 ; t等於0、卜2或3，尤其為〇、1或2 ’其前提係s代表〇，t 亦代表0 ; zl等於0、1、2或3，尤其為1 ; M'M2及M3彼此各自無關地代表氮原子或CH’其條件係僅 於變數M1、]^2及M3中其中之一代表氮原子，且其他二者分別代 表CH ;(因此，該利用變數Μ1、M2及M3描述之雜環可代表2_ 鲁 β比咬基、3-β比淀基及4-°比淀基； 於上文所示之官能基Β42及Β43中’ zl尤其可代表i。 R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_ 丁基、 含3至6個碳原子之環烷基，尤其係環丙基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次。
Rl9係由氫原子、含1至6個碳原子之燒基，尤其係甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基、 含3至6個碳原子之環燒基，尤其係環丙基等所選出，其等各自 201022267 為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 R34及R35彼此各自無關地代表曱基或乙基或與R34及R35所键 結之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1 至6個碳原子之烷基)-哌嗪基，其等各自為未被取代或被相同或相 異之取代基取代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原 子之環烷基或咬啶基；
R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其為甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁基及三級·丁基、 含3至6個碳原子之環烷基，尤其係環丙基等所選出，其等各自 為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；且 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至ό個碳原 子之環烷基或吡啶基； R19Q代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氣等原子、 三氟甲氧基、三氟甲基或氰基選出。 於根據本發明具上述部份結構B1至Β·45.之化合物之某些實 施例中’ R8、R9a、R9b、R19及R38彼此各自無關地代表氳原子或甲 基0
於上文所示之部份結構B.5.、B 6、B 7、B 8、B ΐ3、β Μ B.20.、B.2L、B.24.、以5.及B.26中，〇主要代表〇或〗，於如 結構仏^^从及如^主要代表卜於部份彳 構B.26.中，〇主要代表〇 ;於部份結構跋及&財，〇 表1或2。 於上續示之部份結構Ba.至B 45中，r19q，若與—苯基鍵 it要Ϊ表:予或三氟甲基之取代基，且其主要 與該苯環<第二或第四位置形成鍵社。 48 201022267 根據本發明化合物之其他實施例係為如是之實施例，其由下
列所示之通式C1至C21呈現：
R10
R11
49 201022267
C12
R7
C13 50 201022267
C17 51 201022267 R7
C18 R7
C19
C20
R7
.R10 C21 且於其中 q代表0或1 ; a代表0、1或2; ax代表0、1、2或3 ; 52 201022267 ay代表0、1或2 ; q代表Ο、1或2 ; 其前提係a + ax + ay + q g 2 ; 亞甲基、，、氧原子、硫原子、硫氧基或 ，及所有無於上文㈣姆本發明之化合物及其 施例有關之殘基、變數及指數皆具所述之義涵。 該等化合物係 於根據本發明之化合物較受偏好之實施例中， 依據上文所示之通式C1至C21， ❹ 其中，若存在於各通式時， a代表0、1或2 ; ax代表0、1或2 ; ay代表0、1或2 ; q代表〇或1 ; 其前提係a + ax + ay + q g 2 ; Q代表亞甲基、NR50或氧原子， V代表氧原子； c、d、e及f彼此各自無關地代表〇或1， φ s代表1， t代表卜2或3， U&V彼此各自無關地代表〇或j ; w及w代表氮原子，且W2代表，或 W及w代表氮原子，且w1代表ch，或 W1及W2代表氮原子，且W3代表CH; 二1代表f基或萘？，於其中該苯基或萘基為未被取代，或被 、甲乳基、二氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴等中 選出相同或相異之殘基取代—或數次，例如2、3、4或5次； 53 201022267 R2代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 、 子之環燒基、苯基或一經由一含1至3個碳原子之亞嫁基所鍵結 . 之含3至6個碳原子之環烷基或苯基’其等各自為未被取代或被 ·： 相同或相異之殘基取代一或數次； R3代表氫、氟、氣等原子、三氟甲基、幾基、甲氧基、甲基 或苯基或苯甲基，其等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取 代一或數次； R7代表氫原子或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、二級-丁基、三級-丁基，尤其代表氫原子或甲基，其等各自 為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數次； 參 R8代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、一級-丁基、二級-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，或代表經由一含1至3個碳原 子之亞烷基所鍵結之環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其等各 自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R9a& 1191>彼此各自無關地代表氫、氟等原子、環丁基、環戊 基、環己基、甲基、甲氧基、環丙基、苯基、苯曱基、苯乙基或 一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所键結之含3至6個碳原子 ¢1 之環燒基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一 或數次； R12不存在或代表0至4個氟原子或曱基； R13及R27不存在或代表〇至4個氟原子或甲基或代表一經熔 合、未經取代或被相同或相異之取代基取代一或數次之苯並基； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一 含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、 54 201022267 ..哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、笨基、°比症基、 •嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取 ·: 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(〇)0^ ^ 含1至6個碳原子之亞烷基所键結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氣 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之燒基)-哌嗪基、苯基、《比啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或嘆 吩基，其等各自為未被取代或被取代一數次；
R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、峨 啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為 未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑 基或噻吩基、苯氧基或吼啶氧基，其等各自為未被取代或被取代 一或數次；或代表經由含1至6個碳原子之亞烷基醯胺基所橋接 之苯基、比喊基、嘧啶基、咪吐基、嘆吐基、三峻基或嘆吩基， 其等各自為未被取代或被取代一或數次； R代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原 子<環烷基，或代表經由(C=0)(M所鍵結之含〗至6個碳原子之烷 基:苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基， 其等各自為未被取代或被取代一或數次；或代表經由一含丨至6 個碳原子之亞絲賴結之苯基、錢基、錢基、咪^基、三 吐基κ基或嗟吩基，其等各自為未被取或被取代—或數次。 至cn?明化合_樣受偏好之實施例中，於依據通式ci 至C21 <化合物中，其等滿足下列組合條件，亦即 =〇，則=21代表卜叮代表1AQ代表亞甲基； 代表0，ax代表2，q代表^代表1及q代表氧原子·， 55 201022267 a代表0，ax代表2，q代表1 a代表1，ax代表1，q代表1 a代表2，ax代表1，q代表1 a代表Ο，ax代表1，q代表1 a代表1，ax代表1，q代表Ο a代表Ο，ax代表Ο，q代表1 a代表1，ax代表Ο，q代表1 a代表1，ax代表Ο，q代表1 ay代表1及Q代表NR5Q ; ay代表1及Q代表亞甲基； ay代表0及Q代表亞甲基； ay代表1及Q代表亞甲基； ay代表1 ; ay代表2及Q代表氧原子； ay代表1及Q代表氧原子； ay代表0及Q代表亞甲基； a代表0，ax代表0，q代表1，ay代表1及Q代表亞甲基。 根據本發明化合物同樣受偏好之實施例係為化合物，其等選 自於： [G-001] 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(2-l-吡咯烷基乙 基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 [G-002] 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1·哌 嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 [G-003] N-[2-[[4-[2-(4-二曱胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基-甲胺 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺參 醯胺 [G-004] 2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲 氧基]-4-[4-(3-«比啶基)-4-(2-1-«比咯烷基乙氧基)-1-哌 淀基]°比淀 [G-005] N·環丙基·4-甲氧基·2,6-二甲基-N-[2-[[4-[9-(4-Btt 淀 基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺氫氣酸鹽 [G-006] N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二曱基-N-[2-[[4-[2-[l-(4-吼 56 201022267 [G-007] « [G-008] [G-009] [G-010] [G-011] [G-012] ❿ [G-013] [G-014] [G-015] 啶基)-4-哌啶基]乙胺基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺 醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4_[4-(3-吡啶 基)_4-(2-1-«比咯烷基乙氧基)-1-派啶基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺 N-環丙基-N-[2-[[4-[4-羥基-4-(3-吼啶基）-1-哌啶 基]-2-嘧啶基]氧基]-4-甲氧基-2, 6·二甲苯磺醯胺 2- 乳-N-環丙基-6-甲基·Ν"·[2_[[4·[9·(4-βΐίί咬基)-3，9·* 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基] 苯磺醯胺 Ν-環丙基-Ν_[2-[[4·[9-(4-»比啶基)-3, 9-二氮雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-2-(三氟甲基） 苯磺醯胺 3- [2[[(2S，4R)-4·氟-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-9-(4-吡啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5. 5]十一烷 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[4-(4-吡啶 氧基)-1-哌啶基]_2_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 N_[2-[[4-[6-(l-氮雜環丁烷基甲基)-3,4-二氫_1H-異喹 琳-2-基]-2-喊淀基]乳基]乙基]衣丙基-4-甲乳基-2, 6-二甲苯磺醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N_[2-[[4-[8-(4-吼啶 基)-3, 8-二氮雜螺旋[4.4]壬烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[4-[9-(l-氮雜環丁烷基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一 烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-N-環丙基-4-甲氧基-2, 57 201022267 [G-016] [G-017] [G-018] [G-019] [G-020] G-021 G-022 G-023 G-024 6-二甲苯磺醯胺氫氣酸鹽 _· N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2_[[4-[9-(4-吼啶 · 氧基)-3-氮雜螺旋[5. 5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]: 乙基]苯磺醯胺 :: N-環丙基-N-[2-[[4-[9-(3,3-二氟-1-氮雜環 丁烷基)_3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯胺 3- [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁 烷基]氧基]-4-嘧啶基]-9-(4-0比啶基)-3,9-二氮雜螺旋 [5. 5]十一烷 N-環丙基-4·甲氧基-2,6-二甲基·Ν-[2·[[4-[8-(4-β比淀 基)-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-3-基]嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[4-[3_[6-(l-氮雜環丁烷基甲基)-3, 4-二氫-1Η-異喹啉-2-基]-1-氮雜環丁烷基]-2·嘧啶基]氧基]乙 基]-Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 2,6-二氯·Ν~環丙基-3-甲基-N-[2_[4-[9-nfcb^-4·基-3， 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-嘧啶-2·基]氧基-乙 G 基]苯磺酸醯胺 4- 甲乳基-2,6-二甲基-N-[l-[[4-(9-0比淀-4-基-3，9-— 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-甲基]-環丁基]苯磺酸醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-：^-[2-[4-[9-吼啶-3-基 •9-(2-"比咯烷-1-基-乙氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷 -3-基)-嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺 N-[l，1 二甲基-2-[4-(9-β 比咬-4-基-3,9-«氮雜螺旋[5 · 58 201022267 • G-025 % « G-026 [H-001] ❹ [H-002] [H-003] [H-004] ❿ [H-005] [H-006] [H-007] 5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-乙基]_4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯磺酸醯胺 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[3-[4-(9-吡啶-4-基 -3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶_2·基]氧基-丙基]苯磺酸醯胺 3- [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]-嘧啶-4-基]-9-吡咬-4-基-3, 9-二氮雜螺 旋[5. 5]十一烷 4- 甲氧基-Ν,2,6-三甲基-N-[2-[[2-[4-(2-l-吡咯烷基乙 基)-1-哌啶基]_4_嘧啶基]氧基]乙基]笨磺醯胺 4-甲氧基-N,2,6_三甲基-N-[2-[[2_[4-(4-吡啶基)-1-哌 嗪基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 Ν-[2_[[2-[2·(4-二甲胺基-4-苯基-1-旅淀基）乙基-甲胺 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺 醯胺 Ν-[2·(4·二甲胺基-4-本基-1-旅淀基）乙基]-甲胺 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二曱 苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-Ν-甲基-2-嘧啶胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基N-OCP-P-P-G-'»比 啶氧基)-1-哌啶基]乙胺基]-4_嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 2- 氣·Ν·環丙基-6-甲基-Ν-[2-[[2·[9_(4-π 比咬基)_3,9_ 二 氮雜螺旋[5_5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 3- [4-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁 烷基]氧基]-2-嘧啶基]-9-(4-«比啶基)-3,9-二氮雜螺旋 59 201022267 [1-001] 1-002 1-003 1-004 1-005 1-006 1-007 1-008 [G_CC-001] [5· 5]十一烷 ： N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基·Ν·[2-[[6-[9-(4-0比淀 ^ 基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧 ' 基]乙基]苯磺醯胺 、 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-：^-[2-[甲基-[6-(9-»比 啶_4·基·3,9·二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)吡嗪-2-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[甲基-[6-(9-«比 啶_4_基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6·二甲基-Ν-[2-[甲基-[2-(9-'•比 啶_4_基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[2-[甲基-[4·(9-咐· 啶_4_基_3,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-2-基] 胺基]乙基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[3-[6-(9-"比啶-4-基 _3, 9_二氮雜螺旋[5·5]十一烷_3_基)吡嗪·2_基]丙基]® 苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[3-[2-(9_0比淀-4-基 -3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]苯 磺酸醯胺 1^-環丙基-^~[3-[2-(9-0比淀-4_基_3，9_二氣雜螺旋[5.5] 十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]-3_(三氟甲基)苯磺酸醯 胺 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌 60 201022267 - [G_CC-002] »» a : [G_CC-003] [G 一 CC-004] [G—CC-005] ❹ [G—CC-006] [G—CC-007] [G_CC-008] Q [G一CC-009] [G_CC-010] [G_CC-011] [G_CC-012] [G_CC-013] 啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)續酿基-2-派淀基] 甲氧基]-4-[4-(l-甲基_4_哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲乳基]-4-[4-(2-l-n比洛燒基乙基)-1-旅淀基]喊淀 N-[2_(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙 基]-2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)續酿基-2-旅淀 基]甲氧基]-N-甲基-4_嘧啶胺 Ν-[2-[[4·[4·(4_氟苯基)_1_哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]-4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-Ν，2,6_三甲基-Ν-[2-[[4-[4-(4-甲基-1 _哌 嗪基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌 啶基）甲基]-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺 醯胺 Ν-[2_[[4·[4-羥基-4-(3-吼啶基)-1-哌啶基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4-曱氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4-[4-(4-氟苯基)-1 -哌嗪基]-2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6_ 二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]曱氧基]嘧啶 2-[[1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]嘧啶 2-[[1_(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]_4-[4-(2-嘧啶基)_1_哌嗪基]嘧啶 2-[[1-(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 61 201022267 [G—CC-014] 甲氧基]-4-[4-(4-吼啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 : 2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]1 甲氧基]_4-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1-哌嗪基] 嘧啶 1 [G_CC-015] 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比 咯烷基]甲氧基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶 [G_CC-016] 2_[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(2-1-«比咯烷基乙基)-1-哌啶 [G_CC-017] 基]喊淀 ^ 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基·2_>>比 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶 基]喊淀 [G—CC-018] 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-«比 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌啶基]嘧啶 [G_CC-019] 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4^比啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 [G_CC-020] l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4·嘧啶基]-4-(3-吡啶基)-4·哌 G 啶醇 [G_CC-021] l-[2-[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-0比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(2-噻吩基)-4-哌 淀醇 [G_CC-022] 3-苯甲基-7-[2-[[1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-旅淀基]甲乳基]·4·喃淀基]-3,7-二氮雜螺旋 [4. 4]壬烷 [G_CC-023] l’_[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 62 201022267 -* [G_CC-024] x Λ [G_CC-025] [G_CC-026] ❹ [G—CC-027] [G_CC-028] [G_CC-029] G [G—CC-030] [G_CC-031] [G_CC-032] 基]甲氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4’_ 哌啶] 6-氯·3-[1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)續酸基 -2-派咬基]甲乳基]-4-喊淀基]-4-旅淀基]-1Η-苯並 味吃-2-嗣 8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋 [4. 5]癸-1-酮 2-[[1-(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲乳基]_4·[4-[2-(1-派咬基）乙基]-1-旅咬基]喊淀 2- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基] 乳基]-4· [4-[2-(1-旅淀基）乙基]-1-旅淀基]喊咬 N-[2-[[4-(3-苯甲基-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬-7-基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯 磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-(l 螺旋[1H-異 苯並呋喃-3,4’-哌啶]基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯 磺醯胺 4_甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2- [[4-( 1 -氧基-4-苯基 -2, 4, 8-三氮雜螺旋[4,5]癸-8-基)-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2_[[4-[4_[2-(l-哌啶基） 乙基]-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 3- 苯甲基-7-[2_[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基） 磺醯基-2·"比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮 雜螺旋[4.4]壬烷 63 201022267 [G_CC-033] [G_CC-034] [G_CC-035] [G_CC-036] [G_CC-037] [G_CC-038] [G_CC-039] [G—CC-040] [G_CC-041] l'-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基-2_ ： 吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋 ^ 喃_3,4'-哌啶] 6-氯-3-[l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺 ' 醯基-2-吼咯烷基]甲氧基]-4·嘧啶基]-4-哌啶 基]-1H-苯並咪唑-2-酮 8- [2-[[(2S)-l_(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮 雜螺旋[4.5]癸-1-酮 2-[[(2S)_ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比 — 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(1-曱基-4-哌啶基)-1·哌嗪 基]嘧啶 2- [[(2S)-l -(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-吡 咯烷基]氧基]-4-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基] 3- (4-氟苯基)-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二f苯基)磺 醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺 旋[4, 5]癸-4-酮 Θ 3-(4-氟苯基）甲基-8-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]·3,8-二氮 雜螺旋[4.5]癸-4-酮 3-苯甲基-8-[2-[[1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]_3,8_二氮雜螺旋 [4.5]癸-4-酮 9- [2-[[1 -(4- f氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶 基]氧基]-4-嘧啶基]-3-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺 64 201022267 [G_CC-042] 龜 x m [G—CC-043] [G_CC-044] [G_CC-045] [G_CC-046] [G一 CC-047] o [G_CC-048] [G_CC-049] [G—CC-050] 旋[5. 5]十一烷 N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基)-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 4_ 甲氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[[4-(4-氧基·1-[3-(三 氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2_嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 N-[2-[[4-[l-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4. 5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 Ν-[2·[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5] 癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2, 6- 三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基 _Ν·[2-[[4-[3-(4_ 吡啶基)_3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基]-2-嘧啶基]氧基] 乙基]苯磺醯胺 3_(4_氟苯基)甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6·二 甲苯基)磺醯基-2-咐咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-°比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 1-(4-氟苯基)_8-[2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 65 201022267 [G_CC-051] [G_CC-052] [G_CC-053] [G_CC-054] [G_CC-055] [G_CC-056] [G_CC-057] [G_CC-058] 基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧基]_4-嘧啶基]-3-甲 ： 基-3, 8-二氮雜螺旋[4. 5]癸-4-酮 一 3-[(4-氟苯基）甲基]-8-[2-[[(2S)-l -(4-甲氧基·2,6-二曱苯基）磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶 ' 基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 2- [[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比 咯烷基]甲氧基]-4-[4-(4-«比啶氧基)-1-哌啶基]嘧 3- 苯甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6·二甲苯基）_ 磺醯基_2-«比咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮 雜螺旋[4.5]癸-4-酮 N-[[l[2-[[(2R)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基 -2-吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌 嗪基)-4-哌啶基]甲基]-4-吡啶醯胺 9-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 5-[2-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 ⑩ 基]甲氧基H-嘧啶基]-2·[4-(»比啶甲基)苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷 5-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶 基]氧基]-4-嘧啶基]-2·[4_(»比啶T基)苯基]-2,5-二 氮雜雙環[2,2，1]庚烷 5-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基·2,6·二 Τ 苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-2-[4-(吡啶甲基）苯 基]-2, 5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷 66 201022267 ·. [G—CC-059] a ： [G—CC-060] 4 [G_CC-061] 〇 [G_CC-062] [G—CC-063] [G_CC-064] ❿ [G—CC-065] [G—CC-066] [G—CC-067] [G_CC-068] 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌 啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺 醯胺 N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺 Ν-[2·[[4-[3_苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5] 癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-Ν， 2, 6-三甲苯磺醯胺 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[4-[4_(3-"比 咬)-4-(2-1-0比洛奴基乙乳基)-1-派淀基]-2-喊淀基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2·[[4-[4-(4·»比 啶氧基)-1-哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯 胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν·[2_[[4-[4-氧基-(3-啦啶 基）甲基]-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯 磺醯胺 Ν-[2[[4-[2-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二氮雜雙環[2,2, 1]庚-5-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基 -Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-4-[4_(4-吼啶)-1-哌嗪基]嘧啶 1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(3-»比啶)-4·哌啶醇 Ν-[2·[[4-(3-苯甲基-3,7-二氮雜螺旋[4,4]壬-7- 67 201022267 G_CC-069 G—CC-070 G_CC-073 G—CC-074 G_CC-075 G_CC-076 G—CC-077 G—CC-078 G CC-079 基]-2-嘧啶基]氧基]-1 -苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6- · 三甲苯磺醯胺 ： [4_丁基-1-[2-[[1·(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]^ 哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二甲胺 5 [1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]喊咬-4-基]-4-嘆吩-2-基-α底淀-4-基] 二甲胺 [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-旅硬-1-基）乙基]胺 2- (4-丁基-4-二甲胺基·派淀-1-基)-乙基-[2-[[1-(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基] 嘧啶-4-基]-甲胺 3- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）-丙基 -[2-[[(2S)-l-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]0比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 3-(4-二甲胺基-4-琴基-旅淀-1-基）-丙基 -[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2， 〇 3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4_基]-曱胺 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 燒t-3-基]乳基-4-[4-[(1 -甲基-旅淀-4-基)旅唤-1-基] 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-4-(4-吼啶-2-基氧基-哌啶-1-基)嘧啶 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-4-(4-«比嗪-2-基氧基·哌啶-1-基)嘧啶 68 201022267 G_CC-080 α : G—CC-081 G—CC-082 G_CC-083 ❹ G—CC-084 G 一 CC-085 G—CC-086 Q G_CC-087 G—CC-088 G CC-089 2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲乳基]-4-[4-ntt淀-3-基-4-(3-乳基-0比洛坑-1 -基_ 丙基)派淀-l-基]喊淀 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]哌啶-2·基] 甲氧基]-4-[2十比啶-2-基-甲基)咐•咯烷-1-基]嘧啶 1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -2-基]甲乳基]ρ密淀-4-基]-4-0比咬-2-基-旅淀-4-醇 1- [2-[[(2s)_h(4-甲氧基_2,6·二甲苯基)磺醯基]«比 咯燒-2-基]甲氧基]喊症-4-基]-4-β比咬-2-基-旅淀 -4-醇 2_[[(2R)-1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吡咯 烷-2-基]曱氧基]-4-[2-(吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-1-基]喊咬 5-[l_[2-[[(2R)_l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 0比洛燒>-2-基]曱氧基]喊咬-4-基]派淀-4-基]-3-0比 啶-4-基-[1，2, 4]噁二唑 4-[4-(3-氣苯基)-4-(2-0比洛燒-1 -基·乙乳基）旅淀 -1-基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基]β比咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶 [4- 丁基-1 -[2-[[(2S)_ 1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基） 磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二甲胺 2- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）-乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 N-[2-[4-(4-丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）喊咬·2_ 69 201022267 G CC-091 G CC-092 G CC-093 G CC-094 G_CC-096 G CC-097 G CC-098 G CC-100 G CC-101 基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺 2-[[(2S)-l_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]°比咯 烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-咕 洛燒t-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺 (2S)-l-[(4-曱氧基-2,6-二甲苯基）績醯 基]-2-[[4_(4-0比β秦-2-基乳基旅淀_1 -基)痛咬-2-基] 氧基-甲基]-2, 3-二氫-1Η-吲哚 [4- 丁基-1 _[2-[[(2S)-l-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯基） 磺醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二乙胺 2- (4-二甲胺基-4-本基-旅淀-1·基）-乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基 _[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-派症-1-基）-乙基 -[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氳-1H-吲哚-2_基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺 N-[2-[4-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三 曱苯磺酸醯胺 Ν-[2·[4-[3-(4·二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）丙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三 甲苯磺酸醯胺 3-(4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）·丙基 201022267 G_CC-103 G—CC-104 G—CC-105 〇 G_CC-106 G一 CC-107 〇 G_CC-108 G—CC-109 G_CC-111 G一 CC-112 _[2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)續酿基]旅咬-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲胺 5-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌 淀-2-基]曱乳基]喊淀-4-基]旅淀-4-基]-3-1*比淀-4-基-[1,2, 4]噁二唑 4_[4-(3-氣本基）-4-(4-甲基-旅唤-1-基）旅咬-1_ 基]-2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]嘧啶 (18,5尺)-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基氧基 -8-氮雜雙環[3, 2, 1]辛烷 1-[2-[[2-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌 啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]曱胺基]乙基]-4-吡啶 -3 -基-略-4-醇 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基·Ν·[1·苯基-2-[4-[(lS， 5R)-3-吼啶-3-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基] 嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯胺 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-[4-吡啶 -3-基-4-(3-0比洛燒-1-基-丙基)略咬-1-基]响淀-2· 基]氧基乙基]苯磺酸醯胺 7_[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2-基]曱氧基]嘧啶-4-基]_2·(哌啶-1-基-甲 基)-5,6,7,8-四氫咪嗅[1，24]0比唤 1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-4-吼啶-4-基-哌啶-4-醇 N-[2-[4-(4-岁里基-4·0比淀-4-基-派淀-1 基）喊咬-2· 71 201022267 G_CC-113 G—CC-114 G—CC-115 G_CC-116 G—CC-117 G—CC-118 G_CC-119 G_CC-120 G CC-121
基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸 醯胺 [1-[2_[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -2-基]甲氧基]喊咬-4-基]-4-苯基-4-基-旅淀-4-基] 二甲胺 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基] 氧基-4-(4-苯基比洛挺-1-基-旅淀-1-基]喊淀 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]0比咯 烷-2-基]甲氧基]-4-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶 -1-基]喊淀 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν·[2-[4-(4-苯基-4-吡咯 烷-1-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸 醯胺 Ν-[2- [4-(4•二甲胺基-4-苯基-哌啶-1 -基）嘧啶-2_ 基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基）嘧 啶-2-基]氧基·乙基]-4·甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸 酿胺 ❿ 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[4-[甲基-[2-(4-苯基 •4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺基]嘧啶-2-基] 氧基-乙基]苯磺酸醯胺 N-[2-[4-[2_(4-丁基-4-二曱胺基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三 曱苯磺酸醯胺 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]-4-(4-苯基-4-°比咯烷-1-基-哌啶-1·基） 72 201022267 G_CC-122 I * 霉 G—CC-123 G_CC-124 ❹ G_CC-125 G—CC-126 G_CC-127 Q G_CC-128 G_CC-129 G CC-130 嘧啶 2-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 燒-3-基]乳基-4-(4-苯基-4-n比咯;fe-Ι-基-派淀-1-基) 2- (4-二甲胺基-4-苯基-派啶_1-基)-乙基-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基-嘧啶_4_基]甲胺 [2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-4-基]甲基-[2-(4-苯基-4-»比 洛燒(-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺 [l-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-4-嗟吩-2-基-旅淀-4-基]二甲胺 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶_1_基)-丙基-[2_[1_[(4_ 甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基-嘧啶_4_基]甲胺 3-[4-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜 每丁燒-3-基]乳基-响淀-4-基]旅嗓-1-基]丙基-二 甲胺 1- [2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁燒·3_基]乳基淀-4-基]-4-°比咬-3-基-旅淀-4- 醇 2- [1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 燒-3-基]乳基-4_[4·(2-旅淀-1-基-乙基)旅咬-1-基] (2S)-2-[[4-2-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二氮雜雙環 73 201022267 G_CC-131 G_CC-133 G—CC-134 G_CC-135 G_CC-136 G_CC-137 G—CC-138 [H—CC-001] [H_CC-002] [2,2，1]庚-5-基]嘧啶-2-基]氧基-甲基]-l-[(4-甲氧 基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氳-1H-吲哚 . 4-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌 ^ 啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎 、 琳 4-甲乳基-Ν，2,6·二甲基苯基-2-[4-[2-(0比咬 -2-基-甲基)β比洛燒-1 -基]喊淀-2-基]乳基-乙基]苯 磺酸醯胺 4-甲乳基-Ν，2,6-二甲基-N-[l -苯基-2-[4·[4-(3-β比 咬-4-基-[1，2,4]嗯二嗤-5-基)旅淀_1_基]喊淀-2-基] 氧基·乙基]苯磺酸醯胺 Ν-[2-[4-[4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶 -1-基]嘧啶-2·基]氧基-1-苯乙基]-4_甲氧基-N，2， 6-三甲苯磺酸醯胺 4-甲氧基-Ν，2,6·三甲基-N-[l-苯基-2-[4-(4-吡啶 -2-基氧基-哌啶-1-基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺 酸醯胺 4-甲氧基-N，2,6_三甲基-N-[2-[4-(4-甲基-4-苯基 〇 -2-[4-(4-嗎嚇基-略·淀-1 -基]喊咬-1 -苯乙基]苯 磺酸醯胺 N-[2-[4-[2-(4-羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基 -N，2,6-三甲苯磺酸醯胺 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)續醯基-2-痕啶基] 74 201022267 [H—CC-003] 5 :， [H—CC-004] [H_CC-005] [H_CC-006]
[H_CC-007] [H_CC-008] [Η一 CC-009] Q [H—CC-010] [H一 CC-011] [H_CC-012] [H一 CC-013] 甲氧基]-2-[4-(2-l-»比咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶 4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]_2_(4_甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4_[[1_(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 甲乳基-2,6-二甲苯基)續酿基-2-派喊基] 甲氧基]-2-[4-(4_吼啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[1_(4-曱乳基-2,6-二甲苯基)橫酿基-2-旅咬基] 甲氧基]-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基] 嘧啶 卜[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(3-"比啶基)_4_哌啶醇 4_[[(2S)_1 -(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-2-[4·(2·1-吼咯烷基乙基)-1-哌啶 基]喊咬 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-2-[4-[4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶 基]喊啶 4-[[(2S)-1 -(4-曱氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基-2-吼 咯烷基]甲氧基]-2_[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]嘧啶 4-[[(2S)_l-(4-甲氧基·2,6·二甲苯基)磺醯基-2-啦 咯烷基]甲氧基]-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-痕嗓基]喊淀 1 _[4·[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2- 75 201022267 [H—CC-014] [H_CC-015] [H_CC-016] [H—CC-017] [H_CC-018] [H_CC-019] [H_CC-020] [H_CC-021] [H_CC-022] 吼咯烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(3-»比啶基)-4-哌 ： 淀醇 _ 4-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)橫醯基-3-氮雜環 ' 丁烷基]氧基]-2-[4-(2-1-«比咯烷基乙基)-1-哌啶基]·: 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環 丁烷基]氧基]-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基] (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]氧基甲基]，哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）續醯基 -2- [0-(4-(2-1 -吡略燒基乙基)-1 -哌啶基]-4-嘧淀 基]氧基甲基]α引哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）績醯基 -2-[[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氧基甲基]吲哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）續醯基 -2-[[2-[4-(4-»比啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲 〇 基哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）績醯基 -2-[[2-[4-[(1·甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚 3- 苯甲基-7-[4·[[1·(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基-2-哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋 [4. 4]壬烷 4- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 76 201022267 [H_CC-023] 蜱 [H—CC-024] [H—CC-025] [H—CC-026] [H_CC-027] [H_CC-028] [H_CC-029] [H_CC-030] [H_CC-031] 甲氧基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶 3- 苯甲基-7-[4-[[(2S)-l-(4_甲氧基·2,6·二甲苯基) 磺醯基-2_吼咯烷基]甲氧基]_2-嘧啶基]-3,7-二氮 雜螺旋[4.4]壬烷 8- [4-[[(2S)-l-(4-甲氧基_2,6·二甲苯基)磺醯基_2_ 吡咯烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮 雜螺旋[4.5]癸-1-酮 4- [[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-»比 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 基]濟症 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-吡 咯烷基]甲氧基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶 基]喊症 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基] 氧基〒基]吲哚 (2S)-l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基）磺醯基 -2-[[2-[4-[2-(1 -派淀基）乙基]-1 -娘淀基]-4-喃咬 基]氧基甲基]吲哚 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν·[2-[[2_[3·(4-吡啶基)-3, 9- 二氮雜螺旋[5.5]十一烷-9-基]甲基Η-嘧啶基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 3-[(4_氟苯基）甲基]-8-[4-[[1 _(4_甲氧基_2,6·二甲 苯基)磺醯基-2_哌啶基]甲氧基]_2_嘧啶基]-3,8-二 氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮 N-[[l-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2- 77 201022267 [H_CC-032] [H_CC-033] [H_CC-034] [H_CC-035] [H_CC-036] [H_CC-037] [H_CC-038] [H_CC-039] [H—CC-040] 哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌嗪 ： 基)-4-哌啶基]曱基]-4-吼啶醯胺 t 9-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲乳基]_2-喊淀基]-3-(4-0比淀基)-3,9- —氮雜 : 螺旋[5. 5]十一烷 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[2-[4-(3-吼啶 基)-4-(2-1-0比洛燒基己氧基)-1-旅淀基]-4-b密淀基] 氧基]乙基]苯磺醯胺 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2_[[2-[2·(4-吡啶基甲 基)-2,5_二氮雜雙環[2,2，1]庚-5-基]-4-嘧啶基]氧 基]乙基]苯磺醯胺 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-[4-(3-«比啶基）-4-(2-1比咯烷基乙氧 基)-1-11底淀基]p密淀 4·甲氧基-N，2,6-二甲基~ΝΓ·[1-苯基·2-[[2·[4_(4-η 比 啶基)小哌嗪基]-4_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 4_甲氧基-Ν，2, 6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[3-(4-吡啶基)-3，9-二氮雜螺旋[5，5]十一烷-9-基]-4-嘧 ⑩ 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺 Ν-甲基_Ν-[1-苯基-2-[[2-[4-(3·»比啶）比咯 烷基乙氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-2-萘磺醯胺 N-[2-[[2-[3-[(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜 螺旋[4.5]癸-8-基H-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺酸醯胺 4_[[(2S)· 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-吡 78 201022267 [H_CC-041] H_CC-042 H—CC-043 H_CC-044 H_CC-045 H_CC-046 ❹ H_CC-047 H_CC-048 H CC-049 咯烷基]甲氧基]-2-[4-(3-"比啶基)-4-(2-l-«比咯烷基 乙氧基)_1_旅淀基]痛淀 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基] 氧基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶 1·[4-[[1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶_2_基]-4-(吼啶-2-基甲基)-[1，4] 二氮雜環庚烷 1- [4_[[(2R)_ 1-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基] 吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-4-(吡啶-2-基-甲 基)-[1，4]二氮雜環庚烷 2- (4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基乙基 _[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基）-乙基 _[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 3- (4-二甲胺基-4·本基-旅淀-1-基）-丙基 -[4_[[(2S)-1 -[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶_2-基]甲胺 H4-[[(2S)小[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼 洛燒1-2-基]甲乳基]喊咬-2-基]-4-ntb^-2-基-旅淀 -4-醇 5-[l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 0比哈燒-2-基]甲氧基]响淀-2-基]派淀-4-基]-3-«比 啶-4_基-[1，2,4]噁二唑 [4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2- 79 201022267 H CC-050 Η CC-051 Η CC-052 Η CC-053 Η CC-054 Η CC-055 Η CC-056 Η CC-057 基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4^比啶-4-基氧基-哌淀-1-基）乙基]胺 (1S，5R)-8-[4-[[l-(4-甲氧基J，6-二甲苯基)磺醯基] 哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-3-吡啶-4-基氧基 -8-氮雜雙環[3,2，1]辛烷 [4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]0比咯 坑-2-基]甲乳基]p密淀-2-基]-曱基-[2-(4-β比淀-4-基 氧基-哌啶-1-基）乙基]胺 (lS，5R)-8-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基） 續酿基]**比洛燒-2-基]甲氧基]喊淀-2-基]-3-**比淀 •4-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛燒 2-(4-丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基)-乙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧 啶-2-基]甲胺 2-(4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基）-乙基 -[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]»比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2_基]甲胺 [4-[[(2S)_ 1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]«比 咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4- 吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 2-(4- 丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）-乙基 -[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼 咯烷-2_基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 2- (4-二甲胺基-4-苯基-派咬-1-基）-乙基 _[4-[[(28)-1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 201022267 . H—CC-058 < t .； H—CC-059 H_CC-060 ❹ H_CC-061 H_CC-062 H_CC-063 ❹ H_CC_064 H_CC-065 H CC-066 2- (4- 丁基·4_二甲胺基-哌啶-1-基）-乙基 -[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 4- 甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[2-[甲基-[2-(4-苯基 -4-β比洛挺-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺基]喃淀-4-基] 氧基-乙基]苯續酸酿胺 Ν·[2·[2·[2-(4· 丁基-4-二甲胺基·派咬-1-基)-乙基· 甲胺基]嘧啶-4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三 甲苯磺酸醯胺 3-(4_二甲胺基-4-本基-旅淀-1_基）-丙基 _[4-[[Η(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2- 基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 [4- 丁基-1 -[4-[[1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯 基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]二甲 胺 [4-[[Η(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4苯基-4·"比咯烷 -1-基-派淀-1-基）乙基]胺 [1-[4-[1-[(4-甲氧基·2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶 -3-基]氧基-嘧啶-2-基]-4_苯基-哌啶-4-基]二甲胺 2-(4_二甲胺基-4·苯基-派淀-1-基）-乙基 -[4-[[Η(4-甲氧基_2,6_二甲笨基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 [4-[1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基] 乳基·藏淀-2-基]-甲基·[2-(4-苯基-4-β比咯燒i-1-基-派咬-1 -基）乙基]胺 81 201022267 H CC-067 Η CC-068 Η CC-069 Η CC-070 Η CC-071 Η CC-072 Η CC-073 Η CC-074 Η CC-075 Ν-[2-[2-[2-(4_:甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基- : 甲胺基]嘧啶-4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-N,2,6-三 > ψ 甲苯磺酸醯胺 [4- 丁基-1 -[4-[[(2S)-1-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯基）‘: 績酿基]β比咯燒-2-基]甲氧基]喊症-2-基]旅淀-4-基]二甲胺 2-(4-二甲胺基-4-苯基-派喊-1-基）-乙基 -[4_[[1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 _ [4-[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁 烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4_苯基比咯 烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺 2- (4- 丁基-4-二甲胺基-旅淀-1-基）-乙基 -[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺 [4-[[(2S)-l -[(4-甲氧基-2,6_二甲苯基）磺醯基]-2， 3- 二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基 _[2·(4·苯基-4-吡咯烷-1·基-哌啶-1-基）乙基]胺 ® 3-(4·二甲胺基-4-苯基-旅淀-1·基)丙基-[4-[1-[(4-甲氧基_2, 6-二〒苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧 啶-2_基]甲胺 3-(4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基)-丙基-[4-[1-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基] 氧基-嘧啶-2-基]甲胺 3-(4-二〒胺基-4-苯基-旅淀-1-基）丙基 -[4-[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2， 82 201022267 H_CC-076 f， « H—CC-077 H—CC-078 〇 H—CC-079 H—CC-080 H_CC-081 Q H_CC-082 H—CC-083 H—CC-084 H CC-085 3- 二氫-1H_吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺 [H4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁燒_3_基]乳基-喃淀-2-基]-4-°比淀-3-基-略·淀-4- 醇 1-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環 丁燒-3-基]乳基-喊咬-2-基]-4-(0比症-2-基-甲 基)-[1，4]二氮雜環庚烷 4-[[1-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧1基]-2-[2-(η比淀-2-基-甲基)-喊淀-2-基]-4-(n比 啶-2-基-甲基)-吡咯烷-1-基]嘧啶 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-2-(4-«比啶-2-基氧基-哌啶-1-基)嘧啶 4_[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]_2-(4·吼嗪-2-基氧基-派啶-1-基)嘧啶 4- [1-[4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌 啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-基]嗎 琳 4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基] 甲氧基]-2-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基） 0辰淀-1-基]喊淀 1_[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲乳基]哺淀-2-基]-4-0比唆-2-基-嘛·淀-4-醇 4-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]吼咯 烷-2-基]甲氧基]-2-[2-(吡啶-2-基甲基）吡咯烷-1-基]喊淀 [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 83 201022267 H CC-086 Η CC-087 Η CC-088 Η CC-089 Η CC-090 Η CC-091 Η CC-092 Η CC-093 0比洛燒-2-基]甲氧基]喊淀-2-基]-4·苯基-旅淀_4_ 基]二甲胺 J [l_[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基] 吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-4-噻吩-2-基-哌 ·: 啶-4-基]二甲胺 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2-[2-[2-(吡啶-2-基-甲 基)吡咯烷-1_基]嘧啶-4-基]氧基-乙基]苯磺酸醯 胺 4-[[(2S)-l-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吡咯 烷-2-基]甲氧基]-2-[2-(吡啶-2-基-甲基)吡咯烷-1-基]痛咬 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基_Ν-[2-[2-[甲基-[2_(4_吡啶 -4-基-氧基_哌啶-1-基）乙基]胺基]嘧啶_4_基]氧基 -乙基]苯磺酸醯胺 Ν-[2- [2-[4-(3 _氟苯基)-4-(2-响咯烷-1 _基-乙氧基） 哌啶-1-基]嘧啶-4-基]氧基·乙基]-4-甲氧基-N，2， 6-三甲苯磺酸醯胺 2-[4-(3-象苯基)-4-(4-甲基-派唤-1 基）派咬-1 - ® 基]-4-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶 -2_基]甲氧基]嘧啶 2-[4-(3-氣苯基）-4-(2-比略挺i -1 -基-乙乳基）旅淀 -1-基]-4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶 4-甲氧基-Ν，2,6·三甲基-Ν·[1-苯基-2-[2-[(lS, 5R)-3-"比啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基] 喊淀-4-基]氧基-乙基]苯確酸酿胺 84 201022267 ; 上述所使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發 ; 明之說明’尤其於範例之說明中被保留。 ， 依據本發明其中之一方面，根據本發明之諸化合物較偏好對 ： 人類之緩激肽1受體(B1R)或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具拮抗作 用。於本發明一較偏好之實施例中，根據本發明之諸化合物對人 類之緩激肽1受體(hBIR)及大鼠之緩激肽1受體(rB1R)皆具拮抗作 用。 於本發明一較受偏好之實施例中，根據本發明之化合物於勞 光成像讀板儀(FLIPR)之研究中當濃度於ΐ〇μΜ下顯示出對人類之 Ό 缓激肽1受體(B1R)及/或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具至少15〇/〇、 25%、50%、70%、80%或90°/。之抑制作用。十分特別受偏好者為 化合物’其等當濃度於1〇μΜ時顯示出對人類之緩激肽1受體(bir) 及對大鼠之緩激肽1受體(B1R)具至少70%，尤其至少為80%，特 別偏好為90%之抑制作用。 物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由異位表現細胞株(CHO K1細胞)及藉助於對鈣離子(Ca+2)敏 感之染劑(Fluo-4)於螢光成像讀板儀(FLIPR)中被定量。活化百分比 © (%)之數據係依據加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(0.5 nM)或Des-Arg9· 緩激肽(100 nM)後所產生之鈣離子(Ca+2)訊號。拮抗劑造成鈣離子 (Ca+2)流入細胞量被抑制，於加入促效劑後。以抑制百分比(％)表 示，其係與所能達到最大之抑制相比較。 根據本發明之物質可作用例如於與各種疾病相關之緩激肽i 受體(B1R)上，因此該等物質適合作為藥品中醫藥之主成分。本發 明之另一標的因此係提供藥品，其含有至少一根據本發明被取代 之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物，及選擇性地含有適用之添加劑及/ 或辅助性物質及/或選擇性地含有其他主成分。 85 201022267 根據本發明之藥品，除含有至少一種根據本發明被取代之喊. 啶及/或三氮雜苯衍生物以外，還選擇性地含有適用之添加劑及/ : 或輔助性物質，亦即是載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑、： 及/或黏合劑，且可以液體藥品劑型給藥，其等之形式有注射液、： 滴劑或汁液，或以半固體藥品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠 劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/噴塗藥膠布或氣膠。輔助性物質 之選擇及其等被使用之用量須視該藥品給藥之方式是否為口服、 經口、非經腸道、靜脈内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口 腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏膜或眼睛，而定。錠劑、 糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於© 口服給藥，且溶液、懸浮液、可容易再調製之乾燥處方及噴劑則 皆適用於非經腸道、外用及吸入等方式之給藥。於貯積劑型、溶 解劑型或可選擇性加入促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之根據 本發明之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物皆為經皮給藥適用之處方。可 用於口服或經皮方式之處方劑型可以延緩之方式釋出根據本發明 經取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物。根據本發明經取代之嘧啶及/ 或三氮雜苯衍生物亦可被使用於非經腸道長期之貯積劑型，例如 植體或植入之幫浦。原則上還有其他為習知技藝者所知之主成分❹ 亦可被添加入根據本發明之藥品中。 施給病人之主成分用量係隨著病人之體重、給藥之方式、適 應症及病症之嚴重度而麵^同。_上之給藥係以⑽麵至 50毫克/公斤，較偏好為〇.〇1至5毫克/公斤之至少一種根據本發 明被取代之树及三氮雜苯衍生物。於本藥品一較偏好之劑型 中’其中所含有根據本發明之被取代之錢及/或三祕苯衍生物 係以純質之非鏡像異構物及/或麟異構物，以消旋異構物，或是 以該等非鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳數之混 86 201022267 • 合物存在。 : 紐肽1找(B1R)尤其與疼痛有關。雜本發明被取代之喊 淀及/或三氮料衍生物因此可被用於治療及/或㈣—種藥品用 ’於治療疼痛’尤其是急性疼痛、由内臟胁之疼痛、由神經病變 引起之疼痛或慢性疼痛。 因此’本發明之另-標的係—種藥品，其含有至少一種根據 本發明被取代之p密淀及/或三氮雜苯衍生物。 同樣地，將根據本發明被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物作 為藥物使用亦為本發明之標的。 因此，本發明之另外一項標的係使用根據本發明被取代之嘧 啶及/或三氮雜苯衍生物於製備一種藥品用於治療疼痛，尤其是急 性、由内臟引起、由神經病變引起或慢性之疼痛。本發明之某一 實施例係使用至少一種根據本發明被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍 生物於製備一種藥品用於治療發炎性疼痛。 本發明之另一標的係使用一種根據本發明被取代之嘧啶及/或 二氮雜苯衍生物於製備一種藥品用於治療糖尿病、呼吸道疾病， 例如支氣管性氣喘、過敏症、慢性阻塞性肺病(C〇pD)或囊狀纖維 ® 化症；發炎性腸道病症’例如潰瘍性結腸炎或科恩氏症(CD);神 經性病症，例如多發性硬化症或神經退化症等；皮膚發炎，例如 異位性皮膚炎、牛皮癬或細菌性感染；風濕病，例如風濕性關節 炎或骨關節炎；敗血性休克；再灌注徵候群，例如於心肌梗塞或 中風之後，肥胖，及作為一血管新.生之抑制劑。 於此背景下’上述其中一種之使用可受到偏好，若一種所使 用被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物係以純質之非鏡像異構物及 /或鏡像異構物’以消旋異構物，或以該等非鏡像異構物及/或鏡像 異構物不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在。 87 201022267 本發明之另一標的係提供一種方法經由給予一具治療效果劑 量之根據本發明被取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物，或一種根據 本發明之藥品用於治療，尤其是於治療上述其中一種非人類之哺 乳動物或人類，其需要治療疼痛，尤其是慢性疼痛，之適應症。 本發明之另外一項標的係一方法，其用於合成根據本發明被 取代之嘧啶及/或三氮雜苯衍生物，尤其如同於下列之說明、範例 及申請專利範園中所做之說明。
(Edl) (Ed2) 囷式1 根據本發明之方法於圖式1中被加以說明。於此方法進行時， 將至少一具有通式結構Edl之化合物於一種溶劑及一種鹼之存在 下與一具通式結構Ed2之化合物反應’進而生成根據本發明之產 物P。特別適用之溶劑、鹼及其他之反應條件將於下文有關圖式2 中所示根據本發明之方法較特殊之實施例之步驟3中加以說明。 【實施方式】 本發明將於下文中藉由範例進行說明，但其不會限縮整體於 發明上之概念。 通則性之合成方法 於下列範例中使用下列縮寫： AAV=通則性標準操作準則 Aquiv.=當量 Boc=三級-丁氧基羰基 Bu= 丁基 88 201022267 ' Cbz=苯甲基氧基羰基 : DC =薄層色層分析 DCM=二氣甲烷 ， Et =乙基
EtOAc =乙酸乙醋 IP A =異丙胺 LAH=氫化鋰鋁 LC=液相色層分析 LC-MS=液相色層分析與質量光譜測量 ❹ Me=甲基 THF =四氫咬喃 對於習知技藝者*言，於有些㈣巾可選擇性地變更反應步 驟之先後順序乃屬明白之事。 非鏡像異構物及/或鏡像異構物之分離係依照常見’習知技藝 者所知之方法所進行，例如經由再結晶、色層分析法或尤其高效 能液相色層分析或使用一種可選擇性之不對稱酸或鹼之結晶反 應，接著利用不對稱之高效能液相色層分析法分離該鹽類(Fogassy ❹ et al., Optical Resolution Methods, Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 3011-3030)。 所有使用之化學藥品及溶劑係向傳統之供應商（例如：Acros，
Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck,
Sigma, TCI等）所購得，或依據習知技藝者所知悉之方法或經由下 文所述之方法合成而得。 戶斤購得之物質，例如氧化銘切膠[例如向德國^她出之 E. Μ滅公司細被作騎柱色層續之敎減用。薄層色廣 分析研究係以講待（高效能薄層色層分析謂片（例如向德國 89 201022267
Darmstadt之E. Merck公司購買之碎膠60 F 254)進行。色廣分析 研究用之移動相，溶劑之混合比例，除非另有說明，始終係以體 - 積/體積表示之。 ％ 本發明之分析方法除非另有說明皆是以質量光譜分析法 ：· (ESI-MS)進行之。 製備G、Η、I及J等標的結構之通則性方法 下文圖式2中重現一較受偏好用於製備根據本發明化合物之 方法：
(A) (Β)
Stufe2
圈式2 : G及Η標的結構之合成 由具通式(Α)及(Β)等化合物可以製備具通式(G)及(Η)之化合 物，如圖式2中所示。此處’於圖式2中用於描述每種化合物所 90 201022267 '， 使用之殘基、變數及指數皆具有與前述關於根據本發明化合物相 • 同之義涵。官能基L*表示一具有反應能力之官能基，其在與雜芳 、 香基核進行鍵結時被斷裂分解。當V代表氧原予或NR6。時， •‘ 可代表氫原子或一金屬離子，尤其代表氳原子。 於第1階段中，將溶於至少一種主要由二氣甲燒、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇及異丙 醇等構成之組群中所選出之溶劑中具通式(A)之磺醯氣與化合物 (B) ’例如一種氨基醇化合物，於至少一種主要由碳酸_及碳酸铯 構成之組群中所選出之無機驗，或於一種主要由三乙胺、二異丙 ® 基乙胺及β比咬構成之組群中所選出之有機驗之存在下，及於可選 擇性之情況下加入4-(二甲胺基)吡啶或1_羥基苯並三唑，及於主 要由-15°C至50°C之溫度下相互反應’並形成具通式之化合物。 於第2階段中，將溶於至少一種主要由二氣甲烷、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷及四氮呋喃構成之組群中所選出 之溶劑中具通式(c)之化合物，例如經過磺醯化之氨基醇化合物， 與2,4_二氣嘧啶，於至少一種主要由氫化鉀、氫化納、碳酸鉀及 碳酸铯構成之組群中所選出之無機鹼，或於一種主要由 ❹2,3,4,6’7,8,9，10-八氫嘧啶並[1，2_&]環氮己三烯、1，8_二(二甲胺基) 萘、三乙胺、二異丙基乙胺及吡啶及二甲胺基吡啶構成之組群中 所選出之有機鹼之存在下，及於主要由_25。〇至1〇〇„c之溫度下相 互反應，並形成具通式(D)及(E)之化合物。 具通式(D)及(E)之化合物可於後繼之合成反應中以混合物之 >式或例如於管柱色層分析法分離後以單一純物質之形式被使 用 於第3階段中，將溶於至少一種主要由二氣甲烷、乙腈、二 甲基甲醯胺、乙醚、二氧環己烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇及異丙 201022267 醇構成之組群中所選出之溶劑中具通式(D)及(E)之嘧啶建構單 元’與胺化合物(F)，其中於至少一種主要由碳酸_及碳酸铯構成： 〈組群中所選出之無機驗’或於一種主要由2,3,4,6,7,8,91〇_八氫： 喊咬並[1’2-a]環氮己三婦、i，8二(二甲胺基)萘、三乙胺二異丙，： 基乙胺及喊構成之組群中所選出之有機驗之存在下，及於可選 擇性之情況下加入4_(二甲胺基)吡啶或丨_羥基苯並三唑及於主 要由0CS 1〇〇。(：之溫度下相互反應，並形成具通式(G)及(H)之化 合物。 為取得具下圖所示之(1)型經4及6取代之嘧啶衍生物，於第2 階段中可以使用4·，6_二氣喊<，代替2_，4_二氣。以類似之方 式，可取得三氮雜苯衍生物(J)，當於第2階段中使用2_，4_二氯 -1，3,5_二氮雜苯，代替2_，4_二氣嘧啶。
6jb取得(G)、（Η)、（1)或(J)型之化合物，於其中V代表官能基❹ CR6aR6b ’與雜芳香基核之鍵結可利用Grignard反應完成，此係依 據於 B Scheiper et al” in J. Org. Chem.2004, 69, 3943-3949 中所述 之方法L於此例中代表一鹵素原子，其於Grignar(j反應之過程 中由化合物(C)中被斷裂分解。 建構單元之合成 D磺醯氣A之合成 磺醮氣A-01 ·· 4-甲氧基-2,6·二甲苯基磺醯氣 92 201022267 ； 於〇°C下’將溶於二氣甲垸(10毫升）中之氣磺酸（1.83毫升， *. 2.3克^量）以滴流之方式加入一由3,5-二甲基苯甲酸（1.632公 '克’ n.982毫莫耳)溶於二氯甲烷(15毫升)所組成之溶液中，時間 -為時分鐘。接著將該反應混合物於室溫下攪拌丨〇分鐘。然後 將該反應混合物倒入冰水(3毫升，5克當量，以氯磺酸為依據)中， 並以二氯甲烷(3 X 1〇〇毫升)萃取水相。將有機相以硫酸鈉乾燥去 除水分，然後於真空下加以濃縮乾燥。 產率：2.6公克(92%)。 磺酱氣A_03 :萘-2-續醢氣[93-11-8]係向例如Aldrich所購得。 磺酸氣A-04 : 2-(三氟甲基）苯基小磺醯氣[776_〇4_5]係向例如
Aldrich所購得。磺醯氣A-05:2-氣-6-f苯基小磺醯氣[25300-37-2] 係向例如Fluorochem所購得。 磺醢氣A-06 : 2,6-二氣-3-甲苯基-1-磺醯氣 將2,6-二氯-3-甲基苯胺(1〇.56毫莫耳’1克當量)加入一由鹽 酸(240毫莫耳’ 4克當量)及冰醋酸(10.8毫莫耳，1.8克當量)所組 成之溶液中。接著將此懸浮溶液冷卻至-l〇°C。然後將亞硝酸鋼水 溶液(65毫莫耳，1.08克當量，水360毫升，6克當量)以滴流之方 Q 式加入此混合物中，時間為時30分鐘。於相同之溫度下繼續授拌 45分鐘。將該反應混合物分成數個部份加入以二氧化硫飽和之乙 酸溶液(1080毫莫耳，18克當量)中，然後將此混合物於〇〇c下挽 捽30分鐘。將此混合物倒入冰與蒸館水之混合物(200毫升）中。 並將析出之油狀物分離。以乙酸(3 X20毫升)洗滌水相。合併之有 機相依序以蒸館水(1 X 50毫升）、飽和之碳酸氫制水溶液(1 χ 5〇毫 升），並再以蒸餾水(1 x50毫升)洗滌之。接著以硫酸鎂乾燥去除水 分，然後加以濃縮。所得到之粗產物物質以管柱色層分析法（己烷/ 乙酸乙酯10 : 1)加以純化。 93 201022267 產率：9.1公克(58%)。 ; 2)氨基哮B之合成 氣基酵B_〇l:2-(甲胺基)乙酵[109-83-1]係向例如Aldrich所構： 得。氨基酵Β·〇2 :哌啶-2-基甲酵[3433-37-2]係向例如ABCR所購、 得。氨基醇Β·〇3 :哌啶-3-酵[6859-99-0]係向例如ACros所購得。 氨基酵B_04 : (S)·吡咯烷-2-基甲酵[23356-96-9]係向例如ACR〇s 所購得。氨基酵B-05:氣雜環丁-3-酵[18621-18-6]係向例如Aldrich 所購得。氨基酵B_06 : (S)-吲哚_2_基甲酵[27640-33-1]係向例如 Aldrich所購得。 氨基醇B-07 : 2-(甲胺基)-2-苯基乙醇 ❿ (0將碳酸鈉(66毫莫耳，0.5克當量)加入一 0〇c，由苯基甘氨 酸032毫莫耳，1纟當量)溶於1N之氫氧化鋼水溶液所組成之冰 冷溶液中，並攪拌30分鐘。接著於混合物中加入氣甲酸乙酯(132 毫莫耳，1克當量），並於室溫下攪拌該反應混合物丨小時。接著 於混合物中加人二氯甲垸，並繼續於室溫下攪掉i小時。將兩相 分離;、水相部份以稀釋之鹽酸加以中和，並以二氣甲烷加以萃取。 合併之有機相以飽和之碳酸氫納水溶液及水洗滌之。接著以硫酸 納乾燥去除其水分，然後於賴下將其_之。絲得到麟之❹ 產物，其產率為71%。（ii)將剛才所得到之產物(89 6毫莫耳)溶解 於四氫吱喃中，然後以滴流之方式加入一叱，由氣化链銘（358 ^莫耳，4克當量)溶於四氫料所域之冰冷溶液巾，並將反應 /皿度維持在0-5 C。將此反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，緊接 著於回流下攪拌12小時。於進行純化時，將反應混合物冷卻至〇 °C，然後加入I5%之氫氧化納水溶液(〜4〇毫升）。當加入大約2〇 毫升氫氧化财溶液之後，加人25〇毫升四射喃稀釋。然後於 轉動下賴下之20毫升之魏_轉液加至混合物卜當反應 94 201022267 ·. 混合物於室溫下攪拌1小時之後，將沉澱物過漉收集，並以乙酸 - 乙醋洗滌。最後於減壓下將溶劑濃縮移除，結果得到所欲之產物， * 其為黃色之油狀物，產率為88%。 氨基醇B-08 : 2-(環丙胺基)乙酵氳溴酸鹽 將環丙胺(7毫升，100.8毫莫耳)及2_溴乙醇(5公克，4〇 32毫 莫耳)置入乙醇(47毫升)中，並於5〇。〇下攪拌16小時。將溶劑於 真空下移除，並將殘留物置入甲苯(3x4〇毫升)中，然後於真空下 將其乾燥。產率：6.99公克(95%)。
氨基藓B-09 : ((2S，4R)-4-氟咐•洛燒-2-基)甲酵氬氣酸II ⑴將(2S，4R)-N-Boc-4-氟吡咯娱>2-痠酸(2公克，8.58毫莫耳) 溶解於四氫咬喃(31毫升）中，然後將此溶液冷卻，並於下緩緩 將氫溴酸與四氫呋喃之混合液(1莫耳/公升，12.87毫升)加至此溶 液中。將此反應混合物緩緩加熱至室溫。於攪拌30分鐘之後，再 次將此反應混合物冷卻至〇°C。將水(3.9亳升)以滴流之方式緩缓 加至混合物中，接著緩緩加入碳酸鉀(2公克，14.59毫莫耳），並 於室溫下授拌30分鐘。加入水(10毫升)稀釋之，並將兩相分離。 水相部份以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取之。合併之有機相以硫酸制 〇 乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮。所得到之粗產物經由 管柱色層分析之方法(矽膠，乙醚/二氯甲烷/己烷2 : 1 : 1)加以純 化。產率：1.5公克(80%)。 ⑼將溶於甲醇中之氯化氫(27毫升，1.25莫耳/公升)加至由此 方式所取得之(2S，4R)-N-Boc-4-氟吡咯烷-2-甲醇(1.5公克，6.845 毫莫耳）’並進行回流加熱。經過30分鐘後，將混合物冷卻至室溫， 然後於真空下將其濃縮。將殘留物置入乙醇(10毫升)中，然後加 入丙酮(20毫升），並置入冰浴中攪拌30分鐘。接著將沉澱物吸取 收集，並以乙醚洗滌之，並將其於真空下加以乾燥。結果得到所 95 201022267 欲之標的化合物。產率：0.93公克(87%)。 : 氨基酵B-10 : 2-胺基-2-甲基-丙^•酵【124_68_5】係向例如
Aldrich所購得。 ： 氨基酵B-ll : 3_(環丙胺基)两小哮 將3-溪丙醇(26.26毫莫耳，1.0克當量)加至一由環丙胺(52 53 亳莫耳，2.0克當量)溶於乙醇(15〇亳升)所組成之溶液中，然後將 此混合物於回流下加熱14小時。接著於減壓下將溶劑濃縮移除。 由此方式所得到之粗產物在無進一步之純化下可直接被使用於下 一步驟中。 氨基酵B-12 ·· (S)-哌啶-2-基甲酵 碜 將甲硼烷-二甲基硫醚(62.0毫莫耳，4 〇克當量)及三氟化硼· 乙醚(15.5毫莫耳，1.〇克當量)於〇°c下加入一由(2S)_哌啶_2_羧酸 (15.5耄莫耳’ 1.0克當量)溶於四氫吱喃(5〇毫升)所組成之溶液中， 然後將此混合物於回流下加熱14小時。接著於減壓下將溶劑濃縮 移除。於0°C下將甲醇(40毫升)以滴流之方式加入混合物中。接著 將濃鹽酸(5毫升)加入反應混合物中’然後於回流下繼續加熱2小 時。將溶劑濃縮移除。然後將殘留物置入異丙醇之二氣甲燒 溶液中’並攪拌10分鐘，接著將其過濾之。將濾液濃縮至乾燥，參 結果得到一白色固體物質。 產率：80%。 3)經磺酿化氨基酵C之合成： 合成經磺醯化氨基醇C之通則性方法
(A) (B) (〇 國1 :經磺醯化氨基醇C之合成 96 201022267 * 通則性之標準操作準則aavi :於室溫下將—由磺醯氣(A)(1 克當量)溶於二氣甲燒中所組成之溶液加至一由氣基乙醇⑻(5克 當量)溶於二氯甲烷所組成之溶液中。於室溫下攪拌所得到之反應 -混合物12小時，接著以5%之氫氣酸水溶液洗滌混合物3次。然 後以硫酸鎂乾燥去除有機相之水分，並於減壓下將有機相濃縮。 由此方式得到之經續酿化氨基醇(c)在無進一步之純化下可直接被 使用於下一步驟中。 通則性之標準操作準則AAVII:於30分鐘後，將一由磺醯氯 β (A)(l克當量）溶於二氯甲烷中所組成之溶液加至—由氨基乙醇 (B)(l克當量)及二乙胺(2.5克當量)溶於二氯甲烷所組成之溶液 中。然後於室溫下攪拌所得到之反應混合物丨至6小時，接著以 二氣甲垸稀釋此齡物，再以1N之氫氣酸水溶液及水洗務混合 物。以硫酸鎂乾燥去除有機相之水分，並於減壓下將有機相濃縮。 所得到經磺醯化氨基醇(C)經由管柱色層分析之方法被加以純化。 通則性之標準操作準則AAVIII:將氨基乙醇(B)之氫氯酸鹽或 氫溴酸鹽(1克當量)溶解於二氣甲烷及三乙胺(2克當量)中，並挽 拌15分鐘，然後置入冰浴中冷卻。接著於下將溶解於二氣甲 ® 烷中之磺醯氯(ΑΧ1.5克當量)緩緩加至此混合物中。將冰洛移開， 然後攪拌反應混合物15小時。將飽和之碳酸氫鈉水溶液加至混合 物中，並將兩相分離。水相部份以二氣甲烷萃取之，而合併之有 機相則以飽和之氣化鈉水溶液加以洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除 有機相之水分’然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之經磺醯化 氣基醇(C)可選擇性地經由管柱色層分析之方法(矽膠)被加以純 化。下表1中將表列所有依據此等通則性之標準操作準則所合成 之經磺醯化之氨基醇(Q。 氨基酵C-l5: 幾甲基)環丁基)_4_甲氧基_2 6_二〒苯磺醯 97 201022267 胺 陏段1 :1-胺基環丁烷羧酸甲酯 於〇 C下，將濃硫酸(1〇毫升)加至一由ι_(三級_丁氧基凝基胺 基)-環丁燒-1-羧酸(9.29毫莫耳’ 1克當量)溶於甲醇(3〇毫升)所組 ‘： 成之么液中，然後將此反應於〇°C下回流2小時。將溶劑於減壓下 蒸發移除，然後將殘留物置入蒸館水中，並以飽和之碳酸氫納水 溶液將pH值調整至8至9,接著以乙酸乙酿(2 χ2〇〇毫升)萃取之。 合併後之有機相依序以蒸餾水(2 X 150毫升)及飽和之氣化鈉水溶 液(2 X 50毫升)洗滌之，接著以硫酸納乾燥去除其水分。最後將溶 劑於減壓下濃縮移除。結果得到所欲之產物，呈白色固體狀。 ® 產率：75%。 陏段2 : 1-(4·甲氧基_2,6_二甲苯磺醢胺基)環丁烷羧酸甲邂 於〇°C下’將三乙胺(13.9毫莫耳，1克當量)加至一由丨胺基 環丁烷羧酸甲酯(6.97毫莫耳，1克當量)溶於無水二氯甲烷(2〇毫 升)所組成之溶液中，並攪拌此混合物1〇分鐘。接著將由4_甲氧 基-2, 6-二甲苯磺醯氯(8.36毫莫耳，1.2克當量)溶解於二氣甲烷(5 毫升)所組成之溶液在相同之溫度下以滴流之方式緩緩加至混合物 中’隨之於25。(：下攪拌此混合物4小時。反應混合物接著以二氣❹ 甲烷(100毫升)加以稀釋，繼而依序以蒸餾水(2 X 50毫升)及飽和 之氣化鈉水溶液(2x50毫升)洗滌之，最後再以硫酸鈉乾燥去除其 水分。將溶劑蒸發移除。所得到之粗產物經由管柱色層分析之方 法(15〇/〇乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。結果得到所欲之產物，呈 白色固體狀。 產率：66%。 味段3 : Ν·(1-(羥甲基)環丁基)_4_甲氧基-2,6·二甲苯磺醯胺 (C-15) 98 201022267 ； 將1_(4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺基)環丁烷羧酸甲酯(4.58亳 \ 莫耳’ 1,0克當量)溶解於無水四氫吱喃(40毫升）中。接著於〇。匸下 • 及氮氣吹送之下，將一由氫化鋰鋁(11.4毫莫耳，2.5克當量)於無 ： 水四氫吱喃(20毫升）中所組成之懸浮溶液以滴流之方式加至混合 物中。於25Ϊ下攪拌此反應混合物1小時，然後將飽和硫酸鈉水 溶液加至混合物中，接著再以矽藻土過濾器過濾之。將得到之濾 液濃縮。所欲之產物最後於己烷中以白色之固體物質沉澱產生。 產率·· 92%。 〇
99 201022267
錚 υ··Ι 1¾¾ 91% (30.36 毫莫耳） i 1_ 63% (21.1 毫莫耳） 99% (56.45 毫莫耳） Φ h—1 > < < HH > < < KH > C < 赛 i s 翁 ^ * 集 ^ ¢- S .1 ^ S 硝P Ο ^ ώ 1 m 一 ¥ 〇 t έ 馑 努 t、）二 4 寸 β 〇 <N ^ 减1齊云 、1 1 9 4 Ί1 S <N ^ Μ _ 9 4 ^> ^ 被 tO滅u丨集 制〇键 _ 寸 i — cs A -V 14 〇 娃械_ 5- b (1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯 確酿基)旅淀 -2-基）甲醇 (C-02) J 1 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯 | 續酿基)娘淀 -3-醇（C-03) 雄 Μ 。55 ♦ \ 巷 舱 U S 1 U S 1 U 201022267 100% (35.4 毫莫耳） 94% (14.26 毫莫耳） 86% (9.6 毫 莫耳） 1 HH > < ΗΗ > < < (-H > C < (S)- °比咯烷 -2_基甲醇 (B-04) (90-a) 翱 -£- 丄fi #省 (S)-口引哈-2-基甲醇 (B-04) 1 1 (ιο-y) 蓍驊撿十 寶玄A ~T-9 (I0-V) ^ m ^ -1- 莩靠A二-9 (ιο-y) 笮玄土 ~r _9 &，）③谇验 Φ $ | ^ ^ ^ V _滅啥一 〇 δ碱卜#蝴B 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯 磺醯基）氮雜 環丁 -3-醇 (C-06) (S)-(l-(4-甲 氧基-2,6-二 甲苯磺醯基） 吲哚-2-基） 甲醇（C-07) \^-〇 Ρ- 〇、 i > S 〇 1 U 1 U 9 u 201022267 71% (93 毫 莫耳） 58% (46 毫 莫耳） 51% (2.53 公克） AAV II 1_ Γ AAV II 1 AAV III ! 1 2-(甲胺 基）-2-苯基 乙 醇 (B-07) [ 2-(甲胺 基）-2-苯基 乙 醇 (B-07) |於！0键爹 X硪鹆β ^ 械滅谱 4 ^ 7 S 1 秦-2-績酿氣 (A-03) (N ^ ^ ^ ^ £ ^'1,9 4 ^0 V i 靖蝴砩b ά Q碱、1丨逄 $ Μ* δ- νό 爐 ^ i ^ S： till _ tO减&-集 « ^ ii ^ ά X ^ # 〇 f C-08 C-09 C-10 201022267
31% (0.91 公克） 36% (1.17 公克） 91% (1.71 公克） 1 1 1 AAV III HH > < < HH > C < •雄滅劑 於tO键g 3硪餿β 餘tO镏g X砩蟣β 4趁龀鲷 会參5键A 5吞蝴滅S S ^ ^ ^ S _ 滅械i 、,1滅馐言 A ^ ^ S 旷馐 1 m 碱7 9 A ^ S <N ^ ^ 榔二' Ί , 3 4 ^ ^ i 蝴tO鏢馇 e 3 J 二 ^ Φ i 5 3 云岑械^-集 哼ά丈馐 5 u资？ Α蝴t〇蚪2 7十、_丨械<N歡 P^ S ' —遂 ^ 气二7齊^ -V ^ *4 ^ ^ -=碱碱¢-眷硪 b 法（ <° oVO^u. Y 1 \ C-11 CN 1 〇 m 1 U 201022267 46% (1.05 公克） ^〇 CN y |—| > < < < < 1 1 ^ "T ^ ^ ^ ^ 球tO谣g 集蝴B A蝴餿β A 龀 …哼§ <N ^ 4械"g ,I 1"^ w » H &- Μ ： 2 (>Γ b 馏 寸 Ό Ο 注砩tO蚪集 ^ ^ ^ ^ ^ 辦械¢- Μ缕 ^ h 1 ^4 3 4 Ά ^ 丫 ^ ^7 V ^ f ^ w 二一 ^ Μ 集 w、1 - ^ 资 2 土二硝硪蚪- 戈蝴Τ 4馐 ^； "7 ν3 ^ δ- y, S 。。\\ °^> \°i-P s 〇S< \ 0,w1 〇 ^»-2 ♦ o \ 寸 Ψ^ \ v〇 1 U 1 〇 1 u 201022267 ο ο 34% 30% I AAV II AAV II ^ ^ W ^ ^ 4硪6 (S)-哌啶-2-基甲醇 (B-12) "械喊 4滅_ r Μ ： 9 4 -r S <N ^ 一械，g ' 1 , ? 蝴肊碱卜集 « ^ ') -g ^ ά X ^ ^ ? 放芩械械械b 4 'ό J ^ V <n ψ^ι ^ ^ ^ ^ *ja 1»^l ^ 蝴，： s l、1 馐 7 ϋ 舌 h ο / ί v 〇 J-ζ^Λ ο \ C-17 C-18 噠命奪 i.龀'一-葉-一^#驷 T e^^t^^WSAVV^^i) 噠^wu慷蝴'tq’馏齊趔： 201022267 4)嘧啶建構單元D及E之合成： 合成嘧啶建構單元D及E之通則性方法
(C) (D) 圈2 :嘧啶建構單元d及E之合成
通則性之標準操作準則AAVIVa:於〇°C下’將氫化鈉（1.1克 當量)加至一由經磺醯化之氨基醇(〇(1克當量)溶於四氫呋喃所組 成之溶液中。接著將一由2,4-二氣嘧啶(1克當量)溶於四氫呋喃所 組成之溶液加至此反應混合物中，然後於室溫下攪捽2至6小時。 於進行純化時，將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取3次。 合併後之有機相接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，隨之於減壓下將 其濃縮。經過管柱色層分析法(矽膠；乙酸乙酯/己烷)純化後，得 到兩種純度相當高之位向異構物(D及E)。
通則性之標準操作準則AAVIVb :將經磺醯化之氨基醇(〇(1 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於四氫吱喃中，並冷卻此溶液。 於〇°C下’將氫化鈉（1.1克當量)加至混合物中，然後於相同之溫 度下攪拌30分鐘，接著將一由2,4-二氣嘧啶(1克當量)溶於四氫吱 喃所組成之溶液以滴流之方式緩緩加至此反應混合物中。攪拌此 反應混合物15分鐘，並於擾拌時將溫度加熱至室溫。經過薄層色 層分析法之監控後，可選擇性地於40。(：下繼續攪拌2小時，及可 選擇性地於室溫下再繼績授摔22小時。接著將飽和之碳酸氫納水 溶液及乙酸乙酯加至反應混合物中。將兩相分離，水相部份以乙 酸乙酯萃取。合併後之有機相以硫酸鎂乾燥去除其水分，並隨之 於真空下將其濃縮乾燥。經由管柱色層分析法(矽膠)將所得到之粗 產物加以純化’於管柱色層分析法進行時，至少可對喊咬建構單 106 201022267 ； 元之二位向異構物(D及E)，若兩者皆出現時，做部份之分離。 二 通則性之標準操作準則AAV Va :將經磺醯化之氨基醇(C)(l • 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 ： 液。於〇°C下，將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於相同25 C之溫度下攪拌30分鐘，接著將溫度冷卻至_78°C。將一由4-氣 -2-(甲基續酿基)喊淀(1克當量)溶於四氫B夫喃所組成之溶液以滴流 之方式緩緩加至此反應混合物中，時間為時1小時。將反應混合 物加熱至25。(：，然後加入水以終止反應進行。將反應混合物以乙 酸乙酿萃取2次，合併後之有機相則依序以水(2次)及飽和之氣化 ® 鈉水溶液(2次)萃取之。然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並 隨之於真空下將其濃縮乾燥。所得到嘧啶建構單元(D)之粗產物可 直接被使用於下一階段中。 通則性之標準操作準則AAV Vb :將經磺醯化之氨基醇(〇(1 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫^夫喃中，並冷卻此溶 液。於0°C下’將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於25。(：之 溫度下攪拌30分鐘至1小時，接著將溫度冷卻至_78。匚。將一由 4-氣-2-(甲基磺醯基)嘧啶(1克當量)溶於四氫呋喃所組成之溶液以 φ 滴流之方式缓緩加至此反應混合物中，時間為時45分鐘。將水加 入反應混合物中以終止反應進行，並將混合物加熱至25〇c。接著 將反應混合物以乙酸乙酯萃取，合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去 除有機相之水分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層 分析法純化之後，得到純度相當高之嘧啶建構單元(D)。 通則性之標準操作準則AAV Vc :將經磺醯化之氨基醇(c)(i 克當量)於惰性乳體之吹送下溶解於無水四氨η夫喃中，並冷卻此溶 液。於QC下’將氫化納(2克當量)加至混合物中，然後於25°c之 溫度下攪拌30分鐘，接著將溫度冷卻至_78。(：。將一由4-氣·2-(甲 107 201022267 基磺醯基)嘧啶(1克當量)溶於四氫呋喃所組成之溶液以滴流之方 / 式緩緩加至此反應混合物中。然後於相同之溫度下攪拌此混合物1 、 小時。將水加入反應混合物中以終止反應進行，然後以乙酸乙酿 · 萃取反應混合物。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除有機相之水 ？ 分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層分析法純化之 後，得到純度相當高之p密咬建構單元(；D)。 通則性之標準操作準則AAV Vd :將經磺醯化之氨基醇(〇(1 克當量)於惰性氣體之吹送下溶解於無水四氫呋喃中，並冷卻此溶 液。於0°C下，將氫化鈉(2克當量)加至混合物中，然後於25°C之 溫度下攪拌1小時，接著將溫度冷卻至_78。(：。將一由4-氯-2-(甲 ® 基確醯基)喊啶(1克當量)溶於四氫呋喃所組成之溶液以滴流之方 式緩緩加至此反應混合物中。然後於相同之溫度下攪拌此混合物1 小時。將冰加入反應混合物中以終止反應進行，然後以乙酸乙酯 萃取反應混合物。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除有機相之水 分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。經過管柱色層分析法純化之 後，得到純度相當高之嘧啶建構單元(D)。 下表2中表列所有依據上述通則性之標準操作準則所合成之 响症建構單元。 _ 108 201022267 ο ο 產率 46% (7.07 毫莫 耳） 23% (3.5 毫莫 耳） 42% (8.87 毫莫 耳） 49% (10.33 毫 莫耳） 36% (6.04 毫莫 耳） 合成方法 AAV IVa AAV IVa AAV IVa AAV IVa I AAV IVa 經磺醢化之氨基醇 X ^ 砩6-^ )\\ f A 二 蝴雄 X ^ 碑&- c ”1 ^ vi -1、 X — ^ ^ 9 έ ? ^ ¢- &- ')^ ^O 1 fN ^ 1=¾ ^ ^ ^ ^ S ^ 〇 C资B 5- &- ')^ Ο 1 ^吏 ^ 5 ^ s ^ 〇 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯 續酿基）°辰淀-3-醇 (C-03) 〇Γ 砩芩？ rj- S/ 'ψ ^ ^ ψ ^ ^ ^ X t «Ν ^ ^ V 〇 &-έ蝴νό 碱Κ二 ^ ? 5 CN 娜 ^ A 4，輿 ψ ^ ^ Τ ^ 4 ^ ^ V 〇 δ- 已 ϋ、，！ έ砩νό Γ 1 ~ 7 π 蝴帑彳 ^ ^ Β 械货 ± ^ Ψ ^_ 4 Ζ ^ 碱Μ t (N VO ^ ί & i馏嘐 έ ^ ^ Tf v〇 c^i rn _徐a ^ ^ ο 娜W Φ | ^ 〇 i ^ 1 r—N t 蝴 滅、丨碱 (Ν ν〇 嘧啶結構 1 F 。1 f I 嘧啶编號 E-01 D-01 E-02 D-02 Ε-03 601 201022267 18% (3.01 毫莫 耳） 57% (8.67 毫莫 耳） 43% (6.5 毫莫 耳） 0.12% (1.69 毫 莫耳） AAV IVa cd > > <c < > > < < > > < Ί ^ ¥ 'Ψ 砩A 碱蝴 4键S Ϊ资b 、1 tN ^ i CN ^ 蝴：a A 减：o ¢- ^ ύ v ^ 1^ X械 δ 坤 M 4 A絮 2 ^ 蝴：a & 〇 4爐二 V ^ 5^5； δ 相 &- cn ')Η A蛘 z ^ u !5 6- ^ ^ i键〇 二齊b (εο-α)种(重货寶 -ε-麥噢(重驊镦玄土二*-9 'ζ-ψ^ ά -ρ)-ι)-ζ-^-ρ 砩啥屯 ^ f ^ t G S S li ^ c蝥^ V械良 ά ^ _ M . C' 2, Vi ^ 〇 巴彳絮e (S)-4-氯-2-(( 1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基)吡咯 烷-2-基）甲氧基）嘧啶 (D-04) ^ ί - &蝴械 Φ I ^ X rA ^ 碱、1 1 ® vi h B 4 r Ϋ \!/zb Y 5 \^〇zb R \ s 1 Q s 1 w 1 Q 1 w
Oil 201022267 ο
69% (9.9 毫莫 耳） 28% (2.7 毫莫 耳） 15% (1.5 毫莫 AAV IVa AAV IVa AAV IVa (90-3) 鉬-ε-丄紮#Ί(γ戮铪 (S)-(l-(4-甲氧基-2, 6-二 甲苯磺醯基)吲哚-2-基） 甲醇（C-07) 1 (80-3) mm _l7-(曹 Γ2 玄-1 -寶聚-ζ)-Ν 4-氯-2-(1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）氮雜環 丁 -3-基氧基）嘧啶 (D-06)/2-氯-4-(1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯磺醯基） 氮雜環丁-3-基氧基）嘧 啶（E-06) ^ ^ Ψ T 娜 嚀4键 ψ V Φ 碱A蚪 cs &- 艺‘、J g S砩彳β (80-3)邾驊 镦玄土三-9‘3‘Ν-曹售土 ψ \ fr \ (3)90-3 /90-α 2 ο I ω % 〇 1 W 201022267
25% (2.5 毫莫 耳） 15% (3.45 毫莫 耳） 1_ 20% (4.6 毫莫 耳） 7% (0.38 公克 (D-10)(加 1·94 公克(D及Ε) AAV IVa > < cd > > c < X) > > < < 4齊 ^ 'Ί 1 V «Ν 0〇" ά “集 έ δ~馑 ^ 〇 蝴ό ，1 砩A 芩‘ d ^ έ ^N 〇 〇 0 ϊ ^ CS ά辦 έ tO &- 襯、1 1 i v〇 ^ ^ ο 芩蝴ό ® 蹇 ^ χ 1 έ蝴蚪 ^ i ^- 1 tO Uj ，寧二 s e 滅人；z; 9 i ^ a ά 2减鍥 ：i蝴6·馏 JZ； σΓ ，ά έ 'ψ iu ^ ψ ^ ψ ^ 5 ^ Φ = i 2 ϋ砩 ^ %逄 ^ ^ ^ -ψ ^ ή ^ ^ ^L· 4砩1 S 2 ? 云械&- & 滅集 _寸馏 ®械 ^ η ^ 4 csf ^ 1 、 1 〇 3 2砩V έ辦滅& σ ί> , 1 r 1 r 1 D-08(b) i ο I ω "g 1 Q 1 Q 201022267 ° 23% (1.21 公克 (Ε-10))(加 1.94 公克(D及Ε) 9% (0.11 公克 (D-10))(加 0.49 公克(Ε-ll)及 0.45公克(D及 E) 16% (0.19 公克 (D_ 12))(加 0.31 公克(D及Ε) 35% (0.41 公克 (E-12))(加 0.31 公克(D及Ε) AAV IVb x> > > < < <〇 > > < < Xi > > < < 0 6- 磔、1 1 1 V〇 ^ ^ § 记5r | ^ x 1 s械a 〇癯 t 14 /—s V辦 .δ- ά ii έ臀 1°¾ ί4 ^ g_ *nys d -i ® &-哼2 Z ^ ^ 4 b 減雄 砩寸馑 4 ^ ^ ^ 3 i j ά砩彳^ ά玟蝴弓 滅辦集 •寧A砩 Φ ^ ^ ^ ^ V ^ έ砩7 & ，i ® 5 ^ ^ ό 1 dij ^ ^ 1 εί, ^ ^ ^械私· ^ ^ ^砩5 4 1"^) ^ ® ^ ψ ^ Ξ i a Z ^ ^ i εί, ^ ^ g 4°^)批" i ^ ^~ A砩5 1 σ 1 1 E-10(c) 1 Q W 1 1 Q 2 i 1 w ειι 201022267
7% (0.15 公克 (D-13))(加 1.88 公克(D及E) 16% (0.22 毫莫 耳）(D-14) 84% (D-15) 27% (D-16) AAV IVb x> > > < < > > < < XI > > < < 碱# a S馑B i及卜 j. δ- ^ A Μ ^ 茭A 4 ^ ^ ^ ^ 喊t〇 ^ M ^ ^ ^ ά ^ 1 〇Q <n ^ ii Ξ ^ Γ_ ¢- 鮮、·ι ^ <Ν ^ i ^ ^ 二t懂 έ可蝥 ‘、） δ- ^ ^ 1^6 ^ U w ‘ &雄 3 A i辦1¾ έ 〇 & 滅械& 4 2 1 ί 7 耷A ώ p CO ^ 7 s ^ t a ^ f -ψ ^ t 碱+馏蝴 4 —齊碱 增龄集 Ί ^ ^ 喊 1""1 做 4蝴资 ^ O ^t Z ^ ^ “！ί …一 ri ^ « a ^ &-集 4 —齊 ^ h ®~ ^ ^ ') 1 ^ νό δ蝴κ ^ 1 fc- ·, … i ,砩： g娜喊& 减4馏 f ^ tO I f \! ^ 6- v〇 cs S' S二為2 ά ^ ^ ° 耸_ &集 D 0 〇 ο < 0^°-Z0^u. \ 〇( v 〇J.^O 。Ί:/ 0 \ o \ D-13(c) 1 〇 in f~H 1 Q Ό 1 Q 201022267 10%(D-17) 43%(D-18) 1 AAV Vc AAV Vd ® ¢-磔Μ 1 s〇 ^ ^ p ^ χ 1 έ蝴蚪 1 1 CN "，士 f ^ S ^ ^ 6 δ资w 二4验 含卜s； S '1砩 减δ-集 5 2 S ώ 5 ^ 1亨， 4 of ^ i ^ ¢-¾ 7 έ 4喊& t 5¾智 s ii 2 X Ζ ^ 5/3 b_ 5- S 、l 一 it ·砩 a 1 1 OO ^ ^ ^ ΊΓ 4蝴嘧& Ό l-V〇 , )〇 <5 0： Ο、 D-17 D-18 -1 (HI * NH S.SNf * p) S.8 (H(N* 日)S.卜 —卜寸!>·(HI * 日)<N寸·卜-ζ,ε.Α (HI - NHS.Vf - p)ιηΓΖ, (H<N- NH<Νς.ς=ί 二)ooln.寸(Hz> NH s.vf 二)loo.e (He * s) 寸 9Tffi了日)e9<N- 8$T (H<N，曰)s.o - es.o (HCN* 日)寸 Γ0 - 9Γ0 日& p (9p-OSJMa * NHS 〇〇 寸)'HIMN HI (p) 。縣歡^1?鞭 e^szffil-s举琳^^^v^iE噠♦學 ^农 0>) 。^嘲^€^碱夕#驷^5^民^农举^—噠命搲(二)α^,Γ'ίΝΙ^^ά-οοιο^^-^^^^^ιί^β^-βα^ψίΝΙ^^ι-^^^^φ^ιτβ^) 201022267 。卷令釔丧絮令_*?埘珈絮丧490-3铢90-<!荽喇(3) (HI - nh<N«n.s=f * p) 8 寸·8 (HCN·日)9S.A - 517·α(ηι* 日)寸寸·卜-er 卜(HI * ΝΗβς.νί - p) 56.9 (hcn* nh<Νς·ς=ί 二)19.寸(h<n< NH<Nln.ln=f 二ooo.cn(He - s) s(N(Hl * 日)£9T - 9ST(H(N- NH lo.CNAO,卜=f * pp) SO (H7 日)寸fn.o - 0Γ0 s& P QP-OSHa * NHPNt 00 寸)ΉΪΜΝ HI (3) 201022267 5)胺建構單元F之合成： - 下文於表3中表列被使用於合成根據本發明化合物特殊實施 - 例之胺建構單元，及其等合成之敘述，如果該等化合物無法購得 : 時。 範例編號 結構 名稱 F-01 1-甲基哌嗪（F-01) F-02 1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪（F-02) F-03 〇^° 4-(2-(0比哈健-1-基）乙基)旅咬 (F-03) F-04 1-(4-氟苯基)哌嗪（F-04) F-05 〇〇 2-(哌嗪-1-基)嘧啶（F-05) F-06 I-甲基·4-(派淀-4-基)旅嘻 (F-06) F-07 ci° 1 -((1 -甲基哌啶-4-基）甲基)哌嗪 / (F-07) F-08 氫氣 6-(氮雜環丁-1-基甲基)-1，2,3,4- 酸鹽 四氫異喹啉二氫氯酸鹽（F_08) F-09 N，N-二甲基-1-(2-(甲胺基）乙 Ο 基)-4-苯基哌啶-4-胺（F-09) F-10 0¾ 4-(噻吩-2-基)哌啶-4-醇（F-10) F-11 η-λ 2-(1-(0比咬-4-基)派淀_4·基）乙胺 二氫氯酸鹽（F_ll) 117 201022267 F-12 ocyo H-O H-Q 3·(ΰ比淀·4_基)_3,9_二氣雜螺旋[5， 5]十一烷二氫氣酸鹽（F-12) F-13 1，4'-(乙烷-1，2-二基)二哌啶 (F-13) F-14 哌嗪-1-基(吡啶-3-基）甲酮(F-14) F-15 1-(«比啶-4-基)哌嗪(F-15) F-16 4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇（F-16) F-17 2_(4·氣苯基)-2,8-二氛雜螺旋[4， 5]癸-1-酮氫氯酸鹽（F-17) F-18 Q-h h 4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮 雜螺旋[4,5]癸-1-酮氫氯酸鹽 (F-18) F-19 3H-螺旋[異苯並呋喃-1，4’-哌啶] (F-19) F-20 °y-NH 5-氯-1-(旅咬_4-基)-111-私並[^] 咪唑·2(3Η)-酮（F-20) F-21 A Η^ό 1-苯基-1,3,8-三氮雜螺旋[4,5]癸 -4-酮（F-21) F-22 4-(4-氣苯基)-2-甲基-2,8-二氣雜 螺旋[4,5]癸-1-酮氫氯酸鹽 (F-22)
118 201022267 F-23 2-(4-氟苯甲基)-2,8-二氮雜螺旋 [4,5]癸-1-酮氫氣酸鹽^-23) F-24 2-苯甲基-2,8·二氮雜螺旋[4,5]癸 -1-酮氫氯酸鹽（F-24) F-25 Ojoct 2-苯甲基-2,7-二氮雜螺旋[4,4]壬 烷(F-25) F-26 O M η~a 2-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氮雜雙 環[2.2.1]庚烷二氫氯酸鹽（F-26) F-27 ό ^ 2_(4_氟苯甲基)-2, 5-二氮雜雙環 [2.2. 1]庚烷二氫氯酸鹽（F-27) F-28 〇 ITh-o Ν-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-4-基)甲基)異菸鹼醯胺二氫氣酸鹽 (F-28) F-31 2 H—Cl hn^N O^O 4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二氫氯酸 鹽（F-31) F-37 3-(4-(2-(0比略捉-1-基）乙乳基)旅 啶-4-基)吡啶二氫氯酸鹽（F-37) F-38 〇 ^ 二氫氯 酸鹽 2-(吡啶-4-基>2, 7-二氮雜螺旋 [4,4]壬烷二氫氯酸鹽（卩-38) F-39 二氫氯 酸鹽 9-(氮雜環丁 ·1·基)-3-氮雜螺旋 [5,5]十一烷二氫氯酸鹽（F-39) 119 201022267 F-40 0 "OCh 二氫氯 酸鹽 9-(°比咬-4-基乳基)·3·氣雜螺旋 [5,5]十一烷二氫氯酸鹽（F-40) F-41 二 氫氯酸鹽 9-(3, 3-二氣氣雜環丁-1-基)-3-氣 雜螺旋[5,5]十一烷二氫氯酸鹽 (F-41) F-42 二氫氣 酸鹽 8-(吡啶-4-基)-2, 8-二氮雜螺旋 [4,5]癸烷二氫氯酸鹽（F-42) F-43 三氫 氣酸鹽 6-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-(氮雜 環丁-3_基)_1，2,3,4-四氫異喹啉 三氫氯酸鹽（F-43) F-44 〇 3-0比'^-3-基-3-(2-0比鳴^;^_1-基-乙氧基)-9-氮雜螺旋[5,5]十一烷 (F-44) F-45 Η-α 4-(4-曱基-哌啶-4-基)嗎啉二氫 氯酸鹽（F-45) F-46 5-口底淀-4-基-3-0 比淀-4-1^1,2,4].11 惡 二唑（F-46) F-47 2-(吡咯烷-2-基甲基)吡啶(F-47) F-48 Ο^τ 二甲基_(3_旅唤-1-基-丙基)胺 (F-48) F-49 1-(»比啶-2-基-甲基)-[1, 4]二氮雜 環庚烷（F-49)
120 201022267 F-50 OX) Ct—H 2-哌啶-4-基氧基-»比啶二氫氯酸 鹽（F-50) F-51 a-H 2·旅淀-4·基乳基-17比嗓二氮氯酸 鹽（F-51) F-52 RAC (1S，5R)-3-哌啶-4-基氧基-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷二氫氯酸鹽 (F-52) F-53 H-O j, 访jO (IS, 5R)-3-哌啶-3-基氧基-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷二氫氯酸鹽 (F-53) F-54 h—a H-a 甲基-[2_(4-°比淀-4-基乳基·旅淀 _1·基）乙基]胺二氫氯酸鹽(F_54) F-55 Op 4-n比淀-4-基辰淀-4-醇（F-55) F-56 H〇P 4-口比 基醇* (F-56) F-57 1-(2-甲胺基-乙基)-4·0比淀-3-基· 哌啶-4-醇氫氯酸鹽（F-57) F-58 H-a 二甲基-(4-苯基-哌啶-4-基)胺二 H-a \_/ 氫氯酸鹽(F-58) F-59 h—a \ H-a H-a 二甲基-[1-(2-甲胺基-乙基)-4-苯 基-哌啶-4-基]胺三氫氯酸鹽 (F-59) 121 201022267 F-60 η—a h—a '~// 二甲基-[l-(3-甲胺基-丙基)-4-苯 基-哌啶-4-基]胺三氫氯酸鹽 (F-60) F-61 (4-丁基-哌啶-4-基)二甲胺 (F-61) F-62 h—a h—a h—a [4-丁基·1·(2_甲胺基·乙基)-旅淀 -4-基]二甲胺三氫氯酸鹽(F-62) F-63 4-苯基-4-»比洛燒*-1-基旅淀 (F-63) F-64 HN Y 二甲基-(4-噻吩-2-基-哌啶-4-基） 胺二氫氣酸鹽(F-64) F-65 _ o /¾ h—a H—Cl 甲基-[2-(4-苯基-4-β比洛燒基 哌啶-1-基）乙基]胺三氫氯酸鹽 (F-65) F-66 :9^ 1-[4-(3-氟苯基)哌啶-4-基]-4-甲 基哌嗪二氫氯酸鹽（F-66) F-67 ^ 0 2(哌啶-1-基甲基)-5,6,7,8-四氫咪 咬並[l,2-a]e比嗓二氫氣酸鹽 (F-67) F-68 H 4-(3-氟苯基)-4-(2-处咯烷-l-基-乙氧基)哌啶二氫氯酸鹽（F-68) F-69 οηΛ -a H 3 _ [4-(3-11比洛燒-1 -基丙基)旅淀 -4-基]咕啶二氮氯酸鹽（F-69)
122 201022267
； 表3:胺建構單元F , 胺F_01: L甲基哌嗓[109-01-3]係向Aldrich所購得。胺F_〇2 : 1-(1-甲基哌啶-4·基)哌嗪[23995-88-2]係向Fluka所購得。胺F_〇3 : ，4-(2-(吼格燒小基)乙基)旅咬[14759 -ow]係向ABCR所購得。胺 F-04 : 1-(4-氟苯基)旅嗪係向Aldrich所購得。胺F-〇5 ·· 2·(旅嗪七 基)’淀[20980-22-7]係向Aldrich所購得。胺f_〇6 : 1-甲基4 (旅 淀-4·基)旅嗓[436099-90 -0]係向ABCR所購得。胺F_〇7 : ^⑴甲 基旅淀-4-基)甲基)旅嘻[735262-46-1]係向例如〇tava所購得。 胺F -08: 6(氮雜環丁-1-基甲基)·1，2,3,4-四氳異喹啉二氳氣酸 ® 盪 (1) ·將2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉_6_酸(2公克， 7.78毫莫耳)及氮雜環丁燒(532毫克，9.33毫莫耳)置入丨，2_二氯乙 烷(37毫升)中，然後將三乙氧基硼氫化鈉(231公克，1〇 89毫莫耳) 加入混合物中。攪拌該反應混合物15小時，接著以二氣甲烷稀釋 此反應混合物，然後將飽和之碳酸氫鈉水溶液(1〇〇毫升)加入混合 物中。經過兩相分離之後，水相部份以二氣甲烷(3 χ 1〇〇毫升)萃 取之。合併後之有機相則以飽和氣化鋼水溶液(50毫升)洗滌然 〇 後以硫酸鎂乾燥去除其水分，並隨之於真空下濃縮乾燥。經由管 柱色層分析法(梦膠，乙酸乙酯/二氣甲烷/甲醇/己烷，300:100 : 20 : 10)，所得到之粗產物被加以純化。 產率：1.55公克(66%)。 ⑼:將1-(6-(氮雜環丁-1-基甲基)_3,4_二氫異喹啉_2〇11)_基)_2, 2,2-三氟乙酮(1.54公克，5.162毫莫耳)置入甲醇(21毫升）中，然後 將碳酸鉀(1.42公克’ 10.32毫莫耳)加入混合物中。於室溫下授拌 該反應混合物15小時。接著於真空下將溶劑蒸發移除，並將殘留 物置入二氯甲烷中，繼而以水洗滌之。用二氣甲烷萃取水相部份， 123 201022267 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於真空下將 ： 其濃縮乾燥。所得到之殘留物被置入一由乙醇及乙酸所组成之混 、 合液中’並以氫氣酸之乙醜溶液(4克當量，2莫耳/公升)使其產生 氫氯酸鹽之沉澱，其被吸取收集並於真空下被乾燥。 ’、 產率：1.03公克(72%)。 胺F : N，N·二甲基-1-(2-(甲胺基）乙基)-4·苯基哌啶-4-胺 味段1 : 2-(心(二甲胺基)_4-苯基哌啶-1-基)乙基(甲基)氣基甲 酸三級-丁酯 將7公克(1克當量)之N，N-二甲基-4-苯基哌啶-4-胺分成數個 部份加入一由6.5公克(1.5克當量)之曱基(2-氧乙基)氨基甲酸三級 ® -丁酿溶於60毫升甲醇所組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇 °C ’然後將3.97公克(2.5克當量)之氰基硼氫化鈉分成數個部份加 至此混合物中，接著於室溫下攪拌此反應混合物10分鐘。利用乙 酸（醋酸）將所得到之反應混合物之pH值調整至大約5左右，並於 室溫下挽拌12小時。利用薄層色層分析法(20%甲醇/氣仿)監控該 反應之過程。由於反應尚未進行完全，故再加入1.5公克之氰基硼 氫化納及乙酸（醋酸），並將反應混合物繼續攪拌3〇至45分鐘。 經過完全反應之後，將甲醇蒸發移除，然後加入1〇〇毫升之 ◎ 飽和碳酸氫鈉溶液。所得到之混合物以氯仿(2 χ2〇〇毫升)萃取之。 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過於減壓下去除 溶劑之後’利用管柱色層分析法(矽膠；5%甲醇/氯仿)進行純化。 結果得到8公克(64%)形式呈油狀物之產物。 陳段2 : Ν，Ν-二甲基-1-(2(甲胺基)乙基)_4_苯基哌啶_4_胺三氫 氣酸鹽 將氣化氫氣體通入一由9公克(1克當量)之2-(4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶-1-基）乙基（甲基)氨基甲酸三級丁酯溶於6〇〇毫升氣仿所 124 201022267 ' 組成之溶液中30分鐘。利用薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)監控 該反應之過程。當反應進行完全之後，繼績將氯化氫氣體通入混 J 合物中30分鐘，然後再次以薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)監控 ， 完全之反應。於反應完全進行之後，將溶劑於減壓下蒸發移除。 結果得到所欲之產物7.2公克(96%)，呈白色之固體物質。當溶解 該氫氯酸鹽之產物於氫氧化鈉水溶液並以二氯甲烷萃取該溶液後 得到自由驗之化合物。 胺F -10 ·· 4-(噻吩-2·基)哌啶-4-酵 ⑴：將噻吩(10公克)溶解於無水四氮呋喃(500毫升)中，然後 ® 將之冷卻至-78°C，並於-78°C下緩緩將正丁基鋰（66毫升)加至混 合物中。攪拌此反應混合物1小時，並隨之將一由N-Cbz-4-哌啶 酮(25公克)溶於50毫升四氫呋喃所組成之溶液加入混合物中。將 所得到之反應混合物攪捽1小時，並加熱至室溫，然後加入飽和 氣化銨水溶液(250毫升)終止反應之進行。將兩相分離；水相部份 以乙酸乙酯萃取3次。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水 分’並隨之於真空下將其濃縮乾燥。所得到之殘留則由乙酸乙酯/ 正己烷之混合液進行再結晶。將得到之固體物質過濾收集，並以 〇 乙酸乙酯/正己烷之混合液洗滌之。結果得到22.4公克(66%)之產 物’其為無色之固體物質。 (ii)將一由氫氧化钾(2.7公克)溶於水(1〇毫升)所組成之溶液加 至一由剛才所得到之固體物質(10公克)溶於乙醇(1〇〇毫升)所組成 之溶液中。然後將此得到之反應混合物於回流下加熱24小時。當 反應完全進行之後，將反應混合物於減壓下濃縮乾燥，然後加入 30毫生之水，並以異丙醇與氯仿之混合液萃取4次。合併後之有 機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於真空下將其濃縮乾 燥。所得到之殘留則由乙酸乙酯/正己烷之混合液進行再結晶。結 125 201022267 果得到3.2公克(55%)之產物，其為淡褐色之固體物質。 胺F-11 : 2_(1·(吡啶_4_基)哌啶_4·基)乙胺二氣氣睃里 (i):將2-(旅啶-4-基）乙基氨基甲酸三級-丁酯(0.2公克，0.876 毫莫耳）、4_氯吡啶氫氣酸鹽(0.197公克’ 1.314毫莫耳)及\•乙基_ 二異丙胺(0.37毫升，2.19毫莫耳)置入2-丙醇(1〇毫升)中，並於回 流下加熱15小時。接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升)及乙酸 乙酯(50毫升)加入混合物中。將兩相分離；水相部份以乙酸乙醋(2 X 50毫升)萃取。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並 隨之於真空下將其濃縮乾燥。利用管柱色層分析法（參膠；乙酸乙 酯/二氣甲烷/甲醇/氨水(20%水溶液）400 : 100 : 50 : 1),所得到之 粗產物被加以純化。 產率：80毫克(30%)。 (ii):於室溫下，將一由氫氯酸(1.25M之甲醇溶液，125毫升） 加至一由2-(1-(0比淀-4-基)旅淀_4·基）乙基氨基甲酸三級丁酿(〇 12 公克’ 0.393毫莫耳)溶於甲醇(3毫升)所組成之溶液中。將此反應 混合物於回流下加熱1小時。接著將溶劑於減壓下蒸發移除，並 將殘留物加以乾燥。 產率：定量。 胺F-12 : 3-(°比唆-4-基)_3,9_二氮雜螺旋[5.5]十一燒二氣氣酸 鹽 (i).將3, 9-一氮雜螺旋[5.5]H燒致酸三級_丁醋（1公克， 3.931毫莫耳）、4-氯吡啶氫氯酸鹽(1.765公克，11.794毫莫耳)及 二乙胺(2.2毫升，15.725毫莫耳)置入ι_丁醇(5〇毫升）中，並於回 流下加熱15小時。接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液(3〇毫升)及乙酸 乙酯(80毫升)加入混合物中。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯(2 X 80毫升)萃取。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並 201022267 隨之於真空下將其濃_；燥。妹色層分析法(郷； 酿/己燒/甲醇/氨水(2〇%水溶液）4〇〇 : 4〇 : 4〇 : G 物被加以純化。 丨付』足祖產 產率：0.52 公克(39°/〇)。 而非正丁醇作為溶劑， [本反應其中一部份亦可使用2_丙醇， 並於90°C下進行15小時]
：將一氫氯酸之甲醇溶液(1.25莫耳/公升，63毫升)加至 9_(吡啶-4-基)_3, 9_二氮雜螺旋[5 5]十一燒_3幾酸三級丁酿(㈣ 公克，1.569毫莫耳)中。將此反應混合物於回流下加熱ι小時。 接著將溶劑於減壓下蒸發移除，並將殘留物置入乙醇中，並加以 冷卻。於混合物中加入丙酮(80毫升），並置於冰浴中攪拌3〇分鐘。 將沉澱物吸出收集，並以乙醚洗滌，然後於真空下加以乾燥。 產率：0.4公克(83%)。 胺 F-13 ·· 1，4’_(乙烷-1，2-二基)二哌啶[14759-09-2]係向例如
Fluorochem所購得。胺F_14 :哌嗪小基（吡啶基）甲輞 [39640-08-9]係向例如Fluorochem所購得。胺F-15 : 1十比啶_4·基) 哌嗪[1008-91-9]係向例如ABCR所購得。 胺F -16 : 4-(°比咬-3-基)旅咬-4-醇 (ι):(裝置：1公升之三頸圓底瓶，裝設有氮氣氣球)將鎂(5 7 公克）置入無水乙謎(125毫升）中，然後將1，1_二溴乙燒(0.5公克) 及異丙基氣(17.3毫升)以滴流之方式加至該混合物中，並授拌此混 合物15分中以啟動鎂之反應活性。接著於4〇。(：下將一由3_溴吡啶 (25公克)溶於無水四氫呋喃(4〇〇毫升)所組成之溶液加至該反應混 合物中’時間為時20分鐘，然後於回流下加熱2小時。接著於40 C下將一由1-苯甲基痕峻-4-_(3〇公克)溶於無水四氫吱喃（1〇〇毫 升)所組成之溶液加至該反應混合物中，時間為時2〇分鐘，並於室 127 201022267 溫下隔夜攪拌。薄層色層分析法之監控：10%曱醇之氣仿溶液。於 0°C下，將水(50毫升)加入反應混合物中進行水解反應，然後以矽 藻土過濾器過濾之。所得到之濾液以二氯甲烷(2 X 100毫升)萃取 之。合併後之有機相則先以水(50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥 去除水分，然後於真空下被濃縮乾燥。利用管拄色層分析法(中性 氧化鋁；5%甲醇之氣仿溶液）’所得到之粗產物被加以純化。 產率：8.2公克(19.3%)。
(ii):(裝置：1公升之三頸圓底瓶’裝設有冷卻器)依序將鈀碳 (10%，催化劑量)及甲酸銨溶液(22.7公克溶於50毫升水中)加至一 由1-苯甲基-4-("比啶-3-基)派啶-4-醇(32公克)溶於甲醇(220毫升) 所組成之溶液中。將此反應混合物於68°C下進行隔夜回流加熱。 薄層色層分析法之監控：20%甲醇之氯仿溶液。以矽藻土過滤器過 濾反應混合物，並將濾液於真空下濃縮乾燥。所得到之殘留物以 丙酮(100毫升)洗滌以得到純淨之產物。 產率：17.3 公克(81.3%)。 胺F-17 : 2-(4-氟苯基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸-1-明氣氣酸璽 (MDL 編號：MFCD05861564)係向例如 ASw MedChem 所購得。
胺F-18 : 4-(3-(三氟甲基)苯基)_2,8-二氮雜螺旋【4 5】癸小酮氬氣酸 麈係向例如ASW MedChem所購得。胺F_19 : 3H_螺旋[異苯並^夫 喃.1，4，_旅咬】[38308_60_3]係向例如Chem Impex所購得。胺f_2❶： 瓜5-氣-14咬·4_基)_1H-笨並[d]咪峻_2(SH)_鲷[53786 28 〇]係向 例如Aidrich所購得。胺F_21 : l苯基士从三氣雜樣旋[4 5]癸_4· _[1021_25·6]係向例如ABCR所購得。胺仙：i•苯基-咖·三免 雜《旋[4·5]癸_4_明[1〇21_25·6]係向例如ABCR所構得。胺FW· =(4-氟苯基)_2_甲基-2,8_二料旋[Μ]癸时纽峰沉編 號：爾嶋60813)係向例如AswMedchem所賭得。胺⑽ 128 201022267 2-(4-氟苯甲基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸-1-鲷氫氣酸籃(MDL編號： ， MFCD08461093)係向例如 ASW MedChem 所購得。胺 F-24 : 2-琴 α 甲基·2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸-1-酮氫氣酸鹽（MDL編號： -， MFCD02179153)係向例如 ASW MedChem 所購得。胺 F-25 : 2-苯 甲基-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷(MDL編號：MFCD04115133)係向例 如Tyger所購得。 胺F -加：2十比啶基甲基)_2,5_二氮雜雙環【2.2.1】庚烷二氫 氯酸饅 ⑴：將2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級-丁酯(5公克， ® 25.214毫莫耳)及》比淀-4-醒(2.97公克，27.74毫莫耳)置入二氯甲烷 (650毫升）中，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉（10.6公克，50.43毫莫 耳)及冰醋酸(0.14毫升’ 2,521毫莫耳)加入混合物中。於室溫下攪 拌此反應混合物15小時。接著於混合物中加入飽和碳酸氫納水溶 液以進行水解反應。將兩相分離；水相部份以乙酸萃取2次。合 併後之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鎂乾燥 去除其水分，並隨之於真空下將其濃縮乾燥。利用管柱色層分析 法(珍膠，二氯甲燒/甲醇）’所得到之粗產物被加以純化。 ❿ 產率·· 5.8公克(79%)。 (11):將5·(»比啶·4·基甲基)_2, 5_二氮雜雙環[2·2丨]庚烷叛酸 二級-丁酯(5.8公克，20.0毫莫耳)溶解於甲醇(5〇毫升)中，旅置入 冰浴中冷卻，然後將乙醯氯(7<1毫升)加入混合物中。於室溫下攪 拌此反應混合物15小時，接著將之於減壓下濃縮乾燥。將殘留物 置入水中，水相部份以二氣甲烷洗滌2次，接著將水相冷凍。最 後以冷滚乾燥法移除水分。 產率：5.2公克(99%)。 下表中所列舉之胺F-27係依據胺F_38之方法由2,5_二氮雜雙 129 201022267 環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級-丁酯經由與相應之醛類反應及接績之保 護基裂解反應而製得。 _ __ 胺 醛 產率 Γ經過二階段後） 2-(4-氟苯甲基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 燒二氮氣酸鹽 (F-27) 4_氟_苯甲醛 77% 胺F -28 : N-((4_(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-4-基)甲基)異菸鹼醯胺 癱 二氩氣酸籃 ⑴：於室溫下及氮氣氣壓下，攪拌一由N-Boc-哌啶酮(1〇.〇公 克，50.2毫莫耳）、1-甲基哌嗪(5.57毫升，50.2毫莫耳）、水(1.18 毫升，50.2毫莫耳)及乙酸(醋酸)(3.18毫升，55.2毫莫耳)溶於甲醇 (20毫升)所組成之混合物。將氰化鉀(3.44公克，52.8毫莫耳)加入 混合物中，並於室溫下授拌此反應混合物。經過30分鐘後，形成 一固體物質之沉澱。接著於此反應混合物中加入氨水溶液(35%， 300毫升)及冰(100公克）。過濾並乾燥該固體物質，此物質在無進 一步之純化下可直接被使用。 _ (ii)將一氫化鋰鋁(1.0M之乙醚溶液，34.6毫升，34.6毫莫耳） 之溶液冷卻至〇°c ’然後將由階段⑴之產物溶於乙醚(15〇毫升)所 組成之溶液以滴流之方式加至該混合物中。接著於〇。〇下授摔2 小時。然後於〇°C下將硫酸鈉·10結晶水加入混合物中，直到無法 再觀察到氣體生成為止。過濾此反應混合物，並^ 之。將溶劑移除。所得到之粗產物在無進—步之純== 使用。 130 201022267 ' 為9.89毫莫耳)溶於二氯甲燒(125毫升)所組成之溶液中。於室溫 .. 下携摔此反應混合物3小時，接著將其濃縮至乾燥。利用管柱色 * 層分析法(矽膠；二氯甲烷/7Μ之氨Τ醇溶液95: 5)，所得到之粗 ·； 產物被加以純化。 (iv)將氫氯酸(4Μ之二氧環己烷溶液，2.35毫升，9.4毫莫耳) 加至一由階段(iii)之產物(490毫克，1.17毫莫耳)溶於二氧環己烷 (10毫升)所組成之溶液中，接著於室溫下攪拌3小時。將溶劑移 除。所得到之粗產物在無進一步之純化下可直接被使用。 ©胺F ΟΙ : 4-(旅啶_4_基氧基)吡啶二氳氣酸籃 ⑴：於室溫下，將4-羥基哌啶-1-羧酸三級-丁酯(6.348公克， 31.546毫莫耳)及三苯基麟(HJ.256公克，39.432毫莫耳)加至一由 4-羥基吼啶(3公克，31.546毫莫耳)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成 之溶液中。接著再將偶氮二甲酸二異丙酯(7.66毫升，39.432毫莫 耳)以滴流之方式加至混合物中，然後將混合物於55°C下攪拌15 小時。將飽和之碳酸氫鋼水溶液(50毫升)加至反應混合物中，並 以乙酸乙酯(4 X 80毫升)萃取之。合併後之有機相先以飽和之氯化 鈉水溶液(20毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於真 〇 空下被濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽 膠，乙酸乙酯/己烷4 : 1)被加以純化。 產率：4.11公克(46%)。 (ii) ··於室溫下，將氫氯酸(47毫升，59毫莫耳，1.25M之甲 醇溶液)加至一由4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(4.1公 克，14.727毫莫耳)溶於甲酵(10毫升)所組成之溶液中，然後將此 反應混合物於回流下加熱30分鐘。接著將溶劑於真空下蒸發移 除’並將殘留物置入少量乙醇中，然後加入乙醚。將混合物置於 冰浴中冷卻30分鐘，然後將所生成之固體物質過濾收集並乾燥之。 131 201022267 產率：3.46公克(93%)。 胺F -37 . 3-(4-(2·β比略坑·1_基)乙氧基)旅淀基)比淀二氳氣 酸毚 (i) :於-70C下，將正丁基鋰(2克當量)加入一由3-溴吡啶(7.94 : 公克’ 1克當量)溶於無水四氫呋喃（1600毫升)所組成之溶液中， 並於此溫度下攪拌1小時。接著於_7〇°C下將一由N-Boc-哌啶酮 (10公克’ 1克當量)溶於四氫呋喃(400毫升)所組成之溶液加至混 合物中，然後於此溫度下攪拌2小時(薄層色層分析法監控）。當反 應結束後，將飽和氣化銨水溶液加至混合物中進行水解反應，接 _ 著緩緩將混合物之溫度加熱至室溫。用乙酸乙酯稀釋混合物。有 機相部份先以氣化鈉水溶液(20毫升)洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除 水份。接著將溶劑於減壓濃縮機中蒸發移除，所得到之粗產物然 後利用管柱色層分析法(珍膠，二氯甲烷/甲醇9 : 1)被加以純化。 (ii) :將醇化合物(2公克)溶解於苯(20毫升)中，並於25°C下 將氨基鈉（10克當量)加至混合物中，然後於此溫度下攪拌15分 鐘。接著將1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.2克當量)加至混合物中，並於回 流下加熱16小時。當反應結束(薄層色層分析法監控)後，將反應 混合物冷卻至〇°C，並加入冰以進行水解反應。水相部份以乙酸乙 ® 酯萃取。有機相部份則先以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除其水分。然後將溶劑於減壓濃縮機中蒸發移除，所 得到之粗產物則利用管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/曱醇95 : 5)被加以純化。 (iii) .將4-(β比淀·3·基)-4-(2-(®比洛燒-1-基）乙氧基)娘淀-1-幾酸 三級-丁基(12.7公克，33.82毫莫耳)溶解於甲醇(80毫升)中，並置 於冰浴中冷卻，然後將乙醯氣(12毫升，169.1毫莫耳)加至混合物 中。經過3小時之後，依據薄層色層分析之監控(二氣甲烷/甲醇 132 201022267 ' 9 : 1)，反應已經結束。將溶劑於真空下蒸發移除，並將殘留物置 入水及二氯甲烷所組成之混合液中。將兩相分離；水相部份以二 氯甲烷洗滌兩次，並於冷凍乾燥下被加以乾燥。 ； 產率：定量。 胺F-38 : 2-(吡啶-4-基)-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷 其係依據胺F-12合成之方法由2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷-2-羧 酸三級-丁酯及4-氯吡啶氫氣酸鹽經由兩階段所合成。 胺F -39 : 9-(氮雜環丁-1-基)-3-氮雜螺旋【5.5]十一烷二氬氯酸 鹽 ^ ⑴：將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯（1公 克，3.74毫莫耳)及氮雜環丁烷(0.25毫升，3.74毫莫耳)置入丨，2_ 二氣乙烷(15毫升）中，然後將三乙氧基硼氫化鈉（1.1公克，5.23 毫莫耳)加入混合物中。於室溫下攪拌該反應混合物3天，接著將 飽和之碳酸氫納水溶液加至反應混合物中。經過兩相分離之後， 水相部份以二氯甲燒萃取兩次。合併後之有機相則先以飽和之氣 化鈉水溶液洗滌一次，然後以硫酸鎂乾燥去除其水分，並隨之於 真空下濃縮乾燥。經由管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨 Ο 水(25%水溶液），100 : 10 : 1)，所得到之粗產物被加以純化。 產率：1公克(89%)。 (ii):將氫氯酸之甲醇溶液(1.25莫耳/公升，15.5毫升)加至sl(氮 雜環丁-1-基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-羧酸三級-丁酯（1公克， 3.24毫莫耳）中，然後於回流下加熱該反應混合物45分鐘。接著 於真空下將溶劑蒸發移除，並將殘留物溶解於少量之乙醇中。接 著藉由加入丙酮使形成固體物質之沉澱。最後加入乙醚，並將所 生成之沉澱物析出收集。 產率：0.87 公克(95°/〇)。 133 201022267 胺F -40 : 9十^啶-4·基氧基)-3·氮雜螺旋[5.5]十一烷二氣氣酸 毚 第(i)隋段·· 1·(苯甲基氧基羰基)哌啶-4-羧酸 依序將水(75毫升)及碳酸氫鈉(30.8公克)加至一由哌啶-4-幾 ； 酸(25公克)溶於四氫吱喃(75毫升)所組成之溶液中。將此混合物 冷卻至〇°C，然後將氣甲酸苯甲酯(38.9毫升)以滴流之方式佳置混 合物中。接著於室溫下攪拌此反應混合物5小時(薄層色層分析監 控）。當反應完全進行之後，將有機溶劑蒸發移除，並將殘留物置 入水(200毫升）中，然後以乙酸乙酯(2x150毫升)萃取之。將水相 以稀釋過之鹽酸(氫氯酸)水溶液調整pH值至酸性，然後以乙酸乙 ® 酯萃取之。合併後之有機相以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於真空 下濃縮乾燥。 產率：48.5公克(96%)。 第（ii)階段：4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-苯甲酯 將一由1-(苯甲基氧基羰基)哌啶-4_羧酸(48.5公克)溶於甲醇 (485毫升)所組成之溶液冷卻至0°C，然後將亞硫醯氯(13.34毫升） 以滴流之方式加至混合物中。反應混合物接著於回流下加熱20分 鐘(薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後，將甲醇蒸發移除，Θ 並將殘留物置入水(15毫升）中，然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃 取之。合併後之有機相先以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以 硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。 產率：38公克(67%)。 第(iii)陏段：4-甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯 將一由4-甲基哌啶-1，4-二羧酸卜苯甲酯（10公克)溶於甲苯 (100毫升)所組成之溶液於氮氣之吹送下冷卻至-78°C。接著於-78 。(：下將二異丁基氮化鋁(60.9毫升)以滴流之方式加至混合物中。於 134 201022267 ' 此溫度下挽拌此混合物1小時（薄層色層分析監控）。由於反應尚 ' 未完全，故再加入2克當量之二異丁基氫化鋁至混合物中，然後 Ί - 繼續攪拌30分鐘(薄層色層分析監控：可看到少許反應物及相應之 ·· 醇化合物）。於-781下依序將曱醇(40毫升)及飽和之氯化鈉水溶液 (40毫升)加至反應混合物中。然後將此混合物通過矽藻土過濾器 過濾。將溶劑於真空下蒸發移除。所得到之殘留物以乙酸乙酯(3 X 75毫升)加以萃取，並以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於真空下被乾 燥濃縮。由此方式所得到之粗產物則利用管柱色層分析法(梦膠， 20%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 ❹ 產率：4.3公克(49%)。 第(叫陏段：9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5】十一-7-烯-3-羧酸苯甲酯 將甲基乙烯酮(1.64毫升）、乙醇(5毫升)及水(5毫升)加至4· 甲醯基哌啶-1-羧酸苯甲酯(5公克）中。接著將此混合物加至一沸騰 中，由氫氧化鉀(0.22公克)溶於乙醇(10毫升)所組成之溶液中，然 後將生成之反應混合物於回流下加熱1小時（薄層色層分析監 控）。當反應完全進行之後，將水(25毫升)加入混合物中，並以乙 酸乙酯(2x50毫升)萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除 〇 水分，然後於真空下濃縮乾燥。由此方式所得到之粗產物利用管 柱色層分析法(矽膠，25%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 產率：2.8公克(46%)。 第(v)階段：9-氧基-3-氮雜螺旋[5·5]十一烷-3-羧酸三級-丁篇 將三級-丁氧基羰基酸酐(9.4毫升)及碳酸鉀(7.56公克)加至一 由9-氧基-3_氮雜螺旋[5.5]十一-7-烯-3-羧酸苯甲酯(8.2公克)溶於 乙醇與水之混合液(9 : 1)(200毫升)所組成之溶液中。接著將鈀/碳 (Pd/C)(l公克)加至混合物中，然後於80 psi下進行氮解反應4小 時（薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後，將混合物通過矽 135 201022267 藻土過濾器過濾，並隨之以乙醇及乙酸乙酯洗滌之。所得到之濾 液則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。將所得到 之殘留物置入乙酸乙酯與水之混合液中，水相部份以乙酸乙酿萃 取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於真空下 濃縮乾燥。由此方式所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠， 20%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 產率：2.92公克(40%)。 第(vi)陏段：9-羥基-3-氮雜螺旋【5.5】十一烷-3-羧酸三級_丁磨 將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一燒-3-幾酸三級-丁酯（1 5公克） 溶解於四氫呋喃(7.5毫升)中，並將之冷卻至-5t。接著將蝴氫化 鈉(0,212公克)加至混合物中，然後將此混合物於室溫下攪掉1小 時(薄層色層分析監控）。當反應完全進行之後，於此混合物中加入 乙酸(醋酸），接著將甲醇蒸發移除。將殘留物置入水(50毫升)中， 並以乙酸乙酯(2 X 50毫升)萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾 燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。由此方式所得到之粗產物 利用管柱色層分析法(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 產率：1.2公克(80%)。
第(vii)lt段:9十比啶基氧基氮雜螺旋丨5.5】十一烷_3-幾酸 三級·丁酯 將4_氯°比唉氫氣酸鹽(1.3公克)加入一由氫化鈉(0.89公克)溶 於二甲基亞硬(20毫升)所組成之溶液中，並攪拌此混合物1〇分 鐘。接著將9·幾基_3_氮雜螺旋[5 5]十一烷·>羧酸三級_丁酯(2 〇公 克)溶於二甲基亞碌(2〇毫升)所組成之溶液缓緩加置混合物中。隔 夜攪拌此混合物(薄層色層分析監控··反應進行大約3〇 至 35%) 〇 接著將_催化劑量之蛾絲加至混合物中，然後於贼下餅此 反應混合物8小時（薄層色層分析監控）。於此反應混合物中加入 136 201022267 甲醇及碳酸氫鈉溶液，並禮拌2〇分鐘 應混合物，賴再次以碳酸Ih乙酸乙萃取此反 功杜氫轉及冷水洗滌之。有機相則以 ==ΓΓ:输真空下濃縮乾燥。由此方式所得到 ，粗細耐柱色層分析法(卿，聽乙酸乙犹垸)被加以純 彳Κ 〇 產率：1.0公克(40°/〇)。 第㈣障段：9_°比咬I基氧基-3-氮雜樣旋[5.51十-燒二氳氣 酸躉
將9_(°比咬_心基氧基)_3_氮雜螺旋[5.5]十一垸-3-羧酸苯甲酿(1 公克，2.886毫莫耳)溶解於甲醇(2毫升)中，然後加入氮氣酸之甲 醇&液(1.25莫耳/公升’ II.5毫升)加至混合物中。於回流下加熱 30分鐘。將溶劑於真空下蒸發移除，然後將殘留物溶解於少量之 乙醇中。將丙酮(大約25毫升)加至混合物中，然後將混合物至於 〇C下授拌30分鐘，最後將形成之固體物質吸出收集。 產率：0.96公克(>99%)。 胺F _41 : 9-(3,3-二氟氮雜環丁小基氮雜螺旋丨5 5】十一烷 二氳氣酸里 其係依據胺F-39合成之方法由9·氧基_3_氮雜螺旋[5 5]十一烷 -3·幾酸三級-丁酿及3,3-二氟氮雜環丁烷氫氯酸鹽在添加三乙胺 (1克當量)之下或如下之方式經由兩階段所合成。 第(i)陏段：9-(3, 3-二氟氮雜環丁小基)_3_氮雜螺旋【5.5]十一烷 -3-羧酸三級-丁酯 將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷_3_叛酸三級-丁酯(胺F-40之 第(V)階段)(1公克’3.74毫莫耳)加至一由3,3-二氟氮雜環丁烷氫氣 酸鹽(0.484公克’ 3.74毫莫耳)及三乙胺(0.52毫升，3.74毫莫耳) 溶於1，2-二氯乙烷(15毫升)所組成之溶液中。攪拌此混合物5分 137 201022267 鐘’然後將三乙醯氧基硼氮化鈉（1.1公克，5.23毫莫耳)加至混合. 物中，並於室溫下攪拌此混合物3天。將飽和之碳酸氫鈉水溶液·. 加至混合物中，然後將兩相分離。水相部份以二氣甲烷萃取2次。 合併後之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液洗滌一次，再以硫酸 鎂乾燥去除水分，然後於真空下濃縮乾燥。 產率：1.26公克(98%)。 第⑼Ft段：9-(3,3_二氟氮雜環丁小基)_3_氮雜螵旋【5 5]十一烷 二氬氣酸鹽 將9-(3, 3-二氟氮雜環丁小基)_3_氮雜螺旋[5.5]十一燒_3_幾酸 二級-丁酯（1.26公克，3.66毫莫耳)溶解於氫氣酸之甲醇溶液中 (1.25莫耳/公升，29毫升），並於回流下加熱45分鐘。將溶劑於真 二下蒸發移除，然後將殘留物溶解於少量之乙醇中。接著藉由加 入丙酮以使形成固體物質之沉澱。於室溫下攪拌此混合物1〇分 鐘，然後將乙醚加至混合物中，並繼續於室溫下攪拌混合物3〇分 鐘。最後將形成之沉澱物質吸出收集，並以乙醚洗滌，然後於真 空下加以乾燥。 ' ' 產率：1.1公克(95%)。 胺F -42 . 8-(β比淀-4-基)-2, 8-二氮雜媒旋[4.5]癸燒二氳氣酸蠆 〇 其係依據胺F-12合成之方法由2, 8-二氮雜螺旋[4 5]癸烷_2_ 羧酸三級-丁酯及4·氯吡啶氫氯酸鹽或如下之方式經由兩階段所合 成。 第(⑽段：8·(啦啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷羧酸三級 •丁酯 將2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸虎-2-叛酸三級-丁酿（1〇.4〇3毫莫 耳，1克當量)及N-乙基-二異丙胺(41.608毫莫耳，4克當量)置入 2-丙醇(20毫升)中。然後將4-氯吡啶(31.206毫莫耳，3克當量)加 138 201022267 ' 至混合物中，並將混合物於9(TC下加熱16小時。接著於混合物中 ^ 加入飽和之碳酸氫納水溶液(50毫升），並將兩相分離。水相部份 以乙酸乙酯(4x50毫升)萃取。合併後之有機項則先以飽和之氯化 " 鈉水溶液(50毫升)洗滌，繼而以硫酸鎂乾燥去除其水分。於經過 管柱色層分析（乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨水(25%水溶液）1〇〇 : 100 : 25 : 1)之純化後，結果得到所欲之產物，呈黃色之油狀物。 產率：1.8公克(55%)。 第⑼隋段：8十比啶-4-基)-2, 8-二氮雜螺旋[4.5】癸烷二氫氣酸 盪 〇 將8-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷-2_羧酸三級-丁酯 (5.671毫莫耳’ 1克當量)置入無水乙醇(2〇毫升)中。接著於〇。匸下 將乙醯氯(28.355毫莫耳，3克當量)加至混合物中，並將所形成之 混合物於25°C下攪拌16小時。將溶劑於真空下濃縮移除，並將殘 留物於超真空下加以乾燥，以得到所欲之產物。 產率：1.48公克(90%)。 胺F 43 : 6_(氮雜環丁-1·基甲基)_2-(氛雜環丁_3_基)_i，2,3,4-四氳異喹啉三氫氯酸鹽 ❹ （i) ·· 6•(氮雜環丁小基甲基H，2,3,4-四氫異啥琳二氫氣酸鹽 (F-08)(0.7公克，2.54毫莫耳）、三乙胺(0 7毫升，5 〇9毫莫耳)及 l-Boc-3-氮雜環丁酮(433毫克’ 2.54毫莫耳)置入以工氯乙烷(1〇 毫升）中，然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(747毫克，3.56毫莫耳)加至 混合物中。攪拌混合物15小時，接著將飽和之碳酸氫鈉水溶液加 至混合物中。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲燒萃取2次。 合併後之有機相則先以飽和之氣化鈉水溶液洗滌1次，繼而以硫 酸鍰乾燥去除其水分’然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之粗 產物利用管柱色層分析法(珍膠’乙酸乙酯/己烷/甲醇/氨水(25〇/〇水 139 201022267 溶液）600 : 100 : 100 : 5)被加以純化。 ， 產率：0.74公克(81%)。 (ii):將氫氯酸之甲醇溶液中（1.25莫耳/公升，16毫升)加至 3-(6-(氮雜環丁-1-基甲基)-3, 4·二氫異喹琳_2(111)_基)氮雜環丁小 ：. 羧酸三級-丁酯(0.73公克，2.04毫莫耳）中，並於回流下加熱3〇分 鐘。將溶劑於真空下蒸發移除，並將殘留物置入乙醇與丙酮之混 合液(20毫升)中。接著將乙醚(20毫升)加至混合物中。最後將形 成之沉派:物質吸出收集。 產率：0.76公克(>99%)。 抑或該化合物之合成可依下列之方式完成： ® 第(i)lt段：1-丨6·(氮雜環丁-1_基甲基)_1，2,3,4_四氫異喹啉_2_ 基]-2,2,2-三氟乙酮 將2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1，2,3,4-四氫異喹琳_6-醛(7.776毫莫 耳’1克當量)及氮雜環丁烷(9.331毫莫耳，1.2克當量)溶解於n 二氣乙燒(37毫升）中。於25°C下攪拌該混合物10分鐘，然後於混 合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（10.89毫莫耳，1.4克當量）。於 25 C下授摔該反應混合物16小時’接著於混合物中加入飽和之碳 酸氫鈉水溶液(50毫升）。將雨相分離；水相部分以二氣曱烷(4x20 ❾ 毫升)萃取之。合併後之有機相則先以飽和之氣化鈉水溶液(1 x 5〇 毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃 縮乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（乙酸乙酯/二氣甲燒 /己烷/甲醇/氨水(25%水溶液）30 : 10 : 10 ·· 2 : 0.02)被加以純化。 產率：1.55公克(67%)。 第(ii)陏段：6-(氮雜環丁-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫異喹啉二氳氣 酸霣 將1-[6-(氮雜環丁小基甲基)-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基]-2,2,2- 140 201022267 二氟乙酮(5.16毫莫耳，！克當量)溶解於甲醇(2〇毫升)中，接著將 **碳酸抑(10.32毫莫耳，2克當量)加入混合物中。於25°C下授拌該 ,混合物1小時。將甲醇於真空下濃縮移除，然後將殘留物置入二 氯甲烷(3〇毫升)中，並以蒸餾水(5毫升)洗滌之。水相部分以二氣 甲烷(20毫升)萃取，而有機相部份則以硫酸鈉乾燥去除其水分， 然後於真空下將其濃縮乾燥。為純化產物，將所得到之粗產物溶 解於乙醚(50毫升）中，然後加入2M氫氯酸之乙醚溶液(3克當量) 使其產生氫氯酸鹽之沉澱。將此氫氣酸鹽過濾收集，並以乙醚洗 φ 滌，然後於真空下乾燥以得到所欲之產物。 產率：1.03公克(73%)。 第㈣暗段：3-[6·(氣雜環丁小基甲基 基】-氮雜環丁-1-羧酸三級丁酯 將6-(氮雜環丁 +基甲基)四氫異喹啉二氫氣酸鹽 (2.455毫莫耳，1克當量)溶解於1，2-二氣乙燒(10毫升)與三乙胺 (5.088毫莫耳，2克當量)之混合液中，然後將l-Boc-3-氮雜環丁烷 (2.544毫莫耳，1克當量)加至混合物中。經過5分鐘後，將三乙 醯氧基硼氫化鈉(2.652毫莫耳，1.4克當量)加至混合物中，然後將 © 反應混合物於室溫下及氮氣吹送之下攪拌16小時。接著於反應混 合物中加入飽和之碳酸氫納水溶液，並以二氣甲垸(2 χ 毫升)萃 取之。合併後之有機相則先以飽和之氯化鈉水溶液洗滌，繼而以 硫酸鎂乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮乾燥。所得到之 粗產物利用管柱色層分析法（乙酸乙酯/己烷/甲醇/氨水(2 5 %水溶 液）60 : 10 : 10 : 〇.1)被加以純化。 產率：81%。 第(iv)味段：6_(氮雜環丁-1-基甲基)_2·(氣雜環丁_3d_123 4-s 氫異喹啉三氫氣酸鹽 141 201022267 將氮雜環丁小基甲基扣，3,4,氣異 環丁_1_羧酸三級丁酿(2.G42毫莫耳，2克
^t(USM 3〇分鐘於進行薄層色層分析監控之後，將 ς 殘留物溶解於乙醇與丙酮之混合液(1:5，2G毫升=移二: ==乙:(5。毫升)使其產生氫氣酸鹽之沉搬。將此氫氯酸 鹽過慮收集，並以乙酸、絲，斯祕真空下乾燥以得到所欲 物0 產率：100%。
胺F-44:3«3_基·3•㈣略从基·乙氧基)木氮難 5】十一燒 第1隋段：3-羥基-3-吡啶-3_基-9-氮雜螺旋[5.5】十一烷_9竣酸 三級-丁酯 將3·溴吡啶(14.9毫莫耳，丨克當量)溶解於乙醚(5〇毫升)中， 然後於-78°C下以滴流之方式加至一由正丁基鋰（165毫莫耳，
1.17M之乙醚溶液，U克當量)組成之溶液中。攪拌此混合物2〇 分鐘。接著將9-氧基-3-氮雜螺旋[5.5]十一燒-3-羧酸三級_丁酯(胺 F-40之第(v)階段)(7.49毫莫耳)溶解於乙醚(9〇毫升)中，並緩緩將 之加至混合物中。於-78。(：下繼續攪拌此反應混合物丨小時。然後 加入蒸餾水，並使混合物於25t：下解凍。將兩相分離，有機相部 份先以飽和之氣化鈉水溶液(3〇毫升)洗滌，繼而以硫酸御乾燥去 除其水分’然後將其濃縮乾燥。將所得到之粗產物置入乙酸乙酿(1 〇 毫升）中’然後加入己垸(30毫升)使其形成固體物質之沉澱。將此 固體物質過濾收集，並於超真空下乾燥以得到所欲之產物。 產率·· 50%。 第2隋段：3-»比啶_3_基-3-(2-吡咯烷-1-基·乙氧基)-9-氮雜螺 142 201022267 旋[5·5]十一烷-9-羧酸三級_ 丁酯 ,, 將一由3_幾基心比唉-3-基-9·氮雜螺旋[5.5]十一燒_9邊酸三 級·丁酿(〇.867毫莫耳）、％氣乙基)财燒氮氣酸鹽(1 3毫莫耳， ·- h5克當量）、無水氳氧化钟粉末⑽毫莫耳，5克當量)及催化劑 量之18-冠6 ♦於甲苯(2〇毫升)之混合物於滩點之溫度下加熱μ 小時。然後以乙酸乙S旨(25毫升)稀釋反應混合物，並以蒸飾水(ι〇 毫升)及飽和义氯化♦水溶液(1〇毫升)洗滌之4機相部份則以硫 酸納乾燥去除其水分，織將其濃職燥。所得到之粗產物接著 利用管柱色層分析法(5%甲醇之二氣甲健溶液)被加以純化。 ^ 產率：34%。 第3 ft段：3«3_基_3_(2_%倾·氧基)_9_氮雜螺旋 [5.5]十一烷 將3-比咬-3-基-3-(2-»比咯燒_1_基_乙氧基)_9_氮雜螺旋[5 5]十 一燒-9-雜三級-丁酿(0.282毫莫耳，】克當量)溶解於二氯甲燒 (DCM)(3毫升）中。於叱下，將三氣乙酸(Trifl_ssi__ $ 毫升)加㈣合財’並於坑下攪拌魏合物2小時。接著於減 壓下將溶劑濃縮移除。將殘留物置入二氣甲燒(2χ 1〇毫升)中，並 加以乾燥以取得所欲之產物。 胺F_45 : 4-(4-甲基.哌啶_4_基）嗎啉二氫氣酸賁 [MFCD〇974369〇]係向 SynChem Inc.所購得。胺 JT-46 : 5-哌啶-4- 基_3_地淀基-⑽川兔二峻[276237_〇3_7]係向Flu〇r〇chem所購 得。胺F-47 · 2-(吡咯烷-2-基甲基)吡啶[MFCD〇4966889]係向ABc Blocks所購得。胺f-48 :二甲基_(3_旅嗪_ι_基丙基)胺[877_96_3] 係向ABCR所購得。胺F_49 : 1-(吡啶-2-基甲基)-[1,4】二氮雜環庚 烷[247118-06-5]係向Matrix所購得。胺F_5〇 : 2_哌啶_4•基氧基_ 吼淀一氳氣酸躉[28033-37-6]係向Inerchim BB所購得。胺|?-51 : 143 201022267 2-旅唉-4-基氧基-β比唤二氫氣酸^[MFCD03840122]係向Inerchim BB所購得。 ^ 胺F _52 : (lS，5R)-3-咐•冬4-基氧基-8-氣雖雙環[3.2.1】辛坑氣 氣酸躉 第1味段：（1队31*，58)_3-羥基-8-氮雜雙環丨3.2.1】辛烷-8-羧酸三 級·丁酯 將降托品(9.099公克’ 71.541毫莫耳)置入二氣甲燒(140毫升） 中，並將該溶液冷卻至0°C。接著於此溫度下將三乙胺(19.82毫 升，143.08毫莫耳)及二碳酸二三級-丁酯（18.73公克，85.85毫莫 耳)加至混合物中。將反應混合物緩緩加熱至室溫，並攪拌15小 ® 時。經過加水進行之水解反應之後，將兩相分離。有機相部份先 以飽和之檸檬酸水溶液，水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫 酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗 產物在無進一步之純化下直接被使用。 產率：14.36公克，88%。 第2暗段：（lR，3r，5S)-3-(nb啶-4_基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 烷-8-羧酸三級-丁酯 將（lR,3r，5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級-丁酯 @ (0.61公克，2.685毫莫耳）、4-羥基吡啶(255毫克，2.685毫莫耳） 及二苯基鱗(873毫克，3.357毫莫耳)置入四氮咬喃(1丨毫升）中， 然後於混合物中加入偶氮二曱酸二異丙酯(0·65毫升，3 357毫莫 耳）。將此反應混合物加熱至55°C，並於此溫度下授拌15小時。 接著將四氫呋喃於真空下蒸發移除，並將殘留物溶解於乙酸乙酯 (50亳升)中，然後以氫氣酸水溶液(1莫耳/公升，2χ3〇毫升)洗滌 之。用稀釋後之氫氧化鈉水溶液使水相部份鹼化(ρΗ = 8)，然後以 乙酸乙酿(3x70毫升)萃取之。有機相經合併之後，以硫酸納乾燥 144 201022267 去除其水分’然後將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物接著 ··利用管柱色層分析法(碎膠，乙酸乙酿/己燒：3/υ被加以純化。 產率：0.45公克，55%。 第3陏段.（lS，5R)-3-«比啶_4_基氧基_8-氮雜雙環[3.2.1】辛烷氫 氣酸盥 將(lR，3r，5S)_3七比啶_4_基氧基)_8_氮雜雙環[3 2丨]辛烷各叛 酸二級-丁酯(4.6公克，15.123毫莫耳)溶解於甲醇(37毫升)中，並 置於冰浴中冷卻，然後將乙醯氯(5 36毫升)加至混合物中。於室溫 0 下攪拌該反應混合物15小時，然後於真空下將其濃縮乾燥。將殘 留物置入水與二氯甲烷之混合液中，然後將兩相分離。水相部分 以二氯甲烷洗滌兩次，然後於冷凍乾燥下被加以乾燥。 產率：3.47公克，95%。 胺F -53 : (lS，5R)-3-吡啶-3-基氧基-8·氮雜雙環[3.2.1】辛烷氳 氣酸鹽 其之合成係依據F-52之方法於使用3-吡啶醇下所進行。 胺F _54 :(甲基_[2·(4·吼啶·4_基氧基-派啶-1-基）已基1胺二氫 氣酸鹽 ❹ 第1陏段：於室溫下，將N-Boc-4·經基-旅淀(5.0公克，24.8 毫莫耳)加至一由4·羥基吡啶(1.89公克，19.8毫莫耳)溶於70毫升 無水四氫呋喃所組成之溶液中。接著將三苯基磷(6.49公克，24.77 毫莫耳)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，4.91毫升)加至混合物中。 將此反應混合物於55°C下加熱12小時，然後將其於減壓下濃縮乾 燥。將30毫升1M之氫氯酸（鹽酸)加至殘留物，並以二氯甲烷洗 滌之。合併後之有機相以1M之氫氣酸（鹽酸）洗滌之。合併後之 水相則以1M之氫氧化鈉水溶液將其PH值調整至12,然後以二氣 甲烷萃取之。合併後之有機相則先以飽和之氯化鉤水溶液洗滌， 145 201022267 繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於真空下濃縮乾燥。所 ·- 得到之殘留物接著由戊烷/乙醚(3 ·· 1)之混合液進行再結晶。 產率：50%。 “ 第2陏段：於〇°c下，將1〇〇毫升之三氟乙酸加至一由剛才於 ？ 第1階段所得到之產物(50公克)溶於400毫升二氯甲烷所組成之 溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌3小時◎然後將溶劑蒸發 移除，並將殘留物置入乙醇中，然後將Amberlyst A21樹脂(25公 克)加至此混合物中。將樹脂過濾去除，並將溶劑於減壓下蒸發移 除以取得所欲之胺化合物。 第3陏段：於一由剛才所得到之胺化合物溶於二氯甲烷(5毫 ® 升/毫莫耳)所組成之溶液中加入甲基_(2_氧基-乙基)氨基甲酸三級-丁酯(2克當量）、乙酸(醋酸)(3克當量)及三乙醯氧基硼氫化物(3克 當量）。於室溫下攪拌此反應混合物12小時，然後加入二氣甲烷稀 釋之。將此反應混合物以飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氣化鈉 水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於減壓下將 其濃縮乾燥。所得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(10%甲醇 之二氣甲烷溶液)被加以純化。 第4階段：於〇°C下，將10克當量之乙醯氯加至一由剛才所 鲁 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程係由薄層色層 分析法(10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓 下蒸發移除，並取得所欲之產物，呈固體之物質。 胺F-55:4-吡啶-4-基-哌啶-4-酵[233261-75-1]係向ABCR所購 得。胺F-56 : 4吡啶-2-基-哌啶-4-酵[50461-56-8]係向Apollo所購 得。 胺F-57 : 1-(2-甲胺基-乙基淀-3-基-派淀-4-醇)氣氣酸里 146 201022267
第1階段：於一由F-16溶於二氣甲烷(5毫升/毫莫耳)所組成 之溶液中加入甲基-(2-氧基-乙基)氨基甲酸三級-丁酿(2克當量）、 乙酸(醋酸)(3克當量)及三乙醯氧基硼氫化物(3克當量）。於室厂下 擾拌此反應混合物12小時，然後加入二氣甲燒稀釋之。將此反應 混合物以飽和之碳酸氫納水溶液及飽和之氯化執水溶液洗務，接 著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並隨之於減壓下將其濃縮乾燥。所 得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(10%甲醇之二氣甲燒溶液） 被加以純化。 ❹
第2陏段：於〇。(：下，將10克當量之乙醯氣加至一由剛才所 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程係由薄層色層 分析法(10%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓 下蒸發移除，並取得所欲之產物，呈固體之物質。 胺F-58 :二甲基_(4_苯基-哌啶_4_基)胺二氣氣酸里 第1隋段：1-苯甲基-N，N-二甲基-4-苯基哌啶·‘胺 於一由34.5公克(3.5克當量)之鎂及1〇〇毫升之無水乙醚所組 成尤混合物中先加入一些碘，接著於1〇分鐘之時間加入1〇公克 (0.15克當量)之溴苯，接著繼續攪拌此混合物1〇分鐘。當反應開 始進行之後，將一由183公克(2 85克當量)之溴苯溶於5〇〇毫升乙 醚所組成足溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，時間為時2 147 201022267 小時，然後繼續攪拌15分鐘。接著將剛才所製得之Grignard試劑 : 加至一由100公克(1克當量)之1-苯甲基-4-(二甲胺基)旅啶_4_腈溶 、 於900毫升乙醚所組成之溶液中，時間為時2小時，然後於8〇〇c 下加熱12小時。反應之過程係由薄層色層分析法(1〇%甲醇/氣仿） ' 所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至〇°C，接著加入飽 和之氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯(3 X 300毫升)萃取之。合併後 之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後， 接著利用管柱色層分析法(妙膠，1°/。甲醇/氯仿)進行純化。結果得 到30公克(35%)之產物，其呈黃色之固體物質。 第2琯段：苯甲基氧基羰基-4-(二甲胺基)-4-苯基哌啶 ® 將500毫升(10克當量)之氯甲酸苯甲酯以滴流之方式加至5〇 公克(1克當量)之1-苯甲基-N，N-二曱基-4-苯基哌啶-4_胺，時間為 時1小時’然後於室溫下將所得到之反應混合物攪拌2小時。反 應之過程係由薄層色層分析法(1〇〇/0甲醇/氯仿)所監控。經過完全反 應之後，將反應混合物冷卻至0°C，並以碳酸氫鈉水溶液將其pH 值調整呈鹼性，然後以300毫升之乙酸乙酯萃取此反應混合物3 次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除 之後，接著利用管柱色層分析法(妙膠，50%乙酸乙酯/己烷)進行純 〇 化。結果得到12公克(21%)之產物，其呈油狀之物質。 第3陏段：三級-丁基氧基羰基-4•(二甲胺基)·4·苯基哌啶 將12.2公克之氫氧化钾加至一由公克(1克當量)之苯甲基 氧基羰基-4-(二甲胺基)-4-苯基π辰咬溶於120毫升乙醇所組成之溶 液中。然後將此反應混合物於回流下加熱48小時。反應之過程係 由薄層色層分析法(20%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將 溶劑完全蒸發移除，並將殘留物置入乙酸乙酯中使成懸浮溶液。 過/慮此▲液。然後將有機相以硫酸納乾燥去除水分。在減廢下將 148 201022267 ’ 溶劑移除之後’將粗產物溶解於二氧環己烷中，然後於此混合物 “ 中加入飽和之碳酸氫鈉水溶液及11.9公克（1.5克當量)之Boc酸 酐。於室溫下攪拌此混合物3〇分鐘。經過完全反應之後，將此反 *： 應混合物以200毫升之乙酸乙酯萃取3次，並將合併之有機相以 硫酸麵乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，結果得到8 5 公克(77%)之粗產物，其呈無色之固體物質。 第4陏段：二甲基_(4•笨基哌啶_4_基)胺二氫氣酸霣 於〇°C下’將10克當量之乙醯氯加至一由三級_丁基氧基羰基 -4-(二甲胺基)-4_苯基哌啶溶於甲醇所組成之溶液中。反應之過程 © 係由薄層色層分析法(10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後， 將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到呈現固體物質之產物。 胺F _59 :二甲基-[1·(2·甲胺基基)-4-苯基旅啶·4·基]胺三 氳氯酸賁 請比較ΑΜΝ-09。 胺F _60 :二甲基-[1-(3·甲胺基-丙基)-4-苯基-旅啶-4-基】胺三 氫氣酸鹽 第1 Ft段：3-(4-(二甲胺基)_4·苯基哌啶_ι·基)丙基(甲基)氣基 φ 甲酸三級-丁酯 於〇°C下，將11.1公克(1.3克當量)之甲基(3-氧基丙基)氨基甲 酸三級-丁酯加至一由11公克（1克當量)之N，N-二甲基-4-苯基哌 啶-4-胺二氫氣酸鹽溶於11()毫升之甲醇所組成之溶液中。於〇。〇 下，攪拌此反應混合物15分鐘。接著將6.2公克(3克當量)之氰基 硼氫化鈉分成數個部份加至混合物中，並於室溫下攪拌此混合物 30分鐘。接著以乙酸(醋酸)將所得到之反應混合物之pH值調整至 5至6 ’然後於室溫下攪捽12小時。反應之過程係由薄層色層分 析法(20%甲醇/氣仿)所監控。因為反應尚未完全進行，故再加入 149 201022267 氫錢錢合物巾。再次以乙酸麟得到之反應 混合物之PH值調整至5至6，然後於室溫下授拌60分鐘。 當反應完全進行之後，將ψ醇紐移除，然後加人飽和之碳 酸氫納水溶液使其pH值呈驗性，並以氣仿(3通毫升)萃取所得 狀混合物。將合碰之有機她紐域㈣除水分。在減壓 下將溶劑移除之後’接著利用管柱色層分析法(梦膠，辦乙酸乙酿 /己烷)進行純化。結果得到9公克(6〇%)之產物。 第2味段：二甲基_卜(3-甲胺基-丙基)·4-苯基旅淀-4-基]胺三 氫氣酸Μ
將氯化氳氣體通入一 〇〇c之冰冷’由9公克(1克當量)之 3-(4-(二甲胺基)_4_苯基旅如·基)丙基（甲基)氣基甲酸三級丁醋 溶於10G毫升氣仿軌成之溶液巾丨小時。_薄層色層分析法 (20%甲醇/氯仿)監控該反應之過程。當反應進行完全之後，將溶劑 於減壓下蒸發移除。在與乙醚均勻混合之後，得到1〇公克(1〇〇%) 呈白色固體物質之產物。 胺F-61 : (4-丁基-旅“基)二甲基胺 第1 It段：1-苯甲基-4-(二甲胺基)派啶-4-腈
將208公克(3克當量)之n，N-二甲胺氫氯酸鹽、154公克(3克 當量)之氰化鉀溶於154毫升水所組成之溶液及1〇5〇毫升(7克當 量)之40%二甲胺之水溶液加至一由15〇公克(1克當量)之丨_苯甲 基旅咬-4-綱溶於300毫升甲醇所組成之溶液中。冷卻此混合物至 〇C。接著於〇°C下將75毫升(〇 5克當量)之濃鹽酸(氫氣酸)加至混 合物中。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。反應之過程係由薄 層色層分析法(20%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將 所生成之固體物質過漉收集，並以冰水(4公升)洗滌。將所得到之 固體物質接著溶解於乙酸乙酯中，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。 150 201022267 ψ 在減壓下將〆劑移除之後，得到165公克(85%)呈固體物質之粗產 u 物。 第2樓段：1_苯甲基_4_丁基_ν，Ν_二甲基哌咬_4_胺 ·: 於一由17.7公克(6克當量)之鎂及50毫升之無水乙醚所组成 之混合物中先加入一些碘，接著於丨小時之時間加入1〇〇公克(6 克當量)之溪丁燒溶於1〇〇毫升無水乙趟所組成之溶液。於室溫下 攪拌此反應混合物1小時。接著將剛才所製得之Grignard試劑加 至一由30公克(1克當量)之1_苯甲基_4_(二甲胺基)哌啶_4_腈溶於 210毫升無水四氫呋喃所組成之溶液中，時間為時2〇分鐘。接著 於室溫下攪拌所得到之反應混合物12小時。反應之過程係由薄層 色層分析法(10%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將反應溶 液冷卻至o°c，接著加入飽和之氯化銨水溶液，並以矽讓土過滤器 過濾，然後以乙酸乙酯(3 X 300毫升)萃取之。合併後之有機相則 以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，接著利用管 柱色層分析法（中性氧化鋁；己烷)進行純化。結果得到18.2公克 (53%)呈油狀物質之產物。 第3陏段：4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺二氫氣酸里 ❹ 將1.5公克之20%氫氧化把/破及6.95公克(3克當量)之甲酸按 加至一由10公克（1克當量)之1-苯甲基-4-丁基-N，N-二甲基哌咬_4_ 胺溶於100毫升甲醇所組成之溶液中。將所得到之反應混合物於 回流下加熱30分鐘。反應之過程係由薄層色層分析法(2〇%甲醇/ 氯仿)所監控。 經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至室溫，並以梦.藻土過 濾器過濾，然後以甲酵洗滌之。將甲醇蒸發移除，並將殘留物置 入乙酸乙酯與己烷之混合液中，然後將溶劑輕輕倒出，接著加入 甲苯。將由此方式得到之有機相於減塵下加以濃縮，然後將殘留 151 201022267 物置入150毫升之二氣甲烷中。接著將氯化氫氣體通入該二氯甲 ，' 烷之溶液中，時間為時20分鐘。接著將溶劑蒸發移除，結果得到 7公克(74%)白色固體物質之產物。當溶解該氫氯酸鹽之產物於氫 氧化鈉水溶液並以二氣甲燒萃取該溶液後得到自由鹼之化合物。 、 胺F -62 : [4-丁基-1-(2-甲胺基-乙基)哌啶_4_基】二甲胺三氫氣 酸鹽 第1睛段·· 2-(4-丁基-4-(二甲胺基)哌啶基）乙基(甲基)氨基 甲酸三級丁酯 於室溫下’將4.73公克(1克當量)之甲基(2·氧基乙基)氨基甲 酸三級丁酯溶於20毫升甲醇所組成之溶液加至一由7公克（丨克 錄 當量)之4-丁基-N，N-二甲基哌啶-4-胺二氫氯酸鹽溶於5〇毫升甲醇 所組成之溶液中。將所得到之反應混合物於室溫下攪拌5〇分鐘。 將3.43公克(2克當量)之氰基硼氫化鈉分成數個部份加至此反應混 合物中，接著於室溫下攪拌此反應混合物12小時。此反應之過程 係由薄層色層分析法(20%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後， 將反應混合物冷卻至0°C，並以乙酸（醋酸）將其pH值調整呈大約 5左右。然後再次加入2公克之甲醯基甲基甲基氨基甲酸三級_丁 酯及1.7公克之氰基硼氫化鈉至反應混合物中。於室溫下繼續授拌 参 此反應混合物60分鐘。接著將甲醇蒸發移除，並加入1〇〇毫升飽 和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯(2 X 200毫升)萃取所得到之混 合物。將合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶 劑移除之後，得到ΐ〇·5公克淡褐色油狀物質之產物。 第2陏段：4_丁基-N，N-二甲基-1-(2-甲胺基)乙基)哌啶_4·胺三 氳氯酸Μ 將氯化氫氣體通入一 0°c冰冷’由10.5公克(1克當量)之2-(4-丁基-4-(二甲胺基)哌啶小基）乙基（甲基)氨基甲酸三級-丁酯溶於 152 201022267 1000毫升氣仿所組成之溶液中，時間為時大約1小時。接著於室 ·· 溫下攪拌此反應混合物12小時。此反應之過程係由薄層色層分析 法(20%甲醇/氯仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減壓下蒸 ·- 發移除，並以己烷(3 X 50毫升)及乙酸乙酯(3 X 50毫升)洗滌殘留 物。將殘留物乾燥後，得到9公克(87%)白色固體物質之產物。 胺F -63 : 4-苯基-4-吡咯烷-1·基哌啶 第1隋段：1·苯甲基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-4-腈 將100公克(5克當量)之吡咯烷加至一由50公克（1克當量)之 _ 1-苯甲基旅咬-4-酮溶於250毫升乙醇所組成之溶液中，並於室溫 下攪拌10分鐘。接著以滴流之方式將25毫升(0.5克當量)之鹽酸 (氫氣酸）加至此反應混合物中，時間為時1〇分鐘，並於室溫下攪 拌30分鐘。接著於此混合物中加入55公克(3克當量)之氰化鉀溶 於250毫升水所組成之溶液。於室溫下攪拌此反應混合物3天。 此反應之過程係由薄層色層分析法(50%乙酸乙酯/庚烷)所監控。經 過完全反應之後’將所生成之固體物質過濾收集，並以冰水(3 X 15〇 毫升)洗滌。將所得到之固體物質接著置入乙酸乙酯中使成懸浮溶 液，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。在減壓下將溶劑移除之後，得 Ο 到70公克呈固體物質之粗產物。 第2暗段：1_苯甲基_4_苯基_4_(n比洛挽小基)旅咬 於一由31.2公克(5克當量)之鎂及1〇〇毫升之無水乙醚所組成 之混合物中先加入一些碘，接著於1〇分鐘之時間加入1〇公克(〇25 克當量)之溴苯’接著繼續攪拌此混合物1〇分鐘。當反應開始進行 之後’將一由194.2公克(4.75克當量)之溴苯溶於500毫升四氫呋 喃(THF)所組成之溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，時間為 時2小時，然後繼續攪拌15分鐘。接著將剛才所製得之Grignard 試劑加至一由7〇公克（1克當量)之1_苯甲基_4-(吡咯烷-1-基)哌啶 153 201022267 -4-腈溶於450毫升四氫呋喃所組成之溶液中，時間為時2小時， 然後於80°C下加熱12小時。此反應之過程係由薄層色層分析法 - (10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至0 °C，接著加入飽和之氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯(3 X 200毫升） 、: 萃取之。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將 溶劑移除之後，得到33公克(40%)呈油性物質之產物。 第3隋段：苯甲基氧基羰基-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶 將60公克(3.5克當量)之氣甲酸苯甲酯以滴流之方式加至一由 33公克（1克當量)之1_苯甲基-4-苯基-4-(β比略競^1-基)旅淀溶於330 毫升氣仿所組成之溶液中，時間為時10分鐘，然後於室溫下將所 參 得到之反應混合物攪拌30分鐘。此反應之過程係由薄層色層分析 法（乙酸乙酯）所監控。經過完全反應之後，將溶劑完全蒸發移除， 並以10°/❶之氫氯酸水溶液將殘留物之pH值調整至大約6左右，然 後以100毫升之乙酸乙酯洗滌3次。接著於冰浴中以氫氧化鈉之 水溶液將此水溶液之pH值調整至大約9左右，然後以1〇〇毫升之 氣仿萃取此水溶液3次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。 在減壓下將溶劑移除之後，接著利用管柱色層分析法(矽膠，20% 乙酸乙酯/庚烷)進行純化。結果得到11公克(29%)呈黃色固體物質 ❺ 之產物。 第4陏段：4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶 將11公克氫氧化鉀加至一由7.3公克(1克當量)之苯甲基氧基 羧基-4-苯基-4_(°比略燒-1·基)略淀溶於100毫升乙醇所组成之溶液 中。然後將此反應混合物於回流下加熱24小時。此反應之過程係 由薄層色層分析法(20%甲醇/氣仿)所監控。當反應完全進行之後， 將溶劑完全蒸發移除，並加入100毫生之水至殘留物，然後以氣 仿萃取此混合物3次，每次100毫升。合併後之有機相則以硫酸 154 201022267 鈉乾燥去除其水分。在減壓下將溶劑移除之後，得到7公克呈油 .· 性物質之粗產物。 第5陏段：4·苯基-4-(吡咯烷小基)哌啶二氫氣酸鹽 ' 將氣化氫氣體通入一由9公克(1克當量)之4-苯基-4-(吡咯烷 -1-基)哌啶溶於180毫升氯仿所組成之溶液中，時間為時大約30 分鐘，直到該反應混合物之pH值達到2左右為止。此反應之過程 係由薄層色層分析法(10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後， 將溶劑於減壓下蒸發移除，並以乙酸乙酯(3 X 100毫升)洗滌殘留 ❹ 物。將殘留物乾燥後，得到9公克(76%)固體物質之產物。 胺F-64 :二甲基-(4-噻吩-2-基·哌啶-4-基)胺二氫氣酸盥 第1 It段：三級-丁基氧基羰基二-4-氰基-4-(二甲胺基)哌啶 將500毫升(10克當量)之二甲胺溶液及109.9公克(5克當量) 之二甲胺氫氣酸鹽加至一由50公克（1克當量)之三級-丁基氧基羰 基二-4-氧基哌啶溶於100亳升甲醇所組成之溶液中，並將此混合 物冷卻至5°C。接著以滴流之方式將5毫升(0.1克當量)之鹽酸(氫 氣酸)加至此反應混合物中，時間為時10分鐘，並於室溫下攪拌 60分鐘。接著於此混合物中加入48.9公克(3克當量)之氰化鉀， © 並於室溫下攪拌此反應混合物60分鐘。此反應之過程係由薄層色 層分析法(50%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將150 毫升之水加至此反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取此混合物，每 次100毫升。合併後之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分。在減壓 下將溶劑移除之後，所得到之粗產物再以己烷進行再結晶。結果 得到57公克(90%)呈無色固體物質之產物》 第2陏段：三級-丁基氧基羰基二_4-(二甲胺基)-4-噻吩-2-基) 旅啶 於一由5.6公克(3克當量)之鎂及20亳升之無水乙醚所組成之 155 201022267 混合物中先加入一些碘’接著於10分鐘之時間加入5公克之2- ' 溴噻吩’接著繼績攪拌此混合物1〇分鐘。當反應開始進行之後， ： 將一由33.5公克(2.6克當量)之2-溴噻吩溶於80毫升乙醚所組成 之溶液以滴流之方式加至該反應混合物中，然後攪拌此反應混合 、-物2小時。接著將剛才所製得之Grignard試劑以滴流之方式加至 一由20公克(1克當量)之三級·丁基氧基羰基二_4_氰基_4-(二甲胺 基)哌啶溶於200毫升四氫呋喃所組成之溶液中，然後於室溫下隔 夜攪捽此混合物。此反應之過程係由薄層色層分析法(5〇〇/0乙酸乙 酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將反應溶液冷卻至〇°C，接 著加入飽和之氣化銨水溶液，並以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取之。 ® 合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除 之後，接著利用管柱色層分析法（中性氧化鋁，30%乙酸乙酯/己烷） 進行純化。結果得到6.1公克（25%)呈白色固體物質之產物。
第3隋段：N，N-二甲基·4·(噻吩-2-基)哌啶-4-胺N 將氣化氫氣體通入一 0°C冰冷，由10公克(1克當量)之三級-丁基氧基羰基二-4-(二甲胺基)-4-噻吩-2-基)哌啶溶於氣仿所組成 之溶液中，時間為時大約1小時。此反應之過程係由薄層色層分 析法(75%乙酸乙酯/己烷)所監控。經過完全反應之後，將200毫升 ❿ 之水加至反應混合物中，並以碳酸鈉將混合物之pH值調整至8左 右。接著以15%之異丙醇/氣仿萃取混合物。合併後之有機相則以 硫酸鈉乾燥去除水分。在減壓下將溶劑移除之後，得到6公克(89%) 呈白色固體物質之產物。 胺F -65:甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-派啶-1-基）乙基]胺三 氣氣酸盪 第1陏段：甲基-(2-(4-苯基-4十比咯烷-1-基)哌啶-1-基）乙基） 氨基甲酸三級-丁酯 156 201022267 ^ 於氮氣之氣壓下，將7公克(1克當量)之4-苯基-4-(吡咯烷-1- ；. 基)哌啶二氫氣酸鹽加至一由4.4公克(1.1克當量)之甲基(2-氧基乙 基)氨基甲酸三級-丁酯溶於70毫升甲醇所組成之溶液中。將此反 : 應混合物於〇°C下攪拌10分鐘。接著將3.62公克(2.5克當量)之氰 基硼氫化鈉加至混合物中，並於室溫下攪拌30分鐘。所得到之反 應混合物藉由乙酸（醋酸）將其pH值調整至5至6，然後於室溫下 攪拌14小時》此反應之過程係由薄層色層分析法(1〇〇/0甲醇/氯仿) 所監控。 經過完全反應之後，將甲醇蒸發移除，然後加入飽和之碳酸 ® 氫鈉溶液。所得到之混合物以氣仿(3x50毫升)萃取之。合併後之 有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過於減壓下去除溶劑之 後，利用管柱色層分析法(矽膠；50%乙酸乙酯/庚烷)進行純化。結 果得到8公克(89%)形式呈紅色油狀物之產物。 第2陪段：甲基-(2-(4_苯基_4_(咬咯烷+基)旅淀小基)乙基) 氨基甲酸三級-丁酯三氫氣酸賁 將氯化氫氣體通入一 0°C冰冷，由8公克(1克當量)之甲基 -(2-(4-苯基-4-(吡咯烷-1-基)哌啶_1_基）乙基)氨基甲酸三級_丁酯溶 G 於16〇笔升氯仿所組成之溶液中，時間為時大約3〇分鐘，直到該 反應混合物之pH值達到2左右為止。接祕此反應混合物於室溫 下攪拌4小時。此反應之過程係由薄層色層分析法(1〇%甲醇/氣仿 所監控。 經過完全反應之後，將溶劑於減恩下蒸發移除，結果得到8 公克(97%)呈白色固體物質之產物。 胺F -66 : 1-[4_(3·氟苯基)哌啶_4_基]_4_甲基哌嗪二氳氣酸里 157 201022267
第丄障段：於0<t下，將剛才於第1階段中所得到之苯並三唑 反應物溶解於無水四氫咳讀組狀雜加至―域之啤⑽ 試劑(。6〇 €莫耳)之四料喃驗巾，並將此所得到之反應混合物 於C下授拌16小時。接著將此反應混合物冷卻至ο。。，然後加 入飽和之氣化銨水溶液至混合物中以終止反應之進行。以乙酸乙 醋萃取此混合物。合併後之有_先以水及飽和之氣化财溶液 洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後隨之於減壓下將其濃縮 乾燥。所得到之殘留物接著利用管柱色層分析法(2%甲醇之二氣甲 坡溶液)進行純化。 第2隋段：於〇。匸下，將1〇克當量之乙醯氯加至一由剛才所 得到之產物溶於甲醇所組成之溶液中。此反應之過程係由薄層色 廣分析法(10%甲醇/氣仿)所監控。經過完全反應之後，將溶劑於減 壓下蒸發移除，結果得到所欲呈固體物質之產物。 胺F _67 : 2_(旅啶·卜基.甲基)_5 6,7,8_四氩咪唑並[12_3】吡嗪 ® 二氫氣酸Μ 第1階段：依序先後將二甲胺基吡啶(0.75公克，6.12毫莫耳） 及二碳酸二三級_丁酯（1.34公克，6.12毫莫耳)加至一由5,6,7,8-四 氫咪唑[l，2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯氫氯酸鹽(1.09公克，4,70毫莫耳） 溶於二氣甲烷(100毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混 合物18小時。由於反應進行尚未完全，故再加入二碳酸二三級-丁酯(0.12公克，〇.53毫莫耳)至混合物中，並再度將混合物隔夜攪 拌。當反應完成之後，以氮氯酸（鹽酸）水溶液(1M，100毫升)洗滌 158 201022267 混合物。有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，並隨之於減壓下將其 /· 濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，乙酸 乙酯)進行純化。產率：300毫克，21%。 ·' 第2階段：將一由5,6-二氫咪唑並[l，2-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸 7-三級-丁基2-乙基二酿(300毫克，1.02毫莫耳)溶於四氫吱喃（15 毫升)所組成之溶液冷卻至-78°C，並於氮氣氣壓下緩缓將二異丁基 氫化鋁（1M之己烷溶液’ 2.0毫升，2.0毫莫耳)加至混合物中。於 此溫度下攪拌此反應混合物1小時。接著將硫酸鈉.10結晶水 ©(HzSCVlOHzO)加入混合物中，直到無法再觀察到氣體生成為止。 然後再加入硫酸納’並加以過滤。以二氣甲垸(25毫升)洗務殘留 物。接著將濾液加以濃縮。所得到之粗產物(450毫克)在無進一步 之純化下被直接使用於下一階段中。 第3階段：將2·〒醯基-5,6-二氫咪吐並[l，2-a]e比嗓-2，7(8Η)_ 叛酸三級-丁酯(400毫克，最多為〇·91毫莫耳)及旅啶(158微升， 1·59毫莫耳)溶解於二氣甲烷(8毫升)中，然後將三乙醯氧基硼氫化 鈉(506毫克’ 2.39毫莫耳)分成數個部份加至混合物中。於室溫下 授掉此反應混合物2小時’然後將飽和之碳酸氫納水溶液(25毫升) 〇 加至混合物中進行水解反應。將兩相分離；水相部份再次以二氣 甲燒(25毫升)萃取之。合併後之有機相先以飽和之氯化納水溶液 洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後隨之於減壓下將其濃縮 乾燥。經由兩階段之產率：260毫克，90%。 第4階段.將二氟乙酸(2.83毫升，36.7毫莫耳)加至一由2_(旅 淀-1-基甲基)-5,6-二氫咪咬並[i，2-a]e比嗓_7(8Η)-幾酸三級-丁酿 (235毫克’ 0.73毫莫耳)溶於二氣曱烷(10毫升)所組成之溶液中。 於室溫下攪拌此反應混合物3至4小時(以薄層色層分析法監控 之）。當反應完成之後，首先將溶劑蒸發移除，然後加入二氣甲烷二 159 201022267 並再次將其濃縮至乾燥。所得到之產物在無進一步之純化下被直 < 接使用於下面之反應中。 . 胺F -68: 4-(3-氟苯基)-4-(2-°比略燒·1_基·乙基)娘唉二氫氣酸 鹽 第1陏段：於〇°C下，將一由N-boc哌啶酮(ι〇·〇5毫莫耳)溶 於四氫呋喃（10毫莫耳）所組成之溶液加至一由3_氟苯基溴化鎂 (15.075毫莫耳，0.5M)溶於四氫呋喃所組成之溶液中。當完成添加 之後，於此相同之溫度下授拌此反應混合物2小時(以薄層色層分 析法監控之）。然後將飽和之氯化銨水溶液加至混合物中以終止反 應之進行。用乙酸乙酯稀釋此反應混合物。有機相依序以水及飽❹ 和之氣化鈉水溶液洗務之。接著有機相以硫酸鈉乾燥去除水分， 最後於真空下將其濃縮乾燥，以取得粗產物，其再經由管柱色層 分析法(50%乙酸乙酿之己燒溶液)被加以純化。 產率：40%。 冠=(1.06公克)及2-氯乙基吡咯烷氫氣酸鹽（15克當量)加至一由 於第1階段中所取得之讀衍生物(9 84公克，35 3毫莫耳)之苯溶 液(200毫升)中。將生成之混合物於回流下加熱16小時。然後將 :合：冷卻至，，並以乙酸乙酯稀釋之。有機相依序以水及飽 <氣化制水溶液_之，最後以硫酸域燥去m被古德
f 3檐段：將剛才所得到之產物溶解於甲醇中，並於此下將 第2准段：將無水並研磨成粉末之氫氧化钟(Μ公克广i8- 卜，然後於25°C下攪拌16小時。接 並將殘留物於超真空下加以乾燥。 乙醯氯(3克當量)加至混合物中，； 著將溶劑於減壓下祕移除，並將 160 201022267 胺F -69 : 3-[4·(3-吡咯烷·ι_基-两基)哌啶_4胃基】吡啶二氫氣酸 :·盥 第1陏段：於25°C下，將二(2-氣乙基)氨基乙酸三級丁酿(1.5 ’ 克當量）、氮化鈉(3克當量）、18·冠-6(0.2克當量)及二甲基甲醯胺 (2毫升)等加至一由乙酸3-吡啶酯(2公克)溶於四氫呋喃(36毫升） 所組成之溶液中。於此溫度下攪拌所生成之反應混合物4小時（以 薄層色層分析法監控之）。將此反混合物冷卻至〇。(：，並加入碎冰 以終止反應之進行。加入乙酸乙酯稀釋混合物。有機相依序先後 以水及飽和之氯化納水溶液洗務，最後由硫硫納乾燥去除其水 ® 分。將有機相於真空下濃縮乾燥之後，得到粗產物，其再經由管 柱色層分析法被加以純化。 產率：25%。 第2暗段：於氬氣氣壓下，將一由第1階段所得到之醋化合 物(1克當量)溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳)以滴流之方式加至一冰 冷(〇°C) ’由氫化链鋁(1.2克當量)於四氫吱喃(3毫升/毫莫耳)所組 成之懸浮溶液中。當完成添加之後，將此反應混合物於此溫度下 攪拌2小時。經過此時間之後，反應物皆完全被反應（以薄層色層 〇 分析法監控之）。於反應混合物中小心加入飽和之硫酸鈉水溶液以 終止反應之進行’然後經由矽藻土過濾器過濾之。用乙酸乙酯洗 滌殘留物。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空 下被濃縮乾燥。結果得到粗產物，其在無進一步之純化下被直接 使用於下一階段中。 產率：90%。 第3味段：於_78°C及氬氣氣壓下，將二曱基亞職(2克當量) 加至一由草醯氣(1.1克當量)溶於二氣甲烷(3毫升/毫莫耳)所組成 之溶液中，並將此生成之反應混合物於此溫度下攪拌15分鐘。將 161 201022267 一由第2階段中所得到之醇化合物溶於二氣甲烷(3毫升/毫莫耳） 所組成之溶液以滴流之方式加至此冰冷之反應混合物中，然後於 此溫度下繼績攪拌1小時。接著將三乙胺(5克當量)加至此混合物 中，然後將此混合物之溫度緩緩升高至室溫，並於此溫度下授拌1 小時。用二氣甲烷稀釋此反應混合物。有機相依序以飽和之氣化 按水溶液、水及飽和之氣化鈉水溶液洗務，然後再以硫酸鋼乾燥 去除其水分。將有機相於真空下濃縮乾燥之後，得到粗產物，其 在無進一步之純化下被直接使用於下一階段中。 產率：90%(粗產物）。 第4階段：將一由磷醯基乙酸三乙酯(u克當量)溶於四氫咬 魯 喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至一冰冷(〇°C)，由6〇%氣 化鈉(1.1克當量)置入無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之懸浮 溶液中。將此生成之反應混合物於25°C下攪拌30分鐘。接著將此 混合物冷卻至〇°C，然後將一由第3階段中所得到之醛化合物溶於 無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液於相同之溫度下以滴 流之方式加至此混合物中。然後將此反應混合物於25<>c下攪拌16 小時（經過此時間之後，反應物皆完全被反應）。加入冰與飽和之 氣化鈉水溶液至混合物中以終止反應之進行，並用乙酸乙酯萃取馨 水相。有機相則依序以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌。接著再以 硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並於真空下將其濃縮乾燥。結果 得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液） 被加以純化。 產率：50%。 第5陏段：將一由第4階段中所得到之酯化合物(1克當量)溶 於甲醇(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液以氬氣除去空氣15分鐘，然 後將10%之鈀碳(5〇%重量)加至溶液中。將此反應混合物於大氣壓 162 201022267 力下進行氫化反應1小時（以液相層析及質量光譜監控之接著 :·將混合物經由梦蕩土過遽器過滤之，並以甲醇洗滌殘留物。在人 併後之有機相完全被乾燥之後’得到粗產物，其在無進一步之二 ·' 化下被直接使用於下一階段中。 > 產率：95%(粗產物）。 第6陏段：於氬氣氣壓下，將一由第5階段中所得到之酯化 合物溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳）所組成之溶液加至一冰冷(〇 C) ’由氫化兹銘(1.2克當量)置入四氫吱喃(3毫升/毫莫耳)所組成 之懸洋溶液中。當元成添加之後’將此反應混合物於此溫度下撥 拌2小時（經過此時間之後，反應物皆完全被反應〜以薄層2層分 析法監控之）。於反應混合物中小心加入飽和之硫酸鋼水溶液以終 止反應之進行，然後經由矽藻土過濾器過濾之。用乙酸乙酯洗滌 殘留物。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下 被濃縮乾燥。結果得到粗醇化合物，其在無進一步之純化下被直 接使用於下一階段中。 產率：90%。 第7陏段：於0°C下，將三乙胺(21.2毫莫耳)及甲烷磺醯氣 ❿ （7.95毫莫耳)加至一由第6階段中所得到之醇化合物(5.3毫莫耳) 溶於二氯甲燒(22毫升)所組成之溶液中。將此生成之反應混合物 於此溫度下攪拌2小時（以薄層色層分析法監控之）。用二氣甲烷 稀釋反應混合物，然後依序以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌混合 物’最後再於真空下將其濃縮乾燥。在有機相於真空下被乾燥之 後’得到粗產物，其在無進一步之純化下被直接使用於下一階段 中。 產率：定量。 第8陏段··將碳酸鉀(26.5毫莫耳)及吡咯烷(6.36毫莫耳)加至 163 201022267 一由第7階段中所得到之甲烷磺醯基衍生物溶於甲苯(3〇毫升)所 組成之溶液中。將此生成之反應混合物於回流下加熱16小時。然 後將此反應混合物冷卻至25°C。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然 ^ 後依序以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌有機相。在經過以硫酸執 、 乾燥去除水分之後’將有機相置於真空下濃縮乾燥。結果得到粗 產物，其再經由管柱色層分析法(5%甲醇之二氣甲烷溶液)被加 純化。 產率：50%。 個別物質之合成 6a)名淀衍生物G舆Η之合成： _ 合成嘧啶衍生物G舆Η之通則性方法
國3 :嘧啶衍生物G與η之合成 通則性之標準操作準則AAV VI :將相應之胺化合物(F) (1.5 克當量)加至一由嘧啶建構單元⑺或幻^克當量)及二異丙基乙胺 (1.5克當量)溶於異丙醇所組成之溶液中。將此反應混合物於回流 164 201022267 下加熱2至5小時。於進行純化時，將反應混合物中加入碳酸氳 ，· 鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取3次。合併後之有機相則以硫酸緩 乾燥去除水分’並於減壓下被濃縮乾燥。在經過管柱色層分析法(中 φ • 性氧化鋁；乙酸乙酯/己烷)純化之後，得到所欲之終產物(G或H)。 於使用胺化合物之氫氣酸鹽(F + n HC1)時，二異丙胺之用量要被 提高至1.5克當量+η克當量。 通則性之標準操作準則AAV VII :將嘧啶建構單元(D或E)(l 克當量)溶解於2-丙醇中，然後將Ν-乙基-二異丙胺(1·5至4克當 H 量)及胺化合物(F)(1.5克當量），可選擇性使用相應之氫氣酸鹽，加 至混合物中。將該混合物於回流下加熱15小時。接著將此反應混 合物冷卻至室溫’然後將反應混合物中加入飽和之碳酸氫納水溶 液及乙酸乙酯。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯萃取之。合併 後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，並於真空下被濃縮乾 燥。所得到之粗產物則以管柱色層分析法（碎膠）加以純化。結果 得到根據本發明之化合物(G或H)。 通則性之標準操作準則AAV VIII:將嘧啶建構單元(D或E)(1 克當量)溶解於1,4-二氧環己烷中，然後將碳酸铯(2克當量)及胺化 〇 合物(F)(h5克當量），可選擇性使用相應之氫氣酸鹽，加至混合物 中。將該混合物於回流下加熱16小時。接著將此反應混合物冷卻 至至酿，然後將反應混合物中加入飽和之碳酸氫納水溶液及乙酸 乙酯。將兩相分離；水相部份以乙酸乙酯萃取之。合併後之有機 相先以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其 水分，並於真空下被濃縮乾燥。所得到之粗產物則以管柱色層分 析法（珍膠）加以純化。結果得到根據本發明之化合物(G或jj)。 於下文所示之表4及5中表列所有依據此等通則性之標準操 作準則所合成之根據本發明化合物之特殊實施例。 165 201022267 於表6中列出所有⑴型化合物相應之數據。
166
G-002 G-001 範例編號 I ό / 結構 i 〇駟令♦泽戈戈f ^ ί ^ I ? ^ 爵ί务！! ？ 4 ’ 漭Ο硌杀 _ _ 〇 ^ A- r t 二淼=p洋？丨·“ 漭〇硌杀洚 _ _ 名稱 獸&辦L芩 \\x^x 9 h .¾ ^ f 2巧’蝌羚 ^ -K ^ w ^ ^ ^ o ^ 獸2 _ t苓 /^N 1 1 公 卩lu ^捽· 2诮=蝌辦 w舛拌Γ淼 淼_ 〇硌 嘧啶（D或E) 1-(D比淀-4-基）派 嗪(F-15) j _棒*亡 S Θ ¥鈦 ό為鄉 1 1 胺化合物（F) 81% (0.314 毫 莫耳） ! 61% (0.17 毫 莫耳） 產率 Rt = 2.1 分 鐘；純度 (UV200-400n m)99%; m/z = 513.2 _]+ Rt = 2·0 分 鐘；純度 (UV200-400n m)93%'» m/z = 532.2 [MH]+ 分析方法 fLC/MS) 1 AAV VI AAV VI 201022267 1600 ο I Ο Ο 9 Ο U) Λ \ rXt^ ^ tr 〇 A ^ ij a ^ ^ ? w S ^ ^ ^ ν ^ Ρ 1 ^ ο诮於蝌舳参赛i ^ W ^ ί ϊ X ^ S 5 4-氣-2-((1-(4-甲 氧基-2,6-二甲苯 橫酿基）派淀-2_ 基）曱氧基）嘧啶 (D-02) 1 (ιο-α)却is f U iv ~t< Ψ ?(寶省蒉-乙_ 3-(4-(2-(吡咯烷 -1-基）乙氧基)哌 啶-4-基）吡啶二 氫氯酸鹽 (F-37) N, N-二甲基 -1-(2-(甲胺基） 乙基)-4-苯基哌 啶-4-胺（F-09) 23% (0.11 毫 莫耳） 88% (0.342 毫 莫耳） Rt = 2.1 分 鐘；純度 (UV200-400n m)91%;m/z = 665.2 [MH]+ 2旦云鄺芦 ^ ^ ί .. 1- 1 ΐ 1沐今 41 4 201022267 ο ο > < > +【HJAL1 ΓΑΟνο =Ν/日 J . Φs<s=o? +【HSrIoos =N/UI :擻 Φ s Π ^
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πο_ο 9S_0 22267 < ζ： < ^ Rt = 2.7 分 鐘；m/z = 620.5 [MH]+ Rt = 2.7 分 鐘；m/z = 579.4 [MH]+ 62% (0.07 公 克） I- 15% (0.11 公 克） 1 餘¥ 1鋼 滅…+键 ^ 5 ^ ^ 7 5 ^ - cn Η ^ '1 ^- 3-(口比嗅-4-基)-3， 9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷二氫 氯酸鹽（F-12) N-(2-(4-氣嘧啶 •2-基氧基）乙 基)_N-環丙基-4_ 甲氧基-2,6-二甲 苯磺醯胺 (D-10) 1 4-氯-2-(1-(4-甲 氧基-2,6-二平苯 績酿基）氮雜環 丁-3-基氧基）嘧 啶（D-06) /2-氯 -4-(1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯 基）氣雜環丁-3-基氧基）嘧啶 (E-06) 砩；祕-十嘐G_ 热云2,5li增5 丨彳蟹鋁7砩^ <? Z芩锘丨货〇蝴资泛 4 ^ ΐ ί ^ i，l s i 5彳增‘.寧；杏在ε a硝齊蛘人蟒趔 s碱城锆蝴蝴蝴锆ί / i 卜 〇 00 ο I Ο 201022267 HH > +tffis】寸· εσ\£ =Z/UI i 瓒 +【HW1>η.εε9 =Z/UI :瓒 φε<Ν=p? s <<〇〇0.0) ％6卜 5 <<0000)。/0 寸卜 (3寸-d)鲷键 ^诛【ς·寸】 囀簕餘Ί Μ _8 <Ν·(^4_^^ν8 鲷键_ Ί川 举妒啉'W6a_寸err KI-(蝴-ε-卜蛘 鎳砩 二-hfi 锘 Ί)-9 (οι-α) 逛馏资蚪 ¢--:=--9<Ν-蝴碱6-4_^«^-Ν-(^ 10(蝴¾^砩—CN_ ^^^4)·3)_Ν (ο ι-α) 雄馐麽蚪6-M -9ri_硪碱鲈 -寸-蝴¢ti-N-(确 to(蛑 U 砩-fs_ ^•^^4)ι<ν)·ν
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合成方法 AAV VI AAV VI I ! 分析方法 (LC/MS) Rt = 2.2 分 鐘；純度 (UV200-400 nm)93% ； m/z = 532.3 [MH]+ I- Rt = 2.8 分 :鐘；純度 (UV200-400 nm)99% ； m/z = 513.2 [MH]+ 產率 61% (0.22 $ 莫耳） 58.2% (0.23 毫 莫耳） 1 胺化合物（F) 1 1 ^-―t s * * m ^ ^ ® 字蝴货 d 2楚 4砩砩 1 -( σ比淀_4·基)派 嗪(F-15) 嘧啶（D或E) 货tO辦滅。 ^ ^ 1' ^ X S； ^ έ t蝴ί蝥 够〇械城^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ . Η, Β φ 5 ： J ^ 已，A 〇1增 έ可砩芩齊 名稱 i <N v to ^ Ο ^ Z 9械械$谱 一卜V —々碱资 ^ 'Ί ^ ^ I ^ S &- v X T ^ ? 4v〇 C{械吞—减馏 ? W # ^ ^ 械^寸货g ^ w\ v ^ ^ ^ 2 ^ 1,1 Φ 4 Ϊ ^ £ 4 ^ ^ ^ ^ ^ 結構 / f 範例 编號 H-001 H-002 201022267
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IAAVV +【目】 ΙΊΙΓ N/m ί 0/016曹 οο1·οο<νλγοΊτ^ί 瓒 φ»η<Ν=^ e.s 卩 N/UI i %66(i 00 寸-003ΛΠ) _^ί 麵 令卜·70? (Η-桃 砌 8Γ0) 0/οεΑ
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Poo-Η)袈 丨十【si£L^iF糖 ^^-6^-(砩-寸- 货字)-61(械 货譬(蝴碱ΫΓΑ_ h^E耱Ί (蝴馏 齊^-δ-·τ-9«Ν丨蝴 ^¢-4-)-1)1 寸)—ε
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SI 201022267 © 。【卜00—H荽衮^悻锆砵-〇〇!0_〇 0/081】【so_H 0/08】二οοιοόο/οπ】：噠钿^礤絮_要趑键±1^^剧 _鉍-S趔w^餐令we^^-s维卷令V##琳：匣袒荽ιτθ^^獾審Φ瘦》噠芻90-3 90-α书丨(q) 201022267 6b)嘧啶衍生物I之合成： 範例1-001 : Ν·環丙基-4-甲氧基·2,6-二甲基_ν-(2-(6·(9-(°Λ啶 -4-基)-3,9-二氮雜螺旋【5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基氧基）乙基)苯磺 醢胺
⑴：於一由4,6-二氣嘧啶(1.35毫莫耳，1克當量)溶於丙酮所 _ 組成之溶液中先後依序加入碳酸鉀(4克當量)及3_(吡啶_4_基)_3， 9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷(F-12,自由鹼)(1克當量）。將所形成之溶 液於回流下隔夜加熱，接著將溶劑於真空下蒸發移除。將殘留物 置入二氣甲烷中，並以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌之。將該有 機相以硫酸鎂祕錄水分，然後於真灯濃縮乾燥 。所得到之 粗產物接著_管柱色層分析法（中性氧她）被加以純化。 產率：49%。 ⑻·於0C下，先後依序將N-環丙基_N_(2_經乙基)_4_甲氧基 6-二甲苯續酿胺(CM零.8毫莫耳，i]克當量)及3似喊冬 186 201022267 基)-9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷(0.73毫莫耳，1克當 ·· 量)加至一由氫化鈉(7.28毫莫耳，1〇克當量)置入四氫呋喃（10毫 升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物，接著 r * 將水加入混合物中’並以乙酸乙酯稀釋混合物。將有機相先以水 及飽和之氯化鈉水溶液萃取，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後 於真空下將其濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析 法（中性氧化鋁）被加以純化。 產率：7%。 ❹
Rt = 3.4 分鐘；m/z = 607.5 [MH]+。 範例1-002 : N-環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-N-[2-[甲基-[6·(9-咕啶-4-基-3,9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)吡嗪-2_基]胺基）乙基) 苯磺酸醢胺（1-002)
7-12S 於〇°C下，將一由7-12Α及三乙胺(40.2毫升，288毫莫弄)溶 於二氯甲烷(150毫升)所組成之溶液加至一由二甲基甲氧基磺醯氣 (32.2公克，137毫莫耳)溶於二氯甲烷(150毫升)所組成之溶液中。 於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。然後以1M之硫酸氫鉀水溶液 及飽和之氯化鈉水溶液洗滌反應混合物，繼而以硫酸鈉乾燥去除 混合物之水分，最後於減壓下將其濃縮乾燥。結果得到7-12B (33.3 公克，95%)。
7-12B M2D 187 201022267 將偶氮二甲酸二異丙酯(8.22毫升，42.3毫莫耳)加至一由三苯 基磷(12.33公克，47.0毫莫耳)溶於四氫呋喃(60毫升)所组成之溶 液中。接著將12C (4.94公克，28.2毫莫耳)溶於四氫呋喃(60毫升) 所組成之溶液及7_12B(6公克，23.5毫莫耳)溶於四氫呋喃(60毫升) 所組成之溶液加至混合物中。於室溫下隔夜攪捽此反應混合物。 將反應混合物於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物接著利用管柱 色層分析法(矽膠(大約500公克）；庚烷/乙酸乙酯，4 : 1—3 : 1) 被加以純化。 產率· 10.81公克。
7-12D 7·ί2Ε 將三氟乙酸(10毫升，130毫莫耳)加至一由7-12D(10.81公 克’ 23.5毫莫耳)溶於二氣甲烷(1〇〇毫升)所組之溶液中。於室溫下 隔夜授拌此反應混合物。將反應混合物於減壓下加以濃縮。所得 到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲 醇溶液），98 : 2—95 : 5)被加以純化。結果得到7-12E (6.35公克， 86%)。 參
將F-12(1.00公克，4.23毫莫耳)及二異丙基乙胺(1.51毫升， 8.65毫莫耳)加至一由7·9Α(0.708公克，4.75毫莫耳)溶於二甲基 亞颯(3毫升)所組成之溶液中，並於於70°c下加熱5小時》將此反 188 201022267 應混合物於減壓下加以濃縮’並接著利用管柱色層分析法(梦膠； 二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2—9 : 1)被加以純化。 產率·· 319毫克，（21%)。
將7·9Β(400毫克，1.16毫莫耳)及7-12E(400毫克，1.28毫莫 _ 耳)溶解於甲苯(5毫升）中，然後將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(43毫 克’ 〇.〇47毫莫耳)及2,2，-雙(二苯基磷)_1，丨，聯萘(44毫克，〇〇7〇 毫莫耳)加至此溶液中’並以氬氣充滿此反應混合物1〇分鐘^接著 將此反應混合物加熱至l〇〇°C，並於此溫度下擾拌1〇分鐘，然後 再冷卻回室溫。加入碳酸铯(57毫克，〇·ΐ7毫莫耳)至混合物中， 並於100。(：下攪拌5小時。待冷卻回室溫之後，將混合物以矽藻土 之過滤器過濾之。然後將濾液濃縮，並將殘留物先利用管柱色層 分析法(硬膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），95 : 5—96.5 : 3.5) 加以純化，接著再由製備型之高性能液相層析儀大量純化。將所 〇 有產生分離之部份加以收集，並於冷凍乾燥下加以乾燥。乾燥後 將其置入二氯甲燒中並濃縮之(2次）。再將其置入二氣甲烷中，並 以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再將其濃縮。 產率：137毫克，（19%)。 範例1-003 : N·環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基[2-[甲基-[6-(9- 吼唉基-3,9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-3-基)读啶-4-基]胺基]乙基】 苯磺酸醯胺（1-003) 189 201022267
7-11B 將二異丙基乙胺（0.839毫升，4·8〇毫莫耳）加至一由 7·11Α(0.477公克，3.20毫莫耳)及7_12E(1〇〇公克，3 2〇毫莫耳) 溶於異丙醇(2.5毫升)所组成之溶液中，並於於7(yt下隔夜攪拌。 將此反應混合物冷卻至室溫，並加以過濾，接著以2_丙醇洗滌， 然後乾燥之。 4、 產率：0.893 公克 ’（66%)。
於甲苯(5毫升)中，先後依序將7-11Β(400毫克，0.941毫莫 耳）、F-12(218毫克’ 0.941毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙嗣)二細（35 毫克，0.038毫莫耳)及2, 2’-雙(二苯基磷)·1，1’聯萘(35毫克，0.056 亳莫耳)溶解於其中，並以氬氣充滿此反應混合物10分鐘。接著將 此反應混合物加熱至100°C，並於此溫度下攪拌10分鐘，然後再 冷卻回室溫。加入碳酸铯(368毫克，1.13毫莫耳)至混合物中，並 於100°C下於氬氣吹送下攪拌此混合物。待冷卻回室溫之後，將混 合物於減壓下加以濃縮，並將殘留物利用管拄色層分析法(矽膠； 二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2—95 ·· 5)加以純化。產率： 192 毫克，（33%)。 190 201022267 範例1-004 : N-環丙基_4_甲氧基_2, 6-二甲基善[2-【甲基-[2-(9-,β比淀·4_基-3,9-二氮雜端旋[5.5】十—乾_3_基)咬咬_4基】胺基丨乙基] 苯磺酸醯胺(1-004)
7-13B 7-13C 於一由7-13A(0.477公克，3.20毫莫耳)及7·12Ε(1.00公克， Ο 3.20毫莫耳)溶於異丙醇(2·5毫升)所組成之溶液中加入二異丙基乙 胺(0.839毫升，4.80毫莫耳）’並於於70°c下隔夜攪拌。將此反應 混合物冷卻至室溫’並加以濃縮。將粗產物利用管柱色層分析法(珍 膠；庚烷/乙酸乙酯’ 1:1)加以純化，並被分離成7_13B(899毫克， 65%)及7-13C(不純）。7-13C再經由管柱色層分析法(梦膠；庚烷/ 乙酸乙酯，3 : 1)加以純化(114毫克，8%)。 產率：0.88 公克，（65%) ; 7-13B， 0.114 公克；8% ; 7-13C。
Pdjtdbah BINAP C^CO) Toluol 100 °C
1-0D4 於甲苯(5毫升)中，先後依序將7·13Β(400毫克，0.941毫莫 耳）、F_12(218毫克’ 0.941毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀（35 毫克’ 0.038毫莫耳)及2,2，_雙(二苯基轉，聯萘(BINAp)(35毫 克’ 0.056宏莫耳)溶解於其中’並以氬氣充滿此反應混合物1〇分 鐘。接著將此反應混合物加熱至l〇〇t，並於此溫度下攪拌1〇分 191 201022267 鐘，然後再冷卻回室溫。加入碳酸铯(368毫克，M3毫莫斗)至混 合物中，並於100°C下於氬氣吹送下隔夜攪拌此混合物。待冷卻回 室溫之後’將混合物於減壓下加以濃縮，並將殘留物置入二氯甲 烷/7M氨之甲醇溶液之混合液中，接著將其過濾並濃縮之。所得 到之粗產物然後利用管柱色層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲 醇溶液），98 : 2—95 : 5)加以純化。 產率：308毫克，（53%)。 範例1-005 : N·環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-Ν·【2-【甲基-[4-(9-
淀·4-基_3,9_二氮雜樣旋[5·5】Η—燒各基)咬咬-2-基]胺基】乙基] 苯磺酸醯胺（1-005)
於甲苯(1毫升)中，先後依序將7-13C(165毫克，0.165毫莫 耳）、F-12(38毫克，0.165毫莫耳）、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(6毫 克，0.07毫莫耳)及2,2’-雙(二苯基磷)·1,1'聯萘(6毫克，〇.07毫莫 耳)溶解於其中，並以氬氣充滿此反應混合物10分鐘。接著將此反 應混合物加熱至l〇〇°C，並於此溫度下揽拌10分鐘，然後再冷卻 回室溫。加入碳酸铯(64毫克，0.198毫莫耳)至混合物中，並於1〇〇 °C下於氬氣吹送下隔夜攪拌此混合物。待冷卻回室溫之後，將混 合物於減壓下加以濃縮，並將殘留物經由製備型薄層色層分析法 (矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），95 : 5)加以純化。 產率：51毫克，（50%)。 範例I-006:N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基·Ν-[3-[6·(9-0比咬-4· 192 201022267
由7.12(7.61公克，32 9毫莫耳)溶於異丙醇(2Q毫升)所組 成:溶液中加入二異丙基乙胺(5 75毫升，32 9毫莫耳)及^二氣 9A 4 90么克’ 32 9毫莫耳），並於回流下隔夜加熱。接著
6_二氣轉7_9A(1.17公克，7 8毫莫耳)及二異丙基乙胺 (.毫升’ 8.G毫莫耳）’並於回流下繼續加熱 4小時。將此反應溶 液於減^下濃齡祕，並_管柱色層分析法(轉；二氣甲燒 /(7M氨之甲_液），98:2)加以純化。 產率：5.6公克，（50%)。
將由7-9B(4.70公克’ 13.67毫莫耳)及乙醯丙_鐵(483亳 克，1.37毫莫耳)溶於四氫呋喃(2〇〇毫升)所組成之溶液冷卻至_78 °C ’然後加入一含(2_(1，3_二氧環己_2_基）乙基）溴化鎂之溶液 (7-9D，0.5M四氫呋喃溶液，137毫升，68 3毫莫耳)至混合物中。 將此反應混合物緩緩加熱至室溫，並攪拌3小時，然後再度冷卻 至_78C。接著再度將(2_(丨，3_二氧環己_2_基）乙基)溴化鍰之溶液 (7-9D ’ 0.5M四氫呋喃溶液，82毫升’ 41 〇毫莫耳)以滴流之方式 加至混合物中’並再次將此混合物緩緩加熱至室溫。加入飽和之 氣化錄水溶液(6〇〇毫升)至混合物中，並以二氣甲烷(5〇〇毫升)萃 取此混合物。合併後之有機相以飽和之氣化鈉水溶液洗滌，而合 193 201022267 併後之水相則以二氣甲烷(2 χ 200毫升)萃取。合併後之有機相接 著以硫酸鈉乾燥去除水分，再於減壓下濃縮乾燥’並利用管柱色 層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率：4.92 公克，85%7-9F。
V1 ❹ 將一由乙縮醛7-9F(1.0公克，2.36毫莫耳)溶於三氟乙酸(148 公克’ 1.3莫耳)及水(20毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時， 接著將其濃縮至乾燥。將殘留物分別置入水(50毫升）、甲苯(2χ5〇 毫升)及二氣甲烷(3 X 50毫升)中，並再度將其濃縮。將粗產物置入 一氣甲垸(100毫升)中，並以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗務之，接著 再由硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再於減壓下將其濃縮至乾燥。 產率：761毫克(88%)。
NaBH(OAfi}3 CHjCb RT
❿ 於一由醛化合物7-9G(761毫克，2.08毫莫耳)溶於二氣甲烷(2 毫升)所組成之溶液中加入環丙胺(587微升，8 33毫莫耳)及=乙醯 氣基硼氫化納(353毫克，1.67毫莫耳），並於室溫下隔夜授掉此混 合物。接著將此反應混合物於減壓下濃縮至乾燥。所得到之產 物則利用管柱色層分析法⑻膠；三氣甲燒/(7M氨之 98 : 2)加以純化 產率：313毫克(37%)。 194 201022267
7-9H %
CH^ RT ο=ε 1*0006
Ο ❹ 於一由胺化合物7-9Η(313毫克，〇·77毫莫耳)溶於二氯甲燒(5 毫升)及三乙胺(268微升，1.92毫莫耳)所組成之溶液中加入一由續 醯氯1-3F(271毫克，1.155毫莫耳)溶於二氣甲烷(5毫升)所組成之 溶液，並於室溫下隔夜攪拌此混合物。接著將此反應混合物濃縮 至乾燥，並利用管柱色層分析法(梦膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶 液），99 : 1)加以純化。 產率：417毫克(90%)。 範例1-007: N·環丙基-4·甲氧基-2,6·二甲基-Ν·[3-[2-(9·吡淀-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5】十一烷-3-基)嘧啶-4-基】丙基】苯磺酸酿胺 (1-006)
ΨΑΖ
PdaCdbah 8INAP CS2C〇3 Toluol ΛΟΟ^Ο
於一由 7-10Α(1.90 公克，8.31 毫莫耳)及 f_12(1.92 公克，8.31 笔莫耳)溶於無水甲苯(50毫升)所組成之溶液中，先後依序加入碳 酸铯(3·25公克，9.97毫莫耳）、2,2，_雙(二苯基磷)_u，聯萘(31〇毫 克，499微莫耳)及三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(3〇4毫克，322微莫 耳）’並以氬氣充滿此反應混合物15分鐘。接著將此反應混合物加 熱至100°C，並於此溫度下攪拌3小時，然後再冷卻回室溫。將此 反應混合物通過硫酸鈉過濾，並以二氯甲烷洗滌之。將濾液以飽 和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鈉 乾燥去除赫分，並將其親之。所_之粗餘剩用管柱色 195 201022267 層分析法(矽膠；二氯甲烷/(7JV[氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率：750毫克(21%)。
將一由乙縮醛7-10C(750毫克，1.77毫莫耳)溶於三氟乙酸(5〇 毫升，673莫耳)及水(10毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時， 接著將其濃縮至乾燥。將殘留物分別置入二氯甲烷(2 X 50毫升）、 甲苯(50毫升)及二氯甲烷(50毫升)中，並再度將其濃縮。將粗蓋 φ 物置入二氣甲烷(DCM)(30毫升）中，並以飽和之碳酸氫鈉水溶液 洗滌之，接著再由硫酸鈉乾燥去除其水分，最後再於減壓下將其 濃縮至乾燥。 產率：780毫克(100%)。
於一由醛化合物7-10D(78〇毫克，I.77毫莫耳)溶於二氣甲故 鲁 (10毫升)所組成之溶液中加入環丙胺(1.25毫升，17.7毫莫耳)及三 乙醯氧基硼氫化鈉(751毫克’ 3.54毫莫耳），並於室溫下攪拌此混 合物2小時。接著將此反應混合物通過少量之硫酸鈉過濾之，並 將濾液於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物則利用管柱色層分 析法(矽膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率：313毫克(37%)。 196 201022267
於〇°C下，將一由4-甲氧基-2,6-二甲苯磺酸醯氣(398毫克， 1.70毫莫耳)溶於二氣甲燒(1〇毫升)所組成之溶液加至一由胺化合 物7-10E(460毫克，U3毫莫耳)及三乙胺(394微升，2 83毫莫耳) 溶於二氯甲烷(15毫升)所組成之溶液中，並於室溫下隔夜攪拌此 混合物。接著將此反應混合物濃縮至乾燥，並利用管柱色層分析 法(碎膠；二氣甲烷/(7M氨之甲醇溶液），98 : 2)加以純化。 產率：325毫克(48%)。 範例1-008 : N-環丙基-N-[3-[2-(9-»比啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷_3_基）嘧啶-4_基】丙基]_3_(三氟甲基）苯磺酸醯胺 (1-008)
7·10Ε
於〇°C下，將一由3_(三氟甲基)苯基-1_續醯氯(82微升，5〇9 微莫耳）溶於二氣甲烷(5毫升)所組成之溶液加至一由胺化合物 7-1〇Ε(138毫克，339微莫耳)及三乙胺(118微升，849微莫耳)溶 於一氣甲燒(5毫升)所組成之溶液中，並於室溫下攪掉此混合物2 小時。接著將此反應混合物濃縮至乾燥，並利用管柱色層分析法(矽 膠·’二氣甲烷/(7Μ氨之甲醇溶液）’ 99 : 1)加以純化。 產率：61毫克(30%)。 197 201022267 分析(LC/MS) Rt = 3.4 分鐘， m/z = 607.5 _]+ Rt = 3.4 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt= 3.3 分鐘； m/z = 620.4 _]+ 最後榷段產 率 卜 137毫克 (19%) _1 192毫克 (33%) 胺化合物(F) f ^ 1 A ^ ^ rA砩綠1 ·, 、1 π P 1 A睽鉍 fA砩雒1 4 滅 4~ 'Μ ^1 ^ ^ 6s ή Ζ f ^ ^ ^ w人睽袈 A砩桊1 名稱 ¢- Ί ^ S 1 1 1 Ο 1! ON 寸二 5爻盂ί 4 t谱 ^ ΐ f ^ 掛^寸上 1~1 t £ ί ^ ^ νό ^ ΐ—, 吃¥瑞蝴 蝴ά 杳錐 &彳2馏 Λ t Λ ^ 7货f钟 ^ 5 ί X ^ ^ . ^ zL ^ 娜駿1一1 ? $ ^ | ζ ^ λ ψ 械 ；f 集 ^ — 5馏 ，丨，，爷 女^ ά资 ^ ^ , ^4- 碱令；77 to t芊乜Ϊ 1 11 ^ ® Y雒砩p 蛘芊-寸 § Ζ ^ Λ ¥ 6 結構 / / / 範例 编號 1-001 1-002 1-003 201022267 ❹ ❿
Rt= 3.2 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt = 3.0 分鐘； m/z = 620.4 [MH]+ Rt= 3.3 分鐘； m/z = 605.5 [MH]+ 308毫克 (53%) 51 毫克(50%) 417毫克 (90%) tj- ^ -|- ¥ ： ^ 7 ^ S i ^ 1 A ^ ^ "Γ ^ i - i \ *r> N 1 A蝾絮 cA砩锆1 3-( °tt ^¾. -4-基）-3,9-二氮 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) 械；·寧集 ^ — 5馏 Μ确=铋 Ί Ψ f ^ f V ^1 ^ t v A 5 2 ^ 2 械&駿 1—' ® 3 綠，$ ^ V ^ 〇 ζ ^ ' 1 ^ d 辦 ；f 集 ^ — s馏 M砩^铋 S j f J 一穿 4_ 5 -i s 5 一 ® s 餘，π ^ V ^ ^ § z ^ Ί ^ 6 S- 1丨·# ']i ? 3 3蝴2 5 ί ί ^ ; 1 4 f ±资 81^ £2i ^ ® P f P P i ί 1-004 1-005 1-006 201022267
Rt = 4.0 分鐘， m/z = 605.5 [MH]+ Rt = 4.0 分鐘， m/z = 615.4 [MH]+ 325毫克 (48%) ! 61 毫克(30%) t ^ i ^ Ή 2 Ξ ^ S 5 w 1 a雔埏 4蝴锆1 3-( »比淀-4-基）-3,9-二氮 雜螺旋[5.5]十 一烷（F-12) M ^ | ? ^ j； 5 2 2 ^ ^ ^ 減‘ 7谱 4 ΐ t资 14 v ^ ϊ e Θ礴硝 ^ v w £ cA 6-寸站成 ^ ί 'Ί 麥+ X 一 含§ 5尋 V ^ - ? ϊ ri tin 贤a叉茭 P § 4 \ 1-007 1-008 201022267 平行合成
7)嘧啶衍生物G_CC，H_CC之平行合成 合成嘧啶衍生物G_CC與H_CC之平行方法
圈式3 :嘧啶衍生物G_CC與H_CC之平行合成 依據上文之圖式，嘧啶建構單元D及嘧啶建構單元E依照平 行合成之方式與胺化合物F反應而形成嘧啶衍生物G_CC與 〇 H__CC。產物與試劑及建構單元間之相關性可由下列之合成表中取 得。 本平行合成之粗產物係先經由HPLC-MS進行分析，然後再經 由逆相HPLC-MS純化。產物之鑑別可由分析性之HPLC-MS測量 而證明。一般之基礎係由位向異構物D於與F反應後得到嘧啶位 向異構物G_CC。而由位向異構物E轉變為嘧啶位向異構*H_CC —樣係成立的。然而，若於平行合成範疇内取得由G_CC&H_CC 所組成之混合物（例如因為使用D及E之混合物作為平行合成反 應中之反應物）時，一般認為G_CC始終是留滯時間較短之位向異 構物。 201 201022267 平行合成： 合成嘧啶衍生物G_CC與H_cc之合成標準操作準則 ， 將一由二異丙基乙胺(187微升)溶於1毫升異丙醇所組成之溶 液加至一由氯嘧啶D(或E)(125微升)溶於1毫升異丙醇所組成之 溶液中，並於室溫下震盪15分鐘。接著將一由胺化合物F(187微 升)溶於1毫升異丙醇所組成之溶液加至混合物中，並將此反應混 合物於60°C下震盪1〇至15小時。當使用胺化合物之氫氯酸鹽(F + nHCl)時’則二異丙胺之使用量提高至1.5克當量+n克當量。於進 行純化時，將2毫升2M氫氧化鈉之水溶液、1毫升之飽和氣化制 水溶液及1毫升之乙酸乙酯加至混合物中。更進一步之純化步驟 ® 係於一 Myriad-Allex-純化系統(公司：Mettler-Toledo)上完成。混 合之後，將有機相分離’水相部份以3毫升之乙酸乙酯萃取2次， 並將有機相合併。溶劑之移除係於真空離心機(公司Gene Vac)中於 真空之下而完成。最後之純化則係由高效能液相層析-質量光譜儀 (HPLC-MS)完成。最後之分析係由液相層析-質量光譜儀(LC-MS) 完成。 高效能液相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)分析之設備及方法： 平形合成方法：高效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance © 2795 with PDA Waters 996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor ;管柱：Atlantis dC18 30 x 2.1 mm，3μιη ; 管柱溫度：40°C ;沖提液A:純水+0.1%甲酸；沖提液B:甲醇(梯 度等級）+0.1%甲酸；梯度：於2.3分鐘内由0%B至100%B，1〇〇%b 維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由100ο/〇Β至0%B，於0%B維持0.8 分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μΐν 分鐘 70%甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400 nm。 高效能液相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及方法： 202 201022267 製備型幫浦：Waters 2525 ;組成幫浦：Waters 515 ;輔助偵測器：
Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ;注 入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始 時：5〇°/〇水/5〇%甲醇-> 2至2〇分鐘：0〇/〇水100〇/〇甲醇；流速： 35毫升/分鐘；管柱：卩11611〇〇16脇〇6111咕（：18，100又21.2111111，入又1&， 110A, 5μ ° ❹ 參 203 201022267 F-04 F-06 1 F-05 F-15 1 F-07 F-01 F-03 F-06 F-05 F-15 F-16 F-10 F-25 F-19 F-20 D-02 D-02 D-02 D-02 D-02 D-04 D-04 1 D-04 D-04 D-04 D-04 D-04 1 D-02 D-02 D-02 G CC-010 G CC-011 G CC-012 G CC-013 G CC-014 G—CC-015 G CC-016 G CC-017 G CC-018 G CC-019 G CC-020 G CC-021 G CC-022 G CC-023 G CC-024 胺建構單元 _(F)_ F-02 1 F-02 F-03 1 F-09 F-04 F-06 F-07 F-16 F-01 痛淀建構單 元(D)，（E) D-01 D-02 D-02 D-02 D-01 D-01 D-01 D-01 D-02 化合物 G CC-001 G CC-002 G CC-003 G CC-004 G CC-005 G CC-006 G CC-007 G CC-008 G CC-009 201022267 4
m (N 1 b 1 pH (N 1 Ph 1 00 r-H 1 (¾ <N CN 1 Ph m (N 1 (Jh 1 (N 1 卜 1 put 00 1 Ph <N (N 1 |Jh m CN 1 (X< m 1 Ph s s S 〇 〇 o o 〇 o Q Q Q Q P P Q Q Q Q Q Q Q P ON s 〇 寸 寸 (N m 寸 寸 VO 艺 卜 oo OS o o r"H 〇 (N S 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 垂 u u o 通 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 u u o 1 Ph r"-4 1 cn 1 CN 1 Os 1 (Jh r-H CN 1 m T-H 1 (¾ CN 1 Os 1 |Jh 1 1 Ph s 1 cn 1 Ph 〇 1 Ph s 1 Q s 1 Q s 垂 Q 〇 1 Q o 1 Q o 1 Q o 1 P 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q 1 Q s 1 Q § Ό g 卜 00 Sj s o s s <N s ro S 寸 s g_ VO s r- s~ 00 s 1 u u o 1 u u o 1 u u ϋ 1 u u 〇 1 o u o 1 u u ° 1 u u ° 1 u u o 1 o u o 1 u u ϋ 1 o u o 1 u u o 1 u u o 1 u u 〇! 201022267
^T) CN 1 Ph v〇 1 s 1 I-lh O 1 CN 1 (Jh § 1 Ph § 1 Ph 1 o ΪΓ) 1 ▼"H 1 I-Lh On 1 1¾ $ 1 IXi 1 Ph 1 X 1 Q s 1 w S 1 w s 1 w g 1 w 1 w 1 w 1 w s 1 Q s 1 Q s 1 Q s 1 w s 1 w 1 w G CC-068 Os 1 u u o O o 1 υ u ϋ rn o 1 U u o o 1 u u 〇 1 u u o o 1 U u o 卜 1 u u o 00 卜 o 1 U u o Os 〇 1 u u o o 00 o 1 U u o 1 u u 〇 CN 00 o 1 U u o m 00 o 1 U U 1 〇〇 rs 1 <N 1 CN 1 (N 1 Ph v〇 CN 1 S 1 (¾ m (N 1 1 P-l l> m 1 IJh cn 1 ttH 寸 1 卜 (N 1 tU| o 1 Hh 1 Q 1 Q 1 Q S 1 Q s 1 Q 1 Q 00 o 1 Q 1 Q 00 o 1 Q 1 Q 00 o 1 Q 1 Q 00 o 1 Q s 1 Q G CC-053 1 u u o s 1 u u o o o 1 U u o 卜 1 u u o 00 s 1 U u o 〇s »T) o 1 U u o 〇 1 u u o 老 1 U U o CS o 1 U u o m 1 u U o 寸 1 u u o 1 u u o 卜 1 u u o 201022267 Ο Ό I Ρη I Ρη ν〇 1 Uh CT) I Ρη Ι> in 1 Ρη m 1 α\ 1 Ρη I Ρη 1 Ρη 1 Ρη 00 1 m I Ρ-Η m ν〇 1 b m I S 1 S 1 Q S I Q S 1 Q S 1 Q οο ο I Ω 00 Ο I Q 1 Ρ S 1 0 1 Q S 1 ω S 1 1 w 1 W G CC-101 S 1 ο υ ο 1 υ υ ο S 1 υ υ ο 1 υ υ ϋ 1 υ υ ο 00 Ο I υ υ ο g 1 υ υ ο r-H 1 υ U ο CN I υ υ ο ΓΟ 1 υ υ ο 寸 ι-Η 1 υ υ ο 1 υ υ ο ν〇 ▼Η 1 υ ο § 1 1 00 1 Ph 1 Ph On 1 v〇 1 Ph 1 I^H … 1 so 1 Ph as in 1 IXi v〇 1 CN 1 pH Os 1 Ph § 1 1 Q 1 Q 1 Q 艺 1 w 1 ω o 1 W 1 w 卜 〇 1 w 1 w 1 w 1 w 1 w 〇 1 w 〇 1 w G CC-084 00 o 1 U u o v〇 00 o 1 U u o 卜 00 〇 1 u u o 00 g 1 U u o On 00 O 1 o u o s 1 u u o (N On 〇 1 u u o m ON 〇 1 u u o s o 1 u u ϋ 'so s 1 u u o 卜 1 u u 〇 00 s 1 u u o o 1 u u o 201022267
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寸 1 Ph CN t Ph <N 1 § 1 Pk 1 PM (N Ό 1 Ph On 1 PUi CN v〇 1 Ph VO 1 b (N 1 § 1 pH 1 pH VO 1 I-Eh 00 in 1 On IT) 1 Ph 艺 s 卜 〇 o 〇 s s s s s w w w Q Q Q Q Q P Q w w w w ώ o 1 u (N S 1 u m s 1 u 寸 1 u in S 1 U s 1 u l> s 1 u 00 s 1 u o o 1 U § o 1 Ό VO 9 u <N VO o 1 U 1 u s 9 u 1 U u u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u w u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi υ ffi 1 CN 1 Ph 卜 cn 1 CO <N 1 m 1 PU| cn f—H 1 b Os 1 pH On 1 Os 〇 1 b CN Ό 1 § 1 Ό m 1 v〇 寸 1 寸 in 1 CN 1 00 〇 00 o g 〇 艺 s s 艺 s s 艺 艺 s s w ώ w ώ w w ώ w ώ w W ΰ w w v〇 s 1 u 卜 s 1 u 00 s 1 u Os S 垂 u 〇 1 o 1 o <N S 1 u m 1 U 寸 1 u «η 1 U VO 艺 1 u S 1 u 00 1 u ON 1 u 〇 1 u u K u ffi u ffi u ffi o ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u ffi u K u a u ffi 201022267 F-51 F-45 F-69 F-56 F-47 F-58 F-64 F-47 F-47 F-54 F-62 F-66 F-68 F-52 D-02 D-02 D-02 E-02 D-04 E-04 1 E-04 E-Ol E-04 E-01 E-01 E-02 E-04 E-08 H CC-080 H CC-081 H CC-082 H CC-083 H CC-084 H CC-085 H CC-086 H CC-087 H CC-088 H CC-089 H CC-090 H CC-091 H CC-092 H CC-093 F-65 F-59 F-61 F-59 F-65 F-62 F-65 F-60 F-60 F-60 F-16 F-49 F-47 F-50 E-03 E-01 E-04 E-06 E-06 E-06 E-07 E-03 E-06 E-07 E-06 E-06 D-02 D-02 H CC-066 H CC-067 H CC-068 H CC-069 H CC-070 H CC-071 H CC-072 H CC-073 H CC-074 H CC-075 H CC-076 H CC-077 H CC-078 H CC-079 201022267 1 緩激肽受髏1(B1R)之功能研究 父 物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽受體1(B1R) 上藉由下列試驗測定。根據此試驗，流入通道内之鈣離子可藉助 • 於一對於躬離子敏感之染劑(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV, Leiden,荷蘭），於一於螢光成像讀板儀（FLIPR，Molecular Devices，Sunny vale,美國）中加以定量。 2方法： 於此使用中國倉鼠卵細胞(CHOK1細胞），其穩定地被轉染人 類B1R基因(hBIR細胞)或大鼠之B1R基因（rBIR細胞）。於進行 ® 功能研究時，將該等細胞種入底部透明之黑色96孔板中(BD Bioscience，Heidelberg，德國 or Greiner，Frickenhausen，德國），其 中濃度為每孔20.000至35.000個細胞。將此等細胞於37°C及5% C〇2下隔夜培養於含10體積％小牛血清(FBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe,德國或 PAN Biotech GmbH，Aidenbach，德國） 之培養基中（hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s F12，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國或 DMEM，Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國；rBIR 細胞：D-MEM/F12，Gibco Invitrogen ❹ GmbH，Karlsruhe，德國）。 隔曰，於該等細胞中加入2.13μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV，Leiden,荷蘭）溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）中，於該 溶液中含 2.5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen,德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國），並於 37°C 下維 持60分鐘。接著將此細胞培養盤以HBSS緩衝溶液洗滌兩次，然 後加入HBSS緩衝溶液’其另外還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白； Sigma-Aldrich，Taufkirchen,德國）、5.6 mM 葡萄糖及 0·〇5%明膠 213 201022267 (Merck KGaA，Darmstadt，德國）。於室溫下繼續培養2〇分鐘之後， 將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀中進行鈣離子(Ca2+)之測定❶ 、 另一作法係將細胞以缓衝溶液A (15mMHEPES、80mM氣化 納、5mM氣化钾、1.2mM氣化舞、〇.7mM硫酸鍰、2公克/公升葡 、 萄糖、2.5mM Probenecid)洗滌’並且將添加 2 5μΜ Flu〇_4 及 〇 〇25%
Pluronic F127 (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）之緩衝溶液 A 加 至細胞培養盤中。然後以緩衝溶液A洗滌細胞兩次，並於另外含 0.05% BSA及0.05%明膠之緩衝溶液A中培養30分鐘，接著將細 胞培養盤置入螢光成像讀板儀中進行鈣離子(Ca2+)之測定。 此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+)相關連之螢❹ 光(λβχ= 488 nm，Xem= 540 nm)。定量係藉由測量與時間對應之最大 螢光強度(FC，螢光總數）。 3 FLIPR 試驗： 螢光成像讀板儀之操作包含二物質條件。首先以微量吸管吸 取測試物質（1〇μΜ)加至細胞中。並將流入細胞内之鈣離子(Ca2+) 量與對照組相比較(hBIR: Lys-Des-Arg9-緩激肽>=0.5 nM ; rBIR :
Des-Arg9-缓激肽ΙΟμΜ)。此產生之數字係以活化百分比(％)表示， 其係以加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(>=0.5 nM)或Des-Arg9-緩激肽 ❹ (ΙΟμΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。 經過培養10至20分鐘之後，施予濃度為EC8G之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR)或Des-Arg9-缓激肽(rBIR)，並同樣測定流入細胞内 之鈣離子(Ca2+)量。 拮抗劑造成_離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。 於測量ICso之數值時，加入不同濃度之物質。各測量值皆以 二重複或三重複(η = 2或η =3)進行，而且於至少另外一獨立之實 214 201022267 驗中重複該些二重複或三重複測量(N>=2)。 *1 該等化合物尤其對於人類及/或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具 拮抗作用。例如於下文表8中呈現下列數據：（於此處「抑制％(大 •’ 鼠緩激肽1受體)1〇μΜ」代表「當濃度為1〇μΜ時，大鼠緩激肽1 受體之抑制％」及「抑制°/。(人類緩激肽i受體)1〇μΜ代表「當濃 度為ΙΟμΜ時，人類緩激肽1受體之抑制。/。」。 化合物 被偵測到 之[Μ+]* 留滯時間 【分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G-001 99 84 G-002 109 97 G-003 112 101 G-004 73 99 G-005 96 99 G-006 94 99 G-007 97 100 G-008 98 77 G-009 91 97 G-010 89 98 G-011 —一_ 99 99 G-012 97 99 G-013 102 92 G-014 ""---— 102 100 G-015 95 99 ❺ ❹ 215 201022267 化合物 被偵測到 之【M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) 10μΜ G-016 99 96 G-017 103 22 G-018 93 99 G-019 102 100 G-020 101 95 G-021 86 90 G-022 103 100 G-023 107 94 G-024 113 99 G-025 104 92 G-026 101 98 H-001 99 44 H-002 51 81 H-003 71 90 H-004 93 99 H-005 97 98 H-006 92 64 H-007 80 11 1-001 88 98 1-002 109 94 1-003 108 96 1-004 102 85
216 201022267 化合物 被偵測到 之[M+】* 留滯時間 [分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 1-005 111 96 1-006 97 94 1-007 1-008 94 G CC-001 533.2 1.30 97 98 G CC-002 573.3 1.46 101 99 G CC-003 572.3 1.56 102 100 G CC-004 651.3 1.61 100 100 G CC-005 530.2 2.10 81 G CC-006 533.3 1.33 97 G CC-007 547.3 1.22 95 G CC-008 528.2 1.50 59 G CC-009 490.2 1.56 63 G CC-010 570.2 2.24 70 G CC-011 573.3 1.51 96 91 G CC-012 554.2 2.06 76 G CC-013 553.2 1.60 102 100 G CC-014 587.3 1.42 105 94 G CC-015 476.1 1.48 83 G CC-016 558.2 1.53 100 96 G CC-017 559.2 1.47 98 G CC-018 540.1 2.00 97 217 201022267 化合物 被積測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-019 539.1 1.55 104 100 G CC-020 554.1 1.62 102 G CC-021 559.1 1.99 105 36 G CC-022 606.2 1.72 104 G CC-023 50 G CC-024 641.1 2.17 73 G CC-025 621.1 2.13 95 G CC-026 586.2 1.60 100 97 G CC-027 572.2 1.49 63 G CC-028 566.1 1.57 104 G CC-029 539.1 2.11 52 G CC-030 581.1 1.96 79 G CC-031 546.2 1.49 104 G CC-032 592.1 1.68 105 86 G CC-033 565.1 2.18 68 G CC-034 627.1 2.15 93 G CC-035 607.2 2.04 99 -1 G CC-036 559.2 1.40 102 75 G CC-037 572.2 1.55 102 G CC-038 638.2 2.16 94 G CC-039 652.2 2.14 99 58 G CC-040 634.2 2.12 99 57 218 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-041 607.2 1.63 101 96 G CC-042 598.2 2.00 87 G CC-043 648.2 2.06 70 G CC-044 612.2 1.97 68 G CC-045 612.2 2.01 96 G CC-046 594.2 2.00 96 G CC-047 581.2 1.60 99 100 G CC-048 624.2 2.10 96 28 G CC-049 674.2 2.12 72 G CC-050 638.2 2.08 73 G CC-051 638.2 2.12 98 38 G CC-052 554.2 1.60 99 74 G CC-053 620.2 2.10 96 G CC-054 693.3 1.59 80 G CC-055 607.2 1.72 101 97 G CC-056 579.2 1.66 98 G CC-057 565.2 1.53 90 G CC-058 565.2 1.61 93 G CC-059 609.2 1.65 98 G CC-060 688.3 2.25 88 17 G CC-061 670.3 2.25 81 G CC-062 701.4 1.74 78 219 201022267 化合物 被债測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-063 604.3 1.72 101 28 G CC-064 617.3 2.05 55 G CC-065 632.3 1.97 58 G CC-067 568.2 1.69 104 G CC-068 642.2 1.83 68 G CC-069 574.5 1.72 102 G CC-070 600.4 1.77 95 G CC-073 677.6 1.66 101 G CC-074 631.6 1.66 102 G CC-075 651.5 1.47 104 G CC-076 699.6 1.63 105 G CC-077 545.4 1.53 92 G CC-078 568.4 2.07 98 G CC-079 569.4 2.02 98 G CC-080 663.6 1.58 103 G CC-081 552.4 1.96 88 G CC-082 568.4 1.87 73 G CC-083 554.4 1.82 62 G CC-084 538.4 1.86 83 G CC-085 606.4 2.03 101 G CC-086 668.5 1.88 105 G CC-087 560.4 1.68 101 220 201022267 化合物 被偵測到 之[M+】* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-088 637.5 1.36 100 G CC-089 534.4 1.58 93 G CC-091 663.6 1.57 101 G CC-092 603.4 2.14 85 G CC-093 608.5 1.87 91 G CC-094 685.6 1.72 102 G CC-096 711.6 1.75 101 G CC-097 665.6 1.74 101 G CC-098 611.5 1.47 79 G CC-100 625.5 1.37 89 G CC-101 665.6 1.52 105 G CC-103 620.4 2.08 93 G CC-104 667.5 1.85 101 G CC-105 594.4 1.87 101 G CC-106 625.5 1.61 95 G CC-107 630.4 1.98 94 G CC-108 699.6 1.75 102 G CC-109 596.5 1.66 98 G CC-111 568.4 1.64 90 G CC-112 604.4 1.77 88 G CC-113 594.5 1.78 79 G CC-114 606.5 1.66 54 221 201022267 化合物 被備測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-115 606.4 1.75 81 G CC-116 580.4 1.62 64 G CC-117 554.4 1.61 56 G CC-118 560.4 1.60 86 G CC-119 637.5 1.54 79 G CC-120 591.5 1.49 86 G CC-121 620.5 1.79 75 G CC-122 578.4 1.95 51 G CC-123 609.5 1.66 81 G CC-124 635.5 1.69 57 G CC-125 634.4 1.92 58 G CC-126 623.5 1.55 77 G CC-127 519.4 1.55 54 G CC-128 526.3 1.72 57 G CC-129 544.4 1.65 73 G CC-130 630.4 1.91 61 G CC-131 574.4 1.54 88 G CC-133 588.4 2.02 78 G CC-134 656.4 2.14 88 G CC-135 703.6 1.89 53 G CC-136 604.4 2.16 81 G CC-137 610.5 1.67 77 222 201022267 化合物 f偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ G CC-138 661.5 1.75 56 H CC-001 573.3 1.75 65 H CC-002 572.3 1.82 77 H CC-003 490.2 1.97 58 H CC-004 554.2 2.54 57 H CC-005 553.2 2.00 94 H CC-006 587.3 1.74 61 H CC-007 568.2 2.01 71 H CC-008 476.1 1.87 95 H CC-009 558.2 1.75 85 H CC-010 559.2 1.75 100 H CC-011 540.1 2.39 56 H CC-012 573.2 1.70 93 H CC-013 554.1 1.87 79 H CC-014 530.2 1.91 53 H CC-015 531.2 1.89 56 H CC-016 524.1 2.08 67 H CC-017 606.2 2.00 93 H CC-018 607.2 2.03 91 H CC-019 587.1 2.16 98 H CC-020 621.2 1.87 93 H CC-021 606.2 1.96 62 223 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘】** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-022 586.2 1.83 77 H CC-023 592.1 1.89 76 H CC-024 607.1 2.35 97 H CC-025 559.2 1.72 65 H CC-026 572.2 1.78 75 H CC-027 607.2 1.91 91 H CC-028 620.2 2.02 83 H CC-029 581.2 1.79 101 92 H CC-030 49 H CC-031 707.3 1.91 56 H CC-032 621.2 1.96 101 77 H CC-033 625.2 1.80 82 H CC-034 539.2 1.79 74 H CC-035 665.3 2.01 86 H CC-036 589.2 2.12 71 H CC-037 657.3 2.08 102 54 H CC-038 693.4 2.12 70 H CC-039 612.2 2.23 50 H CC-040 651.3 1.95 51 H CC-041 48 H CC-042 581.2 2.03 61 H CC-043 567.2 1.98 80 224 201022267 化合物 被偵測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-044 651.5 1.85 102 H CC-045 631.6 1.86 96 H CC-046 651.5 1.67 89 H CC-047 554.4 1.97 85 H CC-048 606.4 2.38 63 H CC-049 625.5 1.81 94 H CC-050 594.4 1.99 74 H CC-051 611.5 1.74 99 H CC-052 653.5 2.09 72 H CC-053 617.5 1.77 95 H CC-054 637.9 1.79 83 H CC-055 663.6 1.80 92 H CC-056 617.5 1.78 98 H CC-057 685.6 1.92 98 H CC-058 665.6 1.93 97 H CC-059 637.5 1.72 91 H CC-060 591.5 1.66 102 H CC-061 665.6 1.76 105 H CC-062 574.5 2.12 73 H CC-063 677.6 1.85 82 H CC-064 580.4 2.03 61 H CC-065 637.5 1.75 52 225 201022267 化合物 被债測到 之[M+】* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-066 663.6 1.77 56 H CC-067 611.5 1,65 59 H CC-068 560.4 2.05 65 H CC-069 609.5 1.79 52 H CC-070 635.3 1.80 53 H CC-071 589.5 1.80 55 H CC-072 711.6 1.96 83 H CC-073 651.5 1.68 55 H CC-074 623.5 1.75 59 H CC-075 699.6 1.85 75 H CC-076 526.3 1.99 69 H CC-077 539.4 2.00 58 H CC-078 552.4 2.09 77 H CC-079 568.4 2.38 73 H CC-080 604.4 1.96 59 H CC-081 574.4 1.96 61 H CC-082 663.5 1.94 72 H CC-083 568.4 2.03 59 H CC-084 538.4 2.01 55 H CC-085 580.4 2.10 70 H CC-086 586.4 2.11 66 H CC-087 512.4 1.85 57 201022267 化合物 被债測到 之[M+]* 留滯時間 [分鐘]** 大鼠B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ 人類B1R之 抑制百分比 (%) ΙΟμΜ H CC-088 538.4 2.00 67 H CC-089 585.4 1.61 58 H CC-090 642.5 2.02 83 Η CC-091 667.5 2.12 73 Η CC-092 668.5 2.16 50 Η CC-093 630.4 2.10 63 表8 :對大鼠及人類之緩激肽-1-受體(B1R)之抑制百分(％)(10μΜ) [*]及[**]:於本表中僅列舉由平行合成方式所製得化合物之數 據。至於由個別合成方式所製得之化合物，其等之數據列舉於表 4、表5及表6中。
227

Claims (1)

  1. 201022267 七、申請專利範圍： 1. 一種依據通式I之化合物 R7
    其中 φ a代表0、1或2 ; b代表〇、1或2 ; R代表芳香基、雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基 所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文⑴或(ii)中所定義： (1) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R2表示一經由一含1至 6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2 @ 至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、 芳香基或雜芳香基； r3表示氫、氟、氣、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R3 表示一經由一含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原 子之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞块基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 或 228 201022267 ⑼尺2與r3及其所鍵結之官能基-N-(CR4aR4b)a-CH-共同形成一雜 - 環’該環於其一或數個碳原子之環元上可被一或數個由氟、 氯、溴、碘等原子、三氟甲基、橋氧基、三氟甲氧基、羥基、 ’ 窥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷 基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基構成之 組群中彼此無關下選出之殘基所取代，及/或與一芳香基或雜 芳香基熔合為一體，及/或其碳環元原子中之其中兩個原子經 由一含1至3個碳原子之烷基橋彼此相互銜接； ^ 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但並非為芳香 環，而為4-、5-、6-或7-元環，除與R2殘基所鍵結之氮雜原 子外，還可含一或數個由氮原子、NR50、氧原子、硫原子、 硫氧基或磺醯基構成之組群於彼此無關下所選出之雜原子或 雜原子團基；其中殘基R5()代表氫原子、含1至6個碳原子 之烷基、R51-羰基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所键結之含 3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；R51代表含1 至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 ® 或雜芳香基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基； V代表C(R6a)(R6b)、Nr6<：、氧原子或一單鍵，其中r6c代表 一由氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 之環燒基、芳香基或雜芳香基構成之組群所選出之殘基或代 表一經由一含1呈6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子 之亞烯基、或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R6b彼此無關地代表氫、氟、氣、 229 201022267 溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、含1 至6個破原子之燒氧基、含1至6個碳原子之燒基、含3至 8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一 含1至6個碳原子之亞燒*基或含2至6個碳原子之亞埽基所 鍵結之含3至8個碳原子之環垸基、芳香基或雜芳香基；且 R6a&R6b另外可共同代表橋氧基； 及/或 只如及11415與尺4&及R4b所鍵結之碳原子共同形成一飽和之環 結構，該環係為未經取代或於其碳環元原子其中之一或數_ 個，例如1、2、3或4個原子上被一或數個’例如1、2、3 或4個，由氟原子、三氟甲基、含1至6個碳原予之烷基、 含1至6個碳原子之燒乳基、經基、二氣甲乳基、芳香基或 雜芳香基構成之組群於彼此無關不所選出之取代基所取 代，其中該環結構為3、4、5或ό元環；且可選擇性地含一 或數個，例如1或2個’氧原子’ R7代表一由氫原子、含1至6個破原子之燒基、氰基、三氟 甲基、經基、含1至6個碳原子之氧基、二氟甲乳基構成 之組群所選出之取代基； ® W1、W2及w3彼此無關地代表氮原子或CR6G ’其前提係W1、 w2及w3當中至少雨個代表氣原子，且R代表氣原子、含 i皇ό個碳原子之烷基、由素原子、氰基、三氟甲基、羥基、 含1至6個碳原子之魏基或三氟甲氧基； s代表0或1 ; t代表0、1、2或3 ’ R8代表氫原子、含1至6個碳原子之院基、含3至8個碳原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子 230 201022267 之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜 芳香基； 尺98及心彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子、經基、含 1至6個碳原子之烷基、含丨至6個碳原子之烷氧基、含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至 6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環垸基、 芳香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH， ❹ A代表CH ’其前提係當s代表1且t代表〇時；及 A代表氮原子，其前提是當s與t分別代表〇時； 包含A在内之殘基R1G及R1代表一螺旋狀或環狀依據通式 II或III其中之一之官能基，
    ❹ 231 1 III 其中 C、d、e、f、U及V彼此無關地各自代表0、1或2 ; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等 彼此無關地各自由氟、氣、趣基、橋氧基、含1至6個碳原 子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子 之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之 亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳 香基所選出； 及/或0至4個各別之二取代基R27共同代表一含i至3個碳 原子之亞烷基橋，使於通式III中所示之環結構具一以雙環 201022267 銜接之形式； 及/或0至4個二相鄭之取代基R13形成一經熔合之芳香基或-· 雜芳香基； 9 及/或0至4個二相鄰之取代基R27形成一經溶合之芳香基戒· 雜芳香基； x代表CR14aR14b、NR15或氧原子； γ代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提係當X不代表nr15時；及 其前提是當X及Y不同時代表氧原子時； 義 其中 胃 R14a、R14b、R16a&R⑽各自彼此無關地代表氫、氟、氯等原 子、幾基、含1至ό個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之 烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳原子之亞燒基所键結之含3至8個破原 子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 及/或每一 R14a及R14b可共同代表氧原子及/或每一 Rwa及R!6b 可共同代表氧原子； R15及R17彼此各自無關地代表氫原子、含丨至6個碳原子之® 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經 由一含1至ό個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子 之環坑基、芳香基或雜芳香基； 於通式II中之ζ代表CR18aR18b、NR19或氧原子； 於通式II中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (C(R124)-C(R125))，於其中 R124與R125及其所鍵結之碳水化合物共同形成一經縮合之芳 香基或雜芳香基；或 232 201022267 ^通式if6中之Z，當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (_^(cr126))_，於其中該氮原子以單键方式與氧原子键結，且 R代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含丨至6個碳原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基； 於通式111中之Z代表CR18aR18b、NR19、氧原子、硫原子、 硫氧基或磺醯基； 其中
    R代表氫原子、含1至6個碳原子之跪基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原 子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或 雜芳香基； 或厌188代表一依據通式IV之官能基； R34
    IV 其中 I與j彼此各自無關地代表〇或1; E代表氮原子或CH，E代表CH，其前提是當i代表1且j 代表0時 R34及R35彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之 烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經 由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基 或含3至8個碳原子之環燒基； 或包含E在内之R34及R35形成一 5元或6元之芳香基或雜 233 201022267 芳香基； 或包含E在内之R34及R35形成一依據通式v之飽和雜環，一
    V 其中 h及g彼此無關地代表0、1或2 ; G代表CR3H NR%、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基；❿ G不代表CR37aR37b，其前提係當E代表CH時； R36代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氣、 溴、碘、羥基、巯基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、 含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳 香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結 之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基所選出； 及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經縮合之芳香基或雜芳 香I = d R37a&R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、® 羥基、酼基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至 6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環坡基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3 至8個碳原子之環垸基、芳香基或雜芳香基； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原 子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子 之環烷基； 234 201022267 其中 R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之燒基、含3至 8個破原子之環炫基、含1至6個碳原子之姨*乳基、含3至 8個碳原子之環燒氧基、含1至6個碳原子之燒乳基-含1至 6個碳原子之亞烷基、含3至8個碳原子之環烷氧基-含1至 6個碳原子之亞烷基、芳香基或雜芳香基、芳香氧基或雜芳 香氧基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香 基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基； 或R18b代表一依據通式VI之官能基’ R39
    VI 其中 k代表〇或1 ; R39代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳 原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至3個碳原 子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 Φ 雜芳香基； B40代表含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環 坑基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷 甚所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基; 或 R39與R4G及其所鍵結之官能基N-C(=0)-共同形成一依據通 式VII之環， 235
    201022267 VII 其中 I代表0、1或2 ; 且R41與R42及其所键結之碳原子共同形成一經溶合 之芳香基或雜芳香基’ 其中R19代表氫原子或(P)Z_R22， ❹ 其中 z代表〇或1 ; p代表羰基、磺醯基或n(r24)-羰基；於其中官能基 N(R24)-羰基之氮原子與R22相連接；其中 R24代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環垸基、經由，含1至3個碳原子之亞烷基 所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷 基； ❹ R22代表含1至6個碳原子之燒基、芳香基或雜芳香基、 經由一含1至6個碳_原子之亞燒基所键結之芳香基或雜 芳香基；或 R22代表一依據通式VIII之官能基，其中 VIII 236 1 I 201022267 η代表〇、1或2 ; 1 m代表ο、i或2 ; w代表0或1 ; * Μ代表CH或氮原子； Μ代表CH ’其前提係當p代表N(R24)羰基且w代表〇 時；且 Μ代表CH，其前提係當2及评同時代表〇時； L·储〇H4b ' 、氧奸、硫原子、硫氧基或績 酿基； ❹ R43代表G至4個取代基，其等彼此各自侧地由氟、 氣'羥基、橋氧基、含1至ό個碳原子之烷基、含1至 6個碳原子之烷氧基'含3至8個碳原子之環烷基、芳 香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所 鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 所選出； 及/或二相鄰之殘基R43共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香 基， _ 1^及尺441)彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等 原子、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個 碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或 雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之 含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 或R44a&R44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至 3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3 237 201022267 至8個碳原子之環烷基； 其中以上所述含1至6個碳原子之燒基、含1至3個碳原子， 之亞燒基、含1至6個破原子之亞燒基、含2至6個碳原子 之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至6個碳原子 之環烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基 等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一或 數次；以上所述含1至6個碳原子之挽基、含1至3個碳原 子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原 子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基等殘基可各自以分 叉或未分叉之形式存在； < 其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物、消旋異 構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及/或非鏡 像異構物對之混合物，且於各情形中其形式為其等之鹼類及/或生 理上可被接受之鹽類。 其中V代表氧 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 W1及W3代表氮原子且W2代表cr6Q ;或 W1及W2代表氮原子且W3代表CR6G ;或 W1、W2及W3皆代表氮原子。 3.根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物 原予。 (根據㈣專利範圍第i項至第3項中任—爾述之化合物 =代表苯基、萘基1絲、苯並•基、苯並斜基、笨並噪 =基、苯並嗔二絲、对基“夫喃基、麵基K基ς 基 '喊基、讀基、咪i並射基、啊基 '二苯並咬、 ^笨並嘆吩基或含兩個苯基之甲基，較偏好代表苯基、萘基基 、售吩基、苯並K基、嘆吩基κ基、咪吨並私基或二 238 201022267 苯並咬喃基，尤其偏好代表苯基或萘基，其等各自為未被取代戈 被相同或相異之取代基取代一或數次，其中該等取代基主要係由 含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、 溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、銃基、苯基、萘基、呋喃基、 噻唑基、噻吩基及吡啶基所構成之組群中選出。 5.根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中 於通式I中’部份結構(Ac I):
    239 201022267
    R200
    I或
    其中 R2GG代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氣、三氟甲基、 橋氧基、三氟甲氧基、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基或含1參 至6個碳原子之烷基所選出，尤其代表氟原子或三氟甲基及/或二 相鄰殘基R2QQ共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其為/ 苯並基； R210代表0至4個取代基，其等彼此無關地由含1至3個碳原子之 燒氧基、含1至6個碳原子之垸基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 二氟甲氧基、幾基、龜基、苯基、萘基、吱喃基、嗟吩基及°比症 基所選出，尤其代表甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、 氯及溴。 6.根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中® R2代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環燒基、芳香基或一經由含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至6個碳原子之環烷基或芳香基，尤其代表氫原子、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基、苯基、 0比咬基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之苯基或吡 淀基’其等基皆為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； 及 240 201022267 R3代f氫、氟、氣等原子、三氟甲基、錄、含1至6個碳原予 " <燒氧基、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或代表一經由一 , 含1至3個碳原子之魏基賴結之芳香基，其等基皆為未被取 代或被相同或相異之殘基取代一或數次。 7. 根據申請專利範園第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中 a + b = l係有效的。 8. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項或數項所述之被取代 化合物， m (al)通式Π呈現下列之部份結構na :
    (Ila) 或 (a2)通式III呈現下列之部份結構Ilia或Illb其中之一：
    Ilia Illb 9.根據申請專利範圍第7項所述之被取代化合物， (al)通式Ila之部份結構呈現下列部份結構lib : R16a Rl6b lib 或 241 201022267 (a2)通式ma及mb之部份結構呈現下列部份結構IIIc、IIId或
    10.根據申請專利範圍第8項所述之被取代化合物’其中 (al)通式Ila之部份結構呈現部份結構IIb， R8代表氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環烷基，其等各自為未被取代或被相同或相異之殘基取代一或數 次，且 R9a&R9b各自代表氫原子； 及/或 (a2)通式Ilia及Illb之部份結構呈現部份結構Hie或Illd其中之❿ 一，且s及t分別各自代表0 ; 及/或 (a3)通式Ilia及Illb之部份結構呈現部份結構IIIc或Illd其中之 一，且取代基R27之其中兩個共同表示一含1至3個碳原子之亞烷 基橋，因此使於部份結構IIIc或Illd中所示之環結構呈現一以雙 環橋接之形式》且 s及t分別等於〇 ; 及/或 (a4)通式Ilia及Illb之部份結構呈現部份結構IIIc或Hie之其中 242 201022267 之一，s代表1且t代表1、2或3及R8代表氫原子、含1至6個 碳原子之燒基或含3至6個碳原子之環烷基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次。 • 11.根據申請專利範圍第9項所述之被取代化合物，其中 (al)部份結構lib呈現下列之部份結構lie :
    (lie), 其中s及t分別代表〇; (a2)部份結構me或IIId呈現下列部份結構IHf或IIIg其中之一，
    (IHf), (nig), 其中 R27代表氫原子或甲基及/或二相鄰之取代基R27形成—經溶合之芳 香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基； ® 及/或 (a3)於該等化合物中，部份結構IIIc或IIId代表下列殘基a至 Η其中之一，
    (F) ; (G)或（Η) 及/或 243 201022267 (a4)於該等化合物中’部份結構IIIc或Ille代表一依據下列通. 式Illh或ΙΙΠ其中之一之官能基， ·
    (Illh) (Illi)， 及R9a&R9b分別代表氫原子。 12.根據申請專利範圍第1〇項所述之被取代化合物，其中 (al)於部份結構He中，殘基R16a&R16b分別代表氫原子或我同_ 形成橋氧基； R13代表芳香基或雜芳香基，及/或取代基R13之其中兩個共同形成 橋氧基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基，尤其形成一苯並基， 及/或 (a2) 於部份結構nif或Illg中， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被兩個含1@ 至6個碳原子之烷基取代之胺基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑 基、咪唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未被取代被取代一或 數次；或代表經由一(OVr含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯 基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未 被取代或被取代一或數次； 或 Rl8a代表一依據通式Vila之殘基 244 201022267 -(OJrCCi^-Alkylen)!—E Jdr <3 Vila 其中 1 代表0或1 ; j 代表0或1 ; h 代表0或1 ; E 代表氮原子或CH ; E代表CH，其前提係當丨代表1 ❹ j代表0; G 代表 CR37aR37b 或 NR38 ; 其中R37a&R37b彼此無關地代表氫、氟等原子或含丨至6個碳 原子之燒基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取 代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環燒基或β比咬基； ' 18b R代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 φ 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個破原子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯氧基、0比 淀氧基、咪处基、三唑基、噻吩基或噻唑基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由含1至6 個碳原子之亞烷基之醯胺基所橋接之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同 或相異之取代基取代一或數次； R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基’或代表經由(CO)^所鍵結之含1至6個碳原子之烷基、 245 201022267 苯基、吼啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或咪唑基，其 等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代、 表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、噻 吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次； 或代表下列依據通式Villa之殘基 .3Alkylen)—M L Villa w 其中 w 代表0或1 ; n 代表〇或1 ; m 代表0或1; Μ 代表CH或氮原子，Μ代表CH，其前提係當w代表0 ; L 代表 CR44aR44b或NR45 ; 其中R44a&R44b彼此無關地代表氫、氟等原子或含1至6個碳 原子之烷基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取© 代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原 子之環烷基或吡啶基； (a3)於該等化合物中，部份結構IIIc或Illd代表下列官能基A 至Η其中之一，
    (A) ，（Β) ，（C) (D) ， （Ε)
    246 201022267 (F) ;(G) 或（H) ψ ， 且於其中 R18a代表氳原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 . 環烷基、被兩個含1至ό個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1 至ό個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-旅嗪基、苯基、吼啶基、續 啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(Ο)ο-ι-含1 ©至6個碳原子之亞烷基所键結之被兩個含1至6個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環 丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪 基、苯基、咪咬基、三也基、嗟吩基、嗔峻基、喊读:基或β比症基’ 其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代，或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、 ® 三嗅基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次； Rl9代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三 味基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所鍵 結之苯基、咬唉基、嘧症基、嗟吩基、咪咬基、嘆也基或三吐基， 其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取代一或數次。 及/或 247 201022267 (a4)於部份結構Illh或Illi中， ， R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1 -至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁燒基、β比咯统基、略 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、°比淀基、痛 淀基、嗟吩基、味嗤基、嘆也基或三攻基’其等各自為未被取代 或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一(〇Vi-含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之被兩個含1至6個碳原子之燒基 取代之胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環@ 丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪 基、苯基、《比咬基、喊咬基、嘆吩基、味峻基、嗟峻基或三咬基’ 其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、嘆吩基、咪也基、雀吨基或三咬基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪 吐基、噻唑基或三唑基，其等各自為未被取代或被相同或相異之 取代基取代一或數次； Θ R19代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、吡啶基、嘧啶基、、噻吩基、咪唑基、噻唑基或 二峻基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或 數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所 鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三 唑基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次。 13.根據申請專利範圍第11項所述之被取代化合物，其中 248 201022267 (al)通式lie之部份結構可呈現下列部份結構SPl至SP34其中 之一：
    (SP4) ， (SP5) ， （SP6)， (SP7)
    (SP10) (SP8) ， (SP9) ， R13 R18a Λ R18a
    R恤 Λ (SP11) R18a
    Rt8b R13 (SPl2) 188, (SP13) , (SPl4) , (SP15)， Ri如
    參 (SP16) ， (SPl 7) ， (SPl 8)
    (SPl9),
    R15 (SP20) , (SP21) ， (SP22) ， （SP23)，
    249 201022267 (SP28) ， （SP29) ， (SP30) Riea
    Riea
    (SP33)或 (SP34) ， 其中 _ R13代表氫原子或苯基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取 代基取代一或數次；及/或取代基之其中兩個共同形成橋氧基； 及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香 基，尤其形成一苯並基； R代表風原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、°比喊基、喊淀基、咪峻基、三峻基、嗟也基或嗔 吩基’其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一次或 數次；或經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶® 基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻峻基或噻吩基，其等各自為未 被取代或被相同或相異之取代基取代一或數次； R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、嘧啶 基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代’ 或被相同或相異之取代基取代一或數次； R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基、被一含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基、氮雜環丁烷基、”比咯烷基、略 250 201022267 啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-β辰唤基、苯基、吡啶基、嘧 啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代， 或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一(Ο)ο-ι-含1至6個碳原子之亞烷基所键結之被兩個含1至6個碳原子之 烷基取代之胺基、被一含1至6個碳原子之垸基取代之胺基、氮 雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-0底嗓基、苯基、"比淀基、喊淀基、味峻基、三峻基、嘆峻基或嘆 吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一或數 次； R18b代表氫原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取 代或被相同或相異之取代基取代一次或數次；或代表經由一含1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、β比啶基、嘧啶基、咪唑基、 三峻基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一次或數次； Rl9代表氫原予、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 環燒基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三吐基、嗟峻基或嘆 吩基，其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取代/戒 數次，或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或經由一羰基所 鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩 基其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取代一次戒 數次。 R代表+氫、氟、氯等原子、羥基、甲氧基、含i至6個碳原子之 燒基、苯基’其等各自為未被取代，或被相同或相異之取代基取 代一次或數次； Rl26代表氫原子、含！至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之 251 201022267 環燒基、笨基、β比咬基、喊喊基、味吐基、三也基、嚷吐基或嘆 吩基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6 個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基’其等各自為未被取代，或被 相同或相異之取代基取代一次或數次。 14.根據前述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中於通武1中
    R10 部份結構(Β) 係選自於：
    (Β.Ι.) (Β.2.)
    (Β.3.) +
    (Β.4.)
    (Β.5.)
    '〇 R190 (Β.6.)
    (Β.7.) (Β.8·) (Β.9.)+ocy〇i -η:
    (Β.10.) (Β.11.) (Β.12.)
    252 201022267 (Β.14.) (Β.15.) (Β.13.)
    -R190 1_Νν CTn-r18
    -N 0-R«
    0
    o (B.16.) (B.17.) R45 -Ι-N N
    i-N N
    M3 (B.19.)
    M3 (B.20.)
    I-N N- -!-N \ N
    (B.25.) (B.26.) .R38 -i-N N ? v_y (B.21.) (B.24.)十N: (B.27.)
    R180
    R190
    N，
    :M3 R8
    N )—O (Β·29·)
    (Β·32·) R8
    253 201022267
    (B.36.) (B.34.)
    (B.38.)
    N (B.39.) (B.37.)
    (B.40.)
    R190
    (B.44.)
    其中 h等於0或1 ; g等於0或1 ; 254 201022267 η等於0或1 ; m等於Ο或1 ; ο等於Ο、1、2或3 ; • r等於1、2或3，尤其為1或2 ; s等於0或1 ; t等於0、1、2或3，尤其為0、1或2，其前提係s代表〇，t亦代 表0 ; zl等於0、1、2或3，尤其為1 ; M、M2及M3彼此各自無關地代表氮原子或CH，其條件是僅於變 ® 數Μ1、Μ2及Μ3中其中一者代表氮原子，且其他二者分別代表 CH ； R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其代表甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次。 R19係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其係甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 ® 至6個碳原子之環烷基，尤其係環丙基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次。 R34及R3 5彼此各自無關地代表甲基或乙基，或與R3 4及R3 5所键結 之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、4·(含1至 6個碳原子之烷基)-哌嗪基，其等各自為未被取代或被相同或相異 之取代基取代一或數次。 R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環燒基或β比喊基； R39係由氫原子、含1至6個碳原子之烷基，尤其係甲基、乙基、 255 201022267 正丙基、異两基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 至6個疲原子之環烷基，尤其係環丙基，其等各自為未被取代或 被相同或相異之取代基取代一或數次；及 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之 環燒基或β比淀基；
    R190代表0至4個取代基，其等彼此無關地由氟、氣等原子、 甲氧基、三氟甲基或氰基等所選出。 ’其由下列所示之 15.根據前述申請專利範圍中任一項所述之化合物 通式C1至C21所呈現：
    256 201022267 >,v°
    R71丄
    ,?尸H2 r27人N 人 kieb ax(W>ay R1、 RlSa 〇’ (C7) (C8) R1、/尸 R200
    R2/ N
    (C9)
    (Cll)
    257 201022267 R7 丄
    (C16)
    258 201022267 R7
    R2 >.V° R12 N*^)c R13 He R1、汐 (Cl 7) R7 R200
    R12 N^)c R13 R19 (Cl 8) R7
    (Cl 9) R7
    (C20) 259 201022267 R7
    (C21) 其中 q代表0或1 ; a代表0、1或2 ; ax代表0、1、2或3 ; ay代表0、1或2 ; _ q代表0、1或2 ; 其前提係a + ax + ay + q 2 2 ; Q代表亞甲基、NR5G、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基等， 及所有其他於前述申請專利範圍第1項至第13項中所述之殘基、 變數及指數皆具所述之義涵。 16.根據前述_請專利範圍中任一項所述之化合物，其中該化合物係 選自於： 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N42-[[4-[4-(2-l-吡咯烷基乙基)-1-哌啶 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， © 4_甲氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(4-"比啶基)-1-哌嗪基]-2-嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[4-[2-(4-二曱胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基-甲胺基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(3-0比淀基)-4-(2-1-0比哈燒基乙乳基)淀基]B比淀， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-^[-[2-[[4-[9-(4-吡啶基)-3,9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺氫氯 260 201022267 酸鹽， φ . N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[2-[l-(4-"比啶基)-4-哌 啶基]乙胺基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， • N-環丙基-4-甲氧基 _2,6_二甲基-N-[2-[[4-[4-(3-吡啶基)-4-(2-1- 啦咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]_2_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-環丙基-N-[2-[[4-[4-羥基-4-(3-吼啶基）-1-哌啶基]-2-嘧啶基] 氧基]-4-甲氧基·2,6-二甲苯磺醯胺， 2-氯-Ν-環丙基-6-甲基-Ν-[2-[[4-[9-(4-吡啶基)-3,9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-3_基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， ® Ν-環丙基_Ν_[2_[[4-[9-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷 -3-基]-2-喊淀基]氧基]乙基]-2-(三氣甲基)苯績酿胺， 3_[2[[(2S，4R)-4-氟-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-9_(4-吼啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一 燒， N-環丙基-4-甲乳基-2,6_二甲基-N_[2-[[4-[4-(4-B比咬乳基)-1 -派 啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2_[[4-[6-(l-氮雜環丁烷基甲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_ ❿ 基]-2-喊喊基]乳基]乙基]-N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿 胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν·[2-[[4·[8-(4_"比啶基)-3,8·二 氮雜螺旋[4.4]壬烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， Ν-[2·[[4-[9-(1-氮雜環丁烷基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-N-環丙基_4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺氫氯 酸鹽， N·環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[[4-[9-(4-吼啶氧基)-3-氮 雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 261 201022267 N-環丙基-Ν-[2-[[4·[9-(3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)-3-氮雜螺旋、 [5.5]十一烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲苯-磺醯胺， 3- [2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧 · 基]_4-1»密淀基]-9-(4-10比咬基)-3,9-二氮1雜螺旋[5.5]十 燒ι， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基N-p-M-P-G-'*比啶基)-3,8_二 氮雜螺旋[4.5]癸烷-3-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2_[[4_[3-[6_(l-氮雜環丁烷基甲基)-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-基]_1_氮雜環丁烷基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-N-環丙基-4-甲氧基| -2, 6-二甲苯磺醯胺， 2, 6-二氣-N-環丙基-3-甲基-Ν·[2·[4-[9·吡啶-4-基-3,9·二氮雜螺 旋[5.5]十一烷-3-基]-嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4- 甲氧基-2,6-二甲基-N-[l-[[4_(9-吡啶-4-基-3,9_二氮雜螺旋[5. 5]十一烷_3_基)_嘧啶-2-基]氧基-甲基]-環丁基]苯磺酸醯胺 Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν_[2_[4-[9-吡啶-3-基-9-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-3-氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， ]^-[1，1-二甲基-2-[4-(9-吡啶-4-基-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷© -3-基)-嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酸醯 胺， N·環丙基_4_甲氧基-2,6-二甲基-N-[3_[4-(9-0比淀·4-基-3,9- —氣 雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-2-基]氧基·丙基]苯磺酸醯胺， 3- [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧 基]-嘧啶_4_基]_9_"比啶-4-基-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， 4- 甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[2·[4-(2-1-吡咯烷基乙基)-1-哌啶 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 262 201022267 、 4-甲氧基-Ν，2,6·三甲基-N-[2-[[2-[4-(4-«比啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧 啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[2-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-旅咬基）乙基-甲胺基]-4-喊淀 • 基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， N-[2-(4-二甲胺基-4-苯基-1-哌啶基）乙基]-甲胺基]-2-嘧啶基]氧 基]乙基]-4-[[l_(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-N-甲基-2-嘧啶胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N_[2_[[2_[2_[4-(4_吼啶氧基)-1-哌啶基]乙胺基]_4_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， ❿ 2-氯-N-環丙基-6-甲基·Ν-[2-[[2_[9-(4-吡啶基)-3, 9-二氮雜螺旋 [5.5]十一烷-3-基]_4_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 3-[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧 基]-2-嘧啶基]-9-(4-吼啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， N_環丙基-4-甲氧基-2, 6-二甲基-N-[2-[[6-[9-(4-«比啶基)-3, 9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[甲基-[6-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)《比嗪_2_基]胺基]乙基]苯磺酸醯 ❹ 胺， N-環丙基-4_甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[甲基-[6-(9-吡啶4_基_3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[甲基-[2-(9_吡啶-4-基_3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 胺， N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[甲基-[4-(9-吡啶-4-基-3, 9_二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-2-基]胺基]乙基]苯磺酸醯 263 201022267 胺， 、 N-環丙基·4-甲氧基·2,6-二甲基_Ν-[3-[6·(9·0比淀-4-基-3，9·二氣· 雜螺旋[5. 5]十一烷-3_基)吡嗪-2-基]丙基]苯磺酸醯胺’ Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[3-[2-(9-吡啶-4-基-3, 9-二氮 _ 雜螺旋[5. 5]十一烷-3_基)嘧啶-4-基]丙基]苯磺酸醯胺， Ν-環丙基-Ν·[3·[2-(9-吡啶-4-基-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-4-基]丙基]-3-(三氟甲基)苯磺酸醯胺， 4-甲氧基-N，2, 6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， _ 2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， 2-[[1·(4·甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4-(2-1-«比咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶， Ν_[2·(4-二甲胺基-4-苯基-1_哌啶基）乙基]·2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-Ν-甲基-4-嘧啶胺， Ν-[2-[[4-[4_(4·氟苯基)-1-哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧 基-N，2, 6-三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三曱基-N-[2-[[4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶© 基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基_N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-(l-甲基-4-哌啶基）甲基]-1- 哌嗪基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， Ν_[2-[[4-[4·羥基-4-(3-咐·啶基)-1 -哌啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙 基]-4-曱氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-(4-甲基-1-派唤基]喊淀， 4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯 264 201022267 基-2-哌啶基]甲氧基]嘧啶， • . 2-[[1-(4_甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)小哌啶基]嘧啶， * 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(2-喊淀基)-1-派嗓基]喊淀， 2-[[1-(4·甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-(2-喊咬基)-1-派嗓基]喊淀， 2·[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4-(4-B比淀基)-1-旅β秦基]喊淀， ® 2-[[1-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-4-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， 2-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-吼咯烷基]曱氧 基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶， 2-[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-2-地咯烷基]曱氧 基]-4-[4·(2-1-β比哈燒基乙基)-1-派淀基]喊淀， 2-[[(2S)-l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]嘧啶， 〇 2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6·二甲苯基）磺醯基-2-啦咯烷基]甲氧 基]-4-[4-(2-喊淀基)-1-旅淀基]喊咬， 2- [[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-n比咯烷基]甲氧 基]_4-[4-(4-π比淀基)-1旅嗓基]喊咬， l-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧 基]-4-喊淀基]-4-(3-°比淀基)-4-派淀醇* 1-[2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯烷基]甲氧 基]-4-喊咬基]-4-(2-嘆吩基)-4-派症醇·’ 3- 苯甲基-7_[2-[[1_(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲 265 201022267 氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷， ， Γ-[2-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4- ' 嘧啶基]螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4〜哌啶]， 6-氯_3-[1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲 · 氧基]-4-嘧啶基]-4-哌啶基]-1H-苯並咪唑-2-酮， 8·[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4,5]癸-1-酮， 2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_4-[4-[2-(1-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， 2- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-哌啶基]氧 基]_4-[4-[2-(1-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， N-[2_[[4-(3-苯甲基_3,7·二氮雜螺旋[4.4]壬-7-基)-2-嘧啶基]氧 基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6_三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-(Γ-螺旋[1H-異苯並呋喃-3,4’-哌啶]基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4·甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4-(1·氧基-4-苯基-2,4,8-三氮雜 螺旋[4.5]癸-8-基)-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-[2-(l_哌啶基）乙基]-1-哌啶© 基]-2-嘧啶基]氧基]己基]苯磺醯胺， 3- 苯曱基-7-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯 烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷， l'-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基-2·吼咯烷基]甲 氧基]-4-嘧啶基]螺旋[1Η-異苯並呋喃-3,4'-哌啶]， 6-氣-3-[l-[2-[[(2S)-l-(4-曱氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-4_哌啶基]-1Η-苯並咪唑-2-酮， 8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 266 201022267 • · 基]-4-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-酮， ' 2-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯基）磺醯基-2-«比咯烷基]曱氧 基]_4-[4-(1·甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， • 2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-咐>咯烷基]氧 基]-4-[4-[2-(l-旅淀基）乙基]-1-派淀基]喊淀’ 3-(4-氟苯基)-8-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶 基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸_4_酮， 3- (4-氟苯基）甲基-8-[2-[[ 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸_4_酮， ® 3-苯甲基-8_[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲 氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 9-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基]氧基]_4_嘧 啶基]-3-(4-吡啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， N-[2-[[4_[3_(4-氟苯基)-4·氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 4- 甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2-[[4·(4-氧基-1 -[3-(三氟曱基）苯 基]-3, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯 ❹ 胺， 义[2-[[4-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸 -8-基]-2-喊咬基]戰基]乙基]-4-甲乳基-Ν，2,6-二甲苯續酿胺’ Ν_[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8_二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺， Ν-[2-[[4-[3-苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶 基]氧基]乙基]-4_甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基_Ν，2,6_三甲基-Ν-[2-[[4-[3-(4·啦啶基)-3,9-二氮雜螺旋 [5. 5]十一烷-9-基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 267 201022267 3-(4-氟苯基）甲基-8-[2-[[(2S)-1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯、 基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4·嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4- 8- [2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧 · 基]-4-嘧啶基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-鲷， 1 _(4_氟苯基)-8-[2-[[(2S)-1 -(4·曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3-甲基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， 3-[(4-氟苯基)甲基]-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯⑩ 基-2-吼咯烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-_， 2- [[(2S)-l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-4-[4-(4-0比淀乳基)-1旅咬基]p密淀， 3- 苯甲基-8-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-吼咯 烷基]甲氧基]-4-嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4-酮， N-[[l[2-[[(2R)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基] 甲氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-哌啶基]甲基]-4-吡© 啶醯胺， 9- [2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-»比咯烷基]甲氧 基]_4·嘧啶基]-3-(4-吼啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， 5-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-嘧啶基]-2-[4十比啶甲基)苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷， 5-[2-[[1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-3-哌啶基]氧基]-4-嘧 啶基]_2-[4-(«比啶甲基)苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚烷， 5-[2-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-啦咯烷基]甲氧 268 201022267 基]-4-嘧啶基]_2_[4-(吼啶甲基）苯基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚 j , 烷， 4·甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-[2_[[4·[4-(1-甲基-4_哌啶基)-1-哌嗪 •基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺醯胺， N-[2-[[4-[3-(4-氟苯基）甲基H-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， Ν_[2·[[4_[3_苯甲基-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-2-嘧啶 基]氧基]-1-苯乙基]-4·甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺醯胺， 4-甲氧基-Ν，2,6-三曱基-N-[l-苯基 _2_[[4_[4-(3-« 比啶)-4-(2-1_吡 ® 咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]-2_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[4-[4-(4-n比啶氧基)-1-哌 啶基]-2-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[[4-[4-氧基-(3-«比啶基）甲基]-1-哌 嗪基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]苯磺醯胺， N-[2[[4-[2-[(4-氟苯基）甲基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-5-基]-2-嘧啶基]氧基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺， 2-[[1_(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 ❹ 基]-4-[4·(4-β比淀)-1-旅嗪基]喊淀， 1-[2-[[1·(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-4-喊咬基]-4-(3-°比咬)-4-派淀醇， N-[2-[[4-(3-苯甲基-3,7-二氮雜螺旋[4.4]壬-7_基]-2-嘧啶基]氧 基]-1-苯乙基]-4-甲氧基-队2,6_三甲苯磺醯胺， [4-丁基-l-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 乳基]喊淀-4-基]旅淀-4-基]二甲胺* [1-[2-[[1-(4-甲氧基二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 啶_4_基]-4-噻吩-2-基-哌啶-4-基]二甲胺， 269 201022267 [2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基]嘧啶、 -4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-β比哈坑-1-基-旅淀-1-基）乙基]胺， ' 2- (4-丁基-4-二甲胺基-α辰症-1-基)-乙基·[2-[[1-(4-甲乳基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， ^ 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， 3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[2-[[(2S)-l-(4-甲氧基_2 ，6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫·1Η_吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， Α 2-[1-[(4_曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基 _4·[4-[(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶， 2-[[1-[(4-甲氧基·2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-(4-0比淀-2-基乳基-娘淀-1-基)哺淀* 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-(4-0比0秦-2-基乳基咬-1-基)p密淀， 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-4-[4-0比淀-3-基-4-(3-氧基-β比洛炫(-1-基-丙基)旅淀-1-基]喊淀’ 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶-2-基]甲氧© 基]-4-[2-(吡啶-2-基-甲基)《比咯烷-1-基]嘧啶， 1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 基]基醉’ 1- [2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]»比咯烷-2-基]甲 乳基]-4-基]-4-β 比 -2-基-4-醇， 2- [[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]'•比咯烷-2-基]甲氧 基]_4-[2-(吼啶-2-基-甲基户比咯烷-1-基]嘧啶， 5-[l-[2-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]"比咯烷-2·基] 270 201022267 甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑， , 4-[4-(3-氣苯基）-4-(2- 11比略·坑-1·基-乙乳基）旅淀 基]-2-[[(2S)-1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基] * 甲氧基]嘧啶， [4-丁基-l-[2_[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷 -2-基]甲乳基]喊淀-4_基]派淀-4-基]二甲胺’ 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， N-[2-[4-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基）嘧啶-2-基]氧基-乙 ® 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 2-[[(2S)-l-[(4-曱氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哺咯烷-2-基]甲氧 基]喊淀-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-0比洛燒1-1-基-旅淀-1-基）乙基] 胺， (2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基]-2-[[4-(4-"比嗪-2-基氧 基-派喊-1-基)喊咬-2-基]戰基-甲基]-2，3-二氨-1Η-α引π朵’ [4_丁基-l_[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二 氫-1Η-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]哌啶-4-基]二乙胺， Q 2-(4-二甲胺基-4-苯基哌啶_ 1 -基)乙基-[2-[[(2S)· 1 -[(4-甲氧基 -2, 6_二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2_基]甲氧基]嘧啶-4· 基]-甲胺， [2-[[(2S)-H(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲 哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌 淀-1-基）乙基]胺’ 2-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[2-[[(2S)-l-[(4-曱氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-4-基]-甲胺， 271 201022267 Ν-[2-[4-[2·(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶-2-、 基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， Ν-[2-[4-[3-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)丙基-甲胺基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， ’ 3- (4-二甲胺基-4-苯基-派淀-1-基)丙基-[2-[[l-[(4-甲氧基-2,6· 二甲苯基)磺醯基]哌啶_2_基]甲氧基]嘧啶-4-基]甲胺， 5-[1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 喊淀-4_基]淀-4-基]-3·β比咬-4-基-[1,2,4]11 惡—吐’ 4- [4-(3-氣苯基)-4-(4-甲基·旅n秦-1-基)略淀-1-基]-2-[[l-[(4-甲戰 基-2,6-二〒苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基]嘧啶， (lS，5R)-8-[2-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基氧基-8·氮雜雙環[3,2，1]辛烷， 1-[2-[[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 喊淀_4_基]甲胺基]乙基]-4-0比淀-3-基-派淀-4-醇·， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-[(lS，5R)-3_«比啶-3-基氧 基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛-8-基]嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯 胺， 4-甲氧基-N，2,6-三曱基-N-[l-苯基·2-[4-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯© 烷-1-基-丙基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基]氧基乙基]苯磺酸醯胺， 7-[2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-2-(哌啶-1-基-甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]吼 0秦， 1-[2-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 _4·基]-4-fl 比 -4·基-够· -4-醇·， 1|^-[2-[4-(4-經1基-4-0比淀-4-基-略·淀-1-基)喊淀-2·基]乳基-1-苯乙 基]-4·甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 272 201022267 ； [1-[2_[[1·(4·甲氧基_2,6·二甲苯基)續醯基]哌啶-2·基]甲氧基]嘧 啶-4-基]-4-苯基-4-基-哌啶-4-基]二甲胺， 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-4-(4-苯 * 基-4-σ比基基]’ 2-[[(28)-1-[(4-甲氧基-2,6-二曱苯基)磺醯基]吼咯烷-2_基]甲氧 基]-4-(4-本基-4-°比鳴"挺-1 -基-派咬-1 _基]喊淀， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[4-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基）嘧啶-2-基]氧基-乙 © 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， N-[2-[4-(4-二甲胺基-4-噻吩-2-基-哌啶-1-基)嘧啶-2·基]氧基-乙 基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4-甲氧基_N,2,6-三甲基-N-[2_[4_[甲基-[2_(4·苯基-4-吡咯烷-1- 基-派咬-1·基）乙基]胺基]喊咬-2-基]氧基·乙基]苯續酸酿胺， Ν-[2·[4·[2·(4-丁基-4-二甲胺基旅淀-1-基）乙基-甲胺基]喊淀-2-基]氧基-乙基]-4-曱氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 2·[[1-[(4·甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧 基]-4-(4-苯基洛燒-1-基·旅淀-1-基密咬， 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基 4·(4-苯基-4·σ比鳴^燒-1 -基-够·淀-1 -基)喊淀， 2-(4-二曱胺基-4-木基-派淀-1-基)-乙基-[2-[1-[(4-甲乳基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基嘧啶-4-基]甲胺， [2-[1-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷·3·基]氧基-喊咬-4-基]甲基-[2-(4-苯基-4-比洛燒-1·基_派淀-1-基）乙基]胺， [l-[2_[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基]·2,3_二氫-1H-σ弓卜朵-2-基]甲乳基]喊淀·4-基]_4·嗟吩-2·基-娘淀-4-基]二甲胺’ 273 201022267 3_(4_二甲胺基-4-苯基-派淀-1-基)-丙基-[2-[l-[(4-甲乳基·2,6-一、 '、 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-4-基]甲胺， 、_ 3- [4-[2_[1_[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3_基] 氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]丙基-二甲胺， · 1_[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁燒-3-基]氧 基τ^_4-基]_4_ntb<^-3-基酵·， 2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基 -4-[4-(2-旅喊-1 -基-乙基)旅喊·1 -基]喊咬， (2S)-2-[[4_2-[(4-氟苯基)甲基]-2,5-二氮雜雙環[2,2，1]庚-5-基]嘧 | 啶-2-基]氧基-甲基]-1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二 氫-1Η-吲哚， 4- [1-[2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基] 喊咬-4-基]-4-甲基-旅症-4-基]嗎琳， 4-甲乳基-Ν，2,6·二甲基·Ν·[1-苯基_2-[4-[2-(0比淀_2-基-甲基)β比 咯烷-1-基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2， 4]噁二唑-5-基)哌啶-1-基]嘧啶_2_基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， N-[2-[4-[4-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-2- ◎ 基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4-曱氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[4-(4-»比啶-2-基氧基-哌啶 -1-基]嘧啶-2-基]氧基-乙基]苯磺酸醯胺， 4_甲氧基-N，2,6_三甲基-N-[2-[4-(4_甲基-4-苯基_2-[4_(4_嗎啉-4-基-旅淀-1-基]喊淀-1-本乙基]苯續酸酿胺’ Ν-[2-[4·[2-(4-羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙基-甲胺基]嘧啶 -2-基]氧基-1-苯乙基]-4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 274 201022267 基]_2-[4·(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， , 4-[[1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-(2-1·»比咯烷基乙基)-1哌啶基]嘧啶， " 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-(4- 甲基-1-略嗪基]喊淀， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-[4-(2-p密淀基)-1-派嗓·基]p密咬’ 4_[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2_哌啶基]甲氧 基]-2-[4_(4_etL淀基)_1_旅嘻基]喊咬， © 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]_2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， 1_[4_[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基_2_哌啶基]甲氧基]-2-喊淀基]-4_(3-eit咬基)-4-派淀醇， 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-«比咯烷基]甲氧 基]_2_(4_甲基-1-哌嗪基]嘧啶， 4-[[(2S)-1 -(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 基]-2-[4·(2-1-0比略炫!基乙基)-1 -膝淀基]喊淀， ❹ 4-[[(2S)· 1 -(4-甲氧基_2,6,二甲苯基)磺醯基_2_吡咯烷基]甲氧 基]-2-[4-[4-甲基-1-旅11 秦基)-1-旅淀基]卷咬， 4-[[(2S)· 1 -(‘甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基_2_吡咯烷基]甲氧 基]-2-[4-(2-喊症基)-1-旅嗓基]喊咬’ 4·[[(2S)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基_2_吡咯烷基]甲氧 基]_2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基）甲基]-1-哌嗪基]嘧啶， l-[4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2·«比咯烷基]甲氧 基]-2-喊淀基]-4-(3-elfc咬基)-4-旅喊醇， 4-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧 275 201022267 基]-2-[4-(2-l-吼咯烷基乙基)-1-哌啶基]嘧啶， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3-氮雜環丁烷基]氧' 基]-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]嘧啶， (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-[[2-(4-甲基-1-哌嗪 * 基)_4_嘧啶基]氧基曱基]吲哚， (2S)-l-(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)磺醯基-2-[[2-(4-(2-1-«比咯烷基 乙基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]喷哚， ^ (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）績醯基-2-[[2-[4-(4-«比啶基)-1 -哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]吲哚， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-[(l-甲基-4_哌 啶基）甲基]-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]巧哚， 3- 苯甲基-7-[4-[[1·(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基] 甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4. 4]壬烷， 4- [[1-(4-甲氧基·2,6-二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]·2-[4-[2-(1-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， 3- 苯甲基-7-[4-[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯© 烷基]甲氧基]-2-嘧啶基]-3,7-二氮雜螺旋[4· 4]壬烷， 8-[4_[[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-»比咯烷基]甲氧 基]-2-嘧啶基]-4-苯基-2,4,8-三氮雜螺旋[4.5]癸-1-酮， 4·[[(2S)-1 -(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-吡咯烷基]甲氧 基]_2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]嘧啶， 4- [[(2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-"比咯烷基]甲氧 基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1-哌啶基]嘧啶， (2S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-[[2-[4-(l-甲基-4-哌啶 276 201022267 . 基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基]氧基甲基]巧哚， ., (2S)-1 -(4-甲氧基-2,6-二曱笨基）續醯基-2_[[2-[4-[2-(1 -派淀基) 乙基]-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氧基甲基]«弓丨哚， " 4-甲氧基-N，2,6-三甲基·Ν-[2-[[2-[3-(4-吡啶基)-3, 9-二氮雜螺旋 [5. 5]十一烷-9-基]甲基]_4_嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 3- [(4-氟苯基)甲基]-8-[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]_2_嘧啶基]-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-4_酮， N-[[l-[4-[[l-(4_甲氧基-2,6_二甲苯基）磺醯基-2-哌啶基]甲氧 基]-2-嘧啶基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-哌啶基]甲基]-4-«»比啶醯 ® 胺， 9-[4-[[1-(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基-2-哌啶基]甲氧基]-2-嘧啶基]·3-(4-»比啶基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一烷， 4- 甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2-[[2-[4-(3-吡啶基)-4-(2-1 -吡咯烷 基乙氧基)_1_哌啶基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[[2-[2-(4吡啶基甲基)-2, 5·二氮雜 雙環[2,2，1]庚-5-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基_2_哌啶基]甲氧 ❹ 基]-2_[4-(3-etb淀基)-4-(2-l-efcb嘻燒i基乙氧基)-1-旅咬基]♦淀， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[|>[4-(4-咐•啶基)-1-哌嗪 基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[3-(4^比啶基)-3, 9-二 氮雜螺旋[5.5]十一烷-9·基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]苯磺醯胺， N-甲基-N-[l-苯基-2-[[2-[4-(3-吡啶）-4-(2-1- »比咯烷基乙氧 基)-1-旅淀基]-4-喊咬基]乳基]乙基]-2-茶續酿胺， N-[2-[[2-[3-[(4-氟苯基）甲基]-4-氧基-3,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基]-4-嘧啶基]氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 277 201022267 4-[[(2S)_l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-2-吼咯烷基]甲氧 基]_2-[4-(3-"比啶基)-4-(2-1-«比咯烷基乙氧基)-1-哌啶基]嘧啶， ' 4- [[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基-3·哌啶基]氧 基]-2-[4-[2-(l-哌啶基）乙基]-1_哌啶基]嘧啶， ” 1-[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 啶_2_基]_4-(«比啶_2_基-甲基)_[1，4]二氮雜環庚烷， 1- [4-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]'•比咯烷-2_基]甲 氧基]嘧啶_2_基]-4-(他啶-2-基-甲基)-[1，4]二氮雜環庚烷， 2- (4-二甲胺基-4-笨基-旅淀·1·基)-乙基_[4-[[1-[(4-甲乳基-2,6- _ 二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 2- (4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]»比咯烷-2-基]甲 氧基]喊淀-2-基]-4-"比淀-2-基-派咬-4-醇， 5- [l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]比咯烷-2-基] 甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑， ® [4-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶 -2-基]-甲基-[2-(4-吼啶-4-基氧基-哌啶-1-基）乙基]胺， (1S，5R)-8-[4-[[l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-4-基]-3-吼啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3, 2, 1]辛烷， [4-[[(28)-1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基]甲氧 基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-«比啶-4-基氧基-哌啶-1-基）乙基]胺， (lS，5R)-8-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷 -2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-3·吼啶-4-基氧基-8-氮雜雙環[3,2，1]辛 278 201022267 、- 烷， ， 2-(4-丁基-4-二甲胺基旅咬-1-基)-乙基-[4-[l-[(4-甲乳基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶_2_基]甲胺， V 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l_[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， [4_[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷-2-基]甲氧 基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-n比咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基] 胺， 2-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 ® -2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷_2_基]甲氧基]嘧啶-2_基]甲胺， 2-(4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶 2·基]甲胺， 2- (4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H·吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 4-曱氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[2-[甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-Q 基-哌啶-1-基）乙基]胺基]嘧啶-4_基]氧基_乙基]苯磺酸醯胺， N-[2-[2-[2-(4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-甲胺基]嘧啶 -4-基]氧基·乙基]-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺酸醯胺， 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， [4-丁基-1-[4-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲 氧基]嘧啶-2-基]哌啶_4_基]二甲胺， [4-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧啶 -2-基]-甲基-[2·(4·苯基-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺， 279 201022267 [l_[4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶 -2-基]-4-苯基-哌啶-4-基]二甲胺， ， 2·(4_二甲胺基·4_苯基-旅淀-1-基)乙基-[4·[[1·[(4_甲乳基-2, 6· 二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， [4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-«比咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙基]胺， Ν_[2-[2-[2-(4·二甲胺基-4·苯基-哌啶-1-基)-乙基-甲胺基]嘧啶 -4-基]氧基-乙基]-4-甲氧基-Ν，2, 6-三甲苯磺酸醯胺， [4_丁基-l-[4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]吡咯烷參 -2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]哌啶_4_基]二甲胺， 2-(4-二甲胺基-4-苯基-旅淀-1-基)-乙基·[4-[[1-[(4-甲乳基-2，6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， [4-[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-l-基-哌啶-l-基）乙基]胺， 2- (4-丁基-4-二甲胺基-哌啶-1-基)-乙基-[4-[[1-[(4·甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， [4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]-2, 3-二氫-1H-吲 哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]-甲基-[2-(4-苯基-4-吡咯烷-1-基·哌© 淀·1·基)乙基]胺’ 3- (4-二甲胺基-4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]哌啶-3-基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， 3-(4-二甲胺基-4-苯基-娘淀-1-基)-丙基-[4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二 甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3_基]氧基-嘧啶-2-基]甲胺， 3·(4·二甲胺基-4-苯基旅咬·1 基)-丙基-[4-[(2S)-l-[(4-甲戰基 -2, 6-二甲苯基)磺醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]甲氧基]嘧啶-2-基]甲胺， 280 201022267 ' [l-[4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧 ， 基-喊淀·2·基]比淀_3-基-旅唉-4-醇 ’ 1-[4-[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基]氧 _ 基-嘧啶-2-基]4十比啶-2-基-甲基)-[1,4]二氮雜環庚烷， 4-[[1-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基）磺醯基]哌啶-2-基]甲氧 基]-2-[2十比啶-2-基-甲基)-嘧啶-2-基]-4十比啶-2-基甲基)-"比咯 燒-1-基]响淀， 4-[[1-[(4_甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]-2-(4-0比^^-2-基·^基-够基’ ® 4_[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基]-2-(4- σ比唤-2-基乳基派淀-1 -基)喊淀， 4-[1-[4_[[1-[(4·甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]哌啶-2_基]甲氧基] 喊淀-2-基]-4-甲基-派淀-4-基]嗎1^ * 4-[[1_[(4-甲氧基-2,6_二甲苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]·2_[4· 0比淀-3-基-4-(3-°比洛燒^_1 -基-丙基)够^淀-1 基]喊淀， 1-[4-[[1-(4-甲氧基-2,6-二T苯基)磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]嘧 -2-基]-4_ 0比 ^^-2-基-嘛^ -4-醇， φ 4-[[(2R)-l-[(4-甲氧基-2,6·二甲苯基)磺醯基]吡咯烷_2·基]甲氧 基]-2-[2-(fl比淀·2_基甲基)0比嘻燒-1-基]喊淀， [l_[4_[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]«比咯烷-2-基] 甲乳基]痛淀-2-基]-4-苯基派淀-4-基]二甲胺’ [l-[4-[[(2S)-l-[(4_甲氧基·2,6·二甲苯基)磺醯基]吼咯烷_2·基]甲 乳基]喊淀-2-基]-4-嘆吩-2-基旅淀-4-基]二甲胺， 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基_Ν-[2·[2-|>(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]喊淀-4-基]乳基-乙基]苯續酸酿胺’ 4-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲苯基)磺醯基]吼咯烷-2-基]甲氧 281 201022267 基]_2:|>(吡贫_2_基_甲基户比咯燒小基]喊啶， ， 4·甲氧基-N，2,6-三甲基_N_[2例甲基比淀_4_基氧基_略，. 咬-1-基)乙基]胺基]喊咬冰基]氧基-乙基]苯確酸酿胺， N [2 [2 [4-(3-氟苯基)_4_(2_π比略燒+基-乙氧基)娘咬小基]嘧1 七4·基]，基乙基甲氧基-N，2,6-三甲苯續酸酿胺， 2_[4_(3·氣苯基)_4_(4_甲基-锒嗓-1-基)略淀小基]-4-[[l-[(4-甲氧 基-2, 6-一甲苯基)磺醯基]哌啶_2_基]甲氧基]嘧啶， 2-[4-(3-氟苯基）_4_(2_ 〇比咯烷小基-乙氧基）哌啶小 基]4-[[(2S)-1 -[(4-甲氧基_2,6_二甲苯基)績醯基p比略燒_2基] 甲氧基]嘧啶， © ^ 甲氧基·Ν’2,6·三甲基·Ν·[1·苯基 _2_[2_[(lS，5R)-3“比咬.4-基 氧基8氮雜雙環[3 2。辛七基]喊症_4基]氧基·乙基]苯續酸 醯胺。 17. -種藥抑，其含有至少—根據中請專郷圍第丨項至第15項中任 項或數項所述《化合物’於其中可選擇性地含有適當之添加劑 及/或輔助劑及/或其他活性化合物。 18. -種使用至少-根據前述中請專利範圍第丨項至第15項中任一項 所述足化合物於製備一藥品用於治療疼痛，尤其為急性疼痛、内❹ 臟性疼痛、神經性疼痛及/或慢性疼痛 '發炎性疼痛、偏頭痛、糖 尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經性病症、皮膚發炎、 風濕病、敗血性休克、再灌注徵候群、肥胖及作為一種血管新生 之抑制劑。 282 201022267 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案無圖式 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R7 W〆 W2
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