TW201000464A

TW201000464A - Substituted sulfonamide derivatives

Info

Publication number: TW201000464A
Application number: TW098111606A
Authority: TW
Inventors: Stefan Oberboersch; Melanie Reich; Stefan Schunk; Michael Franz-Martin Engels; Ruth Jostock; Tieno Germann; Sabine Hees
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2010-01-01
Also published as: WO2009124734A2; US20090264407A1; PE20091731A1; JP2011516514A; AR071193A1; US8124624B2; WO2009124734A3; EP2262791A2; CA2720735A1; CL2009000852A1

Description

201000464 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於被取代之磺醯胺衍生物、其等之製備方法、含該等化合物之藥品及被取代之橫感胺衍生物於製備藥品之使用。【先前技術】不同於緩激肽2受體(B2R)基本構成上之表現，於大多數之組織中緩激肽1受體(B1R)無表現或僅僅微弱地表現。然而，缓激肽 1受體(B1R)之表現可於各種細胞上被謗發。例如，發炎反應之過程中於神經細胞上，但亦會於各種周圍細胞上，例如纖維母細胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨嗤細胞及淋巴球細胞發生远速且明顯誘發緩激肽1受體(B1R)之現象。因此，於發炎反應之過程中，相關之細胞上發生由緩激肽2受體(B2R)轉切至以緩激肽1受體 (B1R)為主導。白介素-1 (interleukin-1, IL-1)及組織壞死因子α (TNFa)等細胞因子於此緩激肽1受體(B1R)之往上游調節中為相當重要之部分(Passos et al” J. Immunol· 2004, 172, 1839-1847)。經特殊之配體活化後，表現緩激肽1受體(B1R)細胞本身接著可分泌促進發炎細胞因子，例如白介素-6 (IL-6)及白介素-8 (IL-8) (Hayashi et al·，Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。其造成其他發炎細胞，例如嗜中性顆粒白血細胞向内轉移(Pesquero et al.，PNAS 2000, 97, 8140-8145)。緩激肽1受體(B1R)系統可經由該等機制對疾病之延緩產生貢獻。其已由大量之動物實驗證實(overviews in Leeb-Lundberg et al.，Pharmacol. Rev. 2005, 57, 27-77 及 Pesquero et al.，Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。於人體上亦為如此，於罹患發炎性腸病病患之患部組織中例如於腸上皮細胞及巨噬細胞上 (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005, 3 201000464 289, G361-366)或於罹患多發性硬化症患者之τ淋巴細胞上(prat et al.，Neurology. 1999; 53, 2087-2092)發現緩激肽 1 受體(B1R)増加之現象，或於感染金黃色葡萄球菌時發現緩激肽B2R-B1R系統之活化現象(Bengtson et al” Blood 2006, 108, 2055_2〇63)。感染金黃色葡萄球囷係為該等症狀如皮膚表面感染至敗血性休克之原因。以該所述之病生理關係為基礎’將緩激肽1受體(B1R)拮抗劑使用於急性，尤其係慢性發炎疾病上存在龐大之治療潛力。該等疾病包括呼吸道病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸病（潰癌性結腸炎、科恩氏症(CD)等）、神經性病症(多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚發炎(異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等)及黏膜發炎（貝西氏症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病(風濕性關節炎、骨關節炎等）、敗血性休克及再灌注症候群(心肌梗塞、中風之後）。此外，緩激肽(受體）系統亦涉及調節血管新生(有潛力作為癌症病例及眼睛黃斑點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩激肽i 文體(B1R)基因之小鼠係受保護’不受特別富含脂肪之飲食謗發肥胖(Pesquero et al” Biol. Chem. 2006. 387, 119-126)。因此，緩激肽 1受體(B1R)拮抗劑亦適用於治療肥胖。緩激肽1受體(B1R)拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其是發炎性疼痛及神經病變引起之疼痛（Cto et al.，Br. J. Phmnacol. 2004, 1-16)，尤其是糖尿病引起之神經病變(Gabra et al.，Biol. Chem. 2006, 387, 127-143)。此外，缓激肽1受體(B1R)拮抗劑亦適用於治療偏頭痛。於發展緩激肽1受體(B1R)調節劑時，存在如是之問題，即人類及大鼠之緩激肽丨受體(B1R)差異懸殊以致造成許多化合物對人類之受體係良好之緩激肽丨受體(B1R)調節劑，對大鼠之受體之親 201000464 和性卻很差或完全無親和性。此現象使藥理學困難，因為許多研究通常係於大鼠紅進行。然而，如之受體上無活性存在時，則於大鼠身上無法研究藥理作用或副作用。該種情形已表示轉植人類緩激肽！受體(B1R)基因之動物產生，其被生產作為藥理學上動物研究之用（Hess et al，Bi〇1 chem 2006; 387(2):195-201)。然而，以基因轉植動物做研究較以未改變基因之動物作研究更昂貴。因為於研發藥物時，於大鼠身上進行之明確長期毒性研究係屬於標準研究，但如果對於受體不具有活性時，則此類研究即不恰當，該等化合物之研發缺乏一已被建立用於檢驗安全性之重要工具。因此存在對於全新緩激肽1受體 (B1R)調節劑之需求，其中可與大鼠受體及人類受體結合之緩激肽 1受體(B1R)調節劑具有特別之優點。【發明内容】因此，本發明其中一目的在於提供全新之化合物，其等特別適合作為藥品中藥理之主成分，較偏好用於治療至少部分係因為緩激肽1受體(B1R)造成之疾病或病症之藥品。該目的係由根據本發明之被取代之續酿胺衍生物達成。本發明提供具有通式I之被取代之續醯胺衍生物

其中 m表示〇、1或2 ; 5 (I) 201000464 η表示1或2; 〇表示Ο、1或2 ; ρ表示0、1或2 ; q 表示 0、1、2、3 或 4 ; Q表示—單鍵、橋氧基(-〇-)或亞甲基(_ch2_); R表不芳香基或雜芳香基，或經由一含1至3個碳原子之亞娱*基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下述(i)或(Π)所定義： (1) r2表示氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、雙環含8至12元之碳環基、含兩個芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基；或表示由— 含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含2至6個碳原子(C2_6)之亞块基所键結之含3至 8個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、含兩個芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基； R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基；或表示由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至ό個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基或雜芳香基；或 (ii) R2及R3與和其結合之官能基共同形成—雜環’其可與一芳香基或雜芳香基熔合為一體，其中為雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但非為芳香烴，而係4-、5-、6-或7·元環，除與R2基所鍵結之氮雜原子外，還可含有至少另外一雜原子或一由氮原子、 NR、氧原予、硫原子、硫氧基(s=〇)及磺醯基(s(=〇)2) 201000464 所構成之組群選出之雜原子基；其中殘基R表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含 R之羰基(-C(=〇)-R8)、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或表示由一含1至3個竣原子之亞娱* 基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，及R8表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8個硬原子之環:fe基、芳香基、雜芳香基或一由一含1至3 個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基'芳香基或雜芳香基； R表示芳香基、雜芳香基或表示由一含1至6個碳原子之亞燒1基所鍵結之芳香基或雜芳香基； r5及R6彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基或表示由一含〗至3個碳原子之亞垸基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基，其中R5及R6不同時代表氫原予；或R5及R6共同代表一被取代或未被取代之5或6 元雜芳香基，其除與R5及R6键結之氮原子外，亦可至少含另一由氮、氧及硫等原子構成之組群選出之雜原子；或R5及R6共同代表 —由-(CH2)d-及-(CH2)e-X-(CH2)r等選出之官能基，其中d表示2、 3、4、5或6，且e及f彼此無關地各自表示卜2或3，其前提為 e + f不超過5;及X表示NR12、CF2、氧原子、硫原子、硫氧基(s=〇) 或磺醯基(S(=〇)2)，且於其中R12表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或表示由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環境基、芳香基或雜芳香基；及其中上述含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞境基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、 7 201000464 含3至8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子之雜環烷基、雙環含8至12元之碳環基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，又上述含1 至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞婦基及含2至6個碳原子之亞決基等殘基於各情形中可為分叉或未分叉；其形式為一個別之鏡像異構物或—個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及/ 或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。本發明中’「_素」該名詞較偏好表示殘基氟、氯、溴及碘，尤其較偏好殘基氟、氣及溪。本發明中，「含1至6個碳原子之烷基」該名詞包括含卜2、 3、 4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直鏈型（未分叉），且為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。較偏好該等烷基係由甲基(methyi)、乙基（ethyl)、正丙基（n_pr〇pyi)、異丙基（is〇pr〇pyi)、正丁基 (n-butyl)、異丁基（isobutyl)、二級-丁基（sec-butyl)、三級-丁基 (tert-butyl)、正戊基(n-pentyl)、異戊基(isopentyl)、新戊基(ne〇pemyl) 及己基(hexyl)所構成之組群選出。尤其受偏好之烷基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁基及三級·丁基所構成之組群選出。本發明中，「含2至ό個碳原子之烯基」該名詞包括含2、3、 4、 5或6個碳原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分又型或直鏈型（未分又），且未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。於本文中，該等埽基含有至 201000464 少一 C=C雙鍵。烯基可較偏好由乙烯基(vinyi)、丙_丨_婦基 (prop-1-enyl)、烯丙基（allyl) 、2-甲基丙小烯基 (2-methylprop-l-enyl)、丁 -1-婦基（but-1-enyl)、丁 -2-缔基 (but-2-enyl)、丁 -3-埽基（but-3-enyl)、丁 -1,3-二稀基 (1?111>1，3-此11丫1)、2-甲基丙-1-晞基(2-11161;11}^1>〇卩-1-^1171)、丁-2-埽-2-基(but-2-en-2-yl)、丁-1-埽-2-基(but-l-en-2-yl)、戊烯基(pentenyi) 及己烯基(hexenyl)所構成之組群選出。尤其受偏好之烯基可由乙烯基、丙-1-缔基、烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁_1_晞基、丁_2_ 烯基、丁-3-婦基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丙-1-缔基、丁_2_缔-2-基及丁婦-2-基所構成之組群選出。本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基」該名詞表示含3、 4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物，其可為未被取代或被例如2、3、4或5個相同或相異之殘基於一或數個環原子上取代一次或數次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好由環丙基(cyclopropyl)、環丁基(CyCl〇butyl)、環戊基(cycl〇pentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)及環辛基(cyclooctyl)所構成之組群選出。本發明中’ 「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物，尤其苯基與萘基。芳香基亦可與其他飽和、（部分)不飽和或芳香環系統熔合。各類芳香基皆可為未被取代或被取代一次或數次，例如 2、3、4或5次，於其中該芳香基上之取代基可為相同或相異，且可出現於該芳香基上任意想要或可能之位置上。較有利者係該芳香基係由苯基(phenyl)、1-萘基(i_naphthyl)& 2_萘基(2_naphthyl)所構成之組群選出，其等於各情形中可為未被取代或被例如2、3、4 或5個殘基取代一次或數次。本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一個5_、6_或7_元之環 9 201000464 狀芳香基，其含至少1個，適當時亦可為2、3、4或5個雜原子，其中Μ等雜原何為相同或相異，且該雜芳香基可為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。取代基可被鍵結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。該雜環可為一雙壤或多環之邵分，尤其一單環、雙環或三環系統，其總共可超過7-元環，較偏好達至14_元環。較受偏好之雜環原子係由氣、氧及硫所構成之組群選出。雜芳香基較偏好由、吲哚基（indolyl)、吱喃基（furyi，furanyi)、苯並吱喃基 (benzofuranyl)、噻吩基（thienyl，thi〇phenyl)、苯並噻吩基 (benzothienyl)、苯並嘆二峻基（benz〇thiadiazolyl)、苯並 η塞峻基 (benzothiazolyl)、苯並三峻基(benzotriazolyl)、苯並二氧戊燒基 (benzodioxolanyl)、苯並二氧環己烷基(benzodioxanyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、苯並嗔二吐基(benzooxadiazolyl)、味吨並嗟唆基(imidazothiazolyl)、二苯並呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基(dibenzothienyl)、二氮雜萘基(phthalazinyl)、吡峻基(pyraz〇lyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、異 p惡峻基(isoxazolyl)、0比淀基(pyridinyl)、噠嗓基(pyridazinyl)、p密咬基(pyrimidinyl)、β比嗓基（pyrazinyl)、°比喃基(pyranyl)、吲嗤基 (indazolyl)、嗓呤基（purinyl)、氮茚基（indolizinyl)、嗤琳基 (quinolinyl)、異啥琳基(isoquinolinyl)、啥处琳基(quinazolinyl)、口奎嗔淋基(quinoxalinyl)、吟♦基(carbazolyl)、吩唤基(phenazinyl)、吩嘆u秦基（phenothiazinyl)及喘二唆基（oxadiazolyl)所構成之組群選出，其中與具有通式結構I之化合物之鍵結可經由該雜芳香基上任意想要或可能之環元原子完成。該雜芳香基特別偏好由呋喃基、噻吩基及吡啶基所構成之組群選出。本發明中，「雙環含8至12元之碳環基」該名詞表示由二熔 201000464 合之環系統所組成之環狀碳氫化合物，其中該二環系統共同含8 至12個環元且不具雜原子。該二環系統可有大小不同之環及不同 ‘ 飽和度。亦即該二環系統可各自為芳香環、飽和或部分不飽和。「雙環含8至12元之碳環化合物」尤其被理解為，其由一芳香環系統及一與之溶合之飽和環系統所組成。與通式結構I之鍵結可經由該碳環基上任意想要或可能之環元原子完成，但偏好經由一不 - 飽和環之環原子。該雙環含8至12元之碳環化合物特別偏好由2,3_ ' 一氫-1H-茚基（2,3-dihydro-lH-indenyl)或 1,2,3,4-四氫萘基，…（1，2,3，4-tetrahydronaphthy 1)等構成之組群選出。本發明中’「含1至6個碳原子之亞烷基」該名詞包括具有i、 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直鏈型（未分叉），且為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次’例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。亞烷基可較偏好由亞曱基(_CH2〇、亞乙基（-CHs-CH2-)、甲基亞甲基（_CH(CH3)-)、亞丙基 (-CHrCHrCH2-)、甲基亞乙基（-CH(CH3)-CH2-)、乙基亞甲基 (-CH(CH2CH3)-)、亞丁基（-CH2-(CH2)2_CH2-)、1-甲基亞丙基 L (-CH(CH3)_CH2-CH2-)、2-曱基亞丙基(-CH2-CH(CH3)_CH2-)、1，2-二甲基亞乙基（-CH(CH3)-CH(CH3)-)、乙基亞乙基 (-CH(CH2CH3)-CH2-)、亞異丁基（-C(CH3)2-CH2-)、丙基亞甲基 (-CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1-乙基亞甲基(_C(CH3)(CH2CH3)-)、亞戊基（-CH2-(CH2)3-CH2-)、1-甲基亞丁基（_CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-)、2-甲基亞丁基(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-)、1, 3-二甲基亞丙基（-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-)、1，2-二甲基亞丙基 (_CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-)、亞異戊基(-C(CH3)2-CH2-CH2-)、2, 2-二甲基亞丙基（-CH2-C(CH3)2-CH2-)、1-乙基亞丙基 201000464 (-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-) 、 2-乙基亞丙基 (-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-)、甲基亞異丁基(-C(CH3)2-CH(CH3)-)、1_ 乙基-2-甲基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-)、1-甲基小乙基亞乙基（_C(CH3)(CH2CH3)-CH2-)、丙基亞乙基 CH3)-CH2-)、丙基亞乙基（_C(CH2CH2CH3)-CH2-)、丁基亞甲基 (-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基 (-C(CH3)(CH2CH2CH3)-)、二乙基亞甲基(-C(CH2CH3)2_)及亞己基 (-CH2_(CH2)4-CH2-)所構成之組群選出。此亞烷基可較偏好由亞甲基(-CH2·)、亞乙基(-CHrCH2·)及亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)等構成之組群選出。本發明中’「含2至6個碳原子之亞稀基」該名詞包括具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具一次或數次，例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分又），及未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4 或5次’且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。該等亞烯基含至少一 C=C雙鍵。亞烯基可較偏好由亞乙烯基(_CH= CH-)、亞丙晞基(-CH=CH-CH2-)、甲基亞乙烯基(-C(CH3)=CH2-)、亞丁 -1-烯基（-CH= CH-CH2-CH2-)、亞丁 -2-烯基（_CH2_CH= CH-CH2-)、亞丁-1，3-二烯基(-CH= CH-CH= CH-)、1-甲基亞丙晞基(_C(CH3)= CH-CH2-)、2-曱基亞丙烯基(-CH= C(CH3)-CH2-)、1，2-二甲基亞乙婦基(-C(CH3)=C(CH3)-)、乙基亞乙晞基(-C(CH2CH3)= CH-)、亞戊-1-缔基（_CH= CH-CH2-CH2-CH2·)、亞戊 _2-晞基 (-CH2-CH= CH2-CH2-CH2-)、亞戊-1, 2-二缔基（-CH= CH= CH-CH2-CH2-)及亞戊-1, 4-二烯基(-CH= CH2-CH-CH= CH2-)所構成之組群選出。本發明中，「含2至6個碳原子之亞炔基」該名詞包括具2、 12 201000464 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具—次或數次，例如2、3或4次之不飽和，且可為分叉型或直鏈型（未分叉），及未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4 或5次’且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。該等亞決基含至少一 C=C三鍵。亞炔基可較偏好由亞乙块基(_CsC_)、亞丙炔基(-OC-CH2-)、亞丁-1-炔基(-OC-CH^CH2·)、3-甲基亞丙块基(-OC_CH(CH3)-) ' 亞丁-2-炔基(-CH2-〇C-CH2-)、亞丁]，3_二 - 炔基(-OC-OC-)、亞異戊炔基（-OC-C (CH3)2·)、亞戊-1-炔基 .(-CeC-CH2-CH2-CH2-)、亞戊-2-块基(-CH2-C^C-CH2-CH2·)、亞戊-1, 3_二炔基(-OC-C三C-CH2-)及亞戊-1，4-二炔基(-〇C-CH2-OC-)所構成之組群選出。本發明中，「由一含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6個碳原子之亞块基所鍵結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該等含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6 個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基或雜芳香基具如上定義之涵義，且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結構上。可提到之範例為苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)及苯丙基(phenpropyl)。本發明中，「由一含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8 個碳原子之環烷基及雜環基」該名詞意指該含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之兑炔基、含3至8個碳原子之環烷基及雜環基具如上定義之涵義’及該含3至8個碳原子之環燒基及雜環基係經由一含1至6個破原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞缔基或含2至6個破原子之 13 201000464 亞炔基被鍵結至主要之通式結構上。關於「烷基」、「烯基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞炔基」及「環燒基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為一氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、胺基(Nh2)、被一含1至 6個碳原子之烷基取代之胺基(NH_Cl 6_alkyl)、被一含t至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(NH-Cw-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NCCWalkyl)。、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (N(C丨_6-alkylene-OH)2)、硝基(N〇2)、ϋ基(SH)、含 1 至 6 個碳原子之燒硫基(S-Cu-alkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cyalkyl)、羥基(OH)、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞燒氧基（O-C^-alkylene-OH)、橋氧基（=〇)、苯甲氧基 (O-benzyl)、被含1至6個碳原子（Ci6)之烷基取代之羰基 (CpCOCyalkyl)、羧基(C02H)、被含1至6個碳原子之烷基取代之羧酸酯基(CCVCwalkyl)或苯甲基取代，其中被取代數次之殘基被理解為該等殘基於相異或相同之原子上被取代數次，例如兩次或三次’例如於相同之碳原子上被取代三次，如範例三氟甲基(CF3) 或2, 2, 2-三氟乙基(CH2CF3)，或於不同之位置上被取代，如範例 1-氯-4-二氯丁-2-晞基(CH(C1)-CH=CH-CHC12)。取代數次可由相同或相異之取代基完成，例如於範例丨_羥基_4_二氣丁-2·缔基 (CH(OH)-CH=CH-CHCl2)。關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為於相應環上之一或數個氫原子被氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cyalkylene-OH)、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺 14 201000464 基(lS^Cw-alkyl)2)、被兩個含1至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(Nfw-alkylene-OH)2)、被一芳香基1取代之胺基(NH-aryl1)、被兩個芳香基1取代之胺基(N^ryl%)、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基（IS^CwalkyDaryl1)、》比略琳基 (pyrrolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基(m〇rpholinyl)、硝基、醃基、含1至6個碳原子之烷硫基(S-Cyalkyl)、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷 - 氧基（O-Cw-alkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 ,.(CH^Cw-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSOzCw-alkyl)、含1至6個碳原子烷基之醯胺基 (NHCOCw-alkyl)、羧基(C02H)、苯磺醯基甲基(CH2S02_phenyl)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(co^Cwalkyl)、三氟甲氧基 (OCF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二氧基（-0-CH2-0-)、亞乙二氧基 (-0-CH2-CH2-0-)、亞異丁氧基(_〇_c(CH3)2-CH2_)、未被取代含 1 至6個碳原子之基、°比哈燒1基(口71*|'〇1丨出1171)、味唆基(imidazolyl)、哌啶基(piperidinyl)、苯甲氧基(benzyloxy)、苯氧基(phenoxy)、苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、〇比啶基(pyridinyl)、被芳香基1取代含 ^ 1至3個碳原子之亞垸基(-Cw-alkylene-aryl1)、苯甲基(benzyl)、嘆吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)取代一次或數次，例如2、3、4或5 次，其中芳香基1表示苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，於一或數個不同原子上’其中上述之取代基，除非另有說明，本身可選擇性地被上述之取代基取代。而芳香基及雜芳香基之數次取代可由相同或相異之取代基完成。芳香基及雜芳香基較偏好之取代基可由含1至3個碳原子之烷氧基(-O-Cw-alkyl)、未被取代之含1至6 個碳原子之烷基(Cw-alkyl)、氟、氣、溴、碘、三氟甲基(cf3)、三氣甲氧基(OCF3)、喪基(OH)、魏基（SH)、苯基(phenyl)、蔡基 15 201000464 (naphthyl)、吱喃基(furyl)、售吩基(thienyl)及吼淀基(pyridinyl)，尤其由氟、氯、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基所構成之組群選出。關於「雙環含8至12元之碳環基」，「被取代」該名詞被理解為該雙環碳環基之相對應環系統之氫原子被取代一次或數次。該等與此碳環基一飽和或部分不飽和之環系統鍵結之取代基係彼此無關地選自由上文中所定義環烷基之取代基構成之組群，亦即選自由氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、胺基(NH2)、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被一含1至6個碳原子 · 之亞烷醇基取代之胺基(NH-Cy-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (Nfwalkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (N(C丨-6-alkylene-OH)2)、硝基(N02)、巯基(SH)、含 1 至 6 個碳原子之院硫基(S-Ci-6-alkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基(OH)、被羥基取代含1至6個碳原子之亞烷氧基（O-Ci-6-alkylene-OH)、橋氧基（=〇)、苯甲氧基 (O-benzyl)、含1至6個碳原子燒基之談基(C(=0)Ci_6-alkyl)、叛基、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(CC^-Cw-alkyl)及苯甲基所構成之組群，其中被取代數次係指一環元之數個氫原子及/或於數個環元上之一氫原子被取代。與此碳環基之一芳香環系統鍵結之取代基係彼此無關地選自由上文所定義芳香基或雜芳香基之取代基構成之組群，亦即選自由氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、胺基(NH2)、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(NH-Cu-alkyl)、被一含 1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(NH_ci_6-alkylene-OH)、被兩個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(N(ci-6-alkyl)2)、被兩個含1至6個碳原子之亞燒醇基取代之胺基(N(ci-6-alkylene-OH)2)、被一芳香基1取代之胺基(NH-aryl1)、被兩個芳香基1取代之胺基 16 201000464 (iNKaryl1；^)、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基(NCCa-alkyUaryl1)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎琳基(morpholinyl)、硝基(N〇2)、麵•基(册）、含1至6個碳原子之烷硫基（S-Cw-alkyl)、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基 • (O-Cw-alkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基 (O-C^-alkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 (CpCOCw-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 -(NHSOzCu-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基醯胺基 (NHCOCu-alkyl)、羧基(C02H)、苯磺醯基甲基(CH2S02-phenyl)、 f'，· 含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(COrCw-alkyl)'三氟甲氧基 (OCF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二氧基(-〇-CH2-〇-)、亞乙二氧基 (_〇_CH2-CH2-0-)、亞異丁氧基(-〇-C(CH3)2-CH2-)、未被取代含 1 至6個碳原子之娱*基、°比?各燒基(pyrrolidinyl)、咪吐基(imidazolyl)、旅啶基(piperidinyl)、苯曱氧基(benzyloxy)、苯氧基(phenoxy)、苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、》比啶基(pyridinyl)、被芳香基1取代含 1至3個碳原子之亞燒基(-Cu-alkylene-aryl1)'苯曱基(benzyl)、嘆吩基(thienyl)、咬喃基(furyl)所構成之組群’其中芳香基1表示苯基(phenyl)、吱喃基(fury 1)、嗟吩基(thienyl)或吼淀基(pyridinyl)。該雙環含8至12元之碳環基之芳香基環元較偏好之取代基可由含 1至3個碳原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基(CF3)、三氟曱氧基(OCF3)、羥基(OH)、醃基(SH)、苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吱喃基(furyl)、嗟吩基 (thienyl)及吡啶基(pyridinyl)所構成之組群選出，尤其由氟、氯、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基構成之組群選出。本發明中，使用於通式中之符號一 17 201000464 表示一相應之殘基被連結至該特殊之主要通式結構上。本發明中，「生理學上可被接受之鹽類」該名詞被理解為意指較偏好為根據本發明之化合物與生理學上可被接受，尤其被使用於人類及/或哺乳動物上之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸類範例為虱氣阪(鹽酸’hydrochloric acid)、氮澳酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、甲燒績酸(methanesulfonic acid)、甲酸 (formic acid)、醋酸(acetic acid)、草酸(〇xaiic acid)、丁二酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸(manddic acid)、反丁烯二酸 (fumaric acid)、順丁缔二酸（maleic acid)、乳酸（lactic acid)、棒樣酸(citric acid)、麩氨酸(glutamic acid)、i，i_二氧-i，2-二氫 1λ6-苯並 [d]異噻唑-3-酮（葡萄糖二酸乂丨山仙如]，〗-dihydrolX -benzo[d]isothiazol-3-one) (saccharinic acid))、單甲基癸一酸(monomethylsebacic acid)、5-氧-脯氨酸(5-oxo-proline)、己垸》 -1-石Kfe(hexane-l-sulfonic acid)、於驗酸(nicotinic acid)、2-，3-或 4-胺基苯甲酸(2-，3- or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6·三甲基-苯甲酸 (2,4,6-trimethyl-benzoic acid)、α-硫辛酸(α-liponic acid)、乙酸甘氨 fe(acetylglycine)、馬尿酸(hippuric acid)、鱗酸(phosphoric acid)及/ 或天冬氨酸(aspartic acid)。其中又以氫氯酸(氫氯酸鹽)及檸檬酸之 (檸檬酸鹽)鹽類特別受偏好。於本發明一受偏好之實施例中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生物中之殘基R1表示苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吲哚基 (indolyl)、苯並吱喃基(benzofuranyl)、苯並嗟吩基(benzothiophenyl， benzo1;hienyl)、苯並 p惡吐基（benzooxazolyl)、苯並嗤二峻基 (benzooxadiazolyl)、吡咯基(pyrr〇lyl)、呋喃基（furanyl)、噻吩基 (thienyl)、°比淀基（pyridinyl)、噠嗓基（pyridazinyl)、喊淀基 (pyrimidinyl)、吡嗪基（pyrazinyl)、咪唑並噻唑基 201000464 (imidazothiazolyl)、吟峻基（carbazolyl)、二苯並吱喃基 (dibenzofuranyl)或二苯並噻吩基（dibenzothiophenyl， dibenzothienyl)、苯甲（benzyl)或苯乙基(phenethyl)，較偏好為苯基、萘基、苯並嘆吩基、苯並嗔二也基、嗔吩基、吼淀基、咪峻 ' 並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其偏好為苯基或萘基，各自為未被取代或被相同或相異之取代基取代一次或數次，其中該等取代基主要由含1至3個碳原子之烷氧基(-O-Cw-alkyl)、含1至6個碳 - 原子之燒基(Cw-alkyl)、氟、氯、溴、破、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)、羥基(OH)、豉基(SH)、苯基、萘基、呋喃基、噻吩 1 基及°比淀基所構成之組群選出。於本發明另一受偏好之實施例中’根據本發明被取代之績醯胺衍生物中之殘基R1表示苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5 次，其中該等殘基係由甲基、甲氧基(methoxy)、三氟甲基(cf3)、三氟甲氧基(〇CF3)、氟、氯及漠所構成之組群選出。於另一較偏好之實施例中，根據本發明之磺醯胺衍生物中之殘基 R1係由 4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基 f (4-me1;hoxy-2,3,6-ti*imethylphenyl)、4-甲氧基 _2,6_ 二甲苯基 *- · (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3,5-三甲苯基 (4-methoxy-2,3,5-trimethylphenyl) ' 2, 4, 6-三甲苯基（2，4, 6-1：1^11161;1171卩11611丫1)、2-氯-6-甲苯基(2-(；]11〇1>〇-6-11161;]1>^1^11丫1)、2,4,6-三氯苯基（2,4,6-trichlorophenyl)、2_氯-6_(三氟甲基）苯基 (2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl)、2,6-二氯-4-甲氧基苯基 (2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)、2_甲基萘基(2_methylnaphthyl)、2-氯萘基(2-chloronaphthyl)、2-氟萘基(2-fluoronaphthyl)、2-氣-4-(三氟甲氧基)苯基(2-〇111〇1*〇-4-(1；11丨£111〇1'〇11161：]1〇乂5^)11611)^)、4-氯-2,5-二甲 19 201000464 苯基（4-chloro-2,5-dimethylphenyl) 、 2,3-二氯苯基 (2,3-(^。111〇]'〇卩11611丫1)、3,4-二氯苯基(3,4-出。111〇1*〇卩1161^1)、2,4，二氣苯基（2,4-dichlorophenyl) 、 2-(三氟甲基）苯基 (2-(trifluoromethyl)phenyl) 、 3-(三氟甲基）苯基 (3 -(trifluoromethy l)pheny 1) 、 4-(三氟甲基）苯基 (4-(trifluoromethyl)phenyl)、1-萘基(1-naphthyl)及 2-萘基(2-naphthyl) 所構成之組群選出。於另一受偏好之實施例中，根據本發明之磺醯胺衍生物中P 及〇代表1，或ρ代表1及〇代表0。於另一受偏好之實施例中，根據本發明通式I之磺醯胺衍生物中Q表示一單鍵，m表示〇或1及η表示1或2 ;或Q表示橋氧基(-0-)’ m表示1或2及η表示1。於另一較受偏好之實施例中，根據本發明通式I之磺醯胺衍生物中，Q表示一單鍵，m表示1及η表示2。於該等化合物一特殊之實施例中，R2及&與和其結合之官能基_N_(CH_)_共同形成—雜環，其可被熔合為一芳香基或雜芳香基，其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但非為芳香烴，且為4-、5-、6-或7-元環，除與R2基所鍵結之氮雜原子外，亦可至少含另一雜原子或一由氮原子、NR7、氧原子、硫原子、硫氧基 (S=0)及績醯基(s(=o)2)所構成之組群選出之雜原子基；其中殘基R7表示氫原子、含丨至6個碳原子之烷基、含RS 之羰基(-C(K))-R8)、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基，或由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之裱烷基、芳香基或雜芳香基，及R8表示含丨至6個碳原予 I烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基，或由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子(C3_〇之 20 201000464 j衣燒基、芳香基或雜芳香基；尤其是R2及R3與和其結合之 -N-(CH-)-官能基可形成一旅症基(piperidinyl)。根據本發明通式I之磺醯胺衍生物另一較受偏好之實施例中，R4代表苯基(phenyl)、由一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之苯基；2-、3-或4-吡啶基或由一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之 2_、3-或4-吡啶基，其中該苯基於各情形中可被氟、氯或三氟甲烷 (CF3)取代一次或數次。尤其該苯基可於第3或第4位置上被取代一次’尤其被氟取代。

f i:y 根據本發明通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，q 表示0、1或2，尤其表示1或2。根據本發明通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中， R5及R6彼此無關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含i 至6個碳原子之烷基(Cw-alkyl);或R5及R6共同代表一由亞丙晞腈基（-N=CH-CH=CH-) 、-CH=CH-N=CH-、亞丙基 (-CHrCHrCH2-)、亞丁基（-CH2-CH2-CH2-CH2-)、亞戊基（-CH2-CHrCHrCH^CH2-)及-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-所構成之組群選出之官能基，其中R9代表氫原子或一含1至6個碳原子之娱1基 (Cw-alkyl)。尤其R5及R6與和其鍵結之氮原子可形成一由

根據本發明通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中， R2代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基(Cy-alkyl)、含3至6 個碳原子之環烷基(C3_6-cycloalkyl)、含8至10個環元之苯並環烷基（benzo-fused cycloalkyl)、被兩個苯基取代之甲基 (CH(phenyl)2)、芳香基或雜芳香基；或R2代表由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基、被兩個苯基取代 21 201000464 之甲基(CH(phenyl)2)、芳香基或雜芳香基，其中含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含8至10個環元之苯並環烷基、芳香基及雜芳香基等殘基可各自為未被取代或被取代，芳香基及雜芳香基尤其可被相同或相異之殘基取代一次或數次，而該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基 (Cwalkyl)、含1至6個碳原子之燒氧基(Cw-alkyl-O-)、氟、氣、溴、碘、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)、羥基(OH)及巯基(SH) 所構成之組群選出。根據本發明通式I之被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，R2代表氫原子、被取代或未被取代之含1至6個碳原子之燒基(C!_6-alkyl)、2,3-二氫-1H-茚基(2,3-dihydro-lH-indenyl)或環丙基（cyclopropyl);或R2代表被兩個苯基取代之甲基 (CH-(phenyl)2)、苯基(phenyl)、n比淀基(pyridinyl)或代表由一含 1 至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或吡啶基，其中該苯基或吡淀基各自為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次，其中該等殘基係由甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基（isopropyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基（isobutyl)、二級-丁基 (sec-butyl)、三級-丁基(tert-butyl)、甲氧基(methoxy)、氟、氯、溴、碘、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(OCF3)及羥基(0H)所構成之組群選出。根據本發明通式I之化合物另一不同之實施例中，R3代表氳原子、含1至6個碳原子之燒基或芳香基；或R3代表被一含1至 6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之芳香基，其中含1至6個碳原子之垸基、含3至6個碳原子之環燒基、含2至6個碳原子之亞垸基 22 201000464 (Cw-alkylene)、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基或芳香基等殘基可各自為未被取代或被取代，而該芳香基尤其可被相同或相異之殘基取代一次或數次，其中該等殘基係由含1至6個碳原子之娱1基、含1至6個碳原子之燒氧基 (Cu-alkyl-O-)、氟、氣、溴、破、三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(〇cf3)、羥基(OH)及黢基(SH)所構成之組群選出。尤其R3可代表氫原子或苯基(phenyl)，其中該苯基各自為未被取代或被相同或相異之殘基 • 取代一次或數次，其中該等取代基係由甲基(methyl)、乙基(ethyl)、二.正丙基（n-propyl)、異丙基（isopropyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基 (isobutyl)、二級-丁基（sec-butyl)、三級-丁基(tert-butyl)、甲氧基 (methoxy)、氟、氯、溴、碘、三氟甲基(CFO、三氟干氧基(〇α?3) 及羥基(OH)所構成之組群選出。根據本發明通式I之化合物另一受偏好之實施例中，殘基R2 及R3與和其鍵結之-N-(CH-)-官能基共同形成一具通式(11)之雜環：

其中 a、b、c彼此無關地各自表示0或j ;及 R9、R、R a、Rllb&Rlle彼此無關地於各情形中表示氫原子，或 R、R 、R 、Rllb& Rne中二相鄰之殘基形成一 5-或6-環元經熔合之芳香基或雜芳香基，其可為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次。尤其雜環係選自於 23 201000464

尤其是，殘基R9與R1G可共同形成一經熔合之苯並基。習知技藝者理解該由雜環(II)所表示具通式⑴之部分結構

於各參數a、b及c於各情形中之數值為0及1時可取用下列之結構式： 24 201000464

習知技藝者又理解R9、R1Q、Rlla、尺111)及Rllc中二相鄰之殘基形成一(經熔合之)環，且該環為芳香烴或與該二相鄰殘基鍵結之其中一或二碳原子為不飽和時，則該(等)碳原子不再具氫基。例如，一依據通式(II)之雜環，其中參數a、b或c其中之一為 25 201000464 0，且其他二者各自為1，且相鄰之殘基R9與R1G形成一經熔合之苯並環，而得以下之結構式：

R 其中R代表Rlla、Rllb或Rlle相對應之殘基。一依據通式(II)之雜環，其中參數a、b或c其中之一為0，且其他二者各自為1，且相鄰之殘基R10及Rlla4Rllb形成一經熔合之苯並環，而得以下之結構式：

其中R代表Rllb或尺11(：相對應之殘基，及一依據通式(II)之雜環，其中參數a、b或c其中之一為0，且其他二者各自為1，且二選自Rlla、Rllb或Rlle相鄰之殘基形成一經熔合之苯並環，而得以下之結構式： 26 201000464

若前文所稱之依據通式(II)雜環之環規模容許以下之條件，即針對化合物，於其中a + b + c = 2或3時，則於各情形中兩對相鄰之殘基亦可形成一經熔合之環，例如：於另一受偏好之實施例中，根據本發明之被取代之磺醯胺衍生物為具通式la之化合物

(la) 27 201000464 其中χ、Y或=氮原予、C_H ; C〜_C1或C_CF3，其前提為X、Y及z 、代表不同於⑶之官能基，其中乂、丫及2 較偏好不於同時代表C-H，且殘基Q、Rl、r5及r6、r9、Rl。、Rlla 及及變數b、m、n、〇及0沿用如前述根據本發明實施例中各自之涵義。於另乂偏好之貝施例中，根據本發明之被取代之績酸胺衍生物為異通式Ib之化合物

(lb) 其中χ、Y或Z代表氮原子、C-H ; C-F、C-C1或C-CF3，其前提為X、Y及Z中僅有一代表不同於CH之官能基，其中X、Y及Z 較偏好不於同時代表c-H，且殘基Q、Rl、r5及R6、r9、Rl〇、Rlla 及RUb以及變數ο及q吁沿用如前述根據本發明實施例中各自之涵義。於另，受偏好之實施例中，根據本發明之被取代之績驢胺衍生物為真通式、Id、ie、If、及之化合物 28 201000464

29 201000464 Ο R1-S=〇

Υ I X

Ν .R6 I R6 ig; ”中通式Ie至lg之化合物中x、Y及z彼此無關地各自由、氣原子、Q、C-C1及C_CF3所構成之組群選出，前提為χ、γ及 Ζ中僅有代表不同於⑶之官能基，且χ、γ及於同時代表 C-H ;且其中殘基r1 m、r6、r9、Rl。、R"i Rllb及變數ρ及 q可沿用如前根據本發明實施例中各自之涵義。於通式化至ig 之化口物中’P較偏好代表〇或丨，尤其卜q較偏好代表1或2， X及Z較偏好代表CH且γ代表氮原子或Q，但較偏好代表氣原子。此外，通式Ic至Ig之化合物中，R〗較偏好代表苯基(phenyl) 或萘基(naphthyl)，其中該苯基或萘基為未被取代或被由甲基 (methyl)、甲氧基(meth〇xy)、三氟甲基(eh)、三氟甲氧基(〇CF3)、氟、氣及溴所構成之組群選出相同或相異之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次；尤其R1代表4-甲氧基_2,6_二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) 、 4-氯-2,5-二甲苯基 (4-Chl〇r〇-2,5-dimethylphenyl)、2,3-二氯苯基(2,3_dichl〇r〇phenyl)、 2,4-二氣苯基（2,4-dichlorophenyl) 、3,4-二氯苯基 (3,4-dichlorophenyl)、2-氯-6-甲苯基(2-chloro-6-methylphenyl)、2_ 甲基-4-氯苯基（2-methyl-4-chlorophenyl)、2-(三氟甲基）苯基 (2 -(trifl uoromethy 1 )pheny 1) 、 3-(三氟甲基）苯基 (3-(trifluormethyl)phenyl) ' 1-萘基（1-naphthyl)或 2-萘基 (2-naphthyl)。通式Ic至Ig之化合物中，R2較偏好選自由氫原子、甲基（methyl)、環丙基（cyclopropyl)、被兩個苯基取代之甲基 30 201000464 (_CH(Ph)2)、（11 比啶-3-基斤基((pyridin_3_yl)methyl)及 2,3 二氯_1H_ 茚-1-基（2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) ;r2中之苯並基或苯基可為未被取代或被取代，較偏好被—選自甲基(methyl)、甲氧基 (methoxy)、三氟甲基(CF3)、氟、氯及溴等之取代基所取代。通式 Ic至Ig之化合物中，R3較偏好由氳原子及苯基選出，其中該苯基可為未被取代或被取代，較偏好被一選自甲基(methy丨卜甲氧基 (methoxy)、三氟f基(CF3)、氟、氯及溴等之取代基所取代。通式 'r' * \

Ic至Ig之化合物中’ R5及R6較偏好彼此無關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含1至6個碳原子之燒基(Cu—aikly)，尤其甲基（methyl)、乙基（ethyl)、正丙基（n_pr〇py丨）、異丙基 (isopropyl)、正丁基(n_butyl)、異丁基(is〇butyl)、二級-丁基(sec_butyl) 或二級-丁基(tert-butyl);或R5及R6共同構成一選自亞丙稀腈基 (-N=CH-CH=CH-)、-CH=CH-N=CH-、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-) ' 亞丁基（-CH2-CH2-CH2_CH2-) ' 亞戊基（-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)及 -CH2-CH2-NR9-CH2_CH2·之官能基，其中R9代表氫原子或含i至6 個碳原子之挺基，尤其甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基或三級-丁基。通式Ic至Ig之化合物中，R9、

mR 彼此無關地各自於各情形中代表氫原子，或R9、

R .RUa及R"b中二相鄰之殘基’較偏好為R9及R10，形成一經溶合之苯並基’其可為未被取代’或被相同或相異之殘基取代一次或數次，尤其被由甲基(methyl)、甲氧基(meth〇xy)、三氟甲基 (CF3)、氟、氣及溴所構成之組群彼此無關選出之殘基取代。於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，源自通式(I)之部分結構A* 31 201000464

代表一選自下列結構式之官能基：

\ ;及其中q代表0、1或2，較偏好1或2，及X、γ及z代表氮原子、 C Η，C-F、C-C1或C-CF3，前提為X、γ及z中僅有一代表不同於CH之官能基，其中X、γ及z較偏好不於同時代表C-H。尤其受偏好者為丫或2，尤其z代表氮原子或CF。於一受偏好之實施例中，Y代表氮原子且χ及z因而代表cH。根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中， 32 201000464 源自通式⑴之部分結構S*

(S*) 係選自由下列結構式所組成之組群： OMSIN OMMSIN r1-'2rr1-rz, ’ ,ί

於此，殘基R1、R2及R3可沿用如前述根據本發明實施例中各自之涵義。 v 根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，上圖之部分結構S*係選自由下列結構式所組成之組群

33 201000464 Ο R1-S=0 或00? 於此’殘基R】™如前述_本發明實補中各自之涵義，且、_合之苯並基可如上述關於「芳香基」概賴說明而被取代。本發明另-較偏好之實_中，根據本發明之祕胺衍生物係由該組群選出，其包含： ⑴N-(3-氧基_1_苯基_3_(4十比淀_3_基)_4_(2十比哈燒小基乙基) 0底淀-1-基)丙基)萘-2-續醯胺； (2) 2 ((1-(4-甲氧基-2,6-—甲苯績醯基）d底淀_2_基）甲氧基）_1-(4-(吡啶-3-基）-4-(2-(吡咯烷_丨_基）乙基）哌啶基）乙酮； (3) 4_ 甲氧基 _n,2,6-三甲基-N-(2-(2_ 氧基-2-(4-(吼啶-3- 基)-4-(2十比略燒-1-基）乙基）略淀_；[基）乙氧基）乙基）苯磺醯胺； (4) 1-(4-(吡啶-3-基）-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基）哌啶基)-2_(1-(3_(三氟甲基)苯續驢基)旅症_2_基）乙酮； (5) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯確醯基）哌啶-2-基）-1_(4-(咣啶-3- 基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基)哌啶-1-基）丙-丨_酮； ⑹2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-("比啶-3-基)-4-(2-(°比咯烷-1-基）乙基)-哌啶-1-基）乙酮； ⑺N-(3-(4-(2-(二曱胺基）乙基)-4-(啦啶_3_基）哌啶-1·基)_3_氧基 -1-苯丙基)萘-2-續醯胺； (8) 1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)_4七比啶-3-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯確酿基)α底淀-2-基）甲乳基）乙嗣； 34 201000464 (9) N-(2-(2-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4十比啶-3-基)哌啶-1-基)-2_氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺； (10) 1-(4-(2-(二甲胺基）6 基)-4十比啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶_2_基）乙酮； (11) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(二甲胺基) 乙基)-4-(σ比淀-3-基)0底淀-1-基）丙_1_嗣， (12) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧 - 基)-1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4十比啶-3-基)-哌啶-1-基）乙酮； (13) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-(2-(2-氧基-2-(4-(吡啶-3-(基)-4-(3-(吼咯烷-1-基）丙基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基）苯磺醯胺； (14) 1-(4-( 比啶-3-基）-4-(3-( °比咯烷-1-基）丙基）哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌淀-2-基）乙酮； (15) 3-(1-(4-氣-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-1-(4-(吼啶-3-基)-4-(3-(°比洛；fe-Ι -基）丙基)旅淀-1 -基）丙-1-嗣， (16) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)_1_(4十比啶_3-基)_4-(3七比咯烷-1-基）丙基)-哌啶-1-基）乙 f 酮； (17) N-(3-氧基-1-苯基-3-(4·(π比淀-3-基)-4-(3-(吼哈燒基)-丙基） 0底咬-1-基）丙基)蔡-2-續酸胺； (18) 2-((1-(3,4-二氯苯確酸基）-ΐ，2,3,4-四氳啥琳-2-基）曱氧基)-1_(4_(°比淀-3-基)-4-(3-(°比略燒-1-基）丙基)-α辰咬-1-基）乙酮； (19) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)旅啶_2_基)-1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(°比淀_3_基)旅淀-1·基）丙小嗣； (2〇) N-(3_(4-(3_(二甲胺基）丙基)_4十比啶_3_基)派啶-1-基)-3_氧基 35 201000464 -1-苯丙基)备-2-續酿胺， (21) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)_1_(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吼啶-3-基)-哌啶-1-基）乙酮； (22) 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(»比啶-3-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮； (23) N-(2-(2-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吼啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺； (24) 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吼啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮； (25) (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)_1_(4-(吼啶-3-基)-4-(»比咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基）乙酮； (26) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-l-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙酮； (27) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-l-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙酮； (28) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-l-[4-吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙酮； (29) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡洛1_基·丙基)_略·淀_ 1_基]-乙乳基]-乙基]_布^買酿胺， (30) 4-曱氧基-N,2,6-三甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-吡嘻坑-1 -基-丙基)-旅淀_ 1 -基]•乙乳基]-乙基]_冬績酿胺， (31) 4-甲氧基-N,2,3,6-四甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-«比啶-3-基-4-(3-°比洛燒-1 -基-丙基)-旅淀-1 -基]-乙乳基]-乙基]-本橫酿胺， (32) 4-甲氧基-N,2,3,6-四甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-n比略紀-1 -基-丙基)-旅徒-1 -基]乙乳基]-乙基]-本續·酷胺， (37) N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二曱基-乂[2-[2-氧基-2-[4-°比啶-3-基 36 201000464 _4_(3-°比略燒-1 -基-丙基)_旅淀_ι -基]-乙氧基]-乙基]_冬〜酿胺； (38) N-苯甲基_4·甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基_2-[4-吡啶-3-基 -4-(3-n比略燒-1-基-丙基)_D底喊小基]-乙氧基]-乙基]-苯績酿胺； (39) N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-义[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-4-基 -4-(3-°比P各燒-1-基-丙基)_n底淀-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯績酿胺； (40) N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-4-基 -4-(3-»比p各燒-1-基-丙基)_派咬_i-基]-乙氧基]-乙基]-苯橫醯胺； (41) 1-[4- 〇比淀-3-基-4-(3- D比咯燒> 基-丙基）派唉_1_ 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]績醯基]-旅啶-2-基]-甲氧基]-乙酮； (42) 1-[4-吼咬-3-基-4-(3- 0比哈燒> -1·基丙基）α底淀_1· 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基）苯基]磺醯基]哌啶-2-基]甲氧基]乙酮； (43) 1-[4-吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟曱基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]_ 乙酮； (44) 1-[4-吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-旅啶-2-基]-甲氧基]-乙酮； (45) 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫醯基]_哌啶-2-基]_乙氧基]吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)_哌啶小基]~乙酮； (46) 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續醯基Η底啶-2-基]乙氧 37 201000464 基]-l-[4-n比咬-3-基-4-(3-0比洛娱*-1-基-丙基)-派淹小基]_乙酮； (47) N-甲基-N-[4-氧基-4-[4-吡啶-3-基-4_(3-吡略燒-l_基丙基)_〇底啶-1-基]-丁基]_3_(三氟甲基)-苯續醯胺； (48) 4-甲氧基-2,6-二甲基-队[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-3-基-4_(3-"比咯 fe-l-基-丙基)-派咬-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯確醯胺； (49) 4-甲氧基-2,6-二甲基_^[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-3-基-4-(3-"比咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺醯胺； (50) 4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-4-基-4-(3-吡咯燒1_基-丙基)-派症-1 -基]-乙氧基]-乙基]-N-本基-苯績疏; (51) 2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-l，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-l-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-乙酮； (52) 2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1,2,3,4-四氳-喹啉-2-基]-甲氧基]-l-[4-π比淀-3-基-4-(3-β比略烧-基-丙基)-派淀-1 -基]-乙嗣， (53) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉 -2-基]-甲氧基]小[4-°比淀-3-基-4-(3-0比洛娱*-1-基-丙基)-旅唉 -1 -基]-乙酉同， (54) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫喹啉 -2-基]-甲氧基]-1-[4-π比症-3-基-4-(3-β比洛燒-1-基-丙基)-°辰淀 -1-基]-乙酬， (55) 2-[[1-[(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫-喹咻 -2-基]-甲氧基]-1-[4-Β比淀-4-基-4-(3-0比略:基-丙基)_呢咬 -1-基]-乙酮； (56) 4-[1-[(2-氯-6-曱基-苯基）績酿基]-底症-2-基]比淀-4-基 -4-(3-athp各烧(-1-基-丙基)-α底症-1-基]-丁-1-嗣， (57) 1-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）哌啶-U 基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮； 38 201000464 (58) l-[4-吡啶·4-基-4-(3-吡咯烷-卜基-丙基）-哌啶-1-基]_4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-派啶_2_基]-丁-1-酮； (59) 1-[4- 〇比淀-4-基-4-(3- 0比哈燒-1-基-丙基）-派咬-1-基]_4-[1-[[2-(三氟甲基)_苯基]績醯基；p底啶_2_基]-丁-1·酮； (60) 4-[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基)磺酿基]派啶-2-基]_1-[4·α比淀-3-基-4-(3-吡咯烷-1_基·丙基)_哌啶小基]-丁-1-酮； (61) 4-[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基苯基)磺酸基]旅症-2-基]-1-[4-吡淀-3-基-4-(3-吡咯烷-i_基-丙基)_哌啶小基]_丁_1_酮； (62) 斗七-⑽-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酿基]-派喊-2-基]-1-[4-«比淀_4_基_4-(3_吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮； (63) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6_二甲基_苯基)績酿基]_派啶_2_基j]·}口比咬-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮； (64) 4-[1-(萘_1_基橫醯基)_D辰啶_2-基]比啶_4_基_4_(3_B比洛燒 -1-基-丙基)-旅淀-1·基]丁小酮； (65) N-二苯甲基_N-[2-[2-氧基-2-[4-咐•啶-4-基-4-(3』比咯烷-1-基_ 丙基)-旅啶-1-基]-乙氧基]-乙基甲磺醯胺； (66) N-二苯甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4』比啶-4-基-4-(3』比咯烷-1-基_ 丙基)-旅啶-1-基]-乙氧基]-乙基]_甲磺醯胺； (67) 2-[[4·[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績醯基]_3,4_二氫-2H-[1，4] 苯並噪嗓-3-基]-甲氧基]-1_[4-咐*咬-3-基-4-(3-°比洛規-1-基-丙基)-α辰淀-1-基]-乙酮； (68) 2-[[4·[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)確醯基]_3, 4-二氫-2Η-[1, 4]苯並嚼嗓-3-基]甲氧基]-ΐ_[4-β比淀_3_基_4-(3-β比格娱》-1-基-丙基) 哌啶-1-基]乙酮； (69) 2-[[4-[(4-甲氧基·2,6-二甲基-苯基)續醯基]·3,4-二氫·2Η-[1,4] 苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]_ι_[4-β比啶-4·基-4-(3-°比咯烷-1-基-丙 39 201000464 基)-0底淀-1-基]-乙酮； (70) 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確疏基]-3,4-二氫-2H-[1,4] 表並嗔嗓-3-基]-甲氧基]比淀-4-基-4-(3-0比p各垸_1_基_丙基)-π底淀-1-基]-乙酉同； (71) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-«比啶-3-基_4-(3-η比哈燒*-1-基-丙基)-哌啶_1_基]-乙氧基]-乙基]_Ν·(喹啉_3_基_甲基)_ 苯磺醯胺； (72) 2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)績醯基]-3,4-二氫-2Η_[1，4]苯並嚼嘻 -3-基]-甲氧基]小[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)_哌咬 -I-基]-乙酉同； (73) 1-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-哌啶基]_2-[[4-[[2_(三氟甲基)-苯基]績醯基]_3,4-二氫-：2H-[1,4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮； (74) l-[4- D比淀-3-基-4_(3- 0比嘻燒-1-基-丙基）_ 〇辰淀小基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_3,4_二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]·乙酮； (75) 1-[4- β比淀-4-基-4-(3- ^比p各虎-1-基-丙基）-α底淀小基]-2_[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮； (76) Ν_(4Η-[ 1，3]苯並二氧六環-7-基-甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基 -Ν-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-»比咯烷-1 -基-丙基)-哌唉 -1-基]-乙氧基]-乙基]-苯續酿胺； (77) 2-鼠-N-[2-[2-[4-(3-氯苯基)-4-(3-α比洛燒-1 -基-丙基)-旅咬_ 1 _ 基]-2-氧基-乙氧基]-乙基]-Ν-環丙基-6-甲基-苯磺醯胺； (78) 2-乳-Ν-環丙基-6-甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-(3-ηΛ洛燒>-1-基-丙基)-4-[3-(三氟曱基)苯基]-d辰淀_ι_基]_乙氧基]_乙基]_苯續醯 201000464 胺； (79) 2_氣-N-環丙基-Ν·[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(3- °比咯烷-1 _基-丙基)_哌啶-1-基]氧基-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺醯胺； (8〇) 2-[[(2S)-l-[(4·甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基吡啶-3-基-4·(2-"比咯烷-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮氫氯酸鹽；及 (81) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-• 甲氧基]-1-[4-ntb淀-3-基-4-(3-°比洛fe-Ι-基-丙基)_娘淀-1 -基]_ 乙酮氫氯酸鹽。上述所使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發明之說明，尤其於範例之說明中被保留維持不變。根據本發明之化合物較偏好對人類之緩激肽1受體(B1R)或大鼠之緩激肽1受體(B1R)具拮抗作用。於本發明一較偏好之實施例中，根據本發明之化合物對人類之緩激肽1受體(hBIR)及大鼠之緩激肽1受體(rBIR)皆具拮抗作用。較受偏好者為化合物，其等於螢光成像讀板儀(FLIPR)之研究中當濃度於10 μΜ下顯示出對人類之緩激肽1受體(B1R)及/或大 υ 鼠之緩激肽1受體(B1R)具至少15%、25%、50%、70%、80%或 90%之抑制作用。非常受偏好者為化合物，其等當濃度於1〇 μΜ 下顯示出對人類之緩激肽1受體(B1R)及對大鼠之緩激肽丨受體 (B1R)具至少70% ’較偏好至少80% ’且特別偏好至少9〇%之抑制作用。物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助對每離子(ca+2)敏感之染劑(Fluo-4)於螢光成像讀板儀(FLIPR)中被定量。活化百分比 (%)之數據係依據加入Lys-Des-Arg9-缓激肽(；0 5 nM)或Des_Arg9_ 201000464 緩激肽(100 nM)後所產生之鈣離子(Ca+2)訊號。於加入促效劑後，拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞量被抑制。以抑制百分比(％)表示’其係與所能達到最大之抑制相比較。根據本發明之物質可作用，例如於與各疾病有關之緩激肽i 丈體(B1R)上，因此該等物質適合作為藥品中醫藥之主成分。因此，本發明之另一標的為提供藥品，其含至少一根據本發明之被取代之磺醯胺衍生物，及選擇性地含適用之添加劑及/或輔助性物質及/或選擇性地含其他主成分。根據本發明之藥品除含有至少—根據本發明被取代之橫縫胺知生物外，亦選擇性地含適用之添加劑及/或輔助性物質，亦即載體、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑及/或黏合劑，且可以液體藥品劑型給藥’其等之形式為注射液、關或汁液，或以半固體藥品劑型給藥’其等之形式為顆粒、錠劑、藥丸 '貼布、膠囊、藥膠布/噴塗藥膠布或氣膠。辅助性物質之選擇及其等被使用之用量須視孩藥品給藥之方式是否為口服、經口、非經腸道' 靜脈内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏膜或眼睛，而定。錠劑、膜衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸浮液、可答易再碉製之乾燥處方及嘴劑則皆適用於非經腸道、外用及吸入等方式之給藥。於貯積劑型、溶解劑型或可選擇性加入促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之根據本發明之磺醯胺衍生物，皆為經皮給藥適用之處方。可用於口服或經皮方式之處方劑型可以延緩之万式釋出根據本發明被取代之磺醯胺衍生物。根據本發明被取代之磺醯胺衍生物亦可被使用於非經腸道長期之貯積劑型，例如植體或植入之幫浦。原則上亦有其他為習知技藝者所知之主成分可被添加至根據本發明之藥品中。 42 201000464 、，丁病人《王成分用觸著病人體重、給藥方式、適應症及病症嚴重度而改變。傳統上之給藥係以〇⑽⑻5至％毫克/公斤， •較偏好為G.G1至5毫克/公斤之至少-根據本發明被取代之續酿胺衍生物。、t藥品較偏好之_中，其帽含根據本發明之被取代之績酿胺何生物係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構物或以該等非鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳 • 數之混合物存在。，. 緩激肽1受體(B1R)尤其與疼痛之發生有關。因此，根據本發、明餘代之伽胺衍生物可用於製備-用於治祕痛之品，尤其急性、由内臟引起、由神經病變引起或慢性之疼痛。因此，本發明又提供使用一根據本發明被取代之磺醯胺衍生物於治療及/或製備一用於治療疼痛之藥品，尤其急性、由内臟引起、由神經病變引起或慢性之疼痛。於另一實施例中，提供使用一根據本發明被取代之磺醯胺衍生物於治療及/或製備一用於治療發炎性疼痛之藥品。 ^ 本發明又提供使用一根據本發明被取代之磺醯胺衍生物於治 U 療及/或製備-藥品，用於治療糖尿病、呼吸道疾病，例如支氣管性氣喘、過敏症、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊狀纖維化症；發炎性腸道病症，例如潰瘍性結腸炎或科恩氏症(CD);神經性病症，例如多發性硬化症或神經退化症等；皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、牛皮癖或細菌性感染；風濕病，例如風濕性關節炎或骨關節炎，敗血性休克；再灌注症候群，例如於心肌梗塞或中風之後、肥胖；及作為一血管新生之抑制劑。上述其中一使用一被取代之磺醯胺衍生物可較偏好以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構物或以該等非鏡像異 43 201000464 構物及/或絲雜物;^莫耳㈣等莫耳數之齡物存在。本發明亦提供—用於治狀方法，藉由給予—具有治療效果，量之根據本發明被取代之彻胺衍生物，或—根據本發明之藥 ⑽尤其JiUWQ療上述其中—種非人類之哺乳動物或人類之適靡症，其需要治療疼痛，尤其慢性疼痛。 ^ 、、本發明又提供-用於製備根據本發明被取代之祕胺衍生物 ^万法’如以下之說明、範例及中請專利範圍所述。、於本發明之—面向中’根據本發明被取代之伽胺衍生物係依照下文中所述之方法製備： 0 1 Ί R1-S=〇

I 自由胺(A)及羧酸(s)於至少一脫水劑及一有機鹼存在下於— 有機溶劑中進行醯胺形成反應，結果產生根據本發明之化合物(P)。可被使用之脫水劑，例如硫酸鈉或硫酸鎂、五氧化二磷或試劑，如1，Γ-羰基二咪唆(〇01)、队沖-二環己基碳二亞胺(〇(：(：)(可選擇性具聚合物之鍵結）、三丁基硫脲(TBTU)、ν_(3_二甲胺基丙基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)、（苯並三唑小基-氧基)_三_吼咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)或三氟乙醯五氟苯(pFPTFA)，亦可於丨_羥 44 201000464 基-7-偶氮苯並三氮唑(H〇At)或1_羥基_ι氫-苯並三唑(HOBt)之存在下。可被使用之有機驗’例如三乙胺(triethylamine)、二異丙基 . 乙胺(DIPEA)或吡啶(pyridine)，且可被使用之有機溶劑，例如四氫 0夫喃(THF)、二氯甲挺(dichloromethane)、乙醚(diethyl ether)、二氧環己燒基(dioxane)、二甲基曱酿胺(DMF)或乙腈(acetonitrile)。於醯胺形成反應步驟1之溫度較偏好介於0°C至50°C之間。 . 於本方法之另一作法可於一前置步驟中將受保護基保護之胺 • 建構基礎單元(A)之衍生物(GP-A)

於習知技藝者所悉之條件下去除其保護基及加至酸中，然後如上述之反應形成最終產物(P)。製備非環狀酸結構單元之通則性合成方法

方法IV NH〇 - 0 II R1-S=〇 0 R1-s=0 0 R2^ 2 G Ά — H i R3 方法III 方法I 0 H R1-s=0 R1-S=0 r2-nh2 __ G ‘〆丫私OH — A R3 r2，n^^*oh — B R3 R3 0 c 方法Π t R1-s=0 0 T R1-S=0 1 .. h2n OH E R3 R2 HNY^c F R3

Ny^Q~( R3 D ° 45 201000464 於方法I中，將消旋異構物(R及s組態結構)或純鏡像異構物 (R或S組態結構)之氨基醇a與磺醯氯、磺醯溴或五氟苯齡R3s〇2x (X=氣、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，選擇性地於一有機鹼或無機鹼之存在下’例如於碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺 (diisopropylethylamine)、三乙胺(triethylamine)、B比淀(pyridine)、二甲基胺基0比淀(dimethylaminopyridine)、二乙胺(diethylamine)或 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如於丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)、二氯甲燒 (dichloromethane)或四氫0夫喃(tetrahydrofuran)中，且於 0°C至回流溫度下進行磺醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇B。將此等經磺醯化之氨基醇B於使用四丁基氯化銨或四丁基溴化铵或四丁基硫酸氫铵下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑，例如四氫吱喃(tetrahydrofuran)、甲苯(toluene)、苯(benzene)或二甲苯(xylene)，及一無機驗，例如氫氧化钾(potassium hydroxide)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、碳酸鈉（sodium carbonate)、碳酸氫納 (sodium hydrogen carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)，或於一有機鹼或無機鹼之存在下，常用之無機鹼為金屬醇化物，例如甲醇納（sodium methanolate)、乙醇鈉（sodium ethanolate)、三級-丁醇鉀(potassium tert-butylate)’鋰鹼或鈉鹼，例如二異丙醯胺鋰(iithium diisopropylamide)、丁基鋰（butyllithium)、三級-丁基鐘 (tert-butyllithium)、曱基化鋼(sodium methylate)，或金屬氫化物，例如氫化鉀(potassium hydride)、氫化鋰(lithium hydride)、氫化納 (sodium hydride) ’常用之有機鹼為二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中，例如二氯甲燒、四氫呋喃或乙醚中，並於〇。〇至回流溫度之反應溫度下’與由化之酯類衍生物進行烷化反應，結果產生通式結構C之產物。 46 201000464 於万法π中，將消旋異構物(R及s組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基醇E料醯氯、伽溴或五氣苯鼢 R3S〇2X(X=氯、溴、鄭五氣苯基(〇pFp))，選擇性地於一有機驗或無機驗，例如碳酸鉀、碳酸氫鋼、二異丙基乙胺、三乙胺“比淀、二甲基胺基财、二乙胺或u 8二氮雜雙環[5 4 十一碳_7婦 (DBU)之^在下’較偏好於—有機溶劑中，例如丙酮、乙猜、二氯 :巧四氫夫喃中，於Qc至回流溫度下進^于伽化反應，結果產生績㈣之氨鱗F。然餅此_化之氨_ f舰基函化物(RX，X=蛾、溴、氯）、甲續酸或其他燒化劑，其中選擇性地於 -有機驗或無機驗，例如氫化鈉、碳酸钾、碳酸铯、L &二氮雜雙叫5. 4. 0]十-碳_7_埽(腳)或二異丙基乙胺⑼岡之存在下’較偏好於-有機溶劑中’例如二甲基甲醯胺、丙酮、四氮咬喃:乙腈、二氧環己絲或該等_之混合液中，且於叱至回流溫度下進行烷化反應，結果產生磺醯化之氨基醇b。於方法I_III巾’將_触物c於使财機酸，例如三氣乙 = (trifl_acetic acid)，或無機酸之水溶液，例如氮氯酸 aeid) ’或使用無機驗之水溶液，例如氫氧化經義氧以甲 ' 虱氧絲、碳酸鋼、碳酸氫納、碳酸钟，於有機溶劑中， =如於甲醇、二氧環己燒、二氣甲燒、四氫咬喃、乙喊該等溶合液中，且於(TC至室溫下進行酯分解反應，酸性產物。、於方法m巾，㈣彳《私技藝者可取得之胺與2_溴甲醇 (職⑽han〇1)或衍生物於有機溶劑巾如於乙醇甲醇乙随' 南或二氯甲燒中’由〇°c至回流溫度下進行燒化反應達至 20小時。其餘流程仿照其他方法進行。於方法IV中’將胺與伽氯、續醯溴或五氟苯㈣S〇2X (x= 201000464 氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如碳酸钾、碳酸納、碳酸氫鋼、二異丙基乙胺、三乙胺、〇比咬、二甲基胺基吡啶、二乙胺或1，8-二氮雜雙環[5. 4. 〇]十一碳_7_婦 (DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如丙_、乙猜、二氯 T垸或四氫呋喃中，且由〇〇C至回流溫度下進行磺醯化反應，結果產生磺醯化之衍生物Η。接著將此等續醯化之胺與溴乙酸〒酯或衍生物Η，選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸铯、丨8_二氮雜雙J衣[5· 4. 0]十一碳-7-婦(DBU)或二異丙基乙胺(dipea)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如二甲基甲醯胺、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧環己烷或該等溶劑之混合液中進行烷化反應，結果產生磺醯化之氨基酯I。將此等磺醯化之氨基酯I於使用金屬氫化物作為還原劑下，例如使用氫化鋁鋰(LiAlH4)、甲硼烷X二甲基硫醚(Βη3 χ DMs)戈爛氫化鋼(NaBH4)於一有機溶劑，如四氫吱喃或乙醚中，將其還原反應為—磺醯化之氨基醇B。方法IV之其餘流程仿照其他方法進行。製備環狀酸結構單元之通則性合成方法 48 201000464 广* i

方法i

方法in

方法IV

OH

於方法i中，將消旋異構物(R及s組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基酸酯A或氨基酸L於使用金屬氫化物為還原劑下，例如使用氫化鋁鋰(LiAlH4)、三氟化硼-乙醚絡合物( BF3etherate)、甲硼燒X二甲基硫醚(BH3 X DMS)或硼氫化納 (NaBH4)下，於一有機溶劑中，例如於四氫咬喃或乙醚中，於0°C 至回流溫度下，經由還原反應被轉變為氨基醇B。將該等氨基醇B 進一步與確酿氯、橫酸>臭或苯盼績酿R3S〇2X(X=氯、、/臭、鄰五氟^ 49 201000464 私基(OPFP)) ’選擇性地於一有機驗或無機驗之存在下，例如碳酸鉀、碳酸氫納、二異丙基乙胺（diisopropylethylamine)、三乙胺 (triethylamine) 、0比淀（pyridine)、二甲基胺基〇比咬 (dimethylaminopyridine)、二乙胺(dimethylamine)或 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-晞(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃中，及於〇〇c至回流溫度下進行確醯化反應，結果產生磺醯化之氨基醇〇將此等經磺醯化之氨基醇C於使用四丁基氣化銨或四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑，例如四氳呋喃（THF)、甲苯（toluene)、苯（benzene)或二甲笨 (xylene) ’及一無機驗’例如氫氧化钾(p〇tassium hydroxide)、氫氧化鈉（sodium hydroxide)、碳酸鋼（sodium carbonate)、碳酸氫 (sodium hydrogen carbonate)、碳酸鉀(potassium carbonate)，或於一有機鹼或無機鹼之存在下’常用之無機鹼為金屬醇化物，例如甲醇鈉（sodium methanolate)、乙醇鋼（sodium ethanolate)、三級-丁醇鉀（potassium tert-butylate)，鋰鹼或鈉鹼，例如二異丙基氨基鋰 (lithium diisopropylamide)、丁基If(butyl-lithium)、三級-丁基组 (tert-butyllithium)、甲基化納(sodium methylate)，或金屬氳化物，例如風化钟(potassium hydride)、氫化麵(lithium hydride)、氫化納 (sodium hydride)，常見之有機鹼為二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中’例如二氣曱烷、四氫呋喃或乙醚中，於〇〇C至回流溫度下，與崮化之酯類衍生物進行烷化反應，結果產生通式結構D 之產物。於方法II中，3-(吡啶-2-基）丙烯酸E於使用脫水劑下，例如播機酸’如硫酸或五氧化二鱗(phosphorus oxides)，或有機試劑，如亞硫醯氯(thionyl chloride) ’及於有機溶劑中，例如於四氫π夫喃、 50 201000464 乙醚、甲醇、乙醇或二氯甲烷中，於室溫至回流溫度之溫度下進行酯化反應，結果產生產物F。 . 於方法II及III中，酯化產物F及G於習知技藝者所知之條件下於有機溶劑，例如於四氫呋喃、氯仿中，及於催化劑，例如氧化鉑之存在下，使用正常壓力或超壓下之氫氣，進行氫化反應，結果產生中間產物Η。於方法ΙΙ-ΙΙΙ中’產物Η進一步與磺醯氯、磺醯溴或苯酚磺 • 醯R3S〇2X(X=氯、溴、鄰五氟苯基(〇PFP))，選擇性地於一有機鹼广.或無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吼、淀、一乙胺或1，8-二氮雜雙環[5，4. 0]十一碳-7-稀'(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃中，於0 C至回流溫度下進行㈣酿化反應，結果產生續酿化之氨基酿I。於方法I-III中，酯類衍生物D及I於使用有機酸，例如三氣乙酸，或無機酸之水溶液，例如氫氯酸，或使用無機鹼之水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀’於有機溶劑中，例如曱醇、二氧環己烷、二氯甲燒、四氣咬喃、乙醚或該等溶劑之混合液中，於至室溫下進行酯分解反應’結果產生通式J之酸性產物。於方法IV中’將消旋異構物(R及s組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基酸κ於使用脫水劑下，例如無機酸，如硫酸或五氧化二磷(phosphoroxide) ’或有機試劑，如亞硫醯氯 (thionyl chloride)，於有機溶劑中’例如四氫呋喃、乙鍵、甲醇、乙醇或二氯甲燒中進行酯化反應’結果產生氨基酯Η。此一般性方法之其他流程皆依照方法II至III。

合成胺結構單元之通射性方法方法A 51 201000464

(PG ’偏好 B〇c 或 Bn) ’備社構單兀之部Ϊ77 ’於合成過程中之某階段轉換保護基可能為必要的。習知技#麵知適合作祕護基者例如為三級-丁氧羰基(Boc)及苯甲基(Bn)，且可依據已知文獻之方法被引入或被移除。 1. Phillip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg 52 201000464

ThiemeVerlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0)，尤其第 505 頁至第 511 頁、第570頁至第585頁、第6〇6頁至第609頁、第6M頁至第 617頁及第625頁。 2. Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition,Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1)，尤其第 696 頁至第 932 頁。 A/N :將CH-酸性化合物，例如乙酸吼咬乙酯(pyridyl ethyl . acetate)，經由鹵化燒(alky 1 halide)初級取代反應轉為旅淀衍生物之反應可進行於如甲醇（methanol)、乙醇（ethanol)、異丙醇 f f . ^ (i-propanol)、三級-丁醇（t-butanol)、丙酮（acetone)、乙腈 (acetonitrile)、二甲基甲酸胺(DMF)、二甲基醚(DME)、二甲基亞石風(DMSO)、曱苯(toluene)、苯(benzene)、四氫吱喃（tetrahydrofuran) 或氨水之溶劑中加入驗，例如氫氧化钾(potassium hydroxide)、氫化鈉（sodium hydride)、甲醇鈉（sodium methanolate)或甲醇钾 (potassium methanolate)、乙醇鈉（sodium ethanolate)或乙醇钾 (potassium ethanolate)、異丙醇鈉（sodium i-propylate)或異丙醇卸 (potassium i-propylate)、三級-丁醇鈉（s〇dium t-butylate)或三級-丁 L 醇鉀(potassium t-butylate)、氨基鋰(lithium amide)或氨基鈉(sodium amide)、二異丙基氨基li(lithiuin diisopropylamide)' 碳酸钟、11 比淀或元素鈉，其中可選擇性加入硤化鈉或峨化奸、六甲基磷醯三胺 (HMPA)、18-冠-6(18-Crown-6)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽 (l-butyl-3-methylimidazolinium hexafluorophosphate)。 B/H :將酯官能基還原成醇之反應可於各還原劑之幫助下進行。適用之還原劑例如硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉(NaBH4)溶劑，如乙醚、甲笨、四氫呋喃、水、甲醇、乙醇或該等溶劑之混合液，其中可選擇性地加入輔助劑’如硼酸酯。然而溶於例如二甲基醚 53 201000464 (DME)中之硼氫化鋅(Zn(BH4)2)亦可被使用作為另一硼氫化物。然而，該還原反應亦可與溶於溶劑，如四氫咬喃或二氣甲燒(DCM) 中之甲硼烷二甲基硫醚進行。除該等硼化合物之外’ 錯合物氫化鋁，例如於溶劑，如乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲燒*(DCM)、二甲基醚φΜΕ)、己燒或該等溶劑之混合液中之二異丁基氫化鋁(DIB AH)或氫化鋁鋰(LAH)亦適用於將酯官能基還原成醇類。 C/Ι :如習知技藝者已知可用以將醇氧化成醛之方法例如 Jones、Corey-Kim、Sarett 或 Swern 等氧化法。於Jones氧化法中使用溶於溶劑，例如乙醚之氧化鉻(Cr2〇3) 之硫酸溶液作為氧化劑。於Corey-Kim氧化法中使用例如溶於甲苯中之N_氯代丁二酿亞胺(N-chlorosuccinimide)及二甲硫醚(dimethyl sulfide)作為氧化劑，而於Sarett氧化法中則使用Collins試劑(Cr03*2"比啶）。於Swern氧化法中’如習知技藝者已知，使用草醯氯(〇xalyl chloride)及二甲基亞颯(DMSO)之混合物，其中加入鹼，諸如三乙胺及11比淀。然而，該氧化反應亦可進行於使用溶於溶劑，例如氯仿或環己烷中由四甲基哌啶氧基（TEMPO)及對-(二乙醯氧碘）甲苯 (p-(diacetoxyiodo)toluene)組成之混合物下或藉助溶於例如二氯甲燒中之Corey試劑（》比淀氣路酸鹽(pyridinium chlorochromate))之下，於其中加入驗，如酷酸納或破酸氫納，亦或以溶於例如二氣甲烷之二氧化錳進行氧化反應。 D:該醛係依據習知技藝者已知之條件於Wittig反應中使用相對應之鳞(phosphonium)化合物，例如（甲氧甲基）三苯基-氯化鳞 ((methoxymethyl)triphenyl-phosphonium chloride)，及一強驗，例如 54 201000464 三級-丁醇却(potassium tert-butylate)、正丁基鍾(n-butyllithium)、二級-丁基鐘(s-butyllithium)、苯基經(phenyllithium)、二異丙縫胺經（lithium diisopropylamide)或六甲基二矽基胺基鐘（lithium hexamethyldisilazide)，於有機溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚、環 ' 己烷、甲苯或該等溶劑之混合液中於-78°C至+30°C之溫度下，於反應混合物中酸反應後而得。 E /J /K :接下來還原性之胺化反應，如習知技藝者所知，係 . 先藉由與胺反應，再藉由與還原劑，如三乙醯氧基硼氫化鈉 (NaBH(OAc)3)、硼氫化鈉(Na(BH)4)、氰基硼氫化鋰(LiBH3CN)、 I 氰基硼氳化鋼(NaBHsCN)、甲硼燒比咬錯合物或α-甲基®比淀-甲硼炫·錯合物（α-picoline-borane complex)，於溶劑中，如乙醇、甲醇、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)、二曱基甲酸胺(DMF)、苯(benzene)、甲苯(toluene)或該等溶劑之混合液中進行反應，可選擇性地加入酸類，如鹽酸或醋酸。另一作法係該醛可先與一相對應之胺反應並產生亞胺，可選擇性地加入脫水劑，然後藉由催化性之氫化反應將其轉變為胺。適用之催化劑例如溶於溶劑，如乙醇或甲醇中之氧化鉑、鉑碳或雷尼鎳。 ’ F :如習知技藝者所知，不飽和之酯可於Wittig-Horner反應中由醛類及2-(二甲氧磷醯基）乙酸乙酯（ethyl 2-(dimethoxyphosphoryl)acetate)或 2-(二乙基磷基）乙酸甲酯(methyl 2-(diethylphosphino)acetate)或 2-(二乙基鱗基）乙酸乙酯（ethyl 2_(diethylphosphoino)acetate)於使用驗，諸如氫化鋼(NaH)、碳酸钟、乙醇鋼（sodium ethanolate)、二級-丁醇钟（potassium tert-butylate)、二異丙醯胺ll(lithium diisopropylamide)或正丁基經 (n-butyllithium)之下及於一溶劑中，例如於水、四氫吱喃(THF)、乙酸(diethyl ether)、異丙醚(diisopropyl ether)、己燒(hexane)、苯 55 201000464 (benzene)、甲苯（toluene) 、 1，2-二甲氧基乙燒 (1,2-dimethoxyethane)、二甲基甲酿胺(DMF)或二甲基亞；6風(dmSO) 中相互反應而製得。可選擇添加之試劑係例如溴化鎂(MgBr2)、三乙胺(triethylamine)或六甲機磷酷三胺(HMPT)。 G:如習知技藝者所知，不飽和酯類之雙鍵可藉由同質性或異質性催化劑所催化之氫解反應(hydrogenolysis)，亦或藉由與還原劑反應而被還原。適合作為同質性催化劑者例如於溶劑，如於苯或甲苯中之三（三苯基膦）氯化鍺(tris(triphenylphosphane) rhodium chloride)。可作為異質性催化劑使用者例如於溶劑，如醋酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己院、氯仿或該等溶劑之混合液中之鉑碳(pt〇n carbon)、把碳(palladium on carbon)、雷尼鎳(Raney nickel)或氧化鉑(Pt；2〇)。可選擇性添加之酸類例如硫酸或鹽酸。適合作為還原劑者例如於四氫0夫喃(THF)中之L-selectride。 L :如習知技藝者所知，甲基磺酸衍生物可藉由將醇於至少一溶劑中’其較偏好由二氯甲燒（dichloromethane)、二氧環己燒 (dioxane)、乙醚(diethyl ether)、四氳咬喃(tetrahydrofuran)、乙腈 (acetonitrile)及二甲基曱醯胺(DMF)所構成之組群中選出，與甲基續酿氣(11161%13111免1171(；111〇1>丨(56)’於一適當驗之存在下進行反應而製得’其較偏好由碳酸铯(caesium carbonate)、碳酸！弓（calcium carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)、三乙胺(triethylamine)、一異丙基乙胺(diisopropylethylamine)及β比淀(pyridine)所構成之組群中選出。 Μ ·如習知技藝者所知’甲基績酸衍生物可於至少一溶劑中，其較偏好由一乳甲燒(dichloromethane)、二氧環己燒(dioxane)、乙链(diethyl ether)、四氫吱喃(tetrahydrofuran)、乙腈(acetonitrile)、甲苯(toluene)及二甲基甲醯胺(Dmf)所構成之組群中選出，及於過 56 201000464 量驗之存在下其較偏好由破酸铯(eaesium carbonate)、碳酸約 (calcium carbon- ate)、碳酸鉀(p0tassium carb〇nate)、碳酸氫鉀 (potassium bicarbonate)、碳酸氫納（s〇dium bicarbonate)、三乙胺 (triethylamine)、一異丙基乙胺（diis〇pr〇pylet㈣抓丨狀）及〇比淀 (pyridine)所構成之组群中選出，與一適當之胺相互反應。〇·如身知技藝者所知，腈(nitriles)可於一適當酸，例如硫酸或鹽酸之存在下’較偏好於高溫下被水解成相對應之羧酸。所形成之酸可於相同或分開之步驟中於相對應之醇存在下被轉變為相對應之羧酸酯(例如甲酯或乙酯）。或者，腈亦可於例如氫氯酸(鹽酸 ’ HC1)、虱漠酸(HBr)、對甲苯績酸(p_t〇luenesulfonic acid)或三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)之存在下及於一適當之醇’例如於甲醇及乙醇中被轉變為相對應之酯。取決於所使用之胺保護基及所選擇將腈轉變為酯之反應條件而定，可能必需再次加上保護基。最後，較受偏好之B0C保護基可例如藉由與鹽酸(HC1)於有機溶劑中’例如於二氧環己烷(dioxane)、甲醇、乙醇、乙腈 (acetonitrile)或乙酸乙酯(ethyl acetate)中反應，或藉由與三氟乙酸 (trifluoroacetic acid)或甲基橫酸(methanesulfonic acid)於二氯甲燒 (methylene chloride)或四氫咬喃(tetrahydrofuran)中反應被移除而產生自由胺。鏈長q (請見公式I)可藉由重複步驟D而被調整為所需之長度，亦可與步驟F搭配進行。

方法B

57 201000464 I :為產生ο、p鍵之長度，首先將購買取得之羰基化合物與金屬有機化合物(metal organyls)，常見者為If或鎮之有機化合物 (Grignard)，於溶劑中，例如於甲苯(toluene)、苯(benzene)、己燒 (hexane)、戊烷(pentane)、四氫呋喃(THF)或乙醚(diethyl ether)中，可選擇性加入氣化鈽(CeCl3)，進行反應以產生三級醇。 J:於步驟J中，此該醇於使用三甲基氯矽烷 (trimethylchlorosilane)/蛾化鋼（sodium iodide)、三甲基氰珍燒 (trimertiylsilyl cyanide)/三氟化硼-乙醚絡合物(BF3 etherate)及二甲基甲醯胺(DMF)之下於有機溶劑中，例如於四氫呋喃(THF)、乙醚 (ether)、一乳甲乾(DCM)、氯仿(chloroform)、乙腈(acetonitrile)中，反應溫度由-78°C至回流溫度及反應時間由1小時至1〇小時之下進行反應而形成腈。 K :於步驟κ中進行醛之還原反應，其使用還原劑，例如二異丁基氫化銘(diisobutylaluminium hydride)，於有機溶劑中，例如於四風夫喃(THF)、乙酸(ether)、甲苯(toluene)或苯(benzene)中，反應溫度由-78T：至回流溫度及反應時間由1小時至1〇小時之下進行。其他通則性流程皆依照方法A進行。【實施方式】本發明將於下文中藉由範例進行說明，且不限制整體於發明上之概念。範例所使用之化學藥品及溶劑係向傳統供應商（例如：Acr〇s， Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Slgma，TCI等)購得或由習知技藝者所知悉之方法合成而得。所購得之物質，例如氧化銘或珍膠[例如向德國加簡她之 58 201000464 E. Merck公司購得]作為管柱色層分析之固定相使用。薄層色層八析研究係以購得之高效能薄層色層分析(HPTLC)矽膠片（例如向^ 國Darmstadt之E. Merck公司購買之矽膠60F 254)進行。〜色層分析研究用之移動相、溶劑之混合比例，除非另有說明，皆以體積/體積表示。本發明之分析方法除非另有說明，皆以質量光譜分析法 (ESI-MS)進行。縮寫一覽表：

eq. 克當量(equivalent(s)) DCM 二氯甲燒(dichloromethane) min 分鐘(minute(s)) RT 室溫（room temperature) TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) KOtBu 三級-丁醇钾(potassium tert-butylate) sat. 飽和(saturated) LAH 氫化銘ll(lithium aluminium hydride) EDCI N-(3-二甲胺基丙基）-N·-乙基-碳二亞胺 (N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimide) HOBt 1- 羥基 -1 氫-苯並三唑 (1 -hydroxy-1 H-benzotriazole) DIPEA 二異丙基乙胺(diisopropylethylamime) OPFP 鄰-五氟苯基(O-pentafluorophenyl) THF 四氫 °夫喃(tetrahydrofuran) DMS 二甲基硫酸(dimethyl sulfide) DMAP 二甲基氨基0比淀(dimethy laminopyridine) MsCl 甲基確酿氯(methanesulfonyl chloride) 59 201000464 DMF N，N-二甲基甲驢胺(Ν,Ν-dimethylformamide) DMSO 二甲基亞颯(dimethyl sulfoxide) TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) eq. 水溶液(aqueous) h 小時(hour(s)) (下文中，名詞「結構單元（structural unit)」及「建構單元 (building block)」係於同義下被使用。）屋致土it含成之酸結構單元之合成於下文所述之平行合成法中所使用之酸結構單元S1-S28被如下製備：編號產物 ---〜- 名稱 S1 ςχχ 〇'S-〇 ' F 2-(1-(3-(三氟曱基）苯基-磺醯基)哌啶-2-基）乙酸 S2 α A 〇=s=o o 3-(1 -(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）旅淀-2-基）丙酸 S3 A O^S-0 cir。丫 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺醯基)哌啶-2-基)-甲氧基)-乙酸 S4 ；；Χλ, oih丫 ——-— 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基)-甲氧基）乙酸 S5 1 。 -Ν^ο^γ〇Η -—~~~~- ° 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲基- 苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 201000464 S6 caf〇二丫、^OH 0° 3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯基丙酸 S-07 | p O -ΛΑ01 2_[2_[[(4_甲氧基-2,3,6-三甲基-苯基)磺醯基]-甲基-胺基]-乙氧基]-乙酸(S-07) S-09 2-[2-[苯甲基-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-氨基]-乙氧基]-乙酸(S-09) S-10 od Cr^r 2[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-曱氧基]-乙酸 (S-10) S-12 a 1 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酸(S-12) S-13 F 中 ώ^4 〇 4_[甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-胺基]-丁酸(S-13) S-15 2-[2-(N-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基）磺醯基]-苯胺基)-乙氧基]-乙酸(S-15) S-16 CXX^Ac cai;o 2_[[ 1 (秦-2-基續酸基)·1，2,3,4-四氣-啥琳-2-基]-甲乳基]-乙酸 (S-16) 61 201000464 S-17 2-[[1-[(4_ 曱氧基-2,6-二曱基-苯基）續驢基]·1，2,3,4-四風-喧啉-2-基]-甲氧基]-乙酸(S-17) S-18 Ocl〇 4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-丁酸(S-18) S-19 (^ί。 ~r 4-[1-[[(2-(三氟甲基)-苯基]磺酿基)-旅淀-2-基)-丁 fe(S-l 9) S-20 "XiC^〇 ό^r 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-丁酸 (S-20) S-21 4-[ 1 -(秦 1 -基續驢基)-淀-2_ 基]-丁酸(S-21) S-23 0 。 2-[2-(二苯甲基-甲磺醯基-氨基)-乙氧基]-乙酸(S-23) S-24 αχ次 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）績酿基]-3,4-二鼠 -2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(S-24) S-25 2-[2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基- 本基)績酿基]-(喧琳-3-基-甲基)-氨基]-乙氧基]-乙酸(S-25) 62 201000464 S-26 OcXoO. 6:； 2_[[4-[(2-乳-6-甲基-苯基)續酿基]-3,4-二氫-2Η-[1,4]苯並噁嗪 -3-基]-甲氧基]乙酸(s-26) S-27 Opux OJ F 2_[[4-[[2-(三氟甲基)_苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1,4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(s_27) S-28 0=3=0 夕。 2-[2-[4Η-[1，3]苯並二氧六環_7_ 基-甲基-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基)績醯基]-胺基]-乙氧基]_ 乙酸(S-28) 4-甲乳基 _2,6_ 二甲苯 _1·續酸氣（4_Methoxy-2,6-dimethylbenzene-l-sulfonyl chloride)

將一由 3,5-二甲基苯甲醚(3,5_dimethylanisole)(102.5 公克，753 毫莫耳）溶於二氯甲烷(DCM)(1000毫升）所組成之溶液冷卻至〇 C。然後以滴流方式將一由氯績酸(chlorosulfonicacid)(251毫升， 3763毫莫耳）溶於二氯曱烷(250毫升）所組成之溶液加至該溶液中。經過10分鐘之反應時間後，將該反應溶液倒入一冰浴(1〇〇〇毫升）中’並將該相加以分離，然後再次以二氯甲燒(250毫升)萃取之。經合併後之有機相先以水(1〇〇〇毫升）及飽和氯化鈉水溶液 (1000毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之產物接著以矽膠管柱色層分析法(庚烷/二氯甲烷5 : 1)加以純化。 63 201000464 產率：63.5公克，36%。氨基酵之合成 (I，2,3,4-四氫啥淋_2_基）甲醇((l，2,3,4_Tetrahydroquinolin-2 -yl)methanol)

於〇C下以滴流方式將一由l，2,3,4-四氫啥琳-2-竣酸乙醋 (l，2,3,4-Tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester)(4.75 公克，25毫莫耳)溶於四氳呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液加至一由氫化鋁鋰(LAH)(2克當量)於四氫呋喃(5〇毫升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物1小時，接著於回流下加熱4 小時。加入飽和硫酸鈉水溶液後，過濾此混合物，並於真空下移除有機溶劑。所得到之產物利用管柱色層分析法(梦膠，乙酸乙醋/ 己燒3 : 7)加以純化。產率：50%。氨基酸酯之合成 2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氣酸鹽（Ethyl 2-(piperidin-2-yl)acetate hydrochloride)

將 2-(吼咬-2-基）乙酸乙酯(ethyl 2-(pyridin-2-yl)acetate)(24.51 公克，148.4毫莫耳）溶解於乙醇（130毫升）中，並將二氧化鉑 (Pt02)(3.37公克，14.84毫莫耳，0.1克當量)及氯仿(20毫升)加入此溶液中。氫氣(8巴)及40。(：下隔夜攪拌此懸浮溶液。然而依據薄 64 201000464 層色層分析(TLC)(矽膠’二氯甲烷/甲醇95 : 5)監控之顯示，此反應尚未完全進行，故再加入氯仿(15毫升)並於氫氣(8巴)&4(rc下繼續攪拌此懸浮溶液2天(以薄層色層分析(TLC)監控）。冷卻後，首先將催化劑經由過濾矽藻土過濾去除，繼而將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之產物2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽於未進一步純化下被使用於下一階段中。產率：31.51 公克，>1〇〇%。 3-(旅啶-2-基）丙酸甲酯氫氣酸鹽（Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionate hydrochloride)

弟1階段.將石觅酸(12.8毫升’ 240毫莫耳)加至一由3-(2-n比淀基)-丙烯酸(3-(2-pyridyl)-acrylic acid) (23.88 公克，160 毫莫耳)溶於甲醇(750毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於回流下隔夜 f 加熱’冷卻至室溫後，將其倒入飽和之碳酸氫鈉水溶液(1000毫升) 中。將甲醇於減壓濃縮機上抽離，並將水相部份以乙酸乙酯(400 毫升)萃取兩次。以飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌有機相，之後以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物3-(吡啶-2-基）丙烯酸甲酿 (methyl 3-(pyridin-；2-yl)acrylate)於未進一步純化下被使用於下一階段。產率：22.19公克，85%。第2階段：將3-(吡啶-2-基）丙晞酸甲酯(22.15公克，136毫莫耳)溶解於四氫呋喃(300毫升)及氯仿(10.9毫升)中，然後於氮氣氣壓下將氧化鉑(PtO2)(3.08公克，13.6毫莫耳，0.1克當量)加入其 65 201000464 中。首先將該溶液以氮氣洗滌ίο分鐘，接著於一氳氣氣壓(8巴) 下隔夜攪拌。冷卻後，再次將該混合物先以氮氣洗滌，接著藉由矽藻土過濾移除催化劑’並以二氯甲烷洗滌之，將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之3-(旅淀-2-基）丙酸曱g旨氫氯酸鹽(methyi 3-(piperidin-2-yl)propionate hydrochloride)於未進一步純化下被使用於下一階段。產率：27.95公克，99%。甲基-3-苯基丙酸甲酿（Methyl 3-amino-3_phenyl propionate)

將亞硫醯氣(thionyl chloride) (19.1公克，162毫莫耳)以滴流方式加至一被冷卻至〇〇C ，由3-氨基-3-苯丙酸 (3-amino-3-phenylpropionic acid) (8.9 公克，54 毫莫耳）溶於甲醇 (150毫升)所組成之溶液中。然後於回流下，將此反應混合物攪拌 12小時(以薄層色層分析(tlc)監控）。將溶劑完全移除，並將殘留物於真空下乾燥。所得到之粗產物於未進一步純化下被使用於下一階段。

i基醇或氨基酸酯之碏醢化方法A 將相對應之氨基醇或氨基酸酯(U克當量)溶解於二氯甲烷(4 笔升/笔莫耳）中，然後將二乙胺（2.2克當量)加至其中。將此混合物冷卻至〇C，然後以滴流方式將—由相對應之磺醯氯(suifonic add chloride) (1克當量)溶於二氯甲烷(23毫升/毫莫耳)所組成之 66 201000464 溶液加至該混合物中’於室溫下攪拌該混合物I.5小時。當反應完全後，加入鹽酸（0.5 Μ，2.3毫升/毫莫耳），將該相分離，並以水洗條，以硫酸鈉麟及濃縮。所得到之粗產物妹色滑分析法加以純化。胃

方法B 將溶於二氯甲燒(2.6 *升/毫莫耳續酿氯）中之吨邻克當量）、二甲基氨基㈣(DMAP) (〇.5克當量)及3,4_二氣苯雜氯 (3,4-dichl〇r〇benzenesulfonyl chloride) (1 2 克當量)加至一被冷卻至 r Ot：由醇類(1。克當量)祕rn(5毫升/毫莫耳)所組成^懸浮 ‘溶液中。於0C下攪摔5小時後，加入二氯甲⑥，並以硫酸銅水溶液、水及飽和氯化财溶魏驗齡物。以碰齡燥去除水分及過滤後，於真空下將溶劑移除。利用管柱色層分析法將此粗產物純化。磺醯氣氨基醇/ 氨基酸酯方法產物純化方法 3-三氟甲基苯續酸氯 2-(派唉-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽 A cxil 0=8=0 F 2-(1-(3-(三氟甲基)-苯碍酿基)-旅乙酸乙酯碎膠，二氯甲烷 67 201000464 磺醯氣氨基醇/ 氨基酸酯方法產物純化方法 4-乳·2,5·二甲苯磺醯氯 3-(娘峻_2-基）丙酸甲醋氫氯酸鹽 A Cl A 〇=s=〇〇 3-(1-(4-氯 _2,5-二甲苯績酿基）-e底症-2-基）丙酸曱酉旨矽膠，己烷/ 乙酸乙酯， 6 : 1 至 3 : 1 4-甲氧基 -2,6-二甲苯 -卜磺醯氯 2-娘啶-甲醇 A A 〇-s=〇 cir- (1-(4-甲氧基-2,6- 一甲苯績酿基）_ 旅啶-2-基）甲醇 3,4- 一鼠苯績酿氯 (1，2,3,4-四氫啥嚇·_2-基）甲醇 B 成。 o5^〇h (l-(3,4-二氯苯磺疏基）-1,2,3,4-四氫喧琳-2-基)-甲醇矽膠，二氯甲烷/甲醇，95 : 5 4-甲氧基 _2，-6_ 二甲苯-1-磺醯氯 2-(甲胺基）_ 乙醇 A A 〇=§=〇 N-(2-羥乙基）-4· 甲氧基·Ν，2,6-三甲苯磺醯胺 - 68 201000464

方法A 續酸氣氨基醇/ 氨基酸酯方法產物純化方法萘-2-磺醯氯 3-氨基-3-苯 CO^t。丙酸甲酯 A ό° 3-(萘-2-橫酿胺基)-3-苯丙酸曱酯矽膠，乙酸乙酯/己烷， 3:7 將氯化四正丁基銨鹽(n_BU4Na) (〇 33克當量)加至一由相對應經磺醯化氨基醇類(1克當量)溶於甲苯(6毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至（TC，然後加入氯氧化鋼水溶液 (35%，6毫升/毫莫耳氨基醇）。接著再以滴流方式加入澳乙酸三級 -丁酯(tert-butylbromoacetateXl.5克當量)至水溶液中，將此混合物於室溫下攪拌3小時。接著將有機相分離，並以水(7毫升/毫莫耳）洗滌二次，接著以疏酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法純化。

方法B 將一由磺醯胺(1克當量)溶於四氫呋喃(6·3毫升/毫莫耳)所組成之溶液於攪拌下以滴流方式加至一被冷卻至〇〇c由氫化鈉(2克當量)溶於四氫呋喃（10毫升/毫莫耳)所形成之懸浮溶液中。於此溫度下攪拌45分鐘後’加入一由溴乙酸三級_ 丁酯（tert_butyl bromoacetate) (1.5克當量)溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液。將此反應混合物於50 C下加熱20小時。然後將此混合物冷卻至〇°C，加入冰，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和氯化鈉水 69 201000464 過浪後，於真空溶液洗滌有機相並以硫酸鈉乾燥去除其水分。將溶劑移除。轉狀減物_t处層分析法純化經續醯化之氨基酵方法產物 ----1 A 0 = S=O 视化万法 ---- cr〇H o=s=o 1 砍膠，庚燒 (1-(4-甲氧基-2,6-二 A u It 2-((1-(4-甲氧基 _2,6_ 二 /乙酸乙酯，3 : 1 甲基-苯績酿基）_ η底甲苯續酿基)-<»底淀-2-基）淀_2-基）甲畔 CI I 甲氧基）乙酸三級·丁酯。九 ClAAf-〇 ---- αΐτ〇Η B ocr^Y 矽膠，己烷 (1-(3,4-二氣苯基-確 2-((1-(3,4-二氯苯績醯 /乙酸乙醯基）-1,2,3,4-四氫- 基)-l，2,3,4-四氫喹啉_2· 酯，9 : 1 喹啉-2-基)甲醇基）甲氧基）乙酸三級-丁 ------ 酯 A o=s=o 1 Δ N-(2-經乙基）_4-甲 ΓΛ. 〇 1 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三氧基-N，2,6-三甲基_ 甲苯基-磺醯胺基）乙氧苯續酿胺基）乙酸三級-丁酯

方法A 於主溫下將相對應之甲氧基乙酸三級_ 丁酿(tert_butyl-methoxy 201000464 acetate)於一由三氟乙酸(0.7毫升/毫莫耳)及二氣甲烷(47毫升/毫莫耳)所組叙混合液巾麟2㈣。於反應完全後，將溶劑於減 ‘壓濃縮機中移除，並將殘留物重新料甲苯中，然後再次濃縮乾燥。

方法B 將相對應之酯(1克當量)溶解於一由甲醇(5 5毫升/毫莫耳）、二氧環己燒(1.5毫升/毫莫耳)及氫氧化鋼水溶液(4M，6克當量)所 •組成惑混合液中，並將此混合物隔夜攪拌。於反應完全後(以薄層，^色層分析(TLC)監控）’將溶液濃縮乾燥。粗產物與硫酸氫鉀水溶 v 液(0.5M，22毫升/毫莫耳)重新溶於乙酸乙酯(22毫升/毫莫耳）中。水相再次以乙酸乙酯萃取，繼而以飽和氯化鈉水溶液(5〇〇毫升)洗務合併後之有機相’然後以硫酸鋼乾燥及濃縮。

方法C 將氫氧化鈉水溶液(6M，3毫升/亳莫耳)加入一由相對應之酯 (1克當量)溶於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。經過i 小時之反應時間後’將溶劑於減壓濃縮機中移除，並將其冷卻至〇 °C。然後加入鹽酸(6M，3毫升/毫莫耳），並以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其濃縮。

方法D 於一由乙酸三級-丁酯衍生物(1克當量)溶於二氯甲烷(8毫升/ 毫莫耳)所組成之溶液中，首先加入三乙基矽烷(triethylsilane)(155 克當量）’然後加入三氟乙酸(0.8毫升/毫莫耳），並於室溫下攪拌5 小時。接著將此反應混合物於茗f 7*濃縮乾燥，並將殘留物數次 /4於甲苯中，然後每次再度被濃縮乾燥。將所得到之粗產物溶解於乙酸乙醋中，並以5%礙酸氫納水溶液萃取。以濃鹽酸將合併之水相之pH值調整至1，接著再以乙酸乙酯萃取此溶液。合併之有 71 201000464 機相以硫酸鋼乾燥去除其水分，然後於將其漠縮。方法Ε 於〇°C之反應溫度下，將氫氧化鋰·1結晶水(LiOH *Η20)(2克當量)加入一由酯(1克當量)溶於甲醇/水混合液(3 : 1，10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物16小時。然後於減壓下將溶劑移除，將殘留物重新溶解於水中，並以二氯甲烷洗滌。接著以鹽酸(1Ν)小心地將水相酸化，然後以乙酸乙酯萃取。有機相則以水及飽和氣化納水溶液洗滌，I以硫酸鈉乾燥去除其水分。移除溶劑後，得到足夠純度之產物。

方法〇=S=〇 F 2_(1-(3-(三氟i甲基)-本基-績酿基)·哌啶-2-基）乙酸乙酯 Β CI 〇=s=o 〇亡广A〆 3-(1 -(4-氯-2,5-二 f 苯績醯基）哌啶-2-基）丙酸甲酯 C A 〇=s 二〇 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺 A

2-(卜(3-(三氟甲基）苯基_ 磺驢基）哌啶基）乙酸

3-0(4-氯-2,5-二甲笨績驢基）°底淀-2-基）丙酸 j^*〇2)____

二甲 72 201000464 醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-乙酸(S-03) ° 1¾ 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯 A 〇〇r。丫 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酸(S-04) 2-(2_(4_甲氧基-N，2,6-三甲苯續醯胺基）-乙氧基）乙酸三級-丁酯 D ◦产丫 OH 〇 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸(S-05) οα,°〇 ‘χγ。、 E oaf〇 0 3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙酸甲酯 ό 3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙酸(S-06) 酸建構單元S-07之合成：2-丨2-丨丨(4-甲氧基-2,3,6-三甲基-苯基) 磺醯基]-甲基-胺基]-乙氧基]-乙酸 (2-[2-[[(4-Methoxy-2,3?6-trimethyl-phenyI)sulfonyl]-methyl-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-07)

73 201000464 第1陪段·於由2-甲基氣基乙醇1 <2_Methylamiiu)_etlmiK)l 1)(1克當量，79.9毫莫耳)溶解於500毫升之二氣甲烷所組成之溶液中加入三乙胺(1.2克當量，95.9毫莫耳），接著再加入溶於6〇毫升二氣甲燒之績St氯2 (1.2克當量’ 95.9毫莫耳)於該溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）^然後加入水(100毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）。於二相分離後，水相以二乳甲燒>(250宅升)萃取3次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而過濾及濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(梦膠，乙醚/己烷8:2至9: 1)純化後，得到醇3(66.3毫莫耳，產率83%)。

第2階段：將一由醇3(1克當量，74.8毫莫耳）、溴乙酸三級_ 丁酯(tert.-butylbromacetate)(2.1 克當量 ’ 157 毫莫耳）、四丁基硫酸氫铵鹽(tetrabutylammoniumhydrogensulfate)(0.1 克當量，7.48 毫莫耳）、50%氫氧化納水溶液及甲苯所組成之混合物於室溫下劇烈授拌3.5小時。接著將二相分離，水相以乙醚(450毫升)萃取2次。合併之有機相以硫酸納乾燥及濃縮。所得到之產物5(67.3毫莫耳，90%)於未進一步純化下被使用於下一階段中。

第3階段：將產物5 (1克當量，67.3毫莫耳)溶解於二氯甲燒中’接著加入三氟乙酸(20克當量’ 1345當莫耳）。於室溫下授拌 74 201000464 該反應混合物4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。將此反應混合物以硫酸鎂乾燥去除水分，繼而過爐且完全蒸發乾燥。殘留物以曱苯(300毫升)共蒸發2次。接著將所得到之殘留物以異丙醚洗滌 3次，其中洗滌所產生之異丙醚溶液被棄置。將殘留物置入二氯甲烷中並使其成為懸浮溶液，並將其蒸發至乾燥為止，結果得到產物 S-07(101.9 毫莫耳，，151V)。酸建構單元S-09之合成：2-[2-[苯甲基-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基）橫醯基】-氨基】_乙氧基卜乙酸 …(2-[2-[Benzyl-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-amino]- ethoxy]-acetic acid) (S-09)

3.於一由 N-苯甲基風基乙醇(N-benzylaminoethanol)(2，10.0 毫升，70.3毫莫耳)溶於二氣甲烷(2〇〇毫升)所組成之溶液中加入三乙胺(Et3N)(22.5毫升’ 160毫莫耳）。將此混合物冷卻至〇。〇，接著將一由化合物1(15.0公克，63.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升) 所組成之溶液以滴流之方式加至此混合物中。於室溫下攪拌此混合物3小時。然後加入1M鹽酸水溶液(15〇毫升）。經過相分離後，有機相以水(100毫升)洗滌’再以硫酸鈉乾燥去除水份，最後於減壓下蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，2 : 1)純化後得到磺醯胺3 (14.93公克，67%)。

75 201000464 5·於-化合物3 (Μ.9公克，42.6毫莫耳)溶於含甲苯(1〇〇毫升) 及二氯甲烷(100毫升)之混合液所組成之溶液中加入氣化四正丁基按鹽(n-Bu4NCl)(3.95公克，14.2耄莫耳）。將此溶液冷卻至〇。匸，然後加入35%之氬氧化鋼水溶液(175毫升），接著以滴流方式加入溴乙酸三級-丁酯(tert-butyl bromoacetate)(4，9.32 毫升，64 毫莫耳）。於室溫下攪拌此反應混合物3小時。將有機相分離，並以水 (3 X 300毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，3 : 1}純化後，得到化合物5 (19.40公克，98%)。

於一由化合物5(19.4公克，41.8毫莫耳)溶於含四氫呋喃（165 毫升)及甲醇(150毫升)之混合液所組成之溶液中加入6M氫氧化鋼水溶液(150毫升，900毫莫耳）。於室溫下攪拌此反應混合物。1 小時後’將有機溶劑蒸發移除，然後於〇°C下加入6M鹽酸水溶液 (155毫升）。水相以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃取。將有機相合併，然後以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後蒸發至乾燥為止。所得到之產物以乙醚及異丙醚共蒸發2次，結果得到化合物S-09 (17.05公克，100%)。酸建構單元S-10之合成：2·丨丨1-丨丨三氟甲基)-苯基]磺醯基卜哌啶-2 -基】-甲氧基】-乙酸（2-[[1-[[2_ (Trifluoromethyl)-phenyl]suIfonyI]-piperidin-2-yl]-meth〇xy]_ acetic acid) (S-10) 76 201000464

8.將醇2 (4.3公克，37.2毫莫耳)置入丙酮(150毫升）中使其成為懸浮溶液。接著將碳酸鉀(10.27公克，74.3毫莫耳)及2-(三氟甲基）本％醯虱(2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride)(7，1〇公 .克，40·9氅莫耳)加入此懸浮溶液中。於50〇C下隔夜攪拌此混合 r ·物。將此反應混合物冷卻至室溫，然後過濾此混合物，所產生之、濾液於減壓下被蒸發至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1)純化後，得到8.95公克(75%)之醇

( 9.將氯化四正丁基銨鹽(n_Bu4NCl)(2.54公克，9.1毫莫耳)加至—由醇8 (8.95公克，27.7毫莫耳)溶於甲苯(100毫升)所組成之溶液中。此反應混合物冷卻至ot:後，於此溶液中加入35%之氫氧化鈉水溶液（100毫升），接著加入溴乙酸三級_丁酯（tertbutyi 析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯 br〇m〇acetate)(4，6·05毫升，41 5毫莫耳）。經過室溫下擾摔3小時之後’於薄層色層分析(矽膠，庚燒/乙酸乙酯，2 : ^上未再觀，到任何起始物質。將有機相分離，並以水(4 χ 毫升)及飽和氯,水溶液(2〇〇毫升)洗條’直至有機相之ρΗ值呈現中性為止，接著以械減燥去除水分，並於減壓下濃縮。_管柱色層分 4 : 1)純化後’得到u.57公克(96%) 77 201000464 之酯9。

將酯9 (11.57公克，26.4毫莫耳）、6M氫氧化鈉水溶液(88 毫升，528毫莫耳）、甲醇(85毫升)及四氫呋喃(85毫升)组成之混，合液於室溫下攪拌30分鐘。根據薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚烷 · /乙酸乙酯2 : 1)，此反應已完全進行。將此溶液於減壓下濃縮移除甲醇。所得到之懸浮溶液於0°C下以6M鹽酸水溶液(120毫升）調整pH值為酸性，加入二氯甲烷(300毫升)至此溶液中，於二相分離後’以二氯甲烷(100毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下蒸發至乾燥，結果得到9.89公克 (98%)之羧酸 S-10。酸建構單元S-12之合成：2·丨2-〖1-丨甲氧基-2,6-二甲基-苯基）續醯基】-哌啶-2-基】-乙氧基]-乙酸（2-[2-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-ethoxy]-acetic acid) (S-12)

3·將二乙胺（14.1當升’ 109晕莫耳）加入一由2-tt底峻乙醇 (2-Piperidineethan〇l)(2，5.63 公克 ’ 43.6 毫莫耳)溶於二氯甲烷(200 78 201000464 毫升)所組成之溶液中。於下將4_甲氧基_2,6_二甲苯磺醯氯 (4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride)(l，10.23 公克， 43.6毫莫耳)加至此溶液中。將此反應混合物於〇它下攪拌〗小時，再於室溫下隔夜攪拌。加入1M鹽酸水溶液(15〇毫升），於二相分離後，有機相以飽和氯化鈉水溶液(15〇毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並蒸發至乾燥為止，結果得到化合物3 (ΜΜ 公克，，104°/〇，）。 ^

5·將氯化四正丁基銨鹽(η_Βι14Να) (4〇4公克，145毫莫耳) 加入一由醇3 (14.8公克，最大為43.6毫莫耳)溶於甲苯(2〇〇毫升) 所組成之落液中。此溶液冷卻至〇。(：後，先將35%之氫氧化鈉水溶液(200毫升）加入其中，接著以滴流方式加入溴乙酸三級丁酯 (tert-butyl bromoacetate) (4，9.53 毫升，65.4 毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物3小時。將有機相分離，並以水(3 χ 2〇〇毫升)洗【滌’制以硫咖祕去除其水分，並蒸敍紐。利用管柱色 ν 層分析法(珍膠，庚烷/乙酸乙酯，4 : 1)純化後，結果得到化合物5 (12.90 公克，67%，二步驟）。

將6Μ氫氧化納水溶液(95當升)加入—由醋5 (12 9〇公克，29 2 毫莫耳)溶於四氫吱喃(95毫升)及甲醇(95€升)所組成之溶液中。i 79 201000464 小時後，將有機溶劑蒸發移除，並於0°C下加入6M鹽酸水溶液(95 毫升）。以乙酸乙酯(500毫升)萃取此混合物，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後與乙醚共蒸發2次，結果得到化合物S-12 (11.07公克，98%)。酸建構基礎單元S-13之合成：4-『甲基-[[3-(三氟甲基)苯基】磺酱基】-胺基】-丁酸（4-【Metliyl-[[3-(trifluoromethyl)phenyl】 sulfonyl]-amino]-butyric acid) (S-13)

將 4_(甲胺基）丁酸氫氯酸鹽（4-(methylamino)butyric acid hydr〇Chl〇ride)(l〇, 15Λ公克，98】毫莫耳)加入一由氫氧化鉀（16 5 么克’ 294覺莫耳)溶於水(75毫升)所組成之溶液中，將此反應混合物置入冰浴中冷卻。接著將一由3_(三氟甲基）苯磺醯氣 (3-(triflu〇rotnethyl)ben2enesulph〇nyi chloride)(9，12.0 公克，49.1 耳)'合於四氫°夫喃(75毫升)組成之溶液以滴流方式加至該反應物中’並於室溫下隔夜攪拌。將6M鹽酸水溶液(75毫升)於冰 ί了部下加至反應混合物中，繼而再加人二氯甲燒。將有機相分並並飽和氯化納水溶液洗務，繼而以硫酸納乾燥去除其水分， j以/辰縮’接著與最小量之乙醚共蒸發。殘留物經由乙酸乙醋/ 庚燒結晶後，結果得到⑴.32公克，71%)。

Methoxy-2,6-dimethyl 丨2_(N_[(4_甲氧基_2，卜二甲基苯基) 】苯胺基）-乙氧基]-乙酸（2-[2-(Ν-[(4- acid) (S-15) phenyl)sulfonyl]-anilino)-ethoxy]-acetic 201000464

0=s=0

CH2CI2 0 °C to ft

o=s=o s^NH a 16·將一由磺醯氯8 (丨仏丨公克，“.ο毫莫耳)溶於二氣甲烷 (100 t升)所組成之溶液以滴流方式加至一被攪拌且冷卻至〇«C，由苯胺(aniline)(15，3.92毫升，43.0毫莫耳)及吡啶(10.4毫升，129 氅莫耳)溶於一氯甲fe(250毫升)所組成之溶液中，接著於室溫下授拌此反應混合物3小時。以〇.5M硫酸氫鉀水溶液(1〇〇毫升)及飽和碳酸氫鋼水各液(100晕升)洗務此混合物，以硫酸鋼乾燥去除其水分’最後將其蒸發至乾燥’結果得到粗磺醯胺04.87公克，，119%，）。

㈣宅升渐組成之溶液冷卻i (TC，然後加人现氫氧化納水溶液（150宅升）。10分鐘後，將漠乙酸三級丁酷 br:〇acetate)(5，u.2毫升，制毫莫耳)加至此混合物中接著，室溫下授拌此混合物3小時。將二相分離，且有機相以邦X綱宅升)洗滌。接著以硫義祕去除有機相之水分，紐將其蒸發至乾燥’結果得到粗酯17 (22.6公克，13〇v：)。、… 201000464

LiAlH4 THF, Et2〇 0 °C to rt

18.將一 4M氫化鋁鋰(LiAlUt)之乙醚(20.9毫升，84.0毫莫耳) 溶液以滴流方式加至一被攪拌並冷卻至〇°C，由酯17 (22.6公克，最大為43.0毫莫耳)溶於四氳呋喃(225毫升)所組成之溶液中。當完成添加步驟後，將此反應混合物於〇°C下攪拌15分鐘，然後一直加入硫酸鈉.10結晶水(Na2S〇4.10H2〇)至混合物中，直至氣體產生之現象結束為止’然後於室溫下隔夜攪拌此混合物。將此混合物經由一含硫酸鈉之小鋪墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，2 :丨)純化後，得到醇18 (11.25公克，三步驟78%)。

19.於〇°C下將35%氫氧化鈉水溶液(120毫升)加至一由醇18 (11.24公克’ 33.5毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(n_Bu4NC1)(992亳克’ 3.57毫莫耳)溶於二氯甲垸(12〇毫升)所組成之溶液中，接著將 •/臭乙酸三級-丁酯扣代七吻丨匕⑽⑽⑽咖乂卜又^毫升’刈^毫莫耳)加至此混合物中，然後於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後，將二相分離，有機相以水(3 x25()毫升)洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(矽 82 201000464 膠’庚烷/乙酸乙酯，3 : 1)純化後’得到酯19(12·〇〇公克，8〇%)，其形式為黃色之油狀物質。

- 將4M氫氧化鈉水溶液(200毫升，800毫莫耳)加至一由醋19 (''(12.00公克’ 26.70毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)及四氫呋喃(2〇〇毫升)所組成之溶液中，然後於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後，將有機溶劑蒸發移除，水相則以6M鹽酸水溶液(25〇毫升)調整其 pH值使其為酸性。以二氣甲烷(200毫升)萃取水相且合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分’並將其蒸發至乾燥，結果得到建構單元 S-15(11.27 公克，，107%，）。酸建構單元S-Ιό之合成：2-丨丨1-f莕_2·碏麄華ρ ?Λ4_π氫喹啉-2-基】-甲氧基]乙酸（2_[[l_(Naphthalen- ξ 2-ylsuIfonyl)-l,2,3»4-tetrahydro-quinolin-2-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-16) 酸建構單元S-16之合成係依照合成酸建構單元S_17之方法完成’於其中使用秦-2-續醯氯(naphthalene-2-sulfonyl chloride)，而非 4-甲乳基-2,6-一甲丰-1-績酿氣(4-11^1;11〇\丫-2,6-(1111161:11)北61126116-1-sulfonyl chloride) ° 酸建構單元S-Π之合嗥：i丨丨i丨甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基卜1，2,3,4_四氫-喹啉_2·基】-甲氧基】-乙酸 (2-[[l-[(4-Methoxy-2,6-dimethyI-phenyI)sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-2-yI]-methoxy]-acetic acid) (S-17) 83 201000464 〇/

CH2Cl2 HS〇3a

Cl 2 2.於〇C下’將一由氯磺aeid)(247毫升， 3687耄莫耳)溶於二氯甲烷(25〇毫升)所組成之溶液以滴流加至一由3,5-一甲基苯甲醚(3,5_(1丨111的11)^11丨8〇16)(1，100.44 公克，737 毫莫耳)溶於二氣甲烷(1公升)所組成之溶液。經過15分鐘後，將此反應混合物倒入冰水(1.5公升）中，然後以二氯甲烷(25〇毫升)萃取。將此有機相迅速以冰水(1公升)及冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液 (1公升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其於減壓下濃縮至乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/二氯甲烷，5 : 〇純化後，得到黃色油狀物之磺醯氯2 (79 64公克，46%)，其被隔夜置於-2G(:之冰箱_行結晶。此產物由於不安定之因素而於氬氣下被儲存於冰箱内。

Pyridine 〇°Ctort P 一

4·將％醯氯2 (20·23公克，86毫莫耳)加至由酯3 (8 24公克， 43.1毫莫耳)溶於無水讀(10.5毫升，129毫莫耳)所組成之溶液中’然後於帆下隔絲拌麟合物，接著於此反麻合物中加入二氯甲燒⑽毫升），並以1M鹽酸水溶液(觸毫升)洗務，繼而以硫酸練燥絲其水分，最麟其―射紐至麟。利用管柱色層分躲(謂’甲貌n 24: υ純化後，得到續醯 84 201000464 胺 4 (14.39 公克，86%)。

5.將磺醯胺4 (14.29公克，36.7毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃，（1⑻毫升）中。當反應混合物被冷卻至〇°C之後，將2M硼氫化麵 (' (LiBH4)之四氫呋喃溶液(33.0毫升，66.0毫莫耳)以滴流方式缓緩加入’然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。根據薄層色層分析 (TLC)(碎膠’庚燒/乙酸乙酿，1 : 1)結果顯示此反應尚未完全進行冗，因此再將2M硼氫化麵之四氫咬喃溶液(18.35毫升，36.7毫莫耳)加入’然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。由薄層色層分析 (TLC)結果顯示此反應已完全進行。加入硫酸鈉·丨〇結晶水 (NaJCVlOHzO)至反應混合物中以終止反應進行’然後加入硫酸納以除去剩餘之水’繼而過爐此混合物，再以硫酸鋼乾燥去除水分， # 接著於減壓下將其蒸發至乾燥。將殘留物溶解於二氯甲烷(100毫升）中，然後以水(100毫升)洗滌，最後於減壓下將此溶液蒸發至乾燥，結果得到醇5 (14.01公克，，106%，）。

7.將氣化四正丁基銨鹽(n_Bu4NCl)(3.36公克，Ι2·ι毫莫耳) 85 201000464

加至一由醇5 (13.23公克，最大為34.7毫莫耳)溶於二氯甲烷(8〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至^它後，加入％% 氫氧化納水溶液(84毫升），繼而再將2-溴乙酸三級-丁醋 2-br〇m〇aCetate)(6，6.40毫升，43.9毫莫耳)加至此混合二中。經過室溫下攪摔4小時之後，於薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，1 : 1)上未觀察到任何反應起始物質。將有機相分離二並以水(3 X 150毫升)及飽和氯化鈉水溶液(15〇亳升)洗滁，=至有機相之pH值呈現中性為止，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並於減壓下加以濃縮。所得到之粗化合物須經由2次管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，4 : 1)加以純化，純化後得酯7(14 9〇公克，二步驟 90%)。 ’ A

將-由酉旨7(14.82公克，31.2毫莫耳）、甲醇⑽毫升）、咬喃(110 ^:升)及4M氫氧化麵水溶液(m毫升，467毫莫耳斯組成之混合物於室溫下攪拌2小時。由薄層色層分析(TLC)(矽膠，，庚燒亿酸乙@旨2 : 1}結果顯減反紅完全進行。將此溶液於減壓下濃縮以移除有機溶劑。所得到之懸浮溶液於冷卻至吖下以 6Μ鹽酸水溶液⑽毫升)調整其阳值為酸性。加入二氯甲烷⑽ 當升）’並於Μ相分離後’以碰峨燥去除有機相之水分於減壓下將其紐至乾燥，結果制舰s_i>7 (12 64公克，之合成：甲基:苯 86 201000464 基）磺醯基】-哌啶-2-基】-丁酸（4-[1-[(2-ChIor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-piperdin-2-yI]-butyric acid) (S-18)、4-[1-[[(2-(三氟甲基)-苯基)磺醯基】-哌啶-2-基】-丁酸 (4-[l-[[(2-(Trifluoromethyl)-phenyl)sulfonyl]-piperdin-2-yl]-butyric acid] (S-19)及 4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-旅淀-2-基】-丁酸(4-[1-[(4-]\161:11(«丫-2,6-<111116*115^-卩1161171)8111『〇11丫1】-piperdin-2-yl]-butyric acid) (S-20)

第（i)階段：4-(1-三級-丁氧基羰基）哌啶·2·基）丁酸（4-(1-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butanoic acid) (2) 將 4-娘淀-2-基丁酸鼠乳酸鹽（4-Piperidin-2-ylbutaiioic acid Hydrochloride)(10.0 公克 ’ 48.3 毫莫耳)及碳酸鉀(26.6 公克，193.1 毫莫耳)溶解於蒸顧水(70毫升)及二氧環己燒(124毫升)中。將此反應混合物冷卻至0°C，並於此溫度下緩緩將二碳酸二三級-丁酯 (Di-tert-butyldicarbonate)(11.4 公克，53.1 毫莫耳)加入其中。於室溫下擺拌此反應混合物24小時。於反應完成後，加入水及乙酸乙酯，並將二相分離。水相以乙酸乙酯萃取一次。然後於水相中加入2M鹽酸(水溶液)以使其達到pH值=2。於此pH值下，以二氯甲)fe卒取此水相4次。合併之有機相以硫酸鐵乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後將其蒸發至乾燥，結果得到化合物(2) 87 201000464 (13.13 公克，100%)。第（ii)階段：2-(4-甲氧基-4-氧丁基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-l-carboxylate) (3) 將 1, Γ-羰基二咪峻（1，l’-carbonyldiimidazole)(23.3 公克， 143.7毫莫耳）加至一由4-(1-三級-丁氧羰基）娘淀-2-基）丁酸 (4-(l-tert，Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butanoic acid) (2) (26 公克，95.8毫莫耳)溶於二氯甲烷所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物1小時。接著將甲醇(19.4毫升，479毫莫耳)加入其中， . 並隔夜攪拌此反應混合物。利用薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將此反應混合物以飽和氯化銨水溶液洗滌3 次，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於減壓下蒸發至乾燥，結果得到2-(4-甲氧基-4-氧丁基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯(3) (25.67公克，94%)。第（iii)陏段：4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氣酸鹽（Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate hydrochloride) (4) 將乙醯氯(acetyl chloride)以滴流方式緩緩加至一由2-(4-甲氧基-4-氧丁基）派啶-1-竣酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-1 -carboxylate) (3) (25.67公克，89.9毫莫耳)溶於甲醇所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物5小時。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將此反應混合物置於真空下蒸發至乾燥，結果得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(4) (20.14公克，1〇〇%)。诵貝j性步驟GPI-磺醢化反鹿（酯類30至34、第(iv)暗段：將績酿氯(sulfonyl chloride)(3克當量)加至一由 4-(旅淀-2-基)丁酸甲酯氫氣酸鹽(methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate 88 201000464 hydrochloride) (4) (1克當量)溶於二氣曱烷所組成之溶液中。接著以滴流方式將N乙基一異丙胺(N_Ethyi_diisopropylamine)(3克當 • 量)加至該溶液中。於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，以1M鹽酸(水溶液) 使該反應混合物成為酸性，接著以飽和氯化鈉水溶液使水相飽和’然後以二氣甲燒萃取水相3次。合併之有機相以鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於真空下蒸發至乾燥。利用管 . 柱色層分析法(氧化鋁，己烷/乙酸乙酯)純化後，得到所欲之產物。 Γ ‘ \ 89 201000464 備註减 m • _ ¢0 .二，ΓΜ 絮 ^ ·· Φ ^ 00 _ fj j ΓΜ 昶璩·· 驷 ¥ 芸喊觀 • · !〇 ^ ^ 令越 00 _ ύ t <a3 · - n 趄墙·· 產率 63% (14.3 毫莫耳） 93% (10.4 毫莫耳）合成方法 GP1 GP1 磺醯氣 &- vi ^ ri增 0- _ 2-乳-6-甲苯-1·續醯氯氨基酸酯 (4) 键劑 t键 ¥ 鲁遛 /—N 4 S- S 镏鲴 ^ 41^ ，智雀鋸 /—N 4 B- S 名稱械1馐 h ^ ^ ^ ^ ^ ^ g S Μ 硌觀 £ ^ ^ S-4 彳_ 镏滅 CN 觀 ^ 丨 w ^ ^ ® 工谱 t ^ ί资_ 2 結構〇〇=co~z ) V 0\ 。/ Τ ϋ Ο^ώ-/) 酯化合物编號酯20 酯18 06 201000464 步驟GPII-皂化反應Θ18至S20)：步驟(v): 將氫氧化鋰加至一由酯18至20(1克當量)溶於甲《溶液中，並於室溫下減攪拌該反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將甲醇於真空下蒸發，殘留物溶於乙酸乙酯中。以稀鹽酸使此反應混合物成為酸性。"以乙酸乙酯萃取水相2次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，並於真空下蒸發至乾燥，結果得到所欲之產物（S-18至心2〇卜 201000464 備註產率 90% (14.6 毫莫耳） 112% (8_22 毫莫耳） 125% (11.1 毫莫耳）合成方法 GP II GPII GP II 磺醯胺酯（酯化合物）蚪鋸 δ- &->|镏 4 t 4 <N ^ 'ψ 5 ^ 〇 i f r. 4 资^ 4-(1-(2-氯-6-曱苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸曱酯（酯18) 馑镏蝥W &- Η 褊讀 'Ί (Ν /^N 名稱 , Μ镏 i 卜 i _ i懷 4齊馏 % 4 h 滅械1 1 1 it 4鲁馑 δ- H 'Ί (N 4 5 結構 I 〇。\ 〇 X ϋ °=«-ζ^Λ 〇 u_亍。:ώ-ζ厂飞） Λ5 酸編號 S-20 S-18 S-19 噠^^铋鍥镳资：z^ 201000464 酸建構單元之合成：4-[1-(萘-1-基確聽基)_旅淀_2_基】· 丁酸(4-[l-(Naphthalen-l-ylsulfonyl)-piperidin-；2-yl】-butyric acid) (S-21)

第（i)步驟：4-(旅啶-2-基）丁酸甲瘅氳氣酸鹽（Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate hydrochloride) (2) 將一由 4-(2-哌啶基）丁酸氫氯酸鹽(4-(2_piperidinyl)butanoic acid hydrochloride)(5‘95公克，34·8毫莫耳)溶於甲醇(1〇4毫升)所組成之溶液冷卻至0 °C。於此溫度下緩緩將亞硫醯氯 (thionylchloride)(7,54毫升’ 104.3毫莫耳)加入其中。將此反應混合物於回流下加熱12小時。將溶劑於真空下蒸發。產生之殘留物 V/ 加入乙酸乙酯中使其成懸浮溶液，並於回流下繼續加熱。趁熱將懸浮溶液過濾。於濾液中有一白色固體析出，其被過漉收集並於真空下乾燥，結果得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(2) (3.49 公克，45%)。第(ii)階段：4-(1-(萘-1-基橫醢基)旅啶_2-基)丁酸甲酯(Methyl 4，(l (naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidiu-2-yl)butanoate)(酯-21) 將萘_ 1 ·磺醯氯(Naphthalen-1 -sulfonylchloride)( 13.7 公克，60.55 毫莫耳)加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氯酸鹽（2) (3.74公克’20.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(143毫升；)所組成之溶液中。接著以 93 201000464 滴流方式將 N-乙基-二異丙胺(N~Ethyl-diisopropylamine)(10.2 毫升’ 60.55毫莫耳)加入其中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，以1M鹽酸(水溶液)使此反應混合物成為酸性，接著以飽和氯化鋼水溶液使水相飽和，然後以二氯甲烷萃取水相4次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於真空下蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(氧化鋁，己烷/乙酸乙酯97:3—9:1)純化後’結果得到所要之產物4-(1-(萘-1-基績醯基)派淀-2-基)丁酸甲酯 (酯-21) (4.95 公克，65%)。第（iii)陪段.4-(1-(萘-1-基績酸基）派淀-2-基）丁酸（4_ (l-(Naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidm-2-yl)butaiioic acid) (S-21) 將氫氧化經（1.58公克，65.9毫莫耳)加至一由4-(1-(萘-l_基績醯基)哌啶-2-基)丁酸甲酉旨(酯-21) (4.95公克，13.18毫莫耳)溶於甲醇/水(54毫升/36毫升)所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將甲醇於真空下蒸發乾燥，殘留物溶於乙酸乙酿中。以稀鹽酸使此混合物成為酸性。以乙酸乙酯萃取水相2次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，並於真空下蒸發至乾燥，結果得到所要之產物4-(1-(萘-1-基續龜基)派淀-2-基)丁酸(S-21) (4.38公克，91%)。酸建構單元S_23之合成：2-丨2-(二苯甲基-甲磺醯基-氨基)-乙氧基]，乙酸（2_[2-(Benzhydryl-methylsulf〇nyl-amino)-etlioxy]- acetic acid) (S-23)

94 201000464 3.將磺醯氯1 (9.76公克，85.2毫莫耳)及三乙胺脚取118 毫升’ 85.2毫莫耳)溶解於一氣甲抵(100毫升）中，然後將一由二苯甲胺(diphenylmethanamine)(2，15.6丨公克，85 2 毫莫耳)溶於二氯曱烷(40毫升)所組成之溶液於1〇分鐘内以滴流方式加至該溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物18小時。接著以〇 5M硫酸氫鉀水溶液(2 X 200毫升)及飽和氣化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌此反應混合物，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其蒸發至乾燥。於〇 * C至5 C下以一乳甲結晶後得到17.63公克(79%)之確酿胺3。

5.將一由磺醯胺3 (17.50公克，66.96毫莫耳）、碳酸鉀(18.51 么克’ 133.9毫莫耳)及溴乙酸甲酯(methyi br〇m〇acetate)(4，8 毫升，355毫莫耳)溶於丙酮(5〇〇毫升)所組成之懸浮溶液於回流下攪拌4小時。依據薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯’ 2 : 1)之結果顯不此反應已經完成，過濾此反應混合物，然後將濾液蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠，甲苯/四氫呋喃，14 : 1)純化後’得到11.95公克(54%)之甲基酯5。

> —6·將2M硼氳化鋰(LiBHO之四氫呋喃溶液(26.6毫升，53.2 笔莫耳)以滴流方式加至一被攪拌並冷卻(至〇。〇,由酯5(11 83公 95 201000464 克，35.48毫莫耳)溶於四氫呋喃（100毫升)所組成之溶液中。於室溫下擾拌此反應混合物5小時。根據薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚燒/乙酸乙醋，1 . 1)顯示此反應尚未冗全進行，因此再將硼氫化鋰之四氫呋喃溶液(26.6毫升’ 53.2毫莫耳)加至此混合物中。經室溫下隔夜攪拌此反應混合物後，根據薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，1 : 1)顯示此反應已完全進行。於混合物中加入硫酸鈉.10結晶水(NajCVlOI^O)，直至產生氣體之現象結束為止，接著於混合物中加入水，繼而再加入硫酸鈉。將此混合物經由一含硫酸鈉之小鋪墊過濾，然後將濾液蒸發至乾燥。將所得到之產物溶解於二氯甲烷中，並再次以硫酸鈉乾燥去除其水分。將所得到之產物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，1 : ^ 醇化後’得到醇6 (7.87公克，73%)。

8·於0°C下將35%氫氧化鈉水溶液(100毫升)加至一由醇6 (7.80公克’ 25.5毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(n_BU4NC1) (71〇亳克，2·55毫莫耳)溶於二氣甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液中，接著再將溴乙酸三級-丁酯咖1^-1)吻11^〇111(^61316)(7，11.3毫升，76.6毫莫耳)加至此溶液中’於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後’將孩相分離，有機相以水(3 X 150毫升)洗滌。繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分’並將其加以蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠’庚貌/乙酸乙酯，3 : 1)純化得到酯8 (9.06公克，85%)。 96 201000464

將4M氫氧化鈉水溶液(162毫升，647毫莫耳)加至一由酯8 (9.05公克，21.6毫莫耳)溶於甲醇(16〇毫升)及四氫咬喃（16〇毫升) 所組成之溶液中，於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後，將有機 *溶劑蒸發’水相則以6M鹽酸水溶液(200毫升)使其調整為酸性。以二氯甲烷(2〇〇毫升)萃取水相，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，並將其蒸發至乾燥，結果得到建構單元s_23 (7 87公克， 100%)。麟構單元S·24泛合立丄2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 續酸基]-3,4·二氫-2Η·[1，4]苯並噁嗪-3-基】-甲氧基]-乙酸 (2-[[4-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H -[l,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-24)

2·將過氯酸(3·30毫升，38.2毫莫耳)加至一由化合物1 (37.3 公克’ 191毫莫耳)溶於二氧環己烷(746毫升)及水(568毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物於50。(：下隔夜攪拌。將反應混合物之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取水相(2次），然後以飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其濃縮。利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，2 : 3)加以純化，結果得到化合物2 97 201000464 之產率（30.6公克，75%)。

pyridine 0 °C -> rt 3.以冰浴冷卻之下將三級-丁基二甲基氯矽烷 (tert-butyldimethylsilyl chloride)(23.8 公克，158 毫莫耳)加至一由化合物2 (30.6公克，143毫莫耳)溶於《比淀(75毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著加以濃縮，然後加入甲苯與之共蒸發。將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮得到化合物3 (46.7公克，99%)。

DMSO

oxalyl chloride Et3N CH2CI2 -78 °C -> rt 4.將一由二曱基亞砜(DMSO)(21.24毫升，299毫莫耳)溶於二氯甲烷(600毫升)所組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至一由草酿氯(oxalylchloride)(15.0毫升，171毫莫耳)溶於二氯甲燒(300 亳升)所組成之溶液中，同時將其内部溫度維持於-65°C以下。將一由化合物3 (46.7公克，142毫莫耳)溶於二氯甲烷(300毫升)所組成之溶液於15分鐘内以滴流方式加至該溶液中，同時將溫度維持於-65°C以下。將反應混合物於-78°C下繼續攪拌45分鐘，然後加入三乙胺(Et3N)(99.0毫升，172毫莫耳）。當反應混合物於_78°C下被攪拌45分鐘後，使該反應混合物加熱至室溫，並繼續攪拌1小 98 201000464 時。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。將殘留物重新溶解於乙醚(Et2〇)，然後過濾溶液，並將濾液濃縮及結晶（乙醚/庚烷）’結果產生化合物4(30.9公克，67%) 〇再將母液濃縮及結晶（乙醚/庚烷），結果又得到化合物4 (2.27公克，5%)。

. 5·將一由化合物4 (18公克，55.3毫莫耳)及10%鈀碳催化劑 .(Pd/C) (1.8公克，1.7毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（150毫升)所形成之混合物於氫氣氣壓約3巴下攪拌2天，然後於氫氣氣壓5巴不攪拌1天。將此反應混合物以硬藻土過滤，再以四氫咬喃沖提。將濾液濃縮，並將10%鈀碳催化劑(Pd/C) (1.8公克，1·7毫莫耳) 加至溶於無水四氫呋喃（150毫升)之殘留物，所產生之反應混合物於氫氣氣壓約5巴下攪拌1天。將此反應混合物以矽藻土過濾，再以四氫吱喃沖提。將濾液濃縮’並利用管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙醚，9 : 1)純化’結果產生化合物5 (7.11公克，46%)。《將另外一批由化合物4 (15.06公克，46.3毫莫耳)及1〇%免碳催化劑(Pd/C) (1.5公克’ 1.4毫莫耳)溶於無水四氫吱喃（I%毫升) 所形成之混合物於氫氣氣壓(約5巴)下攪拌2天。將此反應混合物以梦藻土過滤，再以四氫吱喃沖提。將滤液濃縮，並利用管柱色層分析法(梦膠，庚燒*/乙醚’ 9 ··丨)純化，結果又產生化合物5 (3.20 公克，25%)。

201000464 7·將績醯氯6 (8.96公克，38.2毫莫耳)加至一由化合物5 (9.70公克，34.7毫莫耳)溶於n比淀(8.42毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌2天。將此反應混合物濃縮乾燥，然後重新溶解於二氯甲烷中，以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮，結果得到粗產物7，其可直接被使用於下一步驟。

8.將粗產物7於加熱下溶解於乙醇(約1〇〇毫升)及水(約100 毫升)中，並使其靜置隔夜。將此反應混合物濃縮乾燥，然後重新溶解於二氯甲烷中’以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鋼水溶液洗滌’並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。將殘留物以乙酸乙酯/庚烷(2 : 1)及一些二氯甲烷結晶。所產生之沈澱物以乙酸乙酯/庚烷(2 : 1)洗滌，然後於濾紙上乾燥，結果產生化合物8 (9.68公克，二步驟77%)。

10. 將35%之虱氧化鈉水溶液（130毫升)及溴乙酸三級-丁酯 (tert-butyl bromoacetate) (9, 11.6 毫升，80.0 毫莫耳）依序加至一冰 100 201000464 冷，由化合物8 (9.68公克，26.6毫莫耳）及氯化四正丁基銨鹽 (n-Bu4NCl)(2.44公克，8.79毫莫耳)溶於二氣曱娱^13〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下擾拌4.5小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水洗滌(2次），再以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。將殘留物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/ 乙酸乙酯’4:1至3:1)純化，結果產生化合物ι〇(η 9公克，94〇/〇)。

將一由化合物10 (11.80公克’ 24.7毫莫耳）及三氟乙酸 (TFA)(25毫升，324毫莫耳)溶於二氯甲烷(125毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2.5小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氣甲烷與之共蒸發(2次）。將殘留物置於真空下乾燥1天，結果產生化合物S-24 (10·26公克，99%)。酸建構單元S-25之合成：2-丨2-丨丨(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 磺醯基】-(喹啉-3-基-甲基）-氨基】-乙氧基】-乙酸 (2-[2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyIJ-(quinolin-3-yl-methyl)-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-25)

101 201000464 9·將偶氮二甲酸二異丙酯(mADX6·11毫升，31.4毫莫耳)加至一由化合物1 (7.52公克，26.2毫莫耳）、喹啉_3_基甲醇 (quinolin-3-yhne1;hanol)(8 ’ 5.00 公克 ’ 31.4 毫莫耳）及三苯基膦 (PPh3)(8.24公克，31.4毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（15〇毫升)所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌此反應混合物，然後將其蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠’庚烷/乙酸乙酯，2 : 1至1 :丨)純化後，得到酯9 (12.07公克，fl〇8°/c/)。

10.將一由酯9 (12.07公克，最大26.2毫莫耳)溶於無水四氫吱喃（100毫升)所組成之溶液’以滴流方式加至一被攪拌且冷卻(至〇°C)，由氫化鋰(LiAlH4)(2.4M四氫呋喃溶液，35.2毫升，85毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（100毫升)所組成之溶液中。經過1小時後，將一由四氫呋喃及水組成之混合液(1 : 1，大約26毫升)以滴流方式加至此反應混合物中❶將此混合物以硫酸鈉乾燥去除水份，然後經由一含硫酸鈉之小鋪墊過濾，接著將殘留物以四氫吱喃(2 χ 250耄升)大量清洗。產生之濾液被蒸發至乾燥，然後利用管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/(7Μ之氨甲醇溶液），98 : 2)純化後得到醇10 (4.09公克，36%，二步驟）。

CH2〇2 0 °C to rt

Bu4NCI aq. NaOH

102 5 201000464 於0 C下將35%氫氧化鈉水溶液(42 5毫升)加至一由醇1〇i (7 克，18 6耄莫耳)及氣化四正丁基銨鹽(BwNdX1·71公克， • 6.14毫莫耳)溶於二氯〒燒_毫升)所組成之溶液中，接著再將溴乙酸一、”及-丁酉旨(tert_butyi bromoacetate)(5，4 〇7 毫升，27 9 毫莫耳）加^此混合物中。㈣1小時後，於此混合物中加人溴乙酸三級_ 丁酯(5，1.36毫升，9.30毫莫耳）。30分鐘後，有機相以水(15〇毫升)洗滌。接著將有機相部份濃縮，然後直接將殘留液體加至管柱 .色層分析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，3 : 1至1 ·· 1)進行純化，結果得到酯 11 (7.36 公克，77%)。

於一由酯11 (7.36公克，14.3毫莫耳)溶於含四氫呋喃(5〇毫升) 及甲醇(50毫升)之混合液所組成之溶液中加入6M氫氧化鈉水溶〆液(47.7毫升，286毫莫耳）’並於室溫下攪拌此混合物。丨小時後， V./ 將有機相蒸發移除，然後於0。(：下加入6M鹽酸水溶液(55毫升) 使殘留物成為酸性。將此混合物以二氣甲烷(2 χ 15〇毫升)萃取，合併之有機相以疏酸鋼乾燥去除其水分，然後蒸發至乾燥，結果得到幾酸S-25 (6.50公克，99%)。 s-26之合成：ιιμ-κ2·氣甲基-苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁嗓-3-基】-甲氧基卜乙酸 (2-[[4-[(2-Chloro-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4] benzoxazin-3-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-26) 103 201000464 N〇2^〇H + 1 DIAD PPh3 THF -10°C->rt

3·將一由偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (149毫升，719毫莫耳) 溶於無水四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液於30分鐘内加至一由 2-硝基苯盼（2-nitrophenol)(l，100公克，719毫莫耳）、環氧 (glycidol)(2, 50.0毫升，719毫莫耳)及三苯基膦(pph3)(189公克， 719毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(800毫升)所組成之溶液中，同時將溫度維持於-l〇°C至-5°C之間。將此反應混合物於此溫度範圍内攪拌1小時，然後繼續於室溫下隔夜攪拌。將此反應混合物濃縮乾燥’再將殘留物於甲苯中攪拌溶解，過濾此溶液並將其濃縮。利用管柱色層分析法(矽膠’甲苯/丙酮，95 : 5)純化，結果產生化合物 3(114.25 公克，81%)。 hcio4 ήτ°^0Η

〇、 H20 --^

dioxane rt -> 50 °C 4·將過氣酸(4·96毫升’ 57.4毫莫耳)加至一由化合物3 (56.02 公克’ 287毫莫耳)溶於二氧環己烷(1124毫升)及水(856毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物於50〇C下隔夜授拌。將反應混合物之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取水相(2次），然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相’以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其濃縮。利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯’ 2 : 3至1 : 2)純化，結果產生化合物 4 (47.45 公克，78%)。 104 201000464

pyridine 0 °C -> rt

TBDMSCI

• 5.將三級-丁基二甲基氯碎燒（tert-butyldimethylsilyl chloride)(36.9公克，245毫莫耳)加至一由化合物4 (47.45公克， 223毫莫耳)溶於吼啶(117毫升)所組成之溶液中，同時以冰浴冷 * 卻。於室溫下攪拌此反應混合物2小時，接著將其濃縮乾燥，並加入甲苯與之共蒸發。再將殘留物重新溶解於乙酸乙酿中，並以 f，水及飽和氯化鋼水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並 V 將其濃縮，結果得到化合物5 (77.94公克，100%)。

DMSO

5 CH2CI2 -78°C->rt

oxalyl chloride Et3N 6·將一由二甲基亞砜(DMSO)(35.0毫升，500毫莫耳)溶於二氯甲烷(1公升)所組成之溶液於1小時内以滴流方式加至一由草醯氯(oxalyl chloride)(25.0毫升’ 286毫莫耳)溶於二氣甲烷(5〇〇毫升) 所組成之溶液中，同時將其内部溫度維持於-65°C以下。將一由化合物5 (77.94公克，221毫莫耳)溶於二氯甲燒(500毫升)所組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至該溶液中，同時將溫度維持於。(：以下。將反應混合物於-78°C下繼續攪拌45分鐘，然後加入三乙胺出1；3>〇(166毫升，1.190莫耳）。當反應混合物於-78。〇下攪拌45 分鐘後，使該反應混合物加熱至室溫，並繼續擾拌1小時。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並以硫酸制乾燥去除其水分’取後將其濃縮。將殘留物重新溶解於乙鍵(Et2〇)中，然後過 105 201000464 濾溶液，並將濾液濃縮。殘留物於一小層矽砂上過濾(庚烷/乙酸乙酿，4 : 1)，並被結晶(二異丙醚/庚烷），結果產生化合物6 (2315 公克，32.1。/。）。將母液再濃縮及再結晶(庚烷），結果又產生化合物 6 (3.20公克’ 4%)。將母液濃縮並利用管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙酸乙酯，4 : 1至3 : 1)純化，接著再加以結晶（乙醚/庚烷），結果又再得到化合物6 (4.16公克’ 6%)。合併所有之結晶，最後得到化合物6 (30.51公克，42%)。

7·將一由化合物6 (24.36公克’ 74.9毫莫耳)及1〇%鈀碳催化劑(Pd/C)(2.4公克’ 23毫莫耳)溶於乙醇(350毫升)所形成之混合物於1公升之殺菌蚤中於60°C及氮氣氣壓下擾拌。經過加壓後，反應槽内之氫氣達至約7巴，當激烈攪拌時，壓力迅速下降。重覆數次加壓使反應槽之氫氣壓力達到約7巴，直至壓力幾乎維持不變達10分鐘為止。然後將反應混合物於60°C及4巴下隔夜攪拌。將此反應混合物以矽藻土過濾，再以乙醇沖提。將濾液濃縮，並加入庚烷與之共蒸發，並利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/異丙醚，9 : 1至4 : 1)純化，結果產生化合物7 (14.75公克，71%)。

7.將 2-氯-6-甲苯橫酿氯（2-chloro-6-methylbenzenesulfonyl chloride)(8, 7.82公克，34·8毫莫耳)加至一由化合物7 (8 83公克， 106 201000464 31.6毫莫耳)溶於吡啶(7.67毫升，95.0毫莫耳)所組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下隔夜攪拌。於該反應混合物中加入二氯乙燒及水，將有機相分離，並以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌之，以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮產生粗產物9，其可直接 ' 被使用於下一階段中。

10·將1M鹽酸水溶液(50毫升，50毫莫耳)加至由粗產物9 溶於乙醇(200毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下隔夜禮摔。將此反應混合物濃縮，並重新溶解於二氯甲燒中，然後以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(硬膠，庚垸/乙酸乙酉旨， 2 : 1)純化，結果產生化合物10(7.75公克，69%，二階段）。 C ..

NaOH n-Bu4NCI hfeO 〇Η2α2 0°C->rt

12 12.將35%之氫氧化鈉水溶液(lio毫升)及溴乙酸三級_丁醋 (tert-butylbromoacetate)(ll，9.57 毫升，65.7 毫莫耳)依序加至一冰冷由化合物10 (7.75公克’ 21.9宅莫耳）及氯化四正丁基铵鹽 (n-BU4NCl)(2.00公克，7.23毫莫耳)溶於二氣甲烷(1〗〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗條，再以硫 107 201000464

92%)。

將一由化合物I2 (9.88公克，2〇.i毫莫耳)及三氟乙酸(tfa)(2〇毫升，260毫莫耳)溶於二氯甲燒_毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氯甲烷與之共蒸發2次。將殘留物移置一裝有二氯甲燒之瓶子内，濃縮此溶液並於真空下隔夜乾燥，結果產生s_26 (8 5〇公克，，103%，）。毯虞構單元S·27之舍處丄2_[[4_[[2_(三氟甲基)_苯基]續醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4]苯並嗔嗪_3_基卜甲氧基】_乙酸 (2-[[4-[[2-(Trifluoromethyl)-phenyl]sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4] benzoxazin-3-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-27)

15·將2-(三氟甲基）苯磺醯氣（2-(trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride)(14，8.50 公克，34.8 毫莫耳)加至一由化合物7 (8.83公克，31.6毫莫耳)溶於°比淀(7.67毫升，95.0毫莫耳) 所組成之溶液中，並於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。於此反應 108 201000464 混合物中加入二氯甲烷及水，將有機相分離，並以飽和氯化鈉水溶液洗蘇’最祕其濃鄉顺產物15，其可直接減用於下一階段中

16·將1M鹽酸水溶液(50亳升，50毫莫耳)加至粗產物15 溶於乙醇(200毫升)之溶液，於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。濃縮此反應混合物，並重新溶解於二氯甲烷中，以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌’然後以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(矽膠，庚燒/乙酸乙酯，2:1)加以純化，結果得到化合物16 (10.29公克，78%，二步驟）。

18.將35〇/〇氫氧化鈉水溶液(125毫升)及溴乙酸三級-丁酯 (tert-butylbromoacetate)(17，10.83 公克 ’ 74.4 當莫耳)依序分別加至一冰冷，由化合物16 (10.29公克’ 24.81毫莫耳)及氣化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(2.28公克，8.19毫莫耳)溶於二氣甲烷(125毫升) 所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物4小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水及飽和亂化鋼水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其濃縮。殘留物利用管柱色 109 201000464 乙酯，4:1)加以純化，結果得到化合物層分析法(矽膠，庚烷/乙酸 18 (11.65 公克，93%)。

(S-27) 22.98 (TFA)(2〇t合物18 0155公克22.98毫莫耳)及三孰乙酸於室π下2,26〇當莫耳)溶於二氣甲燒⑽毫升)所组成之溶液 :::::拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及之繼2次。㈣增燒之瓶子二^此溶液，並於真空下隔夜乾燥’結果產生化合物 (10.18 公克，，1〇3%，）。 (2-[2-[4H413]Benzodioxin-7-yl-methyl-[(4-methoxy-2,6-dimethyl -phenyl)sulf〇nyl]-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-28)

3·將一由磺醯氯1 (15.0公克，63.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液以滴流方式加至—被攪拌，由2_氨基乙酸甲酯雌苯並二氧六環甲基-[(4-甲氧*-2,6_二甲基_苯基)續殖基]_胺基】乙氧基]乙酸氫氣酸鹽(methyl 2-aminoacetate hydrochloride)(2，8.83 公克，7〇 3 毫莫耳)及三乙胺(段州(31.2毫升，224毫莫耳)溶於二氯甲燒(2〇〇毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物2小時，然後 110 201000464 以1M之鹽酸水落液(1〇〇毫升)洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除其水份’並將其蒸發至乾燥，結果得到化合物3 (19.3公克，，105%，）。

f… 3·將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(7.37毫升，37.9毫莫耳)加至一由化合物1 (9.08公克，最大為30.1毫莫耳）、（4H-苯並[d][l,3] 一乳環 _7_ 基）甲醇((4H-benzo[d][l，3]dioxin-7-yl)methanol)(2 ’ 5.25公克’ 31.6毫莫耳)及三苯基膦(pph3)(9.95公克，37.9毫莫耳) 溶於無水四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液中，於室溫下隔夜擾掉此混合物。過濾此混合物，然後將濾液蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(珍膠’庚燒/乙酸乙醋，3 : 1及妙膠，甲苯/乙酸乙醋23 : 2)純化後’得到續驢胺3 (5.29公克，40%，二步驟）。

4·將一由磺醯胺3(5.29公克，12.2毫莫耳)溶於無水四氫呋喃 (100當升）所組成之溶液以滴流方式加至一被授摔且冷卻（至〇 °C) ’由氫化鋁鋰(LiAlH4)(2.4M四氫呋喃溶液，15.2毫升，36 4毫莫耳)溶於無水四氫吱喃(50毫升)所組成之溶液中。5分鐘後，反 111 201000464 應混合物中以四氫呋喃與水之混合液(1:丨，16毫升)終止反應進行。將此混合物經由一小片含硫酸鈉之鋪墊過濾，接著以四氫呋喃洗滌。最後將濾液蒸發至乾燥，結果得到醇4 (5.03公克，,丨〇2%,)。

6.將35%氫氧化鈉水溶液(27 5毫升)加至一由前步驟取得之醇4 (5.03公克，最大為122毫莫耳）及氣化四丁基銨鹽 (Bi^NClXl.lO公克，3.97毫莫耳)溶於二氯甲燒(5〇毫升)所組成之溶液中，接著再將溴乙酸三級_丁酯(tert butyl br〇m〇acetate)(5，2 63 毫升，18.04毫莫耳)加至此混合物中。然後於室溫下攪拌此反應混合物。經過2小時後，再次將溴乙酸三級_丁酯（5，438微升， 3.01毫莫耳)加至此混合物中。經過2小時之後，將該相分離，有機相以水(3 X 100毫升)洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮至乾燥。以管柱色層分析法(硬膠，甲苯/乙酸乙酯’ 23 : 2)純化後，得到酯6 (6.29公克，99%，二步驟）。

於一由酯6(6.25公克，12.0毫莫耳)溶於含四氫呋喃(45毫升) 112 201000464 與甲醇(45毫升)之混合液中所组成之溶液中加入6M氫氧化鈉水溶液(39.9毫升，240毫莫耳），於室溫下攪拌此反應混合物。經過 • 1小時後’將有機溶劑蒸發移除。然後加入6M鹽酸水溶液(45毫升)使殘留物成為酸性，接著以二氯甲烷(2 X 100毫升)萃取此混合物。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而將其蒸發至乾燥。以管柱色層分析法(碎膠，二氯甲烷/甲醇，98 : 2 + 1%乙酸) . 純化後，得到酸建構單元S-28 (4.40公克，79%)。 ' 用於平行合成之胺結構單元之合成 <· 下列之胺結構單元被應用於下文所述之平行合成方法中：

113 201000464

4-[4-(3-tf比略境-1-基-丙基）-派淀-4· 基]-吡啶三氫氯酸鹽(A-06) 胺結構單元A1及A2之厶<

第1階段：於0 °C下，將乙酸0比淀乙醋（pyridyl ethyl acetate)(30.3毫莫耳)加至一由三級_丁醇钾(K〇tBu)(121 4毫莫耳) 於二甲基甲醯胺(DMF)(30毫升)所組成之懸浮溶液中。然後將此反應混合物於25°C下攪拌45分鐘。再次將此反應混合物冷卻至〇 °C ’然後緩緩將溶於二曱基甲醯胺(DMF)(45毫升）中之二(2-氯乙基）風基甲醯二級-丁酯（bis-(2-chloroethyl)-carbamoyl tert-butyl ester)(30.3當莫耳)力p至此混合物中。當添加步驟完成後，將混合物加溫至25°C，然後於此溫度下攪拌16小時（以薄層色層分析 (TLC)監控）。當反應完成後，以乙酸乙酯稀釋此混合物，接著依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相，最後以硫酸鈉乾燥去除其水份。以減壓濃縮機將溶劑移除，所得到之粗產物則以管柱色層分析法(梦膠，己燒/丙酮9 : 1)加以純化。第2階段：於氬氣之下，將一由第丨階段取得之酯（1克當量) 114 201000464 溶於四氫吱喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一被冷卻至0°C ’由氫化鋁鋰(Lah)(1.2克當量)溶於四氫呋喃(3毫升/ 毫莫耳)所組成之懸浮溶液中。然後於0。(：下攪拌2小時。當反應冗成時(以薄層色層分析(TLC)監控），小心地以飽和硫酸鈉水溶液水解混合物’然後將混合物由過濾矽藻土過濾。接著以乙酸乙酯洗滌該過濾矽藻土。將該相分離，有機相以硫酸鈉乾燥去除水份， • 然後加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。 * 第3階段：於氬氣之下，將二甲基亞颯(DMSO)(2克當量)於-78 r , °C下加至一由草醯氯(oxalyl Chl〇ride)(l.l克當量)溶於二氯甲烷(3 < 毫升/毫莫耳)組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌15分鐘。接著將取自第2階段’溶解於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳）中之醇(1克當量) 以滴流方式加至此反應混合物中，然後於此溫度下攪拌1小時。接著再將二乙胺(triethylamine)(5克當量)加至此混合物中，然後緩緩將此混合物加熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。以二氣甲烷稀釋反應混合物，然後依序以飽和氣化銨水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相。接著以硫酸鈉乾燥去除其水份，然後將其加以丨辰縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。 I 第4階段：於氬氣之下，將一由（甲氧基甲基)三苯基氣化膦 ((methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride) (10 毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(20毫升)所組成之懸浮溶液於以滴流方式加至一由三級-丁醇鉀(Kot-Bu)(10毫莫耳)於無水四氫呋喃（1〇毫升) 所組成之溶液中’然後於此溫度下攪拌15分鐘。接著將一由取自弟3階#又之龜r(6觉莫耳)溶於無水四氨π夫喃(30毫升)所組成之溶液於25°c下以滴流方式加至混合物中，然後攪拌此混合物16小時。將此反應混合物冷卻至〇〇C，並以鹽酸水溶液(6N)使混合物成為酸性。繼續於0°C下攪拌此混合物30分鐘，然後以乙酸乙酯萃取。 115 201000464 以氫氧化鈉水溶液(5N)將水相轉變為鹼性(pH 11)，然後以二氯甲烷萃取此水相。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。第5階段：將相對應之胺(〇.7克當量)及冰醋酸(2.5克當量)加至一由取自第4階段之醛(1克當量)溶於二氣甲烷(1〇毫升/毫莫耳) 所組成之溶液中，然後攪拌30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化物 (triacetoxy borohydride)(3克當量)加入此混合物中，然後於室溫下攪拌16小時。當反應完成時(以液相層析-質量光譜分析(LCMS) 監控），先以二氯甲烷稀釋混合物’然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水份。以減壓濃縮機將溶劑移除，所得到之粗產物則以管柱色層分析法(矽膠’二氯甲烷/甲醇，9 : 1)加以純化。結構式名稱 A1 Boc Cr^O 4_(比啶-3-基）-4-(2-(°比ρ各垸_ 1 _基）乙基)咏淀-1 -叛酸三級-丁酯 A2 Boc (Ar 4-(2-(二曱胺基）乙基)-4七比啶-3-基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯歴座A單元A3及A4之会或 116 201000464

第1階段：將一由鱗醯基乙酸三乙酿(triethyl phosphonoacetate 〔）(1.1克當量)溶於無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至一被冷卻至〇°C，由氫化鈉(NaH)(60%，1.1克當量)於無水四氫吱喃(5毫升/毫莫耳)所組成之懸浮溶液中，然後於25°C下攪拌30分鐘。再次將此混合物冷卻至〇°c，接著將一由醛(1克當量)溶於無水四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式及以不使溫度上升之方式加至混合物中。當添加步驟完成後，於25 °C下攪拌16小時。接著將冰及飽和氯化鈉水溶液加入混合物中進行水解。然後以乙酸乙酯萃取此水相，繼而先以水，再以飽和氣 f 化納水溶液洗鲦有機相，以硫酸納乾燥去除水份。以減壓濃縮機將溶劑移除，所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/ 己燒，1 : 1)加以純化。第2階段：將一由第丨階段取得之酯化合物(1克當量)溶於甲醇(5耄升/¾莫耳)所組成之溶液以氬氣進行除氧15分鐘，接著於此溶液中加入10%之鈀碳催化劑(Pd/c)(5〇重量百分比）。然後使該混合物於大氣壓力下進行氫解反應丨小時(以液相層析_質量光譜分析(LCMS)監控）。以過濾硬藻土過濾反應混合物，接著以甲醇洗務過爐料土。將溶_除，所得狀減物未純化直接被使用於下一步驟中。 117 201000464 第3階段：於氬氣之下，將一由第2階段取得之酯化合物(ι 克當量)溶於四氫㈣(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以雜方式加至-被冷卻至〇°C，由氫化銘麵(LAH)(1.2克當量)溶於凹氯。夫喃(3 耄升/耄莫耳)所組成之懸浮溶液中。然後於〇〇c下攪拌2小時。當反應完成時(以騎色層分析(TLC)監控），小^地以飽和硫酸鈉: 溶液水解混合物，然後將混合物經由過濾矽藻土過濾。接著以乙酸乙酯洗滌該過濾矽藻土。將該相分離，有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟。第4階段：於氬氣之下’將二甲基亞砜克當量)於_78 °C下加至一由草醯氯(oxalyl chlorideXU克當量)溶於二氯甲烷(3 毫升/毫莫耳)組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌15分鐘。接著將取自第3階段溶解於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳）中之醇(1克當量) 以滴流方式加至此反應混合物中，然後於此溫度下攪拌丨小時。接著再將三乙胺(triethylamine)(5克當量)加入其中，然後緩緩將此混合物加熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物’然後依序以飽和氯化銨水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。接著以硫酸鈉乾燥去除其水份，然後將其加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟。第5階段：將相對應之胺(0.7克當量)及冰醋酸(2.5克當量)加至一由取自第4階段之醛(1克當量)溶於二氯甲烷(1〇毫升/毫莫耳）所組成之溶液中’然後揽拌30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化物 (triacetoxy borohydride)(3克當量)加入此混合物中，然後於室溫下攪拌16小時。當反應完成時(以液相層析_質量光譜分析(LCMS) 監控），先以二氯甲烷稀釋混合物，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌’接著以硫酸鈉乾燥去除其水份。以減壓濃縮機將溶劑移除， 118 201000464 膠’二氯甲烷/甲醇’ 9 : 所得到之粗產物藉由管柱色層分析法(矽 1)加以純化。結構式名稱 A3 Boc 4_(°比淀基)-4-(3々比咯燒-1-基）丙基)°底咬-1_羧酸三級_ 丁酯 A4 Boc 0 1 4-(3_(二甲胺基）丙基)_4_(吡啶-3-基） 0底淀-1-幾酸三級_ 丁酉旨底建構單元A-05之合成·· 3-[4-(3•吡咯烷-1_基-丙基)-哌啶-4-基]·α比淀一氨氣酸里（3-[4-(3-?>^1*1*〇11出11-1-yl-propyl)-piperidin-4-yI]-pyridine dihydrochloride) (A-05) 胺建構單元A-05係由去除A-03之Boc保護基而製得。將受Boc保護之胺A-03 (1克當量，26.7毫莫耳)溶解於甲醇中’然後加入乙醯氯(acetyl chloride)(5克當量，133.9毫莫耳）。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。當反應完成時（以薄層色層分析 (TLC)監控）’將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到所欲之產物a-05 (30.3毫莫耳’，113°/〇之氫氯酸鹽。胺建構單兀A-06之合成:4-[4-(3-®Λ略燒_1_基-丙基)-派峻·4-基]比淀三氫氣酸裹(4-[4-(3-Pyrrolidin-l-yI-propyI)-piperidin-4-yl]-pyridine trihydrochloride) (A-06) 119 201000464

lah/thf step-2 P〇c

oxalyl chloride DMSOATEA Step-3

第1步驟：於25°c下，將二(2-氯乙基)氨基甲醯三級-丁酯 (bis-(2-chloro-ethyl)-carbamicacidtert-butylester)(3 克當量）、氫化納(NaH)(3克當量）、18-冠-6 (18_crown-6)(0.4克當量)及二甲基甲醯胺(DMF)(10毫升)加至一含乙酸4-〇比淀酯(4_pyridyl acetate)(4公克)之四氫呋喃溶液(72毫升）中，所得到之反應混合物於相同溫度下攪拌4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。然後將反應混合物冷卻至o°c，並加入碎冰終止反應進行，接著以乙酸乙酯稀釋。將有機相依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸餉乾燥去除水份。於減壓下蒸發有機相後得到粗產物，其以管柱色層分析法加以純化。產率：67%。第2步驟：將一由第1步驟取得之酯(1克當量)溶於四氫呋喃 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液於氬氣下以滴流方式加至—冰冷(〇 C)’由氫化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)溶於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳) 所組成之懸浮溶液中。完成添加步驟後，將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分g (TLC)監控）。小心地加入飽和硫酸鈉水溶液終止反應進行，然後將混合物經由過濾用矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙酯洗滌殘 120 201000464 留物’合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於減壓下蒸發至乾燥’所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。產率： 90%。 * 第3步騾：於氬氣之下，將二甲基亞颯(DMSO)(2克當量)於-78 C下加至一由草醯氯(oxalyl ehloride)(l.l克當量)溶於二氯曱烷(3 笔升/耄莫耳)組成之溶液中，然後將所形成之反應混合物於此溫度 • 下攪拌15分鐘。接著於此冰冷之反應混合物中以滴流方式加入取 '自第2階段，溶解於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳）中之醇(1克當量）， r 並於此溫度下繼續攪拌1小時。接著再將三乙胺(triethylamine)(5 、克當量)加至此反應物中，然後緩緩將此混合物加熱至室溫，並於此/皿度下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋此反應混合物，然後依序以飽和氯化銨水落液、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。將有機相於減壓下蒸發乾燥，所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。產率：定量(粗）。第4步螺·將由磷酿基乙酸三乙酉旨(triethyi ph〇sphonoacetate) (L1克當量)溶於四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至 ρ :冰冷(0。〇、由60%氫化鈉(NaH)〇 !克當量)於無水四氫呋喃(5 笔升/耄莫耳)所組成之懸浮溶液中，然後於25它下攪拌此混合物 3胃0分鐘。將其冷卻至代，接著將一由第3階段取得之酸(1克當量)溶於無水四氫吱喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式及以保持同溫紅方式加至混合物中，於饥下攪拌此反應混合物 16 j、時，此時反應起始物f完全被消耗。接著將冰及飽和氣化鋼水溶液加人混合物終止反應進行，然後以乙酸乙自旨萃取水相，繼而依序以水及飽和氯化納水溶液洗條有機相。以硫酸納乾燥去除水知’並於祕下蒸發至乾燥，所得狀粗產物以管柱色層分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。產率：8〇%。 121 201000464 ^第5步驟：將-由第4步驟取得之醋(1克當量)溶於甲醇(5毫升/¾莫耳)所組成之溶液以氬氣進行除氧15分鐘，接著加入ι〇% ，鈀碳催化劑_(5〇%重量百分比)，然後使該反應混合物於大氣壓力下進行氫化反應1小時(以液相層析_質量光譜分析(lcms) 監控）。以矽藻土過濾床過濾反應混合物，接著以甲醇洗滌殘留物，並將合併之有機相完全蒸發移除，所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。產率：95%(粗）。第6步驃：將一由第5步驟取得之酯(1克當量)溶於四氫呋喃 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液於氬氣下以滴流方式加至一冰冷(〇 C)、由氫化鋁|f(LAH)(1.2克當量)溶於四氫吱喃(3毫升/毫莫耳) 所組成之懸浮溶液中。完成添加步驟後，將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分析 (TLC)監控）。小心地加入飽和硫酸鈉水溶液終止反應進行，然後將混合物經由矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙酯洗滌殘留物，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於減壓下蒸發至乾燥，所得到之粗醇化合物未純化直接被使用於下一步驟中。產率： 95%。第7步驟：於〇°C下，將三乙醇胺(TEA)(21 2毫莫耳)及甲磺醯氯(methane sulfonyl chloride)(7.95毫莫耳)加至一由第6步驟取知之醇（5.3氅莫耳)之二氯甲燒溶液(22毫升）’將此反應混合物於相同溫度下攪拌2小時(由薄層色層分析(TLC)監控）。接著以二氯甲烷稀釋此反應物，繼而依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。於減壓下將有機相蒸發至乾燥，所得到之粗產物則直接被使用於下一步驟中。產率：定量。第8步驟：將碳酸鉀(26.5毫莫耳)及吡咯烷(pyrrolidineX6 36 毫莫耳)加至一由第7步驟取得之甲磺基衍生物(5.3毫莫耳)之甲苯 122 201000464 洛液(30毫升）中，將此反應混合物於回流下加熱16小時。然後將其冷卻至25°C，接著以乙酸乙酯稀釋此，並依序以水及飽和氣化 • 鈉水溶液洗滌有機相。經由硫酸鈉乾燥去除水份後，有機層相於減壓下被蒸發至乾燥，所得到之粗產物藉由管柱色層分析法(5%甲醇之二氯甲燒溶液)加以純化。產率：6〇%。第9步驟：將受Boc保護之胺(〗克當量，26.7毫莫耳)溶解於甲，中然後冷卻至〇 C。於此溫度下將乙酿氯(acetyi chl〇ride)(5 克當量，I33.9毫莫耳)加入其中。當溶液析出黃色固體時，將甲 f ·醇之體積加倍以利於攪拌。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。當反應完成時(以薄層色層分析(TLC)監控），將溶劑於減壓下蒸發移除’結果得到所欲之產物(26.4毫莫耳，90%)之氫氣酸鹽。平行合成法 I·化合物1至24

方法A 第1階段：於0°c下，將三氟乙酸(TFA)(20%二氯甲烷溶液， 5毫升/毫莫耳)加至受Boc保護之胺結構單元(1克當量）中，然後於25°C下攪拌3小時(以薄層色層分析法(TLC)監控）。反應完成後’將溶劑小心移除’所得到之產物未純化直接被繼續使用。第2階段：將N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基-碳二亞胺 (EDCI)(1.0克當量）、ι·輕基]氫_苯並三唑(11〇8伙〇 7克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)加至一由相對應之酸結構單元(ο.? 克當量)么於一亂甲燒(3耄升/毫莫耳)所組成之溶液中，並於25°c 下攪拌此反應混合物15分鐘。於另一反應容器中，將去除Boc保護之胺結構單元(1 〇克當里)法於一氯甲燒(2毫升/毫莫耳）中，並於冰浴中冷卻，然後加入二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量）。將此混合物加至酸結構單元之 123 201000464 混合液中。於25 稀釋。有機相依序應混合物16小時，然後以二氯甲燒溶液洗it，最彳仏^ 水减、碳酸心讀液及氯化鈉水此吻平燥絲其料。.狀粗產物以法所ί:表:所列^之範例化合物，其係利用上述之平行合成方厶、牙依恥其等之分子量進行分析。於各例所使用作為之方法及由书嘴霧電離質譜(ESI-MS)所測得之分子量皆概述於下表中。範例方法名稱質量 (ESI-MS) 1 A N_(3_ 氧基-1·苯基-3-(4-(吡啶-3- 596.3 基）4 (2十比乙基)α底基）丙基)萘-2-碍酿胺 2 A 2_((1-(4_甲氧基'6-二甲苯磺醯基）哌啶612.3 _2_ 基）甲氧基)_1 _(4_( °比啶-3-基)-4-(2-( 比洛基）乙基)°底淀-1-基）乙酮 3 A 4_ 甲氧基 _N，2,6-三甲基 _Ν_(2_(2·氧基 572·3 -2-(4十比咬·3_基）冬(2_(吡咯烷小基）乙基）辰咬-1-基)乙氧基)乙基)苯橫醯胺 4 Α 1_(4 令㈣·3·基)-4-(2_(° 叫燒-1-基)乙基）592.3 旅呢-1-基)_2识3_(三氟甲基)苯磺醯基）哌啶-2-基）乙酮 5 A 3_(M4_氣_2,5-二甲苯績酸基)旅淀-2-基) 600.3 ΗΜ»比咬_3_基）_4_(2七比咯烷」基）乙基)略咬-1-基)丙]酮 124 201000464 範例方法名稱 (ESI-MS) 6 A 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基) 1，2,3，4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）-1-(4-(吼啶-3- 670.2 7 A 基)-4-(2-(0比略燒-1-基）乙基)旅淀-1-基）乙酮 N-(3_(4-(2-(二甲胺基）乙基）-4-(吡啶-3- 570.3 - 基）0底淀-1-基)-3-氧基_1·苯丙基）蔡-2-續 • 醯胺 f 8 A 1 -(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4十比啶-3 -基)哌淀-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯橫醯基)-哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 586.3 9 A N-(2-(2-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4-(«*比淀-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯績酿胺 546.3 10 ( A 1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4-(吡啶-3-基)哌咬-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯續酿基)n辰啶-2-基）乙酮 566.3 % , v,/ \\ A 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯績酿基)n底咬_2·基)-1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)_4十比啶-3-基)哌 -1 -基）丙-1 -酉同 574.3 12 A 2-((1-(3,4-二氣苯績酿基)_i,2,3,4-四氫喹琳_2_基）甲氧基)-1_(4-(2_(二甲胺基）乙基)_4-(π比淀_3_基)旅淀_1_基）乙嗣 644.2 13 A 4-甲氧基_Ν,2,6_三甲基_Ν-(2-(2-氧基 -2-(4-("比咬-3 -基）-4-(3 -(»比略燒-1 -基）丙基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 586.3 125 201000464 範例方法名稱 Η A l_(4-(n比淀-3_基)·4_(3-(η比p各燒_ι_基）丙基) 听又咬-1·基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）旅啶-2-基）乙酮 15 A IK4-氣_2,5-二甲苯磺醯基)α底啶-2-基)- 1-(4-(吼啶-3-基)-4-(3-(«比咯烷-1-基）丙基) 派淀-1 -基）丙-1-銅 16 A 2-((1-(4-甲氧基_2,6-二甲苯績縫基）π底淀 -2-基）甲氧基)-1 -(4十比啶_3 -基)-4-(3 -(吼略燒-1-基）丙基)旅淀_ι_基）乙酮 17 A N-(3-氧基-1-苯基-3-(4-( »比啶-3- 基)-4_(3-(〇比咯烷-1_基）丙基)娘啶_1_基）丙基)秦-2-橫酸胺 18 A 2-((1-(3,4-二氣苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吼咯烷-1-基）丙基)哌啶-1-基）乙酮 19 A 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯橫酿基)α底淀-2-基)- 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吼啶-3-基)哌 ί^-l-基）丙-1-嗣 20 A Ν-(3-(4-(3-(二甲胺基）丙基）-4-(吡啶-3- 基）哌啶-1-基)-3-氧基-1-苯丙基）萘-2-磺醯胺 21 A 2-((l-(3,4-二氣苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基）乙酮質量 (ESI-MS) 606.3 614.3 626.4 610.3 684.2 588.3 584.3 658.2 126 201000464 範例方法名稱質量 (ESI-MS) 22 A 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)_4_(吡啶_3_基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-π底淀-2-基）甲氧基）乙酮 600.3 23 A Ν-(2-(2-(4-(3-(二甲胺基)丙基)_4-("比啶-3-基)哌啶-1·基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N,2,6-三甲苯磺醯胺 560.3 24 A 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基;)_4_(吡啶_3_基)哌淀-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基）苯橫醯基)娘淀-2-基）乙酉同 580.3 II. 化合物26至76 製備範例26至76之平行合成法雖然於下文中敘述與化合物1至25略為不同之用於平行合成之反應條件及試劑’但清楚的係上述用於化合物1至25之方法 A(尤其第2階段)亦可被類似地利用作為合成化合物26至％之替代方法。

(S) (A)

Parallel Synthesis Ο

Rz (Product) 酸建構單元S以平行合成方式與胺A反應生成驗化合物。產物及試劑、建構單分心傅早7L及万法間之相關性可由下列之合成表中取得。由平1成_製得之粗產物先經由MS分析然後 127 201000464 再經由逆相HPLC-MS進行純化。產物之鑑別係由分析性之 HPLC-MS測量所證明。高效能液相層析-皙量光譜儀(HPLC-MS)分析之設備及方法：平行合成方法：南效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector ;管柱：Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 μιη ;管柱溫度：40°C ;沖提液A :純水+0.1%甲酸；沖提液B : 甲醇(梯度等級）+0.1%甲酸；梯度：於2.3分鐘内由0%B至10〇Q/〇 . B ’ 100% B維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由1〇〇〇/0 B至0% B，0% B維持0.8分鐘；流速：1_〇毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成： 100 μΙ7分鐘 70% 甲醇 +0.2% 甲酸；UV ·· 200-400 nm。 _高效能液相層析-皙量光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及方法：製備型幫浦：Waters 25乃；組成幫浦：Waters 515 ;輔助偵測器： Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ;注入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始時：60%水40%甲醇—12至14.5分鐘：0%水100%甲醇4 14.5 至15分鐘：60%水40%甲醇；流速：35毫升/分鐘；管柱： Macherey-Nagel，C18 Gravity, 100 X 21 mm，5μ。化合物皆經由些微修改上述方法而被純化。化合物26至76之合成：將一由 1，1’-凝基二咪口坐(1，l’-carbonyldiimidazole) (150 微莫耳)溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液加至一由酸S(100微莫耳）溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。接著加入一由胺A( 150微莫耳)及Hiinigs鹼(500 微莫耳)溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液。將此混合物於室溫下攪拌18小時。於減壓下於真空離心機(廠牌：GeneVac)中將溶劑 128 201000464

絡發二最後之純化係由高效能液相層析-質量光譜儀(111>1^_]^8)完成。最後之分析則係由液相層析。化合物26⑼之合成基礎物質表先Γ儀(LC M如成範例編號 ............._ 名稱 —---- S A [M+] 滯留時間 --- 偵測值 [分鐘] 2-[[1_[(4·甲氧基-2,6_ 二甲基-苯基)續随基]_派啶 m甲氧基h_[4_d比咯烷+ 基-丙基)i咬小基]_乙綱(26) ---- 26 S-03 A-05 627.4 1.29 甲基-苯基)續酿基]_派啶 _2·基]·甲氧基Η_[4“比症-3·基咯烷]_ 基-丙基)·呢咬〈基]•乙酮(27) ----- 27 S-03 Λ-OS 627.4 1.31 '_______ 0 ΓΠ-ΓΜ το ^ " 28 2-[[i L⑷甲氧基2,6_二甲基-苯基)續驢基]_派淀 _2_基]-甲氣基]小[4_0比心咯烷-i- 基_丙基)·°底咬-1-基]-乙酮(28) S-03 A-06 627.3 1.52 ——--1 129 201000464 範例編號名稱 S A [M+】偵測值滯留時間 [分鐘] 29 4-甲氧基-N,2,6-三甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-°比啶 -3-基-4-(3-0比洛燒-l-基-丙基）-旅症-1 -基]-乙乳基]-乙基]-苯磺醯胺(29) S-05 A-05 587.4 1.21 30 4-曱氧基-N,2,6-三甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-«比啶 -4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）·旅症-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯磺醯胺(30) S-05 A-06 587.3 1.32 31 4-甲氧基-N，2,3,6-四曱基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-1-基- 丙基）-旅咬-1 -基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺(31) S-07 A-05 601.4 1.29 32 4-甲氧基-N,2,3,6-四甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶 -4-基-4-(3-吡咯烷-1-基- 丙基）-旅淀-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯磺醯胺(32) S-07 A-06 601.3 1.41 130 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 37 N-苯曱基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基 2-[4_ ^比 -3-基 _4-(3_σ 比洛燒-1 -基-丙基）淀-1 -基]-乙乳基]-乙基]-苯橫醯胺(37) S-09 A-05 663.5 1.39 38 Ν-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧基 -2-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯坑_1_基-丙基)_旅症_1_ 基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺(38) S-09 A-05 663.5 1.4 39 N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基 2-[4· °比 -4-基-4-(3- 口比咯烷_1_基-丙基)-哌啶-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯績醯胺(39) S-09 A-06 663.4 1.61 40 N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基 -2-[4- °比淀-4-基-4-(3-比挺ι_1_基-丙基)_味· ^^-1_ 基]-乙氧基]-乙基]-苯續醯胺(40) S-09 A-06 663.4 1.62 131 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 41 1-[4-π比淀-3-基-4-(3-0比洛坑-1_基-丙基)_旅淀_ 1_ 基]-2- [[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶 -2-基]-甲氧基]-乙酮(41) S-10 A-05 637.4 1.26 42 1-[4-0比淀-3-基-4-(3-0比洛挺_1_基-丙基)_旅淀_1_ 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]橫酸基]-派淀 -2-基]-甲氧基]-乙酮(42) S-10 A-05 637.4 1.3 43 1-[4-0比淀-4-基-4-(3-B比洛燒_ 1 -基-丙基)_派淀_ 1_ 基]-2- [[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]續酸基]-旅淀 -2-基]-甲氧基]-乙酮(43) S-10 A-06 637.3 1.4 44 1-[4-B比淀-4-基-4-(3- °比洛燒-1_基-丙基)_旅淀_1_ 基]-2- [[1-[[2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-哌啶 -2-基]-甲氧基]-乙酮(44) S-10 A-06 637.3 1.37 132 201000464 範例編號名稱 S A [M+】偵測值滯留時間 [分鐘] 45 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-l-[4-D比淀-3-基-4-(3-β比洛燒 -1 -基-丙基)-旅淀-1 -基]-乙酮(45) S-12 A-05 641.4 1.28 46 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-1-[4-口比-3-基-4-(3- °比燒* -1 -基-丙基)-旅淀-1 -基]-乙酮(46) S-12 A-05 641.4 1.3 47 N-甲基-N-[4-氧基-4-[4-口比 -3_ 基-4_(3-111 比略"燒i -1-基-丙基)-旅淀-1-基]-丁基]-3-(三氟甲基）-苯磺醯胺(47) S-13 A-05 581.3 1.24 48 4-甲氧基-2,6-二甲基 -1^-[2-[2-氧基-2-[4-»比啶 -3·基 _4_(3_ σ比哈;_1 -基_ 丙基）_淀-1 _基]-乙取1 基]-乙基]-N-苯基-苯磺醯胺(48) S-15 A-05 649.4 1.34 133 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘】 49 4-甲氧基-2,6-二甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-»比啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-l-基-丙基）-派症-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺醯胺(49) S-15 A-05 649.4 1.34 50 4-甲氧基-2,6-二甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶 -4-基-4-(3-吡咯烷-l-基-丙基）-旅症-1 -基]-乙乳基]-乙基]-N-苯基-苯磺醯胺(50) S-15 A-06 649.3 1.53 51 2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1,2,3,4-四鼠-啥淋-2_ 基]-曱氧基]-1-[4-°比啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-l-基-丙基）-旅淀-1 -基]-乙酉同 (51) S-16 A-05 667.3 1.4 52 2_[[1_(秦-2-基績酿基)-1,2,3,4-四鼠-嗤淋-2_ 基]-甲氧基]-1-[4-°比啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-l-基-丙基）-哌啶-1-基]-乙酮 (52) S-16 A-05 667.3 1.41 134 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 53 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-l-[4- ntb淀 -3-基-4-(3- °比洛坑-1 -基_ 丙基）-派淀-1_基]-乙酉同 (53) S-17 A-05 675.5 1.41 54 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-l,2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-曱氧基]-l-[4-^I比啶 -3-基-4-(3-11比咯燒_1 -基_ 丙基-1 -基]-乙酉同 (54) S-17 A-05 675.5 1.43 55 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-°比啶 -4-基-4-(3-0比p各燒-1 -基-丙基）-够· -1 -基]-乙酉同 (55) S-17 A-06 675.4 1.61 135 201000464 範例編號名稱 S A [M+】偵測值滯留時間 [分鐘] 56 4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-l-[4-吼啶-4-基-4-(3-0比洛-1 -基-丙基)-旅淀 -1-基]-丁-1-酮(56) S-18 A-06 615.3 1.54 57 1-[4-0比淀-3-基-4-(3- 口比洛基-丙基)_旅淀-1-基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-本基]橫酿基]-派淀_2_ 基]-丁-1-酮(57) S-19 A-05 635.4 1.34 58 1-[4-0比淀-4-基-4-(3- 口比洛烧ι_1_基·丙基)_旅淀_1_ 基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮(58) S-19 A-06 635.3 1.51 59 1-[4- 比淀-4-基-4-(3- 口比咯燒ι_1_基-丙基)_派淀_1_ 基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]績驢基]-旅淀-2-基]-丁-1-酮(59) S-19 A-06 635.3 1.5 136 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 60 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）續驢基]-旅淀 -2-基]_1-[4_ D比淀-3-基 •4-(3- ^比略姨* -1-基-丙基）-旅淀-1 -基]-丁 -1-酬 (60) S-20 A-05 625.5 1.35 61 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-表基）續龜基]-略^淀 -2-基]-l-[4-吡啶-3-基 -4·(3- °比-1-基丙基）-旅淀-1 -基]-丁 -1-酬 (61) S-20 A-05 625.5 1.37 62 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-本基）續驢基]-旅淀 -2-基]_1-[4- σ比咬-4-基 -4-(3 _ °比洛燒-1·基-丙基）-旅淀-1 -基]_ 丁 · 1 -嗣 (62) S-20 A-06 625.4 1.59 63 4-[1-[(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基）橫酸基]-Π辰淀 -2-基]-l-[4-吼啶-4-基 -4-(3- ^比略挺^ -1-基-丙基）-派淀-1 -基]-丁 -1 -酬 (63) S-20 A-06 625.4 1.57 137 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間【分鐘] 64 4-[1-(萘-1-基磺醯基)-哌 -2-基]_ 1 -[4_0 比 -4-基 -4-(3_吡咯烷-1_基-丙基）旅淀-1 -基]-丁 -1 嗣(64) S-21 A-06 617.3 1.56 65 N-二苯甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-0比咯-1 -基-丙基)-旅症 -1-基]-乙乳基]-乙基]-甲磺醯胺(65) S-23 A-06 619.3 1.45 66 N-二苯甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-π比洛fe -1 -基-丙基)-11 辰淀 -1-基]-乙氧基]-乙基]-甲續醯胺(66) S-23 A-06 619.3 1.43 67 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-本基）續·酿基]-3,4_ 二氳-2H- [1,4]苯並噁嗪 -3-基]-甲氧基]-l-[4-吼啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-σ辰淀-1-基]-乙酮(67) S-24 A-05 677.5 1.4 138 201000464 範例編號名稱 S A [M+】偵測值滯留時間 [分鐘] 68 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氳-2H- [1,4]苯並噁嗪 -3-基]-甲氧基]-1-[4-«比症-3-基-4-(3-π比p各燒-1 -基-丙基)-够·淀-1 -基]-乙酮(68) S-24 A-05 677.5 1.41 69 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氳-2H- [1，4]苯並噁嗪 -3-基]-甲氧基]-1-[4-π匕啶_4_基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-旅淀_ 1_基]"乙酮(69) S-24 A-06 677.4 1.62 70 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氳-2H- [1,4]苯並噁嗪 -3-基]-甲氧基]-1-[4-吼咬-4-基-4-(3- °比哈燒-1-基-丙基)-旅咬-1 -基]-乙酮(70) S-24 A-06 677.4 1.6 139 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 71 4-甲氧基-2,6-二甲基 -N-[2-[2-氧基-2-[4-«比啶 -3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-旅症-1 -基]-乙氧基]-乙基]-N-(啥琳-3-基_ 甲基)-苯磺醯胺(71) S-25 A-05 714.5 1.29 72 2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氳 -2H-[1,4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1- [4-«比啶 -3-基-4-(3-0比洛燒-l-基-丙基）-旅淀-1 -基]-乙酬 (72) S-26 A-05 667.4 1.39 73 1-[4-0比淀-3-基-4-(3-0比 ife -1_基-丙基)_略·_ 1_ 基]-2- [[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1 4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(73) S-27 A-05 687.4 1.37 140 201000464 範例編號名稱 S A [M+I 偵測值滯留時間 [分鐘I 74 1-[4- 口比淀-3-基-4-(3-0比鳴'燒>_1_基-丙基)_旅淀_1_ 基]-2- [[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(74) S-27 A-05 687.4 1.39 75 1_ [4- 口比淀-4-基-4-(3-0比洛fe_l_基-丙基)_旅喊_1_ 基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-私基]續酿基]-3,4-二氫-2H-[1,4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(75) S-27 A-06 687.3 1.51 76 N-(4H-[1,3]苯並二氧六環-7-基-曱基)-4-甲氧基 -2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基 _2-[4-吡啶-4-基-4-(3-α比洛坑-1 -基-丙基)-够·淀 -1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺(76) S-28 A-06 721.4 1.57 (A=胺建構單元或胺結構單元；S=酸建構單元或胺結構單元) 個別物質習知技藝者將理解下文中於個別物質合成之範疇内所使用之酸及胺結構基礎單元亦可以類似方式被使用於上述之平行合成法中〇 141 201000464 個別化合物之分析方法：以質量光譜分析進行研究分析。HPLC_MS分析之設備及方法：局政此液相層析儀.Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2998 ;質量光譜儀：Micromass Quattro MicroTM API;管柱：Waters Atlantis® T3, 3 μιη，100A，2.1 x 30 mm ;溫度：40〇C ;沖提液 A : 純水+ 0.1%甲酸；沖提液B :乙腈+0.1%甲酸；梯度：於8.8分鐘内由0% B至100% B，100% B維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由 100% B至0% B，0% B維持0.8分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μΙ7分鐘70%甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400 nm。範例25 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）-1-(4-(吡啶-3-基）-4-(吡咯烷·1-基甲基）哌啶-1-基）乙酮 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)-l-(4-(pyridin-3-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)piperidin-l -yl)ethanone) 142 201000464

(i) ·將^一-(2-乳乙基)胺(bis-(2-chloroethyl)amine) (16.34 公克， 91.5毫莫耳)溶於含二氣甲烷(ISO毫升)及三乙胺(4〇毫升，293毫莫耳)之混合液中，並加以冷卻；於〇°C下以滴流方式將Boc酐(2〇毫升，218毫莫耳)加至混合物中。將此反應混合物加熱至室溫，然後攪拌16小時。接著加入冰以進行水解反應，繼而以二氯甲烷 (500毫升)萃取此反應物。有機相以水及飽和氣化鈉水溶液洗條，接著以硫酸鈉乾燥去除水份’過濾去除乾燥劑，最後於莫登"^將其加以濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)以20%乙酸乙酯之己烷溶液加以純化。產率：49%。 (ii) ·於亂氣之下’將一由π比淀-3-基乙酸乙酉旨(pyridin-3-ylacetic acid ethyl ester)(5公克，30毫莫耳)溶於無水Ν，Ν-二甲基甲酸胺 (N，N-dimethylformamide)(20毫升)所組成之溶液於0°C下以滴流方式加至一由三級-丁醇钾(potassium tert-butylate)(7.54 公克，66.6 毫莫耳）於無水N，N-二甲基甲醯胺(30毫升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物45分鐘，然後再次將其冷卻至〇 143 201000464 °C ;接著以滴流方式將溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20毫升）中之二 (2-氯乙基）氨基甲酸三級-丁醋（tert-butyl bis-(2-chloroethyl)carbamate)(7.23 公克，30 毫莫耳）加至混合物中。將冰浴移開，然後於室溫下攪拌16小時。以乙酸乙酯(300毫升)萃取此反應混合物。有機相以水及飽和氯化鋼水溶液洗滌，接著以硫酸鋼乾燥去除水份，過濾、去除乾燥劑，最後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（中性鋁)以5%乙酸乙酯之己烷溶液加以純化。產率：24%。 (iii) :於氬氣之下，將一由4-乙基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1,4·二羧酸 1 -三級-丁酿（1 -tert-butyl 4-ethyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-1，4-di carboxylate)(2.45公克，7.3毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(30毫升)所組成之溶液分成兩部份於〇°C下加至一由氫化鋁鋰(335毫克，8.8 毫莫耳)於無水四氫呋喃(25毫升)所組成之懸浮溶液中。於相同之溫度下授拌1小時，然後加入飽和硫酸納水溶液以進行混合物之水解反應，並於室溫下攪拌30分鐘。將此反應混合物以矽藻土(c elite)過濾’並以乙酸乙酯(3 X 50毫升)洗滌’將濾液於莫埜7Γ加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一合成之步驟中。產率：定量。 (iv) :於氬氣之下，將溶於無水二氯甲烷(1.5毫升/毫莫耳）中之二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide)(2.2克當量)於-78°C下加至一由新鮮蒸館之草酸氯(oxalyl chloride)(l.l克當量)溶於無水二氯甲燒 (3莫耳/毫莫耳)所組成之溶液中。於條件不變下檀拌1〇分鐘，接著於-78°C下將一由4-(羥甲基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-幾酸三級_丁酉旨（tert-butyl ‘（hydroxymethyD-^byridinG-yDpiperidine-l- carboxylateXl 克當量) 溶於無水二氣甲烷 (3 毫升 / 毫莫耳 ) 所組成之 144 201000464 溶液以滴流方式加至混合物中。將此反應混合物攪拌1小時，接著將三乙胺(triethylamine)(5克當量)以滴流方式加至其中，然後將冰浴移開。於25°C下攪拌1小時，然後以二氯甲烷稀釋此混合物，並以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌之。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份’過滤去除乾燥劑，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。產率：90%。 0):於氮氣之下，將一催化量之乙酸(0.25毫升)於室溫下加至一由4-甲醯基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(tert-butyl 4-formyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine_l_carboxylate)(0.4 公克，1.38 毫莫耳)及吡咯烷(pyrrolidine)(0.135毫升，1.66毫莫耳)溶於二氯甲烷(3 〇毫升）組成之溶液中，接著將三乙醯氧基硼氬化鈉（sodium triacetoxyborohydride)(1.17公克，5.52毫莫耳)加至混合物中。將此反應混合物授摔16小時’然後加入冰以進行水解反應，以二氣甲^元(150毫升)年取反應混合物’接著以飽和碳酸鋼水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於真空下加以濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（中性鋁）以2 %甲醇之二氯甲烷溶液純化後，得到所欲之化合物，其為純質之4 -(吼咬-3-基)-4-(0比洛燒-1-基甲基)派淀-1-幾酸三級_ 丁醋(tert_butyl 4_(pyridin-3-yl)-4-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)piperidine-1 -carboxylate)。產率：16%。 (vi):於〇°C 下’將三氟乙酸(trifluoroacetic acid)(13 克當量) 加至一由4-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1·基甲基)哌啶_丨_羧酸三級-丁酯(tert-buty 1 4-(pyridin-3 -y l)_4_(pyrrolidin-1 -ylmethy l)piperidine-1 - carboxylate)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳，1克當量)所組成之溶液中。於室溫下攪拌2小時，然後將溶劑於真空下移除，接著將 145 201000464 殘留物於真贫Τ'加以乾燥。所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：定量。 (vii).於〇c下，將二異丙基乙胺(diiSOpr〇pyietllyiamine)(25 克當量），1-羥基-1氫-苯並三唑(H0BT)(1克當量)&N(3二甲胺基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加入一由⑻ -甲氧基-2,6-二曱苯確醯基)派啶_2_基）甲氧基）乙酸((spKi m ethoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetic ac id)[羧酸1](1克當量)溶解於二氯甲烷(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。將此溶液於室溫下授拌15分鐘，然後再將其冷卻至〇°c，接著於此溶液中加入3-(4-(°比略燒-1-基甲基)α底淀-4-基)吼咬（3-(4 -(pyrrolidin-l-ylmethyl)piperidin-4-yl)pyridine)(1.2 克當量）。於 25 °C下攪拌此反應混合物16小時’接著以二氯甲烷(3〇毫升)稀釋，繼而以飽和氯化铵水溶液、飽和氯化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後再以飽和之氣化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法以2%甲醇之二氯甲烷溶液加以純化。產率：25%。質量光譜，滞留時間(Rt) = 2.8分鐘，m/z = 599.3(MH+)。範例77 2-氣-N- [2- [2- [4-(3-氣苯基基丙基)-咏·淀基]-2·氧基-乙氧基]-乙基】-Ν-環丙基-6-甲基-苯磺醯胺 (2-ChIoro-N-[2-[2-[4-(3-chlorophenyl)-4-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl) -piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-N-cyclopropyl-6-methyl-benzenesulfonic acid amide) 146 201000464

(i)將一由 2-(3-乳本基）乙腈(2_(3_chl〇rophenyl)acetonitrile) (0.5 公克，3.3耄莫耳）、二(2-氯乙基）氨基甲酸三級_丁酯(tert butyl bis(2-chloroethyl)carbamate) (3 克當量）、氫氧化鉀(4 克當量)及 18-冠-6 (18-Crown-6)(催化劑)於甲苯中所組成之懸浮溶液於回流下加熱12小時。經過冷卻之後，將水加至反應混合物中，然後以乙酸乙酯萃取此混合物。有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水份，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(碎膠)加以純化。產率：70%。 (η)將4-(3_氣苯基)-4-氰基哌啶叛酸三級_丁酯(tert Butyl 4-(3-chlorophenyl)-4，cyanopiperidine-l-carboxylate)(l 公克，3 毫莫 147 201000464 耳）置入一含硫酸與水之混合溶液(1 : 1)中加熱3小時。冷卻此反應混合物，並與乙醇共蒸發5次。接著與乙醇於回流下加^ 16小時。將反應混合物於萁贫7"濃縮，然後重新溶解於乙酸乙酯中，接著以碳酸氫鈉水溶液萃取。將溶劑再次於茗埜7移除，並將粗混合物重新溶解於二氯甲烷中。於此反應混合物中加入三乙胺 (triethylamine)(4克當量)及Boc酐(1.2克當量），然後於室溫下擾摔 16小時。於溶劑於真空下移除後，所得到之粗混合物利用管柱色層分析法(矽膠)加以純化。產率：45%。 (iii) 於0C下’將一由4-乙基-4-(3-氣苯基)旅唉_ι,4_二叛酸二級 _ 丁醋 (1-tert-butyl 4-ethyl 4-(3_chlorophenyl)piperdine-l，4_dicarboxylate)(0.5 公克，1.36 毫莫耳)溶於四氬呋喃(5毫升)所組成之溶液以滴流之方式加至一由氫化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)於四氳呋喃(5毫升)所組成之懸浮溶液中。將所形成之混合物於相同溫度下攪拌1小時。接著將飽和硫酸鈉水溶液加至反應混合物中，然後使混合物通過一由矽藻土製成之短過濾床過濾。將濾液於真空下加以濃縮，所得到之粗混合物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (iv) 利用標準Swem氧化條件(請見步驟⑺/範例80或步驟（ iii)/範例81) ’將4-(3-氯苯基)-4-(經甲基)派淀·ΐ_叛酸三級_丁酯(ter t-butyl 4-(3-chloropheny 1)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1 -

Carboxylate)(0.5公克，1.5毫莫耳)氧化成4_(3_氣苯基)_4_甲醯基哌淀酸二級-丁醋(tert-butyl 4-(3-ehlorophenyl)-4-formylpiperidi ne-l-carboxylate)，其於未進一步純化下被直接用於下一步驟中。 (v) 於〇 °C下’將2-(二乙氧基磷醯基）乙酸乙酯（ethyl 2-(diethoxyPh〇Sphoryl)acetate)(l·3克當量)以滴流方式加至一由氫 148 201000464 化鋼(NaH)(1.3克當量)於四氫吱喃(5亳升)所組成之懸浮溶液中，然後將此混合物攪拌30分鐘。接著於〇。(：下將溶於四氫呋喃中之 4-(3-氯苯基）_4_甲酿基η辰淀-1-幾酸三級-丁酿（tert-Butyl 4-(3-chloro-phenyl)-4-formylpiperidine-l-carboxylate)(0.45 公克，1.4 毫莫耳)加至反應混合物中，然後於室溫下隔夜攪拌。加入水將反應終止後，以乙酸乙酯萃取此反應混合物，然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份。有機相於真空下濃縮後，所得到之粗產物於未 . 進一步純化下被用於下一步驟中。 (vi)利用標準氫化反應條件(請見步驟(v)/範例81)，使用鈀碳 (Pd/C)催化劑’將(E)-4-(3-氣苯基)-4_(3-乙氧基-3-氧丙-1·烯基)旅啶 -1-幾酸三級-丁酯（(E)-tert-butyl 4-(3-chlorophenyl)_4-(3_ethoxy-3-oxoprop-l-enyl)piperidine-l-carboxylate)(0.5 公克，1.3 毫莫耳)還原為4_(3_氯苯基)-4-(3-乙氧基-3-氧丙基)娘淀-1-幾酸三級_丁酯(tert_ butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)piperidine-l-carb oxylate) ° (vii) 於〇°C下’將一由4-(3-氯苯基)-4-(3-乙氧基-3-氧丙基) 派咬-1-羧酸三級-丁酯（tert_butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(3-ethoxy-3-〇xopropyl)piperidine-l-carboxylat e)(l公克’ 2.53耄莫耳)溶於四氫吱喃(6毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)於四氫呋喃所組成之懸浮溶液中，將所形成之混合物於相同溫度下攪拌1小時。接著於反應混合物中加入飽和硫酸納水溶液以終止反應進行，然後使混合物通過一由矽藻土製成之短過濾床過濾。移除溶劑後，所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (viii) 於〇°C下，將甲磺醯氣(MsCi)(1.5克當量)以滴流方式加至一由4-(3-氣苯基)-4-(3莖丙基)派淀-1_羧酸三級_丁酉旨(tert_butyi 149 201000464 4-(3-chlorophenyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-l-carboxylate)( 0.9公克’ 2.55毫莫耳)及三乙胺(triethylamine)(4克當量)溶於二氣甲燒(5毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌 3小時。將此混合物以二氯甲烷稀釋，然後分別以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份。移除溶劑後，所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (ix)將一由4-(3-氯苯基)-4-(3-甲基磺醯氧基）丙基)哌啶-1-羧酸二級-丁酿（tert-butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(3-methylsulfonyloxy)propyl)piperidine-l-carboxylate)(0.8 公克， 1.86毫莫耳）、吡咯烷(pyrrolidine)(2克當量)及碳酸鉀(5克當量)於甲苯中所組成之懸浮溶液於回流下加熱12小時。冷卻後，將反應混合物分別以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)加以純化。產率：65%。 (X)利用標準反應條件（請見步驟（vi)/範例25 ;三氟乙酸 (TFA)(3至13克當量)）’將一由4-(3-氯苯基)-4-(3-"比咯烷-1-基）丙基）哌啶-1-幾酸三級-丁酯（〖奶七1^14-(3- chlorophenyl)-4-(3-pyrrolidin-l-yl)propyl)piperidine-l-carboxylate)( 〇·15公克，0.37毫莫耳)溶於二氯甲烷(3毫升)所組成之溶液去除 Boc之保護基，然後於以滴流方式加至一由2_(2_(2_氯_；^環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸[羧酸2](1克當量）、n_(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量）、1-羥基-1氳-苯並三峻(HOBt)( 1克當量)及二異丙基乙胺(DIPEα)(6克當量)溶於二氣甲燒(5毫升)所組成之溶液。將所形成之混合物於室溫下攪拌16 小時。接著將反應混合物以二氯甲烷稀釋，然後分別以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥去除水份， 150 201000464 然後於真空下濃縮，所得到之粗產物繼而以色層分析法(砂膠)加以純化。 .產率：25%。質量光譜，滯留時間(Rt) = 3.9分鐘，m/z = 636.4[MH]+。範例78 2-氣環丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-4-[3-(三氟甲基）苯基】-哌啶-1-基]-乙氧基】-乙基]-苯磺醯胺 (2-ChIoro-N-cycIopropyl-6-methyl-N- [2- [2-oxo-2- [4-(3-pyrrolidin -l-yl-propyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-piperidin-l-yl]-ethoxy Γ.:’ 1 ]-ethyl]-benzenesulfonic acid amide)

o (i)於〇°C下，將一由2-(3-(三氟甲基）苯基）乙酸乙酯（ethyl 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetate)(4.58 毫莫耳，1 公克)溶於四氫 151 201000464 吱喃（10毫升)所組成之溶液加至一由氫化鈉(NaH)(3克當量)及18-冠-6( 18-Crown-6)(催化量)於四氫吱喃(20毫升)所組成之懸浮溶液中’然後將此混合物擾摔30分鐘。接著於〇°c下將溶於四氫ti夫喃 (10毫升）中之N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基）乙胺（N-Benzyl-2-chloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine)(l .2 克當量）加至其中，然後將反應混合物加熱至室溫並攪拌24小時。將此粗反應混合物於真空下濃縮，然後重新溶解於乙酸乙酯中，接著以水及飽和氯化納水溶液洗滌，繼而以硫酸鋼乾燥去除水份。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(珍膠)加以純化。產率：26%。 (ii) 於〇°C下，將一由1-苯甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基）哌啶-4 幾酸乙酯(ethyl l-benzyl-4-(3-(tdfluoromethyl)phenyl)piperidine-4 -carboxylate)(l毫莫耳，0.4公克)溶於四氫呋喃（1〇毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鋁鋰(L AH)(2克當量)於四氫呋喃（ 10毫升)所組成之懸浮溶液中，將此反應混合物於室溫下攪拌2小時。接著將飽和硫酸鈉水溶液加入反應混合物中以終止反應進行，然後使粗反應混合物通過一由矽藻土製成之短過濾床過濾，隨後以過量之乙酸乙酯洗滌。濃縮後，所得到之粗反應混合物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (iii) 使用鈀碳(Pd/C)作為催化劑下，將一由（1-苯曱基-4-(3-(三氟甲基）苯基）α底淀-4-基）甲醇（(1-benzyl-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)methanol)(l 毫莫耳，0.36 公克)及Boc酐(1克當量)溶於甲醇(15毫升)所組成之溶液進行氫化反應16小時。將此反應混合物通過一由矽藻土製成之過濾床過濾，然後將濾液濃縮’所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 152 201000464 (iv) 利用標準Swern氧化反應條件(請見步驟⑺/範例80或步驟(iii)/範例81)，將4-(羥甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)_哌啶_丨_羧酸三級-丁酯（tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-(3-(trifluoromethyl) phenyl)piperidine-l-carboxylate)(1.2 毫莫耳，0.43 公克)氧化成卜冬甲基-4-(3-(二氟甲基）本基)π辰喊 _4_ 甲酸（i_benzyi_4-(3-(trifluoro methyl) phenyl)piperidine-4-carbaldehyde)，其於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (v) 於〇°C下，將一由2-(二乙氧基磷醯基）乙酸乙酯（ethyl 2- (diethoxyphosphoryl)acetate)(1.3 克當量)溶於四氫呋喃(3 毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鈉(NaH)。3克當量)於四氫呋喃(15毫升)所組成之懸浮溶液中，然後將形成之混合物攪拌3〇分鐘。接著於0°C下將1-苯甲基-4-(3_(三氟甲基)苯基)旅啶-4-曱醛 (l-Benzyl-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde)( 1.12毫莫耳’ 0.4公克溶於20毫升之四氫呋喃中）以滴流方式加至反應混合物中。將此混合物加熱至室溫’然後攪拌16小時。將此反應混合物進行濃縮’然後重新溶解於乙酸乙酯中，接著分別以水及飽和氣化鈉水溶液萃取。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，濃縮後’所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (vi) 利用標準氫化反應條件(請見步驟(v)/範例81)，使用鈀碳 (Pd/C)作為催化劑，將(E)-3-(l-苯甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶 -4 -基）丙浠酸乙酯（（E)-ethyl 3- (1-benzy 1-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)acrylate)( 1.64毫莫耳，0.7公克)進行氫化反應。所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (vii) 於0°C下，將一由4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert_butyl 4-(3- 153 201000464 ethoxy-3 oxoProPyl)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-l-carboxylate)(1.3氅莫耳，ο %公克)溶於四氳呋喃(5毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鋁鋰(LAHXM克當量)於四氫呋喃 (15毫升)所組成之懸浮溶液中，將此混合物於叱下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌3小時。接著將飽和硫酸鈉水溶液加入反應混合物中以終止反應進行’然後使混合物通過一由碎藻土製成之短過滤床過濾’並將濾液濃縮。所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (viii) 於0C下’將三乙胺(triethylamine)(4克當量)及甲續酸氣(MsCl)(l.5克當量)加至一由4·(3_羥丙基)冬(3_(三氟甲基)苯基) 派啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-butyl 4-(3-hydroxypropy 1)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1 -carb〇Xylate)(1.2毫莫耳，0.46公克）溶於二氯甲烷所組成之溶液中，將此反應混合物加熱至室溫並攪拌3小時。接著將粗反應混合物濃縮’並重新溶解於二氯甲烷中，然後分別以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份。濃縮後，所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (ix) 將碳酸鉀(5克當量)及吡咯烷(pyrrolidine)(2克當量)加至一由4-(3-(甲磺醯氧基）丙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸三級-丁酿（tert-butyl 4-(3_(methylsulfonyloxy)propyl)-4-(3-( trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1 -carboxylate)( 1.2 毫莫耳，0.54 公克)溶於甲苯(15毫升)所組成之溶液中，將此反應混合物於回流下加熱12小時。冷卻後，分別以水及飽和氯化鈉水溶液萃取此反應混合物。將有機相於減壓下濃縮，所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (x) 將一由4-(3-(11比洛坑-1-基）丙基)-4-(3-(三氣〒基）苯基)旅 154 201000464 淀-1 -歿酸三級-丁酉旨(tert-Buty 1 4-(3 -(pyrrolidin-1 -y l)pr〇py 1)-4-(3 -( trifluoromethyl)phenyl)piperidine-l-carboxylate)( 0.45 毫莫耳，0.2 公克)去除Boc之保護基(請見步驟(vi)/範例25 ;三氟乙酸(TFA)(3 至13克當量)），然後於〇。〇下將所形成之自由胺重新溶解於二氯甲烷中，並將混合物冷卻至〇°C。於0°C下將二異丙基乙胺 (DIPEA)(6克當量）、N-〇二甲胺基丙基)_N，_乙基-碳二亞胺(EDCI) (2克當量)及1-羥基-1氫-苯並三唑(H〇Bt)(2克當量)加至反應混合，物中，將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。接著將反應混合 . 物以一亂甲极稀釋，然後分別以氯化按水溶液、碳酸氫鋼水溶液洗滌。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相後，將其以硫酸鈉乾燥去除水伤’然後濃縮’所仔到之粗產物繼而以管柱分析法(梦膠) 加以純化。產率：24%。質里光譜’滯留時間(Rt) = 3.8分鐘，m/z = 670.3[MH]+。範例79 2-氯-N-環丙基-N-[2-[2_[4-(3·氟苯基)_4_(3_吼洛燒_ι_基-丙基)-哌啶-1-基】-2-氧基-乙氧基卜乙基]_6_甲基-苯磺醯胺 (2-Chloro-N-cyclopropyl-N-[2-[2- [4-(3-fluoropheny 1)-4-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-piperidin-l-yl]-2-〇x〇-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzenesulfonic acid amide) 155 201000464

⑴將18_冠_6(l8-Crown-6)(催化量)及一由2_(3_氟苯基）乙腈 (2-(3_fluorophenyl)acetonitrile)(1.5 公克，11.09 毫莫耳，克當量）溶於四氫呋喃（1〇毫升)所組成之溶液加至一被冷卻(〇它）、由氫化鈉(NaH)(3.0克當量）溶於含四氫呋喃與二甲基甲醯胺(DMF)之混合液(2 : 1，45毫升）中所組成之懸浮溶液。將所形成之混合物攪拌15分鐘。接著於〇。(：下，將一由N-苯甲基-二氯乙基)胺 (N-benzyl- bis-(2-chloroethyl)amine)(13.30 毫莫等 ’ 1.2 克當量）▲ 於四氫呋喃（15毫升)所組成之溶液以滴流之方式加主反應1合物中，於室溫下攪拌此反應混合物12小時。接著將水加入犯合物中 . -德相’繼而以終止反應進行，然後以乙酸乙酯萃取。以水洗滌有r 、八硫酸鈉乾燥去除水份，最後於真空下濃縮，繼而以管柱色層刀析法(珍膠)加以純化。 156 201000464 產率：80%。 ⑼將1-苯甲基-4-(3-氟苯基）派淀-4-腈（l_Benzyl_ 4-(3-fluorophenyl)piperidine-4-carbonitrile)(3.2 公克 ’ 10.88 毫莫耳) 置入一含硫酸與水之混合溶液(1 : 1 ’ 32毫升）中，並於回流下加熱4小時。冷卻此反應混合物，並與乙醇共蒸發5次，接著與乙醇(150當升)於回流下加熱16小時。將混合物於真空下濃縮，然後將水加入其中。將1N氫氧化鈉水溶液加入混合物中將pH值調 . 整至pH=l〇，並以乙酸乙酯萃取此混合物。以無水硫酸鈉乾燥去 . 除有機相之水份’繼而於真查7將其濃縮，所得到之粗產物於未 ( 進一步純化下被用於下一步驟中。產率：80%。 (iii) 於〇C下’將一由1-苯甲基-4·(3-氟苯基)派淀-4-幾酸乙酯 (ethyl 1 -benzyl-4-(3-fluorophenyl)piperidine-4_carboxylate)(l.〇公克’ 2.93毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鋁鋰(LAH)(2.0克當量)於四氫呋喃(40毫升)所組成之懸浮溶液中。將所形成之反應混合物於相同溫度下擾拌2小時。接著將飽和硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，然後使其通過一由 (Kj 矽藻土製成之短過濾床過濾。將濾液於真空下濃縮。所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。產率：定量。 (iv) 將Boc酐及鈀碳催化劑(Pd/C)(0.50公克)加至一由（1_苯甲基-4-(3-氟苯基）旅症_4·基）甲醇（(i_benzyl-4-(3_ fluorophenyl)piperidin-4-yl)methanol)(0.50 公克，1.67 毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下及氫氣下’使用一氫氣球攪拌16小時。然後使混合物通過一由碎藻土製成之過濾床過濾，將濾液於真玄万濃縮’所得到之粗產物繼而以 157 201000464 管柱色層分析法(矽膠)加以純化。產率：25%。 (v) 利用標準Swern氧化反應條件(請見步驟(vy範例8〇或步驟(in)/範例81)，將4-(3-氟苯基)_4-(羥甲基)哌啶_丨_羧酸三級-丁酯 (tert butyl 4-(3-fluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-l-carboxylate)(0.5公克，i.6i毫莫耳)氧化為4_(3_氟苯基)_4_甲醯基 0底咬-1 -幾 fel 一級-丁醋(tert-buty 1 4_(3 -fluoropheny l)-4_formy lpiperi dme-1 -carboxylate) ’其於未進一步純化下直接被用於下一步驟中。 (vi) 於〇C下，將2-(二乙氧基磷驢基）乙酸乙醋（ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate)( 1 ·3克當量）以滴流方式加至一由氫化鈉(NaH)(1.3克當量)於四氫呋喃(5毫升)所組成之懸浮溶液中，然後將所形成之混合物攪拌30分鐘。接著於〇。(：下將溶於四氫呋喃中之4-(3-氟苯基)-4-甲醯基派啶_1_複酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(3-fluorophenyl)-4-fomiylpiperidine-l-carboxylate)(0.200 公克， 0.651毫莫耳)加至反應混合物中，然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。加入水將反應終止後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並於莫f 7"濃縮。所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 (vii) 利用標準氫化反應之條件(請見步驟(v)/範例81)，於使用鈀碳(Pd/C)催化劑下，將(E)-4-(3-乙氧基-3-氧丙-1-晞基)-4-(3-氟苯基)n辰淀-1 -叛酸三級-丁酉旨（(E)-tert-buty 1 4-(3 -ethoxy-3 -oxoprop-1 _ enyl)-4-(3-fluorophenyl)piperidine-l-carboxylate)(0.270 公克，0.716 毫莫耳)還原為4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-butyl 4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)_4_(3_fluorophenyl) piperidine-1-carboxylate)。 (viii) 於〇°C下，將一由4-(3-乙氧基-3-氧丙基)-4-(3-氟苯基) 158 201000464 哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert_butyl 4<3_eth〇xy_ 3- oxopropy 1)-4-(3-fluorophenyl)piperidine-l-carboxylate) (0.237 公克，0.625氅莫耳)溶於四氫n夫喃(5毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由氫化鋁鋰(LAH)(1.1克當量)於四氫呋喃(5毫升)所組成之懸浮溶液中，將所形成之混合物於相同溫度下攪拌2 5小時。接著於反應混合物中加入飽和硫酸納水溶液以終止反應進行，然後使混合物通過一由矽藻土製成之短過濾墊過濾。於茗空7•移除溶劑後，所待到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。產率：75%。 (ix)於0C下’將甲續酿氯(MsC1)(1.5克當量)以滴流方式加至一由4-(3-氟苯基)_4_(3_禮丙基)旅啶小叛酸三級_丁酷(tertbutyl 4- (3-fluorophenyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperidine-l-carboxylate) (0.170公克’ 0.504毫莫耳，L0克當量)及三乙胺(triethylamine)(4 〇克當量)溶於二氣甲烷(5毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。將此反應混合物以二氯甲烷稀釋，然後分別以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份。於真空下移除溶劑後，所得到之粗產物於未進一步純化下被用於下一步驟中。 ⑻將一由4-(3_氟苯基>4_(3_甲磺醯氧基）丙基)旅啶_丨叛酸二級 _ 丁酯（tert-butyl 4-(3-fluorophenyl)-4-(3-methylsulfonyloxy)pr〇pyi)piperidine_i_earb〇Xyiate)(〇 200 公克， Ο.482宅莫耳）、吡咯烷(Pyrr〇lidine)(2.0克當量)及碳酸鉀(5 〇克當里)於甲苯(10 φ升）中所組成之懸浮溶液於回流下加熱12小時。冷卻後，將反應混合物以曱苯稀釋，然後分別以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。所得到之粗產物繼而利用管柱色層分析法(矽膠)加以純化。 ‘ 159 201000464 產率：65%。 (xi)利用標準反應條件（請見步驟（vi)/範例25 ;三氟乙酸 (TFA)(3至13克當量))’將—由4_(3_氟苯基)_4十比咯烷：基）丙基哌啶-1 -羧酸三級_ 丁酯（t e r t _ b ui 4.(3-fluorophenyl)-4.(3-pyrrolidin.1.yl)propyl)piperidineyi carboxylateXO.2379毫莫耳’ ！.〇克當量)溶於二氯曱烷(3毫升)所组成之各液去除Boc之保護基，然後於0。〇下以滴流方式加至—由 2-(2-(2-氯-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸[羧酸2](1克當量）、N-(3-二甲胺基丙基)_n，·乙基碳二亞胺(EDCI)(1·5克當量）、 1-羥基-1氫-苯並三唑（HOBt)(1.0克當量）及二異丙基乙胺 (DIPEA)(6.0克當量)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液。將混合物於室溫下攪拌16小時。接著將反應混合物以二氯曱烷稀釋，然後分別以氯化鼓水溶液、竣酸氫鈉水溶液及水萃取。將有機相以硫酸納乾燥去除水份，然後於真空下濃縮，所得到之粗產物繼而以管柱色層分析法(矽膠)加以純化。產率：30%。質量光1晋，滞留時間(Rt) = 3.8分鐘，m/z = 620.3[MH]+。範例80 2[[(2S)-l-[(4_甲氧基二甲基_苯基)磺醯基卜派啶_2_基】_甲氧基】-l-[4-吼啶-3-基-4-(2-吼咯烷_1_基-乙基)_哌啶小基】_乙酮氳氣酸鹽（2[[(2S)-l-[(4，Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfoiiyl] piperidin-2-yl]-methoxy]-l-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidiii-l-yl-et hyl)-piperidin-l-yl]-ethanone hydrochloride) 160 201000464

(i)於25C下，將二(2-氯乙基)氨基甲酸三級-丁酷(tert-butyl bis(2-chloroethyl)carbamate)(1.5 克當量）、氫化鈉(NaH)(3 克當量）、 18-冠-6 (18-crown-6)(0.2克當量)及二甲基甲醯胺(DMF)(2毫升)加至一含 2-(0比淀-3-基）乙酸乙醋(ethyl 2-(pyridin-3-yl)acetate)(2 公克) 之四氳呋喃溶液(36毫升）中，然後將形成之反應混合物於相同溫度下攪拌4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。將此反應混合物冷卻至0°C，然後加入碎冰終止反應進行，接著以乙酸乙酯稀釋此混合物。有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗條，最後以硫酸鋼乾燥去除水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法加以純化。產率：25%。 (ii)及(iii)於0°C下，將鹽酸飽和之二氧環己燒(dioxane)溶液 (20毫升)加至一由4-乙基-4-(吡啶-3-基)哌啶_1，4-二羧酸1-三級-丁 161 201000464 酉旨 (l-tert-butyl 4-ethyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l,4- dicarboxylate)(2.2公克)溶於二氧環己燒(5毫升)所組成之溶液中，然後將所形成之混合物攪拌2小時。將此反應混合物於真空下加以濃縮。將苯甲醛(benzaldehyde)(1.2克當量)及乙酸(acetic acid)(2 毫升)加至一由粗中間產物(4-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯氫氣酸鹽（ethyl 4_(pyridin-3_yl)piperidine-4-carboxylate hydrochloride))溶於二氣甲烷(30毫升)所組成之溶液中，將此混合物於室溫下攪拌 30分鐘。接著將三乙酿氧基硼氳化納（triacetoxy sodium borohydride)(2克當量)加至反應混合物中，並隔夜攪拌。以二氯甲燒稀釋反應混合物’接著分別以碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。最後以硫酸鈉乾燥去除有機相水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法加以純化。產率：60%(二階段）。 (iv)於氬氣之下，將一由丨_苯曱基_4_(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酿(ethyl l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-4-carboxylate)(5 毫莫耳)溶於四氫吱喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一冰冷(〇°C)，由氫化鋁鋰(LAH)(2克當量)於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳) 中所組成之懸浮溶液中。當完成添加步驟後，將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時’於此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分析(TLC)監控）。小心地加入飽和硫酸鈉水溶液終止反應之進行’然後將混合物經由過濾用矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙醋洗務殘留物’合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下洛發至乾燥，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：91%。 (v)於氬氣下，將二甲基亞颯①ms〇)(2克當量)於-78°C下加 162 201000464 至一由草醯氯(oxalylchl〇ride)(l.l克當量)溶於二氣甲烷(3毫升/毫莫耳)組成之溶液中，然後將所形成之反應混合物於此溫度下攪拌 15分鐘。接著於此冰冷之反應混合物中以滴流方式加入溶解於二氯甲燒(3毫升/毫莫耳）中之（1_苯甲基_4十比咱>3-基)π底淀_4_基）甲醇（(l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-yl) methanol)(2.7 毫莫耳）。於此溫度下攪拌所形成之混合物1小時。接著再將三乙胺 (triethylamine)(5克當量)加至此混合物中，然後緩緩將此混合物加熱至室溫，並於室溫下攪拌此混合物1小時。以二氯甲烷稀釋此反應混合物，然後依序以飽和氯化铵水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相，最後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：80%。

(vi)及（vii)於氬氣下，將一由三級-丁醇钾（potassium tert-butoxide)(15毫莫耳)溶於無水四氫吱喃（10毫升)所組成之溶液於0°C下以滴流方式加至一由（甲氧基甲基）三苯基氣化膦 ((met;hoxymethyl)triphenyl phosphonium chloride)(21 毫莫耳)於無水四氳呋喃(20毫升)所組成之懸浮溶液中。將所形成之混合物於0 。(：下攪拌15分鐘(顏色轉變為深橙色）。接著於25°C下將一由1-苯甲基-4-( 0比淀-3-基）派淀-4-甲酸（l-benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-carbaldehyde)(3 毫莫耳）溶於無水四氫0夫喃(30毫升)所組成之溶液以滴流方式加至反應混合物中。於此溫度下攪拌反應混合物16小時。將此反應混合物冷卻至〇C ’然後以6N鹽酸水溶液將反應混合物調整為酸性。於室溫下攪拌1小時後，以乙酸乙酯萃取此反應混合物，水相部份以之氫氧化鋼水溶液調整，直至pH值達11為止。以二氯甲烷萃取此驗化之水層。 163 201000464 經由硫酸鈉乾燥去除水份及過濾後，將溶劑於真空下移除，所得到之粗產物直接被使用於下一步驟中。產率：55%(二步驟）。 (V1U)將吡咯烷2克當量)及乙酸(咖加add)(2 笔升）加至一由2-(1-苯甲基-4-("比淀-3-基）旅淀-4-基）乙· (2-( 1 -benzyl-4-(pyridin_3 -yl)piperidin-4-yl)acetaldehyde)( 1.22 毫莫耳)溶於二氯甲烷(3〇毫升)組成之溶液中，然後將此混合物於室溫下攪拌30刀益里。接著將二乙酿乳基棚氮化納(trjacet〇Xy s〇diuin · bcm)hydride)(4克當量)加至混合物中，然後隔夜攪拌此反應混合物。以二氯甲烷稀釋反應混合物，接著以碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，將有機相以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後’所得到之粗產物利用管柱色層分析法加以純化。產率：58%。 (ix)將一由3-(1-苯甲基-4-(2-吡咯烷-1-基）乙基)哌啶-4-基)吡 ^(3-(l-benzyl-4-(2-pyrrolidin-l-yl)ethyl) piperidin-4-yl)pyridine) (400毫克)溶於甲醇(l〇毫升)所組成之溶液以氬氣去除氧氣。接著將10%氫氧化鈀(Pd(OH)2)(200毫克)及乙酸(0.1毫升)加至混合物中。將所形成之反應混合物於大氣壓力下進行氫化反應16小時(以薄層色層分析(TLC)及液相層析與質譜分析(LCMS)監控）。然後將混合物經由矽藻土過滤床過濾，並以甲醇洗滌殘留物。最後將合併之有機相蒸發至乾燥，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：55%。 (X)於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(1.5克當量)及Boc酐 (1.2克當量)加至一含3-(4-(2-(°比咯燒-1-基）乙基户底淀-4-基)吼淀 164 201000464 (S-G-GKpyrroiidin-hyDethyDpiperidiniyDpyHdin^G 2 毫莫耳）之一氣甲燒溶液(5毫升）中。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌 • 3小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，將有機相以硫酸鈉乾燥去除水份。於有機相於減壓下蒸發乾燥後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(1〇% 甲醇之二氣甲烷溶液)加以純化。 . 產率：53%。 (XI)將二異丙基乙胺(DIPEA)(4克當量）、N_(3二甲胺基丙基) f · -N’·乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI HC1)(1.2克當量)及1-羥基-1氫 v -木並二峡(HOBt)(l克當量)加至一由2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯績醯基)苯甲氧基）乙酸(2_(2_(4_meth〇xy_2,6_dimethylphenylsulf〇nyl) benZyl〇xy)acetic add)[羧酸1](〇5毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升）所組成之溶液中。接著於冰凍之反應條件下將一由去除B〇c保護基之4十比淀-3-基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙基)派啶小幾酸三級_丁酯 (tert-buty 1 4-(pyridin-3 -yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -y l)ethyl)piperidine-1 -c arboxylateXO.62毫莫耳)[保護基之去除係利用標準反應條件：二氯甲烷(3毫升）、三氟乙酸(3克當量)及於真空下濃縮]及二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)溶於二氯甲燒(3毫升)所組成之溶液以滴流方式加至反應混合物中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。以二氯甲烷稀釋反應混合物，然後分別以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，接著再以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。將有機相以無水硫酸鈉乾燥去除水份，然後於真贫7 濃縮乾燥。所得到之粗產物接著利用管柱色層分析法(矽膠，甲醇/ 二氣甲挺)加以純化。將化合物之自由驗溶解於二氧環己燒基(di〇x ane)(3毫升）中，接著於以鹽酸飽和之二氧環己烷溶液中攪拌i小時，最後於減壓下加以濃縮，結果得到所欲之產物。 165 201000464 產率：43%。質量光譜，滞留時間(Rt) = 2.7分鐘，m/z = 613.4[MH]+。範例81 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基】-甲氧基]-1-[4-π比淀-3-基-4-(3-β比鳴·;^-1-基-丙基淀-1-基]-乙明氮氣酸里（2-[[(28)-1-[(4-]\161:11〇叉)^2,6-(!111161:1|)^-卩116町1)81111>〇11丫1】-piperidin-2-yl]-methoxy]-l-[4-pyridin-3-yl-4-(3-pyrrolidin-l-yl-propyl)-piperidin-l-yl]-ethanone hydrochloride)

(i)於25°C下，將二（2-氯乙基）氨基甲酸三級-丁酯（bis (2-chloro-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester) (1.5 克當量）、氫化納 (NaH)(3克當量）、18-冠-6(18-crown-6)(0.2克當量)及二甲基甲酿胺（DMF)(2毫升）加至一含2-( 0比啶-3-基）乙酸乙酯（ethyl 2-(pyridin-3-yl)acetate)(2公克)之四氫呋喃溶液(36毫升）中，然後將形成之反應混合物於相同溫度下攪拌4小時（以薄層色層分析 166 201000464 (TLC)監控）。將此反應混合物冷卻至o°c，然後加入碎冰終止反應進行’接著以乙酸乙酯稀釋此混合物。有機相部份以水及飽和之氯化納水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。於有機相於減壓下蒸發乾燥後’所得到之粗產物利用管柱色層分析法加以純化。產率：25%。 (i〇於氬氣之下，將一由4-乙基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1，4-二羧 1_二級-丁酿（l_tert-butyl 4-ethyl 4-(pyridin- 3-yl)piperidine-l，4-‘ dicarboxylate)(l克當量)溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶 • 液以滴流方式加至一冰冷(〇。〇、由氫化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)於四氫咬喃(3毫升/毫莫耳）中所組成之懸浮溶液中。將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色廣分析（TLC)Il控）。小心地加入飽和硫酸釣水溶液終止反應進行’然後將混合物經由矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙酯洗滌殘留物。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於減壓下蒸發至乾燥，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：90%。 , (Hi)於氬氣下，將二甲基亞砜(DMS0)(2克當量)於-78t：下加至一由草醯氯(oxalyl chl〇ride)(l.l克當量)溶於二氯甲烷(3毫升/ 毫莫耳)組成之溶液中，然後將所形成之反應混合物於此溫度下攪拌15分鐘。接著於此冰冷之反應混合物中以滴流方式加入溶解於一氣甲坑(3毫升/毫莫耳)之4-(經甲基)-4-(吡啶_3-基)!·辰啶_ι_叛酸二級-丁醋(tert-butyl 4_(hydroxymethyl)-4-(pyridin-3-yl)piperidine- 1-carboxylateXl克當量）’然後於此溫度下攪拌此所形成之混合物 1小時。接著再將三乙胺(triethylamine)(5克當量)加至於此反應混口物中，然後緩緩將此混合物加熱至室溫，並於室溫下檀拌此混 167 201000464 ’然後以飽和氯化銨 ’最後以硫酸鈉乾燥所得到之粗產物於未進合物1小時。以二氯甲奴稀釋此反應混合物水溶液、水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相去除水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後，所一步純化直接被使用於下一步驟中。產率：90%。 (iv)將一由2-(二乙氧基磷醯基）乙酸乙醋（ethyl 2-(dieth〇XyPh〇Sph〇ryl)acetate)(U克當量)溶於田氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液緩緩加至-冰冷(〇。〇、由6〇%氣化鋼(腦)(11 克當量)於無水四氫吱喃(5毫升/毫莫耳)所域福浮溶液中，然後將所形成之反應混合物於25°C下攪拌30分鐘。冷卻此混合物至

4-f〇rmyl-4-(pyridin-3-yl)piperidine-l-carb〇Xylate)〇克當量）以滴流方式及維持相同溫度之方式加至反應混合物中。將此反應混合物於25°C下攪拌16小時，此時反應起始物質皆完全被消耗。然後加入冰及飽和風化納水》谷液以終止反應進行。接著以乙酸乙酉旨稀釋此水相。有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鋼乾燥去除水份。有機相於減壓下蒸發乾燥後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(50°/〇乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。產率：50%。 (v)將一由(E)-4-(3-乙氧基-3-氧丙-1-晞基)_4十比淀_3_基户辰淀 -1 -羧酸三級-丁酯（(E)-tert-butyl 4-(3-ethoxy-3-ox0prop小enyl)_4-(pyridin-3-yl)piperidine-l-carboxylate)(l 克當量)溶於甲醇(5 毫升/ 毫莫耳)所組成之溶液以氬氣進行除氧15分鐘，接著於此溶液中加入10%之鈀碳催化劑(Pd/C)(50%重量百分比）。然後使此形成之混合物於大氣壓力下進行氫化反應1小時(以液相層析-質量光譜分 201000464 析(LCMS)監控）。以矽藻土過濾床過濾反應混合物，接著以甲醇洗滌殘留物，將合併之有機相完全蒸發移除，所得到 ' 進一步純化下直接被使用於下一步驟中。；產率：95%。

(vi) 於氬氣下，將一由4-(3-乙氧基_3_氧丙基)_4_(吡啶_3_基) 派淀-1-羧酸三級-丁酯（tert-butyl 4-(3-eth〇xy-3-oxopropyl)_4_( pyridin-3-yl)Piperidine-l-carb〇xylate)(l 克當量)溶液溶於四氫吱喃 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一冰冷({rc)、由氯化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳）中所組成之懸浮溶液中。將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分析(TLC)監控）。小心地加入飽和之硫酸鈉水溶液終止反應進行，然後將混合物經由矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙酯洗滌殘留物，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於減壓下蒸發至乾燥，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中。產率：90%。 (vii) 於0°C下，依序將三乙胺(triethylamine)(21.2毫莫耳)及甲磺醯氯(MsCl)(7.95毫莫耳)加至一含4_(3_羥丙基)_4_(吼啶_3_基）派淀-1 -叛酸三級-丁酿(tert-butyl tp-hydroxypropyD-lfpyridin-S-yOpiperidine-l-carboxylateXSJ 毫莫耳) 之二氯甲烷溶液 (22 毫升) 中。將所形成之反應混合物於相同溫度攪拌2小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。以二氯甲烷稀釋此反應混合物，然後以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下被蒸發乾燥後，所得到之粗產物直接被使用於下一步驟中〇產率：定量。 169 201000464 (viii)將碳酸鉀(26 5毫莫耳)及0比咯烷(pyrr〇lidine)(6 36毫莫耳)加至一含4-(3-(甲磺醯氧基）丙基)_4_(吡啶_3_基)哌啶_ι_幾酸三級-丁酉曰(tert-butyl 4-(3-(methylsulfonyloxy)propyl)-4-(pyridin-3-yl) piperidine-l-carb〇xyiate)(5.3毫莫耳)之甲苯溶液(3〇毫升）中。將此反應混合物於回流下加熱16小時。冷卻此反應混合物至25〇c，然後以乙酸乙酯稀釋。依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。繼而以硫酸鋼乾燥去水份，將有機相於減壓下蒸發乾燥，所得到之粗產物利用管柱色層分析法甲醇之二氯甲烷溶液)加以純 -化。產率：50%。 (ix)利用標準三氟乙酸/二氯甲烷反應條件(請見步驟(viy範例25;三氟乙酸(TFA)(3至I3克當量))去除4十比啶-3-基)-4-(3七比咯燒-1-基）丙基）哌啶小羧酸三級-丁酯（tert_butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propyl)piperidine-l-carboxylat e)之Boc保護基後’接著利用標準N_(3_二甲胺基丙基)_^，_乙基_ 碳二亞胺(EDCI)/l-#i基-1氫_苯並三嗅(H〇Bt)醯胺化反應之步驟 (請見範例步驟(X)/範例77)將其與2-(2-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）苯甲氧基）乙酸（2-(2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)benzyloxy)acetic acid)[羧酸 1]進行反應。所得到之粗產物以色層分析法(鋁)加以純化，接著以鹽酸/二氧環己烷(dioxane)混合溶液處理。結果得到所欲產物之氫氯酸鹽。產率：34%。質量光譜，滞留時間(Rt) = 2.6分鐘，m/z = 627.5[MH]+。羧酸1 (酸結構單元1之会成， (S)-2-((l-(4-f氧基-2,6-二甲苯續酸基户底淀-2-基)甲氧基）乙酸 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl) 170 201000464 methoxy)acetic acid) (用於範例25、28及81之合成)

(i).將(8)-旅读>2-幾酸((s)-pipericUne-2-carboxylic acid)(2 公克’ 15.5當莫耳)置入四氫呋喃(20毫升）中解，然後於此溶液中先加入二氟化硼-乙链絡合物(b〇ron trifluoride etherate)(2.1毫升， 117.1毫莫耳）’繼而再加入硼二甲基硫酸(b〇r〇ndimethylsulfide)溶

於四氫呋喃所組成之溶液(以滴流方式，3毫升，30.9毫莫耳）。接著將此反應混合物於回流下加熱16小時。加入冰冷之甲醇(1〇毫升)使反應停止進行，然後以滴流方式加入鹽酸溶液(濃水溶液，3 毫升）’接著於回流下加熱30分鐘。反應混合物經過冷卻後，以稀釋之氫氧化鈉溶液(4%水溶液)使該混合物成為鹼性，然後以二氣甲燒(3 X 50毫升)萃取。合併之有機相接著以硫酸鈉乾燥去除水分’並於真空下濃縮。所得到之粗產物於未進一步之純化下繼續被使用於下一階段中。產率：44%。 (H):⑷將氯橫酸(chl〇rosulfonicacid)(2克當量)溶於二氯甲燒之溶液(0.2毫升/毫莫耳)於〇°c下以滴流方式加至一被冷卻、由3,5- 171 201000464 二甲基苯甲醚(3,5-dimethylanisole)(l克當量)溶於二氯甲烷(丨3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。當反應完全進行完畢時(以薄層色層分析(TLC)監控），將冰水加入此反應混合物中，然後以水及飽和氯化鈉水溶液萃取有機相。接著將有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下濃縮。由此方式得到之磺醯氯於未進一步之純化下直接反應於下一階段中。產率：70% ; (b)將(S)-吡啶-2-基曱醇 ((S)-pyridin-2-ylmethanol)(l.l克當量)溶解於二氯甲燒(4毫升/毫莫耳）中。將此溶液冷卻後，加入三乙胺(2.5克當量）。於〇。(：下，將一由 4-甲氧基-2，6-二甲苯續酿氯（4-methoxy-2， 6-dimethylbenzenesulfonyl chloride) (1 克當量)溶於二氯甲垸(2 毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加入此溶液中。然後於室溫下攪拌此混合物90分鐘。將鹽酸溶液(水溶液，〇.5莫耳/公升，2毫升/毫莫耳)加入此溶液中，然後攪拌此溶液15分鐘，將兩相分離。有機相部份以水洗務，接著以硫酸鈉乾燥去除其水份，最後將有機相於真空下濃縮。所得到之粗產物於未進一步之純化下直接被使用於下一階段中。產率：20%。 (iii):於0°C下，將氯化四正丁基銨鹽（tetra-n-butyl-amnumium chloride)(0.33克當量）及氫氧化鈉溶液(5毫升/毫莫耳，35%水溶液)加至一被冷卻，由(s)-(l-(4-甲氧基_2，6-二甲苯磺酿基)0底淀-2-基）甲醇((S)-(l-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)-methan〇l)(l克當量)溶於甲苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。然後於〇。(：下緩緩將溴乙酸三級-丁酯（tert_butyl bromoacetate)(1.5克當量)以滴流方式加至此溶液中。經過室溫下攪拌90分鐘後，將兩相分離，有機相以水洗滌，直至溶液之pH 值呈現中性為止。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物於未進一步之純化下被使用於下一 172 201000464 階段中。產率：64%。 (iv) ·將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2，6-二甲苯績酿基)π辰淀-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯((S)-tert-butyl 2-((l-(4-methoxy-2,6-dimethylp henylsulfonyl)piperidin-2-yl)-methoxy)acetate)(l 克當量)溶解於二氯甲燒(10毫升/毫莫耳）中。冷卻此溶液，然後於〇°C下緩緩將三氟乙酸(13克當量)加至此溶液中。經過室溫下攪拌2小時後，將 • 此反應混合物於真空下濃縮並加以乾燥。所得到之粗產物於未進一步之純化下被使用於下一階段中。 ( [另一作法：三氟乙酸之使用量可降至3克當量] 產率：定量。羧酸2 (酸結構單元)之合成 2-(2-(2-氣-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸（2-(2-(2-Chloro-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfon-amido)ethoxy) acetic acid) (用於範例77至79之合成）

f Br 〜。H+ >-NH2 —^

Κ J (Hi)

(i):將環丙胺(cyclopropylamine)(5公克，1克當量)溶於乙醇 (60毫升）中，然後加入2·澳乙醇(2-bromoethanol)(0.5克當量)加入 173 201000464 此混合物中。將此反應混合物於60°C下加熱16小時。然後於減壓下蒸發此反應混合物’此反應混合物於未進一步純化下被使用於下一階段中。產率：70%。 (ii) :將三乙胺（2.5克當量）加至2兴環丙胺基）乙醇 (2-(Cyclopr〇pylamino)ethanol)(2克當量）中，然後將此混合物冷卻至0C。於此被冷卻之反應混合物中，加入2_氣_6_甲苯續醯氣 (2-chloro-6-methylbenzene sulfonyl chl〇ride)(l 克當量），然後於 25 °C下攪拌2小時。接著加入二氯甲烷稀釋此混合物，有機相以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下蒸發移除後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(1〇% 乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：50%。 (iii) :於0°C下，將氯化四正丁基銨鹽(〇.!克當量)及35%氫氧化鈉水溶液(15毫升)加至一冰冷，由2_氯_N-環丙基_N-(2-經乙基) 6 甲苯〜醯胺(2-chlor-N-cyclopropyl-N_(2-hydroxyethyl)_6_methyl benzenesulfonamide)(l克當量)溶於二氣甲烷(15毫升)所組成之溶液中。接著將2-溴乙酸三級·丁酯(tert_Butyl 2_〇m〇acetate)(〗2克當量)以滴流方式且溫度維持不變之方式加入此冰冷之反應混合物中。當添加步驟完成後，將反應混合物於室溫下攪拌16小時(由薄層色層分析(TLC)監控）。接著加入二氯甲烷稀釋此混合物，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下被蒸發移除後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：70%。 (iv) :於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(13克當量)加至一含2_(2_(2 174 201000464 -氯-N-環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸三級-丁酯(tert_butyl 2 -(2-(2-chloro-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfonamido)ethoxy) acetate)(l克當量)之二氯甲烷溶液(i〇毫升/毫莫耳）中。將所得到之反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將溶劑蒸發移除，並將殘留物於真空下乾燥以去除殘留微量之三氟乙酸。所得到之產物於未進一步純化下被直接使用於下一階段中。產率：定量。人類缓激肽1受體(B1R)之功能研究物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由下列試驗方法測定。根據此方法，流入通道内之鈣離子可藉助於一對於齊離子敏感之染劑(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭），於一螢光成像讀板儀中（FLIPR， Molecular Devices, Sunnyvale，美國）加以定量。 1方法：於此使用之中國倉鼠卵細胞(CHO K-1細胞），其穩定地被轉染人類B1R基因（hBIR細胞)或大鼠之B1R基因(rBIR細胞）。進行功能研究時，將該等細胞置入底部透明之黑色96孔板中（BD Bioscience，Heidelberg，德國或 Greiner, Frickenhausen，德國），其中濃度為每孔20.000至35.000個細胞。將該等細胞於37°C及5% C〇2下隔夜培養於含10體積％小牛血清(FBS，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國或 PAN Biotech GmbH, Aidenbach，德國）之培養基中（hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s FI2，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國或 DMEM, Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國；rB 1R 細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國）。隔日，於該等細胞中加入2.13 M Fluo_4 (Molecular Probes 175 201000464

Europe BV，Leiden，荷蘭）溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）中，於該溶液中含有 2.5 mM probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國），並於 37°C 下維持60分鐘。接著將此細胞培養盤以HBSS緩衝溶液洗滌兩次，然後加入HBSS緩衝溶液，其另外含有0.1% BSA (牛血清白蛋白；Sigma-Aldrich, Taufkirchen，德國）、5.6 mM 葡萄糖及 0.05% 明膠(Merck KGaA, Darmstadt，德國）。當於室溫下繼續培養20分鐘之後，將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子 (Ca2+)之測定。另一作法係將細胞以緩衝溶液A(15mMHEPES、80mM氯化鈉(NaCl)、5mM 氯化鉀(KC1)、1.2mM 氯化鈣(CaCl2)、0.7mM 硫酸鎂(MgS〇4)、2公克/公升葡萄糖、2.5mM probenecid)洗滌，並將添加 2.5 M Fluo-4 及 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich

Taufkirchen ’德國）之緩衝溶液A加至細胞培養盤中。然後以緩衝溶液A洗滌細胞2次’並使細胞於另外含有0.05% BSA及0.050/。明膠之緩衝溶液A中培養30分鐘’接著將細胞培養盤置入榮光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子(Ca2+)之測定。此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+；)相關之螢光 (λβχ= 488 nm，Xem= 540 nm)。定量係藉由測量與時間對應之最大榮光強度(FC，螢光總數）。 2. FLIPR 試驗：螢光成像讀板儀(FLIPR)之操作包含二物質條件。首先以微量吸管吸取測試物質（10 μΜ)加至細胞中，並將流入細胞内之鈣離子 (Ca )量與對照組相互比較（hB 1R : Lys-Des-Arg9-緩激狀〉二％ nM ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽1〇 μΜ)。此產生之數字係以活化百 176 201000464 分比（％)表示，其係以加入Lys-Des-Arg9-缓激肽(>=50 nM)或 Des-Arg9-緩激肽(1〇 μΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。經過培養 10至20分鐘後，施予濃度為EC8〇之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR) 或Des-Arg9-緩激肽(γβ 1R)，並同樣測定流入細胞内之鈣離子(Ca2+) 量0 拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。於測量IQ。之數值時，被加入不同濃度之物質。每一測量直皆以一重複或二重複(η = 2或η =3)進行，且於至少另一次獨立之實驗中重複該些二重複或三重複測量(Ν>=2)。 3·藥理研究結果根據本發明化合物對人類及大鼠緩激1受體(B1R)之促效或拮抗作用依照上述方法進行測定。抬抗劑造成#5離予(Ca+2)流入細胞内之量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] 【10 μΜ】一^制百分比(％) 抑制百分比(％) 1 --- -___ 104 63 2 ___ 103 102 3 ---- -_ 103 101 4 --103 102 5 ---101 61 6 —_ 1〇〇 85 7 L------ -_ 89 37 177 201000464 範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 8 104 102 9 104 102 10 103 65 11 102 101 12 103 90 13 97 101 14 35 64 15 84 76 16 97 102 17 94 81 18 62 102 19 82 98 20 57 94 21 56 98 22 98 102 23 100 101 24 38 60 25 97 63 26 100 103 27 100 102 28 97 29 100 101 30 100 178 201000464

範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 31 100 101 32 100 37 100 103 38 100 101 39 99 40 100 41 100 104 42 100 102 43 101 44 100 45 100 46 101 47 53 48 100 103 49 100 103 50 100 51 80 52 83 53 100 102 54 100 102 55 98 56 97 57 70 179 201000464 範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 58 99 59 101 60 100 104 61 100 103 62 100 63 102 64 46 65 63 66 99 67 100 102 68 100 101 69 99 70 100 71 100 103 72 100 103 73 84 74 100 93 75 68 76 101 77 100 92 78 97 92 79 100 103 80 100 104 180 201000464 範例 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 81 100 102

Claims

201000464 七、申請專利範圍： 1. 一種具有通式(I)之被取代之磺醯胺衍生物

(I) 其中 m表示〇、1或2 ; η表示1或2 ; 〇表示Ο、1或2 ; Ρ表示Ο、1或2 ; q 表示 0、1、2、3 或 4 ; Q表示單键、橋氧基(·〇_)或亞甲基(_CH2_); R1表示芳香基或雜芳香基，或表示一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文(i)或⑼中所定義： (1) r2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、含兩個芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基；或表帝被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞埽基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、含兩個芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基； R3表示氳原子、含！至6個碳原子之烷基、芳香基或雜 182 201000464 芳香基；或表示由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基或雜芳香基；或 (ii) r2及R3與和其結合之官能基_n(CH-)-共同形成一雜環，其可與一芳香基或雜芳香基熔合為一體， • 其中該雜環係為飽和或至少單一未飽和’但非為芳香 ‘ 烴，而為4-、5-、6-或7-元環’除與R2基所鍵結之氮雜原子外，可至少含有另一雜原子或一由氮原子、NR7、 ^ f 氧原子、硫原子、硫氧基(s=o)或磺醯基(s(=o)2)所構成之組群選出之雜原子基；其中殘基R7表示氫原子 '含1至6個碳原子之燒基、含 R8之魏基(-C(=〇)-R8)、含3至8個破原子之環垸基、芳香基或雜芳香基’或表示由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基’且R8表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基’或由一含1至 (, 3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4表示芳香基、雜芳香基，或表示由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R5及R6彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環烷基或表示由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環恍基，其中R5及R6 不同時代表氫原子；或R5及R6共同代表一被取代或未被取代之5或6元雜芳香基，其除了與R5及R6键結之氮原子外，亦 183 201000464 可至少含另一由氮、氧及硫等原子構成之組群選出之雜原子；或R5及R6共同代表一由-(CH2)di_(CH2)e-X-(CH2)「所選出之官能基’其中d表示2、3、4、5或6,且e及f彼此無關地各自表示1、2或3 ’其前提係e + f不超過5 ;及X表示NR12、 CF2、氧原子、硫原子、硫氧基(s=〇)或磺醯基(s(=〇)2)，且於其中R12表示氫原子、含1至6個碳原子)之烷基、含3至8 個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基，或表示由一含1至3 個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；及其中上述含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基、含2至6個碳原予之亞炔基、含3至8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子之雜環烷基、雙環含8至12元之碳環基、芳香基及雜芳香基等殘基於各自情形中可為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次’又上述含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基及含2至6個碳原子)之亞炔基等殘基於各自情形中可為分叉或未分又；其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及 /或非鏡像異構物對之混合物，及於各自情形中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項所述之被取代之績醯胺衍生物 m表示0、1或2 ; η表示1或2 ; 〇表示Ο、1或2 ; ρ表示0、1或2 ; 184 201000464 q 表示 Ο、1、2、3 或 4 ; Q表示—單鍵、橋氧基(-0-)或亞甲基(-CH2-); R1表示芳香基或雜芳香基，或表示經由一含1至3個碳原子之亞規•基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下文(i)或(ϋ)中所定義： (i) R表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、含兩個 ‘ 芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基；或表杀 • 由—含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之 k 亞埽基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8 個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、含雨個芳香基之甲基(CH(aryl)2)、芳香基或雜芳香基·， R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基；或表示由一含1至6個碳原子之亞燒基、含2 至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基或雜芳香基；或 (j (ii) R2及R3與和其結合之官能基-N-(CH-)-共同形成一雜環，其可與一芳香基或雜芳香基熔合為一體，其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但非為芳香烴，而為4-、5-、6-或7-元環，除與R2基所键結之氮雜原子外，亦可至少含另外一雜原子，或一由氮原子、 NR7、氧原子、硫原子' 硫氧基(S=0)及磺醯基(S(=〇)2) 所構成之組群選出之雜原子基；其中殘基R7表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含 R8之羰基(-C(=0)-R8)、含3至8個碳原子之環烷基、芳 185 201000464 香基或雜芳香基，或表示由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；且R8表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8 個碳原子之觀基、芳香基、雜芳香基，或由-含1直 3個碳原子之亞院基所鍵結之含3至8個碳原子之環炫· 基、芳香基或雜芳香基； R表示芳香基、雜芳香基，或表示由—含丨至6個碳原子之亞燒基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R及R彼此操關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之炫> 基、含3至8個碳原子之環烷基或表示由一含丨至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基，其中R5及R6 不同時代表氫原子；或R5及R6共同代表一被取代或未被取代之5或6元雜芳香基，其除了與尺5及R6鍵結之氮原子外，亦至少含另一由氮、氧及硫等原子構成之組群選出之雜原子，或 R及R6共同代表一由_(CH2)d-及-(CH2)e-X-(CH2)「等選出之官能基，其中d表示2、3、4、5或6,且e及f彼此無關地各自表不卜2或3,其前提係e + f不超過5;及X表*NR丨2、cF2、氧原子、硫原子、硫氧基(S=〇)或磺醯基(s(=0)2)，且於其中 12 R表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基，或表示由含丨至3個破原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基；及其中上述含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之亞炫基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞块基、含3至8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子(C3-8)之雜環烷基、雙環含8至12元之碳環基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代或被相同或不相異之殘基取代一次 186 201000464 或數次’又上述含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基及含2至6個碳原子之亞炔基等殘基於各情形中可為分叉或未分叉；其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及 /或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之 . 鹼類及/或生理上可被接受之鹽類； * 且於其中 $ , 一被取代之烷基、烯基、亞烷基、亞烯基、亞炔基或環烷基係 ‘被相同或相異之取代基取代一次或數次，該等取代基係由氟、乳、溪、破、氣基(CN)、胺基(ΝΗ2)、被一含1至6個碳原子之挺>基取代之胺基(NH-Ci-6_alkyl)、被一.含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(NH-CK-alkylene-OH)、含1至6個碳原子(Cw)之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NCCu-alkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(Nfw-alkylene-OHh)、硝基(N02)、黢基(SH)、含 1 至 6 個竣原子之燒硫基(S-Ci-6-alkyl)、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至 r ^ 6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基(OH)、被羥基取代之含1至6個碳原子(Cu)之亞烷氧基(0-C丨-6-alkylene-OH)、橋氧基(=0)、苯甲氧基(O-benzyl)、被含1至6個碳原子(Ci.6)之燒基取代之羰基(CpCOCwalkyl)、羧基(C02H)、被含1至6個碳原子之烷基取代之羧酸酯基(C02-C1 _6-alkyl)及苯甲基所構成之組群中彼此無關下選出，被取代之芳香基或雜芳香基係被相同或相異之取代基取代一次或數次’該等取代基係由氟、氯、溴、蛾、氰基、胺基、被一個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被 187 201000464 一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Ci_6-alkylene-OH)、被兩個含1至6個碳原子之炫基取代之胺基(NCCw-alkylh)、被兩個含1至6個碳原子之盘燒醇基取代之胺基(Nfu-alkylene-OHh)、被一芳香基1取代之胺基 (NH-aryl1)、被兩個芳香基1取代之胺基(^[(aryl1；^)、被一含1 至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基 (N^i-e-alky^aryl1) ' "比 p各琳基（pyrrolinyl)、11底嗓基 (piperazinyl)、嗎淋基(morpholinyl)、硝基、基、含 1 至 6 個碳原子之烷硫基(S-C^alkyl)、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基 (O-Cw-alkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 (CpCOCwalkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSC^Cw-alkyl)、含1至6個碳原子烷基之醯胺基 (NHCOC,.6-alkyl)、羧基（C02H)、苯磺醯基甲基 (CH2S02-phenyl)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基 (CCVCa-alkyl)、三氟甲氧基(〇CF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二氧基(-0-CH2-0-)、亞乙二氧基(-〇-CH2_CH2-0-)、亞異丁氧基 (-0-C(CH3)2-CH2_)、未被取代含1至6個碳原子之燒基、0比咯烷基(pyrrolidinyl)、咪唑基(imidazolyl)、哌啶基(piperidinyl)、苯甲氧基(benzyloxy)、苯氧基(phenoxy)、苯基(phenyl)、萘基 (naphthyl)、吡啶基(pyridinyl)、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基(-Cu-alkylene-aryl1)、苯甲基(benZyl)、噻吩基 (thienyl)及吱喃基(furyl)等構成之組群中彼此無關下選出，其中芳香基1表示苯基(phenyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl) 或0比啶基(pyridinyl); 被取代之雙環含8至12元之碳環基係被相同或相異之取代基 201000464 取代一次或數次，其中該等與此碳環基—飽和或部分未飽和之環系統鍵結之取代基係選自於由上文中針對於環燒基所定義之取代基構成之組群’且與此碳環基之一芳香環系統键結之取代基係選自於由上文中針對於芳香基或雜芳香基所定義之取代基構成之組群。

3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代之續醯胺衍生物’其中R1表示苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、吲哚基 (indolyl)、苯並0夫喃基（benzofuranyl) '苯並售吩基 (benzothiophenyl，benzothienyl)、苯並喔咬基(benzooxazolyl)、苯並噁二唑基(benzooxadiazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基 (furanyl)、噻吩基（thienyl)、吡啶基（pyridinyl)、噠嗪基 (pyridazinyl)、p密咬基(pyrimidinyl)、*»比°秦基(pyrazinyl)、味峻並售攻基(丨111丨(^2〇11^2〇1丫1)、吟峻基((^1^20汐1)、二苯並吱喃基（dibenzofuranyl)或二苯並嘆吩基（dibenzothiophenyl， dibenzothienyl)、苯甲基(benzyl)或 2-苯乙基(2-phenylethyl)、較偏好苯基、萘基、苯並噻吩基、苯並噁二唑基、噻吩基、咕啶基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 P及〇代表1，或 P代表1及〇代表〇。 5.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 Q表示一單鍵， m表tit 0或1及 η表示1或2 ;或 189 201000464 Q表示橋氧基(-〇-)， m表示1或2及 η表示1。 6. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之績醯胺衍生物，其中 R4代表苯基、由一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之苯基、 2-、3-或4-«比啶基或由一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之 2-、3-或4-"比啶基’其中苯基於各情形可被氟、氣或三氟甲烷取代一次或數次。 . 7. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 q代表0、1或2。 8. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之橫醯胺衍生物，其中 R5及R6彼此無關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含1至6個碳原子之垸基；或R5及R6共同代表一由 -N=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亞丁基（-CH2-CH2-CH2-CH2-)、亞戊基 4 (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_)及-CH2-CH2-NR9-CH2_CH2-等構成之組群選出之官能基，於其中R9代表氫原子或含1至6個碳原子之烷基。 9. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物’其中R2代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含8至丨〇環元之苯並環烷基 (benzo-fused cycloalkyl)、被兩個苯基取代之甲基 (-CH(phenyl)2)、芳香基或雜芳香基；或R2代表由一含1至6 190 201000464 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6 個碳原子之亞炔基所键結之含3至6個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基，其中含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞婦基、含 2至6個碳原子之亞炔基、含8至10環元之苯並環烷基、芳香基及雜芳香基等殘基於各情形中可為未被取代或是為被取代，尤其可被相同或相異之殘基取代一次或數次，而該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及魏基所構成之组群選出。

10. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中R3代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞缔基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基，其中含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含 2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、或含 2至6個碳原子之亞炔基或芳香基等殘基於各情形中可為未被取代或被取代，而該芳香基尤其可被相同或相異之殘基取代一次或數次，於其中該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、含 1至6個碳原子之燒*氧基、氟、氯、漠、蛾、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及黢基我構成之組群選出。 11. 根據申請專利範圍第1項至第8項中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中於通式⑴中之R2及R3與和其键結之 -N-(CH)-官能基共同形成一依據通式(II)之雜環： 191 201000464

其中 a、b及c彼此無關地各自表示0或1 ;及尺9、尺1()、尺113、尺爪及尺11£：彼此無關地於各情形中表示氫原子，或R9、R1Q、Rlla、11111)及Rllc中二相鄰之殘基形成一 5_或6_ 環元經溶合之芳香基或雜芳香基’其可為未被取代或被相同或相異之殘基取代一次或數次。 12.根據前述申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之績醯胺衍生物，於其中磺醯胺衍生物係選自於該組群，其包含： (1) N-(3-氧基-1-苯基-3_(4_(吼咬_3_基)—4_(2_(t>比嘻燒_1_基)_乙基)派淀-1·基）丙基)秦-2-橫酿胺 (2) 2-((1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4十比啶-3-基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙基)-哌啶-1-基) 乙酮 (3) 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-(2-(2-氧基-2-(4-("比啶-3-基)-4-(2-(«比咯烷-1-基）乙基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (4) 1-(4-( η比淀-3-基）-4-(2-( 0比略{克-1-基）乙基）派淀-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 ⑹ (5) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續醯基）π辰咬-2-基)-1-(4-(0 比淀-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基)哌啶-1-基）丙-1-酮 2-((1-(3,4-二氣苯績酿基）-1，2,3,4-四氫π奎1# -2-基）甲乳 192 201000464 基)-1-(4-(°比啶-3-基)-4-(2-(«比咯烷-1-基）乙基)-哌啶-1-基) 乙酮 (7) N-(3-(4-(2-(二甲胺基）乙基)_4十比啶-3-基）哌啶-1-基)-3- 乳基-1 -本丙基)秦-2-·?^·酿胺 (8) 1-(4-(2-(二甲胺基）乙基）_4_(吼淀-3-基）旅喊小基)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6_二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (9) N-(2-(2-(4-(2-(二甲胺基）乙基）-4-("比啶-3-基）哌啶小基)_2_乳乙乳基）乙基)-4-曱氧基-N，2，6-二甲苯績酿胺 (10) 1-(4-(2-(二曱胺基）乙基）_4-(吼啶-3-基）哌啶-i· 基)-2-(1-(3-(三氟曱基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (11) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯績酸基)派淀-2-基)-1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4-(β比硬-3-基)旅淀-1-基）丙-1-嗣 (12) 2-((1-(3, 4-二氯苯確驢基)-1，2,3,4-四氫啥琳-2-基）甲氧基)-1-(4-(2-(二甲胺基）乙基)-4-(°比淀-3-基)-旅唉-ΐ_基）乙酮 (13) 4-甲氧基-N,2,6-三甲基-N-(2-(2-氧基-2-(4-(吡啶 _3_

基)-4-(3_(〇比ρ各燒-1-基）丙基)π底症-1-基）乙氧基）乙基)苯橫醯胺 (14) 1-(4-( 0比咬-3-基）-4-(3-( 0比洛燒ι -1-基）丙基）π底淀小基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (15) 3-(1-(4-氣-2,5-二甲苯橫酿基）旅淀-2-基)-1-(4-(π比淀_3_ 基)-4-(3-(β比洛燒-1-基）丙基)α底淀_1_基）丙_ι_酉同 (16) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基）派喊_2_基> 甲氧基)-1-(4十比啶-3-基)-4-(3十比洛燒-1-基）丙基底咬_丨基) 乙酮 193 201000464 (17) N-(3-氧基-1-苯基-3-(4-(°比淀-3-基)-4-(3-(°比洛燒_1_基)-丙基)fl辰咬-1-基）丙基)萘-2-績酿胺 (18) 2-((1-(3, 4-二氯苯磺醯基)-l,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4十比淀-3-基)-4-(3-(¾^各燒-1-基）丙基基）乙酮 (19) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯橫酿基)〇底症-2-基)-1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基）丙-1-酮 (20) N-(3-(4-(3-(二甲胺基）丙基)_4·(»比啶-3-基）哌啶-1-基)-3-氧基-1-苯丙基)萘-2-續酿胺 (21) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)_1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(二曱胺基）丙基)-4-(吼啶-3-基)-哌啶-1-基）乙酮 (22) 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基）_4_( »比啶-3-基）哌啶-1-基)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-甲氧基）乙酮 (23) N-(2-(2-(4-(3-(二甲胺基）丙基）_4_卜比啶-3-基）哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基_N, 2, 6-三甲苯磺醯胺 (24) 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基）_4_( 比淀-3-基）α辰淀-1-基)-2-(1-(3-(三敗甲基)苯績醯基)派症_2_基）乙酮 (25) (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4十比啶-3-基)-4十比咯燒_1_基甲基)哌啶-1-基）乙酮 (26) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績酸基]-派淀-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(3-'^比咯烷-l-基-丙基)-哌啶-l-基]-乙酮 (27) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績醯基]-派啶-2_基]•甲氧基]-l-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1- 194 201000464 基]-乙酮 (28) 2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基_苯基)績醯基]辰症_2_基]_甲氧基]-1-[4-°比淀-4-基-4-(3_吼哈燒_1_基-丙基)-派咬_ι_ 基]-乙酮 (29) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-[2-[2-氧基_2-[4-咏啶·3-基 _4-(3_«比咯烷-1-基-丙基)-娘啶小基]_乙氧基]乙基苯磺醯胺 (30) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基·Ν-[2-[2-氧基-2-[4·0比啶-4-基 _4-(3_吼咯烷-1-基-丙基)_旅啶小基]•乙氧基]_乙基;]_苯磺醯胺 (31) 4-甲氧基-Ν，2,3,6-四甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-0比咬-3-基 -4-(3-η比哈燒-1-基-丙基)-α辰淀小基]_乙氧基]_乙基]苯績醯胺 (32) 4-甲氧基-N，2,3,6-四甲基·Ν-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-4-基 -4-(3-"比咯烷-1-基-丙基)-哌啶小基]-乙氧基]_乙基]_苯磺醯胺 (37) N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2·氧基-2-[4-吼啶 -3-基-4-(3-°比洛燒-1-基-丙基)_n底淀_1_基]乙氧基]_乙基]· 苯橫酿胺 (38) N-苯甲基4-甲氧基-2,6·二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-比啶 -3-基_4-(3_°比咯烷-1-基丙基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]- 苯續酿胺 (39) N-苯甲基_4_甲氧基_2,6_二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-«比啶 -4-基-4-(3-n比咯烷_1_基-丙基)_哌啶_ι_基]-乙氧基]_乙基]- 苯續酸胺 (40) N-苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-β比啶 195 201000464 _4_基-4_(3_«比di_基-丙基卜底淀小基]_乙氧基]乙基]_ 苯磺醯胺 (41) 1_[4_吡啶·3-基-4-(3-吡咯烷小基-丙基）_哌啶小基]-：2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]續醯基]_0底啶_2_基]_甲氧基]-乙嗣 (42) 1-[4- 〇比啶-3-基-4-(3- D比洛垸·ι_基-丙基）_派啶小基]_2-[[1-[[2-(三氟甲基)苯基]續醯基]_旅啶_2_基]_甲氧基]-乙酮 > (43) 1_[4_吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷_1_基-丙基）_哌啶小、基]_2-[[1-[[2-(二氟甲基)-苯基]續酿基]_旅咬_2_基]甲氧基]-乙銅 (44) 1_[4- β比淀-4-基_4-(3-吼p各燒小基-丙基）_ n辰淀小基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]橫醯基]_α底啶_2_基]甲氧基]-乙酉同 (45) 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基哌啶_2_基]_ 乙氧基]-1-[4H3_基-4-(3_>»比ρ各垸小基_丙基)_派淀小基]-乙嗣 (46) 2-[2·[1-[(4-甲氧基-2, 6-二甲苯基)磺醯基]哌啶_2基]乙氧基]-1-[4-"比啶-3-基·4_(3-吡咯烷-1-基-丙基)0辰啶小基]乙酮 (47) Ν-甲基-Ν-[4-氧基-4_[4-β比啶-3-基-4-(3-吡咯烷_1_基-丙基)-α底淀-1-基]-丁基]_3_(三氟甲基)_苯確醯胺 (48) 4-甲氧基_2,6-二甲基-Ν-[2_[2-氧基-2-[4-吡啶·3_基 _4_(3_ 0比口各燒-1-基-丙基)-旅淀-1-基]乙氧基]_乙基]_Ν_苯基_苯橫酸胺 (49) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-3-基-4-(3- 196 201000464 °Λρ各燒-1-基-丙基)-派症-1-基]-乙氧基]-乙基]-Ν-苯基-苯績酿胺 (50) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-"比淀-4-基-4-(3-π比略纪-l-基-丙基)_派淀_1_基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺醯胺 (51) 2-[[1-(萘-2-基磺醯基）-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-0比淀-3-基-4-(3-0比咯院基丙基)_旅咬基]-乙酮 (52) 2-[[1·(萘-2-基續酿基)-1，2，3，4-四氳-啥琳-2-基]-甲氧基]-1-[4-0比唉_3_基-4-(3-0比咯炫*-1_基-丙基)_旅淀基]_ 乙酮 (53) 2-[[1-[(4_甲氧基_2,6-二曱基-苯基)磺醯基]-1，2, 3, 4_四氫 -喹咐-2-基]-甲氧基]_1_[4_吼啶-3-基-4-(3-«比洛燒-1-基-丙基)-π辰啶-1-基]-乙酮 (54) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-啥淋-2-基]-甲氧基]_ΐ-[4-β比咬-3-基-4-(3-π比略·燒-1-基-丙基)-旅咬-1-基]·乙酉同 (55) 2-[[1-[(4·甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)磺醯基]-l，2,3,4_四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]_l_[4-吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-旅淀-1-基]-乙酉同 (56) 4-[1-[(2_氯_6_甲基苯基)續縫基]底咬_2_基]-1-[4-β比淀-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基_丙基)_哌啶-1_基]_ 丁小酮 (57) 1-[4-11比咬-3-基-4-(3- D比p各燒-1-基-丙基）-β底症小基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)_苯基]磺醯基]_哌啶-2-基]-丁-1-酮 (58) 1-[4- 0比淀-4-基-4-(3- π比洛燒-1-基-丙基）-派淀小 197 201000464 基]-4-[l-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_哌啶-2-基]-丁-1- 酮 (59) 1-[4- β比淀_4_基_4-(3- 0比咯燒-1-基-丙基）-派症-1-基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_哌啶-2-基]-丁-1- 酉同 (60) 4_[1·[(4-曱氧基_2,6_二甲基-苯基）磺醯基]•哌啶-2-基]比淀-3-基-4-(3-°比洛燒*-1_基-丙基)-派症-1-基]_ 丁-1-酮 ' (61) 4-[1-[(4-曱氧基_2,6_二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2- · 基]-1 -[4-0比咬-3-基-4-(3-π比洛燒-1_基-丙基)-旅淀-1-基]_ 丁-1-酮 (62) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]_ 1 -[4-°比淀-4-基-4-(3-0比鳴'燒-1_基-丙基)-嘛淀-1 -基]· 丁-1-酮 (63) 4-[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶_2_ 基]-1 -[4-α比淀-4-基-4-(3-0比洛;fe -1 -基-丙基)-派咬> 1 -基]_ 丁-1__ (64) 4-[1-(萘小基磺醯基)_哌啶_2_基]小[4_„比啶_4•基冰(311比咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮 (65) N-二苯甲基_Ν-[2-[2·氧基-2-[4-°比啶-4-基-4-(3_«比洛烷-l_ 基-丙基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺醯胺 (66) Ν-一苯曱基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-η比淀-4-基基-丙基)-派啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺醯胺 (67) 2-[[4-[(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]_3,4_二氯 -2H- [ 1，4]苯並嗯唤-3 -基]-甲氧基]-1 _ [4- η比喊-3 -基_4-(3 - 〇比洛坑-1-基-丙基)-旅咬-1-基]-乙嗣 198 201000464 (68) 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫 -2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4』比啶-3-基-4-(3-n比略燒1-1-基-丙基)-派淀-1-基]-乙酉同 (69) 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫 _2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-"比啶-4-基-4-(3-»比略：fe-Ι-基-丙基)-派喊-1-基]-乙酉同 (70) 2-[[4-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫 -2H-[1，4]苯並噁嗪_3_基]-甲氧基]-1-[4-"比啶-4-基-4-(3-吼略燒-1-基-丙基)-旅喊-1-基]-乙酉同 (71) 4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-氧基-2-[4-吼啶-3-基-4-(3-°比咯烷-1-基丙基)_哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-(喹啉-3-基·甲基)-苯續醯胺 (72) 2-[[4_[(2·氯_6_甲基_苯基)績醯基]_3,4_二氫_2H_[14]苯並噁嗪·3_基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-派咬-1-基]-乙酮 (73) 1-[4-吡啶-3-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）-哌啶小基]-2-[[4-[[2·(三氟甲基)_苯基]績醯基]_3,4_二氫_2Η-[ι，4] 苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮 (74) 1-[4-吡啶_3_基_4_(3_吡咯烷_1_基-丙基）_哌啶小基]_2_[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_3,4_二氫_2H_[m] 苯並噁嗪·3_基]-甲氧基]-乙酮 (75) 1-[4-吡啶_4_基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）_哌啶小基]2 [[4-[[2-(二氣甲基)_苯基]橫酿基]_3,4_二氨_2Η-[ι，4] 苯並噁嗪基]-曱氧基]-乙酮 (76) N-(4H-[1，3]苯並二氧六環_7_基_甲基)·4_甲氧基_2,6二甲基-Ν-[2-[2-氧基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)_ 199 201000464 派啶-1-基]-乙氧基]-乙基]_苯磺醯胺 (77) 2-氯_N-[2-[2-[4-(3-氯苯基)-4-(3-»比錢七基_丙基)_旅咬 -1-基]-2-氧基-乙氧基]乙基]_N_環丙基|甲基-苯績酿胺 (78) 2-氯-N-環丙基-6-甲基-Ν·[2-[2-氧基-2-[4-(3—ntfciP各丙基)-4-[3-(三氟甲基）苯基]-哌啶_丨_基]-乙氧芙土苯磺醯胺土 _ (79) 2·氯-N-;衰丙基-N-[2· [2_ [4_(3_氟苯基M_(3吻各燒丙基)-派咬-i-基]-2-氧基-乙氧基]_乙基]心甲基^酿胺基]·甲氧基]-1-[4』比呢-3-基_4-(2-"比略燒七某小基]-乙酮氫氯酸鹽基-乙基)_派％ (81) 2-’)·Η(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基) 基=氧基]小卜妳3-基停吼錢七基-丙基二 -卜基]-乙酮氫氯酸鹽 )疋其形式為-個別之鏡像異構物或—個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對'鏡像異構 /或非鏡像異構物對之混合物’且於各情形中其形式為其等、鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。又 13· -種用於製備根據前述申請專利範圍中任—項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之方法，其中 ^ 200 201000464

自由胺(A)及羧酸(S)於至少一脫水劑及一有機鹼存在下於一有機溶劑中進行醯胺形成反應，結果產生根據本發明之化合物 (P) 〇 Μ. —種含有至少一根據申請專利範圍第1項至第12項中任一項或數項所述之被取代之橫醢胺衍生物之藥品，其中可選擇性地含有適當之添加劑及/或輔助劑及/或其他活性化合物。 15. 一種根據前述申請專利範圍第1項至第12項中任一項或數項所述^被取代之磺醯胺衍生物之應用，用於製備一藥品以治療疼痛’尤其急性疼痛、内臟性疼痛、神經性疼痛、慢性疼痛或發炎I·生疼痛、偏翻、糖尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道症、神J生病症、皮膚發炎、風濕病、敗血性休克、再灌注症候群、肥胖及作為-血管新生之抑制劑。 201000464 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：本案無圖式五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I) 2 201000464 7 J f I /〇 >y 乙醚、甲醇、乙_戎-备 Ύ^( f 行酿化反應，結果產中，於室溫至回流溫度之溫度下進件下111中’醋化產物知技藝者所知之條、有，劑，例如於四氫呋喃、氯仿中 ’及於催化劑，例^ 社果在下’使肢常壓力或超壓T之氫氣，進行氫化反應， …果產生中間產物Η。、ϊ方法IIΙΠ巾’產物Η進—步與績酿氯n臭或苯紛續 3S〇2X(X=氯、澳、鄰五氟苯基(〇附》，選擇性地於一有機鹼或：機驗，、例如碳酸抑、碳酸氫銷、二異丙基乙胺、三乙胺、吨哫一乙胺或1，8-二氮雜雙環[5· 4. 〇]十一碳_7_烯(DBU)之存在下。較偏好於有機&劑中，例如乙腈、二氯甲燒或四氯咬喃中，於0c至回流溫度下進行伽化反應，結果產生磺齡之氨基醋I。於方法I-III中’酯類衍生物D及I於使用有機酸，例如三氟乙酸，或播機酸之水溶液，例如氫氯酸，或使用無機鹼之水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化舞、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，於有機溶劑中，例如甲醇'二氧環己烷、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或該等溶劑之混合液中，於至室溫下進行酯分解反應’結果產生通式J之酸性產物。於方法IV中，將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基酸κ於使用脫水劑下，例如無機酸，如硫酸或五氧化二磷(phosphoroxide)，或有機試劑，如亞硫醯氯 (thionyl chloride)，於有機溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇或二氯甲烷中進行酯化反應’結果產生氨基酯H。此一般性方法之其他流程皆依照方法II至III。合成胺結構單元之通則性方法方法A 51 201000464

(PG =較偏好Boc或Bn) 製備胺結構單元之部份，於合成過程中之某階段轉換保可能為必要的。習知技藝者所知適合作為保護基者例如為三^ 丁氧羰基(Boc)及苯甲基(Bn) ’且可依據已知文獻之方法被引入或被移除。 1. Phillip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg 201000464 量鹼之存在下，其較偏好由碳酸铯(caesium carb〇nate)、碳酸鈣 (calcium carbon- ate)、碳酸鉀(p〇tassium carb〇nate)、碳酸氫鉀 (potassium bicarbonate)、碳酸氫鈉（s〇dium bicarb〇nate)、三乙胺 * (tnethylamine)、二異丙基乙胺（diisopropylethylamine)及吡啶 (pyridine)所構成之組群中選出，與一適當之胺相互反應。〇 ·如習知技藝者所知，腈(nitriles)可於一適當酸，例如硫酸或鹽酸之·存在下’較偏好於高溫下被水解成相對應之羧酸。所形成之酸可於相同或分開之步驟中於相對應之醇存在下被轉變為相 C：對應t羧酸酯(例如甲酯或乙酯）。或者，腈亦可於例如氫氯酸(鹽 ’ HC1)、氫>臭酸(HBr)、對甲苯確酸(p_t〇iuenesuif〇nic acid)或三甲基氯矽娱^(trimethylsilyl chloride)之存在下及於一適當之醇，例如於甲醇及乙醇中被轉變為相對應之酯。取決於所使用之胺保護基及所每：擇將腈轉變為酿之反應條件而定，可能必需再次加上保護基。取後’較受偏好之B0C保護基可例如藉由與鹽酸(HC1)於有機溶劑中，例如於二氧環己烷(dioxane)、甲醇、乙醇、乙腈 (acetonitrile)或乙酸乙酷(ethyl acetate)中反應，或藉由與三氟乙酸 (tri打uoroacetic acid)或甲基續酸(methanesulfonic acid)於二氯甲燒 (methylene chloride)或四氫咬喃(tetrahydrofiiran)中反應被移除而 ' 產生自由胺。鏈長q (請見公式I)可藉由重複步驟d而被調整為所需之長度，亦可與步驟F搭配進行。方法B

201000464 I :為產生ο、p鍵之長度，首先將購買取得之羰基化合物與金屬有機化合物(metal organyls)’常見者為經或鎂:之有機化合物 (Grignard)，於溶劑中，例如於甲苯(toluene)、苯(benzene)、己烷 (hexane)、戊燒(pentane)、四氫fl夫喃(THF)或乙醚(diethyl ether)中，可選擇性加入氯化鈽(CeCl3)，進行反應以產生三級醇。 J:於步驟J中，此該醇於使用三甲基氯矽烷 (trimethylchlorosilane)/ 破化納（sodium iodide)、三甲基氛梦燒 (trimethylsilyl cyanide)/三氟化硼-乙醚絡合物(BF3 etherate)及二甲基甲醯胺(DMF)之下於有機溶劑中，例如於四氫呋喃(THF)、乙醚 (ether)、二氯甲燒(DCM)、氯仿(chloroform)、乙腈(acetonitrile)中，反應溫度由-78°C至回流溫度及反應時間由1小時至10小時之下進行反應而形成腈。 K :於步驟K中進行醛之還原反應，其使用還原劑，例如二異丁基氬化銘(diisobutylaluminium hydride)，於有機溶劑中，例如於四氨π夫喃(THF)、乙醜(ether)、甲苯(toluene)或苯(benzene)中，反應溫度由-78°C至回流溫度及反應時間由1小時至1〇小時之下進行。其他通則性流程皆依照方法A進行。【實施方式】本發明將於下文中藉由範例進行說明，且不限制整體於發明上之概念。箱例所使用之化學藥品及溶劑係向傳統供應商（例如：Acr〇s， Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI等)購得或由習知技藝者所知悉之方法合成而得。，所購得之物質，例如氧化鋁或矽膠[例如向德國Darmstadt之 58 201000464 E. Merck公司購得]作為管柱色層分析之固定相使用。薄層色層分析研究係以購得之高效能薄層色層分析(HPTLC)矽膠片（例如向德國Darmstadt之E. Merck公司購買之矽膠60F 254)進行。色層分析研究用之移動相、溶劑之混合比例，除非另有說明’ 皆以體積/體積表示。本發明之分析方法除非另有說明，皆以質量光譜分析法 (ESI-MS)進行。縮窝一覽表：

eq. 克當量(equivalent(s)) DCM 二氯甲燒(dichloromethane) min 分鐘(minute(s)) RT 室溫(room temperature) TFA 三氣乙酸(trifluoroacetic acid) KOtBu 三級-丁醇钾(potassium tert-butylate) sat. 飽和(saturated) LAH 氫化紹鐘(lithium aluminium hydride) EDCI N-(3-二甲胺基丙基）-N，-乙基碳二亞胺 (N-(3-dimethylaminopropyl)-N,-ethyl-carbodiimide) HOBt 1- 幾基 -1 氫-苯並三嗅 (1 -hydroxy-lH-benzotriazole) DIPEA 二異丙基乙胺(diisopropylethylamime) OPFP 鄰-五氟苯基(O-pentafluorophenyl) THF 四氳吱喃(tetrahydrofuran) DMS 二甲基硫醚(dimethyl sulfide) DMAP 二甲基氨基 n比淀(dimethy laminopyridine) MsCl 甲基續酿氯(methanesulfonyl chloride) 59 201000464 DMF N，N-二甲基甲酿胺(N，N-dimethylformamide) DMSO 二甲基亞颯(dimethyl sulfoxide) TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) eq. 水溶液(aqueous) h 小時(hour(s)) (下文中，名詞「結構單元(structural unit)」及「建構單元 (building block)」係於同義下被使用。）用於平行合成之酸結構單元之合成於下文所逑之平行合成法中所使用之酸結構單元S1-S28被如下製備：編號產物名稱 SI 〇Λ0 n i 2-(1-(3-(三氟甲基）苯基-續趨 ----F 基)哌啶-2-基）乙酸 S2 α A 3-(1-(4-氯-2，$-二甲苯續酸基） y。旅咬-2-基）丙酸 S3 Λ 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯〇==S=0 N 八 Λ OH 磺醯基)哌啶-2-基)-甲氧基)-乙酸 S4 Ixi/ 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯价。丫基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基)-甲氧基）乙酸 S5 2-(2-(4-曱氧基-N，2,6-三甲基- /Ν〜^〇，γ〇Η ---- 〇苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 201000464

S-26 OCXc^ 2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基]-3,4-二氫-2私[1,4]苯並噁嗪 _3·基]-甲氧基]-乙酸(S-%) S-27 0¾0 F 2-[[4_[1>(三氟甲基)-苯基]績醯基]-3,4-二氫-2H-[1,4]苯並噁嗓_3_基]-甲氧基]-乙酸(；§_27) S-28 λ o=i=o 2-[2-[4Η-[1，3]苯並二氧六環 _7-基-甲基-[(4-甲氧基·2,6_二曱基 -苯基)磺醯基]•胺基]-乙氧基]_ 乙酸(S-28) 4-甲氧基-2,6-二甲苯-1-橫殖氣（4-Methoxy-2,6- dimethylbenzene-l-sulfonyl chloride) 將一由 3,5-二甲基苯曱醚(3,5_dimethylanisole)(l〇2.5 公克，753 毫莫耳）溶於二氯曱燒(DCM)(1000毫升)所組成之溶液冷卻至〇 C。然後以滴流方式將一由氯續酸(chi〇r〇sulfonicacid)(251毫升， 3763毫莫耳）溶於二氯甲烷(25〇毫升）所組成之溶液加至該溶液中。經過10分鐘之反應時間後，將該反應溶液倒入一冰浴(1〇〇〇毫升）中’並將該相加以分離’然後再次以二氯甲烷(25〇毫升)萃取之。經合併後之有機相先以水(1〇〇〇毫升)及飽和氯化鈉水溶液 (1000毫升)洗滕’繼而以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之產物接著以矽膠管柱色層分析法(庚烷/二氣甲烷5 :丨)加以純化。 63 201000464 產率：63.5公克，36%。氨基醇之合成 (1，2,3,4-四氨啥淋-2-基）甲醇((l，2,3,4-Tetrahydroquiiioliii-2 -yl)methanol)

(l，2,3,4-Tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ethyl ester)(4.75 公克，25毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液加至一由氫化鋁鋰(LAH)(2克當量)於四氫呋喃(5〇毫升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物1小時，接著於回流下加熱4 小時。加入飽和硫酸鈉水溶液後，過濾此混合物，並於真空下移於〇°C下以滴流方式將一由1，2,3,4-四氫喹琳-2-叛酸乙酯除有機溶劑。所得到之產物利用管柱色層分析法(珍膠，乙酸乙酿/ 己娱* 3 : 7)加以純化。產率：50%。氨基酸酯之合成 2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽（Ethyl 2-(piperidin_ 2-yl)acetate hydrochloride)

將 2-(°比淀-2-基）乙酸乙醋(ethyl 2-(pyridin-2-yl)acetate)(24.51 公克，148.4毫莫耳）溶解於乙醇(130毫升）中，並將二氧化鉑 (Pt〇2)(3.37公克’ 14.84毫莫耳，〇.1克當量)及氯仿(20毫升)加入此溶液中。氫氣(8巴)及40。(：下隔夜攪拌此懸浮溶液。然而依據薄 64 201000464 層色層分析(TLC)(珍膠，二氯甲烷/甲醇95 : 5)監控之顯示，此反應尚未完全進行’故再加入氯仿(15毫升)並於氫氣(8巴)及4(TC下繼績攪拌此懸浮溶液2天(以薄層色層分析(TLC)監控）。冷卻後， . 首先將催化劑經由過濾矽藻土過濾去除，繼而將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之產物2-(派啶-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽於未進一步純化下被使用於下一階段中。產率：31.51 公克，>1〇〇%。 3-(旅淀-2-基）丙酸甲箱氫氯酸里（Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionate hydrochloride)

第1階段：將硫酸(12.8毫升，240毫莫耳)加至一由3-(2-吡啶基)-丙婦酸(3-(2-pyridyl)-acrylic acid) (23.88 公克，160 毫莫耳)溶於甲醇(750毫升)所组成之溶液中。將此反應混合物於回流下隔夜加熱，冷卻至室溫後，將其倒入飽和之碳酸氩鈉水溶液(1000毫升) 中。將甲醇於減壓濃縮機上抽離，並將水相部份以乙酸乙酯(400 毫升)萃取兩次。以飽和氯化鋼水溶液(500毫升)洗條有機相，之後以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物3-(吡啶-2-基）丙婦酸甲酯 (methyl 3-(pyridin-2-yl)acrylate)於未進一步純化下被使用於下一階段。產率·· 22.19公克，85%。第2階段：將3-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(22.15公克，136毫莫耳)溶解於四氫呋喃(300毫升)及氯仿(10·9毫升)中，然後於氮氣氣壓下將氧化鉑(PtO2)(3.08公克，13.6毫莫耳，〇.1克當量)加入其 65 201000464 中。首先將該溶液以氮氣洗滌10分鐘，接著於一氫氣氣壓(8巴) 下隔夜攪拌。冷卻後，再次將該混合物先以氮氣洗滌，接著藉由矽藻土過濾移除催化劑，並以二氯甲烷洗滌之，將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之3-(裱啶-2-基）丙酸甲酯氫氯酸鹽(methyl 3-(piperidin-2-yl)propionate hydrochloride)於未進一步純化下被使用於下一階段。產率：27.95公克，99%。 3-甲基-3-苯基丙酸甲磨（Methyl 3-amino-3-plieiiyl

將亞硫醯氯(thionyl chloride) (19.1公克，162毫莫耳)以滴流方式加至一被冷卻至0 t ’由3_氨基_3_苯丙酸 (3-amino-3-phenylpropi〇nic acid) (8.9 公克，54 毫莫耳）溶於甲醇 (150毫升)所組成之溶液中。然後於回流下，將此反應混合物攪拌 12小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。將溶劑完全移除，並將殘留物於真空下乾燥。所得到之粗產物於未進—步純化下被使用於下一階段。氨基醇或氨基酸酯之磺醯化方法A

將相對應之氨基醇或氨基酸s§(u克#量)溶料二氯甲燒(4 /當莫耳。)中，然後將三乙胺（2.2克當量)加至其中。將此混合卻至0C ’然後以滴流方式將—由相對應之祕氯㈣_ 66 201000464 磺醯氣氨基醇/ 氨基酸躇方法產物純化方法蔡-2-橫酿氯 3-風基-3-苯丙酸甲酿 A 0〇4。梦膠，乙酸乙酿/己燒， 3-(萘-2-續酿胺 D-3-苯丙酸甲醋 3:7 〇甲氧基乙酸三級-丁酯(tert-butyl niethoxyacetates)之合成方法A 將氯化四正丁基銨鹽(n_BU4Nci) (〇 33克當量)加至一由相對應經磺醯化氨基醇類(1克當量)溶於甲苯(6毫升/毫莫耳)所组成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇它，然後加入氫氧化鈉水溶液 (35%，6鼋升/¾莫耳氨基醇）。接著再以滴流方式加入溴乙酸三級 -丁酯(tert_butylbromoacetate)(l.5克當量)至水溶液中，將此混合物於室溫下攪拌3小時。接著將有機相分離，並以水(7.毫升/毫莫耳) 洗滌三次，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法純化。方法B 將一由續酿胺(1克當量)溶於四氫咬喃(6.3毫升/毫莫耳)所組成之溶液於攪拌下以滴流方式加至一被冷卻至0°C由氫化鈉(2克當量)溶於四氫呋喃（10毫升/毫莫耳)所形成之懸浮溶液中。於此溫度下攪拌45分鐘後，加入一由溴乙酸三級-丁酯（tert-butyl bromoacetate) (1.5克當量)溶於四氫吱喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液。將此反應混合物於50°C下加熱20小時。然後將此混合物冷卻至0°C，加入冰，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和氯化鈉水 69 201000464 溶液洗滌有機相並以硫酸鈉乾燥去除其水分。過濾後，於算重了將溶劑移除。所得到之粗產物利用管柱色層分析法純化。經磺醯化之氨基醇方法產物純化方法 A o=s=o ό^〇Η (1-(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯磺醯基)-哌啶-2-基)曱醇 A A 〇=s=o 2-((1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯續酸基)-派淀-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯矽膠，庚烷 /乙酸乙酯 ’ 3 : 1 太。· ατ〇Η (1-(3,4-二氯苯基-磺驢基）_1，2,3,4_四氮-喹啉-2-基)甲醇 B IXXc ocr°^ 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-l,2,3,4-四氨啥嚇·-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯矽膠，己烷 /乙酸乙酯，9 : 1 A 〇=S=0 N-(2- #呈乙基）-4-甲氧基-N,2,6-三曱基苯磺醯胺 A A 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯基-磺醯胺基）乙氧基）乙酸三級-丁酯酯類之皂化方法A 於室溫下將相對應之甲氧基乙酸三級-丁酯(tert-butyl-methoxy 201000464 醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸三苯磺醯基）哌啶-2-基）甲級-丁酯氧基)-乙酸(S-03) A OCn 丫 A CXJ ^ 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲基）-l，2,3,4_四氫喹啉-2- 氧基）乙酸三級-丁酯基）甲氧基）乙酸(S-04) 1 。 D /Nw^o 八|^〇H 0 〇-γγ 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三 2-(2-(4-甲氧基-Ν，2,6-三甲苯磺甲苯磺醯胺基）乙氧基）醯胺基)-乙氧基）乙酸三級-丁乙酸(S-05) 酯 caf〇 caf〇 E 3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯丙酸甲 3-(萘-2-磺醯胺基)-3-苯酯丙酸(S-06) 酸建構單元S-07之合成：2-[2-[[(4-甲氧基-2,3,6-三甲基-苯基) 磺醯基】-甲基-胺基】-乙氧基】-乙酸 (2-[2-[[(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)sulfonyl]-methyl-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-07) HN

73 201000464 第1階段·於一由2_甲基風基乙醇1 (2_Methylamino-ethanol i)(l克當量，79.9毫莫耳)溶解於500毫升之二氯甲烷所組成之溶液中加入三乙胺(1.2克當量，95.9毫莫耳），接著再加入溶於6〇毫升二氯甲烷之磺醯氯2 (1.2克當量，95.9毫莫耳)於該溶液中。於室溫下擾拌該反應混合物4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。然後加入水(100毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1〇〇毫升）。於二相分離後，水相以二氯甲烷(250毫升)萃取3次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而過濾及濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(硬膠，乙醚/己烷8:2至9: 1)純化後，得到醇3 (66.3毫莫耳，產率83%)。

第2階段：將一由醇3(1克當量，74.8毫莫耳）、溴乙酸三級_ 丁酯(tert.-butylbromacetate)(2.1 克當量，157 毫莫耳）、四丁基硫酸氫銨鹽(tetrabutylammoniumhydrogensulfate)(0.1 克當量，7.48 毫莫耳）、50%氫氧化制水溶液及曱苯所組成之混合物於室溫下劇烈擾拌3.5小時。接著將二相分離，水相以乙酸(450毫升)萃取2次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之產物5(67.3亳莫耳，90%)於未進一步純化下被使用於下一階段中。

第3暗段：將產物5(1克當量’ 67.3毫莫耳)溶解於二氣甲燒中，接著加入三氟乙酸(20克當量’ 1345耄莫耳）。於室溫下攪拌 201000464 該反應混合物4小時(以薄層色層分析(tlc)監控）。將此反應混合物以硫酸鎂乾燥去除水分，繼而過攄且完全蒸發乾燥。殘留物以甲苯(300毫升)共蒸發2次。接著將所得到之殘留物以異丙醚洗滌 3次’其中洗滌所產生之異丙醚溶液被棄置。將殘留物置入二氯甲烷中並使其成為懸浮溶液’並將其蒸發至乾燥為止，結果得到產物 S-07(101.9 毫莫耳，451%，）。酸建構單元S-09之合成：2-[2-[笨甲基-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基）磺醯基]-氨基】-乙氧基】-乙酸 (2-[2-[Benzyl-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-09)

3.於一由 N-苯甲基氨基乙醇(N_benzylaminoethanol)(2 » 10.0 毫升，70.3毫莫耳)溶於二氯甲烷(200毫升)所组成之溶液中加入三乙胺(Et3N)(22.5毫升’ 160毫莫耳）。將此混合物冷卻至0。(：，接著將一由化合物1(15.0公克，63.9毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升) 所組成之溶液以滴流之方式加至此混合物中。於室溫下攪拌此混合物3小時。然後加入1M鹽酸水溶液(150毫升）。經過相分離後，有機相以水(100毫升)洗滌，再以硫酸韵乾燥去除水份，最後於減壓下蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(矽膠’庚烷/乙酸乙酯，2 : 1)純化後得到磺醯胺3 (14.93公克，67%)。

75 201000464 5·於一化合物3 (14.9公克，42.6毫莫耳)溶於含甲苯(1〇〇毫升) 及二氯甲烷(100毫升)之混合液所组成之溶液中加入氯化四正丁基铵鹽(n-Bu4NCl)(3.95公克’ 14.2愛莫耳）。將此溶液冷卻至〇。〇，然後加入35%之氫氧化納水溶液(175毫升）’接著以滴流方式加入溴乙酸三級-丁酯(tert-butyl bromoacetate)(4，9.32 毫升，64 毫莫耳）。於室溫下攪拌此反應混合物3小時。將有機相分離，並以水 (3 X 300毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(珍膠，庚燒/乙酸乙酯，3 :丨)純化後，得到化合物5 (19.40公克，98%)。

於一由化合物5(19.4公克，41.8毫莫耳)溶於含四氫吱喃(165 毫升)及曱醇(150毫升)之混合液所組成之溶液中加入6]^氫氧化鋼水溶液(150毫升’ 900毫莫耳）。於室溫下攪拌此反應混合物。1 小時後，將有機溶劑蒸發移除，然後於0°C下加入6M鹽酸水溶液 (155毫升）。水相以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃取。將有機相合併，然後以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後蒸發至乾燥為止。所得到之產物以乙酸及異丙醚共蒸發2次，結果得到化合物S-09 (17.05公克，100%)。酸建構單元S-10之合成：2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基】_ 旅淀-2-基]-甲氧基]•乙酸（2-[[1·[[2- (Trinuoromethyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidiii-2-yl]-methoxy]- acetic acid) (S-10) 76 201000464

8·將醇2 (4.3公克，37.2毫莫耳)置入丙酮(150毫升)中使其成為懸浮溶液。接著將碳酸鉀(10.27公克，74.3亳莫耳)及2-(三氟甲. 基）苯和酿乳(2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride)(7，10 公克’ 40.9毫莫耳)加入此懸浮溶液中。於5〇°C下隔夜攪拌此混合物。將此反應混合物冷卻至室溫，然後過濾此混合物，所產生之濾液於減壓下被蒸發至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(珍膠’庚垸/乙酸乙酯2 : 1)純化後，得到8.95公克(75%)之醇 8 °

35% NaOH Toluene 0 °C to rt /)-Bu4NCI (cat)

F0=S=0

9 9.將氯化四正丁基銨鹽(n_Bu4NCl)(2.54公克，9.1毫莫耳)加至一由醇8 (8.95公克，27.7毫莫耳)溶於甲苯(1〇〇毫升)所組成之溶液中。此反應混合物冷卻至〇°C後，於此溶液中加入35〇/0之氫氧化#3水溶液（100毫升），接著加入溴乙酸三級_ 丁酯(tert_butyl bromoacetate)(4，6.05毫升，41.5毫莫耳）。經過室溫下攪拌3小時之後，於薄層色層分析(梦膠，庚燒/乙酸乙酯，2 : 1)上未再觀察到任何起始物質。將有機相分離，並以水(4 X 200毫升)及飽和氯化制水溶液(2〇〇毫升)洗滌，直至有機相之pH值呈現中性為止，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下濃縮。利用管柱色層分析法(硬膠’庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化後，得到11.57公克(96%) 77 201000464 之酯9。

將酯9 (11.57公克，26.4毫莫耳）、6M氫氧化鉤水溶液(88 毫升’ 528亳莫耳）、甲醇(85毫升)及四氫呋喃(85毫升)組成之混合液於室溫下攪拌30分鐘。根據薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚燒 /乙酸乙酯2 : 1)，此反應已完全進行。將此溶液於減壓下濃縮移除甲醇。所得到之懸浮溶液於〇。(：下以6M鹽酸水溶液(12〇毫升) 調整pH值為酸性，加入二氯甲烷(300毫升)至此溶液中，於二相分離後，以二氣甲烷(100毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下蒸發至乾燥，結果得到9 之羧酸S-10。克酸建構單元S-12之合成：2·[2-[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基苯基) 績殖基】_旅淀-2-基】-乙乳基】-乙酸（2-[2-[ι_【（4_ Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]»etIl〇xyj_ acetic acid) (S-12)

EtgN CH2CI2 0 °C to rt

OH 3·將三乙胺（14.1毫升，109毫莫耳)加入一由厶旅淀乙酵 (2_piperidineethanol)(2，5.63 公克，43·6 毫莫耳)溶於二氣甲燒(2〇〇 78 201000464 毫升)所組成之溶液中。於〇°C下將4-甲氧基-2,6-二甲苯橫酿氯 (4-methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chloride)(l，10.23 公克， 43.6毫莫耳)加至此溶液中。將此反應混合物於0°C下攪拌1小時，再於室溫下隔夜擾拌。加入1M鹽酸水溶液(150毫升），於二相分離後，有機相以飽和氯化納水溶液(150毫升)洗務，接著以硫酸納乾燥去除其水分，並蒸發至乾燥為止，結果得到化合物3 (14.85 公克，f104%，）。

5·將氯化四正丁基銨鹽(n_BU4NCl) (4.04公克，14.5毫莫耳) 加入一由醇3 (14.8公克’最大為43.6毫莫耳)溶於甲苯(200毫升) 所組成之溶液中。此溶液冷卻至〇°c後，先將35%之氫氧化鈉水溶液(200毫升)加入其中，接著以滴流方式加入溴乙酸三級_丁酯 (tert_butylbr〇m〇acetate) (4 ’ 9.53 毫升，65.4 毫莫耳）。於室溫下攪拌此反應混合物3小時。將有機相分離，並以水(3 χ 2〇〇毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(珍膠’庚燒/乙酸乙酯，4 ·· i)純化後，結果得到化合物5 (12.90 公克，67%，二步驟）。

將6M氫氧化麵水溶液(95毫升)加入一由醋5⑴9〇公克，29 2

79 201000464 小時後，將有機溶劑蒸發移除，並於〇°C下加入6M鹽酸水溶液(95 毫升）。以乙酸乙酯(500毫升)萃取此混合物，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後與乙醚共蒸發2次，結果得到化合物S-12 (11.07公克，98%)。酸建構基礎單元S-13之合成：4-[甲基-[[3-(三氟甲基)苯基】磺酸基]-胺基】-丁酸（4-[Methyl-[[3-(trifluoromethyl)phenyl] sulfonyl]-amino]-butyric acid) (S-13)

將 4-(甲胺基）丁酸氫氯酸鹽（4-(methylamino)butyric acid hydrochloride)(10,15.1公克，98.1毫莫耳)加入一由氳氧化钾(16.5 公克，294毫莫耳)溶於水(75毫升)所組成之溶液中，將此反應混合物置入冰洛中冷卻。接奢將一由3-(三氣甲基）苯續癒氯 (3-(trifluoromethyl)benzenesulphonyl chloride)(9，12.0 公克，49.1 毫莫耳)溶於四氫呋喃(75毫升)組成之溶液以滴流方式加至該反應混合物中，並於室溫下隔夜攪拌。將6M鹽酸水溶液(75毫升)於冰浴冷卻下加至反應混合物中，繼而再加入二氯干燒。將有機相分離，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並加以濃縮，接著與最小量之乙醚共蒸發。殘留物經由乙酸乙酯/ 庚烷結晶後，結果得到S-13 (11.32公克，71%)。酸建構單元S-15之合成:2-[2-(N-[(4,T氧基-2,6-二甲基-苯基) 磺醢基]·苯胺基）·乙氧基】-乙酸（2-[2-(]>^-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-anilino)-ethoxy]-acetic acid) (S-15) 80 201000464 膠’庚燒/乙酸乙酯，3 : 1)純化後’得到酯19 (12.00公克，80%)，其形式為黃色之油狀物質。

、〇

o=s=o 〇τΊ 將41V[氫氧化鈉水溶液(200毫升，800毫莫耳)加至一由酯19 (12.00公克’ 26.70毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)及四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液中，然後於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後，將有機溶劑蒸發移除’水相則以6M鹽酸水溶液(250毫升)調整其 pH值使其為酸性。以二氯甲烷(2〇〇毫升)萃取水相且合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分’並將其蒸發至乾燥，結果得到建構單元 S-15 (11.27 公克，，107%，）。酸建構單元S-16之合成：2-[[1-(萘-2-磺醯基)-1，2,3,4_四氳喹淋-2-基]_甲氧基]-乙酸（2-[[1-(]\3卩111:1131611-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin-2-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-16) 酸建構單元S-16之合成係依照合成酸建構單元S-17之方法完成’於其中使用萘-2-續酿氯(naphthalene-2-sulfonyl chloride)，而非 4_ 甲氧基-2,6-二甲苯-1-續酸氯(4-methoxy-2,6-dimethylbenzene-1 -sulfonyl chloride) 〇酸建構單元S-17之合成：2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基•苯基) 磺醯基】-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-基】-甲氧基]-乙酸 (2-[[l-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyI]-l,2,3,4-tetrahydro-qumolin-2-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-17) 83 201000464

Cl Ο〆

HSOaQ ch2ci2 oec o=s=o 2.於〇C 下’將一由氯續酸(chlorosulfonic acid)(247 毫升， 3687毫莫耳)溶於二氯甲烷(250毫升)所組成之溶液以滴流加至一由3,5-二曱基苯甲醚(3,5-出11161：]1)^1^8〇16)(1，100.44公克，737 毫莫耳)溶於二氯甲烷(1公升)所組成之溶液。經過15分鐘後，將此反應混合物倒入冰水(1.5公升）中，然後以二氯甲烷(250毫升)萃取。將此有機相迅速以冰水(1公升)及冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液 (1公升)洗務，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其於減壓下濃縮至乾燥。利用管柱色層分析法(梦膠，庚燒/二氯甲燒，5 : ^ 純化後，得到黃色油狀物之磺醯氯2 (79.64公克，46%)，其被隔夜置於-20°C之冰箱内進行結晶。此產物由於不安定之因素而於氬氣下被儲存於冰箱内。

4.將磺醯氯2 (20.23公克’86毫莫耳)加至由醋3 (8 24公克， 43.1毫莫耳)溶於無水吡啶(10.5毫升，129毫莫耳)所組成之溶液中，然後於40Ό下隔夜攪拌此混合物’接著於此反應混合物中加入二氯甲烷(100毫升）’並以1M鹽酸水溶液(100毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其於減壓下蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(矽膠，曱苯/乙酸乙酯，24 : 1)純化後，得到磺醯 84 201000464 胺 4 (14.39 公克，86%)。

5·將續酿胺4 (14.29公克’ 36.7 is莫耳)溶解於無水四氫咬喃 (100毫升)中。當反應混合物被冷卻至0°C之後，將2M硼氫化鋰 (LiBH4)之四氫呋喃溶液(33.0毫升’ 66.0毫莫耳)以滴流方式緩缓加入’然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。根據薄層色層分析 (TLC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，1 : 1)結果顯示此反應尚未完全進行 % ’因此再將2M硼氫化經之四氫吱喃溶液(18.35毫升，36.7毫莫耳)加入，然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。由薄層色層分析 (TLC)結果顯示此反應已完全進行。加入硫酸納.1〇結晶水 (NazSCV 1 〇h2〇)至反應混合物中以終止反應進行’然後加入硫酸鋼以除去剩餘之水，繼而過濾此混合物，再以硫酸鈉乾燥去除水分，接著於減壓下將其蒸發至乾燥。將殘留物溶解於二氯甲烷(100毫升)中，然後以水(1〇〇毫升)洗滌，最後於減壓下將此溶液蒸發至乾燥’結果得到醇5 (14.01公克，，1〇6%，）。

7·將氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(3.36公克，12.1毫莫耳) 85 201000464 ^至-由醇5 (13.23公克，最大為34.7毫莫耳)祕二氯甲燒(8〇毫升)所组成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇〇c後，加入35% 氫氧化鈉水溶液(84毫升），繼而再將2_溴乙酸三級_丁酯(tert_butyi 2-br〇moacetate)(6，6.40毫升，43.9毫莫耳)加至此混合物中。經過罜溫下攪拌4小時之後，於薄層色層分析(TLC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，1 : 1)上未觀察到任何反應起始物質。將有機相分離，並以水(3 X 150毫升)及飽和氯化鈉水溶液(15〇毫升)洗滌，直至有機相之pH值呈現中性為止，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分並於減壓下加以濃縮。所得到之粗化合物須經由2次管柱色層分析法(矽膠’庚燒/乙酸乙酯’ 4 : 1)加以純化，純化後得酯7 (14 9〇公克，二步驟90%)。

’ (S-17) / 將-由酯7(M.82公克，Μ 2亳莫耳）、甲醇⑴〇毫升）、四氯呋喃(110毫升)及4Μ氳氧化鈉水溶液〇17亳升，467毫莫耳)所組成之混合物於室溫下授拌2小時。由薄層色層分析(TLC)(珍膠，庚健/乙酸乙@旨2 : 1)結果顯示此反應已完全進行。將此溶液於減壓下濃縮以移除有機溶劑。所得到之懸浮溶液於冷卻至叱下以 =鹽酸水溶液⑽亳升)調整其pH值為酸性。加入二氯甲虎⑽ 毫升），並於該相分離後，以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而於減壓下將其紐至乾燥，結果制触㈣（12·64公克，97%)。酸建構單元S_18、S-19、S.2G之合成：4_[H(2_|L_6·甲基_苯 86 201000464 基）磺醯基]-哌啶-2-基]-丁酸（4-[l-[(2- Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-piperdin-2-yl]-butyric acid) (S-18)、4-[1-[[(2-(三氟甲基)-苯基）磺醯基卜哌啶-2-基】-丁酸 (4-[l-[[(2-(Trifluoromethyl)-phenyl)sulfonyl]-piperdin-2-yl]-butyric acid] (S-19)及 4-[1·[(4-甲氧基-2,6-二 f 基-苯基)磺醯基]-旅淀-2-基]_丁酸(4-[1-[(4-]\161:11〇叉)^2,6-出11161:115^1-卩11611丫1)81|1£〇11丫1]-piperdin-2-yl]-butyric acid) (S-20)

第（i)階段：4-(1-三級•丁氧基羰基）哌啶_2_基）丁酸(4-(1-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butanoic acid) (2) 將 4-旅淀-2-基丁酸風氯酸鹽（4-Piperidin-2-ylbutanoic acid Hydrochloride)(10.0 公克 ’ 48.3 毫莫耳)及碳酸鉀(26.6 公克，193.1 毫莫耳)溶解於蒸餾水(7〇毫升)及二氧環己烷(124毫升)中。將此反應混合物冷卻至〇°C ’並於此溫度下緩緩將二碳酸二三級_丁酿 (Di-tert-butyldicarbonate)(11.4 公克，53.1 毫莫耳)加入其中。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。於反應完成後，加入水及乙酸乙酯，並將二相分離。水相以乙酸乙酯萃取一次。然後於水相中加入2M鹽酸(水溶液)以使其達到pH值=2 於此pH值下，以二氯曱烷萃取此水相4次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑’最後將其蒸發至乾燥，結果得到化合物(2) 87 201000464 (13.13 公克，100%)。第（ii)階段：2-(4-甲氧基-4-氧丁基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-l-carboxylate) (3) 將 1，Γ-讓基二咪也(1，l’-carbonyldiimidazole)(23.3 公克， 143.7毫莫耳）加至一由4-(1-三級-丁氧羰基）哌啶-2-基）丁酸 (4-(l-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butanoic acid) (2) (26 公克，95.8毫莫耳)溶於二氯甲燒所組成之溶液中。於室溫下揽拌此反應混合物1小時。接著將甲醇(19.4毫升，479毫莫耳)加入其中，並隔夜攪拌此反應混合物。利用薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將此反應混合物以飽和氯化銨水溶液洗滌3 次，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於減壓下蒸發至乾燥，結果得到2-(4-甲氧基-4-氧丁基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(3) (25.67公克，94%)。第（iii)階段：4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氣酸鹽（Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate hydrochloride) (4) 將乙酸氯(acetyl chloride)以滴流方式緩缓加至一由2-(4-曱氧基-4-氧丁基）派淀-1-竣酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-1 -carboxylate) (3) (25.67公克，89.9毫莫耳)溶於甲醇所組成之溶液中。於室溫下擾拌此反應混合物5小時。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後’將此反應混合物置於真空下蒸發至乾燥，結果得到4-(娘啶-2-基)丁酸甲酿氳氯酸鹽⑷（20.14公克，1〇〇%)。通則性步驟GPI-磺醯化反應(酯類30至34) 第(iv)階段：將橫醯氯(suifonyi chl〇ride)(3克當量)加至一由 4-(旅淀_2_基)丁酸甲酿氫氯酸鹽加付]^ 4-(piperidin-2-yl)butanoate 88 201000464 通則性步碌Gp η-息化反應(sis至s2〇): 步螺(V): 將氮氧化鍾加至一由鵄1S至2〇(1克當量)溶於甲醇/水所組成之落液中’並於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將甲醇於真空下蒸發，殘留物溶於乙酸乙酯中。以稀鹽酸使此反應混合物成為酸性。以乙酸乙酯萃取水相2次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，並於真空下蒸發至乾燥，結果得到所欲之產物（s-18至S-20)。

91 201000464 備註產率 90% (14.6 毫莫耳） 112% (8.22 毫莫耳） 125% (11.1 毫莫耳）合成方法 GPII GPII GPII 磺醯胺酯(酯化合物） 4-(1-(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸曱酯 (酯 20) 4-(1-(2-氯-6-曱苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸甲酯（酯18) 4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基)哌啶-2-基）丁酸甲酯（酯 19) 名稱 4-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸 4-(1-(2-氯-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基)丁酸 4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸結構〇 Γ Ο ~~\ 〇 Γ 酸編號 S-20 S-18 S-19 ^φν 滋¾馏资： 201000464 酸建構早元S-21之合成· 4-[1-(蔡-1-基確殖基)-旅淀_2_基】-丁酸(4-[l-(Naphtlialeii-l_ylsulfoiiyl)-piperic!iii-2-yl]-butyric acid) (S-21)

第（i)步驟：4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氣酸里（Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoate hydrochloride) (2) 將一由 4-(2-π底淀基）丁^1 氯氯酸鹽(4-(2-piperidinyl)butanoic acid hydrochloride)(5.95公克，34.8毫莫耳)溶於甲醇(1〇4毫升)所組成之溶液冷卻至0 °C。於此溫度下緩缓將亞硫醯氯 (thionylchloride)(7.54毫升’ 104.3毫莫耳)加入其中。將此反應混合物於回流下加熱12小時。將溶劑於真空下蒸發。產生之殘留物加入乙酸乙酯中使其成懸浮溶液，並於回流下繼續加熱。趁熱將懸浮溶液過濾。於濾液中有一白色固體析出，其被過滤收集並於真空下乾燥，結果得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氳氯酸鹽(2) (3.49 公克，45%)。第(ii)階段：4-(1(萘-1-基續睡基)派咬_2_基)丁酸甲gg(Methyl 4-(l-(naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidiif2-yl)butanoate)(酯-21) 將萘-1-磺酿氯(Naphthalen-l-sulfonylchloride)(13.7 公克，60.55 毫莫耳)加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氯酸鹽（2) (3.74公克’ 20.2毫莫耳)溶於二氯甲燒(143毫升)所組成之溶液中。接著以 93 201000464 滴流方式將 N-乙基_二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamine)(10.2 毫升’ 60.55毫莫耳)加入其中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，以1M鹽酸(水溶液)使此反應混合物成為酸性，接著以飽和氯化鈉水溶液使水相飽和，然後以二氯甲烷萃取水相4次。合併之有機相以硫酸鑊乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於真空下蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(氧化鋁，己烷/乙酸乙酯97:3—9:1)純化後，結果得到所要之產物4-(1-(萘-1-基續醯基)旅淀-2-基)丁酸甲酯 (磨-21) (4.95 公克，65%)。第（iU)階段：4-(1-(萘-1-基磺醯基）哌啶-2-基）丁酸（4-(l-(Naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butanoic acid) (S-21) 將氫氧化鋰(1.58公克，65.9毫莫耳)加至一由4-(1-(萘-1-基磺醯基)哌啶-2_基)丁酸甲g旨(磨-21)(4.95公克，13.1S毫莫耳)溶於甲醇/水(54毫升/36毫升)所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。以薄層色層分析法監控反應是否完成。當反應完成後，將甲醇於真空下蒸發乾燥，殘留物溶於乙酸乙酯中。以稀鹽酸使此混合物成為酸性。以乙酸乙酯萃取水相2次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，並於真空下蒸發至乾燥，結果得到所要之產物4-(1-(萘-1-基磺醯基>辰啶_2_基)丁酸(s_2i) (4.38公克，91%)。酸建構單元S-23之合成：2-[2-(二苯甲基-甲磺醯基-氨基)_乙氧基】-乙酸（2-[2-(BeiizIiydryl-methylsiilfoiiyl-amiiio)_ethoxy】_ acetic acid) (S-23)

3 94 201000464

將4M氫氧化鈉水溶液(162毫升，647毫莫耳)加至一由酯8 (9·05么克’ 21.6當莫耳)溶於甲醇(16〇毫升)及四氫n夫喃（丨亳升) 所組成之溶液中，於室溫下攪拌此反應混合物。3小時後，將有機 Ά劑蒸發，水相則以6M鹽酸水溶液(200毫升)使其調整為酸性。以二氯甲烷(200毫升)萃取水相，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分’並將其蒸發至乾燥，結果得到建構單元s_23 (7 87公克， 100%)。酸建構單元S-24之合成：2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 磺醯基]·3,4-二氫-2H-[1，4】苯並噁嗪-3-基]-甲氧基】-乙酸 (2-[[4-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H -[l,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-24)

dioxane rt-> 50 °C 2.將過氯酸(3.30毫升，38.2毫莫耳)加至一由化合物1 (37.3 公克，191毫莫耳)溶於二氧環己烷(746毫升)及水(568毫升)所组成之溶液中，並將此反應混合物於50°C下隔夜攪拌。將反應混合物之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取水相(2次）’然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，以硫酸鈉乾燥去除其水分’接著將其濃縮。利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯，2 : 3)加以純化，結果得到化合物2 97 201000464 之產率（30.6公克，75%)。

pyridine 0 °C -> rt 3.以冰浴冷卻之下將三級-丁基二甲基氯矽烷 (tert-butyldimethylsilyl chloride)(23.8 公克，158 毫莫耳)加至一由化合物2 (30.6公克，143毫莫耳)溶於吡啶(75毫升)所组成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著加以濃縮，然後加入甲苯與之共蒸發。將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中，並以水及飽和氯化麵水溶液洗滌，再以硫酸納乾燥去除其水分，最後將其濃縮得到化合物3 (46.7公克，99%)。

oxalyl chloride Et3N ch2ci2 -78 °C -> rt 4·將一由二甲基亞颯(DMSO)(21.24毫升，299毫莫耳)溶於二氯曱烷(600毫升)所組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至一由草醯氯(oxalylchloride)(15.0毫升’ 171毫莫耳)溶於二氯甲燒(3〇〇毫升)所組成之溶液中，同時將其内部溫度維持於-65°C以下。將一由化合物3 (46.7公克，142毫莫耳)溶於二氯甲燒(3〇〇毫升)所组成之溶液於15分鐘内以滴流方式加至該溶液中，同時將溫度維持於-65°C以下。將反應混合物於-78°C下繼續攪拌45分鐘，然後加入三乙胺(Et3N)(99.0毫升，172毫莫耳）。當反應混合物s_78〇c下被授摔45分鐘後’使該反應混合物加熱至室溫，並繼續攪拌1小 98 201000464 冷，由化合物8 (9.68公克，26.6.毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽 (n-Bu4NCl)(2.44公克，8.79毫莫耳)溶於二氯甲燒(13〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌4.5小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水洗滌(2次），再以硫酸鈉乾燥去除其水分’最後將其濃縮。將殘留物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/ 乙酸乙酯，4:1至3:1)純化’結果產生化合物10(119公克，94〇/〇)。

將一由化合物10 (11.80公克，24.7毫莫耳）及三氟乙酸 (TFA)(25毫升’324毫莫耳)溶於二氯甲烷(125毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2.5小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氯甲烷與之共蒸發(2次）。將殘留物置於真空下乾燥1天，結果產生化合物S-24 (10.26公克，99%)。酸建構單元S-25之合成：2-[2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 磺醢基]-(喹啉-3-基-甲基）-氨基]-乙氧基]-乙酸 (2-[2-[[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-(qumolin-3-yl-methyl)-amino]-ethoxy]-acetic acid) (S-25)

101 201000464 9·將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(6 n毫升，31 4毫莫耳)加至一由化合物1 (7.52公克，26.2毫莫耳）、喹啉-3-基甲醇 (qUin〇lin-3-ylmethaii〇l)(8 ’ 5·〇〇公克，31.4 毫莫耳)及三苯基膦 (PPh3)(8.24公克’31.4毫莫耳)溶於無水四氲η夫喃(15〇毫升)所组成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌此反應混合物，然後將其蒸發至乾燥。利用管柱色層分析法(梦膠，庚燒/乙酸乙酯，2 :丨至丨：丨)純化後’得到酯9 (12.07公克，，1〇8%，）。

10.將一由酯9 (12.07公克，最大26.2毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(100毫升)所組成之溶液，以滴流方式加至一被授拌且冷卻(至〇 C)，由虱化lf(LiAlH4)(2.4M四氫咬喃溶液，35.2毫升，85毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(100毫升)所組成之溶液中。經過1小時後，將一由四氳呋喃及水組成之混合液(1 : 1，大約26毫升)以滴流方式加至此反應混合物中。將此混合物以疏酸納乾燥去除水份，然後經由一含硫酸鈉之小鋪墊過濾’接著將殘留物以四氳呋喃(2 X 250毫升)大量清洗。產生之滤液被蒸發至乾燥，然後利用管柱色層分析法(珍膠，二氯甲燒/(7M之氨甲醇溶液），％ : 2)純化後得到醇10 (4.09公克，36%，二步驟）。

ch2ci2 0eCtort Bu4NCI aq. NaOH

102 201000464 11.於〇 C下將35%氫氧化剩水溶液(42.5毫升)加至一由醇 (7.45公克，18.6毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(Bu4NC1)(17i公克， 6.14氅莫耳)溶於二氯甲垸(1〇〇毫升)所組成之溶液中，接著再將溴乙酸三級-丁酯(tert-butyl bromoacetate)(5，4.07 毫升，27.9 毫莫耳）加至此混合物中。經過1小時後，於此混合物中加入溴乙酸三級_ 丁酯(5，1.36毫升’ 9.30毫莫耳）。30分鐘後，有機相以水(15〇毫升)洗務。接著將有機相部份濃縮，然後直接將殘留液體加至管柱色層分析(矽膠’庚燒/乙酸乙酯，3 : 1至1 : 1)進行純化，結果得到酯 11 (7.36 公克，77%)。

於一由酿11 (7.36公克’14.3毫莫耳)溶於含四氫吱喃(5〇毫升) 及甲醇(50毫升)之混合液所组成之溶液中加入6M氫氧化麵水溶液(47.7毫升，286毫莫耳）’並於室溫下攪拌此混合物。1小時後，將有機相蒸發移除’然後於下加入6M鹽酸水溶液(55毫升) 使殘留物成為酸性。將此混合物以二氯曱烷(2 X 150毫升)萃取，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後蒸發至乾燥，結果得到羧酸S-25 (6.50公克，99%)。酸建構單元S-26之合成：2-[[4-[(2·氣-6-甲基·苯基)磺醯基】-3,4·二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基】-乙酸 (2-[[4-[(2-Chl〇r〇-6-methyl-pheiiyl)sulfoiiyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4] benzoxazin-S-yy-D^thoxypacetic acid) (S_26) 103 201000464

3.將一由偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (149亳升，719毫莫耳) 溶於無水四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液於30分鐘内加至一由 2-硝基苯酚(2-nitroplienol)(l，100公克，719毫莫耳）、環氧 (glycidol)(2, 50.0毫升，719毫莫耳)及三苯基膦(pph3)(189公克， 719毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(800毫升)所组成之溶液中，同時將溫度維持於-10°C至-5°C之間。將此反應混合物於此溫度範圍内攪拌1小時，然後繼續於室溫下隔夜攪拌。將此反應混合物濃縮乾燥，再將殘留物於甲苯中攪拌溶解，過濾此溶液並將其濃縮。利用管柱色層分析法(梦膠，甲苯/丙酮，95 : 5)純化，結果產生化合物 3 (114.25 公克，81%)。

dioxane rt-> 50 °C 4·將過氯酸(4.96毫升，57.4毫莫耳)加至一由化合物3(56.02 公克’ 287毫莫耳)溶於二氧環己烷(1124毫升)及水(856毫升)所组成之溶液中，並將此反應混合物於5(TC下隔夜攪拌。將反應混合物之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取水相(2次），然後以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相’以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其濃縮。利用管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙酸乙酯，2 : 3至1 : 2)純化，結果產生化合物 4 (47.45 公克，78%)。 104 201000464 31.6毫莫耳)溶於吡啶(7.67毫升，95.0毫莫耳)所组成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下隔夜攪拌。於該反應混合物中加入二氯乙烷及水，將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌之，以硫酸鈉乾燥去除其水分’最後將其濃縮產生粗產物9，其可直接被使用於下一階段中。

10·將1M鹽酸水溶液(50毫升，50毫莫耳)加至由粗產物9 溶於乙醇(200毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下隔夜攪拌。將此反應混合物濃縮，並重新溶解於二氯曱烷中，然後以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯， 2 : 1)純化，結果產生化合物10 (7.75公克，69%，二階段）。

12·將35%之氫氧化鈉水溶液(110毫升)及溴乙酸三級_丁酯 (tert-butylbromoacetate)(ll，9.57 毫升，65.7 毫莫耳)依序加至一冰冷由化合物10 (7.75公克，21.9毫莫耳）及氯化四正丁基錄鹽 (n-Bu4NCl)(2.00公克，7.23毫莫耳)溶於二氯甲燒(11〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下揽拌4小時，然後將水加入其中。將有機相分離’並以水及飽和氯化鉤水溶液洗滌，再以硫 107 201000464 酸鈉乾燥去除水分’最後將其濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(碎膠，庚燒/乙酸乙酯，4 : 1)純化，結果產生化合物12 (9·98公克， 92%) 〇

將一由化合物12 (9.88公克，20.1毫莫耳)及三氟乙酸(TFA)(20 毫升，260毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氯甲烷與之共蒸發2次。將殘留物移置一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮此溶液並於真空下隔夜乾燥，結果產生S-26 (8.50公克，，103%，）。酸建構單元S-27之合成：2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基】磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1,4]苯並噁嗪-3-基]•甲氧基]-乙酸 (2-[[4-[[2-(Trifluoromethyl)-phenyl]sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4] benzoxazin-3-yl]-methoxy]-acetic acid) (S-27)

15.將 2-(三氟甲基）苯續酿 i (2-(trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride)(14，8.50 公克，34.8 毫莫耳)加至一由化合物7(8.83公克，31.6毫莫耳)溶於咐啶(7.67毫升，95.0毫莫耳) 所組成之溶液中，並於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。於此反應 108 201000464 混合物中加入二氯平燒及水，將有機相分離，並以飽和氯化鋼水溶液洗滌，最後將其濃縮得到粗產物15 ’其可直接被使用於下一階段中。

cf3 o=s=o

HQ H2〇 EtOH rt f] 16. 將1M鹽酸水溶液(50毫升，50毫莫耳)加至粗產物15 溶於乙醇(200毫升)之溶液，於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。濃縮此反應混合物，並重新溶解於二氯甲烷中，以飽和之碳酸氲鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮。殘留物利用管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙酸乙酯，2:1)加以純化，結果得到化合物16 (10.29公克，78%，二步驟）。

16

18 18.將35%氫氧化鈉水溶液(125毫升)及溴乙酸三級-丁醋 (tert-butylbromoacetate)(17，10.83 公克，74.4 毫莫耳)依序分別加至一冰冷，由化合物16 (10.29公克，24.81毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(2.28公克，8.19毫莫耳)溶於二氯甲烷(125亳升) 所组成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物4小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水及飽和氯化剩水溶液洗條，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其濃縮。殘留物利用管柱色 109 201000464 層分析法(砂膠，庚烷/乙酸乙酯，4:1)加以純化，結果得到化合物 18(11.65 公克，93%)。

將一由化合物18 (11.55公克，22.98毫莫耳）及三氟乙酸 (TFA)(20毫升，260毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液於罜溫下攪拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氯甲烷與之共蒸發2次。將殘留物移置一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮此溶液，並於真空下隔夜乾燥，結果產生化合物s_27 (10.18 公克，，103%)。酸建構單元S-28之合成：2-[2-[4Η-[1，3]苯並二氧六環_7_基-甲基-[(4_甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫醯基】_胺基】_乙氧基】乙酸 (2-[2-[4H-[l,3]Benzodioxin-7-yl-methyl-[(4-methoxy-2,6-dimethyl -pheuyl)sulfonyl]-ammo]-ethoxy]-acetic acid) (S-28)

3·將一由磺醯氯1 (15.0公克，63·9毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一被攪捽’由2-氨基乙酸甲酯氫氯酸鹽(methyl 2-aminoacetate hydrochloride)(2，8.83 公克，70.3 毫莫耳)及三乙胺(Et3N)(31.2亳升，224毫莫耳)溶於二氯甲烷(200 亳升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物2小時，然後 110 201000464 與甲醇(45毫升)之混合液中所組成之溶液中加入6M氫氧化鈉水溶液(39.9毫升，240毫莫耳），於室溫下撥拌此反應混合物。經過 1小時後’將有機各劑蒸發移除。然後加入6M鹽酸水溶液(45毫升)使殘留物成為酸性’接著以二氯甲烷(2 X 1〇〇毫升)萃取此混合物。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而將其蒸發至乾燥。以管柱色層分析法(珍膠，二氯甲烷/甲醇，98 : 2+1%乙酸) 純化後’得到酸建構單元S-28 (4.40公克，79%)。用於平行合成之胺結構單元之合成下列之胺結構單元被應用於下文所述之平行合成方法中：結構式名稱 A1 Boc 4七比啶-3-基)冰(2-(吡咯烷-1-基）乙基)旅啶-1-幾酸三級-丁酯 A2 Boc cP^r N〆 4_(2_(二甲胺基）乙基)_4七比淀_3_基）派淀-1-幾酸三級-丁醋 A3 Boc 4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基）丙基)痕啶-1-幾酸三級_ 丁酯 A4 Boc 4-(3-(—甲胺基）丙基)_4-(咐*途-3-基）派症-1-幾酸三級-丁醋 A-05 Η H_a Η4-(3_π比咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4-基]-吡啶二氫氯酸鹽(Α-05) 113 201000464 Α-Οό 0 ΓΛ 4-[4_(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4- Η-α 基]比啶三氫氯酸鹽(A-06) 腠結構單元A1及A2之合成

Boc !

第1階段：於0°C下，將乙酸吡啶乙酯（pyridyl ethyl acetate)(30.3毫莫耳)加至一由三級-丁醇鉀(KOtBu)(121.4毫莫耳) 於二甲基甲醯胺(DMF)(30毫升)所組成之懸浮溶液中。然後將此反應混合物於25°C下攪拌45分鐘。再次將此反應混合物冷卻至0 °C，然後緩緩將溶於二曱基甲醯胺(DMF)(45毫升）中之二(2-氯乙基）氨基甲酿三級-丁酿（bis-(2-chloroethyl)-carbamoyl tert-butyl ester)(30.3毫莫耳)加至此混合物中。當添加步騾完成後，將混合物加溫至25°C，然後於此溫度下攪拌16小時(以薄層色層分析 (TLC)監控）。當反應完成後，以乙酸乙酯稀釋此混合物，接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，最後以硫酸鈉乾燥去除其水份。以減壓濃縮機將溶劑移除，所得到之粗產物則以管柱色層分析法(矽膠，己烷/丙酮9 : 1)加以純化。第2階段：於氬氣之下，將一由第1階段取得之酯（1克當量) 114 201000464 溶於四氫呋喃(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一被冷卻至0C ’由氫化铭l!(LAH)(1.2克當量)溶於四氫吱喃(3毫升/ 毫莫耳)所組成之懸浮溶液中。然後於0°C下攪拌2小時。當反應冗成時(以薄層色層分析(TLC)監控），小心地以飽和硫酸麵水溶液水解混合物，然後將混合物由過濾矽藻土過濾。接著以乙酸乙酿洗滌該過濾矽藻土。將該相分離，有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。第3階段：於氬氣之下，將二曱基亞颯(DMSO)(2克當量)於-78 °C下加至一由草醯氯(oxalyl chloride)(l.l克當量)溶於二氯甲烷(3 毫升/毫莫耳)組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌15分鐘。接著將取自第2階段’溶解於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳)中之醇(1克當量）以滴流方式加至此反應混合物中，然後於此溫度下攪拌1小時。接著再將三乙胺(triethylamine)(5克當量)加至此混合物中，然後緩缓將此混合物加熱至室溫’並於室溫下擅掉1小時。以二氯甲燒稀釋反應混合物’然後依序以飽和氯化銨水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。接著以硫酸鈉乾燥去除其水份，然後將其加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。第4階段：於氬氣之下，將一由（甲氧基甲基)三苯基氯化膦 ((methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride) (10 毫莫耳)溶於無水四氳呋喃(20毫升)所组成之懸浮溶液於〇°c下以滴流方式加至一由三級·丁醇鉀(Kot-Bu)(10毫莫耳)於無水四氫呋喃（10毫升) 所組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌15分鐘。接著將一由取自第3階段之酸(6毫莫耳)溶於無水四氫η夫喃(30亳升)所組成之溶液於25°C下以滴流方式加至混合物中，然後攪拌此混合物16小時。將此反應混合物冷卻至〇°C，並以鹽酸水溶液(6N)使混合物成為酸性。繼續於0°C下攪拌此混合物30分鐘，然後以乙酸乙酯萃取。 115 201000464 以氫氧化納水溶液(5N)將水相轉變為鹼性(ρΗ η)，然後以二氯甲燒萃取此水相。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，並加以濃縮。所得到之粗產物未純化直接被使用於下一步驟中。第5階段：將相對應之胺(0.7克當量)及冰醋酸(2.5克當量)加至一由取自第4階段之醛(1克當量)溶於二氯曱烷(1〇毫升/毫莫耳) 所組成之溶液中，然後攪拌30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化物 (triacetoxy borohydride)(3克當量)加入此混合物中，然後於室溫下攪拌16小時。當反應完成時(以液相層析-質量光譜分析(LCMS) 監控），先以二氯甲燒稀釋混合物’然後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水份。以減壓濃縮機將溶劑移除，所得到之粗產物則以管柱色層分析法(矽膠，二氯曱烷/曱醇，9 : 1)加以純化。結構式名稱 A1 Boc Cr^o N 4_〇b淀-3_基)_4_(2·(π比咯燒小基）乙基)哌啶-1·叛酸三級_ 丁酯 A2 Boc Ν’ 4-(2-(二甲胺基）乙基)_4_(吡啶_3_基）派淀-l-幾酸三級丁酯胺結構單元A3及A4之合成 116 201000464 所得到之粗產物藉由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇，9 : 1)加以純化。結構式一 ——_ 名稱 A3 B〇C 4-(n比淀-3-基)_4-(3-(n比略·娱>1-基）丙基)派淀-1-羧酸三級_ 丁酯 A4 r S , Π 4_(3-(二甲胺基）丙基)_4十比啶-3-基）旅淀_1_叛酸三級_ 丁酯 •—--- 胺建構單元A-05之合成：3·[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)_哌啶_4_ 基]-°Λ 淀二氫氣酸里（3-[4-(3-Pyrrolidiu-l- yl-propyl)-piperidin-4-yl]-pyridine dihydrochloride) (A-05) 胺建構單元A-05係由去除A-03之Boc保護基而製得。將受Boc保護之胺A-03 (1克當量，26.7毫莫耳)溶解於甲醇中，然後加入乙酿氯(acetyl chloride)(5克當量，133.9毫莫耳）。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。當反應完成時（以薄層色層分析 (TLC)監控），將溶劑於絨壓下蒸發移除，結果得到所欲之產物A_胳 (30.3毫莫耳，，113%，)之氳氯酸鹽。胺建構單元A·06之合成：4-[4-(3-啦略燒-1-基-丙基)-旅淀_4_ 基】-吼淀三氳氣酸鹽（4【4 (3以⑽伽小 yl-propyl)-piperidin-4-yl]„pyridilie trihydrochl〇ride) (A.〇6) 119 201000464

MsCI/TEA .OH DCM Step-7

OMs Toluene/K2C03 Step-8

第1步螺：於25°c下’將二(2-氯乙基)氨基甲醯三級-丁酯 (bis-(2-chloro-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester)(3 克當量）、氫化鈉(NaH)(3克當量）、18-冠-6 (18-crown-6)(0.4克當量)及二甲基甲醯胺(DMF)(10毫升)加至一含乙酸4_吡啶酯(4 pyridyl aeetate)(4公克)之四氫呋喃溶液(72毫升）中，所得到之反應混合物於相同溫度下攪拌4小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。然後將反應混合物冷卻至〇°C，並加入碎冰終止反應進行，接著以乙酸乙酯稀釋。將有機相依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。於減壓下蒸發有機相後得到粗產物，其以管柱色層分析法加以純化。產率：67%。第2步驟：將一由第1步驟取得之酯(1克當量)溶於四氫呋喃 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液於氬氣下以滴流方式加至一冰冷(〇 °C)，由氫化鋁鋰(LAH)(1.2克當量)溶於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳) 所組成之懸浮溶液中。完成添加步驟後，將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分析 (TLC)監控）。小心地加入飽和硫酸鈉水溶液終止反應進行，然後將混合物經由過濾用矽藻土過濾床過濾。接著以乙酸乙酯洗滌殘 120 201000464 溶液(30毫升)中，將此反應混合物於回流下加熱16小時。然後將其冷卻至25°C，接著以乙酸乙酯稀釋此，並依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。經由硫酸鈉乾燥去除水份後，有機層相於減壓下被蒸發至乾燥’所得到之粗產物藉由管柱色層分析法(5%甲醇之二氯甲燒溶液)加以純化。產率：60%。第9步驟：將受Boc保護之胺(丨克當量，26 7毫莫耳)溶解於甲醇中，然後冷卻至〇C。於此溫度下將乙酿氯(acetyi chloride)(5 克當量，133.9笔莫耳)加入其中。當溶液析出黃色固體時，將甲醇之體積加倍以利於攪拌。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。當反應芫成時(以薄層色層分析(TLC)監控），將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到所欲之產物(26.4毫莫耳，90%)之氳氯酸鹽。平行合成法 I.化合物1至24 方法A 第1階段：於(Tc下，將三氟乙酸(TFA)(20%:氯曱烷溶液， 5毫升/毫莫耳)加至受Boc保護之胺結構單元(1克當量)中，然後於25°C下攪拌3小時(以薄層色層分析法(TLC)監控）。反應完成後，將溶劑小心移除，所得到之產物未純化直接被繼續使用。第2階段：將Ν·(3-二甲胺基丙基）_N，_乙基_碳二亞胺 (EDCI)(1.0克當量)、1-經基_1氫-苯並三唑(H〇B柳7克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)加至一由相對應之酸結構單元(ο.? 克當量)溶於二氯曱烷(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中’並於25它下攪拌此反應混合物15分鐘。於另一反應容器中，將去除Boc保護之胺結構單元(1.〇克當量)溶於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳)中，並於冰浴中冷卻，然後加入二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量)。將此混合物加至酸結構單元之 123 201000464 奶口液中。於机下授拌此b—平純化==燥去祕核，狀粗產物以於下表巾所列舉之範例化合物，其侧用上述之平行合成方法所i備特別依照其等之分子量進行分析。於各例所使用作為口成之方法及由電噴霧電離質譜(ESI_MS)所測得之分子量皆概述於下表中。範例方法 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 名稱質量 (ESI-MS) N-(3_ 氧基-1-苯基 _3-(4-( β比啶-3-基M-Ο(吼咯燒小基）乙基)派咬小基)丙基)萘-2-磺醯胺 596.3 2_((1_(4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶 -2-基）甲氧基)_ 1 _(4_(吼〇基)冬(2_( η比咯燒-1-基）乙基)派淀小基）乙酮 612.3 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基，_Ν_(2_(2_氧基 -2-(4-( »比咬基）_4_(2_(吡咯烷小基）乙基)娘咬-1-基）乙氧基)乙基)苯磺醯胺 572.3 1-(4十比症-3-基)-4_(2十比咯烷小基）乙基）派淀-1-基)-2-(1_(3-(三氟甲基）苯磺醯基）娘淀-2-基）乙_ 592.3 3 (1 (4-氣-2,5-一甲苯橫酿基)旅淀-2-基)_ 1-(4-( »比啶-3-基）-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙基)娘淀-1-基）丙·1_嗣 600.3 124 201000464 範例方法名稱質量 (ESI-MS 22 A 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)_4七比啶-3-基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-曱氧基-2,6-二甲苯磺醯基)·旅淀_2_基）甲氧基）乙酬 600.3 23 A Ν·(2-(2-(4-(3-(二甲胺基)丙基)-4-(11 比咬-3-基)哌啶-1-基>2-氧乙氧基）乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯續酿胺 560.3 24 A 1-(4-(3-(二甲胺基）丙基)_4十比啶-3-基)派唉-1-基)-2-(1-(3-(三氟曱基)苯確酿基户辰啶-2-基;)乙酮 580.3

II. 化合物26至76 製備範例26至76之平行合成法雖然於下文中敘述與化合物1至25略為不同之用於平行合成之反應條件及試劑’但清楚的係上述用於化合物1至25之方法 A(尤其第2階段)亦可被類似地利用作為合成化合物26至76之替代方法。 Rx^0H Ry Η又Rz Parallel Synthesis (S) (A) Rz (Product) 酸建構單7L S以平行合成方式無A反應生成疏胺化合物。產物及試劑、建構單元及方法間之相關性可由下列之合成表中取得。由平行合成法所製得之粗產物細由JJPLC—MS分析，然後 127 201000464 再經由逆相HPLC-MS進行純化。產物之鑑別係由分析性之 HPLC-MS測量所證明。高效能液相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)分析之設備及方法：平行合成方法：高效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detector ;管柱：Atlantis dCl8 30 x 2.1 mm，3 μιη ;管柱溫度：40°C ;沖提液A :純水+ 0.1%甲酸；沖提液B : 甲醇(梯度等級）+0.1%曱酸；梯度：於2.3分鐘内由0%B至100% B，100% B維持0.4分鐘，於〇.〇1分鐘内由100% B至0% B，0% B維持0.8分鐘；流速：1.〇毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成： 100 μΙ7分鐘 70% 甲醇 + 0.2% 甲酸；UV : 200-400 nm。高效能液相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及方法：製備型幫浦：Waters 2525 ;組成幫浦：Waters 515 ;輔助偵測器： Waters DAD 2487 ;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ;注入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始時：60%水40%曱醇—12至14.5分鐘：0%水100%曱醇—14.5 至15分鐘：60%水40%甲醇；流速：35毫升/分鐘；管柱： Macherey-Nagel，C18 Gravity, 100 X 21 mm，5μ。化合物皆經由些微修改上述方法而被純化。化合物26至76之合成：將一由 1，羰基二咪也(1，l’-carbonyldiimidazole) (150 微莫耳)溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液加至一由酸S(100微莫耳) 溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌1.5小時。接著加入一由胺a(1 50微莫耳)及Httnigs鹼(500 微莫耳)溶於1毫升二氯曱烷所組成之溶液。將此混合物於室溫下擾拌18小時。於減壓下於真空離心機(嚴牌：Genevac)中將溶劑 128 201000464 範例編號名稱 S A [M+] 偵測值滯留時間 [分鐘] 74 1_[4_ 口比淀 _3_ 基-4-(3-0比哈娱*_1_基·丙基)_派症_1_ 基]-2- [[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]績酸基]-3,4-二氫"-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(74) S-27 A-05 687.4 1.39 75 1_[4, B比喊-4-基-4-(3-0比洛燒-1 -基·丙基)_娘淀-1 · 基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮(75) S-27 A-06 687.3 1.51 76 N-(4H-[1，3]苯並二氧六環-7-基-甲基)-4-甲氧基 -2,6-二曱基-N-[2-[2-戰基-2-[4-吡啶-4-基-4-(3_ 〇比洛健-1·基-丙基)旅淀 -1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺(76) S-28 A-06 721.4 1.57 (A=胺建構單元或胺結構單元；S=酸建構單元或胺結構單元) 個別物質習知技藝者將理解下文中於個別物質合成之範疇内所使用之酸及胺結構基礎單元亦可以類似方式被使用於上述之平行合成法中。 141 201000464 個別化合物之分析方法：以質量光譜分析進行研究分析。hplc-ms分析之設備及方法：向效能液相層析儀：Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2998 ;質量光譜儀：Micromass Quattro MicroTM API;管柱：Waters Atlantis® T3, 3 μιη，100A，2.1 x 30 mm ;溫度：40°C ;沖提液 A : 純水+ 0.1%甲酸；沖提液B :乙腈+0.1%甲酸；梯度：於8.8分鐘内由0% B至100% B，100% B維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由 100% B至0% B，0% B維持0.8分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μί/分鐘70%甲醇+0.2%甲酸；UV : 200-400 nm ° 範例25 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）-1-(4-( 0比淀-3-基）-4-(吼洛燒-1-基甲基）旅淀-1-基）乙萌 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)-l-(4-(pyridin-3-yl)-4-(pyrrolidm-l-ylmethyl)piperidin-l -yl)ethanone) 142 201000464 析(LCMS)監控）。以矽藻土過濾床過濾反應混合物，接著以甲醇洗滌殘留物，將合併之有機相完全蒸發移除，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步騾中。產率：95%。 (vi) 於氛氣下’將一由4_(3_乙氧基_3_氧丙基)_4_(响淀基) 哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert_butyl 4_(3_ethoxy_3_〇x〇pr〇pyl)_4< pyridin-3-yl)piperidine-l-carboxylate)(l 克當量)溶液溶於四氳呋喃 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加至一冰冷(〇。〇、由氫化銘鐘(LAH)(1.2克當量)於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳）中所組成之懸浮溶液中。將此反應混合物於此溫度下攪拌2小時，此時反應起始物質完全被消耗(以薄層色層分析(TLC)監控）。小心地加入飽和之硫酸鈉水溶液終止反應進行，然後將混合物經由矽藻土過濾床過濾&接著以乙酸乙酯洗滌殘留物，合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水份，然後於減壓下蒸發至乾燥，所得到之粗產物於未進一步純化下直接被使用於下一步驟中^ 產率：90%。 (vii) 於0°C下，依存將三乙胺(triethylamine)(21.2毫莫耳)及甲磺醯氯(MsCl)(7.95毫莫耳)加至一含4-(3-羥丙基)-4十比啶-3-基) 旅咬-1-叛酸三級-丁醋(tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-4-(pyridin-3-yl)piperidine-l-carboxylate)(5.3 毫莫耳)之二氯甲燒溶液(22 毫升) 中。將所形成之反應混合物於相同溫度攪拌2小時(以薄層色層分析(TLC)監控）。以二氯甲烷稀釋此反應混合物，然後以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下被蒸發乾燥後’所得到之粗產物直接被使用於下一步驟中。產率：定量。 169 201000464 (viii)將碳酸鉀(26.5毫莫耳)及吡咯烷(pyrrolidine)(6.36毫莫耳)加至一含4-(3-(甲磺醯氧基）丙基)_4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酿(tert-butyl 4-(3-(methylsulfonyloxy)propyl)-4-(pyridin-3-yl) piperidine-l-carboxylate)(5.3毫莫耳)之甲苯溶液(30毫升)中。將此反應混合物於回流下加熱16小時。冷卻此反應混合物至25°C，然後以乙酸乙酯稀釋。依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。繼而以硫酸鈉乾燥去水份，將有機相於減壓下蒸發乾燥，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(5%甲醇之二氯甲烷溶液)加以純化。產率：50%。 (ix)利用標準三氟乙酸/二氯甲烷反應條件(請見步騾(vi)/範例25;三氟乙酸(TFA)(3至13克當量))去除4十比啶-3-基)-4-(3十比洛燒-1-基）丙基）β底淀-1-叛酸三級-丁醋（tert-butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propyl)piperidine-l-carboxylat e)之Boc保護基後，接著利用標準N-(3-二甲胺基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺(EDCI)/1-經基-1氫-苯並三唑(HOBt)醯胺化反應之步驟 (請見範例步驟(X)/範例77)將其與2-(2-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯磺醯基）苯甲氧基）乙酸（2-(2.-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)benzyloxy)acetic acid)[幾酸 1]進行反應。所得到之粗產物以色層分析法(鋁)加以純化，接著以鹽酸/二氧環己烷(dioxane)混合溶液處理。結果得到所欲產物之氫氯酸鹽。產率：34%。質量光譜，滯留時間(Rt) = 2.6分鐘，m/z = 627.5[MH]+。羧酸1 (酸結構單元)之合成 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基）乙酸 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl) 170 201000464 階段中。產率：64%。 (iv).將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2，6-二甲苯續酿基)娘咬_2·基)甲乳基）乙酸二級-丁酯（(S)-tert-butyl 2-((l-(4-methoxy-2,6-dimethylp henylsulfonyl)piperidin-2-yl)-methoxy)acetate)(l 克當量)溶解於二氯甲燒(10毫升/毫莫耳)中。冷卻此溶液，然後於〇。〇下緩缓將三氟乙酸(13克當量)加至此溶液中。經過室溫下攪拌2小時後，將此反應混合物於真空下濃縮並加以乾燥。所得到之粗產物於未進一步之純化下被使用於下一階段中。 [另一作法：三氟乙酸之使用量可降至3克當量] 產率：定量。羧酸2 (酸結構單元)之合成 2-(2-(2-氣環丙基-6-甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸(2-(2-(2-Chloro-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfon-amido)ethoxy) acetic acid) (用於範例77至79之合成）

00 o=s=o

(ill) (iv)

⑴：將環丙胺(cyclopropylamine)(5公克，1克當量)溶於乙醇 (60毫升)中’然後加入2-溴乙醇(2-bromoethanol)(0.5克當量)加入 173 201000464 此混合物中。將此反應混合物於60 C下加熱16小時。然後於減壓下蒸發此反應混合物，此反應混合物於未進一步純化下被使用於下一階段中。產率：70%。 (ii) :將三乙胺（2.5克當量）加至2-(環丙胺基）乙醇 (2-(cyclopropylamino)ethanol)(2克當量）中，然後將此混合物冷卻至0°C。於此被冷卻之反應混合物中，加入2-氯-6-甲苯續酿氯 (2-chloro-6-methylbenzene sulfonyl chloride)(l 克當量），然後於 25 °C下攪拌2小時。接著加入二氯甲烷稀釋此混合物，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下蒸發移除後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(10% 乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：50%。 (iii) :於0°C下，將氯化四正丁基銨鹽(0.1克當量)及35%氫氧化鈉水溶液(15毫升)加至一冰冷，由2-氯-N-環丙基-N-(2-羥乙基) -6-甲苯續酿胺(2-chlor-N-cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)-6-methyl benzenesulfonamide)(l克當量)溶於二氯甲烷（15毫升)所組成之溶液中。接著將 2->臭乙奴二級-丁醋(tert-Butyl 2-om〇acetate)(1.2 克當量)以滴流方式且溫度維持不變之方式加入此冰冷之反應混合物中。當添加步驟完成後，將反應混合物於室溫下攪拌16小時（由薄層色層分析(TLC)監控）。接著加入二氯甲烷稀釋此混合物，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除水份。有機相於減壓下被蒸發移除後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：70%。 (iv) :於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(13克當量)加至一含2-(2-(2 174