CZ256698A3 - Derivát cyklického aminu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát cyklického aminu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ256698A3
CZ256698A3 CZ982566A CZ256698A CZ256698A3 CZ 256698 A3 CZ256698 A3 CZ 256698A3 CZ 982566 A CZ982566 A CZ 982566A CZ 256698 A CZ256698 A CZ 256698A CZ 256698 A3 CZ256698 A3 CZ 256698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
amino
alkyl
symbols
formula
Prior art date
Application number
CZ982566A
Other languages
English (en)
Inventor
Leyi Gong
Denis John Kertesz
David Bernard Smith
Francisco Xavier Talamas
Robert Stephen Wilhelm
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ256698A3 publication Critical patent/CZ256698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález.se.týká derivátů cyklických aminů a způsobu jejich přípravy. Tyto deriváty cyklických aminů jsou CCR-3 receptorovými antagonisty a vynález se také týká. farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Tkáň eosinophilia je charakteristikou četných patologických stavů, jako jsou asthma, rýma, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění a parasitické infekce (J. Bousquet a kol., N. Eng. J. Med. 323, str. 1033 až 1039, 1990; A.B. Kay a C.J. Corrigan, Br. Med. Bull. 48, str. 51 až 64, 1992). V případe asthma je akumulace a aktivace eosinophilu spojena s poškozením bronchiálního epithelu a hyperodezvy konstriktorových mediátorů. Zjistilo se, že chemokiny, jako RAŇTES, eotaxin, MCP-2, JMQP^^a^MCP^^ak t řvu j í eeos i no f, i 1 yw (M. wBagg i o 1 i n i« a rC. A. M Dah i n :¾ den, Immunol. Today 15, str. 127 až 133, 1994; A.M. Rot a kol, J.Exp. Med. 176, str.1489 až 1495, 1992; a P.D. Ponath a kol., J. Clin. ínvest, 97, číslo 3, str, 604 až 612, 1996). Avšak na rozdíl od RANTES a MCP-3, které navozují také migraci jiných buněk typů leukocytů, eotaxin je selektivně chemotaktický pro eosinofily (D.A. Griffith-Johnson a kol.,Biochem. Biophy. Res. Commun. 197, str.. 1167,. 1993; „ a P.J. .Jose.a. kol. Biochem.. Biophy. Res. Commun. 207, str. 788, 1994). Specifická eosinofilní akumulace se pozoruje na straně podání eotaxinu at intradermálním nebo intraperitonálním vstřikováním at inhalací aerosolu (D.A. Griffith-Johnson a kol., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197, str. 1167, 1993; P.J. Jose a kol., J. Exp. Med. 179, str. 881 až 887, 1994; M.E. Rothenberg a kol., J. Exp.
• flflfl
Med. 181, str 1211, 1995; a P.D. Ponath, J. Clin. Invest., 97, číslo 3, str. 604 až 612, 1996).
CCR-3 receptor byl identifikován jako hlavní chemokinový receptor, který eosinofily využívají pro svoji odezvu na eotaxin, RANTES, MCP-3. Je expresován hlavně na povrch (í.
| eosinofil a je vysoce selektivní na eotaxin. Jestliže se 3 . transf ekt.u je. ...do myší pre-β lymphomov.é. linie.,. ...váže CCR-3.
ť.*' receptor eotaxin, RANTES, MCP-3 a přispívá chemotaktickým odezvám na těchto buňkách k těmto chemokinům (P.D. Ponath a kol. J. Exp. Med. 183, str. 2437 až 2448, 1996).
Nejnověji se zjistilo, že předběžné zpracování eosinofilů anti-CCR-3 mAb dokonale inhibuje chemotaxi eosinofilu na eotaxin, RANTES a MCP-3 (H. Heath a kol,., J. Clin. Invest, 99, číslo 2, str. 178 až 184, 1997), což naznačuje, že CCR-3 antagonisty jsou užitečné pro ošetřování eosinofilem navozených zánětlivých chorob.
Glukokortikoidy jako dexamethason, methprednisolon a hydrokortison se používají pro ošetřování četných poruch souvisejících s eosinofilem, včetně bronchiálního asthma (R.P. Schleimer a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 141,,str. 559, 1990). Zdá se, že glukokortikoidy inhibují IL-5, IL-3 zprostředkovávané eosinofilní přežívání v případě takových nemocí. Avšak prodloužené podávání glukokortikoidů může vést k vedlejšímu působení, jako jsou glaukoma, osteoporóza a zpomalení růstu v
ošetřovaných jedinců (N.A. Hanania a kol., J. Allergy and Clin. Immunoi. 96, str. 571 až 579, 1995; a M.T. Saha a kol., Acta Paediatrica, 86, číslo 2, str. 138 až 142, 1997). Je proto žádoucí vyvinout alternativní způsob ošetřování nemocí souvisejících s eosinofilem, který by nevykazoval takové vedlejší účinky.
Vynález se také týká prostředků boje proti nemocem • · ♦ »· · · ♦ t · · φ * · · · · · · · ··»· « I · * · · · « φ· ·· ·· · ♦ navozených eosinofi lem, jako je asthma.
Podstata vynálezu ·«
Podstatou vynálezu je derivát cyklického aminu obecného vzorce I
Ar-(F)-(E)-CR3R4-(CHR)m
(I) kde znamená
T a U vždy atom dusíku, nebo jeden z těchto symbolů atom dusíku a druhý atom uhlíku,
R1 a R2 na sobe nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n celé číslo O až 2, za podmínky, že v případě, kdy n, znamenu nulu, znamená bud T nebo U atom uhlíku m au lil ÍinCeTéwČ í s 1 o > 0 « a Ži»3-, i 1'«· «»ιΙ··Μι>Βίΐιι·». ·ιιι—>ι 11ι I Mi liiiwn—ii — 1...1-.1.,111)
Ar a Ar1 na sobě nezávisle arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
F alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu nebo vazbu za podmínky, že v. případě, kdy znamená bud T nebo U atom dusíku a F alkylenovou skupinu, neznamená R4 arylovou
........ skupinu, -.............................................
R na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo spolu bud s R3 nebo s R4 a s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, • · te φ φ· φ φ *
R3 a R4 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího ----- ý^fkuT^s ku^i riu~á Fkyl o vóuf a fkeny i ovou ď fíFfo^ genalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou, heterocyklylalkylovou, heteroalkylovou, kyanoskupinu nebo skupinu -(alky len)-C(O)-Z, kde znamená Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alko................... .xyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, za podmínky, ze ani R3 ani R4 neznamená atom vodíku nebo ii) R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány vytvářejí karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-,
-N(R6 )C(O)N(R5 )-, -N( R6 ) SO2 N (R5 ) - , -N (R6 )C ( S )N (R5 ) - , -N(R6)C(O)-, -N(R«)C(O)O-, -OC(O)N(R6)-, nebo
-N(R6)SO2-, kde znamená . .....,.....,RS.... i ),_.atom vodíku. skup inu a lky lovou ,„acy lovou ,Mha logenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, hete teroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylalkylovou, h&teroalkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-Z, kde znamená
Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu , halogenalky loxyskupinu, hydroxyskupinu.,. aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, nebo ϊ· ·· • I · · *·* ♦ · » » « · · · ·· ·· ·· ·· ii) Rs spolu s R3 nebo s R4 a s atomy, na které jsou
-- - - v”á žáhy X v ý fvářějT-^ t erocy řl oam i nos kupinu-_a~
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou, halogenalkylovou, cykioalkylovou, cykloaikylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylalkylovou, hateroaí... ř -- - kýlovou nebo skupinu -(alkylen )-C(O)-Z, kde znamená
Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo dísubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, za podmínky, že v případě, kdy T znamená atom dusíku a E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(R5)-, je m větší než nula,
Q skupinu obecného vzorce -R7-W-R8- , kde znamená
R7 alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, , „ 1 ky..í ,eno vouws kup i nu-swOJ,ažA6.atomye.uhl ku,
W vazbu nebo skupinu ze souboru zahrnujícího -C(O)- , -NR9- , -0- , -S(O)o-2- , -C(O)N(R9)- , -N(R9)C(O)-N(R9)SO2-, -SO2N(R9)- , -N(R9 )C(O)N(R9 )-,
-N(R9)SO2N(R9)- nebo -N(R9)C(S)N(R9), kde znamená R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou, halogena 1 ky lovou, cykloalkyl ovou, cyk1oa1 kyl a 1 ky. 1 o vou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloalkylovou, hateroalkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(0)-Z, kde znamená
Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxy« 1« • · φ · ·
·♦· skupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, J_'' ~z jp0gkupínuT^mónošubsTituóvari’ou~nebó_dlTubs t i - ‘ tuovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, za. podmínky, že v.prípadě, kdy T znamená atom dusí ku-a U atom -........
uhlíku, neznamená W skupinu -C(O)N(R9)- , a jeho prodrogy, jednotlivé izomery, směsi izomerů a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmacetuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný excipient.
Vynález se rovněž týká ošetřování nemocí savců, ošetřovatelných CCR-3 receptorovým antagonistem, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Takové nemoci zarhnují respirační onemocnění, jako je asthma.
w·.. . —— i».—!. I—.MU»-»»
Pokud není jinak uvedeno mají jednotlivé výrazy dále uvedený význam:
Výrazem alkyl se vždy míní lineární nasycená jednovazná uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená jednovazná uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například skupina methylová, ethylová, propyloyá, 2propylová a pentylová skupina.
Výrazem alkenyi se vždy míní lineární jednovazná uhlovodíková skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená jednovazná uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, obsahující «· ·· alespoň jednu dvojnou vazbu jako jsou například skupina ethe'' ny ‘iW^áa_l>fbpeny 1 o v á“ s kup iťfa. ' ........ “ ' - ~ '
Výrazem alkylen se vždy míní lineární nasycená dvouvazná uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená dvouvazná uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, 2-methyl.pr opy lenová-a pentylenová skupina.-- -.........
Výrazem alkenylen se vždy míní lineární dvouvazná uhlovodíková skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená dvouvazná uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, jako jsou například skupina ethenylenová a 2,4-pentadienylenová skupina.
Výrazem acyl se vždy míní skupina obecného vzorce -C(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, arylovou, aralkyiovou, heteroaralkylovou nebo heteroarylovou, například skupina acetylová, benzoylová a thenoylová.
Výrazem acyloxy se vždy míní skupina obecného vzorce -OC(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenymhInm lovou, cykloalkylovou, heteroalkylovou , halogenalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, například acetoxyskupinu a benzoyloxyskupinu.
Výrazem acylamino se vždy míní skupina obecného vzorce -NRC{O)R’, kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, například acetylaminoskupina, trifluoracetylaminoskupina, benzoylaminoskupina a methylacetylaminoskup i na.
Výrazem halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, především atom fluoru a chloru.
fc fc »· · fcfcfc fc fcfc · · fcfcfc fc fcfcfc* fcfcfc * fc
Výrazem halogenalkyl se vždy míní alkylová skupina subsTi ťu o v aná^fěďňí πΓ nebo’ ně itčTΓί ka’ š tějřfyníi ~ n e b o “ r ů z n ý nfi ”a torny’ halogenu, například skupina monochlormethylová, trífluormethylová, skupina -CH2 CFa a -CH2CCI3 .
Výrazem cykloalkyl se vždy míní nasycená jednovazná cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, . jako je například- skupina cyklopropylová a cyklohexylová.- Výrazem karbocykl se vždy mírií nasycená cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy v kruhu, přičemž všemi atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentylová a cyklohexylová.
Výrazem monosubstituovaná aminoskupina se vždy míní skupina obecného vzorce -NHR, kde znamená R skupinu alkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, například methy1aminoskupina a (1-methylethy1)aminoskupina a feny lam i nos kup i na.
Výrazem disubstituovaná aminoskupina se vždy míní ........................................skupína „ o b ecné ho ~v z or. c e NH RR„kde.znam ená.Rfca^R^na»soběwne- ........................
závisle skupinu alkylovou, alkenylovou heteroalkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, například dimethylamí noskupina a methylethylaminoskupina, di —(1-methy1 ethyl)aminoskupina a methylbenzylaminoskupina.
.......Výrazem aryl. se vždy míní jednovazná monocyk 1 i.cká nebo _......
bicyklická aromatická uhlovodíková skupina s 6 až 10 atomy uhlíku v kruhu a popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalkylovou, cykloalkylovou,
4 44 • 4* 4 <
cykloalkylalkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupiníí,' ácyíokýskupinu ,^ρορΗ páde-subst i túovánoŤT f ěnylóvóú-škup nu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, aminoskupinu popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou, acylaminoskupinu, hydroxylaminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, hydrázinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu obecného vzorce -OR [kde znamená R atom vodíku,- skupinu- alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, skupinu heteroarylovou nebo heteroaralkylovou] , skupinu obecného vzorce -S(O)nR [kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou , alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, skupinu heteroarylovou nebo heteroaralkylovou, aminoskupinu popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou], skupinu obecného vzorce -NRSO2R* [kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ skupinu alkylovou, aminoskupinu popřípadě monosubstituovanou nebo disubst ituovanou] skupinu obecného vzorce -C{O)R [kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylovou], skupinu obecného vzorce -COOR [kde z n amená_R_a to mwyo d i k us k u p1 n u M a 1 k y, 1 o v o u, w po p ř í p a d ě Λ s u b s t. i t u o vanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou], skupinu -(alkylen)COOR [kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou], methylendioxyskupinu, 1,2-ethylendioxyskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’ nebo -(alkylen)CONR’R’’ [kde znamená R’ a R’! na sobe nezávisle atom vodíku,_ skupinu alkylovou, cykloalkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroary lovou, heteroaralkylovou]. Výrazem aryl’' se především, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení míní skupina fenylová, 1-naftylová a 2-naftylová a jejich deriváty.
•. * i *·· · ·♦· • »»'*··· ♦·· · « » ft · · · · ♦ ·
Výrazem popřípadě substituovaný fenyl se vždy míní fenyfovárskňpinaj-která^je popřípadě substituována'jedním, 'dvěma nebo třemi na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce -OR (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -GOOR- (kde znamená R -atom-vodíku nebo alkylovou skupinu) a -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu).
Výrazem heteroaryl se vždy míní jednovazná monocyklická nebo bicyklická aromatická uhlovodíková skupina s 5 až 10 atomy v kruhu, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž zbylými atomy v kruhu jsou atomy uhlíku. Aromatická skupina je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty na sobe nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalky lovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, acyloxyskupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovan ou.-^ami no skup i nu d.i subst i tuovanou.ami noskupinu J-Bacy,laminoskupinu, hydroxylaminoskupinu, amidinoskupinu, guanidinoskupinu, kyanoguanidinylovou skupinu, hydrazinoskupinu, hydrazidoskupinu, skupinu obecného vzorce -OR [kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou], skupinu obecného vzorce -S(O)nR [kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku, skupinu alkylovou,. .halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu., disubstituovanou aminoskupinu],skupinu obecného vzorce -C(O)R [kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, heteroalkylo<1 fe * · · ft ·
ft ftft ft · · • · ft • ft • · ftft • ftftft · • ft ft • ft * *· vou, halogenalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu ře^íovoffrf^sK&Tinubbechěhó^v ž orce’-COOR [kclď'“'znamená”R~artóm vodíku, skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou], skupinu -(alkylen)COOR [kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou] methylendioxyskupinu, 1,2-ethylendioxyskupinu, skupinu o1» becného vzorce -CONR’R5’ nebo -{alkylen)CONR’R’’ [kde znamená R’
......... a R’ ’ na. sobě. nezávis le.. atom ..vodí ku, skupinu alkylovou, cyklo-·-* alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou]. Výrazem heteroaryl se především, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, míní například skupina pyridylová, pyrrolylová, thiofenová, pyrazo.lylová, thiazolylová, imidazolylová, pyrimidinylová, thiadiazolylová, indolylová, karbazolylová, azaindolylová, benzofuranylová, benzotriazolylová, benzisoxazolylová, purinylová, chinolinylová, benzopyranylová a deriváty těchto skupin.
Výrazem heterocykloamino se vždy míní nasycená nebo nenasycená jednovazná cyklická skupina s 5 až 8 atomy v kruhu, přičemž alespoň jedním atomem v kruhu je atom dusíku a která obsahuje popřípadě druhý heteroatom v kruhu ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku a skupinu S(O)n (kde znamená n ___celé čí s lc> 0_až 2 ), přičemž „zbylými atomy , ..V-kruhU- isou.„atomv........
uhlíku. Heterocykloaminoskupina je popřípadě kondenzována na heteroarylový kruh a je popřípadě substituovaná jedním nebo *
několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu «
alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acy loxyškupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -COOR [kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou], skupinu obecného vzorce -XR [kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu S(0)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2} a R atom vodíku nebo skupinu alkylovou, halogenalkylovou,
0 0 0 » *0 • » *0 00 0 0 4 cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkyiovou, héteróárý rovou7'héťeróárálity l ovou ] ^ a_skupTňu obecného' vzorce” -CONR’R’’ [kde znamená R’ a R’’ na sobe nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou]. Výrazem heterocykloamino se především, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, míní například pyrro1idinoskupina, piperidinoskupina, 4-benzoylpiperidinoskupina, morfolinoskupina, piperazinoskupina, 4-(4-benzyloxyfeny-1 Jpiperaz-i-noskup-ina- a- indol inoskupina. - .............. .....Výrazem heterocykl a heterocyklyl” se vždy míní nasycená nebo nenasycená jednovazná cyklická skupina s 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž alespoň jedním nebo dvěma atomy v kruhu je heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku a skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2). Heterocyklus je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkyiovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -COOR [kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou], skupinu obecného vzorce -XR [kde znamená X .atom.kys 1 í ku^nebo.skupínu„S (0)nw( kde^znamená.n^ce 1 é^Čí s.lo^O^ až, 2) a R atom vodíku nebo skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, aralkyiovou, arylovou, heteroarylovou, heteroaralky lovou ] a skupinu obecného vzorce -CONR’R’’ [kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou]. Jakožto representativní příklady se především, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, míní tetrahydropyranylová skupina, piperidinoskupina, l-(4-chlorfenylpiperidinoskupina.
Výrazem heteroalky1 se vždy míní alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylaikylová skupina shora definovaná, nesoucí substituent obsahující heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku a skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo O až 2). Jakožto representativní substituenty se uvádějí skupina
-NRaRb', ”s kup i na -ÓŘa......a skřípina ŠTO)nRc / kTe^znaménďYCceTé' číslo 0 až 2, Ra atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COR (kde znamená R alkylovou skupinu), Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R alkylovou -nebo- h-ydroxyal kýlovou - skupinu) , - skup-inu obecného vzorce -SO2NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu), skupinu obecného vzorce -CONR’R’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu) a Rc atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu. Jakožto representativní příklady se především, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, míní 2-methoxyethylová, benzyloxymethylová a thiofen-2-ylthiomethylová skupina.
Výrazem hydroxyalkyl” se vždy míní lineární jednovazná uhlovodíková skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená jednovazná uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, su bs t. i tuovaná^ i ednou..^nebo^dvěma^_ hydroxy 1 o vým iMs kup i nam i„ za podmínky, že v případě, kdy jsou obsaženy dvě hydroxylové skupiny, nejsou obě na tomtéž atomu uhlíku. Příkladně se uvádí skupina 2-hydroxyethylová, 2-hydroxypropy1ová, 3-hydroxypropylová, i-(hydroxymethy1)-2-methyipropová, 2-hydroxybutylová, 3hydroxybutylová, 4-hydroxybutylová, 2,3-dihydroxypropylová, 1(hydroxymethy1)-2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxybutylová, 3,4— dihydroxybutylová a 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropoyá skupina zvláště 2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxypropylová a l-(hydroxymethy1)-2-hydroxyethylová skupina.
Výrazem cykloalkylalkyl se vždy míní skupina obecného vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb shora
Φ Φ ΦΦ
Φ·Φ Φ Φ
Φ Φ *
ΦΦ ΦΦ
Φ' * · φ ·· * φ φ φ φ φ φ
9 · Φ Φ · ♦
Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ definovanou cykloalkylovou skupinu jako je cykd OprúpydrHčL-lTy-ro váv^cyícrohexyTpTopy iová*' methyIpropylová skupina.
například skupina a^j^c y kton éxyŤ^z^
Výrazem aralkyl se vždy míní skupina obecného vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb shora definovanou arylovou skupinu jako je například skupina benzylová, fenylethylová a 3-(3-chlorfeny1)-2-methylpentylová skupina,
Výrazem heteroaralkyl” se vždy míní skupina obecného vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb shora definovanou heteroarylovou skupinu jako je například skupina pyridin-3-ylmethylová, a 3-(benzofuran-2-y1)propylová skupina.
Výrazem heterocyklylalkyl se vždy míní skupina obecného vzorce -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb shora definovanou heterocyklylovou skupinu jako je například skupina tetrahydropyran-2-yImethylová a 4-methylpiperazin-1ylethylová skupina.
Výrazem alkoxy , halogenalkoxy, aryloxy, hetaryloxy aralkyloxy nebo heteroaralkyloxy se vždy míní skupina obecného vzorce -OR, kde znamená R shora blíže objasněnou skupinu'r’*aTíjTÍovou, halogenalkylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou. nebo heteroaralkylovou, jako jsou například methoxyskupina, fenoxyskupina, pyridin-2-yloxyskupina a benzyloxyskupina.
Výrazem případný nebo popřípadě, se vždy míní, že je určitá okolnost možná, nikoliv však vždy nutná. Například se výrazem' heťeročykl ičká' skupina ' popřípadě móhošubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou míní, že alkylová skupina může být obsažena jako substituent, její obsah však není nutný a v popise se uvádějí jak heterocyklieká skupina monosubstituovaná a disubstituovaná alkylovou skupinou, tak r
• » »·· • ·· ί · · * * * • · ♦♦ • ··♦ · · ♦ · * ·· ·· heterocyklická skupina prostá alkylové skupiny jakožto substi ' ~ťuent ďr—” - - -—^-=—- — * ' 7*~ ' : -----' ‘
Výrazem skupina chránící aminoskupinu se vždy míní skupina chránící atom dusíku před proběhnutím nežádoucích reakcí v průběhu přípravy žádané sloučeniny, jako je například skupina benzylová, benzyloxykarbonylová (CBZ), terč.-butoxykarbony...lová (BOC) a„ trif.tuo.race ty lová ..skupina.. ... ........
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají stejný molekulový vzorec, liší se však povahou nebo sledem vazeb svých atomů nebo uspořádáním atomů v prostoru a označují se proto jako izoméry. Izoméry, které se liší uspořádáním svých atomů v prostoru, se označují jako stereoizoméry. Stereoizoméry, které nejsou svým vzájemným zrcadlovým obrazem, se označují jako diastereoméry a které nejsou vzájemným na sobě naložitelným zrcadlovým obrazem se nazávají enantiomery. Pokud má sloučenina obecného vzorce I centrum asymetrie, například centrum vázané na Čtyři různé skupiny, je možná dvojice enantiomerů. Enantiomer se může charakterizovat absolutní konfigurací svého centra asymetrie a je popsán R- a S- sekvenčními pravidly podle Cahna a Preloga nebo způsobem, jakým molekula . . ... otáčí rovinu polarizovaného, světla_^a_je označován jako„pravotočivý nebo levotočivý (to je jako (+) nebo (-) izomér). Chirální sloučenina může existovat bud jako jednotlivý enantiomer nebo jako jejich směs. Směs, obsahující stejné podíly enantiomerů se označuje jako racemická směs.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají jedno nebo několik center asymetrie. Takové sloučeniny se mohou pořipravovat jakožto jednotlivé (R)- nebo {S)-stereoizoméry nebo jako jejich směs. Například jestliže skupiny symbolu R3 a R4 jsou ve sloučenině obecného vzorce I různé, potom atom uhlíku, na který jsou vázány, je centrem asymerie a sloučenina obecného vzorce I může být v podobě (R)- nebo (S)-stereoízoméru. Po• · ·· »«« ♦ · i · · · ·· *
• · ··' * · · ·· i * · · « · • » ♦ ♦ · ·»· ·» 1· kud není uvedeno jinak, zahrnuje určitá sloučenina v popise a v^partenřoTý-čih^náŤtfcvc’m^j'a'k^jT5láiro'rrívé'^ftafft“i^éŤyT*ť^K^jTyréir směsi a racemáty. Způsob stanovení stereochemie a oddělování stereoizomérů jsou v oboru dobře známy (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, kapitola 4, John Wiley and Sons, New York, 1992).
.» . ......Výrazem.farmaceuticky. vhodný excipient se vždy. míní ex-..
cipient vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, který je obecně bezpečný, netoxický a nemá biologicky nebo jinak nežádoucí vlastnosti a jde o excipient vhodný pro veterinární a humánní farmaceutické účely. Výrazem farmaceuticky vhodný excipient” se zde vždy míní jeden nebo několik takových excipientů.
Výrazem farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I se vždy míní sůl vhodná pro farmaceutické účely, která má žádoucí farmakologíckou účinnost mateřské sloučeniny. Jako takové soli se příkladně uvádějí:
1) Adiční soli s kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, duš i črtá a f osf orečná,_ a _ j ako_ j sou^organ tcké_kyse1injz ,„napří klad kyselina octová, propionová, hexanová, cykiopentanpropionová, glykolová, hroznová, mléčná, malonová, jantarová, jabléčná, meleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, 3-(4-hydroxybenzoy1)benzoová, skořicová, mandlová, methansul------- - -f-onov-á,—e-t-hans-u-l-f-onov-á-,—1-,-2-e-t-ha-nd-i-s-u-l-f-on©νά-,—2-h-ydTox-ye-t-h-an— sulfonová, benzensulfonová, 4-chlorbenzensulfonová, 2-naftalensu1fonová, 4-toluensulfonová, kafrsulfonová, 4-methylbicyklo[2,2,2]okt-2-en~l-karboxylová, glukoheptonová, 4,4’-methylenbis-(3-hydroxy-2-en-l-karboxylová, 3-fenylpropionová, trimethyloctová, terč.-butyloctová, laurylsírová, glukonová, glutamová, hydroxynaftoová, salicýlová, stearová a mukonová kyselina.
2) Soli, vytvořené náhradou kyselinového protonu v mateřské sloučenině kovovým iontem, například iontem alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo hlinitým iontem nebo koordinací s organickou zásadou, jako je například ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin a N-methylglukamin.
Výrazem uvlňovaná skupina se vždy mini skupina běžně používaná v organické chemii, to je atom nebo-skupina schopná náhrady nukleofilem a příkladně se jako taková skupina uvádí atom halogenu, alkansulfonyloxyskupina, arensu1fonyloxyskupina, esterová skupina nebo aminoskupína, například atom chloru, bromu, jodu, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina, trifluorsulfonyloxyskupina, methoxyskupina a N,O-dimethylhydroxylaminoskupina.
Výrazem prodroga se vždy míní jakákoliv sloučenina, ze které se uvolňuje aktivní mateřská droga obecného vzorce I in vivo, jestliže se taková sloučenina podá savcům. Prodrogy sloučeniny obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin obsažených ve sloučenině obecného vzorce I, přičemž se taková modifikační skupina může odštěpit in vivo za uvolnění mateřské sloučeniny. Prodrogy zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, jejichž hydroxyskupina, sulfhydrylová skupina nebo aminoskupína je vázána na jakoukoliv skupinu, která se může in vivo odštěpit za regenerace původní hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo sulfhydrylové skupiny. Jakožto příklady takových prodrog se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí estery (například acetát, formát, benzoát), karbamáty (například N,N-dimethylaminokarbony1) hydroxylových funkčních skupin ve sloučenině obecného vzorce I.
Výrazem ošetřování nemoci se vždy míní
1) předcházení nemocí, tedy opatření, aby se nevyvinuly klinické symptomy nemoci savců ohrožených nebo predisponovaných pro onemocnění, kteří však dosud symptomy nemoci nemá18 «Η 9 *
9 9 ·· • * ·#· « · ·
• · ·· t · · · · • · · * ·· *· jí,
2) inhibice onemocnění, to znamená zastavení nebo snížení vývoje nemoci nebo jejích klinických symptomů, nebo
3) zmírnění nemoci, to je dosažení ústupu nemoci nebo jejích klinických symptomů.
Výrazem terapeuticky účinné množství se vždy míní možství sloučeniny obecného vzorce I, které při podání savcům za účelem ošetřování nemoci je proti nemoci dostatečně účinné. Terapeuticky účinné množství závisí na určité použité sloučenině, na druhu a závažnosti onemocnění a na věku, hmotnosti a podobných charakteristikách ošetřovaného jedince.
Názvosloví používané pro sloučeniny obecného vzorce I je založeno na pravidlech IUPAC, například:
sloučenina obecného vzorce I, kde znaená T a U atom dusíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, R4 1-methylethylovou skupinu, E skupinu -C(O)NH-, F vazbu, Q skupinu -CH2-, Ar skupinu fenyiovou, Ar1 skupinu 3,4-chlorfenylovou a stereochemie na atomu uhlíku, na který jsou skupiny symbolu R3 a R4 vázány, je RS, se označuje jako
N-{l(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperaz in-1-ylmethy1]-2-methy1propy1}benzamid, sloučenina obecného vzorce I, kde znaená T a U atom dusíku, n a m 1, R, R1 , R2 a R3 atom vodíku, R4 1,1-dimethylethylovou skupinu, E skupinu -NHC(O)NH-, F vazbu, Q skupinu -CH2 -, Ar skupinu fenyiovou, Ar1 skupinu 3,4-chlorfenylovou a stereochemie na atomu uhlíku, na který jsou skupiny symbolu R3 a R4 vázány, je RS, se označuje jako
N-{1(RS)-[4—(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-ylmethy1]-2,2-dimethylpropy1}-3-fenylmočovina, sloučenina obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R, Rl, R2 a R3 atom vodíku, E skupinu -C(O)NR5-, kruh, F vazbu, Q skupinu
Ar1 skupinu 3,4-chlorfeR4 a Rs vytvářejí spolu 3-pyrro1inový -CH2-, Ar skupinu 4-methylfenylovou, nylovou a stereochemíe na atomu uhlíku, na který jsou skupiny symbolu R3 a R4 vázány, je RS, se označuje jako {2(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-l-{4-methy1 benzoyl)}-3-pyrro1in, sloučenina obecného vzorce Ikde znaená T atom dusíku, U atom uhlíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, R4.1-methylethylovou skupinu, E skupinu -C(O)NH, F vazbu, Q skupinu -CH2-, Ar skupinu 4-methylfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-chlorfenylovou a stereochemíe na atomu uhlíku, na který jsou skupiny symbolu R3 a R4 vázány, je S, se označuje jako
Ν-{ 1 (S) - [ 4-(3,4-dichlorbenzy1 )piper idin-l-ylmethy1 J-2-methy 1propy1}-4-methylbenzamíd,
V následujících tabulkách se uvádějí representativní sloučeniny podle vynálezu. V prvním sloupci se vždy uvádí číslo sloučeniny, údaj °C se týká teplot tání a v posledním sloupci se uvádějí hmotová spektra. Za tabulkami se vždy sloučeniny některých pořadových čísel uvádějí svým jménem.
V tabulce I se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, Q skupinu -CH2-, E skupinu -C(O)NH- a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce II se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku, U atom uhlíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, E skupinu -C(O)NH-.a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce III se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a li atom dusíku, n a m 1, R, R1,
R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, Q skupinu -CH2-, E skupinu
-C(O)NR5-, Rs a R4 s atomem, na který jsou vázány, vytvářejí neterocykíoamínoskupinu a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce IV se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R1 , R2 a R3 atom vodíku, Q skupinu -CH2-, E skupinu -NHC(O)NH- a ostatní . symboly mají v tabulce, uvedený význam.
V tabulce V se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku, U atom uhlíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, skupinu -NHC(O)NH- a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce VI se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R, Rl,
R2 a R3 atom vodíku, Q skupinu -CH2-, E skupinu -NHC(S)NH- a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce VII se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R, R1,
R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, Q skupinu -CH2-, E skupinu -SO2NH- a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce VIII se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U atom dusíku, n a m 1, R1 , R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, Q skupinu -CH2-, E skupinu -NHC{0)a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
V tabulce IX se uvádějí representativní sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku, U atom uhlíku, n a m 1, R, R1, R2 a R3 atom vodíku, F vazbu, Q skupinu -CH2-, E skupinu -C(O)NH- a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam.
φ φ φφ φφφ ♦ φ φ φ φ φφ φφ • φ φ φ φφ • · · ·' · φ φ φ φ φφφφ • Φ φφφ ·· φφ
GC
Ο Ο ΐ
LL cO
Si
JS
Η
* ♦ »·» • ♦ ··
• * β
φ φφ φ · • · φφ • φ φ * • φ φ φ «φ «φ • φ ·Φ φφφφ φ φ φ φ
Φ φφ
1 ! 459 484 453 424 498 468 502 443
• υ 0 150-153 cn 00 1 O\ K) Tt 1—< V) cn O CN ITi O? σ\ — \o CT\ r·^ 00 Tt
< >> c o t G o κ j= ™ o * CJ 1 Tt ΓΊ c a) 4-i b. O 3 o t-í Ό 1 Tt CO >> c <D u G O K 3 .<N O 0 1 Tt cn e o t G o K 3 O 3 > Tt rn 3,4-dichlor f e ny 1 | 3,4-dichlorf eny 1 4-chlorof eny 1 >> c <u - § O κ 3 o S 1 Tt cn c <D 4-t t— o 3 o 3 1 Tt cn >> c Φ 4-, b. _o 3 o 3 1 Tt Cn 3,4-dichlor f eny 1 4-chlon feny 1
Μ* Oá | 1-methy lethyl l-methylethyl i: cyklohexy1 >. n. s ct έ l-methylethyl l-methylethyl l-methylethyl 1,1-dimethylethyl 1-methy lethyl l-methylethyl l-methylethyl 1 l-methylethyl
vazba vazba vazba vazba vazba 1 CJ ffi u 1 j vazba vazba vazba vazba vazba vazba
Ui < 4-pyridyl 4-ethyIenf eny 1 ‘ — 4-me t hy1f eny1 4-methylfenyl 2-ch i no I i ny1 t h i of en-2-y1 4-kyano f eny 1 4-amino-5-chloro-2methoxy fenyl 4-(pyrrol-l-yl) fenyl 5-nitrofuran-2-yl >> 1 CN 3 σ c X o Λ a3 ε 1 m 3,4-methylen* dioxy f eny 1
Stereochem. £o 6? S- s £ G fe; 6? fe; S- 6? S—' £ fe; x-z 's? fe; e? fe; v-* o;
CPD ·# 8 CN <N cn cn CN Tt CN T) CN Ό CN rCN 00 CN Ch CN o CO cn
• * * · *· · · ·« • · «· ·· ·· ··· * · ··· <·· ··· flfl flfl* flfl flfl ·· ··
m/e 461 506 523 , 512 475 563 455 525 473
O 244-246.5 117-183 149-155 137-142
< 3,4-dichlorf eny 1 >> q t S O E 4=· ™ O t rt Ό r 4 σ >> q o o E jq <N O Ή 1 • cc >> q 1) £. O Ξ o T3 4 cc 3,4-dichlor f eny 1 >> q 0) 4-i q O JZ o 3 1 't cc >4 q Q) 4-i s_ _O jq υ 1 ’ΐ cc 3,4-dichloro fenyl 3,4-dichlor f eny 1 . 2HC1 >> q o <H q O jq g 1 *· cc 4-chlor· fenyl q o 4-i ú .O Ξ o 1 ’Τ cc 3,4-dichlor f eny 1 4-chlor fenyl
06 1-methylethyl methyl 1 fenyl cyk íohexy1 1-methylethyl 2-methylpropyl 1-methylethyl ' 1-methylethyl benzyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyí
(I, 1 C4 z-s o 1 Cú J3 N =c > vazba vazba ců Λ N cd > j vazba- vazba vazba vazba vazba vazba vazba ethenylen. vazba
Ui < 1. / fenyl : í. - ·—y >4 q o 4-1 q o .c o 4 Z 4-chlorf enyl 4-chlorfenyl 5-chloroindol-2-yl 4-bi fenyl Trt q (U 4h £ M—» c cš 1 2 _o Zq CJ 1 ΓΊ ,—1 c 0) >> jq CU ε 'WM u 1 \o 4 CÍ 4-chlorfenyl antrachinon-2-y1 benzothiofen-2-yl I 2-fenoxyfenyl 4-methy1fenyl 4-me t hy1f eny1
Stereochem. 6? 5S s e? S z*\ ftí £ s S £? S 6? £ s (ttS) ' 1 6? s z 6? 5
CPD # C4 ΓΊ cc cc ΓΊ Vj cc o σι Γ 00 σι os m o 't 't σ^ 't Wi
* · *
* * ··· · • · ·
m/e
~fc< f—1 >> q 0) 2 • — c 1 xr c 4) tw u. o 3 c ΐ t -tr co” 3,4-dichIorf eny 1 >» c 3) Ví bO X O X cg CM 3-methyl-4-nitrcf eny 1 3-chloro-4-fluonf eny 1 —1 q 0 ví i“, o 3 C 1 M· O bO X u 1 co 1 q ω Ví o X bb o _ q o ΓΜ X >. X 4—> O E en CO 1 Έ X C >1 ιΟ 8 1 i 4 >> 1 CO q ω VsU .2 X o bc 1 VO 3,4-dichIorf eny 1
oí. 1-methylethyl 1-methylethyl 1,1-dimethylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1,1 -dimethy lethyl 1,1-dimethylethyl 1,1-dimethylethyl X 4—· Jž X. -1 <u E x 1 + 1,1-dimethy lethyl
tu vazba vazba vazba vazba vazba vazba vazba vazba vazba vazba vazba
Um < 4-methylfenyl >·> q υ e<—i T, X O ε 1 4-methyl fenyl 4-methylf enyl 4-methylfenyl řo q a M-i X δ ε 1 e 4-methyl fenyl 4-methylfenyl | i 4-methyl fenyl 4-methylfenyl ch ino1 i n-3-y1
Stereochem. o; z Éo Οή £o 04 s—' £o 04 s—* e? 04 s.' Éo 04 04 o; 04 x“x 04
CPD # X Γ'tt 00 -'t σ\ o v~, *—( LT) CM ir> Tj· vo m ITi X X
«α tn 'Λ >
Ο ο
Ή _ο χ
ο ο
UX >,
X • —Μ
X α
Ν
C <υ χ
χ δ
ε
I
Ο.
Ο
ΓΜ
ΓΜ* >>
X ϋ
ε
I
Ν « ϊ—ι υ
α, =3
W
X >
Ο
X ’C _ο
X α 2 σ >> χ χ.
ε
Π}
Ν
C υ
X >.
χ ο
X ο
ε
X «ΜΜ ε
γ3 Ν C Ο X >. X ο
χ t> C
JŽ
X
4—>
U ε
I
Tt ΟΊ ττ 2, >>
α
ο.
X
4-Μ
Ο ε
ΓΜ
Ο2 joX δ
ε
I
CM
X <υ ε
χ
X δ
ε s,
Τ C ~ ν <□
ΟΝ η
uω
ο.
řO
Ν
C
4>
X ο
X ο
Q
I tt ο- ί- Ο >> Ν C ο X ο
>ϊ
Ν
C <υ χ
ο νΟ
X υ
Q
I
ο.
►
ΓΠ
I 'tf·
I 'ΐ,
S? £ο £
ρ<
Ν-{l(AS)-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)piperazin-l-yImethy]]-2-methylpropyl}pikoIinamid dihydrochloriďová sů 1.
ΓΜ co • · « · ·· ♦ · · · • · *· ·· · · · · · · fe ·· · · · · · · · • I ··· ·· ·· fefe · ·
N-{ 1 (5)-(4-(3,4-Dichlorobenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl . N-{ l(5)-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-2-naf talenamid. N-{l(J?iS)-[4-(3,4-Dichlorobenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-2-( thiof en-2-y1 ) acetamid .
rt
N
C
O
X) i
s _O o
x <u
TJ •i-H ε
«3 íh fH cd c
<U
X ~ o rt
N
C u
x >>
c o
x cl □
£
S, x
*->
O ε
cn
Cl
O
k.
CL >» x
4—.
<D cn cM
I 1
N rt u,
O
CL
T
OC >.
N
C <u
X
O k4
O υ
I
Tf cn _c 'n «
u ϋ
CL
CM «
k.
O
CL
I
Z
O υ
i <
CM >.
N
C
O
XI já u
1 .Ϊ5 >.
N
C
1)
X o
o x
ID
X
O o
Q i
Tf —
CO
Q cn
Tf Tf i- é é
Pí. PS
o £ 1 515.6
o 0 87-90 CM Tf1 LI —L [ σ? VÍ
< P— u X —H >1 c j3 2 o •5 4 CO 0 x c 4) Lh C, O 2 o 5 r Tf cri 1 CN 1 ’-Η 2 & O C 2 £ O M • ?-> v? X ό ° c 2 «> ε ε rt c 1 Tf
σ 1 CN X CJ 1 1 CN X u 1 · 1 o υ X 2 CN X u 1
oá 1-methylethyl X JO X 4-4 O ε 2 1 ^4 1-methylethyl
u< < 4-methyl; fenyl 4-methylfenyl , 4-methyl fenyl
s 2 P o o -c . X O CO s § £? es
CPD # Γ ΜΊ 00 Ch V!
C\VitCt-V — cs cn γί Tf <c
Jd
X cd
É00 • · « · · · *· • · · · · · * • · * · · · · ·« ··· ·· ·· • · « » · • · · ·· ♦·
467.86 476 534 425
u 0 oo Ό t ro Ό 00 oj i—1 1 CO OJ —- Oý r? i-H p 4 1 co σ? 04 04 »R^ 04 •d oo o 1 OJ 04
< >1 c 0> 4£< ,Ο Έ O • RP •σ Tt σι řo c o 4i' ιΟ e o • R4 Ό 1 Tt cn O X X q v 4U _O e u 1 TT ΰ X > 1 c GJ 4-i U J3 X υ • RM TJ r TT CO O X OJ řo c OJ 4tl o E o 1 τζ CO 3,4-dichlorf eny 1 . 2 HCl U X OJ >; c ' <1) 4—' 4» j2 Έ o R< T3 i Tt en ϋ X c o '4-. 2 _ο E o • RM T3 4; co —-4 c 0) 4-i 2Έ t Tt 0 X >1 c 0) C*R| 2 — Έ 4
σ 1 n X u 1 » <m X u 1 CM X CJ t 1 CM X u » 1 CM X u 1 CM X u J » CM X o 1 1 (M X u 1 <M X u 1 1 CM X u 1
PÍ E *—» u Ϋ E *-« o E >> JZ 4-1 £ u E ^5 Ϋ e o ΪΟ E o £ E JU >> x: o E 1 >> E ** o >> u E 1 >> -C 4-J O £ Ή E JJ >> E 4_l O E 3 1 i—4 4—1 >1 E 4J γ E OJ E ό 1 p—4 E u >. E O E 1 R^ E w JJ > E 4—» O E 45
u < rJ >» e o 4-i J3 e o 4 c O, ‘S jo e o 1 Tt pH ΪΟ c 0) 4-, >. E w o E 4 1 o c — £ £ cd C X <“ ť? 4-i o cz* υ ? E cn 13 M_Z ** r Tt ,ι—1 CO , £ c ř*' ·ω ^4 U-4 C 50 rX E td O ? E >? z—\ -—< pC 5 £ x Λ « g Ť i r z*\ >> JZ O ·—1 c b £ 5 ca 1 CN M-Z 1 Tt -C 4-t o ! & ,E o £ 4cd 1 Tt i CO 1 q • rH 0 c ‘H E ,, O. >, q o 4Ξό E o E t Tt ”>> 1 OJ c δ • rM l-i >1 CL
Stereochem. 6? 5 s £? /***4 s Z\ as S-z /—4 =< V-Z z“\ ftí 'RrZ z-s Oí s«z z-s Oí +^z z—\ a; MZ
Q CL, * u o M3 40 OJ 40 co so Tt \o uo 40 Έ 40 \o 00 <7\
• * 0
0
»3 m
>
O tO o
o u
Ό >.
X
Tt- i
d d
D £
CS x
a £
.£ ’£ u
d rd s~,
Tj
X *—I <D £
o £
E _es
T.
c o
X <3
O £
O
X d
X o
«5 ϋ
£ cs tJ o
X o
<A
I o
£ £
<
•o τ;
e ca N c o X
ΊΑ
X o
E
Tf I
T*
CU d
>,
X ϋ
E
I
CS
X o
£
3/ c
Ό
Έ o
d »
d >>
N £
X o
I
X υ
»TQ
C*1 έ' § methylbenzamicL.
r- c\
ID ΙΛ
k_ <
) a:
m
CE
Z
O o
>
<
Tabulka 11 Γ
°3
M
VO >
O
Š 'C _o
Ξ υ. o o
>.
x
XJ
,.Ě ^5
Έ <o
CL ‘5.
JC
4—1
O ε
s.
N «
l-i
O
CL >,
N
C o
X) s
JO
Ξ o
I rn
I
I—J I
6?
w i
Si
O
N c
o
JO >>
X —J
O i
't pr30 • · fc • fc « fcfcfc • · · ·
Tabulka IV
O
O
Z
I
LL
I <
Γ I ! m/e 1 478 L 00 o w 1 ΓΓ' 491.46 o r'st CM σ> VO v“i 526 414
<1
< >, c 0) =M ft o x o 5 4 rn c o ψ. ft O X u •5 1 ^t rn ' J—< q 0) cm ft O X υ 5 I 'St rn 3,4-díchlon feny 1 q a) Cm ft — X o 4^ rn >1 q <D cm ft _o X Q 1 St rn >1 q <u cm ft O X O ^5 1 'sicn řn q o <M ft _o X u 4 rn H >1 q 0) <m ft _O X υ Tt
Ctí X _U >, m O £ 1 X S X u-> o £ X o X 4—» <u £ 1 X •w JO X ·*— o £ . 1 X +J X M <u E X M O X 4-> O £ 1 X O X <u £ X M JU X M □ £ 1
ft! E E E E E E E E
Ctí + ctí·. ?n X o X O jí ín υ
CL .« X N .« > Λ X N cd > . cd X CM •s Π5 X CM di > «3 X N ca ' > cd X N ca > Bí X N ca > ca X N ca > cd X CM cd >
u. < >> c . (V <4—» 5n X o X M o £ 1 ΓΊ 2,5-dimethoxy fenyl ín c <D <M £ O 1 CM q <D Cm šn X o X o £ 1 m ř% c a> •cm X o 1 cn >·. c d) <m P-i X o X 4—* o 1 CM q ω Cm ft X o Έ 1 cn cm“ X c 0) cm1 £ o ft X 1 m >> C o cm
Stereochem. Ctí É? Ctí / G Ctí e? Ctí £? Ctí 6? Qtí e? g, G ftí £ £
Q CL O ř-H 00 04 00 eo 00 Sf 00 un 00 Ό 00 ΓΟΟ 00 00 σ\ 00
φφ w«
<□ £ 96 b ! 490 462 508 532 487 492
's wo V-> ΓCS i “rt rt θ' Π
u < i—d >* q <D <rt rt o X u ‘3 ( Tf co 3,4-dichlorf eny l’. —t >* q O CM q 0 X υ ‘5 4 co >, c 0) C*rt rt o X o 3 1 xt co’ >—1 >* q <u rt 1 rt o X O Ό 4 co’ 3,4-dichlorf eny f řo c •o rtt rt _O X CJ • Wrt Ό 1 Tt σΐ 3,4-dichlorf eny 1 ,2 HCI
tí l-methylethyl X rt* — X «3 E w«d ! l-methylethyl l-methylethyl 2-methylpropyl l-methylethyl 2-methylpropyl l-methylethyl
cel X X X X X X X X
oí + DÍ
tx vazba vazba 1 rs X u 1 vazba vazba vazba ctí X N ctí > vazba
u < 3-chloro-2-methyIfenyí 3-acetyl f eny 1 1 :i fenyl 2,4.6-trimethyl fenyl 4-methylthio fenyl 4-(2,2,2-tri fluoroethyl) fenyl »4 >1 c 4) 0' C rt 3? i co 1 >» C O X Λ c o 0) C «w wd E « · 1 cn
1 * O C u >5 C υ « 55 υ e? o< £ £ § S_z Dí. 'v-Z <2 «Κ g S* £ s. §
CPD # o CA CA CS CA CO CA Tř CA WO CA Ό CA r-~ CA
Cí
C •rt >
O >υ o
ε o
I <S
I q
<lí >*
X o
X w
o ε
t m
ctí q
Ή >
o >0 o
ε o
H
X rt
I ol
I q
<u <rtl
X o
X rt* <u
E
I co ctí
C •i—I >
o )O o
ε
Tř
N
C
O
X t
CO ex o rt CX >.
X Q
E
C4 i
,—i •—I >*
X •rt* <0 i x >· '
I ^rt >>
ex s
cx
I
C
Ή «
rt <D (X x
<u
E
I
CS (“rt
Tř
X ¢3
E >* co t:
X o
X
X
Έ o
N rt <5 ex
N rt u,
O
CX í?
§
-g
Irt
O
Λ O «** 9 sř ch >.
N
C
O
X o
So
N c
<υ x
o o
Q
I χ
CO g'
CS
X o
*wS
Q cn
I
I g
ps
CS Tt CS CO OO G\
Tabu Ika • · · · 44 • 4 4 4 · · · * · 9 · · 4 · »9 IM ·· ··
4 9 · 4 · ·
4 9
44
CL
X z
θ' o
X z
k_ <
£ vo o ví V-l o Ά 03 O Ul 00 o VI M
VJ q VI Chov 1 tn ph Ch cn cT 00 1 —I *V> —( Á cC o
u < ς <u χ (X S _g x o £ 4 cn »' i >. c ťU tw' u. o £ £ 4. cn «X 3\ § C CL S u £ 4 cn >) q o 4Ψ c o X u *w—1 XJ 4„ cn ÍX c <u 4-f’ & O “^1 X υ £ » s i 1—< řn c 0) 4l § _c o *5 1 m —1 řn c o 4η O 0 X o £ 1 t)· A cn —1 c <u 4-i § X u —< Ό 1 Τζ cn
v š iŠ u 1 s 1 š u 1 £ s 1 tc Q 1 č 1 tě u 1
v Qí £ jg 8 1 r-4 >, X w JJ >. i « PX Ό 1 Λ >> x «3 >7 X o E £ 1 >» £ rU >x X u E £ 1 A řh X « ?» X u s £ 1 £ 4, £ i 1 »—4 £ Ό 5» £ § 1 X •^_l Jú X u E 1 í-H
< «—1 ’>> c <L> >, X O £ u E 1 en >i ť <D 4>. 5 X 4-» O 6 1 cn c <D q-i £ § 1 V fn, c 0) 4-. Šn X O X t-. ca JC 1 cn r >. B 0 Έ Ž3 řn c 2 o 2 t*-ii E co 1 n £ o — £ Pn 2 c c <l> £ A cn 1 >-. X £ £ E c <l) £ 4-. 4 m >> c <D 4-i >·, X 0 £ O E 1 cn
Stereochem, s s s 5 s ' e ' C? s 8
CPD # co Ov ov o o O Pl O —, o r-4 3 m O pH
ί· · ♦ ♦ · • · β · · v v • ·· • « • « «« β*
. ' S' 492
VJ
β
< £ >—1
V >> X ř*t
c c c
>1 o β) a)
C =-,' «Μ l·.1
0) c u
< <n _0 0 _0
£ X X X
ο u o o
χ 3
υ *1—» τ3
1 ΓΊ ΓΊ en
σί
σ tě tS* é £
υ 1 u 1 u u
X X
£ X X X
Ο JC í) x:
X p-M X +-
Ρ$ 2 >1 j: X 0> X X
£ ε 4-J (U
ε 6
γ-4 1-4
—Μ
ny X X x X ?.
<υ 0 0 í^
<4-1 X X —t «£ c
u X o x ÚJ a ω
< X ε c ε c e4 H—( «t-ll
Ο -C W y '£ 1 1/Ί Q> Cw 5-lri <D I1 o o c
S 1 X v E řj
m en «Λ en
1 -Ο S ο W i -C ο c? ' X“\ s . ✓•s
Q <o ffl υ Q
CL, at Q v0 so 53
υ —4 o o o
r-4 1^
i φ, φ • φ ί,Ί chem
0C φ ·Φ Φ Φ « Φ Φ Φ « ΦΦ «Φ
I Φ
ΦΦΦ
Φ
ΦΦ
W ϋ
ι
I
LL
Δ <
ϋ £ 444 482 480 494 510 514
Ύ<_ 4-chlorif eny 1 r—| >> c OJ q-i c £ Έu 5 1 CO c <u Cm Ci _o -E o 1 t)· 3,4-dichlorf eny 1 >1 c OJ Cm C O X o 4. co' 1 1 X c a) ím C _O Ξ o « w* o 1 X co' .
04 ' l-methylethyl l-methylethy] l-methylethyl l-methylethyl l-methylethyl 2-methylpropyl
C- oj n t>3 ol f> vazba , 3 X) N ctí ► vazba vazba vazba
Ar 3-methyl f eny 1 2-fluorfenyl 1-naftyl 2-methoxyf eny 1 i řo c u cm .2 Lc >> JC M o ε 1 CO . 2,4-difluorfenyl
Stereochem e? 04 e? 1=4 SX 6? »4 s? i=4 SX <2 04
CPD # 107 108 109 110 CN
$
J1
(8 £
»rH >
o >0 o
E o
• r4 +J
I
CS
I «β c
•H >
o iO o
E
O
Ή +j
I
CS
I
υ
c U-i
<U U-t £ O 3
• / Ξ
>v £ T3
O -4
£ CS
1 'w'
ΓΊ 1 n 1
cA
1 34
34 Cu □ x
Q 74
uCU X
34 υ c
X £
S cA
ε P-1
1 CS 34
N '«
L.
O cu >,
N
C o
e o
«V v v v * 0 0 0 00
0 0 0 0 0 • 0 ·' 0 0 0 • 0 00 0 00 00
00
000 0 0
0 *
M 00 ϊίί!
)l u
íi
N cd
Ih
O
CU £
ϋ
O
V» _O
X υ
u i
sTi n
g £ psi Pí
I—I
117 (Jt) 4-fluorfenyl 1-methylethyl 3,4-dichlor f eny 1 487
>
«3 (8
E$ )
φ Φ w » w » >
φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ • φφ. φφφφ' φφφ φφ φφφ φφ φφ *· φφ
m/e 469 514 Tt Tt 503 511 ko MO 449 487 480 (M+ -CF3) 495
< 4-chlorcf eny 1 «M q o u _O X O 3 1 Tt CO* 4-chIorophenyI 4-chlorophenyl >» q 0) x o X g 3 4 co’ 3,4-dichlor f eny 1 4-chlonf eny 1 4-chlonf eny 1 4-chlor f enyl 4-chlorfenyl
Pí 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 2-methy lpropy 1 2-methy lpropy l 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl 1-methylethyl
u < ·—l· ΪΟ q <u Iw' X O x o 4 >1 q 0) q-i 2 4—) 3 Tt thio fen-2-yl 4-trifluoroif eny 1 >» q o; X. 8 _o X o Ό 1 siří 3-bromofenyl r*) q o tja. 3, X O E 1 st 2-chloro-4-fluorofenyl 2-nitro-4-trifluoromethylf eny 1 3,4-dimethoxy fenyl
Stereochem s X—\ 5 χ—S. e? 04 S— es $ es 04 x*\ 04 v—/ s. s 04 es 04
CPD # oo 'H 119 120 CN 122 123 124 125 126 127
C3
X <2
Μ υ
X ο
Ν
C •Ο ο
C t
Tt
Cu
C <2
Μ
O c
o
N
C
O
X) o
l-i o
4_ cn i
Λ
o.
>.
X o
E i
CN i
£ o
ε·
3,
I
X
3.
x n>
E t
co >.
X u
E
3.
N
C3 kd
O
O.
N ω
o.
if o, O, O řo
N
C
O
X
O
Ui _O x
υ
-st co’ v_z
I
5t.
>>
N
C u
X x
o
Q
I
Tt
CO es
2' r-~ o —i CN >«« > w » vwv-ψ • · 4 4 44 · 4 44 • 4 «4 · » · · *· * ·
4 · '4 · 4 4 4 4 *4 44« 4 0 *4 «0 4·
Ar-NHC(O) >
Λ
X ní
E-
'S t-t r 446
► · ς> rtn CN <o V~) CN C\ CNX «3 CN 1 m cf X CN
V· < ϋ K CN A Í3o c <u w q o X o 5 l xř co ϋ S CN ^4 í>s q 4) Li q o X o X> Nt co U ffi CN s. q 1) Li q _o X u 5 1 X co’ »—4 řo q OJ, N-4 Ui X o • Ό 4 ' Tf cn
oí K K
_£_ *>, X 4—» O E />> X 1 u E
Ίtó + oí. Ύ U c <0 CL O 3ř 30 u d—4 30 U q <u CL O JSr 30 O
< >1 c m . «d Tk X o E 4 >> c o) q-H t—I c <u Li Ί/ X -u-> o E 4 řo C <D Li >* X o E i M-
Stereochem. £q SS É0 SS X—\ S2 CN sř £'
CPD # 00 CM o\ CN o ce m
'CÚ >
o
-σ •c o
X o
o x
a o
Ό
E «
c o
a o
il
CL /—v
Ύ c
<u x
CL
Ύ x
4—1
O
E >>
x
4O
E o
E ca.
X
O ·£ ¢3
O i
u c
ca c
o
Cl
C>
u o
s—\
Ύ q
o
X >i
X
U <□
E
X
-U->
<υ ε
3o X
N o
Cl
N ca ti aj
CL
CL X O CL ν' s
X o
u _o
X o
>Y
N
C <o x
_o
X u
«3
W >
•Θ
Έ ,Ο
x.
o
Ό
3o
X
Q x o
I —
Yt co >
7Γ v 2: s? A oco t
CN
CN
I
CN
O
CO
5»t “ί
LU
Δ <
• ·· • · ·>.
♦ · · >
··· · · • · · *· ··
Tabulka IX
O °A 1 *«. O to <s 1 to*~ co (N
< >1 c O ς-, ΰ 0 X o TJ I 4 r? >> C - <D V—' ίΟ X o »—· TJ t ΓΊ
Ctí E E
ε o
_£....... l-methylethyl l-methylethyl
w -NHC(O)NH- 1 E 2 z—κ 0 s—z u 1
Ar 4-methoxy f eny 1 4-methyl fenyl
Stereochém. §
CPD # 132 133
C υ
X χ
4—1 <υ ε
>1
CL
J3.
>Λ
X
Μ ε
ο) >s
X ο
Ε t
ri· t
c • PM
TJ
Έ u
CL
CL s
X o
X o
Tlen
Éo ps en co » ♦ ·♦ · 9 »9 · 0 »' ·!: ··♦ · 9
9·'··* · · ·
9· ·· ♦ ·' ·· • · * 9 ·, · 9 ♦ · '··
Určité sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné.
ίΐ
(I)
Jakožto výhodná se jeví skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená n 1; m 0 nebo 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, především methylenovou skupinu; a E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)- , -SO2N(R5)- ,
-N(R6)C(O)N(R5)- a -N{R6)C(O)-.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin je ještě výhodnější skupina sloučenin, kde znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku; a E skupinu -C(O)N(RS)- a především -C(O)NH-.
Jinou velmi výhodnou je skupina sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku a E skupinu -N(R6)C(O)N(RS)- a zvláště skupinu -NHC(O)NH-.
Z těchto výhodných a ještě výhodnějších skupin sloučenin obecného vzorce I je obzvláště výhodnou skupina sloučenin, kde znamená T a U vždy atom dusíku.
.....Ještě další obzvláště výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku a U atom uhlíku.
Ještě další obzvláště výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku.
*
·. · ·· • · · ·· * * U · ft φ · » · · · · ·«» ·· ·♦ • « ··’ ·· · ·.
·-· ·' ·· ··
V rámci shora uvedených výhodných sloučenin jsou především výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T a U vždy atom dusíku nebo T atom dusíku a U atom uhlíku, přičemž nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde znamená
R4 alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, s výhodou skupinu „ 1-methylethylovou, 1,1-dimethylovou, 2-methylpropylovou, 3» hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou, n především skupinu 1-methylethylovou nebo 1,1-dimethylethylovou;
Ar skupinu heteroarylovou nebo arylovou, s výhodou skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-ylovou, nebo 5methylthiofen-2-ylovou, nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH, výhodněji fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, dimethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, hydroxyskupinu, ami* noskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu obecného vzorce
-SOaMe, skupinu 2-acetylaminoethylovou, 2-[(R)-amino-3-methyl* butyrylaminojethylovou, 2-aminoethylovou, aminomethylovou, hydroxymethylovou, aminokarbonylovou, -COOH, zvláště skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4—{2—[(R)-amino-3-methylbutyrylaminojethy1jfenylovou, 4-(2-aminóethy1)fenylovou, 4(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethy1)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, •
fe fe • fe • · fefefe « fe ·· « · · ♦ fefefe · fe· ·· • fe' fefe • fefefe · · • · · fefe: ··
3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou ; a
Ar1 skupinu heteroarylovou nebo arylovou, s výhodou skupinu
1-acetylindol-3-ylovou, 3-methylbenzothiofen-2-ylovou nebo 5nitrothiofen-3-ylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituo„ vanou aminoskupinu), výhodněji fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, trifluormethyloVou skupinu a nitroskupinu, nejvýhodněji skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou a 3,4-dichlorfenylovou skupinu.
Ze shora uvedených, zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce, kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku jsou nejvýhodnějšími sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R4 alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou, 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2hydroxyethylovou skupinu;
Ar skupinu heteroarylovou nebo arylovou, s výhodou skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-ylovou, nebo 5-methylthiofen-2-ylovou, nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, ftft· ft · ftft ftftft· • · · · ftft ftftft · · ftftft* ftftft skupinu obecného vzorce -CONR’Rkde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH, výhodněji fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, dimethylaminoskupinu, acetyiovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu obecného vzorce
-SOjMe, skupinu 2-acetylaminoethylovou, 2-[(R)-amino-3-methy1butyrylaminojethylovou, 2-aminoethylovou, aminomethylovou, hydroxymethylovou, aminokarbonylovou, -COOH, zvláště skupinufenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3-methylbutyrylaminojethyl}fenylovou, 4-(2-aminoethy1)fenylovou, 4(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethy1)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou,
3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou ; a
Ar1 skupinu heteroarylovou nebo arylovou, s výhodou skupinu 1-acetylindo1-3-ylovou, 3-methylbenzothiofen-2-ylovou nebo 5nitrothiofen-3-ylovou nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, výhodněji fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou* methoxyskupinu, atom fluoru, chloru, trifluormethylovou skupinu a nitroskupinu, nejvýhodněji skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, 4-chlorfenylovou,
3,4—difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenyiovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou a 3,4-dichlorfenylovou skupinu.
··· » 9·
Β Β «Β
Β « φ Β * • Β Β · ·« ·· ♦ ·Τ «Β ··· Β Β • · ·
Μ Φ»
Ze shora uvedených výhodných skupin sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; a E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)- , -SO2N(R5)- ,
-N(R6)C(O)N(RS)- a -N(R6)C(O)-, zvláště skupina sloučenin, kde znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku; a E skupinu -C(O)N(R5)-; zvláště když T a U znamená atom dusíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a Rs atom vodíku, zvláště přičemž Ar a Ar1 znamená arylovou skupinu, přičemž znamená zvláště R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,l-dimethylethylovou, 2-methyípropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroa1 kýlovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R*’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH, a Ar1 skupinu fenylovou s výhodou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou, nitroskupinu nebo monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, zvláště přičemž znamená a Ar skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4hydroxyfeny1ovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[(R)-amiho-3-methylbutyrylamino]ethyl}fenylovou, 4-(2-aminóethyl)fenylovou, 4-(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethy1)fenylovou,
3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-a44 • 9 99
Φ 99 ··· 9 minofenylovou; a
Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3methy1-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou a 3,4-dichlorfenylovou skupinu, přičemž především znamená R4 skupinu
1-methylethylovou, Ar skupinu 4-methylfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichlorfenylovou a Q methylenovou skupinu. Název této zvláště výhodné sloučeniny je N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperaz in-l-y1methy1]-2-methylpropy1}-4-methylbenzamidd ihydrochloridová sůl; mebo znamená R4 skupinu 1,1-dimethylethy1ovou, Ar skupinu 4-methylfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichlorfenylovou a Q methylenovou skupinu. Název této zvláště výhodné sloučeniny je N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]2,2-dimethy1propy1}-4-methylbenzamiddihydrochloridová sůl.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1, R2 a R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)-, T a U znamená atom dusíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 atom mvodíku, přičemž Ar znamená skupinu arylovou a Ar1 znamená skupinu heteroarylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethy 1 e t hy 1 ovou , 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH a Ar1 skupí45 • * · · · · · ···« * · ·» ♦ · · nu l-acetykindol-3-ylovou, 3-methylbenzothiofen-2~ylovou nebo 5-ni trothiofen-3-ylovou.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1, R2 a R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, T a U znamenají vždy atom dusíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 atom vodíku, přičemž Ar znamená heteroarylovou skupinu a Ar1 znamená skupinu arylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu pyrídin-2-ylovou, pyridín-3ylovou, chinolin-3-ylovou, nebo 5-methylthiofen-2-ylovou a Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituetny ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, třifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubtituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, přičemž Ar1 znamená zvláště skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou nebo 3,4-dichlorfenylovou skupinu.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1 , R2 a R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)-, T znamená atom dusíku a U atom uhlíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 atom vodíku, přičemž Ar a Ar1 znamená skupinu arylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou,
2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená sku- 46 ··· ·*·* «*··
I · · · ·· · ♦ ♦· c · · · · * ·· ··· · * • * ···· · · · ( ··· ·· ·» ·♦ ·» pinu fenyiovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupínu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’{kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku .nebo skupinu alkylovou), nebo skupínu-jCOOH a Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substítuenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupínu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, přičemž však Ar znamená zvláště skupinu fenyiovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-hydroxyfeny1ovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4{2-[(R)-amino-3-methy1butyrylamino]ethyl}fenylovou, 4-(2-aminoethy1)fenylovou, 4-(aminomethyl)fenyiovou, 4-(hydroxymethyl)fenylovou, 3-aminokarbony1 fenylovou, 3-karboxyfenylovou,
2,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou; a Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methy1-4-nitrofenylovou, 3chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a především přičemž znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, Ar znamená skupinu 4-methylfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichlorfenylovou a Q skupinu methylenovou. Název této zvláště výhodné sloučeniny je N-{l-{S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methylbenzamiddihydrochloridová sůl. Nebo v případě, kdy R4 znamená skupinu 1-methylethylovou, Ar 4-(2-aminoethyl)fenyiovou, Ar1 3,4-dichlorfenylovou, a Q skupinu methylenovou, je název této zvláště výhodné sloučeniny N-{l-(R)-[4- 47 (3,4-dichlorbenzyl)piper idin-1-ylmethy1]-2-methy1propy1}-4-(2aminoethyí)benzamiddihydrochloridová sůl.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1, R2 a R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, T znamená atom dusíku a U atom uhlíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a- R5 atom vodíku, přičemž
..znamená Ar heteroarylovou .skupinu a Ar1 znamená skupinu arylo- — vou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin3-ylovou, chinolin-3-ylovou nebo 5-methylthiofen-2-ylovou a Ar1 skupinu fenyiovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, zvláště přičemž Ar1 znamená skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, především přičemž znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, Ar znamená skupinu ’5-methylthiofen-2-ylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichlorfenyiovou, a Q skupinu methylenovou. Název této zvláště výhodné sloučeniny je N-{1-(R)-[4-(3,4-dich lorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methyIpropyl}-5-methylthiofen2-karboxamidhydrochloridová sůl.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená námi; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1, R2 a
R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, přičemž
T znamená atom uhlíku a U atom dusíku; zvláště když R4 znamená
ΦΦ φ skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 atom vodíku, přičemž znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 znamená skupinu arylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu i-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu pyridin2-ylovOu, pyridin-3-ylovou, chino1in-3-ylovou nebo 5-methyl. thiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(R5)-, -N(R6)C(O)-, přičemž zvláště znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku a E skupinu obecného vzorce -N(R6)C(O)N(R5)-, přičemž T a U znamená vždy atom dusíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 a R6 atom vodíku, přičemž znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená sku-
• · · pinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstítuovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethýlovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu; přičemž vsak Ar znamená zvláště skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 3,4-methy1endioxyfenylovou, 4-methylsulfony1fenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethy1]fenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3methylbutyrylamíno]ethyl}fenylovou, 4-(2-aminoethy1)fenylovou,
4-(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethyl)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenýlovou, 2,5-dimethoxyfenylovou,
3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou;a Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difiuorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou,
3-methy1-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4~fiuorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a především přičemž znamená R4 skupinu l-methylethylovou, Ar znamená skupinu 3-methoxyfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichlorfenylovou a Q skupinu methylenovou. Název této zvláště výhodné sloučeniny je 1-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)p iperaz in-1-ylmethyl]-2-methy1propy1)-3-(3)methoxyfenyl )močovina.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F /
vazbu; Q alkylenový řetězec s 1 az 6 atomy uhlíku; R, R1 , R2 a R3'atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -N(R6)C(O)N(RS)-, T znamená atom dusíku a U atom uhlíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 a R6 atom vodíku, přičemž Ar a Ar1 znamená skupinu arylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu fenyiovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou) , nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, přičemž však Ar znamená zvláště skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methyIsulfony1fenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[{R)-amino-3methylbutyrylaminojethyljfenylovou, 4-(2-aminoethyl)fenylovou,
4-(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethyl)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou,
3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou;a Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou,
4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou,
3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a především přičemž znamená R4 skupinu • · ·· • «*
1-methylethylovou, Ar znamená skupinu 3-methoxyfenylovou, Ar1 skupinu 3,4-dichíorfenylovou a Q skupinu methylenovou. Název této zvláště výhodné sloučeniny je N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-methoxyf eny1)močovina.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin jsou dále také výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená n a m 1; F vazbu; Q aikylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku; R, R1, R2 a R3 atom vodíku; E skupinu obecného vzorce -N(R6)C(O)N(R5)-, T znamená atom uhlíku a U atom dusíku; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 a R6 atom vodíku, přičemž Ar a Ar1 znamená skupinu arylovou; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou) nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu.
Konečně jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku; η 1 a m 0; F vazbu; Q aikylenový řetězec; E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)- , fc a* • · > »
-SO2N(r5)-> -N(R6)C{O)N(Rs)-, -N(R6)C(O)-, přičemž zvláště znamená R, R1 , R2 a R3 atom vodíku a E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 atom vodíku, přičemž znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 arylovou skupinu; zvláště sloučeniny, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-ylovou nebo 5-methylthiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubst ituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupínu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou), nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu.
Z těchto výhodných sloučenin jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku, η 1 a m 0; F vazbu; Q alkylenový řetězec; E skupinu obecného vzorce -C(O)N{R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6 )C(O)N(RS )-, -N(R6)C(O)-, přičemž zvláště znamená R, R1 , R2 a R3 atom vodíku a E skupinu obecného vzorce -N(R6)C(O)N(RS)-; zvláště když R4 znamená skupinu alkylovou nebo heteroalkylovou a R5 a R6 atom vodíku, přičemž znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 arylovou skupinu; zvláště sloučeniny, kde » 9 fefe* fe «fefe znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methyipropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethy1ovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu; zvláště když Ar znamená skupinu pyridln-2-ylovou, pyrídin-3-ylovou, chino1in-3-ylovou nebo 5-methylthiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu), methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’(kde znamená R* a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou) nebo skupinu COOH a Ar1 skupinu fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, trif luormethylovou skupinu, nitroskupinu, monosubst i tuovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu.
Jakožto příklady obzvláště výhodných sloučenin podle vynálezu se uvádějí;
N-{1-(S}-[4-(3,4-di chlorbenzy1)piperazin-l-y1methy1]-2-methy1propyl}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl,
N—{1—(S)—[4—(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]—2,2—di— methylpropyl}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl, N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methy1propy1}-3-(3-methoxyfeny 1)močovína,
N—{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-y1methy1]-2-methyl propy1}-3,4-methy1endioxybenzamid,
N-{1-(S) - [4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-y1methy1]-2,2-di methylpropyl}-4-methylsulfonylbenzamid dihydrochloridová sůl,
N-{l-(S)-[4-(3,4-dičhlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-4-acetylbenzamid dihydrochloridová sůl,
N-<1-(S)—[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-di• · ftft ··« « • · «· ft· ft ftft ftft · · ·· «· methyIpropy1}-4-dimethylamínobenzamid dihydrochloridová sůl,
N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyIpropyl}-5-methy1 thiof en-2-karboxamid dihydrochlor idová sů 1,
N-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)pípěrazín-1-ylmethy1]-2,2-di — methyIpropy1}-4-methoxyben2amid,
N-{l-(RS)-[4-{3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yImethyl]-2,2-dimethyIpropy1}-3-kyanobenzamid,
N-{1-(RS)-(4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methy Ipropy 1 }-3,4-difluorbenzamid,
N-{1-{RS)-[3-methy1-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl] 2-methyIpropy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl, N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piper idin-l-yImethy1]2-methyIpropy1}-1-(4-(2-acetylaminoethy1)]benzamid dihydrochloridová sůl,
4-(2-(2-(R)-amino-3-methyibutyry1amino)ethy1]-N-{1-(4-(3,4dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methyIpropy1}benzamid dihydrochloridová sůl,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyIpropy1)-1-(4-(2-aminoethylJbenzamid dihydrochloridová sůl,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piper idin-l-yImethy1]-2,2-dimethylpropyi}-l-(4-aminomethy1)benzamid dihydrochloridová sůl, l-{1-(RS)-(4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methy Ipropy 1}-3-(3-aminokarbony 1 feny 1)močovína, N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-l-chino1in-3-karboxamid hydrochloridová sůl, l-{l-(S)-[4-{3,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethy1]-2,2-dime thylpropyl}-3-(3-karboxyfeny1)močoví na, l-{l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3-aminokarbony 1feny1)močovina, l-{l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl)-3-(3,5-dimethoxyfeny1)močovina hydrochloridová sůl,
9« · « · « ·· ·· · ·» • 9 · * *
9 · ··
1-(1-(RS)-(4-(3,4-di chlorbenzyl)piperidin-l-yImethyl]-2-methylpropyl }-3-(3,4-diméthoxyf enyl)močovína,
N-{l-(RS)-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-4-methylbenzamid,
N-{1-{RS)-[4-(4-nitrobenzy1)piperazín-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-4-methy1benzamid,
N—(1—(RS)-[4 — (3,4-difluorbenzyi}piperaz in-1-yImethyl]-2-methy1propy1}-4-methy1benzamid,
N-{1-(RS)-(4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-dimethy1propy1}-4-methylbenzamid,
N-{1-(RS)-(4-(2,3-dichlorbenzyl)piperazin-l-yImethyl(-2-methy 1 propy 1 } -4-me t hyl benzami d ,
N—{1—(RS)—[4—(3-methy1-4-nitrobenzy1)piperaz in-l-ylmethy12met hy1propy1}-4-methylbenzamid,
N-(l-(RS)-[4-(3-chlor-4-fluorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2methy1propyi}-4-methylbenzamid,
N-{1-(R)-[4-(3-chlor-4-fluorbenzy1)piperaz in-1-yImethyl] - 2,2dimethylpropy1}-4-methylbenzamid,
N—{1—(R)—[4—(3-methy1benzothiofen-2-ylmethyl)piperazin-l-ylmethy1]-2,2-dimethylpropy1}-4-methylbenzamid, N-(l-(R)-[4-(l-acetylíndo1-3-yImethyl)piperazin-l-ylmethyl]2.2- dimethylpropy1}-4-methylbenzamid,
N-{l-(R)-[4-(5-nitrothiofen-3-ylmethyl)piperazin-l-ylmethylJ2.2- d imethylpropyl}-4-methylbenzamid,
N-(l-(R)-[4-(4-ni trobenzy1)piperazin-1-yImethyl]-2-methylpropy1}-4-methylbenzamid,
N-{4-(R)-[4-(4-nitrobenzy1)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethy1propyl}-l-pyridin-2-karboxamid hydrochloridová sůl, N-{l-(R)-(4-(4-nÍtrobenzyl)piperidin-Í-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-l-pyr idin-2-karboxamid,
N-(4-(R) — [4—(3,4-di chlorbenzyl)píperazin-l-ylmethy1 ]-2,2-dimethyl propy1}-l-chinolin-3-karboxamid,
1-(1-(R)-(4-(3,4-di chlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-3-{3-methoxyfeny1)močovína,
N-{4-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methyl·'<?· é' i
»1 *ι· ·λ * ii * fc * br :propyl}-l-(3-methyl)thiofen-2-karboxamid hydrochloridová sůl,
N-{4-(Rj-[4-(3,4-díchlorbenzyl) piperidin-l.-y lmethyl ]-2-methyl- j propyl}-l-[4-(2-aminoethyl) Jbenzamid di.hydrochloridová sůl, J
N-{4-(RS)-[4-(3,4-d i chlor benzy 1 )piperidin-1-ylmethyl ],-2rmethyl- 1 propy 1}-1-(4-methy 1) benzamid , . „ κ, { ) ·’ j „ .N-{.4-'(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy 1 )piperidin-l-yImethy 1 ]-2,2-dir >’ ; methylpropyl }-l-(4-methyl )benzamid hydrochloridová sůl ,.*< t íu v ' „ N-{4-(R)-[4-(3,4~dichlorbenzyl )pipeTidin-l-ylmethy.l ]-2,2—di—.
| methylpropyl}-l-(4-methylsulfoňyl )benzamid, t . </
I ')
- N-{4-('R)-[4- (3,4-dich io-rbenzyl)píperid-i-n-l-y-lme-t-K-yl·]-2 ,--2-d-i·-- —
I > methyIpropy1}-1-(5-méthy1thiofen-2-karboxamid hydrochloridová j sůl, ;<.··.· | N-f4-(R)-[4-(3,4-di chlorbenzy l·)piperidin-1-yImethy1]-2,2-dii methylpropyl}-l-(4-hydroxymethyl)benzamid, l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-di‘ methylpropyl}-3-(3-methoxyfenyi)močovina trifluoracetátová sůl, j l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-met! hyIpropy1}-3-(3,4,5-trimethoxyfeny1)močovina, τ V
-{1 — (R) — [4-(3,4-dichlorbenzy1)piper idin-l-ylmethyl]-2,2-dimethyIpropy1}-3-(3,4,5-trimethoxyfeny1)močovina, } l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-met( hylpropy 1)-3-( 3-me thy lsu 1fonylaminof eny1)močovína, ‘ l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl ).p i per idin-l-ylmethyl ]-2-met;hylpropy 1}-3-(3-acetylaminofenyl)močovina, ; l-{l-(R)-[4-(3,4-d i chlorbenzy 1)piper idin-1-yImethy1 ] -2-metť hy1přopyί}“3-(3-N-methylsulfony1-N-methylaminofenyl)močovína,
1-{1-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-1-ylmethy1]-2-met- j hy1propy1}-3-(3-dimethylaminosu1fonylaminofeny1)močovina. i í
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou při- ‘ pravovat četnými způsoby, známými pracovníkům v oboru. Jakož- ’ to výhodné způsoby se bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí í 5 > níže podrobně popsané způsoby.
í 1 a i»
3.
i í Výchozí látky a činidla, používaná pro přípravu slouče- i * fe ·* «·· ♦ * « · ’ * ·' . » • ·♦ « 9 · 9
Λ · · ninobec né ho vz o rc e I. jsou - b ujL ob c hq dn ě * Hpg tnn«4 -?, Ob ?micaí Co., Milwaukee, Wisconsín, Sp. st. a.; Bachem, Torrance,
-'JH· V -Ί - ^ί·^ο^···4ω^-ίί4Λ4ί4.^-ΐίΐ^·ί·ιι^ί>'··-ΐ-Π-·--·- - Trr-r--—·^ ^-4-*
California Sp. st. a.; Emka-Chemie nebo Sigma (St. Louis Missouri Sp. st. a.) nebo se připravují o sobě známýni způsoby (Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, svazky 1 až 17, John Eiley and Sons, 1991; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, svazky 1 až 5a Supplementaís, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions svazek 1 až 40, John Wiley and Sons, 1991; March’s Advanced Organic CHemistry, John Wiley and Sons, 1992; a Larock’s Comprehensi ve Organic Transformations , VCH Publishers lne. 1989). Uvedená schémata jsou toliko objasňující a jsou možné způsoby, podle kterých lze sloučeniny připravovat, a jsou možné různé obměny dále uvedených schémat v rámci vynálezu, jak je pracovníkům v oboru známo.
Výchozí látky a reakční meziprodukty se mohou popřípadě izolovat a čistit o sobě známými způsoby jako příkladně filtrací, destilací, krystalizací a chromatografii. Takové sloučeniny se chrakterizují o sobě známými způsoby, včetně fyzikálních konstant a spektrálních hodnot.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I kde n, m, R, R1, R2, R3 , R4, Rs, Q a Ar1 mají shora uvedený význam, připravují z aminoalkylových derivátů obecného vzorce II(a až c) a z karboxyalkylových derivátů obecného vzorce II(d až f), jak je uvedeno ve schéma 1.
· · ** · ϊ **
0 · 0 0 · ·· ···· *
I · · 0 · · · * ·· · «00 <0 *· ·· ··
Schéna 1
R1
IIb(T = N;U = C) Hc(T = C;U = N)
R1 , 4 ,
Ar-(F)-(E)-CR3R4-(CHR)m-T U-.Q-Ar1 \/4Ϊη ' (I)
HOaCCR3R4(CHR)m-T
YUn
U—Q-Ar1
Hd (T & U = N)
IIe(T = N;U = C)
IIf(T = C;U=N)
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II (a až f) je podrobně popsán ve schématech A až E a F až- J.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II (a až f)
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce lla
Sloučeniny obecného vzorce lla, kde znamená η 1 nebo 2, m alespoň 1 a R, R1 , R2 , R3 , R4 , Rs , Q a Ar1 mají shora uvedený význam, se připravují způsobem podle schéma A:
Schéma A
R2
, 34 1
PG-N{F^CR3R4(CHR)m-N χΝ— Q-Ar
stupeň^ stupeň2 odstranění í chránící 1 ,, skupiny
R1
Γ~)ζ
HN(R5)CR3R4(CHR)m-N ,Ν— Q-Ar1
Ha 'n V '*· « · · »· ··«♦·· « I · · · ♦ »«« ·♦ *♦ • ♦ ·» ··* * « *
Obecně se sloučeniny obecného vzorce Ha připravují ve dvou stupních, přičemž se nejdříve sloučenina obecného vzorce 1 nebo 2 převádí na aminoalkylový derivát obecného vzorce 3. s chráněným dusíkem způsobem (a) nebo (b), načež se ze sloučeniny obecného vzorce 2 odstraní chránící skupina dále popsaným způsobem.
Příprava sloučeniny obecného vzorce 3
Způsob (a)
Při způsobu (a) se aminoalkylový derivát obecného vzorce 2 s chráněným dusíkem, přičemž PG znamená skupinu chránící aminoskupinu (například skupinu terč.-butoxkarbonylovou (BOC), benzyloxykarbonylovou (CBZ), benzylovou) připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 se sloučeninou obecného vzorce 4
PG-N(R5 )CR3R4 (CHR)m-i X (4) kde znamená X zbytek aldehydu (-CHO), ketonu (-C(O)R, kde znamená R alkylovou skupinu), karboxyskupinu (-COOH) nebo reaktivní karboxyskupinu, například zbytek halogenidu kyseliny. Reakční podmínky závisí na povaze skupiny X. Pokud znamená X zbytek aldehydu nebo ketonu, provádí se reaakce za redukčních aminačních reakčních podmínek, například v přítomnosti vhodného redukčního činidla (jako je například kyanoborhydrid sodný a triacetoxyborhydrid sodný) a organické kyseliny (jako je například kyselina ledová octová a trifluoroctová) při teplotě místnosti za přímého získání sloučeniny obecného vzorce 2· Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí halogenované uhlovodíky (například 1,2-dichlorethan a chloroform). Pokud znamená X karboxylovou skupinu, provádí se reaakce v přítomnosti vhodného kopulačního Činidla (jako je například N,Ndicyklohexylkarbodiimid a 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethy1 karbodiimid) ve vhodném rozpouštědle (například methylenchlorid a tetrahydrofuran), přičemž se bezprostředně získá amid jakožto meziprodukt. Redukcí amidového meziproduktu vhodným redukčním činidlem (například diboran a 1ithiumaluminiumhyd» i · · '♦· . ·..··· > Β φ Β Β « · * ·*· · « · Β · · · « ··· ·· ·· • Β « • I ·* .·/ rid) v etherovém organickém rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, se získá sloučenina obecného vzorce 3.. Pokud znamená X derivát karboxylové skupiny, například chlorid, provádí se reaakce v přítomnosti vhodné zásady, například triethylaminu nebo pyridinu, v organickém rozpouštědle (například methylemchlorid, dichlorethan a N,N-dimethy1formamid), přičemž se získá amid jakožto meziprodukt, který se redukuje > -i za získání sloučeniny obecného vzorce 3, jak shora popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce 4 jsou bud obchodně dostupné nebo se mohou připravovat způsoby v organické chemii o sobě známými. Několik způsobů přípravy se příkladně uvádí.
(iv).
PG-N(R5)CR3R4COCI (m-l= 0)
PG-N(R5)CR3R4CO2H 4 (m-l= 0) a-aminokyse1iny
PG-N(R5)CR3R4CHO 4 (m-l= 0) (iii)
PG-N(R5)CR3R4COR ,
(m-l= 0) (i)
PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.1CHO (m i = 1 nebo 2) (m) pG.N(R5jCR3R4(CHRjmiCQR (ii)
PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.1 CO2H 4 (m-1 = 1 nebo 2)
(m-1 = 1 nebo 2)
PG-N(R5)CR3R4(CHR)m.1COCI (iv) (m-i = 1 nebo 2) φ » •φφφ · • φ · φ· ·· • · * « « ·· ··· • · ·· φ · · φ φ · φφ ··
ί) Aldehyd obecného vzorce 4 (X znamená skupinu -CHO), kde m-i = 0, se obvykie připravuje z odpovídající přírodní nebo z nepřírodní α-aminokyseliny obecného vzorce 4, kde znamená m-1 nulu a X karboxylovou skupinu, redukcí karboxylové skupiny na aldehydovou vhodným redukčním činidlem, jako je například DIBAL-HR. Aldehyd obecného vzorce 4, kde m-1 = 1 nebo 2, se může připravat popřípadě z aldehydu nebo z ketonu (X znamená skupinu =COR, kde znamená R alkylovou skupinu) obecného vzorce 4, kde m-1 = 0 za podmínek Wittigovy reakce. Například aldehyd obecného vzorce 4, kde m-1 = 1 a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, se připravuje tak, Že se kondenzuje odpovídající aledehyd nebo keton obecného vzorce 4, kde m-1 = O s Wittigovým reakčním činidlem odvozeným od chlormethylmethy1etheru a získaný enoletherový meziprodukt se podrobuje kyselé hydrolýze. Aldehyd obecného vzorce 4, kde m-1 =1 nebo 2 a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, se může připravovat kondenzací odpovídajícího aldehydu nebo ketonu obecného vzorce 4, kde m-1 = O s Wittigovým reakčním činidlem odvozeným od bromacetátu nebo od 2-brompropionátu a sekvenciální redukcí dvojné vazby a esterové skupiny v získaném α,β-nenasyceném esterovém meziproduktu. Dvojná vazba se redukuje za hydrogenačních reakčních podmínek a esterová skupina sě redukuje na aldehydovou skupinu redukčním činidlem, jako je například DIBALHR. Keton obecného vzorce £, kde m-1 = O, se může připravovat z α-aminokyse1in obecného vzorce £ převáděním α-aminokyse 1 in obecného vzorce 4 na Weinrebův amid a jeho zpracováním organokovovým činidlem, například Grignardovým činidlem, nebo organolithným činidlem obecného vzorce RMgBr nebo RLi {kde znamená R alkylovou skupinu).
Obecně jsou jak přírodní tak nepřírodní α-aminokyse1iny obchodně dostupné (Aldrich a Bachem). Jakožto příklady nepřírodní ch aminokyselin se uvádějí homoserin, homocystein,
N-a-methylarginin, norleucin, N-methy1 isoleucin, fenylglycin, hydroxyprolin, pyroglutamin, orníthin,. 2-aminoísomáseIná kyše62 *
·, · •
: Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ· ·< ♦ * · ♦ • 9 9 ·
ΦΦ ·· 'Φ * ·· φ Φ φ Φ · , ·
Φ · ·
ΦΦ ·· lina, 2-aminomáselná kyselina, β-cyklohexylalanin, 3-(l-naftyijaianin, 3-(2-nafty 1)alanin, citrullin, pipekolinová kyselina, piperazová kyselina, 4-chiorfenylalanin, 4-fluorfenylalanin a sarkosin, Příprava α-aminokyse1in obecného vzorce .4, kde R3 a Rs spolu vytvářejí morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu a R4 znamená atom vodíku je popsána v literatuře (Y. Kogami, K. Okawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 60, str. 2963, 1987).
ii) Sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená X karboxylovou skupinu a m-l je větší než nula, se.mohou připravovat z odpovídajících aldehydů obecného vzorce 4 (kde znamená X skupinu -CHO), připravených podle odstave (i), oxidací aldehydické skupiny vhodným oxidačním činidlem (například manganistan draselným). Nebo se mohou připravovat z a,β-nenasycených esterů, připravených Wittigovou reakcí (podle odstavce (i), redukcí dvojné vazby s následnou hydrolýzou esterové skupiny o sobě známými způsoby.
iii) Sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená X skupinu -C(O)R (kde znamená R alkylovou skupinu) m- O, 1 nebo 2, se mohou připravovat alkylací odpodajících aldehydů obecného vzorce 4 (kde znamená X skupinu -CHO), Grignardovým činidlem, následnou oxidací získaného alkoholu vhodným oxidačním Činidlem (například pyridiniumdichromátem). Nebo se mohou připravovat z odpovídající kyseliny obecného vzorce 4 způsobem podle odstavce (i).
iv) Sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená X skupinu derivátu kyseliny, například chloridu kyseliny, se mohou připravovat z odpovídající kyseliny obecného vzorce £ (X znamená skupinu -COOH) (připravené podle odstavce iii) chlorováním karboxylové skupiny vhodným chloračním činidlem (například oxalylchloridem nebo thionylchloridem) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid.
4ι • 44 ·
4 4
4 ♦4 : : · • ·
4··
444 ·! 4 • 4 4
44
Nebo se sloučeniny obecného vzorce 3 mohou připravovat přímou reakcí za alkylačních podmínek sloučeniny obecného vzorce i s alkylačním činidlem obecného vzorce Á
PG-N(RS )CR3R4 (CHR)mY (5) kde znamená Y uvolňovanou skupinu (například atom chloru, bromu nebo jodu) nebo sulfonyloxyskupinu (například methylsulfonyloxyskupinu, 4-methylfenylsulfonyloxyskupinu nebo trifluormethylsuífonyloxyskupinu). Reakce se provádí v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan sodný, hydroxid sodný a triethylamin. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí aprotícká organická rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran a N,N-dimethylformamid.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce 5., kde znamená Y atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 4. redukcí aldehydické, ketonové nebo karboxylové skupiny na alkoholovou skupinu s následným zpracováním vhodným halogenaČním činidlem například thionylchloridem, thionylbromidem nebo tetrabrommethanem v přítomnosti trifenylfosfinu, nebo su1fonylačním činidlem (například methylsulfonyichloridem, para-toluensulfonylchloridem nebo trif1ikanhydridem). Jakožto vhodná redukční činidla pro aldehydickou, ketonovou nebo karboxylovou skupinu se uvádějí napríkladně lit— hiumaluminiumhydrid a boran.
V některých případech se sloučenina obecného vzorce IIA může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce i s konjugovaným nitroolefinem za podmínek Michaelovy adiční reakce a následnou redukcí nitroskupiny za o sobě známých hydrogenačních podmínek. Konjugované nitroolefiny jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby (například E.J. Corey a kol., J. Am. Chem. Soc. 100(19), str. 8294 až 8295, 1978). Podrobný popis způsobu přípravy N-alkylaminopipeΦ* · H ·*· · •i * ·· ··;
t »·» !μ· ·* , • * * · *1 · t · · ·« ·· razinu obecného vzorce lla tímto způsobem je v příkladu 2.
Způsob přípravy (b)
Podle způsobu (b) se připravuje na atomu dusíku chráněný aminoalkýlový derivát obecného vzorce 2 reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce 6.
Ar^-Q-j (6) kde znamená J skupinu symbolu X nebo Y shora objasněnou, za reakčních podmínek popsaných v odstavci (a). Způsob (b) je obzvláště vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce lla, kde Q zahrnuje amidoskupinu nebo karbonylovou skupinu.
Obecně jsou sloučeniny obecného vzorce 6 obchodně dostupné nebo se mohou připravoat o sobě známými způsoby. Například aralky1halogenidy a aralkylkyseliny, jako jsou například benzylbromid, 3,4-dichlorbenzylbromid, fenyloctová kyselina a 2fenylpropionová kyselina, jsou obchodně dostupné. Jiné takové sloučeniny se mohou připravovat ze vhodných výchozích látek, jako jsou například fenyloctová kyselina, fenylpropanol, 2-pyridinethanol a nikotinová kyselina popsanými způsoby v odstavci (a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce 4 a 5.· Sloučeniny obecného vzorce 6, kde znamená Q aíkylenový řetězec přerušený amidoskupinou a J atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu se mohou připravovat způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 880808.
Konverze sloučenin obecného vzorce _3 na sloučeniny obecného vzorce lla
Ve stupni 2, se. na atomu dusíku chráněné aminoalkylové deriváty obecného vzorce 2, připravené ve stupni 1 způsobem (a) nebo (b) převádějí na sloučeninu obecného vzorce lla od-
straněním skupiny chránící aminoskupinu. Používané podmínky závisejí na povaze chránící skupiny. Například pokud je chránící skupinou terč.-butoxykarbonylová skupina, odstraňuje se tato skupina za kyselých reakčních podmínek, přičemž je-li touto chránící skupinou skupina benzylová, odstraňuje se za podmínek katalytické hydrogenace.
Sloučenina obecného vzorce Ila, kde znamená Rs jinou skupinu než atom vodíku, se popřípadě může připravovat alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ila, kde znamená Rs atom vodíku, alkylačním činidlem obecného vzorce R5Y, kde znamená Y uvolňovanou skupinu, za alkylačních podmínek například za použití reakčních podmínek popsaných v odstavci (a) podle schéma A.
Sloučeniny, obecného vzorce i a 2 se připravují reakcí piperazinu nebo homopiperazinu obecného vzorce 1_ se sloučeninou obecného vzorce 6 nebo 4 nebo 5. a následným odstraněním chránící skupiny za reakčních podmínek popsaných v odstavci (a).
HN
N—PG
Ar-Q—N
N-PG
Γ<
*- Ar1-Q—Ν N-H
or 5 X RGN(Rs)CR3R4(CHR)m-N N-PG -►PGN(R5)CR3R4(CHR)ni-N
NH fí
Piperaziny nebo homopiperaziny obecného vzorce 2» jako například piperazin, 2- nebo 3-methylpiperazin a homopiperazin jsou obchodně dostupné. Piperaziny obecného vzorce Ί_ se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře (například evropská • i ·· • * ·· • · ··* · · * ♦ · · ·· ·· ·· zveřejněná přihláška vynálezu číslo 0 068544 a americký paentový spis číslo 3 267104). Podrobný popis způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce i, kde znamená π 1 tímto způsobem jev příkladu 1, 5 a 7.
£ Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I Ib
Sloučeniny obecného vzorce I Ib, kde znamená m alespoň í* á n, R, R1, R2 , R3 , R4 , Rs , Q a Ar1 mají shora uvedený význam, --sě^mOhou^připravovát* ze sloučeniny obecného vzorce 8, kde znamená η 0, 1 nebo 2 podle schéma B:
Schéma B
nebo 5.
->
stupeň 1
PG-N(Rs)CR3R4(CHR)m-N —Q-Ar1 stupeň 2 odstranění chrání cí skupiny
R1 r~7
HN(Rs)CR3R4(CHR)m-N >— Q-Ar'
Obecně se aminoalkylový derivát obecného vzorce lib připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 se sloučeninou obecného vzorce 4 nebo 5 (schéma A) za získání aminoalkylového derivátu chráněného na aminoskupině obecného vzorce 9 a následným odstraněním skupiny chránící aminoskupinu. Konverze sloučeniny obecného vzorce 8 na sloučeninu obecného vzorce lib se provádí za reakčních podmínek popsaných pro způsob (a) schéma A.
Sloučeniny obecného vzorce 8, kde znamená η 0, 1 nebo 2 se mohou připravovat ze vhodně na atomu dusíku’ chráněných pyrro1idinonů, piperidinonů nebo 4-ketooktahydroazepinů o sobě známými způsoby. Níže jsou některé takové způsoby popsány:
i) Sloučeniny obecného vzorce 8, kde znamená n 0 nebo 1 a Q alkyienový řetězec, se mohou připravovat reakcí vhodně na atomu dusíku chráněného 3-pyrrolidinonu nebo na atomu dusíku chráněného 4-piperidinonu s Wittigovým reakčním činidlem — Bí (Ph)3P4·-a 1 ky 1 en-Ar1 za získání alkenového meziproduktu. Redukcí olefinické vazby po odstranění skupiny chránící dusík se získá sloučenina obecného vzorce 8.
4-Hydroxypiperidiny, 3- pyrrolidinoly, 3-pyrro1idinony a 4-pyreridinony jsou obchodně dostupné. 4-Ketooktahydroazepin se může připravovat z 2,4-diketo-N-benzylhexahydroazepinu (Hong Hu G. a Erik Jagdmann Jr., Tet. Lett. 36(21), str. 3659 až 3662, 1995) o sobě známými způsoby.
Podrobný popis příprav sloučenin obecného vzorce lib tímto způsobem je v příkladu 3 a 4.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce líc
Sloučeniny obecného vzorce líc, kde znamená m 0 nebo 1, R3 atom vodíku a n, R, R1 , R2 , R4 , Rs , Q a Ar1 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 14 nebo 10 podle schéma C:
Schéma C • · • * • · · a· aaa a ·'*·’ a a a a a aaa · aa aa a a »· aa a a · a a a aa aa
(EtOjjPOCHRCOjEt způsob (a)
1. reduction -·-—>2. íÓdgBr R4!!
způsob. (b)
13a (m= 1) 13b (ra = 0)
1. oxidace
2. NH(R5)
Dc (m-1 = 1 nebo 2
Sloučenina obecného vzorce líc, kde znamená m 1, se může připravovat způsobem (a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 s fosfonáty1idem obecného vzorce 11 za Wittigových reakčních podmínek, to je v přítomnosti silné nenukleof i lni, zásady (například hydridu sodného nebo amidu sodného) a ve vhodném aprotickém rozpouštědle (například v tetrahydrofuranu) za získání a,β-nenasyceného esteru obecného vzorce 12. α,β-Nenasycený ester obecného vzorce 12 se převádí na odpovídající derivát alkoholu obecného vzorce 13a (m = 1) nejdříve převedením sloučeniny obecného vzorce 12 na aldehyd, následným zpracováním organokovým činidlem, například Grignardovým činidlem nebo organolithným činidlem obecného vzorce R4MgBr nebo R4Li. Dvojná vazba se redukuje za hydrogenačních reakčních podmínek a este69 • · •
• · · •ο ··* « · ·· fc fcfc fcfc • fcfc « fcfc fcfc « · • fcfc fcfc • fc • · fc · • r rová skupina se redukuje na aldehydickou vhodným redukčním činidlem, jako je například DIBAL-HR. Derivát alkoholu obecného vzorce 13a se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce líc oxidací alkoholové skupiny na ketonovou skupinu, následným zpracováním aminem obecného vzorce NH(R5) za redukčních aminačních reakčních podmínek. Oxidační reakce se provádí vhodným oxidačním činidlem, jako je například pyridiniumdichromát v aprotickém rozpouštdle, jako je například dimethy1formamid.
Sloučenina obecného vzorce líc, kde znamená m nulu se může připravovat způsobem (b) ze sloučeniny obecného vzorce 14. převáděním sloučeniny obecného vzorce 14 na odpovídající derivát alkoholu obecného vzorce 13b (m = 0) redukcí esterové skupiny na aldehydovou skupinu a následným zpracováním vhodným organokovým činidlem. Sloučenina obecného vzorce 13b se pak převádí na sloučeninu obecného vzorce líc, kde znamená m nulu, oxidační nebo redukční aminací za shora popsaných podmínek. Sloučeniny obecného vzorce líc, kde znamená m nulu, se také mohou připravovat způsobem podle zveřejněné přihlášky PCT číslo WO 92/12128.
Sloučenina obecného vzorce 10, kde znamená η O, 1 nebo 2, se mohou připravovat N-alkylací 3-pyrro1idonu, 4-piperidonu nebo 4-ketooktahydroazepinu sloučeninou obecného vzorce Ar1-Q-Y, kde znamená Y uvolňovanou skupinu za alkyiačních podmínek popsaných v odstavci (a) (2) podle schéma A.
Sloučeniny obecného vzorce 14, kde znamená η 1, se mohou připravovat N-alkylací ethylisonipekotátu sloučeninou obecného vzorce A^-Q-Y, kde znamená Y uvolňovanou skupinu za alkylačních podmínek popsaných v odstavci (a) podle schéma A.
Podrobný popis přípravy sloučenin obecného vzorce líc, kde znamená m O nebo 1 je v příkladu 9 a 10.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce lid a Ile • «« · * * • ♦ · · · ·
9 9 9 9 9 9
9 · · · · ·
Karboxyalkylový derivát obecného vzorce lid (kde znamená U atom dusíku) a Ile (kde znamená U atom uhlíku), kde m, n, R, R1 , R2 , R3 , R4 , Q a Ar1 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 8 podle schéma D:
Schéma D
Y-(CHR)mCR3R4CO2Me
R2 r!\
HOfcCCR^CHR^-N U-Q-Ar1
R2
Γ~Χ ,
HN U-Q-Ar1
R
L(U = N)
8(U = C)
CHR=CR4CO2Et
Hd(U = N) De (U = C)
R2 ,
EíOaCCHRýCHR)—N U-Q-Ar1 w
n
J7a(U = N) 17b (U = C)
Karboxyderivát obecného vzorce IId nebo Ile se připravuje shora znázorněným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 nebo 8 s alkylačním činidlem obecného vzorce 15, kde znamená Y atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu a následnou hydrolýzou esterové skupiny. AlkylaČní reakce se provádí za alkylačních podmínek shora popsaných (schéma A a způsob (a)). Hydroiýza esterové skupiny se provádí v přítomnosti vodné zásady (například hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného) v alkoholickém organickém rozpouštědle, jako je například- methanol nebo ethanol. Reakce se provádí bud při teplotě okolí nebo za zahřívání. Nebo se karboxyethylový derivát obecného vzorce lid nebo Ile, kde znamená R3 atom vodíku, připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce ý nebo 8 s α,β-nenasyceným esterem obecného vzorce 16 za podmínek Michaelovy adiční reakce, to je v přítomnosti vhodné zásady, jako je methoxid sodný a v protickém organickém rozpouštědle (jako je například methanol nebo ethanol), čímž se získá 3-propionátový derivát obecného vzorce 17a nebo 17b. Hydrolýza esterové skupiny ve sloučenině obecného vzorce 17a nebo 17b poskytuje odpovídající karboxyethylový derivát obecného vzorce lid nebo Ile, kde znamená R3 atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 8. se připravují způso-——bem· shora popsaným ve schéma A a B. Sloučeniny obecného vzorce 15 a 16 jsou.bud obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Například halogenidy kyselin a α,β-nenasycené estery, jako například methyl-2-brom-2-methylpropionát, methy1-2-brompropionát, methyl-3-brom-2-methylpropionát, methy1-a-bromfenylacetát a methylmetakrylát, jsou obchodně dostupné. Podrobný popis přípravy karboxyethylpiperazinu obecného vzorce lid tímto způsobem je popsán v příkladu 6.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ilf
Karboxyalkylový derivát obecného vzorce Ilf, kde m, n, R, R1, R2, R3, R4, Q a Ar1 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 17 nebo 18 podle schéma E:
Schéma E <?
Karboxya1ky1ový derivát obecného vzorce Ilf se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 10 nebo 18 s Wittigovým reakčním činidlem obecného vzorce
Br-(Phj P)(CHRCR3R4CO2 Et a následnou redukcí dvojné vazby a hydrolýzou esterové skupiny na kyselinovou skupinu v získaném nenasyceném esteru obecného vzorce 19.) jak shora popsáno. Nebo se sloučeniny obecného vzorce Ilf mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 18 (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu) a následnými reakcemi, jako je popsáno pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 4, kde znamená X karboxylovou skupinu podle schéma A, způsob (a).
Sloučeniny obecného vzorce 18 se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 14 o sobě známými způsoby.
f) se používají pro znamená E inverzní ί1 *'
Sloučeniny obecného vzorce II (d až přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde amid, to je skupinu -N(R6)CO-.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce II (a až f)
Sloučeniny obecného vzorce I sloučenin obecného vzorce II (a až f) schématech F až J.
se mohou připravovat ze způsobem objasněným ve
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ného vzorce -C (0) N (R5') - , se připravují znamená E skupinu obeczpůsobem podle schéma F;
Schéma F (i) H(a-c) +
Ar-F-C(O)L
Ar-(F)-C(O)N{Rs)-CR3R4-(CHR)m-T Q-Ar1 (ii) D(a-c) + (Ar-F-CO^O
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E amidovou skupinu, se mohou připravovat buá
i) reakcí sloučeniny obecného vzorce II (a až c) s acylačním· činidlem ArFC(0)L, kde znamená L uvolňovanou skupinu, za acyiaČních podmínek například za použití halogenidu (zvláště chloridu nebo bromidu) nebo imidazolidu. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí aprotická organická rozpouštědla (například dichlormethan, tetrahydrofuran a dioxan).
Jestliže se jako acylačního čindila použije halogenidu kyselíΦ ΦΦ · · ·· • Φ Φ Φ φφΦΦ 4
ΦΦΦ Φ Φ ny, provádí se reakce v přítomnosti nenukleofi lni organické zásady (jako je například triethylamin nebo pyridin, s výhodou pyridin), nebo ii) zahříváním sloučeniny obecného vzorce II (a až c) s anti hydridem kyseliny. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí příkladně tetrahydrofuran a dioxan. Podrobný popis č převádění sloučeniny obecného, vzorce Ila a lib na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E skupinu -C(O)NH-, je v příkladu 1, 3, 4, 5 a 10.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E skupinu obecného vzorce -N(R6 ).C(0)N(R5 )- nebo -N(R6 )C(S)N(R5 )- se připravují způsobem podle schéma G:
Schéma G (i) H(a-c) +
1. CDI/TCDI 2. NH(RŮ)-(F)-Ar X (ii) H(a-c) + Ar-F-NfR6)1 rx
Ar-(F)-N(R6JC(X,jN(R>CR3R4-(CHR)m-T ' U—Q-Ar1 (D (hi) H(a-c)
Ar-F-N=C=X
X’’ - 0 nebo S *3
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E mocovino/thio močovinovou skupinu se mohou připravovat bud
i) reakcí sloučeniny obecného vzorce II (a až c) s aktivačním činidlem, jako je například karbonyldiimidazol/thiokarbonyldiimidazol s následným nukleofilním vytěsněním imidazolové skupiny primární nebo sekundární aminoskupinou. Reakce se provádí za teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou polární organická rozpouštědla (například tetrahydrofuran a dioxan), • · * 1.( * nebo ii) reakcí sloučeniny obecného vzorce II {a až c) s karbamoy1/thiokarbamoylhalogenidem. Tato reakce se provádí v přítomnosti nenuklleofi lni organické zásady. Jakožto vhodná roz/< pouštědla pro tuto reakci se uvádějí příkladně dichlormthan,
1,2-dichiorethan, tetrahydrofuran a pyridin nebo
-i b1?
iii) reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΪ (a až c) s isokyanátem/thioisokyanátem v aprotickém organickém rozpouštědle (jako je například benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Podrobný popis konverze sloučeniny obecného vzorce Ila na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E skupinu obecného vzorce -NHC(O)NH- nebo -N(R6)C(S)N(R5 )- je popsán v příkladu 2 a 8. Podrobný popis konverze sloučeniny obecného vzorce IIc, kde znamená m nulu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená a E skupinu vzorce -NHC(O)NH- je popsán v příkladu 9.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E skupinu obecného vzorce -SO2N(R5)- se připravují způsobem podle schéma H:
Schéma H * R1 * n(a c) + —Ar-(F)-SO2N(R5)-CR3R4-(CHR)m-T \)—Q-Ar1
WH
Sloučenina obecného vzorce I , kde znamená E sulfonamidoskupinu, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II (a až c) se sulfonyhalogenídem za reakčních podmínek popsaných v odstavci (i) v souvislosti se schéma F. Sulfonylhalogenidy jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby [(1) R.F. Langer, Can, J. Chem. 61, str.
• · ··
1583 až 1592, 1983; (2) R. Aveta, a kol . Gazetta Chimica Ita-
1 iana 116, str. 649 až 65 2, 1986; (3) J -F. King a J.H. Hi11-
house , Can. J. Chem. 54, str. 498, 1976; a (4) M.J. Szy-
monifka a J.V. Heck, Tet . Lett. 30, , str. 2869 až 2872, 1989].
Podrobný popis konverze s loučeniny obecného vzorce Ilana
sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E skupinu obecného vzorce -N(R6)SO2- je v příkladu 7.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E skupinu obecného vzorce -N(R6)SO2N(R5 )- se připravují způsobem podle schéma I: ·
Schéma I
Π(«, + Ar-F-N(tft5OJ.
Ar-(F)-N(Rb)SO2N(R5)-CR3R4-{CHR)m-T (j—Q-Ar' (i) ~ V
Sloučenina obecného vzorce I , kde znamená E sulfonamidoskupinu, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II (a až c) se sulfamoylhalogenidem za reakčních podmínek popsaných v odstavci (i) v souvislosti se schéma E. Sulfamoylhalogenidy jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby (R. Graf, německý patentový spis číslo 932335, 1952; a J.D. Catt a W.L. Matler, J.Org. Chem. 39, str. 566 až 568, 1974).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená E skupinu obecného vzorce -N{R6)C(O)- se připravují způsobem podle schéma J:
Schéma J /—~/\ + Ar-(F)-N(R6)C(O)-CR3R4-(CHR)mT U—Q-Ar1 v Λ ^ά2 (I) n R
H(d-f) + Ar-F-NHtR6) ·«* β · ·· • · · · · • · * · ·· · 0 »·· · 1 ♦ · 4
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená E inverzní amidoskupinu, se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II (d až f) s aminem v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethy1karbodiimidu) ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Podrobný popis konverze sloučeniny obecného vzorce lid na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená η 1 a E skupinu obecného vzorce -NHC(O)- je v příkladu 6.
Deriváty cyklického aminu obecného vzorce I podle vynálezu jsou antagonisty CCR-3 receptoru a inhibují eosinofilní rekruitment CCR-3 chemokiny, jako jsou například RANTES, eotaxin, MCP-2, MCP-3 a MCP-4. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, jsou užitečné pro ošetřování eosinofilně navozených nemocí, jako jsou zánětlivá nebo alergická onemocnění, respirační nemoci jako asthma, alergická rýma, hypersensitivní nemoci plic, hypersensitivní pneumonitis, eosinofilní pneumonie (například chronická eosinofilní pneumonie), zánětlivá střevní onemocnění {například Crohnova nemoc a vředovitá kolitis) a lupénka a zánětlivé dermatózy, jako jsou dermatitis a ekzém.
CCR-3 antiantagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišíuje testy in vitro například ligandovou vazbou a testy chemotaxe, jak je podrobně popsáno v příkladu 15, 16 a 17 a testy in vivo navozování asthma ovalbuminem u Balb/c myší, jak je podrobně popsáno v příkladu 1S.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv běžným způsobem pro takové účely. Skutečné množství podávané sloučeniny, to znamená účinné látky, záleží na Četných faktorech, jako jsou například zá78 • ·· * φφφ • ·« φ » · · φφ· · 0 φ « 0> 9 9 9 · . · · · «φ ··* φ* '» ·· ·· vážnost ošetřovaného stavu, věk, celkový zdravotní stav, typ podávané sloučeniny a cesta podání.
Jakožto terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I se uvádí přibližně 0,05 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den, jako výhodné množství se uvádí 0,1 až 10 mg/kg/den. Pro osobu o hmotnosti 70 kg je denní dávka nejvýhodněji přibližně 7 mg až 0,7 g.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v podobě farmaceutických prostředků orálně, inhalačně (například intranasálně nebo orální inhalací) nebo parenterálně (například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánně). Výhodný způsob podání je orální za použití běžného denního dávkovacíhó režimu, který se může nastavit podle stupně postižení. Farmaceutické prostředky mohou mít podobu tablet, pilulek, kapslí, polotuhých látek, prášků, prostředků s pozdrženým působením, roztoků, suspenzí, elixírů nebo jiných vhodných prostředků. Jiným vhodným způsobem podávání je inhalace. Tento účinný způsob uvolňování terapeutického činidla přímo do dýchacího traktu je vhodný pro ošetřování onemocnění, jako je například asthma a podobné nemoci dýchacího traktu (americký patentový spis číslo 5 607915).
Volba farmaceutického prostředku závisí na různých faktorech, jako je druh podávané drogy a biologická dostupnost drogy. Pro uvolňování inhalací se sloučenina podle vynálezu může formulovat jako kapalný roztok nebo suspenze, aerosol nebo suchý prášek a může se plnit do vhodné nádoby pro podávání. Jsou tři typy farmaceutických inhalacních zařízení - rozprašovač, inhalátor odměřené dávky (MDI) a práškový inhaláter (DPI). Rozprašovač vytváří proud vzduchu o vysoké rychlosti, který rozstřikuje terapeuticky účinnou látku (která je v podobě kapalné) za vytváření mlhy, která proniká do dýchacího traktu uživatele. MDI obsahuje zpravidla prostředek se stlače\ ι · a lil · φ φ ným plynem. Pri uvedení v činnost, zařízení uvoíní) odměřené množství terapeuticky účinné lákty stlačeným plynem, Čímž se umožní spolehlivé podání určitého množství léčiva. DPI obsahuje terapeuticky účinnou látku v podobě volně tekoucího prášku, který se disperguje do vzduchu dýchaného ošetřovaným jedincem. Aby byl prášek volně tekoucí, zpracovává se terapeuticky účinná látka s laktózou. Odměřené množství terapeutického činidla je uloženo v podobě kapsle a podává se pacientovi při uvedení inhalátoru v činnost. Nejnověji byly vyvinuty farmaceutické prostředky zvláště pro drogy, které mají špatnou biologickou dostupnost, na základě poznatku, že se biologická dostupnost zvýší zvýšením povrchu, to je zmenšením velikosti částic. Například americký patentový spis číslo 4 107288 popisuje farmaceutický prostředek o velikosti částic 10- až 1000 nm, přičemž účinný látka je nesena sesítěnou makromolekulám! matricí. Americký patentový spis číslo 5 145684 popisuje výrobu farmaceutického prostředku, ve kterém jsou částice drogy mikronizovány na .nanočástice (střední velikost částic 400 nm) v přítomností modifikátoru povrchu a pak dispergovány v kapalném prostředí za získání farmaceutického prostředku s výrazně vyšší biologickou dostupností.
Farmaceutické prostředky obsahují obecně sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem. Vhodné excipienty jsou netoxické, pomáhají podání a nemají nepříznivé působení na terapeutický účinek sloučeniny obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být pevné, kapalné, polopevné, nebo v případě aerosolových prostředků plynné, jak je pracovníkům v oboru dobře známo.
Jakožto pevné farmaceutické excipienty se příkladně uvádějí škrob, celulóza, mastek, glukóza, laktóza, sacharóza, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, glycerolmonostearát, chlorid sodný a sušené odstředěné mléko. Jakožto kapalné a polokapalné excipienty se i ·’ · φ » »» ·»»« * • * ·· · · * * ·* • · * · ř
í příkladně uvádějí gylcerol, propylenglykol, voda, ethanol a τ 1 Ά.
různé oleje včetně ropného, živočišného, rošt 1inného^a syntetického původu, například olej podzemnivový, sojový, minerální a sezamový. Jakožto výhodné kapalné nosiče, zvláště pro vstřikovatelné roztoky, sé příkladně uvádějí voda, f:ys ioí ogický roztok, vodná dextgróza a glykoly. i
K dispergaci sloučenin podle vynálezu v aerosolové formě ' J' se mohou používat stlačené plyny. Vhodnými inertními plyny pro · tento účel jsou například dusík a oxid uhličitý.
í
Jiné farmaceuticky vhodné excipienty pro farmaceutické prostředky jsou uvedeny v literatuře (Remingtoin’s Pharmaceutical Sciences, vyd. E.W.Martin, Mack Publishing Company, 18. vydání 1990).
Koncentrace sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích může kolísat v širokých mezích, jak je pracovníkům v oboru známo. Zpravidla prostředky obsahují hmotnostně 0,01 až 99,99 % sloučeniny obecného vzorce I, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek, přičemž zbytek tvoří alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient. Farmaceutické prostředky obsahují s výhodou hmotnostně 1 až 80 % účinné látky. Objasňující příklady farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, jsou uvedeny v příkladu 14.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. <
Příklady provedení vynálezu
Příklady,přípravy j
Příklad k
Příprava dihydrochloridové soli N-{1(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-yimethyl]-2-methylpropyl}-4-methy1benzamiu
Stupeň 1
Do roztoku N-(terc-butoxykarbony1)píperazi nu (24,84 g, 130 mmol) a triethylaminu (20,91 ml, 150 mmol) v chloroformu (100 ml) se během 30 minut přidá 3,4-dichlorbezy 1 bromid (35,20 g, 150 mmol). Po jedné hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a produkt se vysráží v podobě hydrochloridové soli přidáním vodného IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou a resuspenduje se v ethylacetátu. Přidají se dva ekvivalenty vodného IN roztoku hydroxidu sodného a volný amin se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, zfil— truje se a zkoncentruje za získání l-(terc.-butoxykarbonyl)4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazinu (45 g).
Stupeň 2
Do roztoku 1-(terc-butoxykarbony1)-4-(3,4-dichlorbenzy1)» piperazinu (45 g, 130 mmol) v chloroformu (75 ml) se přidá trifluoroctové kyselina (75 ml, 974 mmol). Reakční směs se míg chá jednu hodinu při teplotě místnosti a alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného. Produ-kt se vyjme do ethylacetátu a organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhíičitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získání 1-(3,4-dichlorbenzy1)piperazinu (35^8 g) v podobě pevné látky.
Stupeň 3
Do roztoku 1-(3,4-dichlorbenzy1)piperazinu (5 g, 20,4 * » t * ·· • *»**·* » * « · · · »
Β» ··· fcfc ·· fc··» ··· · · • « · ·· »» mmol) a L-Boc-valinu (5,76 g, 26,5 mmol) v methy1enchloridu se přidá 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (5,08 g, 26,5 mmol). Po dvou hodinách se produkt vyjme do ethylacetátu .^Organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem chromatografie se systémem hexany/ethylacetát (1:1) jako elučním činidlem je 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-y1 karbony 1]-N-terc.-butoxykarbony1)-2-met hylpropylamin (5,46 g) v podobě pěny.
Stupen 4
Do roztoku 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-yIkarbonyl]-N-terc.-butoxykarbony1)-2-methylpropylaminu (4,28 g, 9,64 mmol) v methanolu se přidá roztok IN etherového roztoku chlorovodíku (80 ml, 80 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu 70 “C. Po 2,5 hodinách se reakční směs zkoncentruje a pevná látka se suspenduje v etheru a zfiltruje se za získání 1-(S)[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylkarbony1]-2-methylpropy1aminu v podobě bishydrochloridové soli. Produkt se rozpustí ve vodě, zpracuje se triethylaminem (4,0 ml, 28,9 mmol) a volný amin se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje za získání 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yi karbony 1]-2-methylpropylaminu (3,2 g) v podobě volného aminu.
Stupeň 5
Do roztoku l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-2-methylpropylaminu (3,2 g, 9,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá roztok 1,0 M diboranu v tetrahydrofuranu (65,2 ml, 65,2 mmol). Směs se udržuje na teplotě zpětného toku dvě hodiny v prostředí dusíku, načež se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, okyselí se 6N roztokem chlorovodíku (50 ml) a znovu se zahřeje na 70 °C. Po 1-hodinovém zahřívání se reakční směs ochladí a alkalizuje se roztokem í
fc fe Vi·
HÍ»r »<
i V il· *'4' « * ·»>
*ι 1 k I ♦» > fc * · ► · * *’ ♦ *· <· hydroxidu sodného, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného*,, vysuší: se ,sí raném horečnatým, zfiltruje se.a zkoncentruje za získání 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-ylmethylj-2-methylpropylaminu (3,53 g) v podobě oleje.
ί»
Stupeň 6
Do roztoku 1-{S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)-piperazin-1-y1 methyl]-2-methylpropylaminu (1 g, 3,0 mmol) a triethylaminu (0,633 ml, 4,54 mmol) v methylenchloridu se v prostředí dusíku přidá p-toluoylchlorid (0,48 ml, 3,63 mmol). Po jedné hodině se produkt extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem J sloupcové chromatografie se systémem hexany/ethy1acetát (1:2) jako elučním činidlem je N-{1(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)pipera- f;
zin-1-ylmethy1j-2-methy1propy1}-4-methylbenzamid (1,2 g) v po- ;
době oleje. Volný amin se rozpustí v etheru a přidají se 3,5 ekvivalenty IN etherové roztoku kyseliny chlorovodíkové (10,7 ;
ml). Odfiltrováním výsledné pevné látky se získá N-{1(S)—[4(3,4-dichlorbenzy1)piperaz in-1-ylmethy1]-2-methy1propy1}-4- methylbenzamid (1,2 g) v podobě hydrochloridové soli o teplotě } tání 227,8 až 228,9 °C. f í:
p - .ii «·!
1. Postupuje se jak je popsáno v ;příkladu 1, stupeň 1-4., avšak j místo L-Boc-valinu ve stupni 3 se použije DL-Boc-valinu za :
získání 1-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylkarbonyi]- i
2-methylpropylaminu, který po redukci (stupeň 5} a reakcí s 3- !
4-methylendioxybenzoylchloridem (stupeň 6) poskytuje N-{1(RS)[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yimethyi]-2-methyIpropyl}- '
3,4-me thylendioxybenzamid.
2. Postupuje se jak je popsáno v příkladu 1, stupeň 1-4, avšak místo L-Boc-valinu ve stupni 3 se použije L-Boc-terc.- 1eucinu (obchodně dostupný produkt společnosti Fluka), čímž se získá
- l-(S)-[4-(3,4-idichlorbenzyl) piperaz in- 1-y lkarbony 1 ] -2,2-d i met84 »99 *♦ «99'
9i
9 9 · «9
9 9 9.
9 9 9 «« 99
9 W
9 99 • 99 9 9 9
9« 99 hy 1 propyl am i n ( s t up eft.^5j_ .^kt e r <·-< e - r ^diiicn jp- -7 4 [4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-methylpropyla--- . - ί.. -r —- Wwi· · Ulili ί ι» Ι·ιΊ·ιι!9 l il I >^99—·-.-» —4-r minu a pak se nechává reagovat se sloučeninou ze souboru zahrnujícího: .
4-methylsulfonylbenzoylchloríd,
4-acetoxybenzoy1 chlorid,
4- N,N-dimethy1aminobenzoy1 chlor id,
5- methyl-2-thenoylchlorid a
4-methylbenzoy1chloridem za získání sloučeniny ze souboru zahrnujícího
N-{1(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperaz in-l-ylmethyl]—2,2dimethylpropy1}-4-methylsulfony1benzamid dihydrochloridovou sůl o teplotě tání 190-191 “C,
N-{ 1 (S)-[4-(3,4-di chlorbenzy1)piperaz in-1-ylmet hy1]-2,2dimethylpropyl}-4-acetoxybenzamid dihydrochloridovou sůl o teplotě tání 241-242 “C,
N-{1(S)-[4-(3,4-díchlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2,2dimethylpropy1}-4-N,N-dimethylaminobenzamid dihydrochlor idovou sůl o teplotě tání 101,5-105 °C,
N-{1(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperaz in-l-ylmethyl]-2,2dimethylpropy1}-5-methyl-2-thiofenkarboxymid dihydrochloridovou sůl o teplotě tání 249-253 ’C a
N-{1(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2,2dimethylpropy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridovou sůl, způsobem podle stupně 5 a 6.
3. Postupuje se jak je popsáno v příkladu 1, stupeň 1-4, avšak místo L-Boc-valinu ve stupni 3 se použije DL-Boc-terc-leucinu, čímž se získá 1(RS)—[4—(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylkarbony1]-2,2-methylpropylamin, který se redukuje za získání 1(RS)14-(3,4-di chlorbenzy1)piperaz in-l-ylmethyl]-2,2-methylpropylaminu (stupen 5) a nechá se reagovat s 3-kyanobenzoylchloridem a s 3,4-dif1uorbenzoy1 chloridem za získání N-{1(RS)-[4-(3,4dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropy1}-3-kyanobenzamidu a N-{1(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazϊη-1-ylmet85
*) ·]»» ♦- ·Ι, «I »·, *>
ny1 ] —2 ,2-dimethy1propyl}-3,4-difluorbenzamidu.
4. Postupuje se jak je popsáno v příkladu 1, avšak místo N(terč.-butoxykarbony1)piperazinu ve stupni 1 se použije 3-methyl-N-terc.-butoxykarbony1jpiperazinem a místo L-Boc-valinu ve .i jj stupni 3 se použije DL-Boc-val inu, za získání dihydrochloridové soli N-{1(RS)-[3-methy1-4-(3,4-dich1orbenzyl)piperazi η-1ylmethyl ]-2-methylpropy 1 }-4-methylbenzamidu. ?
Příklad 2
Příprava l-{2-[4~(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yl]cyklohexy1}3-(3-methoxyfenyl)močoviny
Stupeň 1
Směs 1-nitrocykiohexenu (311 mg, 2,45 mmol), dichlorben$ zy lpiperaz inu [připraveného podle příkladu 1] (600 mg, 2,45 mmol) a triethylaminu (512 μ.1, 3,68 mmol) v methylechloridu i· (10 ml) se míchá 17 hodin při teplotě místnoosti v prostředí dusíku. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým· a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii se systémem hexany/ethylacetát (2:1) jako elučním činidlem, čímž se získá l-(3,4-dichlorbenzy1)-4-(2-nitrocyklohexyl)piperazin (461 mg) v podobě oleje.
• * t · * * · · »' « · t · · » / >» • . »«· »* *» * ·< ·· . •«tré· · «· ··
Stupeň 2
Do roztoku 1—(3,4-dichlorbenzy1)-4-(2-nitrocyklohexyl)piperazinu (187 mg, 0,50 mmol) v ledové kyselině octové (5 ml) se přidá oxid platiničitý (15 mg, 0,07 mmol). Reakční směs se míchá v prostředí vodíku 16 hodin při teplotě místnosti. ReakΛ ční směs se pak zfiltruje přes celit. Filtrát se alkalizuje
15% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje ethyla4 '4 $ cetatem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje ve vakuu, číž se získá 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-{2-amínocyklohexyl)piperazin (119 mg) v podobě oleje
Při teplotě místnosti se míchá roztok 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-(2-aminocyklohexyl)piperazinu (100 mg, 0,29 mmol) a 3-methoxyfeny1isokyanátu (38 μΐ, 0,29 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 17 hodinách se produkt extrahuje ethylacetátem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanů sodného vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje ve vakuu. Výsledkem chromatografie se systémem methylenchíorid/methanol (97:3) jako elučním činidlem je í-{2-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin1-y1]cyklohexyl}-3-(3-methoxyfeny1)močovina (64 mg) v podobě oleje sestávajícího z transdiastereomeru.
Příklad 3
i)
Příprava N-{1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-1-ylmethy1]-2-methylpropyl}-4-methylbenzanidu (l
Stupeň 1
Do ledem chlazené suspense 3,4-dichlorbenzyltrifenylfosfoniumbromidu (54 g, 108 mmol) (připraveného mícháním přes noc ekvimo1árního množství 3,4-dichlorbenzylbromidu a trifenylfos»« ·»*!· • t • « ♦· *
·»>
*< t.l · ·· ··' »' ♦ · *. · i ·'· · ·· <* ·· ·· finu v tetrahydrofuranu při 65 C) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) v prostředí argonu se pomalu přidá n-buty1 ithium (43,2 ml, 2M v pentanu, 108 mmol). Po 15 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po další dvě hodiny. Přidá se 1-terc.-butoxykarbony1-4-piperidon (21,42 g, 108 mmol) a v míchání se pokračuje přes noc. Přidá se hexan (2 1) a reakční směs se míchá a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání 41,8 g oranžové gumy. Výsledkem bleskové chromatografie na 0,5 kg silikagelu za použití jako elučního činidla systému gradient 70 % methylenchloridu/hexan až 100 % methylenchlorid, následované systémem gradient 1 % methanolu/methylenchlorid až 5 % methanolu/methylenchlorid je 1-(terc.-butoxykarbony1)-4-(3,4-dichlorbenzyliden)piperidin (29 g) v podobě tříslově zbarveného oleje.
Stupeň 2
Do 1-(terč.-butoxykarbony1-4-(3,4-dichlorbenzyliden)piperidinu (29 g, 84,7 mmol) v ethylacetátu (500 ml) se přidá oxid platiny (0,3 g) a směs se míchá pres noc v prostředí vodíku. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za získání 1-(terč.-butoxykarbony1)-4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidinu (30 g) v podobě oleje.
Stupeň 3
Do roztoku l-(terc.-butoxykarbonyl-4-(3,4-dichlorbenzyl}piperidinu (24 g, 69,7 mmol) v methylenchloridu (150 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (50 ml) a reakční směs se míchá jednu hodinu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, načež se přidá ethylacetát (200 ml) a výsledná směs se alkalizuje IN vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší, se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin (17,1 g) v podobě hnědé pevné látky.
4,57 ' 1
Stupeň 4
Do roztoku 4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidinu (1,12 g, mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá L-Boc-valin (1 5,98 mmol) a l-{3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodiimid (1,15 g, 5,98 mmol) a reakční směs se míchá v prostředí argonu při teplotě místnosti. Po třech hodinách se rozpouštědla odstraní ve vakuu a přidá se voda (10 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Chromatografíi se systémem 15-20 % ethylacetátu/hexan jako elučním činidlem se získá l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piper idin-1-ylkarbony 1]-N-terc.- ’ butoxykarbony1)-2-methylpropylamin (1,89 g) v podobě gumy.
Stupeň 5
Do roztoku l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylkarbony1]-N-terč.-butoxykarbony1)-2-methy1propylaminu (5,9 g, 13,2 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá při teplotě místnosti trifluoroctová kyselina (30 ml). Po čtyřech hodinách se reakční směs zkoncentruje a zbytek se míchá s ethylacetátem (200 ml) a vodou (100 ml) při nastavení hodnoty pH 15% vodným roztokem hydroxidu sodného na 8. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu za získání 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin1-yl-karbony1-2-methylpropylaminu (4,53 g) v podobě bezbarvé gumy.
Stupeň 6
Do roztoku l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylkarbonyi]-2-methylpropylaminu (4,53 g, 13,3 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá diboran (92,4 ml, 92,4 mmol, 1M v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá v prostředí argonu při teplotě 65 OC. Po třech hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a za míchání se pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková (60 ml, 6N). Reakční směs se zkoncentruje na
Β Β ·♦
ΒΒΒ Β > «
Β ·* ♦:
ΒΒ ·Β *
— · » Β ·« • - Β, Β ·Β • Β) Β · · Β Β
Β β! Β « Β »·« «· «« rotační odparce a vodný roztok se míchá při teplotě 100 ’C. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na 0 °C a pomalu se přidávají pelety hydroxidu draselného až do dosažení hodnoty pH 8. Roztok se extrahuje dvakrát ethylacetátem (100 ml), vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Bezbarvá tekutina (3,84 g) se podrobí bleskové chromatografií, za použití jako elučního činidla systému 2,5 až 10 % methanolu/methylenchlorid obsahujícího 1 % hydroxidu amonného. Volný amin se rozpustí v bezvodém etheru a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové k získání 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-1-ylmethy1]-2-methylpropylaminu v podobě soli kyseliny chlorovodí kové.
Stupeň 7
Do roztoku 1-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropylaminu (0,33 g, 1 mmol) v suchém pyridinu (7 ml) při teplotě 0 C v prostředí argonu se přidá p-toluoylchlorid (0,14 ml, 1 mmol). Roztok se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a pak se nechá zahřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a přidá se voda (10 ml). Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Surový produkt (0,5 g) se podrobí chromatografi i za použití jako elučního čindla systému gradient 1 až 4 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá N-{1-(s)-E4-(3,4-di chlorbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methy 1benzanid (0,25 g) v podobě částečně ztuhlé gumy.
Příklad 4
N-{l-(RS)-[4-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenylkarbonylaminomethy1)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-methy 1benzamid
Stupeň 1
Jř Do diisopropylethylaminu {17,4 ml, 134 mmol) se přivdá roztok (DL)-valinolu (9,85 g, 95 mmol) v methylenchloridu (100 ml). Reakční směs se ochladí na O °C, zpracuje se roztokem ptoluoylchloridu (12,8 ml, 91 mmol) v methylenchloridu (50 ml) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 3-hodinovém míchání se přidá přebytek vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se převede do dělicí nálevky. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje jedním dílem methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Chromatografií za použití jako elučního činidla systému 25 % ethylacetátu/hexany a následně systému 50 % ethylacetátu/hexany se získá Np-toluoylvalinol (18,04 g).
Stupeň 2
Injekční stříkačkou se pomalu přidá dimethylsulfoxid (2,2 ml, 31 mmol) do míchaného roztoku oxalylchloridu při teplotě * -78 “C (15 ml, 171 mmol) v methylenchloridu (35 ml) v inertním prostředí. Po 10 minutách se přidá roztok N-p-toluoylvalinolu (6,0 g, 29 mmol) v methylenchloridu (50 ml) a v míchání se pokračuje po dalších 15 minut. Přidá se triethylamin (6 ml), 389 mmol) a reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinách se reakční směs zředí 50 % ethylacetátu v hexanech a promyje se vodou a solankou. Po zfiltrování přes vrstvu silikagelu a následném odstranění rozpouštědla zůstane pevný zbytek. Chromatografií za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexany a následně 33 % ethy lacetátu/hexany se získá N-p-toluoylvalinaldehyd (3,6 g) fl t »* • flflfl * fl fl]. fl fl · *·' • · • · • ·· ♦·· • · ·· • · ♦ ·| · fl flfl. fl·· ♦ · v podobě pevné látky, která se použije ve stupni 6.
Stupeň 3
Terc.-butyloxykarbonylanhydrid (6,69 g, 30,6 mmol) se přidá do roztoku 4-(aminomethyl)piperidinu (7 g, 61,3 mmol) ve chloroformu (40 ml) při teplotě 0 °C, Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu tří hodin a míchá se dalších 15 hodin. Reakční směs se promyje vodou, organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se za získání N-terc.-buty1oxykarbony1-4-(aminomethyl)piperidinu (6,55 g) v podobě bledě žlutého oleje.
Stupeň 4
Do roztoku 4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoové kyseliny (2,0 g, 9,91 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1,1'karbonyldiímídazol (1,61 g, 9,91 mmol). Míchá se po dobu pěti minut při teplotě místnosti, přidá se roztok N-terc.-butyloxykarbonyl-4-(aminomethyl)piperidinu (1,77 g, 8,26 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a reakční směs se zahřeje na teplotu 55 °C. Po 23 hodinách se produkt extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje.a zkoncentru je se. Bleskovou chromatografii se za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexany 2:1 získá N-terc.-butyloxykarbony1-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfeny1 karbony1aminomethy1)piperidin (2,63 g) v podobě pěny.
Stupeň 5
Do roztoku N-terc.-butyloxykarbonyl-4-(4-amino-5-chlor-2methoxyfenylkarbonylaminomethy1Jpiperidinu (500 mg, 1,26 mmol) v methanolovém roztoku (30 ml) se přidá etherový roztok IN chlorovodíku (12,6 ml, 12,6 mmol). Roztok se zahřeje na 50 C. Reakční směs se stane heterogenní po pěti minutách. Po 1,5 hodinách se reakční směs zkoncentruje za získání bílé pevné látky, která se suspenduje v diethyletheru. Filtrací se získá ♦* t · » u » · « « ♦ t · ·« · *· «· 'a
4-(4-amino-5-chlor-2-methoxyf enyikarbony lamínomethy1)piperidín v podobě bishydrochloridové soli (433 mg).
Stupeň 6
Do heterogenní směsi 4-(4-amíno-5-chlor-2-methoxyfeny1!
karbonylaminomethy1)piperidinu (304 mg, 0,82 mmol) a triethylaminu (309 μΐ, 2,21 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá jakožto aldehyd N-p-toluoy1 valinaldehyd (150 mg, 0,68 mmol) a triacetoxyborhydrid (216 mg, 1,02-mmol) při teplotě místnosti. Po jedné hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje Se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Bleskovou chromatografií surového produktu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 97:3 se získá N“{1 — (RS) — [4-(4-amino-5-ch1or-2-methoxyf eny1 karbonylaminomethy i)piper idin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-4-methylbenzamid (139 mg) v podobě pěny.
Příklad 5 {1-(4-Methylbenzoy1)-2(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1ylmethy1]Jpyrrolidin dihydrochloridová sůl
Stupeň 1
Do roztoku N-Boc-D-proiinu (1,51 g, 7 mmol) v methylenchloridu (12 ml) se přidá l-ethyl-3-{3'-dimethylaminopropy1)karbodiimid hydrochlorid (1,03 g, 7 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po půl hodině se přidá 3,4-di93 ·· ««« * * ·· *· • i » ' ·· ·· chlorbenzylpiperazin (1,32 g, 5,4 mmol) [připravený podle příkladu 1] á v míchání se pokračuje 16 hodin. Reakční směs se , zchladí vodou, alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuh1ičitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 30 % acetonu/dichlormethan se získá 2-{R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylkarbony 1]-N(terc.-butoxykarbonyl)pyrrolidin (1,2 g) v podobě oleje.
Stupeň 2
Do roztoku 2(R)-[4-( 3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylkarbony I }-N-(terč.-butoxykarbonyl) pyrro l idinu (1,0 g, 2,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přikape v prostředí dusíku boran (15,8 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuranu) a reakční směs se zahříváním udržuuje na teplotě zpětného toku. Po dvou hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a reakce se ukončí přidáním se 6N chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se znovu ohřeje na teplotu zpětného toku na dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu místnosti a alkalizuje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití jako elučního činidla methylenchloridu obsahujícího 10 % hydroxidu amonného v methanolu a tak se získá 2(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-1-y1methy1]jpyrro1idin (0,62 g) v podobě oleje.
Stupen 3
Do roztoku 2(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]}pyrro1idinu (0,25 g, 0,76 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá triethylamin (0,19 ml, 1,5 mmol) a p-toiuoylchlorid (0,11 ml, 0,84 mmol. Po jedné hodině se reakce ukončí přidáním vody a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Etlylacetátová vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Preparativní chromatografií v tenké vrstvě *
φφφ • · φ • Φ ♦· • · φ φφ ·· (TLC) za použití jako elučního Činidla systému s 5 % methanolu/methylechlorid se získá {1-(4-methy1benzoy1)-2(R)-[4-(3,4dichlorbenzyl)píperazin-1-ylmethy1]jpyrrolidin 0,245 g v podobě oleje, který se převede na dihydrochloridovou sul a překrystaluje se ze směsi methanol-ethylacetát za získání {l-(4methylbenzoyl)~2-(R)-[4-(3,4-díchlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl Hpyrrol idindihydrochloridu (0,18 g v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 249,6 až 250,1 *C.
Příklad 6
Příprava 2-(RS)-[4-(3,4-di chlorbenzy1)piperaz in-l-ylmethy1]-N(4-methylfenyl)prop ionamidu
Cl
Cl
Stupeň 1
Směs 3,4-dichlorbenzylpiperazinu (2,47 g, 10,1 mmol), methylmethakrylátu (2,2 ml, 21 mmol) a methoxidu sodného (49 mg, 0,91 mmol) v methanolu (20 ml) se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 72 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku k získání světle žlutého oleje (3,02 g). Sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu se získá methyl-2-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yImethylIpropionát (1,52 g) v podobě světle žlutého oleje.
Stupeň 2
Ve směsi vody (5 ml) a methanolu (15 ml) se rozpustí methy 1-2-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]propio nát (470 mg, 1,36 mmol) a monohydrát hydroxidu lithného (185 mg, 4,41 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 21 • · · ·« ··· • · * * «» ·♦ hodinách se rozpoutědla odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se vyjme do směsí methylenchloridu a vody a vodná vrstwÉF -* - — im· - -i ,l i i‘i·· . , i · W va se okyselí (na hodnotu pH 4) ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje několika dávkami methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým za sníženého tlaku, čímž se získá 2-(RS)—[4—(3,4— dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyljpropionová kyselina (444 mg) v podobě světle žluté pěny.
Stupeň 3
Do roztoku 2-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]propionové kyseliny (609 mg, 1,84 mmol), p-toluidinu (219 mg, 2,04 mrhol) a dimethylaminopyridinu (22 mg, 0,18 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá 1-ethy1-3-(3'-dimethylaminopropylJkarbodiimid hydrochlorid (388 mg, 2,02 mmol). Po 4 hodinách se směs rozředí methylenchloridem a promyje se vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá oranžová pěna (839 mg). Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu se získá 2-[4-(3,4di chlorbenzy1)piperaz in-1-ylmethyl]-N-(4-methy1f eny1)propion amid (636 g, 82 % teorie), v podobě bílé pěny. Přidá se 1M roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru (4,2 ml) do roztoku tohoto produktu (593 mg, 1,41 mmol) v methanolu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný viskosní olej se trituruje systémem ether/hexany, čímž se získá 2-(RS)-[4-(3,4-dich 1 orběnzyl)piperazin-l-ylmethyl]-N-(4-methylfenyl)propionamid (245 mg) v podobě hydrochloridové soli o teplotě tání 256,2 až 256,7 C.
Příklad 7
N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2methylpropy1}-4-fluorbenzensulfonamid dihydrochloridová sůl
ii
i)
Do roztoku 1-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-1-ylmethy1]-2-methylpropylaminu (50 mg, 0,15 mmol) [připraveného podle příkladu 1] v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá triethylamin (21 ml, 0,15 mmol) a 4-fluorbenzensu1fony 1chlorid (29 mg, 0,15 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografii za použití jako elučního činidla systému methylen/methanol 20:1 za získání N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-L-ylmethy1]-2-methylpropyl}—4—fluorbenzensu1fonamidu (49 mg) v podobě pevné látky.
Příklad 8
N-{l-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2methylpropyl}-3-methoxybenzyl-2-thiomočovina
Cl
Í>
Do roztoku 1-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropylaminu (40 mg, 0,12 mmol) [připraveného podle příkladu 1 nahrazením L-N-Boc-valinu DL-N-Boc-valinem] v methylenchloridu (1,5 ml) se přidá 3-methoxýbenzylisothiokyanát (22 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 20:1 za získání 1-{1-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperazin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-3-methoxybenzy1-2-thio močovina (18 mg) v podobě pevné látky.
• I · · • · $·«
Příklad 9
i-{l-(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-methylpropyl} 3-(3-inethoxyfenyl )močovina il
Stupen 1
3,4-Dichlorbenzylbromid (1,83 g, 7,63 mmol) se přidá do roztoku ethylisonipekotátu (1 g, 6,36 mmol) a triethylaminu (1,.33 ml, 9,54 mmol) v methylenchloridu (10 ml) při teplotě místnosti. Po 17 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým zfiltruje se a zkoncentruje se. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetůt (9:1) a následně systému hexany/ethylacetát (6:1) za získání ethy1-1-(3,4-dichlorbenzy1)isonipekotátu (1,78 g) v podobě bledě žlutého oleje.
Stupeň 2
Do roztoku ethyl-l-{3,4-dichlorbenzy1)isonipekotátu (500 mg, 1,58 mmol) v toluenu (5 ml) se při teplotě -78 °C přikape 1,5M roztok DIBAL-HR v toluenu (1,27 ml, 1,90 mmol). Po 40 minutách se přidá vodný roztok hydrogenuhíičitanu sodného a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti. Produkt se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se za získání 1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-formylpyridinu (430 mg) v podobě oleje.
''i,·.· · · · e*·^ φ ' · » · .$r ft .·· · »♦,-?#·
- 98 .:-
• fefe
Stupen 3 rs
Do roztoku 1- (3,4-dichíorbenzyl)-4-formylpyridinu (1^g, 3,67 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě O °C se přidá isopropylmagnesiumchlorid v tetrahydrofuranu (3,7 ml, 7,35 v
mmol, 2,0 M). Po 30 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Reakční směs se zředí diethyletherem a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí bleskové chromatografii za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát 1:1 za získání alkoholu 1(RS)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-methylpropano1 (617 mg) v podobě oleje.
Stupeň 4
Do roztoku 1-{RS)-[(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-y1]-2methylpropanolu (617 mg, 1,95 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (35 ml) se při teplotě O C přidá pyridiniumdichromát (6 g, 15,9 mmol). Po 4,5 hodsinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí bleskové chromatografii za použití jako elučního činidla systému hexany/ethylacetát (1,5:1) za získání 1-[(3,4-dichlorbenzy1)pyridin-4yl]-2-methylpropanonu (432 mg) v podobě oleje.
Stupeň 5
Do roztoku 1-[(3,4-dich1orbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methy1propanonu (583 ng, 1,86 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá octan amonný (1,43 g, 18,33 mmol) a následně kyanoborhydrid sodný (130 mg, 1,86 mmol). Po 50 hodinách se přidá další množství octanu amonného (1,43 g, 18,33 mmol) a kyanoborhydridu sodného (130 mg, 1,86 mmol). Po 17 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická vrstva se oddělí
a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a produkt se extrahuje do
- 1I0UW4·* ·♦··— *IN roztoku chlorovodíkové kyseliny. Kyselá vodná vrstva se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje. Zbytek se podrobí bleskové chromatografíi za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol v poměru 90:10 a následně v poměru 80:20 za získání l-(RS)-[(3,4-dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropylaminu (390 mg) v podobě oleje.
Stupeň 6
Do roztoku i-(RS)-[{3,4-dichlorbenzy1)pyridin-4-y1]-2-methylpropylaminu (88 mg, 0,28 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-methoxyfeny1isokyanát (37 μΐ, 0,28 mmol). Po jedné hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se za získání l-{1(RS)-[1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-yl]-2-methylpropyl}-3-(3-methoxyfenyl)močoviny (104 mg) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 161,4 až 161,8 °C.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 9, stupeň 6, avšak l-(RS)-[(3,4-dichlorbenzyl)pyridin-4-yl]-2-methylpropylamin se nahradí l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyljpiperazin-l-ylmethy1 ] - 2methylpropylaminem (připraveným podle příkladu 1) a získá se l-{l(R)-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-methylpřopy 1}3-(3-methoxyfeny1)močovina.
Příklad 10
N-l-í1(RS)-(1-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethylJ-2methylpropy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl .j
100
0 · 0 ··
* Stupeň 1
Do suspense 4-pipcridonhydrochloridu (3,52 g, 22,9 mmol) v ethanolu (40 mi) se přidá triethylamin (10,S ml, 91,6 mmol) a následně 3,4-díchlorbenzylbromid (5,0 g, 20,8 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledkem sloupcové chromatografie s 25 % ethylacetátem a 25 % dichlormethanu v hexanech je 1-(3,4-dichlorbenzy1)-4-pi peridon (4,4 g) v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 2
Do suspense hydridu sodného (0,33 g, 13,2 mmol) v suchém toluenu (15 ml) se přidá triethylfosfonoacetát (2,6 ml, 13,2 mmol) takovou rychlostí, že vnitřní reakční teplota zůstane pod 25 °C. Míchá se po dobu půl hodiny při teplotě místnosti, » reakční směs se opět ochladí pod 25 ’C a přidá se roztok 1(3,4-dichlorbenzy1)-4-piperidonu (3,10 g, 12 mmol) v toluenu (6 ml). Po ukončení přísady se vytvoří gumovitá sraženina. Směs se udržuje 10 minut na teplotě 60 až 65 “C a ochladí se na teplotu místnosti. Matečný louh se dekantuje a zbytek se promyje velkým množstvím toluenu. Spojené toluenové vrstvy se zfiltrují přes celit a zkoncentrují se ve vakuu za získání ethyl- [ 1-(3,4-dichlorbenzyI)piperidin-4-y1iden]acetát (3,9 g) v podobě oleje, kterého se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
- 101 k * ,( · · P
I · · K 1 ) · · 4 ·· ··
Stupeň 3
Hydrogenací na oxidu platiny (0,1 g) se podrobí ethyly-[1(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-yliden]acetát (3,9 g, mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (25 ml) a v ethanolu (25 ml) při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Reakční směs se zfiltruje přes celit a zkoncentruje se ve vakuu za získání ethyl- (1-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylJacetátu (3,91 g) jako polopevná látka.
Stupeň 4
Do roztoku ethy1-[1-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-yl ]acetátu (1,9 g, 5,8 mmol) v.suchém toluenu (60 ml) při teplotě -60 C v prostředí dusíku se přidá DIBAL-H (6,9 ml, 10,35 mmol, 1,5M v toluenu). Reakční směs se míchá půl hodiny v suché ledové lázni, ochladí se roztokem bisulfitu sodného a pak se nechá zahřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se oddělí a alkalizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 8 až 9 a produkt se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové vrstvy se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým . Po zkoncentrování se zbytek rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) a ochladí se na teplotu 0 ’C. Přikape se isopropylchlorid hořečnatý (2,0M, 5,8 ml) a výsledná reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po půl hodině se reakční směs ochladí vodou a extrahuje se diethyletherem. Etherová vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyčistí na si1ikagelovém sloupci za použití jako elučniho činidla systému 25 % acetonu, 25 % dichlormethanu v hexanech za získání 1(RS)-[l-(3,4-dichlorbenzyl )piperidin-4~ylmethy1]-2-methyípropanolu (0,75 g) v podobě oleje.
Stupeň 5
Do roztoku l(RS)-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethyl]-2-methylpropano lu (0,5 g, 1,5 mmol) v dimethy1formamidu (25 ml) při teplotě 0 ’C se přidá pyridiniumdichromát (4,0
102 « fl Μ « fl »' ΐ · * TB · •Ί· i ·
·· «·· ·· ·· g, 10,63 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě O eC, dokud se výchozí materiál nezkohzumuje a pak se ochladí vodou, <- T- -ΓΓ- -ifTTjri—rť“ · w -*· — 4- ^n·*..i*. ρ·^ι·ιιι aíi*p<i<**w '* hC alkalizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a vysuší se síranem sodným. Zbytek se čistí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 25 % acetonu, 25 % dichlorethanu v hexanech za získání l-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-y1-3-methyl]-2-butanonu (0,32 g) v podobě oleje.
Stupeň 6
Do roztoku 1-[1-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-y1-3-methyl}2-butanonu (0,16 g, 0,49 mmol) v methanolu (1,5 ml) se přidá octan amonný (0,38 g, 4,93 mmol) a následně kyanoborhydrid sodný (31 mg, 0,5 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se přidává chlorovodíková kyselina (koncentrovaná) dokud se hodnota pH neupraví na 2a těkavé látka se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se alkalizuje na hodnotu pH větší než 10 a extrajuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za získání l(RS)-[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin4-ylmethyl]-2-methylpropylaminu (0,16 g) v podobě oleje, který se bez čištění použije v následujícím stupni.
Stupeň 7
Do roztoku 1{RS)-[1-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-ylmethy1]2-methylpropylaminu (0,16 g, 0,49 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a triethylaminu (0,12 ml, 1,63 mmol) se přidá p-toluoylchlorid (0,077 ml, 0,58 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a ochladí se vodou. Produkt se pak extrahuje dichlormethanem a organická vrstva se promyje solankou a vysuší se síranem sodným. Surový produkt se čistí preparát ivní chromatografii v tenké vrstvě TLC za použití jako elučního Činidla systému 25 % acetonu 25 % dichlormethanu v hexanech za získání 0,21 g N-{1-1(RS)-[1-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-4-ylmethy1]-2-methyIpropyl}-4-methylbenzamidu v po• · ·· ·« · · • * ·
103 • fcfc • · • * době oleje, který se převede na dihydrochloridovou sůl (0,15 g) 0 teploty tání^ 233,9 ,<12^235,5 r°C. , .......... ,riL„.Ť- K
Příklad 11
N-{l-(R)-[4-Di chlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}5-methy1thiofen-2-karboxamid hydrochloridová sůl
Do roztoku 1-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-1-ylmethyl]-2-methylpropylaminu (0,52 g, 1,58 mmol) [připraveného podle příkladu 3, stupeň 5], v methylenchloridu (15 ml) se přidá 5-methy1-2-thiofenkarboxylová kyselina (0,28 g, 2,05 mmol) a následně 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (0,39 g, 2,05 mmol) a roztok se míchá v prostředí argonu pres noc při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsi se přidá voda (10 ml) a ethylacetát (25 ml) a-reakční směs se míchá při nastavení hodnoty pH na 8 zředěným vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují se ve vakuu. Surový materiál (0,86 g) se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za použití jako elučniho činidla systému j 2 % methanolu/methylenchlorid (obsahujícího 1 % hydroxidu amonného), Čímž se získá 0,64 g produktu v podobě gumy. Do etherového roztoku produktu se přidá bezvodý systém kyselina chlorovodíková/ether (5 ml) za vzniku gumovité sraženiny, která se rozpustí v methanolu (10 ml) a stripuje se za získání
N-{1-(R)-[4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}5-methylthiofen-2-karboxamid hydrochloridové soli (0,72 g) v podobě světle žluté pěny.
•φΝΐΒ
Φ·4 »»'·· Hk ·.· ·.'· ··« , « . » φ «'$ -*··· — 104 - ·· ··· ·· -. ·· ··
Příklad 12
N-{l-(R)-[4-Dichlorbenzyl)pipcridin-l-ylmethyl]-2-methylpropy1}-4-(2-aminoethy1]benzamid dihydrochloridová sůl ,*
,CI .2 HCI 'Cl
Stupeň 1
Na teplotě zpětného toku se udržuje 2 hodiny roztok 4-bromfenethylaminu {10 g, 50 mmol), di-terc-butyldikarboná.tu (21,82 g, 100 mmol), triethylaminu (13,9 ml, 100 mmol) a bezvodého methanolu (350 ml). Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smíchá s vodou, zfiltruje se, promyje se vodou a vysuší se vzduchem za vzniku N-terc.-butoxykarbony1)-4bromfenethylaminu (15 g).
Stupen 2
Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl)-4-bromfenethylaminu (12,82 g, 42,6 mmol) v bezvodém etheru (200 ml) při teplotě 0 °C se přikape n-buty11 ithium (34 ml, 85,2 mmol, 2,5 M v hexanu). Barva světle žlutého roztoku se změní na mléčně bílou a roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak hodinu při teplotě místnosti. Výsledná směs se ochladí na -78 ’C v lázni suchého ledu v acetonu. 30 minut se nechá míchanou reakční směsí probublávat suchý oxid uhličitý a pak se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti během 30 minut. Přidá se voda (100 ml) hodnota pH se nastaví na 8 zředěným vodným roztokem uhličitanu draselného a vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem. Vodná vrstva se pak ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3. Výsledná bílá sraženina se odfiltruje, promy105 * · · 9* ··· · * • 9 9 9 9 9 9 • 9 ·· ·· ·· je se vodou a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 4—£2—(N— terc,-butoxykarbonylamino)ethylJbenzoová kyselina (7,8 g).
. „Hi I, I - J.Ml»! mmte lte».l»»te>'-^» — te ateHtelte <«>-te^- M -.T·· I.H > W I»' <· H. J· > I
Stupeň 3
Při teplotě místnosti se do roztoku l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzylpiperidin-í-ylmethy1]-2-methy1propylaminu (1 g, 3,04 mmol) (připraveného podle příkladu 3, stupeň 5) v methylenchloridu (30 ml) přidá při teplotě místnosti 4-[2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)ethylJbenzoová kyselina (1 g, 3,8 mmol) a následně 1-(3-dimethy1aminopropy1)-3-ethylkarbodiimid (0,73 g, 3,8 mmol) a roztok se míchá v prostředí argonu přes noc při teplotě místnosti. Po zkoncentrován! reakční směsi se přidá voda (25 ml) a ethylacetát (60 ml) a reakční směs se míchá po nastavení hodnoty pH na 8 zředěným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Výsledný surový produkt se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za použití systému 2 až 4 % methanolu/methylenchlorid obsahujícího 1 % hydroxidu amonného jako elučního činidla, čímž se získá N-{1-(R)[l-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-ylmethylJ-2-methy1propy1}-4[2-(N-terc.-butoxykarbonylamino)ethy1]benzamid v podobě bílé pěny.
Stupeň 4
Při teplotě místnosti se do roztoku Ν-{1-(R)-[1-{3,4dichlorbenzyl)piper idin-1-ylmethy1J-2-methy1propyl}-4-[2-(Nterc.-butoxykarbonylamino)ethy1Jbenzamidu (1,34 g, 2,32 mmol) v methylenchloridu (30 ml) přidá trifluoroctové kyselina (30 ml). Po 3 hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smísí s ethylacetátem (100 ml) a vodou (50 ml) při nastavení hodnoty pH na 8 vodným 15% roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Surový produkt se podrobí
106 * · · ·* ·· ·* »· bleskové chromatografii na silikagelu za použití systému 3 % methanolu/me^hylenchlorid(obsahujícího 1 hydroxidu,, amonného), jako . elučního činidla. Volný základní produkt se rozpustí v bezvodém etheru a přidá se IN bezvodý systém chlorovodík/ether, čímž se získá N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidÍn-lylmethy1]-2-methy lpropy1}-4-(2-aminoethyl)benzamid v podobě hydrochloridové soli o teplotě tání 190,5 až 261,6°C.
i
Příklad 13 l-{l-(R}-[4-(3,4-Dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methyl-
Do 1 — {R) — [4-(3,4-dichlorbenzy1)piperidin-l-ylmethyl]-2methylpropylaminu (0,349 g, 1,06 mmol) (připraveného podle příkladu 3, stupeň 4a 5, avšak za použití D-Boc-valinu místo L-Boc-valinu) v methy1 chloridu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá 3-methoxyfeny1isokyanát (0,17 ml, 1,27 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny v prostředí argonu. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a surový produkt se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu za použití * systému 1 až 3 % methanolu/methylenchlorid (obsahujícího 1 % hydroxidu amonného) jako elučního činidla. Produkt se rozpustí rf v bezvodém etheru a do sraženiny l-{l-(R)-[4-(3,4-dichIorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl)-2-met hylpropyi}—3-(3-methoxyfeny1) močoviny se přidá IN bezvodý systém chlorovodík/ether za vysrážení l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]2-methylpropy1}-3-(3-methoxyfeny1)močoviny v podobě hydrochloridové soli (0,29 g) o teplotě tání 107 až 112 °C.
Způsobem shora popsaným v příkladu 13 avšak za náhrady 3methoxyfeny1isokyanátu 3,4,5-trimethoxyfeny 1 isokyanátem se • * · ··
ΙΑ?—··· ·J
J-v / *. ,,
zí ská 1- {1- (R)- [4- (3,4-d i chlorbenzy 1 )piper idin-i-y lme thy 1 ] - 2- ' methyIpropyl}-3-(3,4,5-trimethoxyf enyl)močovína.
Způsobem shora popsaným v příkladu 13 avšak za náhrady 3methoxyfeny1isokyanátu 3,4,5-trimethoxyfeny1isokyanátem a 1(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropy lam i nu l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethylJ2,2-dimethylpropylaminem se získá 1-{1-(R)-[4-(3,4-dich1orbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropyl}-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)močovina.
Způsobem shora popsaným v příkladu 13 avšak za náhrady 3methoxyfeny1isokyanátu 3-nitrofeny1isokyanátem se získá 1-{1(R)-[4-(3,4-dichiorbenzyí)piperidin-l-ylmethylJ-2-methy1 pro py1}-3-(3-nitrofenyl)močovina, která se převádí na odpovídající l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-3-(3-aminofenyl)mocovinu za katalytických hydrogenačních podmínek v přítomnosti jako katalyzátoru oxidu platičitého a následnou reakcí s methylsulfonylchloridem se získá l-{l-(R}~[4-{3,4-dichlorbenzyljpipeřídin-l-ylmethyl]-2-methy1propy 1}-3-(3-methy1su1f ony lamino feny 1)močovína.
Příklad 14
Formulační příklady
Následují příklady objasňují farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I).
Tablety
Důkladně se promísí následující složky a vylisují se za získání jednotlivých tablet s jednou ryskou.
i:S i,:’·'* ·' řV® · r ···'
- ·’ · ·' ..i
108
I — ιΐι sloučenina podle vynálezu kukuřičný škrob crosscarme11 osový sodík laktosa stearát hořečnatý ·· ···
Λ - - + πτί -i Λ 4- »» — i'invóůvvi ϊ ία lauieiu v ing
Kapsle
Důkladně se promísí následující složky a naplní se do želatinových kapslí s tvrdou slupkou
Složka Množství na kapsli v mg sloučenina podle vbynálezu 200 laktosa, vysušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2
Formulace suspensi
Následující složky se smísí za získání suspenze k orálnímu podání
Složka
Množství
složka podle vynálezu 1,0 g
kyselina fumarová 0,5 g
chlorid sodný 2,0 g
methyl paraben 0,15 g
propyl paraben 0,05 g
granulovaný cukr 25,5 g
sorbitol (70% roztok) 12,85 g
Veegun K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
ochucovací přísada 0,035 ml
barvivo 0,5 mg
destilovaná voda do 100 ml
109 lil j ekce
Následující složky se smísí za získání vstřikovatelného prom M- »>* * *1* -» — - «to- ^01-*· «Τ Z«.4C^ mi·*· H*toi Μ***··* β I— *** i.iMiito·.
středku
Složka Množství
složka podle vynálezu 0,2 g
pufrový roztok octanu sodného, 0,4M 2,0 ml
HCI(IN) nebo NaOH (IN) q.s. pro vhodnou pH
voda (destilovaná, sterilní) do 20 ml
Příklad 15
Vazební zkouška receptoru CCR-3 - in vítro
Antagonistické působení CCR-3 sloučenin podle vynálezu je určující pro jejich schopnost zabraňovat vazbě 12sJ-eotaxinu na CCR-3 Ll,2 transfektantních buněk (P.D. Ponath a kol., J. Exp. Med., 183, str. 2437 až 2448, 1996).
Zkouška se provádí na propylenových destičkách s kulatým dnem Costar (96—důlků). Složky se rozpustí v DMSO a zředí se vazebním pufrem (50 mM HEPES, 1 mM CaCb , 5 mM MgCla , 0,5 % albuminu hovězího séra (BSA), 0,02 % azidu sodného, pH 7,24) tak, aby konečná koncentrace DMSO byla 2 %. 25 μί zkušebního roztoku nebo pouze pufru DMSO (kontrolní vzorky) se vnese do každého důlku s následným přidáním 25 μΐ 125J-eotaxinu (100 pmol) (NEX314, New England Nuclear, Boston, MA) a l,5xl05 CCR-3 Ll,2 transfektovaných buněk v 25 μΐ vazebního pufru. Konečný reakční objem je 75 μί.
Po 1-hodinové inkubaci reakční směsi při teplotě místnosti se reakce ukončí zfiltrováním reakční směsi polyethy1eniminem zpracovanou filtrační destičkou Packard Unifilter GF/C (Packard, Chicago, II.) Filtry se promyjí čtyřikrát studeným promývacím pufrem obsahujícím 10 mm HEPES a 0,5M chloridu sodného (pH 7,2) a suší se přibližně 10 minut při teplotě 65 °C.
110 • · · vrt >
• · · ·Γ fe • fefe fefe fefe • ·“ · » fe· ť
Přidá se 25 μΙ/důlek Microscint-20™ scintilační kapaliny (Packard) a získaná radioaktivita, zachycená na filtrech, se měří čítačem Packard TopCount™. Sloučeniny podle vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
Hodnota ICso (koncentrace
sní žení vazby i25J-eotaxinu na
o 50 % pro některé sloučeni
v následující tabu 1ce
Cpdč. ICs o μΜ Cpd£ ICso μΜ
7 0,415 88 1,47
8 0,24 89 1,68
19 0,945 91 1,89
20 0,952 93 3,37
23 1,33 99 2,36
24 1,37 100 2,47
25 1,46 107 1 , 14
59 0,95 109 2,84
61 1, 76 110 3,05
78 5,03 117 1,33
84 0,69 118 1,50
86 1 , 16 121 3,52
zkušební sloučeniny potřebná ke CCR-3L 1,2 transfektované buňky podle vynálezu jsou uvedeny
Příklad 16
Inhibice eotaxinem zprostředkované chemotaxe CCR-3L1,2 transfektovaných buněk - zkouška in vitro
Antagonistické působení sloučenin na CCR-3 podle vynálezu je určováno měřením inhibice eotaxinem zprostředkované chemo111 ·« * • · « »· ·· • φ · »· Φ· taxe transfektantních buněk CCR-3 Ll,2 použitím mírné modifikace způsobu, který popsal P.D. Ponath a kol. (J. Clin. Invest
U, W-—- · «1 ·· MW U- M»i w Ýia,W^iW||· * - ·Φ. Mh· - , J* ·4ίΤ il - -Μ» *w ,
97, str. 604 až 612, 1996). Zkouška se provádí na 24 důlkové chemotaxové detičce (Costar Corp.,Cambridge, MA). Transfektantní buňky CCR-3 Ll,2 se nechají růst na kultivačním prostředí obsahujícím RPMI 1640, 10% Hyclone™ hovězího zárodečného séra, 55 mM 2-merkaptoethanol a Geneticin 418 (0,8 mg/ml). 18 až 24 hodin před zkouškou se transfektované buňky zpracují n-máselnou kyselinou při konečné koncentraci 5 mM/lxlO6 buněk/ml, izolují se a resuspendují za získání lxlO7 buněk/ml v pokusném prostředí obsahujícím stejné díly RPMI 1640 a MÉDIUM 199 (M 199) s 0,5% albuminu hovězího séra.
Do horní komůrky se v konečné koncentraci 100 nm přidá lidský eotaxin suspendovaný ve fosfátové pufrované solance při
I mg/ml. Do každého důlku se vnese kultura Transwell (Costar Corp. Cambridge MA) mající póry o velikosti 3 mikrometry a do horní komůrky se vnesou buňky Ll,2 (lxlO6) v konečném objemu 100 μΐ. Zkoušené sloučeniny v DMSO se vnesou do horní i do spodní komůrky, tak, že konečný objem DMSO je 0,5%, Zkouška se provádí v porovnání se dvěma sadami kontrol. Pozitivní kontroly obsahují buňky bez zkoušené sloučeniny v horní komůrce a pouze s eotaxinem ve spodní komůrce. Negativní kontroly obsahují buňkly bez zkoušené sloučeniny v horní komůrce a žádný eotaxin ani zkoušená sloučenina v dolní komůrce. Destička se inkubuje při teplotě 37 “C. Po 4 hodinách se vložky vyjmou z komůrek a buňky, které pronikly do spodní komůrky se sečtou pipetováním 500 μΐ buněčné suspense ze spodní komůrky do 1,2 ml Clusterových zkumavek (Costar) a jejich sečtení na FACS za 30 sekund. Při této zkoušce jsou sloučewniny podle vynálezu aktivní.
Hodnota ICso (koncentrace zkoušené sloučeniny potřebná k redukování eotaxinem zprostředkované chemotaxe CCR-3L 1,2 transfektovaných buněk o 50 %) pro některé sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:
• ft ft · ftftft ft · ftftft ftftft «· ftft ftft ftft ft · ·
112 *
ftft ·
Cpdv . I C5 ϋ μΜ Cpu# i Vr3 0
—θ , £-’ g4 0,46
59 0,21 93 0,06
Příklad 17
Inhibice eotaxinem zprostředkované chemotaxe lidských eosinofilů - zkouška in vitro
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat eotaxinem zprostředkovanou chemotaxi lidských eosinofilů se posuzuje použitím mírné modifikace způsobu, který popsal M.W. Carr, á kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91, str. 3652 až 3656 1994). Pokusy se. provádějí na 24-důlkových chemotaxisových destičkách (Costar Corp. Cambridge MA). Eosinofily se izolují z krve způsobem popsaným v literatuře {zveřejněná přihláška vynálezu PCT číslo WO 96/22371), Použitými buňkami endothelu je linie buněk endothelu ECV 304 (European Collection of Animal Cell Cultures (Porton Down, Salisbury, U.K.). Buňky endothelu se pěstují na vložkách kulturních tkání BiocatR Transwell o průměru 6,5 mm (Costar Corp., Cambridge, MA) s velikostí pórů 3,0 pm. Kultivační prostředí pro buňky ECV 304 obsahuje M199, 10% telecí zárodečné sérum, L-glutamin a antibiotika. Zkušební prostředí tvoří stejné díly RPMI 1640 a M199, 0,5 % BSA. 24 hodin před zkouškou se na každou vložku nanese 2xl0sECV 304 buněk do 24-důlkové chemotaxové destičky a inkubované při teplotě 37 °C. Do spodní komůrky se přidá 20 mM eotaxinu rozpuštěného ve zkušebním prostředí. Konečný objem ve spodní komůrce je 600 pl. Endothelem povlečené vložky tkáňových kultur se vloží do každého důlku. Do horní komůrky se přidá 106 eosinofi lnich buněk, suspendovaných ve 100 pl zkušebního pufru. Zkoušené sloučeniny, rozpuštěné v DMSO, se přidají do horních a do dolních komůrek tak, že konečný objem DMSO v každé jamce je 0,5 %.
Zkouška se provede v porovnání se dvěma kontrolními sadami.
• · »·· · · • · · · • · ·· ·· « · «
113
- · · · ·· ··· ♦»
Pozitivní kontroly obsahují buňky v horní komůrce a eotaxin ve spodní komůrce. Negativní kontroly obsahují buňky v^ horní komůrce*a pouze zkušební pufr ve spodní komůrce. Destičky se inkubují při teplotě 37 °C v systému 5 % oxidu uhličtého/95 % vzduchu po dobu 1 až 1,5 hodiny.
Buňky, které pronikly do spodní komůrky se sečtou pomocí průtokové cytometrie. Do zkumavky se vnese 500 μΐ suspense ze spodní komůrky a relativní počty buněk se získají dosažením případů v Časovém úseku 30 sekund. Sloučeniny podle vynálezu byly aktivní v této zkoušce.
Příklad 18
Inhibice eosinofi lni ho vnesení do plic ovalbuminem senzitivovaných myší balb/c antagonistem CCR-3 - zkouška in vivo.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat infiltraci ieukocytů do plic se stanoví měřením inhibice eosinofilní akumulace do bronchioalveolárního výplachu (BAL) ovalbuminem senzitivovaných myší balb/c po vyvolání antigenu aerosolem. Myší samci balb/c o hmotnosti 20 až 25 g byli senzitivováni OA (10 pg v 0,2 ml roztoku hydroxidu hlinitého) intraperitoneálne v den 1 a 14. Po týdnu byly myši rozděleny do deseti skupin. Podá se zkušební sloučenina nebo pouze nosič (kontrolní skupina) nebo anti-eotaxinová protilátka (pozitivní kontrolní skupina). Po 1 hodině se myši vloží do boxu z plexiskla a vystaví se působení aerosolu OA vytvořeného rozprašovačem PARISTAR™ (PARI, Richmond, VA) po dobu 20 minut. Jako negativní kontrola se začlení nesenzitivované nebo konkurenční myši. Po 24 nebo 72 hodinách se myši uspí (urethanem, přibližně lg/kg i.p.) a do plic se zavede tracheální kanula (trubice PE 60) a plíce se propláchnou čtyřikrát 0,3 ml PBS. Tekutina BAL se vnese do plastových zkumavek a uloží se k ledu. Celkové leukocyty ve 20 μΐ podílech tekutiny BAL se zjistí Čítačem Coulter Counter™ (Coulter, Miami, FI). Diferenční počty Ieukocytů se provedou :-:3 '1 ' h
- Λζ
114 «
« ·»« • · *· * · » · « « • · · ♦ ·· • · »Vř ·<· *ΖΛ* Μ ·Ψ5·* • « ·<
%ά na Cytospin™ přípravcích , které byly zbarveny modifikovanou wrigfrtovúu barvou (Diff-Quick™) světelnou mikroskopií pomocí standardnícKTňorfologických'kriTerií. sloučeniny podle vynálezu byly aktivní v této zkoušce.
Vynález je podrobně popsán adoložen příklady praktického provedení, avšak tyto příklady vynález toliko objasňují a ni. ';í. ...
jak jej neomezují. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou mož•''ΐ né úpravy a modifikace v rozsahu nároků. Pro lepší porozumnení -vynálezu jsou uvedeny v popise odkazy na další literaturu.
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklického aminu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci nemocí ošetřovatelných CCR-3 antagonistem, jako jsou respirační nemoci a asthma.
* fe • · • fe
115 >*!
fefe· fe fefe · * fe fe fe * fefe fefe • fefe · • · fe fefe fefe

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY r'-lR|fer.W 'Hfcf n 1.
    Derivát . «ή liu Il>l|»^fefejll ||M R H ·ΙΙ ^Wl'R»femi>i«W|ll O ·ί» I»'* cyklického aminu obecného vzorce I kde
    Ta U vždy atom dusíku, nebo jeden z těchto symbolů atom dusíku a druhý atom uhlíku,
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n celé číslo O až 2, za podmínky, že v případě, kdy n, znamenu nulu, znamená bud T nebo U atom uhlíku, m celé číslo 0 až 3,
    Ar a Ar1na sobě nezávisle arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
    F alkylenovou nebo aikenylenovou skupinu nebo vazbu za podmínky, že v případě, kdy znamená bud T nebo U atom dusíku a F alkylenovou skupinu, neznamená R4 arylovou skupinu,
    R na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo spolu bud s. R3 nebo s R4 as atomy, na které jsou vázány, vytvářejí karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
    R3 a R4 na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího
    i) atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halo116 * ·· • It genalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylovou, heterocyklylaikylovou, heteroalkylovou, kyanoskupinu nebo skupinu -(alkylen)-C(O)~Z, kde znamená Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, za podmínky, že ani R3 ani R4 neznamená atom vodíku nebo i i) R3 a R4 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
    E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-,
    -N (R6 ) C (O )N (R5 ) - , -N (R6 ) SO3 N ( R5 ) - , -N {R6 )C( S )N (R5 ) - , -N(R6)C(O)-, -N(R6)C(0)0-, -OC (0) N (R6 ) - , nebo
    -N(R6)SOí-, kde znamená
    R5 i) atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou, halogenalky lovou , cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylalkylovou, heteroalkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(0)-Z, kde znamená
    Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu, nebo ii) Rs spolu s R3 nebo s R4 a s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu a » ·· • *·
    117
    R6 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocyklylaikylovou, hateroalkýlovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-Z, kde znamená Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo heteroaralkyloxyskupinu , za podmínky, že v případě, kdy T znamená atom dusíku a E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, -SO2N(R5)-, -N(R6)C(O)N(Rs)-, -N(R6)SO2N(R5)-, -N(R6)C(S)N(Rsje m větší než nula,
    Q skupinu obecného vzorce -R7-W-R8- , kde znamená
    R7 alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R8 vazbu nebo alkylenovou skupinu s O až 6 atomy uhlíku ,
    W vazbu nebo skupinu ze souboru zahrnujícího -C(O)- , -NR9- , -0- , -S(O)o-2- , -C(O)N(R9)- , -N(R9)C(O)-N(R*)SO2-, -SO2N{R9)- , -N(R9 )C(O)N(R9 )-,
    -N(R9)SÚ2N(R9)- nebo -N(R9)C(S)N(R9), kde znamená R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloalkylovou, hateroalkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-Z, kde znamená
    Z skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralky118 * ··
    I» ··· *♦ ·· lovou, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaryiovou skupinu, heteroaryloxyskupinu nebo mw»*»:jh i mu . <- - -- -—r*-'-· .
    heteroaralkyloxyskupinu, za podmínky, že v případě, kdy T znamená atom dusíku a U atom uhlíku, neznamená W skupinu -C{O)N{R9)- , a jeho prodrogy, jednotlivé izomery, směsi izomerů a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    2. Derivát cyklického aminu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená n a m 1,
    F vazbu,
    Q alkylenový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku,
    E skupinu obecného vzorce -C(O)N{R5)-, -SCDNfR5)-,
    -N(R6)C(O)N(R5)- nebo -N(R6)C(O), a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    3. Derivát cyklického aminu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená
    R, R1, R2 a R3 atom vodíku,
    E skupinu obecného vzorce -C(O)N(R5)-, a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
    4. Derivát cyklického aminu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená T a U vždy atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
    5. Derivát cyklického aminu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, R3 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
    6. Derivát cyklického aminu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    119
    • ftft • ftft ft ft ft • · ft • * * · »* • ft • « Λ' • · • ftft · • ft ft ·· ··· ftft * · ft ft • ·
    Ί. Derivát cyklického aminu podle nároku 6 obecného vzorce
    I, kde'znamená‘R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethy1ethyw m -w —-- IVUM-MK-· - * -PMf- - TL^-r— T JUT“ V n;n Γ lovou, 2-methyIpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
    8. Derivát cyklického aminu podle nároku 7 obecného vzorce
    I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 7 uvedený význam.
    9. Derivát cyklického aminu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfeny1ovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3-methyIbutyrylamino]ethy1}fenylovou, 4-(2-aminoethyl)fenylovou, 4-(aminomethyl)fenylovou, 4-(hydroxymethy1)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfe120 nylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminoťenylovou a , . , - . .. - I.I * ?->Τ'Ίΐι( ' 'IJ' li*·“» —' Ι««··.·.4
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 8 uvedený význam.
    10. Derivát cyklického aminu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 4-methylfenylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dichlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam, zvláště
    N-{l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-me thy1propy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl.
    11. Derivát cyklického aminu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1,1-dimethylethylovou skupinu,
    Ar 4-methylfenylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dichlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam, zvláště
    N-{l-(S)-[4-(3,4-dichlorbenzyljpiperazin-l-ylmethyl]-2,2-dimethylpropy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl.
    12. Derivát cyklického aminu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar arylovou skupinu a
    Ar1 heteroarylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam,
    13. Derivát cyklického aminu podle nároku 12 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methýlethylovou, 1,1-dimethylethy121
    • ·» « · * *. · • · · · • • · ·'' 'i» • · * » : · • · · * · ·· « • < « «« ··· • · · · • · « ·
    lovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethýlovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají u 'Hi ·ι· I i ) ' *· · ***» ' ***** >v nároku 12 uvedený význam.
    as
    14. Derivát cyklického aminu podle nároku 13 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstiuovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, mebo znamená Ar methy1endioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu , monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu 1-acetylindo1-3-ylovou, 3-methylbenzothiofen-2-ylovou nebo 5-nitrothiofen-3-ylovou, a ostatní symboly mají v nároku 13 uvedený význam,
    15. Derivát cyklického aminu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená Ar heteroarylovou skupinu, Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
    16. Derivát cyklického aminu podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methyIpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
    17. Derivát cyklického aminu podle nároku 16 obecného vzorce
    I, kde znamená
    Ar skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-y1ovou, 5-methylthiofen-2-ylovou,
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma
    - 122 nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 16 uvedený význam.
    18. Derivát cyklického aminu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-díchlorfenylovou, 3methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 17 uvedený význam.
    19. Derivát cyklického aminu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku a U atom uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
    20. Derivát cyklického aminu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, Rs atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 19 uvedený význam.
    21. Derivát cyklického aminu podle nároku 20 obecného vzorce I, kde znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 20 uvedený význam.
    22. Derivát cyklického aminu podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 21 uvedený význam.
    23. Derivát cyklického aminu podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu
    123 alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylo„ „ ....... . - -irt · - . -----1Γ -T «rtWWrtť rf --—»- -» <«—»»· vou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R*’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 22 uvedený význam.
    24. Derivát cyklického aminu podle nároku 23 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}fenylovou, 4-(2-aminoethy1)fenylovou, 4-(aminomethyi)fenylovou, 4-(hydroxymethyl)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofenylovou a
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorf eny lovou a ostatní symboly mají v nároku 23 uvedený význam.
    25. Derivát cyklického aminu podle nároku 24 obecného vzorce
    I, kde znamená
    124 * · · · ♦ ♦ ) ι * · · · .· · · · (' « · · ·. · · ·· · ·, #,.
    ·'»♦·· · · · |Ι ·· 9 9 9 9
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 4-methylfenyiovou skupinu,
    Ar1 3,4-díchlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 24 uvedený význam, zvláště N-{l-(S)-[4-(3,4-díchlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-me thy1propy1}-4-methylbenzamid dihydrochloridová sůl.
    26. Derivát cyklického aminu podle nároku 24 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 4-(2-aminoeťhyl)fenylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dichlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 24 uvedený význam, zvláště N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-methylpropyl}-4-(2-aminoethy1Jbenzamid dihydrochloridová sůl.
    27. Derivát cyklického aminu podle nároku 20 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar heteroary lovou skupinu a
    Ar1 arylovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 20 uvedený význam,
    28. Derivát cyklického aminu podle nároku 27 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 27 uvedený význam,
    29. Derivát cyklického aminu podle nároku 28 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chino1in-3-y1ovou, 5-methylthiofen-2-ylovou,
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu
    125 • ·* alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituova***n o u amin oskupinu a disubst i tuovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 28 uvedený význam.
    30. Derivát cyklického aminu podle nároku 29 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 3methy1-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou nebo 3,4-dichlorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 29 uvedený význam.
    31. Derivát cyklického aminu podle nároku 30 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 5-methylthiofen-2-ylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dlchlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 30 uvedený význam, zvláště N-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piper id in-1-ylmethyl]-2-met hy1propyl}-5-methylthiofen-2-karboxamid hydrochloridová sůl.
    32. Derivát cyklického aminu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
    33. Derivát cyklického aminu podle nároku 32 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, Rs atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 32 uvedený význam.
    34. Derivát cyklického aminu podle nároku 33 obecného vzorce 1, kde znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 arylovou skupinua ostatní symboly mají v nároku 33 uvedený význam.
    126 v w *·* · ·
    9 · ·♦
    35. Derivát cyklického aminu podle nároku 34 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethyíovou, 1,1-dimethylethy. .....-Μ li—.I I» W — ·»Ι|Ι.—* - » Μ» •Μ» i*. ' “*·“* '«* ΜΙ'·Γ·* lovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 34 uvedený význam.
    36. Derivát cyklického aminu podle nároku 35 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu pyrídin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chino1 in-3-y1ovou, 5-methylthiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstiuovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 35 uvedený význam.
    37. Derivát cyklického aminu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R, R1 , R2 a R3 atom vodíku E skupinu -N{R6)C(0)NRS- a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
    38. Derivát cyklického aminu podle nároku 37 obecného vzorce I, kde znamená T a U vždy atom dusíku a ostatní symboly mají
    127 v nároku 37 uvedený význam.
    *-39. ‘“Derivát cykl ického*aminúTfpodlě háróku38 “obecného vzorce
    I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, R5 a
    R6 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 38 uvedený význam.
    40. Derivát cyklického aminu podle nároku 39 obecného vzorce I, kde znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 39 uvedený význam,
    41. Derivát cyklického aminu podie nároku 40 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 40 uvedený význam.
    42. Derivát cyklického aminu podle nároku 41 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 41 uvedený význam.
    128 »1
    ·) v ·/
    VK >1, ., ·*· · ·.!
    •r * ·?
    43. Derivát cyklického aminu podle nároku 42 obecného vzorce I, kde znamená mí _ tf-τπί—Tť ή ....Τ“Ίιιι ' -^-ττιττίτ -Λ·*·π·η-r τ ůlIí·· —-.iirr-.r·-----r ' >'*Íi- **
    Ar skupinu fenyiovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfonylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyljfenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3-methylbutyrylamino]ethyl}fenylovou, 4 - (2-aminoethy1Jfenylovou, 4-(aminomethylJfenylovou, 4-(hydroxymethylJfenylovou, 3-aminokarbony1fenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminofeny 1 ovou a
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethy1fenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4—difluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou,
    3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 42 uvedený význam.
    44. Derivát cyklického aminu podle nároku 43 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 3-methoxyfenylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dichlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 43 uvedený význam, zvláště l-{l-(R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-ylmethyl]-2-methy1propy1}-3-(3-methoxyfeny 1Jmočovina.
    45. Derivát cyklického aminu podle nároku 37 obecného vzorce I, kde znamená T atom dusíku a U atom uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 37 uvedený význam.
    46. Derivát cyklického aminu podle nároku 45 obecného vzorce 1, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, Rs a R6 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 45 uvedený význam.
    flfl· · fl’ ·
    129 fl • ·-« fl fll· ·· «
    47. Derivát cyklického aminu podle nároku 46 obecného vzorce I, kde znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly ma. —ΙΓ .-.Λ·^- - .· ·· w. »- *— *·Ί» ii'> I «1.11 jí v nároku 46 uvedený význam.
    48. Derivát cyklického aminu podle nároku 47 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methyIpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 47 uvedený význam.
    49. Derivát cyklického aminu podle nároku 48 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenyiovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce “SO2R, kde znamená R aikylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenyiovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 48 uvedený význam.
    50. Derivát cyklického aminu podle nároku 49 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenyiovou, 4-chlorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou,
    4-methylfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4hydroxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 4-methylsulfo130 • 9 «,
    9
    999 a w? ·» » ·ι* #’ř 9 ·’* 9' • 9. 9 9;
    v wa «»«« * • « * 9*> *· nylfenylovou, 4-[(2-acetylamino)ethyl]fenylovou, 4-{2-[(R)-amino-3-methylbutyrylamino]ethy1}fenylovou, 4-(2-aminoethy1)fe«ί .JR »1b» 7**—*» .......W «^»*··ΊΙΙ<Ι.Ι W*».-*· ' Hj»ll nylovou, 4-(aminomethy1)fenylovou, 4-(hydroxymethy1)fenylovou, 3-aminokarbonylfenylovou, 3-karboxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 4-aminof enylovou a
    Ar1 skupinu 4-nitrofenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 4chlorfenylovou, 3,4-difiuorfenylovou, 2,3-di chlorfenylovou, 3-methyl-4-nitrofenylovou, 3-ch lor-4-fluorfeny1ovou, 3,4-dich lorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 49 uvedený význam.
    51. Derivát cyklického aminu podle nároku 50 obecného vzorce I, kde znamená
    R4 1-methylethylovou skupinu,
    Ar 3-methoxyfenylovou skupinu,
    Ar1 3,4-dichlorfenylovou skupinu,
    Q methylenovou skupinu, a ostatní symboly mají v nároku 50 uvedený význam, zvláště l-{l-{R)-[4-(3,4-dichlorbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2-met hy1propylj-3-(3~methoxyfenyl)močovina.
    52. Derivát cyklického aminu podle nároku 37 obecného vzorce I, kde znamená T atom uhlíku a U atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 37 uvedený význam.
    53. Derivát cyklického aminu podle nároku 52 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkýlovou skupinu, R5 a RG vždy atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 52 uvedený význam.
    54. Derivát cyklického aminu podle nároku 53 obecného vzorce I, kde znamená Ar a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 53 uvedený význam.
    Derivát cyklického aminu podle nároku 54 obecného vzorce ·$
    Ί
    131
    I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethy1 ethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethy J *LX - - * - J - «0Μ iriljjr I ί »i|| w ***-<» W*·* I—i|ir0l «W ·ι R««0<0 -*4» *00wp·· lovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 54 uvedený význam.
    •, 0
    V Φ »,ι 0 · · » * 0 · 0.
    · V 0».
    '» 0 0
    01.. 0.' bp 0.
    0« *,»
    00t · 0 • *j« 0 « 0
    56. Derivát cyklického aminu podle nároku 55 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou popřípadě substituovanou , jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SO2R, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’, kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 55 uvedený význam.
    57. Derivát cyklického aminu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    T atom uhlíku a U atom dusíku, η 1, m 0,
    F vazbu
    Q aikylenový řetězec a
    E skupinu obecného vzorce -C(O)N(RS)~,
    -N(R6)C(O)N(RS)- nebo -N(R6)C{0) a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    -SO2N(RS
    132 58. Derivát cyklického aminu podle nároku 57 obecného vzorce 1, kde znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku, E skupinu obecného . .· , *. - |--- -| — - i*» MWfc-··»·»— Ψ » . iwrimi·: W· «' »—Μ. - Ί, I 1'» > — *«,«> | ... · vzorce -C(O)N(R5)- a ostatní symboly mají v nároku 57 uvedený V význam.
    59. Derivát cyklického aminu podle nároku 58 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, Rs atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 58 uvedený význam.
    60. Derivát cyklického aminu podle nároku 59 obecného vzorce I, kde znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 59 uvedený význam.
    61. Derivát cyklického aminu podle nároku 60 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 60 uvedený význam.
    62. Derivát cyklického aminu podle nároku 61 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-y1ovou, 5-methylthiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SOiR, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu, skupinu obecného vzorce -CONR’R’’,kde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    133 .A
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 61 uvedený význam.
    63. Derivát cyklického aminu podle nároku 57 obecného vzorce 1, kde znamená R, R1, R2 a R3 atom vodíku E skupinu -N(R6)C(O)NR5- a ostatní symboly mají v nároku 57 uvedený význam.
    64. Derivát cyklického aminu podle nároku 63 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkylovou nebo hetroalkylovou skupinu, R5 a
    R6 vždy atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 63 uvedený význam.
    65. Derivát cyklického aminu podle nároku 64 obecného vzorce I, kde znamená Ar arylovou nebo heteroarylovou skupinu a Ar1 arylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 64 uvedený význam.
    66. Derivát cyklického aminu podle nároku 65 obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu 1-methylethylovou, 1,1-dimethylethylovou, 2-methylpropylovou, 3-hydroxypropylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a ostatní symboly mají nároku 65 uvedený význam.
    67. Derivát cyklického aminu podle nároku 66 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou, chinolin-3-ylovou, 5-methylthiofen-2-ylovou nebo skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu acylovou, skupinu obecného vzorce -SOjR, kde znamená R alkylovou skupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu, nebo znamená Ar methylendioxyskupinu, ··«ř « * *« « • * ··
    134 »r ·. · »!j · ' ♦ · · · hydroxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, monosubstituovanou..,. aminoskupinu ,nebo_. disubst ituovanou aminoskupinu,. skupinu obecného vzorce -CONR’Rkde znamená R’a R’’ atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo Ar znamená skupinu -COOH a
    Ar1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, heteroalkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu, skupinu trif luormethylovou, nitroskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu a disubstituovanou aminoskupinu, a ostatní symboly mají v nároku 61 uvedený význam.
    68. Způsob přípravy derivátu cyklického aminu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají podle nároku 1 až 67 uvedený význam, podle nároku laz 67,vyznačuj ící' se t. í m, že
    a) se převádí skupina symbolu X ve sloučenině obecného vzorce lig kde n, m, R, R1, R2 , R3 , R4, T, U, Q a Ar1 mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená skupinu obecného vzorce HN(R5)NH(R6)nebo karboxylovou skupinu a Rs a R6 mají v nároku 1 uvedený význam, na skupinu Ar-(F)-(E)-, kde Ar, F a E mají v nároku 1 uvedený význam, nebo
    b) pro příprqvu farmaceuticky vhdných solí sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený
    135 • * * • · ··« význam, a která má kyselý a/nebo zásaditý substituent, se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl
    HWIk 1 4 ” MT if Τ·-«Α ·- 1 '»·’ .«WWIF · <»l|^>W -IIMM- -»i HP· · ►*- ·™ .j
    69.
    Derivátu cyklického aminu obecného vzorce lig (Hg) kde m, R, R1, R2, R3 , R4, Q a Ar1 mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená skupinu obecného vzorce HN{RS)NH(R6)- nebo karboxylovou skupinu a Rs a Rů mají v nároku 1 uvedený význam, jakožto meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    70. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 67 a farmaceuticky vhodný excipient.
    71. Derivát cyklického aminu obecného roku 1 až 67, kde jednotlivé symboly mají význam, nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl račním nemocem a asthma.
    vzorce I podle náv nároku 1 uvedený k boji proti respivzorce I podle náv nároku 1 uvedený
    72. Derivát cyklického aminu obecného roku 1 až 67, kde jednotlivé symboly mají význam, nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl k boji nebo k prevenci nemocí zvláště asthma a pro výrobu farmaceutických prostředků s takovou aktivitou.
    73.
    Derivát cyklického aminu obecného vzorce I podle ná «<· · • · 4
    136 • t » · • · · · »· ·· roku 1 až 67, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam; nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl k boji nebo k prevěnci nemocí osetřovateIných CCR-3 antagonistem.
    j
CZ982566A 1997-08-18 1998-08-13 Derivát cyklického aminu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ256698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5600197P 1997-08-18 1997-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ256698A3 true CZ256698A3 (cs) 1999-03-17

Family

ID=22001512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982566A CZ256698A3 (cs) 1997-08-18 1998-08-13 Derivát cyklického aminu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6323223B1 (cs)
EP (1) EP0903349B1 (cs)
JP (1) JP3014367B2 (cs)
KR (1) KR100339460B1 (cs)
CN (1) CN1107061C (cs)
AR (1) AR016822A1 (cs)
AT (1) ATE315035T1 (cs)
AU (1) AU744059B2 (cs)
BR (1) BR9803179A (cs)
CA (1) CA2245043A1 (cs)
CO (1) CO4980871A1 (cs)
CZ (1) CZ256698A3 (cs)
DE (2) DE69833073T2 (cs)
ES (2) ES2255119T3 (cs)
FR (1) FR2767826A1 (cs)
GB (1) GB2330580A (cs)
HR (1) HRP980450A2 (cs)
HU (2) HU9801861D0 (cs)
ID (1) ID21679A (cs)
IL (1) IL125658A0 (cs)
IT (1) IT1304150B1 (cs)
MA (1) MA26532A1 (cs)
NO (1) NO983749L (cs)
NZ (1) NZ331319A (cs)
PE (1) PE106499A1 (cs)
PL (1) PL328049A1 (cs)
SG (1) SG70110A1 (cs)
TR (1) TR199801594A2 (cs)
UY (1) UY25142A1 (cs)
YU (1) YU34898A (cs)
ZA (1) ZA987448B (cs)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
EP1003514A4 (en) * 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
WO2000031032A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
DE69938193D1 (de) * 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035449A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002532427A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6486180B1 (en) 1998-12-18 2002-11-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035451A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
WO2000069432A1 (fr) 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Moyens de traitement et de prevention contre les maladies associees a des chimiokines
SE9902551D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9902765D0 (sv) 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
ATE321751T1 (de) * 1999-07-28 2006-04-15 Kirin Brewery Harnstoffderivate als ccr-3 rezeptor-inhibitoren
US6875884B1 (en) 1999-07-28 2005-04-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors for CCR-3 receptor
KR100667645B1 (ko) 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6897234B2 (en) 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP1992644A1 (en) 2000-03-03 2008-11-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibodies against CCR4 and its fragments
EP1479370B1 (en) * 2000-05-10 2009-07-08 The United States of America 3-Methoxybenzyl thiourea derivatives and improved lipid compositions containing same
US6545052B2 (en) 2000-05-10 2003-04-08 Fan Tech, Ltd. Methods and compositions for inhibiting free radical polymerization in skin and hair
US6586628B2 (en) 2000-05-10 2003-07-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture 3-Methoxybenzyl thiourea derivatives and improved lipid compositions containing same
KR100523501B1 (ko) * 2000-05-26 2005-10-25 화이자 인코포레이티드 Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
JP2004516238A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
AU2001268607A1 (en) 2000-06-21 2002-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004517803A (ja) * 2000-06-21 2004-06-17 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
WO2002002525A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
TWI227231B (en) * 2000-07-12 2005-02-01 Novartis Ag 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3
DE60130766T2 (de) 2000-07-18 2008-07-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
BR0116352A (pt) * 2000-12-19 2003-12-02 Hoffmann La Roche Pirrolidinas substituìdas como antagonistas de receptor ccr-3
WO2002059081A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors of ccr-3 receptor
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2821356A1 (fr) 2001-02-23 2002-08-30 Cerep Nouveaux derives d'arylcarbamates et d'arylurees, preparations et utilisations
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0114699D0 (en) 2001-06-15 2001-08-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1449850E (pt) 2001-08-31 2011-02-02 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anticorpos humanos enxertados em rdc¿s e fragmentos desses anticorpos
WO2003024401A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100586131B1 (ko) 2001-11-30 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ-3 수용체 길항제로서 천식 치료에 사용하기 위한피페라진 유도체
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
GB0207445D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004028530A1 (en) 2002-09-26 2004-04-08 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
SE0203820D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab chemical compounds
AR042628A1 (es) * 2002-12-20 2005-06-29 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5
SE0203828D0 (sv) * 2002-12-20 2002-12-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004215679A1 (en) 2003-02-27 2004-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR-3 receptor antagonists
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
EP2364982A1 (en) 2003-04-18 2011-09-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds as chemokine receptor antagonists and medicinal use thereof
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2006-07-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2006526633A (ja) * 2003-06-02 2006-11-24 サマリタン，ファーマスーティカルス，インク． 抗ｈｉｖ性ベンズアミド化合物
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
CA2531167C (en) * 2003-06-30 2012-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst
EP1680408A2 (en) * 2003-10-24 2006-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Ccr3 receptor antagonists
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200610761A (en) 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
JP5251127B2 (ja) 2005-10-28 2013-07-31 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1961744B1 (en) 2005-11-18 2013-04-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Basic group-containing compound and use thereof
EP1818411A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-15 Lonza AG Process for the preparation of optically active chiral amines
WO2007099828A1 (ja) 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
RU2008140144A (ru) 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
CN101815518B (zh) 2007-06-29 2013-01-09 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
JP2011513426A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性の修飾因子としてのヒドロキシアルカニルアミド類
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
KR101493717B1 (ko) * 2010-03-04 2015-02-16 아지노모토 가부시키가이샤 알킬아민 유도체
JP5761173B2 (ja) * 2010-03-04 2015-08-12 味の素株式会社 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤
EP2906544A1 (en) 2012-10-12 2015-08-19 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted phenylcarbamate compounds
MX2015002024A (es) * 2012-10-16 2015-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de carbamato substituidos y su uso como antagonistas del canal con potencial para el receptor transitorio (trp).
KR20150079681A (ko) 2012-11-08 2015-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 질환 치료용 trpa1 길항제로서의 [3-헤테로아릴-2-트라이플루오로메틸-프로필]-피페리딘-1-일 또는 -모폴린-4-일 화합물
WO2014134306A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
WO2015200674A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same
AU2017279029A1 (en) 2016-06-08 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as ATF4 pathway inhibitors
KR20170001311U (ko) 2016-11-09 2017-04-14 주민정 설거지용 실리콘 수세미 장갑
KR20180001482U (ko) 2018-01-08 2018-05-17 주민정 설거지용 실리콘 수세미 장갑
EP3996746A4 (en) 2019-07-11 2023-08-23 Praxis Precision Medicines, Inc. FORMULATIONS OF T-TYPE CALCIUM CHANNEL MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3461120A (en) 1965-09-27 1969-08-12 Sterling Drug Inc N-((1-piperidyl)-lower-alkyl)-n-((3-,2-,and 1-indolyl)-lower-alkyl) amines
FR2108890B1 (cs) 1970-10-16 1974-06-21 Ferlux
CH615160A5 (en) 1974-05-21 1980-01-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel piperidine derivatives
DE2614189A1 (de) 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
GB1574418A (en) 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
DK159420C (da) 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4579947A (en) * 1983-06-16 1986-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
CA1297633C (en) * 1985-09-27 1992-03-17 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JPH0645600B2 (ja) 1985-12-25 1994-06-15 大日本製薬株式会社 １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US4857330A (en) * 1986-04-17 1989-08-15 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
US4880808A (en) 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
JP2515119B2 (ja) * 1987-04-20 1996-07-10 日本ケミフア株式会社 ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
JP2536754B2 (ja) * 1987-05-08 1996-09-18 日本ケミファ株式会社 ピペラジン誘導体
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
GB8716313D0 (en) 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
JPH01207284A (ja) * 1987-10-06 1989-08-21 Takeda Chem Ind Ltd アミド化合物
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
JP2556722B2 (ja) 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
CA1340113C (en) 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
CA2005741C (en) 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US4882432A (en) 1989-01-09 1989-11-21 American Home Products Corporation Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides
NZ233398A (en) * 1989-04-22 1991-12-23 American Home Prod Aryl- or heteroaryl-substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5182284A (en) 1990-01-26 1993-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds, processes for preparation thereof and medical uses thereof
US5254569A (en) 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
US5143923B1 (en) 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5438064A (en) 1991-12-23 1995-08-01 American Home Products Corporation Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH06107546A (ja) 1992-09-28 1994-04-19 Hiroyoshi Hidaka Ａｄｍ耐性解除剤
FR2702477B1 (fr) 1993-03-08 1995-04-28 Synthelabo Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
GB9312806D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
KR960705808A (ko) 1993-11-09 1996-11-08 조셉 에프. 디프리마 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)
ES2159622T3 (es) 1994-01-14 2001-10-16 Azwell Inc Derivado del diazacicloalcanoalquilsulfonamida.
FR2716679B1 (fr) 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5434158A (en) 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100483222B1 (ko) 1994-08-19 2005-04-15 아보트 러보러터리즈 엔도텔린 길항제
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
US5654320A (en) 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
WO1996038420A1 (fr) 1995-05-31 1996-12-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Derives de l'indazole a groupe amino monocyclique
JPH0920759A (ja) 1995-07-06 1997-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法
JPH0977742A (ja) 1995-09-12 1997-03-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアミド誘導体
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
US6235731B1 (en) 1996-04-24 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US5837713A (en) 1997-02-26 1998-11-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6433165B1 (en) 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2000031032A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
WO2000035449A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU750655B2 (en) 1999-03-12 2002-07-25 Bombardier Transportation Gmbh Power rail and guidebeam assembly for a vehicle transportation system

Also Published As

Publication number Publication date
DE19837386A1 (de) 1999-02-25
PE106499A1 (es) 1999-10-30
CO4980871A1 (es) 2000-11-27
US20040266782A1 (en) 2004-12-30
DE69833073D1 (de) 2006-03-30
IL125658A0 (en) 1999-04-11
CA2245043A1 (en) 1999-02-18
US6683074B1 (en) 2004-01-27
MA26532A1 (fr) 2004-12-20
US6984637B2 (en) 2006-01-10
ID21679A (id) 1999-07-08
IT1304150B1 (it) 2001-03-08
AU8080098A (en) 1999-02-25
US6323223B1 (en) 2001-11-27
GB2330580A (en) 1999-04-28
YU34898A (sh) 2002-09-19
HUP9801887A3 (en) 1999-07-28
PL328049A1 (en) 1999-03-01
NZ331319A (en) 2000-03-27
TR199801594A3 (tr) 1999-03-22
GB9817910D0 (en) 1998-10-14
HUP9801887A2 (hu) 1999-06-28
ES2255119T3 (es) 2006-06-16
NO983749D0 (no) 1998-08-17
DE69833073T2 (de) 2006-08-31
HU9801861D0 (en) 1998-10-28
ITMI981902A1 (it) 2000-02-18
NO983749L (no) 1999-02-19
JP3014367B2 (ja) 2000-02-28
ZA987448B (en) 1999-01-22
KR100339460B1 (ko) 2002-09-18
KR19990023604A (ko) 1999-03-25
TR199801594A2 (xx) 1999-03-22
CN1211572A (zh) 1999-03-24
AR016822A1 (es) 2001-08-01
EP0903349A3 (en) 2000-05-24
HRP980450A2 (en) 1999-06-30
ATE315035T1 (de) 2006-02-15
BR9803179A (pt) 2000-03-28
EP0903349B1 (en) 2006-01-04
ITMI981902A0 (it) 1998-08-18
HU9801887D0 (en) 1998-10-28
AU744059B2 (en) 2002-02-14
ES2154167B1 (es) 2001-11-01
JPH11147872A (ja) 1999-06-02
SG70110A1 (en) 2000-01-25
EP0903349A2 (en) 1999-03-24
CN1107061C (zh) 2003-04-30
FR2767826A1 (fr) 1999-02-26
UY25142A1 (es) 2001-01-31
ES2154167A1 (es) 2001-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ256698A3 (cs) Derivát cyklického aminu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6342509B1 (en) Piperidine quaternary salts- CCR- 3 receptor antagonists
US6140344A (en) 4-aroylpiperidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
DE60208157T2 (de) Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
HUP0104364A2 (hu) Pirrolidinszármazékok, CCR-3 receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2004520347A (ja) Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
US8288541B2 (en) Piperazine amide derivatives
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
KR20010085777A (ko) 5-에이치티4 수용기 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신카복스아미드 및 케톤 유도체
TW415940B (en) Condensed cyclic carboxylic acid compound or salt thereof, and medical composition containing which
US6339087B1 (en) Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AU2005219689B2 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
JP2006117568A (ja) チオフェン環を有する新規アミド誘導体及びその医薬としての用途
KR20060008951A (ko) Ｉｐ 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
JPH0428703B2 (cs)
CN117800942A (zh) 一种噻吩哌嗪酰胺类衍生物、组合物及其应用
MXPA98006690A (es) Antagonistas del receptor ccr-3
US20050032790A1 (en) Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic