UA124386C2 - Заміщені карбонуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти - Google Patents

Заміщені карбонуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти Download PDF

Info

Publication number
UA124386C2
UA124386C2 UAA201812060A UAA201812060A UA124386C2 UA 124386 C2 UA124386 C2 UA 124386C2 UA A201812060 A UAA201812060 A UA A201812060A UA A201812060 A UAA201812060 A UA A201812060A UA 124386 C2 UA124386 C2 UA 124386C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
methyl
alkyl
mmol
pyrrolo
Prior art date
Application number
UAA201812060A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Арнольд Кампф
Індрован Джеймс МакАльпін
Индрован Джеймс МакАльпин
Мішель Енн МакТіг
Мишель Энн Мактиг
Райан Петмен
Юджин Юанджін Руі
Юджин Юанджин Руи
Джон Ховард Тетлок
Мішель Біч Трен-Дюб
Мишель Бич Трен-Дюб
Мартін Джеймс Уайтс
Мартин Джеймс Уайтс
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк., Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA124386C2 publication Critical patent/UA124386C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)

Description

Галузь винаходу
Даний винахід стосується нових карбонуклеозидних похідних, корисних в лиікуванні патологічного росту клітин, такого як рак, у ссавців. Даний винахід також стосується способу застосування таких сполук в лікуванні патологічного росту клітин у ссавців, зокрема людей, та фармацевтичних композицій як протиракових агентів.
Передумови створення винаходу
Посттрансляційна модифікація аргінінових залишків шляхом метилювання є важливою для багатьох критичних клітинних процесів, включаючи ремоделювання хроматину, транскрипцію генів, трансляцію протеїну, сигнальну трансдукцію, сплайсинг РНК та клітинну проліферацію.
Метилювання аргініну каталізується протеїновими аргінін- метилтрансферазними (РЕКМТ) ферментами. Існує всього дев'ять членів РЕМТ, та вісім мають репортерну ферментативну активність на цільових субстратах.
Протеїнова аргінін-метилтрансферазна (РКЕМТ) родина ферментів використовує 9- аденозилметіонін (ЗАМ) для перенесення метильних груп до залишків аргініну на цільових протеїнах. РЕМ типу І! каталізують утворення моно-метиларгініну та асиметричних диметиларгінінів, тоді як РЕМТ типу | каталізують моно-метиларгінін та симетричні диметиларгініни. РЕМТ5 являє собою фермент типу ІІ, який подвійно переносить метильну групу з БАМ на два о-гуанідинових атома азоту аргініну, що призводить до о-МО, М'є дисиметричного метилювання протеїнових субстратів.
Протеїн РЕМТУЬ міститься як в ядрі, так і в цитоплазмі та має безліч протеїнових субстратів, таких як гістони, транскрипційні фактори та сплайсеосомні протеїни. РЕМТ5 має партнера зв'язування Мерб5Оо (метилосомний протеїн 50) та функціонує в безлічі протеїнових комплексів.
РЕМТ? зв'язується з комплексами ремоделювання хроматину (ЗУМ/ЗМЕ, МикКО) та епігенетично контролює гени, залучені в розвиток, клітинну проліферацію та диференціацію, включаючи пухлинні супресори, шляхом метилювання гістонів (Кагкпапіб5, М. еї аї., Мегзаншйну її РКЕМТ5
Іпдисей МеїНуїайоп іп СтоулЛи Сопігої апа ОемеІортепі Ттепа5 Віоспет сі 36(12) 633-641 (2011)). РЕМТ»5 також контролює генну експресію через зв'язок з протеїновими комплексами, які рекрутують РЕМТ5 для метилювання декількох транскрипційних факторів р53 (дапе5зоп, М. еї а!І., Агдіпіпе Меїпуїайоп Ведиїаїєз Ше р53 Незропзе, Маї. Сеї! Віо!І. 10, 1431-1439 (2008)); Е2Е1 (7/пепо, 5. єї а!., Агдіпіпе Меїпуїіайоп-Оерепаеєпі Неадег-М/пег Іпіегріау Сомегп5 СтоУЛА Сопіт! Бу
Е2Е-1, Мої Сеїї 52(1), 37-51 (2013)); НОХАЗ9 (Вапауораднуау, 5. єї аІ., НОХА9 МеїПуїайоп ру
РАМТ?5 ів Еззепійа!| ог Епаоїпеїа! Сеї! Ехргезвіоп "ГІ еикосуїе Аапезіоп Моїесціе5, Мої. Сеїї. Віої!. 32(7):1202-1213 (2012)); та МЕкВ (М/еї, Н. єї аІ., РАМТ5 дітеїНуїаїез НЗО "Ше рб5 Зирипії 10
Асіїмає МЕкВ, РМАБ 110(33), 13516-13521 (2013)). В цитоплазмі РЕМТ5 має різноманітний набір субстратів, залучених до інших клітинних функцій, включаючи сплайсинг РНК (Зт- протеїни), збирання доїЇді (дт130), рибосомний біогенез (КРБ10), опосередковане піРнК сайлесинг гена (Рім/і протеїни) та сигналізація ЕСЕК (КагКпапів 2011).
Додаткові статті, які стосуються РКЕМТ5 включають: Аддагмаї, Р. еї аї., (2010) Мисієаг Сусіїп 01/СОКа4 Кіпазе Недшагез СИ 4В Ехргезвіоп апа Тііддег5 Меоріавіїс СтоулЛА міа Асіїмайоп "ГГ те
РАМТ5 Меїййуйгапвієгазе, Сапсег Се! 18: 329-340; Вао, Х. еї аї., Надекспресія "її РЕМТ5
Рготоїез Титог СеїЇ Стоули апа із Авзосіаїєд м/п Роог Оівеазе Ргодповів іп Ерійеїа! "магіап
Сапсег, у Нівіоспет Суїоспет 61: 206-217 (2013); Спо БЕ. еї аї., Агаіпіпе Меїнуїайоп Сопігоїв
Столи Недшиіайоп ру Е2ЕТ, ЕМВО 3). 31(7) 1785-1797 (2012); Си, 2. еї аї., Ріоївіп Агдіпіпе
Меїпуйгапеїегазе 5 Рипсійоп5 іп "ррозйе УМауз5 іп Ше Суюоріазт апа Мисівивз "7 Ргозіаїе Сапсег
Сеїв, РІ о5 "пе 7(8) е44033 (2012); Си, 7. еї аї., Ргоївіп Агдіпіпе Меїпуйгапвтегазе 5 і5 Евзепіа! Тог
СтоУйА "ГІ пуд Сапсег Сеїї5, Віоспет .). 446: 235-241 (2012); Кіт, 5. єї аї., Ідепійісайноп "Є Савігіс
Сапсег Веїаїсй Сепе5 Овіпа а СсСОМА Місгоаітау Сопіаіпіпд Моме! Ехргеззед бедиепсе Таде
Ехргеззейд іп Савзігіс Сапсег СеїІв, Сіп Сапсег Вев5. 11(2) 473-482 (2005); Міспоїа5, С. єї аї.,
РАМТ?5 із Оргедшагїеас іп Маїїдпапі апа Меїавзіаїйс Меіапота апа Недшіагез Ехргевзвіоп "її МІТЕ апа раг7(Кір!), Ріо5 "пе 8(9) е74710 (2012); Ромег5, М. еї аї., Ргоївіп Агдіпіпе МеїпуйгапеїТегазе 5
Ассеїегаїез Титог СтоуУйп Бу Агдіпіпе Меїпуїайоп "Ше Титог Зирргеззог Ргодгаттеа Сеї!Ї Оеаї 4, Сапсег Вез. 71(16) 5579-5587 (2011); МУапо, Ї. єї аї., Ргоїєїп Агдіпіпе Меїйпуйгапвіегазе 5 зЗирргез5е5 Ше Тгапзсегіріоп " Ше КВ ЕРатіїу "7 Титог Зирргез55ог5 іп Ї еиКетіа апа Гупрпота
Сеїв, Мої. Сеї! Віо!. 28(20), 6262-6277 (2008).
РЕМТ5 надекспресується в багатьох видах раку та спостерігається в зразках пацієнтів та клітинних лініях, які включають В-клітинну лімфому та лейкемію (Уапод, 2008) та наступні солідні пухлини: шлунку (Кіт 2005), стравоходу (Аддагулаі, 2010), молочної залози (Ромж'ег5, 2011), легені (Си, 2012), передміхурової залози (би, 2012), меланому (Міспоїаз 2012), товстої кишки (Спо, 2012) та яєчників (Вао, 2013). В багатьох з даних видів раку, надекспресія РЕМТ5 60 корелювала з поганим прогнозом. Аберантне метилювання аргініну субстратів РЕМТ5 було пов'язане з іншими показаннями на додаток до раку, такими як порушення обміну речовин, запальні та аутоїмунні захворювання та гемаглобінопатії.
Суть винаходу
Приймаючи до уваги його роль в регулюванні різних біологічних процесів, РЕМТ5 є привабливою мішенню для модуляції інгібіторами малої молекули. На сьогоднішній день було розроблено декілька ефективних інгібіторів РЕМТ»5, та жоден з інгібіторів РЕМТ 5 не потрапив в клініку.
Кожен з варіантів здійснення сполук за представленим винаходом, описаних нижче, може бути поєднаний з будь-яким іншим варіантом здійснення сполук за представленим винаходом, описаним в даному документі, який не суперечить варіанту здійснення, з яким він поєднується.
Крім того, кожен з варіантів здійснення нижче, який описує винахід, передбачає в межах свого обсягу фармацевтично прийнятні солі сполук за представленим винаходом. Відповідно, фраза "або її фармацевтично прийнятна сіль" має на увазі в описі всі сполуки, описані в даному документі.
Винахід включає варіанти здійснення, в яких передбаченою є сполука формули (1):
Варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки формули (1):
В! нд
Її ща
ХК у в хто - 4 2
Ге ке он р он () (В9)ло або їх фармацевтично прийнятну сіль, в якій:
А' вибирають з групи, яка складається з (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)галогеналкіл, гідрокси, (Сі-
Св)алкокси, (С5-Сіг)дарил, 5-12 членного гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл, 3-12 членного гетероцикліл, "В", 5А8" та Щ(В")2, причому кожен КЕ" незалежно являє собою А-В"", де А відсутній або являє собою (С1-Сз)алкіл, -С(0)- або -502-, та К"" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (Св-
Сіг)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-С1о)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
В? являє собою водень, галоген, (С1і-Св)алкіл, гідрокси, (Сі-Св)алкокси або М(КУ)», причому кожен Ко? незалежно являє собою водень або (С1-Св)алкіл, або два з'єднані КЕ? утворюють 4-6
Зо членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5; кожен З незалежно є вибраним з водню, гідрокси, МН»; (С1-Св)алкілу або гетероалкілу, який має 1-8 атома, або коли ОО являє собою С(КЗ)», ВЗ є додатково вибраним з фтору, (С1-
Св)алкілену або гетероалкілену, зв'язаного з атомом на с з утворенням кільця, анельованого з
С, де ЕЗ є необов'язково заміщеним 1-6 В8; кожен Е? незалежно являє собою водень або фтор; р являє собою С(З)», МАУ, 7, 5 або 5(О)1-2;
С являє собою (С5-С12)дарил або 5-12 членну гетероарильну кільцеву систему, анельовану з (Сз-Сіо)циклоалкілом або гетероциклічною кільцевою системою; кожен КЗ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, (С1-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КУ, 58", М(ВУ)», СМ, галогену та СОМ(КУ)», де два необов'язково з'єднані КУ утворюють 4-6 членне спіро-циклоалкільне кільце, циклоалкільне анельоване кільце, або алкіленове місточкове з'єднання з с, та де два необов'язково з'єднані
В? утворюють карбоніл; причому кожен Б" незалежно являє собою А-Н'", де А відсутній або являє собою (С1-
Сз)алкіл, -С(0)- або -5052-, та В!" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12г)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-С1о)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4- 6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
О відсутній або являє собою двовалентний фрагмент, вибраний з", 5, МН та (С--
Св)алкілену;
М являє собою М або С, якщо 2 є присутнім, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець, або М являє собою М або СН та утворює подвійний зв'язок з ММ, якщо 7 відсутній;
ММ являє собою М або С, де якщо УМ утворює подвійний зв'язок, якщо УУ являє собою вуглець;
Х являє собою М або С, якщо У є присутнім, у випадку, якщо Х утворює подвійний зв'язок, х являє собою вуглець, або х являє собою О, МЕ'Є або С(В'5)», якщо У відсутній або присутній, причому К'5 являє собою Н або метил;
У відсутній або являє собою СЕ", М, МА", ? або 5, або У відсутній або являє собою водень або (Сі-Св)алкіл, якщо 2 відсутній або присутній, причому кожен К'? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, галогену, ЗН, 5-(С1-Св)алкілу та М(К")», якщо У являє собою СК"О, причому У утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, коли У являє собою СК'О або М, та причому кожен К' незалежно являє собою водень, (С:-Св)алкіл, (С5-Сігдарил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані КК" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, або У являє собою
С(В'9)», та два К'? та вуглець, до якого вони є приєднаними утворюють карбоніл або тіокарбоніл; 2 відсутній або являє собою СВ", М, МА", ?" або 5, або 7 відсутній або являє собою водень або (С:і-Св)алкіл, якщо У відсутній або присутній, причому кожен К!? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (Сі-Св)далкокси, фтору, хлору, брому, ЗН, 5-(С1-Св)алкілу та
М(В"З)», де 2 утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, якщо він являє собою СІК? або М, причому кожен ВЗ незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-Сіг2)арил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані КЗ утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, та де 7 не є МЕ", якщо х являє собою М, М являє собою С, УМ являє собою С, та У являє собою СЕЗ, або 7 являє собою С(К!2)2, та два Кг та вуглець, до якого вони є приєднаними утворюють карбоніл або тіокарбоніл; та кожен ----- відсутній або необов'язковий зв'язок, причому не більше, ніж два, несусідніх ----- можуть бути присутніми.
Варіанти здійснення представленого винаходу також включають сполуки формули (І): в! ща уч
ХХ Я те м чі ко ве он в) он в; () (Віло або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій:
А' вибирають з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, гідрокси, (Сі-
Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КУ, ЗА" та М(К7)2, причому кожен К" незалежно являє собою А-В'", де А відсутній або являє собою (С:і-Сз)алкіл, -С(0)- або -502-, та В"" являє собою водень, (С1-
Св)алкіл, (С5-Сіг)дарил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-Ст)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
В? являє собою водень, галоген, (С1-Св)алкіл, гідрокси, (С1і-Св)алкокси або М(В5)», причому кожен ВЕ? незалежно являє собою водень або (С:1-Св)алкіл, або два з'єднані ЕР утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5; кожен ЕЗ незалежно є вибраним з водню, гідрокси, МН»; (С1-Св)алкілу або гетероалкілу, який має 1-8 атома, або коли ЮО являє собою С(КЗ)», ВЗ є додатково вибраним з фтору, (Сі-
Св)алкілену або гетероалкілену, зв'язаного з атомом на б, утворюючи кільце, анельоване з 5, де ЕЗ є необов'язково заміщеним 1-6 8; кожен КЕ? незалежно являє собою водень або фтор; р являє собою С(КЗ)», 7", або 5(О) 1-2;
С являє собою (С5-Сі2)арил, 5-12 членну гетероарильну кільцеву систему;
ВД"» являє собою гетероалкіл, який має 1-8 атомів, зв'язаних з атомом на С та необов'язково заміщений 1-6 НУ, або К'"» являє собою гетероалкілен, зв'язаний з атомом на С, необов'язково заміщений 1-6 НУ, та зв'язаний із сусіднім атомом на С (тобто, два кінця КЕ", коли В"? являє собою гетероалкілен, який є зв'язаним із сусідніми вуглецями на с кільці); кожен КЗ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, (С1-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КК", ЗА", М(В")», СМ, галогену та СОМ(КУ)2, де необов'язково з'єднані два КЗ утворюють 4-6 членне спіро-циклоалкільне кільце, циклоалкільне анельоване кільце, або алкіленове місточкове з'єднання з с, та де необов'язково з'єднані два
В? утворюють карбоніл; причому кожен Б" незалежно являє собою А-Н'", де А відсутній або являє собою (С1-
Сз)алкіл, -С(0)- або -5052-, та В!" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12г)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-С1о)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4-
Зо 6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
О відсутній або являє собою двовалентний фрагмент, вибраний з", 5, МН та (С--
Св)алкілену;
М являє собою М або С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець;
ММ являє собою М або С, причому, якщо М/ утворює подвійний зв'язок, М/ являє собою вуглець ;
Х являє собою М або С, у випадку, якщо Х утворює подвійний зв'язок, х являє собою вуглець;
М являє собою СЕ"О, М, МА", ? або 5, причому кожен К'? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, або В"о є необов'язково вибраним з галогену, ЗН, 5-(С1- Св)алкілу та М(К")2», якщо У являє собою СА "9, причому У утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, коли ХУ являє собою СЕК'О або М, та причому кожен БВ'" незалежно являє собою водень, (С:1-Св)алкіл, (С5-Сіг)дарил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані В" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, або М являє собою С(К'9)», та два К'О та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; 27 являє собою СІК, М, МІА"2, ?" або 5, причому кожен КК" незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, або КК"? є необов'язково вибраним з фтору, хлору, брому, йоду, ЗН, 5-(С1-Св)алкілу та М(К"З)», якщо 7 являє собою СІ"2, причому 2 утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, якщо він являє собою СВ? або М, причому кожен КЗ незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С1і2)дарил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані В'ї утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, та де 7 не є МЕ"?, якщо х являє собою М, М являє собою С,
М/ являє собою С, та У являє собою СВО, або 7 являє собою С(В2)», та два В"? та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; та кожен ----- необов'язково являє собою зв'язок, причому не більше, ніж два, несусідніх ----- можуть бути присутніми, за умови, що О являє собою 5(0)1-2, коли б являє собою Сіоарил або 10-членний гетероарил.
Додаткові варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки формули (1): (516)
в! нд
АХ
ОА, ко хо ес в2
Гі
ВЗ он (в; он - ДО (І)
Ява є о-3 хх (В)ів або їх фармацевтично прийнятну сіль, в якій: кожен В' незалежно є овибраним з групи, яка складається з (Сі-Св)алкілу, (Сч-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз- Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КУ, 5А" та М(К7)2, причому кожен В" незалежно являє собою А-В'"", де А відсутній або являє собою (С1-Сз)алкіл, -С(О)- або -5052-, та К'" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані КЕ" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
В? являє собою водень, галоген, (С1і-Св)алкіл, гідрокси, (Сі-Св)алкокси або М(КУ)», причому кожен ВЕ? незалежно являє собою водень або (С:1-Св)алкіл, або два з'єднані ЕР утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5; кожен КЗ незалежно являє собою водень, гідрокси або МН»; або коли О являє собою С(КЗ)»,
ВЗ є додатково вибраним з фтору; кожен Е? незалежно являє собою водень або фтор; р являє собою С(КЗ)», 7", або 5(О) 1-2;
Е являє собою МЕ", СН», С(А")», " або -5(0)2; кожен КЗ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, (С1-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КК", ЗА", М(В")», СМ, галогену та СОМ(КУ)2, де необов'язково з'єднані два КЗ утворюють 4-6 членне спіро-циклоалкільне кільце, циклоалкільне анельоване кільце, або алкіленове місточкове з'єднання з с, та де необов'язково з'єднані два
В? утворюють карбоніл; причому кожен Б" незалежно являє собою А-Н'", де А відсутній або являє собою (С1-
Сз)алкіл, -С(0)- або -5052-, та В!" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12г)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-С1о)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4- 6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
О відсутній або являє собою двовалентний фрагмент, вибраний з", 5, МН та (С--
Св)алкілену;
Зо М являє собою М або С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець;
ММ являє собою М або С, причому, якщо М/ утворює подвійний зв'язок, М/ являє собою вуглець;
Х являє собою М або С, у випадку, якщо Х утворює подвійний зв'язок, х являє собою вуглець;
М являє собою СЕ"О, М, МА", ? або 5, причому кожен К'? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, галогену, ЗН, 5-(С1-Св)алкілу та М(В")», якщо У являє собою СЕ", де У утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, коли У являє собою
Св "або М, та причому кожен В" незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12)арил або 5-12 членний гетероарил або два з'єднані К" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, або У являє собою С(В'9)», та два КЗ та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; 7 являє собою СЕ", М, МА", ? або 5, причому кожен В"? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, фтору, хлору, брому, 5Н, 5-(С1-Св)алкілу та М(В 3)», де 7 утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, якщо він являє собою СК"? або М, причому кожен К"З незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С1і2)арил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані В" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, та де 7 не є МЕ", якщо х являє собою М, М являє собою С, М/ являє собою С, та ХМ являє собою СК'О, або 7 являє собою С(К'2)2, та два Кг та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; та кожен ----- необов'язково являє собою зв'язок, причому не більше, ніж два, несусідніх ----- можуть бути присутніми.
Додаткові варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки формули (ІМ): о де ї ше ше
Мові і ї га у Б Є її
Шен: в Х схови
Б тон
З в Ше в х вн як й ше ж я ща ! | «Бах їх Я -
Ми ох В; В яю и нн або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен К' незалежно є овибраним з групи, яка складається з (Сі-Св)алкілу, (С1-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-
Сіо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КУ, 58" та М(ВУ)», причому кожен К" незалежно являє собою А-В"", де А відсутній або являє собою (С1-Сз)алкіл, -С(0)- або -502-, та В!" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-Сіо)циклоалкіл або 3-12 членний гетероцикліл, або два з'єднані КЕ" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
В? являє собою водень, галоген, (С1-Св)алкіл, гідрокси, (С1і-Св)алкокси або М(В5)», причому кожен Ко? незалежно являє собою водень або (С1-Св)алкіл, або два з'єднані КЕ? утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5; кожен КЗ незалежно являє собою водень, гідрокси або МН»; або коли О являє собою С(КЗ)»,
ВЗ є додатково вибраним з фтору; кожен КЕ? незалежно являє собою водень або фтор;
Ко) В являє собою М або С;
Е являє собою МЕ", СН», С(В')», ?" або -5(0)»2; кожен Р відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С:-Св)алкілу, (С1-
Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз-
С:іо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, "КК", 58", М(В8З)2, СМ, галогену та СОМ(КО-, де необов'язково з'єднані два РЕЯ утворюють 4-6 членне спіро-циклоалкільне кільце, циклоалкільне анельоване кільце, або алкіленове місточкове з'єднання з С, та де два необов'язково з'єднані
ВУ утворюють карбоніл; причому кожен К? незалежно являє собою А-Н'", де А відсутній або являє собою (С1-
Сз)алкіл, -С(0)- або -505-, та В!" являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С12г)арил, 5-12 членний гетероарил, (Сз-С1о)циклоалкіл або 3-12 членниф гетероцикліл, або два з'єднані К" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5;
О відсутній або являє собою двовалентний фрагмент, вибраний з", 5, МН та (С--
Св)алкілену;
М являє собою М або С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець;
ММ являє собою М або С, причому, якщо М/ утворює подвійний зв'язок, М/ являє собою вуглець ;
Х являє собою М або С, у випадку, якщо Х утворює подвійний зв'язок, х являє собою вуглець;
М являє собою СЕ"О, М, МА", ? або 5, причому кожен К'? незалежно є вибраним з водню, (С1-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, галогену, ЗН, 5-(С1-Св)алкілу та М(В")», якщо У являє собою СЕ", де М утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, якщо У являє собою
СвА'сабо М, та причому кожен КЕ! незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-Сі2)дарил або 5-12 членний гетероарил або два з'єднані К" утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, або У являє собою С(К'9)», та два КЗ та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; 27 являє собою СІК, М, МІА"2, ?" або 5, причому кожен КК" незалежно є вибраним з водню, 15. (С-Св)алкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, фтору, хлору, брому, 5Н, 5-(С1-Св)алкілу та МВ З)», де 7 утворює подвійний зв'язок із сусіднім кільцевим членом, якщо він являє собою СЕ"? або М, причому кожен К"З незалежно являє собою водень, (С1-Св)алкіл, (С5-С1і2)арил або 5-12 членний гетероарил, або два з'єднані "З утворюють 4-6 членне гетероциклічне кільце, яке містить 1-3 гетероатома, вибраних з М, " та 5, та де 7 не є МЕ", якщо х являє собою М, М являє собою С, М/ являє собою С та У являє собою СВО, або 7 являє собою С(В"2)», та два В? та вуглець, до якого вони є приєднаними, утворюють карбоніл або тіокарбоніл; та кожен ----- необов'язково являє собою зв'язок, причому не більше, ніж два, несусідніх ----- можуть бути присутніми.
Подальші варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки як описано в даному документі, де лдля ї А ча А) / М пу є вибраним з:
Мне з / | М / | М
А 2
ММ ММ тує т бе
МН» мк У нн 3 пла 2 | ля
МНь МНь Е МН з ге Ж ге -- ря -
М 2
Ашан М пОШ; о МНь СіоМНе
ЗЕ Ме
М мн, Ах м Що м
ВгоМНе то Е о, ж - м-кя тм ММ лі т б в в.
М М М ще тм ти їх ув у с ВИ М м ке кн, - ря ' з р
ММ '
МН» с с ще о кн - | т ша
МН МН» в в. Лв
А чи ом о є ув у о Ме о ме кн Щі пр , шк ; НМ м у ув їй у Нм ак Нм мк; 2 ши та т .
НМ м
В певних варіантах здійснення: лдлл 7 А лу тм
КЕ | ре ш ' с сет, са 4 Я /
Лади / є вибраним з:
МН» Е МН, торс о 2 А у
ММ МОм МОм !/ ! та
Подальші варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки, як описано в даному документі, де лях нм ДО
З
Ж
Хе 0-3 (Хв є вибраним з: «Алло лм «для
НМ
Н лами лм лм
М з (Ф) ; з мм лам гм
Е Е "в
ЕзС ЕС
СЕЗ ля лм ША
СЕЗ
КУ ГФ) ре з
СЕ» Се» ря о, ж , Ж ,
Е, С, , нм нем нм ря , є М нерв нем не - вч -М лі лм лісо
Е, СІ, Ве, лм де лм з Ге) з | з що лам ліс
Е
СЕЗ СЕ» Е лі лм лм во Нм НМ о с т
М МН Ії
М з М з лм лм лі
НМ НМ НМ
МАК НМ-кі / им М, М-, лк кл лм 5-й о Е СІ еді о, й , лм лі лм
Нм НМ НМ
Вг
Е з Е з Е з що лм що
НМ НМ НМ о СЕЗ СЕ»
ЕІ Е Е лм лк ліс
Нм бо Нм
Е
Е М Мн
Е , Е , Е М
«лами лімм лімм мо мо (е); дх д у; Е М М г,
Е М им Б ОНнМ-Х
НИ НМ НИ
Ге) - (Фін!
ІЙ о
Е М ; Е М з іму «лами
НМ НМ он й в) З
Е , М, «Алли лм (г о Нм
М, СІ чи СІ та Е .
В певних варіантах здійснення ля нм ЕО яз
Ж
Же 0-3 (2) в являє собою: ліги
І лм
НМ
НМ
СЕ,
Сг2 або Е .
Додаткові варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки, вибрані з:
щи - Ще - но, що т М. ні "он ни ні йно на он Ше
Га е з є з ча п но - ще що
А М М. р, М н Я Ян Ми не Чон Шо не н -- в , са з Е з но -- но ся ій --
М. А М. м. є з а з ій з мно бен но го но -- - М 4
Й і М а у ке у еяшон
К- чо М ке і - Ми на Е ну Чон Ше є Щі " бн е з Є з в с но -- ще - х шк е і Й й " я ч у но тон ІН Ех Ми но Чон за , Й Е ; є Щ т
Мн.
Ос й Щ ще 2 но і Її ЩІ
М. М. ей ан Моди ні їн а з іх
Е а но -- й
Аї но п- но п- я
ГО Мне ей бен З нов ва ; ні я ни
Е І: но юю нд з / / й Ї ЇЇ З я- І
КЇ - Моди Е ні ія дд-М ні Зен Що но "он Е
Е , Е ; | Мне но ше но
І зн З / ), і її | вай ва ній Зон о ні "он -и но" "он цЩ-й
Е Й є
Н ; Мне
Е ; Е з но ше ї Н Мн т / З / й Кк) М М
З с ве оон Кл: Уа ль о в е у Е і і
Е ' " но , но / й. /
М, М. - М. й е на ВН чих чу в но "вн во ні Зон в
Е Е ; Й Е Мн» но но но
М | / й / й Мне й нн бн чих ЗУ й но тон во й не "он
Е ; й з Й " но що но / / І. / й Мне
М М
Е ні бн Її" Й " бо Е й " : Е з Е з
/ ч / / о і / ня но ва
М " ХХ о,
У у З | Ж
Й ! а , но іі / У з он ТМ жен но шк ЇЇ я- и Бога щ- Зк ні Чон о КІ ія У пк,
Й Мн» " , но / й ; он У сети но -- лі Мн о У о чан -й ю / «ин | / -и й МН» -- й 7 МН д-
ЕД Маки ва Неш мно с і н А вн Ми й Е ні іч й зи ; Й в і А.
Е ; он чи и" й і
З М Ай а Кк щи о ще
НЕ ія з ні Чен бЗ-а ; но / й
Е , Ге ших бен /4 хед ши со со
ЕН Мо о 9 ь 9 4 они оош й лиш у й со со у ДУ у с | - - 5-6 М
Е Зам 4 ен
М м й
М М й: М
М Ї й М с , Б Ж , ми
Ї ем ге со ; й у с "нишон З о, ее
ДОК ке ж о се Ф ще г А ее " -
М М д- чипОон д- К 4 о 5 тя з Й нм а щ , | , но з
Мне
Е бом її Мне
Ї й о К 4 / З ут о. М чишОон я з "
У й | о ь не "он
І я й й ; Фі т ; нм сі з
Мне МН»
Е Е
Е МН; у, Зо / й в щі я (Т.І щи я
М 4 чишОон "ШОН чин с 5 о Ех 9 / Он тн тн Нм ни нм Е
Е з ; Е з МН мно Кк
Е Мне К ен ди 1 З зо Ф Я
М 4 / " ре, «пон чи Оон «он г р 4 о б Он
Он нм нм "
Е сі
Е
, ЕЕ з
Е з
Е Мне | Е мно у чі вн зон я І ) Ф тн ! м | й / лиш у, ен х й Б
І ГО с о воше т. «нон о, М. Ай Мне то, буд в Мне Мн» -е
СІ У н -. М А М р шо р. | Мн» дУ- ре, у |, о / «пон но: он мя зн о ь нк бн
І сі ;
Кк ВГ у» "У й
Вг с г
Н шо М 4 М 4 о К мне у Хо Ї д- д- ні "он ше й 9 5 (г) 5 бн Он з нм нм з с з
Я В а
Е "хх й ї а о ох в ак 7 «чнОН «ин чишОон / ій
Ге) г із) з
Ге) 5 Фн бн
Он не ни
Е
І Е ; Е ;
Вг Мне
Зм с Шна во ми
М М | А сі о 5 СІ М зн о ія НЕ "он и нм со. Ці з
Е з
Е на
Н й чай -- со й о
Ге) би щу їх тв- х | ЕВ Я М, о і
ШЕ чн Май й но Он а он
Ї бен го Мне ш-- од ду НО ен го но ОТ со (7 р
Я г. Ма пк в и Мн. о 5 о. М й й Ге, ие он СТУ ом. о ї ші вв й т о / у; « ні Ян С нн , Я шо дО Й бу С. о /"7 но он є но Он й ь ки де
Мн; С. -/ Н с но т
Фі Е що ще -и , що чн шо й зу дту Чудех хбдох
Ї ем ем но Ген!
Бей . й Г
ГІ / й се го ї -- пах їз ; !
М- | пане а
СО.
м уч дуяву ДО оо | СО н -Ни І
А тн і ЖИ Шо до
М --- ІЇ й І й в що. д- д- у. ; Ж ,
аз го оо в о оо гвочн
Дод ую / в ен о ь оо і , лиш нь лл7ланш го й ох в со
Дод я 97 пон н он с Я
НМ НМ нк он с СО го й ЕЕ ЕК йо
М р. у є у я д- до ув
ТО нм Он с ни х о Б | / (С. Е со гг се
М к4 М р у я д- д- д-
Со во нм рай
Е Ї у. сі У. й «пон і ск І ие д- Уууох уст жд / оо 2
Н МНо М | А
М М й й АХ "
Ок є ; са у д-
СЕ | а 5 о Ей не тон Он г й , нм нм о о
Е й а со
А М С Е пава в.
Ше М
М дУ- д- Х у У о (в) 5 б е - Ге) М їй
С ак ів)
Е
/ МУ К її /4 Ме
М Кк | А М М д- д- (в) 5 о 4 тен (с) 5
Фн Чон он ни Е НМ НМ Х
А, Н о і - Е Е і по Е й н шо М - /Е : ск
ДЯ Мр ні "он и -т - в но он Е
Е Е
Ге) "нд
ШЕ: шо М Ше Уже ) м З у М є В;
НМ г4 -- НМ 4 -- чут тут
Е Мне Е МН» о / | ем
А А
М М М М ро, мон р що (в) - (в) г "он он ню НМ
Е Е
Е Е Е Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
В певних варіантах здійснення представленого винаходу сполука є вибраною з: с с С
М А (т р М 4 де д- д- 9 г Ге) г 7 5
Он зн он ни не не в
Е ; дк ; Е й м,
Е Мне
Ж хв й: й / в дос я
М М
- М М М "пон "ттон "тон о Е о - 5 бн Чон їй - он
НМ НМ ни
Е Е
У Е
Е Е , Е й й ,
Е Е
Е МН» се
М р д-
Он
НМ
Е
Е Е ; або її фармацевтично прийнятної солі.
Подальші варіанти здійснення представленого винаходу включають сполуки вибрані з: но но -8-
Її но по
Оу у 0 ее)! 1 и й но "он б-ки но "рн Ж н Н У н У , з Е но -- й - ях - ї у КМ Ж я во 4 ) я у | |! у / Ї соц Ї они ні Зно Ж ГА Мел
Е но он ; з Е но -- - - но пл но.
М. М М й М Мао и М М / х Мао М в щі 7 но то но он и й сі ; Е ; но п---- -ж- щі - у Но. ї К у М у М й х й Й м М , х М м є но вн ма но "он Ше ні бн и з сі ; Е ; но п- Е - -- но п--ШЩ М, ї- М. а ке ій ) / Її, Ж Ї их Ма но "ен б- Н х Мои он ; Е но Он
Е з Щі з
Мн» "хе
ОО но ше М 4 но п- у К 7 А га ей но 4 ні чок з й ні он мн є з
Е са , но шт но
Е - у Н о /
М й й бу и я М |! й У т
У Маки но "он З но "он - на бн в Е в ; ї х
Мне й со й ка но не /
Н ; М. - и х М
Ше х ні М джен ЗУ, но Й "он й З он Й Е
Е Я Е ,
Е сі
Е но но / і Су ж ; ва м Ї З 4 і: Ми
А- і М ні ін ден но он но "он - й - " є йо к ; й з Е в но / но / но -- Й ї ) М. Мн» " М, ва
Ух | ; у / У й он М що М й рн М Е но Он -НКБОК Е " во
Й й ій з Е з но / но й нн що Мн | / ща " М й М у і |! Ї З з у- не Чон Мои М х / М "і й Е но Он д-ММ Е но он Модем
Й з Е й з но Мн»
Я / і / кн -- 7 Що т й ур | М Ай / ру рать ве й ні у я ГУ й но он й / у СА
Е ; і , є но Он но но Мне
Ї / с Т
У М ) М в А и Ї, А й у- і й но о йо й ні Ьн чи й / у Мал
Е й з Е з Е ; не но на но - у / ї / ї ва у я й х Ме й / х / У- І х М зр
Е йо пе щ Е ні Бн Мем но би ія Мне І сі ; но -- но нм. но - я г, бу с де я ДВ но "он цей ні "рн в н і у н жи й ї Мне , Е ї МН сі ; но -- і / й у і Нам -- а й 7 и Ї й х ІЗ М у. х М ? Є " М є С во в щ " то а б хм - ; Мне , ї Мне , ;
Зм но Мне 7 / мн» к щ М М й М вдо АХ іо боб г Май но.
Й но бн у н
Й з Е ; нм
ДЕ чн, - Х но
М "я, же шо Її у о- і І и
І ї ; х ней І х що; й ін нвоьн
М ше
Зо
(і го - Ш С щі он ки , " но у А. ве т ( го - Ш до ода соді а, У й / що. й со но у т. ві ія и о о х нич | є , . ін
М хек хо водо д- он М сени Е , - Он вх з й 2 (о со со во щщ
Зк Зен Б
М / йе; М сх /4 й ду де-то
Н СО он ' нон и ,
Е нм да ; щ тах ва
Е мне
М р М М З М р д- СА до о ух | - 9 х
Он 4 га Он
Не но бн ; нм
Е
Е ; Е ,
Е мно о о й -й щ (І
М М М Ка д- д- ---он о і о х бн бн о х нм нм он нм сі в
Е но ; з
Е Мн; Е Мн;
М р Й сор |; А о. М /
Ф- о 5. у но "он в7 у
Он Он нм з НМ сі , ; в Мне є мно в Мне
Зою й: / | А /Ї йо / | М шк А А
М м й М ду у д тон --он 9 М о є о с
Он н нм нк
Е са. со
Е з
Е Мне Е Мне Е Мне
М А М р М А д- д- он о х о у о бн Он бн нм нм нм й сі
Е Е ; Гиш у ;
о г
Е 2 / І ----ОН о я мно
ДІОД бул со 00 бен о оц ен Й щ
Е І у щ --ОН й " ХХ Щі д-
Е мно а те 1 ХК ж
М 4 м | А н Ве 7 Х о у но он ше й
Он ТО. бн є ; ню не сі
Е , "
А Ве тм й З ох Мо го
М к М 4 | А н М о ( о ( --он бн бн іс х нм нм бн ; сі ; ! а мно й
Я ем со -х
М "і М М - но дод бух а ж г Ми
Ьн бн но он е нм нм ;
Е
Р , й з са Мн; / | й; сі у
М р н шо щей -- д- ее п о х в "рн Ми но" Чон б он Е й з нм хом со м 4 на шо нм -- со усу д- я (4 й М Н х М. м Мне х на "он - но бн и Ьн є ; сі ;
Е
У й Е о. гу я -дй У, шо | я я "нич й КА о-н вод - шодо й У Й о-- 7 Ох в іч -З / у ше Й п ї-и я не
Ї бен 7 я со же й
ДО удо нм 9 х нм що іх ЩІ ХМ, Мо ен й
М 4 ше/ о-. о Ох Мне (ї М --ОН -- чу й чи й ! тон и й М є н чуб Ого стох
Н х Ми й | ї й щи рн Ми сі но он и ; "хе со К М А де Оу од оси но дево у щ ні ов ль ; ві М -и во. "он ше й / Б го Зм со | щ о
М СО ЩІ н / лиш раки я гу но он о но Геї Ше Й но СС он Е з чу ,
Ї бен Ї ен вої ду ду но он ей ЇЇ он | он о вошш М я. о.
а рано, О- 5 р г й- од н Ї ем /Ї Зм
І о. у со УОЗ до о но он ми ду ду
ЇЇ Ї ні он | он нн з с не о з Ж со во во о М | КА. Мо Кк лі го о М | р ТУ --- о-- є 7 и" и | Й о 97 | Й о но он що.
! Б й тм / йо ду Де ду я о о рн Фін! Мн нм НИ нм пали ГО
Бо ' БЕ ЕК | о
Зм а Св г
Спо | со ей лиш хом уч 7хю со | ОО, Й о но он ше й но он ше й лін й м є - се ва й - он он ем
М р Ї " й й ух он ) у с , он о вея р
Ьн он ве со оо М | р. М | р. 7 о ДУ й ре он он он ря - АХ с Е ц М -- М --
Е Е що "І
ШЕ М Ше М
А ша її -щ ї шк
НМ нм но он ; но он ;
Е Мне й Кн»
С о
М 4 м р он он 97 | о он он
НМ ни
Е
Е
Е Е ,
Е Е та або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того, передбаченими в представленому винаході є фармацевтичні композиції, які містять сполуку, як описано в даному документі та фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, передбаченими в представленому винаході є способи лікування патологічного росту клітин у ссавців, які включають введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки, як описано в даному документі. Патологічний ріст клітин являє собою рак. Рак, зазначений в даному документі, може представляти собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечовода, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стволу головного мозку, або аденому гіпофіза.
Більш того, представлений винахід передбачає застосування сполуки, як описано в даному документі, для отримання лікарського засобу, прийнятного в лікуванні патологічного росту клітин у ссавців. Патологічний ріст клітин являє собою рак. Рак, зазначений в даному документі, може представляти собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки
Зо або сечовода, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стволу головного мозку, або аденому гіпофіза.
Винахід, крім того, передбачає варіанти здійснення, в яких: 7 Ак у бу хх М
КА хх сш, жа
Лада / з як виявлено в формулі І або формулі ІІ, є вибраною з:
МН» Е МН» с 5 в ге А Ус 15 ше мМ Мом т я те
Е Е че ке З 28, зва зва
М М іх Мт Мом я я лади "Є Е МН» хе з Ге) що, ще; М мк кн мн Уа лу 2 шо 2 тує
МН» МН» Е МН» с ВІ в -х ! , ' лад ' та
Я
Ме тро
М са п 2
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичну композицію, яка містить сполуку, описану в даному документі або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають способи лікування патологічного росту клітин у ссавців, де спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного носія.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають такі способи лікування, як ті, які описані в даному документі, в яких патологічний ріст клітин являє собою рак. Зокрема, такими способами є ті, в яких рак являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечовода, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стволу головного мозку або аденому гіпофіза.
Крім того, передбаченим є варіант здійснення винаходу, який являє собою застосування сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу, корисних в лікуванні патологічного росту клітин у ссавців, зокрема, в якому патологічний ріст клітин являє собою рак, та більш конкретно, в якій рак являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу
Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечовода, нирково- клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стволу головного мозку або аденому гіпофіза.
В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
В іншому варіанті здійснення, винахід передбачає спосіб лікування патологічного росту клітин у ссавців, включаючи людину, де спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення, патологічний ріст клітин являє собою рак. В іншому варіанті здійснення, рак
Зо являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечовода, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стволу головного мозку, або аденому гіпофіза.
Визначення
Якщо не вказано інше, наступні терміни, використовувані в описі та формулі винаходу мають значення, які обговорюються нижче. Змінні, визначені в даному розділі, такі як К, Х, п та подібні, представлені для посилання тільки в межах даного розділу, та не означає, що має таке саме значення, як може бути використане за межами даного розділу визначень. Крім того, більшість груп, визначених в даному документі, необов'язково можуть бути заміщеними.
Перелік в даному розділі визначень типових замісників є ілюстративним, та не є призначеним для обмеження замісників, визначених будь-де в межах даного опису та формули винаходу. "Алкеніл" стосується алкільної групи, як визначено в даному документі, що складається з щонайменше двох атомів вуглецю та щонайменше одного вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку. Представлені приклади включають, але не обмежуються цим, етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 1-, 2-, або 3-бутеніл тощо. "Алкенілен" стосується двовалентної форми алкенілу. "Алкокси" стосується -О-алкілу, де алкіл переважно являє собою Сі-Св, С1-С7, С1-Св, С1-Св,
С1-С4, С1-Сз, С1-С2 або Салкіл. "Алкіл" стосується насиченого, аліфатичного вуглеводневого радикалу, який включає лінійні ланцюгові та розгалужені ланцюгові групи з від 1 до 20 атомів вуглецю ((С1-Сгдалкіл"), переважно від 1 до 12 атомів вуглецю ((С1-С12)алкіл"), більш переважно від 1 до 8 атомів вуглецю ((С.1-Св)алкіл"), або від 1 до 6 атомів вуглецю ((С:1-Св)алкіл"), або від 1 до 4 атомів вуглецю ((С1-С4)алкіл"). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н- 60 бутил, ізо-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил тощо. Алкіл може бути заміщеним або ненезаміщеним. Типові групи замісників включають циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, "-карбаміл, М-карбаміл, "-тіокарбаміл, М-тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, С- карбокси, "-карбокси, нітро, силіл, аміно та -МАХВУ, де ЕХ та КУ, наприклад, представляють собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, карбоніл, ацетил, сульфоніл, трифторметансульфоніл та, комбіноване, п'яти- або шести-членне гетероаліциклільне кільце. "Галогеналкіл", наприклад, (С1-Св)галогеналкіл, стосується алкілу, який має один або декілька, галогенових замісників. "Алкілен" стосується двовалентної форми алкілу. "Алкініл" стосується алкільної групи, як визначено в даному документі, яка складається з щонайменше двох атомів вуглецю та щонайменше одного вуглець-вуглецевого потрійного зв'язку. Представлені приклади включають, але не обмежуються цим, етиніл, 1-пропініл, 2- пропініл, 1-, 2- або З-бутиніл тощо. "Алкінілен" стосується двовалентної форми алкінілу. "Аміно" стосується -МАХВУ групи, в якій ЕХ та КУ обидва являють собою водень. "(Се-Сіг)дарил" стосується повністю вуглецевих моноциклічних або анельованих кільцевих поліциклічних груп з від 6 до 12 атомів вуглецю, які мають повністю кон'юговану пі-електронну систему. Приклади, без обмеження, арильних груп включають феніл, нафтеланіл та антраценіл.
Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові замісники включають галоген, тригалогенметил, алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, нітро, карбоніл, тіокарбоніл, С-карбокси, "-карбокси, "-карбаміл, /М-карбаміл, "-тіокарбаміл, М- тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, сульфініл, сульфоніл, аміно та -МАХВУ, з ЕХ та БУ, як визначено вище. "Ціано" стосується -С-М групи. Ціано можуть бути представлені як СМ. "(Сз-Стіо)циклоалкіл" стосується від З до 10 членної повністю вуглецевої моноциклічної кільцевої, від З до 10 членної повністю вуглецевої біциклічної кільцевої, повністю вуглецевої 5- членної/б--ленної або б-членної/б--ленної анельованої біциклічної кільцевої, багатоциклічної анельованої кільцевої (анельована" кільцева система означає, що кожне кільце в системі надає в спільне користування суміжну пару атомів вуглецю з кожного іншого кільця в системі) системи, в яких одне або більше з кілець можуть містити один або більше подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югованої пі-електронної системи, та місточкової
Зо повністю вуглецевої кільцевої системи. Приклади, без обмеження, циклоалкільних груп включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, адамантан, циклогептан, циклогептатрієн, та подібні. Циклоалкільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. Типові групи замісників включають алкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, С-карбокси, "-карбокси, "-карбаміл, М-карбаміл, С-амідо, М-амідо, нітро, аміно та -МАХВУ, з Ех та КУ, як визначено вище. "Галоген" або префікс "галоген" стосується фтору, хлору, брому та йоду. Переважно галоген стосується фтору або хлору. "Гетероалкіл" стосується алкільної групи з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 12 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 8 атомів вуглецю, або від 1 до 6 атомів вуглецю, або від 1 до 4 атомів вуглецю, в яких один, два або три атомів вуглецю є заміщеними на гетероатом, вибраний з МЕХ, ", та 5(О)п (деп є 0, 1 або 2). Як правило гетероатоми, коли присутніми є більше одного гетероатома, не є сусідніми один з одним. Ілюстративні гетероалкіли включають алкілові прості ефіри, вторинні та третинні алкіламіни, аміди, алкілсульфіди, та подібні. Група може представляти собою термінальну групу або місточкову групу. Як використовується в даному документі, посилання на нормальний ланцюг, коли використовується в контексті місточкової групи, стосується лінійного ланцюга атомів, які зв'язують два термінальні положення місточкової групи. Як і у випадку "алкілу", типові групи замісників на "гетероалкілі" включають циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, галоген, карбоніл, тіокарбоніл, "- карбаміл, М-карбаміл, "-тіокарбаміл, М-тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, С-карбокси, "-карбокси, нітро, силіл, аміно та -МАХВУ, де КХ та КУ, наприклад, представляють собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, карбоніл, ацетил, сульфоніл, трифлуорметансульфоніл та, комбіновані, п'яти- або шести-членне гетероаліциклільне кільце. "Гетероалкеніл" стосується гетероалкілу, який має один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. "Гетероалкілен' стосується двовалентної форми гетероалкілу. "Гетероарил" стосується моноциклічної або анельованої кільцевої групи з від 5 до 12 кільцевих атомів вуглецю, яка містить один, два, три або чотири кільцевих гетероатомів, вибраних з МЕХ, М, " та З(О) (де п є 0, 1 або 2) та, крім того, які мають повністю кон'юговану пі- бо електронну систему. Переважні гетероарильні групи включають (С2-С7)гетероарил відповідно до визначення вище. Приклади, без обмеження, незаміщених гетероарильних груп включають пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пурин, тетразол, триазин, та карбазол. Гетероарильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Типові замісники включають алкіл, циклоалкіл, галоген, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкілтіо, арилтіо, ціано, нітро, карбоніл, тіокарбоніл, сульфонамідо, С-карбокси, "-карбокси, сульфініл, сульфоніл, "-карбаміл, /М-карбаміл, 7- тіокарбаміл, М-тіокарбаміл, С-амідо, М-амідо, аміно та -МАХВУ з Ех та КУ, як визначено вище.
Фармацевтично прийнятний гетероарил є одним з тих, який є достатньо стабільним, щоб бути приєднаним до сполуки за винаходом, формульованим в фармацевтичну композицію та далі введеним пацієнту, який цього потребує. Приклади типових моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим: 4, 5. Я Є Я 7 т й а Мой о Мой й М Кай й т а й М шКЯ ще я ді НІ Я її що ЕЕ хх це й. М пров ФУран тофен піразоап мМідазоп ітроліпі іфувранінті стпіофеніяй! іпниразоліпі, пмідазанпін)
М АХ 8 - Де:
Я Я й а Я Ук - -к - -к -кЕ
Ппзоксавопіяі ісхоааволі Сзстазоліпі 0 стіазалу" 112,3 труазопіл) т я З "ж м о - м й ща лй ой Мом
Н 7; МА ї; у х ТМ 134 тоназоп Боюса- 2 З півзоп т-окся-2 Я дівзов 1-оксва- 2, 5-дяазоп 11,58 трзивзолій; 1 окра-2 3 діазолілі іі окса- Я діазоалій; (сша -тазолів) ра Я р 5 ман З я З, ж й З й ді М М М
А й хм а й к-к - М щ- 8 й 1і-окса-54-діадоп 1-тв-2 2 -дівзолп і-тів-е Я-деЕвал 1-твв-2 дал с1-оксва-3 Я діазоліпі (і-тід-е -діааолю ої 1-тів-2 4 -дівзоліпі і1-тівн є 5-дназхоліпі
Н з ще. - св. й Мо, сот М «4 «ом | шк ШІ
Ії цу ік в ще А Як ч
М-М М-М й од М 1-твя-3 Я діязол тетразон пфридин піркдазин пфеиМміДдиНн і1-тів-3 4 діазанпій? (тетразалі) гпЕНЯДиНіІІ Іпізвидазинілі єтриміданіп)
М
Що це тран іпіразиніг)
Приклади прийнятних анельованих кільцевих гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим
Дт ш-х ра -жй нт ак ра - М еея тА о о СО Сх в! й АК у АК й м ст А, Ей «А. У
ЕТ сечо це пед ех ек, ШЕ о М - де сх М й я ну з і бензофуран брензопефен індол бензмідазоп індазапй ійензобураня) (бензотефеня) йндоліпі іїбензімідазалня пндазоліпі нн, дини ся т шк ме НА мае хх м м -ї хх ще у А
М | р | » Ї о и чи де чі М. денну пов йо М х ЕІ й Не Ши ГК ек М н І нн н н бензотриззол пропо 3 БВіпіридин троп З -сіпридин праного 2-стпридин (бензотризарліпі інрапої3 З-Біпіридиній) (піреслпої» З сіпЕрнлин іпрслої5,8- сіпюфндиніг ря реч дим, учи: 7 у; Ї З на рова Ка не и ше й М ши клю, Я | р М
Ше п .. М у М М М - щ рн Я М ще шт і й н н н М прснога 2 -Біпридин імідазоргі -їпіридин о федазає б-сіновдивн о пфдрахолеа а-Іпіридив іпрро лоз е-Віпіридиніл і пмідазая 5-біпіридині) пекан 5-сІпридиній іпдзазопоїЯ З-ппівидині н Нн М н ц
Я Кк се їх Я кома щкя вай чЧх о М М ен М п яд М НЕ ех Боненя У
Ї М І. й; | и; Гн
Модні пк Й под тики піфразалогіЗ-сніридии піразелоЇї 54 сіпредин тразопо я З-ориредин іІзоїнНдол іпразоло Я З-сіприднніх іптразолог а-сівидиніт (піразолеої 3 а Біпіридиня йзаіндолий - ще 2 злу ра - ект ож й
ПОД и В сви св Сх - ет Шо: ї М поеснннн й | й Ї Я я Ї я М тей ї ве КЕ не М чн Я 1 ди НУ щі й З т М ся Кай індазоп пурино ондопізино оБдідазо і 2-афридино ведазої 5 азвридин індазопіп! іпуриніт! йндапізмні спіда і.2-афіпірндивій! прідазогі5-аниридинінлі
ЦИ са дов й У шо и , С Й ке с їояХ де и - щ ий се З пу Мо ям -й півазолеі в-аридин пропо ї,2-Вітридазин імідазої 1 2-сіпіримідин ітоазапої і Б-аридиніпі (піропої і 2-Бітридазиній) Пондазогі 2-сіримідиніпі
Бе М «М. м м це Кя В кое ще я Ж ще Ко: ке ТЕ ки Же ще
У: Ше: кое м 7 ія х В й В ! х З : К
М г НУ КК НУ Е БУ М ІЗ -:
КУ Кху НУ Ко НУ Е є М І ще
ЕВ Ку л м кх. Вей Еху шК ж М ях. я я о ко КИМ и т У. Коимве Ко ку Мона Кк од ок З М ач о ЕР Ше Мч Шосе
ВН піропога 2-Віпразин о ТЗН піразолея З Мліразино НА пірязолога а сіліримідин, 7 пропо? З-аіпірнмідин прив ня я п ря ше шт ра КЕ ще ЩІ що ще я й с Я ее дн ве М т -к Ки м хінодін гохінспін циноти хназолін ії хінолініп | Пізохінолініп! іциволіві) іазахіназоліні ри я М Кола ко кове вн ам реак г ВІ є. Й | яд" її Кх х ; х т ви Й Ї - Й й те ВІЇ В в щини фан с рема я Ме ух й М ва б т щ- М хіноксапін Фбтапазин 15-нафтиридин Т.-нафтиридин іхінокеалініг іфтапазинія) (1 б-нафтиридиній 13 ,7-нафтиридинілі рев а ще З зу ся уро ро пов ан ит ик Шк кт ня ша М р ве Щі й ва Що
МШщ ЛІ | А вна иа реф я ом нь Мо ие М
М М - М мо я з тя 1,8-нафтиридин їб-нафтиридин »,В-нафтиридин 2. 7-нафтиридин
ПГІ.8-нафтиридиніп! ГІ, а-нафтиридиніяі 12 б-насфтиридниній (12, 7-нафтиридин)
Мо єм, роль а ЩИ ра нан г Її - щ- т в що Й «М ку і Кк ра - Моно, щі 7 М йо Не М М пюндої З 2 Я пірнмідин прриде4 З аіпіриміднн тридог З Я сПліримідин
Іпіридоїз 2 сіпіримідини іпридоїЯ З -спПпажняединіяі іпридої З поши мідинілі ка у, пек, ра Шон їх вн Мо. я р г Т ве Й І Й 7 - Ї Й
Фю св) ве р я ум ран вина
Ммося їй М м М тридої? З аіпіримідин піридої2, 3 Біпразин прилої3 8 Щіразин ітридої2 З біпнримідиніялі ініридої 2,5 Оіпоазині (пірядої 3 8 Чптразмнілі в М -я ве ех и М -- ет ше ую
М ОЗ Гл
Мо й ка я і. яю, щі ж о М М не КО триміде о З ялірнуїдин піразино 8-віпразин піднмідоЇ Я Ат піримідин ітриміда 5 А -ЯНИримідиніл ініразиної 2 А-піразинілі іпірнанломЯ е-сцпторимідинія "Гетероцикліл" стосується моноциклічної або анельованої кільцевої системи, яка має від З до 12 кільцевих атомів, що містять один, два, три або чотири кільцевих гетероатомів, вибраних з М, ", та (ФО) (де п є 0, 1 або 2), та 1-9 атомів вуглецю. Кільця також можуть мати один або більше подвійних зв'язків. Однак, кільця не мають повністю кон'юговану пі-електронну систему.
Переважні гетероцикли включають (С2-Св)гетероцикли відповідно до визначення вище.
Приклади прийнятних насичених гетероаліциклільних груп включають, але не обмежуються цим:
А н пащі
ЕВ) З М с; - М о з ожксиран тиран азиридин оксетан тієтан азетидин тЕТранвдврофуран (оксираній! (тірани! базиридиній); (оксетаній; іпєтаніль базетидиніл) ітетрапдрофуранія!
НН до ж й 5 й М І | ( г їз . й чи чия тетожгідротюфен піропідин тетрапдропіран тетрапгідватюніран ітетрапідротіофеніялі іпіропідиніл) іїтетрандронцханіі (татрагідпротютранія а М З ай м В г й о й М тк г З що ва т ат т «7 ек а 7 птперидин та дюксан ій оксатіан морфелін 14 дітіан іпіпевридиніві 1 Я-діжсані (14 оксатіанія! (морфелінілі 11 Я-дитаня) х х я чаї В ре М в о М в рення р ту, . ай К -ч
Н Й і Й Я і і . і З А А і ? ск хо тк, в ї 4 х г к
ШО нку Ку Е х - м К піперазин З к-азатіан оксепан тпепан азепан івперазиніпі 11 а-азатеанія ісксепаніяі ітеЕпанійгО іазепаннь
У. я НК Кв г й й: КО й З їх т т Шк ; х Н і і 7 їх ! М ! Й Н і і 3 м я в Ей У я У ра н 14 -дююсепан З овсатієвпан т -охсазелан 1,8-дитієпан 114 дюксепаній) 114 оксатпєланілі (РА оксазеланіті 11а-дитіЕпані ї 1 З х і ї Н ї х р. х й
Т 4-тієдзепан та-діязепан
СЯ тієазепанні (1,4 дівзепанія!
Приклади прийнятних частково ненасичених гетероаліциклічних груп включають, але не обмежуються цим:
дон кад рад
І. щ ЩА
З бод вс
З а-дипдрогН-пірдв 5.б-дигідро-2Н-тіран 2Н-піран 134 -дигідро- Н.А пірцаній) 15.8 -динпдро-Н-піраніл! ІН піраніялі хі ех
ЩІ ЩІ
12,34 тетрапдропірндин 1,25, тетрапдропірндин 11,2 4 -тетрапдропірндиніг ГІ Б.б-тетрагідрапіридиній
Гетероциклічна група є необов'язково заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу, заміщеного карбокси, складноефірного гідрокси, або моно або діалкіламіно. Крім того, гетероцикл може містити місточкове включення, в тому числі місточкове включення між несусідніми вуглецями на гетероциклі, з містком, який містить 1-2 вуглецю та 0-1 гетероатом, вибраний з МЕ, ", та (ФО) (де п дорівнює 0, 1 або 2). "Гідрокси" або "гідроксил" стосується -ОН групи. "ІП міго" стосується процедури, яку здійснюють в штучному навколишньому середовищі, такому як, наприклад, без обмеження, в тестовій пробірці або культуральному середовищі. "ІП мімо" стосується процедури, яку здійснюють в живому організмі, такому як, без обмеження, миша, щур або кролик. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що далі описаний результат або обставина може, але не є необхідним, відбутися, та опис включає приклади, де результат або обставина здійснюється, та приклади, в яких ні. Наприклад, "гетероциклічна група необов'язково заміщена алкільною групою" означає, що алкіл може, але не є необхідним, бути присутнім, та опис включає ситуації, де гетероциклічна група є заміщеною алкільною групою, та ситуації, де гетероциклічна група не є заміщеною алкільною групою. "Організм" стосується будь-якого живого об'єкта, який містить щонайменше одну клітину.
Живий організм може бути як простим як, наприклад, одна еукаріотична клітина, або так і складним як ссавець, включаючи людину. "Фармацевтично прийнятний ексципієнт" стосується інертної речовини, доданої до фармацевтичної композиції для подальшого полегшення введення сполуки. Приклади, без обмеження, ексципієнтів включають кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри та види крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії та поліетиленгліколі.
Як використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості батьківської сполуки. Такі солі включають: (ї) кислотні адитивні солі, які можуть одержувати за реакцією вільної основи батьківської сполуки з неорганічною кислотою, такою як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, та перхлорна кислота та подібні, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавелева кислота, (0) або (І) яблучна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота та подібні; або (і) солі, утворені, коли кислотний протон, присутній в батьківській сполуці або є заміщеним на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу, або іон алюмінію; або координується з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін, та подібні. "Фармацевтична композиція" стосується суміші з однієї або більше сполук, описаних в даному документі, або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів або проліківб, з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічнолфармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. Метою фармацевтичної композиції є сприяти введенню сполуки в організм.
Як використовується в даному документі, "фізіологічнолрбармацевтично прийнятний носій" стосується носія або розріджувача, який не викликає значного подразнення організму та не пригнічує біологічну активність та властивості сполуки, яка вводиться.
"Терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, яка вводиться, що певною мірою полегшить один або більше симптомів розладу, який лікують. Стосовно лікування раку, то терапевтично ефективна кількість стосується тієї кількості, яка має щонайменше один з наступних ефектів: зменшення розміру пухлини; інгібування (тобто, в деякій мірі, уповільнення поширення, переважно припинення) метастази пухлини; інгібування до певної міри (тобто, в деякій мірі, уповільнення поширення, переважно припинення) росту пухлини, та послаблення до певної міри (або, переважно, усунення) одного або декількох симптомів, пов'язаних з раком. "Лікувати", "лікуючий" та "лікування" стосуються способу полегшення або пригнічення клітинного розладу, опосередкованого метилтрансферазою, та/або його супутніх симптомів. Що стосується раку, то дані терміни просто означають, що очікувана тривалість життя індивідуума, що постраждає від раку, буде збільшена, або що один або декілька симптомів захворювання будуть зменшуватися.
Детальний опис
Загальні схеми синтезу сполук за винаходом можуть бути знайдені в розділі Приклади, наведеному в даному документі.
Якщо не зазначено інше, всі посилання в даному документі на сполуки за винаходом включають посилання на їх солі, сольвати, гідрати та комплекси, а також на сольвати, гідрати та комплекси їх солей, включаючи поліморфи, стереоізомери та їх ізотопні мічені варіанти.
Фармацевтично прийнятні солі включають кислотно-адитивні та основні солі (включаючи дисолі). Прийнятні кислотно-адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі.
Приклади включають ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфат/сульфатні, боратні, камзилатні, цитратні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодід/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метансульфонатні, метілсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні,
Зо оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфат/гідрофосфат/дигидрофосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, тартратні, тозилатні та трифторацетатні солі.
Прийнятні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку. Для огляду прийнятних солей, дивіться "Напароок "її Рпагтасешіса! Зайве: Ргорегіе5, зеІесіоп, апа Обе" Бу Бай апа
Меп (ММІеу-МСН, Умеіппеїт, Сеппапу, 2002), розкриття якого є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій їх повноті.
Тозилатні, гідрохлоридні та мезилатні солі викликають зацікавленість.
Фармацевтично прийнятну сіль сполук за винаходом можуть легко одержувати шляхом змішування разом розчинів сполуки та бажаної кислоти або основи, відповідно. Сіль може осаджуватись з розчину та бути зібраною фільтрацією, або можуть виділяти шляхом випаровування розчиннику. Ступінь іонізації солі може варіювати від повністю іонізованого до майже неіонізованого.
Сполуки за винаходом можуть існувати, як в несольватованій, так і сольватованій формах.
Термін "сольват' застосовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку за винаходом та одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін тідрат застосовують, коли розчинником є вода.
Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають гідрати та сольвати, причому розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад 020, дв-ацетон, дв- дмМсо.
Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як хелати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де, на відміну від зазначених вище сольватів, лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси лікарського засобу, які містять два або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях.
Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для огляду таких комплексів, дивись Наїеріїап, У. Рпагт. зсі.,1975, 64 (8):1269- 1288, розкриття якого є включеним в даний документ як посилання в повному обсязі.
Крім того, в межах обсягу винаходу є поліморфи, проліки, та ізомери (включаючи оптичні, бо геометричні та таутомерні ізомери) сполук за винаходом. 5О0
Похідні сполук за винаходом, які можуть мати невелику або не мати фармакологічну активність самі, можуть, коли їх вводять пацієнту, перетворюватися в сполуки за винаходом, наприклад, за рахунок гідролітичного розщеплення. Такі похідні називаються "проліками'.
Додаткова інформація щодо застосування проліків може бути знайдена в "Рго-дгид5 абз Момеї
Оеїїмегу Зубзіет5, Мої. 14, АС5 Бутрозішт з5егіе5 (Т. Нідиспі апа УМ. 5(еПа) та "Віогемегвіріє
Сатптіегтв іп Огид Оезідп, Регдатоп Рге55, 1987 (ва. Е В Коспе, Атегісап Ріаптасешісаї!
Аз5осіайоп), розкриття яких є включеними в даний документ у вигляді посилання в повному обсязі.
Проліки відповідно до винаходу можуть, наприклад, одержувати шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуках за винаходом, на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки як про-фрагменти' як описано, наприклад, в "Оеєвідп "7 Ргодгид5" Бу Н Випадаага (ЕїІземієг, 1985), розкриття якого є включеним в даний документ у вигляді посилання в повному обсязі.
Деякі приклади проліків відповідно до винаходу включають: () коли сполука містить функціональність карбонової кислоти (-СООН), її складного ефіру, наприклад, заміщення водню на (С:1-Св)алкіл; (ії) коли сполука містить спиртову функціональність (-ОН), її простого ефіру, наприклад, заміщення водню на (С:і-Св)алканоїлоксиметил; та (ії) коли сполука містить первинну або вторинну амінофункціональність (-МНе або -МНЕ, де
КЕ я Н), її амід, наприклад, заміщення одного або обох воднів на (С1-Сіо)алканоїл.
Додаткові приклади заміщення груп відповідно до зазначених вище прикладів та прикладів інших типів проліків можуть бути знайдені в зазначених вище посиланнях.
Зрештою, певні сполуки за винаходом можуть самі діяти як проліки інших сполук за винаходом.
Сполуки за винаходом, які містять один або більше асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше стереоізомери. Коли сполуки відповідно до даного винаходу мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть, крім того, існувати як діастереомери. Аналогічним чином, коли сполука за винаходом містить циклопропільну групу або іншу циклічну групу, в якій існує хіральність, та алкенільну або алкеніленову групу,
Зо можливими є геометричні цис/транс (або 2/Е) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кето або оксимну групу або ароматичний фрагмент, може виникати таутомерна ізомерія (таутомерія"). Одна сполука може демонструвати більше ніж один вид ізомерії.
Включеними в межі обсягу винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук за винаходом, включаючи сполуки, які демонструють більше ніж один тип ізомерії, та суміші одного або більше з них Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні солі, в яких протиїон є оптично активним, наприклад, Ю-лактат або І-лізин, або рацемічні, наприклад, 0 -тартрат або Обі -аргінін.
Цис/гранс ізомери можуть бути розділені звичайними способами, добре відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, застосовуючи хроматографію та фракційну кристалізацію.
Традиційні способи отримання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з відповідного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ) або надкритичної рідинної хроматографії (5ЕС).
Як альтернатива, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, в тому випадку, коли сполука містить кислотний або основний фрагмент, кислота або основа, така як винна кислота або 1-фенілетиламін. Отримана в результаті діастереомерна суміш може бути розділена за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації, та один або обидва діастереоізомери перетворюються у відповідний(іЇ) чистий(ї) енантіомер(и) за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділені за традиційними способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі; дивіться, наприклад, "5(егеоспетівігу "7 "гдапіс
Сотроипаз" Бу Е Г. Еїїеї (/МіІеу, Мем МогК, 1994), розкриття якої є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Винахід також включає ізотопномічені сполуки за винаходом, в яких один або більше атомів замінено атомами, що мають таке ж саме атомне число, але атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів прийнятних для включення в сполуки за винаходом включають ізотопи гідрогену, такі як 2Н та УЗН, карбону, такі як "710, 1960; та 14С, хлору, такі як З6СІ, фтору, такі як "ВЕ, 60 йоду, такі як 123| та 125І, азоту, такі як "ЗМ та "М, кисню, такі як 750, 170 та 180, фосфору, такий як згр, та сірки, такий як 355. Деякі ізотопномічені сполуки за винаходом, наприклад, ті в які включені радіоактивні ізотопи, є корисними в дослідженнях розподілення лікарського засобу та/або субстрату в тканині. Радіоактивні ізотопи тритію, ЗН, та карбону-14, "С, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення та наявних засобів виявлення.
Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, наприклад, "Н, можуть давати деякі терапевтичні переваги, що в результаті призводять до більшої метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо, або зменшення необхідного дозування та, тому, у деяких випадках може бути переважним. Заміщення випромінюючими позитрон ізотопами, такими як "С, "8Е, 150 та "ЗМ, може бути корисним в дослідженнях позитрон-емісійної томографії (РЕТ) для визначення блокування рецептора субстратом.
Ізотопномічені сполуки за винаходом загалом одержують застосовуючи звичайні методики, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі або за методиками аналогічними до тих, які описані в даному документі, використовуючи відповідний ізотопномічений реагент замість неміченого реагенту, використовуваного до цього.
Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до винаходу включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад 020, дв-ацетон, де-ДМСО.
Сполуки винаходу, призначені для фармацевтичного застосування, можуть бути введені як кристалічні або аморфні продукти або їх суміші. Вони можуть бути отримані, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок за способами, такими як осадження, кристалізація, висушування при заморожуванні, висушування при розпиленні або висушування при випарюванні. З цією метою можуть бути використані мікрохвильові або радіочастотні сушарки.
Сполуки можуть вводити самостійно або у комбінації з однією або декількома іншими сполуками за винаходом. Як правило, їх будуть вводити як композицію в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Термін "ексципієнт" використовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки0) за винаходом.
Вибір ексципієнта буде в значній мірі залежати від таких чинників, як конкретний спосіб введення, вплив ексципієнта на розчинність та стабільність та характер лікарської форми.
Фармацевтичні композиції, прийнятні для доставки сполук за винаходом, та способи їх
Зо одержання будуть легко очевидними для кваліфікованих фахівців у даній галузі. Такі композиції та способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, в "Кетіпдіоп'є РПпагтасеціїсаїЇ зсіепсев", 1911 Едайоп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995), розкриття якого є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Пероральне введення: Сполуки за винаходом можуть бути введені перорально. Пероральне введення може включати ковтання, таким чином, що сполука потрапляє в шлунково-кишковий тракт, або може використовуватися букальне або сублінгвальне введення, за допомогою якого сполука надходить у ток крові безпосередньо з ротової порожнини.
Препарати, прийнятні для перорального введення, включають тверді препарати, такі як таблетки, капсули, що містять частинки, рідини або порошки, пастилки (включаючи наповнені рідиною), жувальні гумки, мульти- та наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосому, плівки (у тому числі муко-адгезиви), гранули, спреї та рідкі композиції.
Рідкі препарати включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі композиції можуть бути використані як наповнювачі в м'яких або твердих капсулах та зазвичай включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або прийнятну олію, та один або більше емульгуючих агентів та/або суспендуючих агентів. Рідкі препарати також можуть бути отримані шляхом відновлення твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки за винаходом можуть також використовуватися в швидкорозчинних швидкодезінтегруючих формах, таких як ті, які описані в Ехрегі "ріпіоп іп Тпегарешіс Раїепіб, 11 (6), 981-986, ПЦапд апа Спеп (2001), розкриття яких є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Для таблетованих дозованих форм в залежності від дози лікарський засіб може становити від 1 мас.95 до 80 мас.9уюо дозованої форми, більш типово від 5 мас.9У5 до 60 мас.9о дозованої форми. На додаток до лікарського засобу, таблетки зазвичай містять розпушувач. Приклади розпушувачів включають натрію крохмальгліколят, натрію карбоксиметилцелюлозу, кальцію карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинований крохмаль та натрію альгінат. Як правило, розпушувач буде становити від 1 мас.У5 до 25 мас.95, переважно від 5 мас.9У5 до 20 мас.9о дозованої форми. 60 Зв'язуючі речовини, зазвичай, використовуються для надання когезивних властивостей таблетованому препарату. Відповідні зв'язуючі речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, полієтиленгліколь, природні та синтетичні смоли, полівінілпіролідон, попередньо желатинизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений при розпиленні моногідрат, безводну та подібні), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та дигідрат двоосновного кальцію фосфату.
Таблетки також можуть необов'язково включати поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію та полісорбат 80, а також ковзкі речовини, такі як діоксид кремнію та тальк. У разі присутності, кількість поверхнево-активних агентів, як правило, становить від 0,2 мас.95 до 5 мас.9о таблетки, та ковзких речовин, як правило, від 0,2 мас.95 до Імас.95 таблетки.
Таблетки також, як правило, містять змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію та суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащуючи агенти, як правило, є присутніми в кількості від 0,25 мас.9о до 10 мабс.9б, переважно від 0,5 мас.95 до З мас.9о таблетки.
Інші загальноприйняті інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, ароматизуючі агенти, консерванти та агенти, що маскують смак.
Ілюстративні таблетки містять аж до приблизно 80 мас.9о5 лікарського засобу, від приблизно 10 мас.95 до приблизно 90 мас.95 зв'язуючої речовини, від приблизно 0 мас.9о до приблизно 85 мас.уо розріджувача, від приблизно 2 мас.ус до приблизно 10 мас.95 розпушувача, та від приблизно 0,25 мас.95 до приблизно 10 мас.95о змащуючого агента.
Таблетні суміші можуть бути спресовані безпосередньо або за допомогою ролика для утворення таблеток. Таблетні суміші або порції сумішей можуть бути, альтернативно, волого гранульованими, гранульованими сухими або розплавленими, розплавлено замороженими або екструдованими перед таблетуванням. Остаточний препарат може містити один або декілька шарів та може бути покритий або не покритий; або інкапсульований.
Формулювання таблеток детально обговорюється в "Рпагтасешіса! Созаде Еогіт5: Табіевїв,
МОЇ. 1", Бу Н. Серепгтап апа Г. Гасптап, Магсе! ОекКег, М.У., М.У., 1980 (І5ВМ 0-8247-6918-Х), розкриття якого є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Зо Тверді композиції для перорального введення можуть бути сформульовані як негайного та/або модифікованого вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Прийнятні препарати з модифікованим вивільненням описані в патенті США Мо 6,106,864.
Деталі інших прийнятних технологій вивільнення, такі як високо енергетичні дисперсії та осмотичні та покриті частинки, можуть бути знайдені в Мепта єї аї, РНаптасеціїсаї
Тесппоіоду "п-Іпе, 25(2), 1-14 (2001). Використання жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описано в УМО 00/35298. Розкриття даних посилань є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Парентеральне введення
Сполуки за винаходом, крім того, можуть вводитись безпосередньо в ток крові, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове та підшкірне.
Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні пристрої.
Парентеральні препарати, як правило, є водними розчинами, які можуть містити ексципієнти, такий як солі, вуглеводи та буферні агенти (переважно з рН від З до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш прийнятно сформульовані як стерильний неводний розчин або як висушена форма, щоб бути застосованою в поєднанні з прийнятним носієм, таким як стерильна, апірогенна вода.
Приготування парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації може бути легко здійснене, застосовуючи стандартні фармацевтичні способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки.
Розчинність сполук за винаходом, яку застосовують в приготуванні парентеральних розчинів, може бути збільшеною шляхом застосування відповідних способів формуляції, таких як введення агентів, що підвищують розчинність. Препарати для парентерального введення можуть бути сформульованими такими, що мають негайне та/або модифіковане вивільнення.
Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, 60 контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення. Таким чином сполуки за винаходом можуть бути сформульованими як тверда, непівтверда або тиксотропна рідина для введення як імплантоване депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають покриті лікарським засобом стенти та РОГА мікросфери.
Місцеве введення
Сполуки за винаходом, крім того, можуть вводити місцево на шкіру або слизову, тобто, дермально або трансдермально. Типові препарати для даної мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, накладні пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Крім того, можуть застосовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Підсилювачі проникності можуть вводитись; дивись, наприклад, У РІіапт 5сі, 88 (10), 955-958 ру Ріппіп апа Могоаап (Осіорег 1999). Інші способи місцевого введення включають доставку за допомогою електропорації, іонофореза, фонофореза, сонофореза та мікроголюової або безголкової (наприклад,
Ромдегіесі м, Віо|есі"мМ, тощо) ін'єкції. Розкриття даних посилань є включеними в даний документ шляхом посилання в своєму повному обсязі.
Препарати для місцевого введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/"або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Інгаляційне/інтраназальне введення
Сполуки за винаходом також можуть вводити інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, в формі сухого порошку (або самостійно, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішану компонентну частку, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухого порошку або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском, насосу, спрею, аерозольного інгалятору (переважно аерозольного інгалятору з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману) або небулайзера, з або без застосування прийнятного пропеллента, такого як 1,1,1,2- тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального застосування порошок може включати біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.
Зо Контейнер під тиском, насос, спрей, аерозольний розпилювач або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки() за винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний етанол або прийнятний альтернативний агент для диспергування, солюбілізування або подовження вивільнення активної речовини, пропеллент(и), як розчинник та необов'язкову поверхнево- активну речовину, таку як сорбітану триолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед використанням в композиції сухого порошку або суспензії, продукт діючої речовини мікронізують до розміру прийнятного для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше, ніж 5 мікрон). Це можуть досягати будь-яким прийнятним способом подрібнення, таким як розмелювання на спіральному струменевому млині, на струменевому млині з псевдозрідженим шаром, обробка надкритичної рідини з утворенням наночастинок, гомогенізація високого тиску або сушка розпиленням.
Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або ГПМЦ), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути сформульованими так, щоб містити порошкоподібну суміш сполуки за винаходом, прийнятну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль, та модифікатор активності, такий як І-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно остання. Інші прийнятні ексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Прийнятний препарат у вигляді розчину для застосування в аерозольному розпилювачі, застосовуючи електрогідродинаміку для отримання дрібнодисперсного туману може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за винаходом на одне натискання та об'єм натискання може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типовий препарат включає сполуку за винаходом, пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть застосовувати замість пропіленгліколю, включають гліцерин та поліетиленгліколь.
Прийнятні ароматизатори, такі як ментол та левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до даних препаратів за винаходом, призначених для інгаляційного/нтраназального введення.
Препарати для інгаляційного/нтраназального введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/або модифіковане вивільнення, застосовуючи, наприклад, полі(ОЇ-співполімер молочної та гліколевої кислот (РОГА). Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, 60 спрямоване та програмоване вивільнення.
У випадку сухих порошкових інгаляторів та аерозолів, дозована одиниця визначається за допомогою клапана, який випускає відміряну кількість. Одиниці відповідно до винаходу, як правило, є підготовленими для введення відміряної дози або "вприскування", що містить бажану кількість сполуки за винаходом. Загальну добову дозу можуть вводити у вигляді разової дози або, більш звичайно, у вигляді розділених доз протягом дня.
Ректальне/вагінальне введення: Сполуки за винаходом можуть вводити ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, пессарію або клізми. Масло-какао є традиційною основою супозиторіїв, але в разі потреби можуть застосовувати різні альтернативи. Препарати для ректального/вагінального введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/"або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Очне введення: Сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в око або вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рн- регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати, прийнятні для очного та вушного введення включають мазі, здатні до біологічного розкладання (наприклад, здатні до абсорбування гелеві губки, колаген) та нездатні до біологічного розкладання (наприклад, силікон) імплантати, капсули-імплантати, лінзи та аерозольні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахарідний полімер, наприклад, гелланова камедь, можуть бути введені разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид.
Такі препарати, крім того, можуть доставлятись за допомогою іонофорезу.
Препарати для очного/вушного введення можуть бути сформульованими таким чином, що забезпечують негайне та/"або модифіковане вивільнення. Модифіковане вивільнення композицій включає відтерміноване, уповільнене, переривчасте, контрольоване, спрямоване та програмоване вивільнення.
Інші технології
Сполуки за винаходом можуть комбінуватися з розчинними макромолекулярними частинками, такими як циклодекстрин та його прийнятні похідні, або полімерами, що містять поліетиленгліколь, для того, щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, маскування смаку, біодоступність та/або стабільність для застосування в будь-якому із зазначених вище способів введення.
Знайдено, що комплекси лікарського засобу - циклодекстрину, наприклад, є, зазвичай, корисними для більшості дозованих форм та шляхів введення. Як комплекси включення, так і комплекси не включення можуть застосовуватись. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарською речовиною, циклодекстрин можуть застосовувати як допоміжну добавку, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш широко застосованими для даних цілей є альфа-, бета- та гамма-циклодекстрини, приклади яких можуть бути знайдені в публікаціях РСТ МоМо УМО 91/11172, УМО 94/02518 та УМО 98/55148, розкриття яких є включеними в даний документ у вигляді посилання в повному обсязі.
Дозування: Кількість активної сполуки, яку вводять, буде залежати від ссавця, що піддають лікуванню, тяжкості розладу або стану, швидкості введення, природи сполуки та рішення лікаря щодо призначення. Однак, ефективна доза, як правило, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг на кг маси тіла на день, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 35 мг/кг/день, як одноразову або розділені дози. Для людини вагою 70 кг це становило б кількість від приблизно 0,07 до приблизно 7000 мг/день, переважно від приблизно 0,7 до приблизно 2500 мг/день. В деяких випадках, рівні дозування нижче нижньої межі вищевказаного діапазону можуть бути більш ніж достатніми, тоді як в інших випадках можуть застосовувати ще більш високі дози, не викликаючи жодних шкідливих побічних ефектів, де такі великі дози, як правило, розділяють на декілька менших доз для введення протягом дня.
Набір з частин: Оскільки бажаним може бути введення комбінації активних сполук, наприклад, з метою лікування конкретного захворювання або стану, що знаходиться в межах обсягу представленого винаходу, то дві або більше фармацевтичних композицій, щонайменше, одна з яких містить сполуку відповідно до винаходу, з метою зручності, можуть бути об'єднані в формі набору, прийнятного для спільного введення композицій. Таким чином, набір за винаходом включає дві або більше окремі фармацевтичні композиції, щонайменше, одна з яких містить сполуку за винаходом, та засіб для роздільного зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є 60 звичайне блістерне пакування, яке застосовують для пакування таблеток, капсул тощо.
Набір за винаходом є особливо прийнятним для введення різних дозованих форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування, або для крапельного введення окремих композицій проти один одного.
Щоб сприяти відповідності, набір, як правило, включає інструкції щодо введення та може бути забезпечений пам'яткою.
ПРИКЛАДИ
Для деяких з описаних стадій необхідним може бути введення захисних груп для потенційно реакційноздатних функціональностей, щодо яких не є бажаним, щоб вони взаємодіяли, та відщеплення зазначених захисних груп в подальшому. В такому випадку будь-який сумісний захисний радикал може використовуватись. Зокрема способи введення захисних груп та зняття захисту, такі як описано Т.М. Сгеепе (Ргоїесіїме Стоирз іп "гдапіс Зупіпевів, А. УМПеу-Іпіегзсіепсе
Рибіїсайоп, 1981) або у Р. 9. Косіеп5Кі (Ргоїєсіїпа дгошр5, Сеогд Тпіете Мепіад, 1994), можуть використовуватись.
Всі реакції в даному документі та отримання нових вихідних речовин, які використовуються в даному документі, є загальноприйнятими та відповідають реагентам та умовам реакції для їх здійснення або отримання, а також процедури щодо виділення бажаних продуктів будуть добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з посиланням на прецеденти, описані в літературі, та приклади та отримання даного документа.
Наступні скорочення можуть використовуватися в даному документі:
Ас (ацетил); АсСІ (ацетилхлорид); АСОН або НОАс (оцтова кислота); АсгО (оцтовий ангідрид); водн. (водний); Вос або бос (трет-бутоксикарбоніл); прибл. (приблизно або близько);
СОСіІз (дейтерований хлороформ); СНоСі» та/лабо ДХМ (дихлорметан); ОбАЗТ (Діетиламіносульфур трифторид); ДХЕ (дихлоретан); ОЕА (діетиламін); СІВАГ або ОІВАГС-Н (дізобутилалюмінію гідрид); ОІС |(діїзопропілкарбодіїмід); ДІПЕА або основа Хуніга (М,М- діізопропілетиламін); ОМА (диметилацетамід); ДМФ (диметилформамід); ОМЕ (етиленгліколь);
ОМР (перйодинан Деса-Мартіна); ОМАР (4-диметиламінопіридин); ДМСО (диметилсульфоксид);
ДМСО-дв (дейтерований диметилсульфоксид); ЕОС або ЕОСІ (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід); ЕЇ (етил); ЕЇзЗМ або ТЕА (триєтиламін); ЕН (етанол); ЕІОАс (етилацетат); ЕСО (діетиловий простий ефір); г або гм (грам або грами); НАТИ (2-(7-аза-1Н-
Зо бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат); НВТИи (о-(бензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат); НМРТ (три(диметиламіно)фосфін); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); НОВТ (1-гідрокси бензотриазол); год. або годин. (година або годин, за необхідністю); іВи (ізобутил); ІПС (ізо-пропіловий спирт); іРг (ізопропіл);
ІРГОАс (ізопропілацетат); КНМО5 (калію біс(триметилсиліл)амід); КОАс (калію ацетат); РХ-МС (рідинна хроматографія-мас-спектрометрія); ГІНМОЗ (літію біс(триметилсиліл)амід); Ме (метил);
Меон (метанол); МеО0О (дейтерований метанол); МесМ (ацетонітрил); хв або хв. (хвилина або хвилин, за необхідністю); мг (міліграм або міліграм); Ме (метилсульфоніл); М5СЇІ (метансульфоніл хлорид); М (нормальний); МВ5 /(М-Бромсукцинімід); МЕ! /(М-
Фтордибензолсульфонімід); ЯМР (ядерно-магнітний резонанс); пВи (н-бутил); пВиїі (н- бутиллітій); пРгГ (н-пропіл); ра/с (паладій на вугіллі); Разава)з (три(дибензиліденацетон)дипаладій (0)); Расарросіг (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (1); РИ (феніл)у;) РТЗА або ртЗА (п-Толуол сульфонова кислота); КІ (час утримання); к.т. (кімнатна температура); КиС(І((п-цимол) (А, А )- Т5-
ОРЕМІ (М-К1 А 28)-2-(Аміно-кМм)-1,2-дифенілетил|-4-метилбензолсульфонамідато- кМ|хлор(1,2,3,4,5,6-1)-1-метил-4-(1-метилетил)бензолі-рутеній); с або сек (секунда або секунди, за необхідністю); Зеїесшиог (М-хлорметил-М'-фтортриетилендіамонію біс(тетрафторборат));
ЗЕМ (2-триметилсилілетоксиметокси); ЗЕС (надкритична рідинна хроматографія); 5і-Тіол (діоксид кремнію 1-пропантіол); ТЗР (пропілфосфоновий ангідрид); ТВАЕ (тетрабутил амонію фторид); ТВОМ5СЇ (трет-бутил-диметилсилілхлорид); ТВМЕ або МТВЕ (трет-бутилметиловий простий ефір); 1-ВиИОН (2-метил-2-пропанол, трет-бутанол або трет-бутиловий спирт); ТОА-1 (три(2-(2-метоксіетокси)етил|іамін або три(3,б-діоксагептил)амін); ТЕА, МЕїз або ЕМ (триетиламін); ТФО (трифтороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); ТНР (тетрагідропіран);
ТШХ (тонко-шарова хроматографія); ТМ5 (триметилсиліл); ТМЗСІ (триметилсилілхлорид);
ТМ5СЕ: (триметил(трифторметил)силан); То5 або тозил (4-толуолсульфоніл)у; ТО5МІС (п- толуолсульфонілметил ізоціанід); УФ (ультрафіолет).
Загальна схема синтеза карбонуклеозидних сполук
Схема 1:
х и р Ї Й є я і; циклізащя З де А р сит у вині ан я 7 " я Ме : х З ча Мне ву Мов зу ит - - я ня как а нб он Муклезфільне на он Ка но он меш черомеатичне г 5 їз заміщення їв ке іс Ка
В в о я А вм о Бе о а ЦИ и Хотин, див --т- у в. Коом-цма вв, Ку ій у бно ЩІ Бе або мий Метал ще 2-5 т в о Ке шо ни що ке І :7: ШИЯ м гепипатання че А й не» р
Відновлення ут ут Зняття захуюту ря А:
КУ, 3 М а, пише во ди ММ
Ко дове вк - 19 Ка
Як проілюстровано на схемі 1, сполука, така як Та, може бути придбана або синтезована (Спет. Веу., 2012, 112 (8), рр 4642-4686). Як правило, метил (15,2К,35,4К)-4-аміно-2,3- дигідроксициклопентан-1-карбоксилат може взаємодіяти з відповідно функціоналізованим піримідином або іншим гетероциклом з отриманням сполук, таких як 1р. Дана реакція може бути здійснена через стандартне нуклеофільне ароматичне заміщення використовуючи умови, такі як дізопропілетиламін або триметиламін в ДМСО, ОМА або ДМФ або умови використовуючи цезію фторид в ДМСО. Альтернативні умови реакції можуть включати реакції сполучення з металом, такі як сполучення з паладієм. Циклізація сполук, таких як 1Бб, до сполук, таких як 1с, може відбуватися в різних умовах, включаючи конденсації або сполучення з металом в залежності від типа атома А. Захист діола для того, щоб отримати 14, може бути здійснений, використовуючи ацетон або 2,2-диметоксипропан в слабкій кислоті. Складні ефіри, такі як та, перетворюються в алкіл- та арил кетони, такі як 16, використовуючи металалкільні та металарильні реагенти, такі як алкіл- та арил-реагенти Гріньяра (МАМО), реагенти алкіл- та ариллітію, алкіл- та арил- купрати, алкіл та арил цинкати а також інші металорганічні реагенти.
Як правило, дані реакції протікають розчинниках - простих ефірах, таких як ТГФ, Мет" Ф, діоксан або аналогічному розчиннику при температурах яка знаходиться в діапазоні від -78 "С до 60 "С.
Алкіл- та арилкетони, такі як Те, можуть бути перетворені у вторинні спирти, такі як 1 використовуючи, відновлюючі реагенти, такі як Мавна, гівна, ГІАІНА4, рІВАГ та інші. Як правило, дані реакції можуть протікати в різних розчинниках, таких як ДХМ, ТГФ, Меон, ЕН або інші при різних температурах. Алкіл та арил кетони, такі як 16, переважно можуть бути перетворені в діастереомерно збагачені вторинні спирти, такі як 1ї, використовуючи хіральні відновлюючі умови, такі як КиСІ(п-цимол) | (Н,А)-Т5-ОРЕМІ та натрію форміат (9. "гу. Спет, 2014, 79, 3238- 3243). Як правило, дані реакції здійснюються в розчиннику - ЕІОАс та перебігають при кімнатній температурі. Нарешті, зі сполук, такі як 1ї, може бути знятий захист, щоб розкрити триольні сполуки, такі як 19, шляхом обробки кислотою, такою як ТФО або розбавленою НС. Як правило, дані реакції здійснюються в присутності води при 0 "С або к.т. Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені з використанням стандартних методик, таких як колоночна хроматографія,
Зо кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або ЗЕС. За необхідності, розділення діастереомерів 17 або 19 може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральна 5ЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Схема 2:
су п-еА ра кед с мед р 7 ц Кл т і ; сни М. В Зшити МОВ оч МОМе ен и дин я че Не ної - Ми я ж і - М ки сі 0 і й ої Но ий ше що Май 00 я МащеМ 0------А ОМеє 5300 що що ї : ГПдровіз БО хо о ї Сполчнння би Га Н 7 ча Во я 2а не ри ов Б ям о т-еА
Ді ря 7 ї -- ва и До й з ж сн м СУ
М МО, що, В кі м
Ж, Я СМ. вп. 0 у
Бе дбо ший метал ! ра в.
І ї2г й
Як проілюстровано на схемі 2, сполуки, такі як 14, можуть бути гідролізовані основою з отриманням кислоти 2а. Як правило, дані реакції протікають, використовуючи деяке джерело гідроксиду, такі як літію гідроксид, натрію гідроксид або інші. Сполуки, аналогічні до карбонової кислоти га, перетворюються в сполуки, такі як амід Вайнреба 205, за рахунок обробки М,О- диметилгідроксиламіном НСЇІ та з використанням стандартних реагентів амідного сполучення, таких як НОВТ та ЕОСІ, ТЗР або НАТИ з основою, такою як ДІПЕА або ТЕА. Як правило, дані реакції здійснюються в розчинниках, таких як ДМФ або ТГФ, та перебігають при температурах, які знаходяться в діапазоні від 0 "С до 60 "С. Аміди Вайнреба, такі як 20, перетворюються в алкіл- та арилкетони, такі як 16, використовуючи металалкільні та металарильні реагенти, такі як алкіл та арил Гріньяра (М-МО), реагенти алкіл- та ариллітію, алкіл- та арил-купрати, алкіл- та арил-цинкати, а також інші металорганічні реагенти. Як правило, дані реакції протікають в розчинниках - простих ефірах, таких як ТГФ, Мет" Ф, діоксан або аналогічному розчиннику при температурах, які знаходяться в діапазоні від -78 "С до 60 "С.
Схема 3:
З
У мн т, мото ем Ї г Наведення здхисту г дих в ІНСОВ Бідновлення хх, - 6523 хх, ік нин
Ку - - (с. 5 . у
У ох МеВ, ев, їх ен) с ню 25,8, б, би от яю Бе збо інший метал оте
За зб зе ща р МНС Ввадення звхнсте до ак з чНСО Змаття захисту де и» МН х, Й 5. " їх У б Ше б
Кт! че кі
Х не А гий н Й гий ред яд кА Е ай ве й фідститк Еч а ий Зннітя ЗВЕжУт висмтв ИОТІТ Челаця ОТ нат закюкту
Нукпеофільне га | еще; Т зроматичне я Та вит т заміщення за зи ій лав, 7 че ща й ла. я Ру
І х В ДІ Т п жа неон 1 ва зі
Як проілюстровано на схемі 3, сполука така як За (За5,4к,75,7аК)-2,2-диметилтетрагідро- 4,7-метаної|1,З|діоксоло|4,5-с|Іпіридин-6б(Зан)-он| може бути придбана або синтезована (Спет.
Веу., 2012, 112 (8), 4642-4686), та може бути введена захисна група у вигляді карбамата, використовуючи реагенти, такі як Вос ангідрид або бензоїлхлорид, в результаті отримуючи, лактами, такі як Зр. Дані активовані лактами (35) перетворюються в алкіл- та арилкетони, такі як
Зс, використовуючи металалкільні та металарильні реагенти, такі як алкіл- та арил- реагенти
Гріньяра (МАМО), реагенти алкіл- та ариллітію, алкіл- та арилкупрати, алкіл- та арилцинкати, а також інші металорганічні реагенти. Як правило, дані реакції протікають в розчинниках - простих ефірах, таких як ТГФ, МетГФ, діоксан або аналогічний розчинник при температурах, які знаходяться в діапазоні від -78 "С до 60 "С. Алкіл- та арилкетони, такі як Зс, можуть бути перетворені у вторинні спирти, такі як За, використовуючи відновлюючі реагенти, такі як Мавна,
ГІВН4, ПАНА, рІВАГ. та інші. Як правило, дані реакції можуть протікати в різних розчинниках, таких як ДХМ, ТГФ, Меон, ЕН або інші при різних температурах. Алкіл- та арилкетони, такі як
Зс, переважно можуть бути перетворені в діастереомерно збагачені вторинні спирти, такі як За, використовуючи хіральні відновлюючі умови, такі як КиСІ(п-цимол)|(5,5)- Т5-ОРЕМІ та натрію форміат (9. "гу. Спет, 2014, 79, 3238-3243). Як правило, дані реакції здійснюються в розчиннику - Ес та перебігають при кімнатній температурі. В отриманий в результаті вторинний спирт, такий як За, може бути введена захисна група з використанням різних реагентів, що забезпечує ортогональні стратегії зняття захисту карбамату, введенного раніше в способі. Такі реагенти включають ТМ5СЇІ, ТЕЗСІ, ТВОМ5ЗСЇ, ТІРЗСІ, а також інші. Зі сполук, таких як Зе, може бути знятий захист з отриманням сполук, таких як Зі, використовуючи різні способи в залежності від того, який карбамат є введеним. Приклади включають використання розбавленого розчину трифтороцтової кислоти у випадку Вос карбамату або гідрогенолізу з Ра каталізатором та газоподібним воднем у випадку бензоїлкарбамату. Сполуки, такі як Зї, можуть взаємодіяти з відповідно заміщеними гетероциклами в нуклеофільному ароматичномує заміщенні, отримуючи сполуки, такі як 39. Такі реакції, як правило, відбуваються, використовуючи органічні основи, такі як діізопропілетиламін або триметиламін в ДМСО, ОМА або ДМФ або умови з використанням цезію фториду в ДМСО. Альтернативні умови реакції можуть включати реакції сполучення з металом, такі як сполучення з паладієм. Циклізація сполук, таких як 39, до сполук, таких як ЗП, може відбуватися в різних умовах, включаючи конденсації або сполучення з металом в залежності від типа атома А. Нарешті, зі сполук, таких як ЗП, може бути знятий захист, щоб розкрити триольні сполуки, такі як Зі, шляхом обробки кислотою, такою як ТФО або розбавленою НОСІ. Як правило дані реакції здійснюються в присутності води при 0 "С або к.т.
Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені, застосовуючи стандартні методики, такі як колоночна хроматографія, кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або 5ЕС. За необхідності, розділення діастереомерів За або будь-якої сполуки, після цього може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральні ЗЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Схема 4: 1 ех А Кс пед
НО туєМн, 1 А Но, дн Никпізація НО ни, ши На -н в ШИ "Ва щ мч КЕ Ці с т 4 й її рак Нуклесофільне уро реак Ве за ароматячне 4 ас х замкценкня чн
Й - у ПЕ Ще пах
К си Ко он ум. ве «Ва Хо лим М «К м Ї ні НИ й ї Зняття захисту, ЇЇ ні С ва ї - 5 - - - - -я ж й що 2. в Мхух й те "Уа вн Ма -
Нуклеофівьне Е я Ва 2 Бе вроматючне ча 48 звжЕЗенНя
Як проілюстровано на схемі 4, сполука, така як 4а КЗзак,45,6К,бавз)-6-аміно-2,2-
диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а|(1,3|діоксол-4-олу|, може бути придбана або синтезована
Ї). Режкіп Тгтапв. І, 1985, 1437; Тетрапеагоп І ецег5, 2000, (41) 9537-9530). Сполуки, такі як 4а, можуть піддаватися нуклеофільному ароматичному заміщенню з відповідно заміщеними гетероциклами, отримуючи сполуки, такі як 45. Циклізація сполук, таких як 4Б, до сполук, таких як 4с, може відбуватися в різних умовах, включаючи конденсації або сполучення з металом в залежності від типа атома А. Сполуки, такі як 4с, можуть піддаватися нуклеофільному ароматичному заміщенню з відповідно заміщеним фторбензолом, отримуючи фенолові, прості ефіри, такі як 44. Нарешті, зі сполук, таких як 4й, може бути знятий захист, щоб розкрити діольні сполуки, такі як 46, за рахунок обробки кислотою, такою як ТФО або розбавлена НОСІ. Як правило, дані реакції здійснюються в присутності води при 0 "С або к.т. Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені, застосовуючи стандартні методики, такі як колоночна хроматографія, кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або 5ЕС. За необхідності, розділення діастереомерів 4а або будь-якої сполуки, після цього може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральні ЗЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Схема 5:
Ї ну ра Вес КА в п ой
НОСо тиО о АсАен СИТА сли шк
Хей ТА зво, 0 Лещетричне Мей - ж в Мт вгільне в. га
Ба вита 5 й Апіпьне алюпування х с Що в ту М зд А я ще деОх х скл во и М. дей зу ЕВ "ше м М ав У м. М м що км, ож оо бно 7 в» і в
Бе ва
Як проілюстровано на схемі 5, сполуки, такі як за може бути придбана або синтезована (Спетіса! Зсієпсе, 2010, 1, р427; доцйгпаІ| "7 Ше Атегісап СПпетіса! Зосієїу, 2000, 122, роь947;"гдапіс ІейЦег5, 2012, 14(9), р2254). Сполуки, такі як Ба, можуть піддаватися асиметричному алільному алкілуванню з відповідно заміщеними гетероциклами, використовуючи різні паладієві каталізатори та хіральні ліганди з утворенням сполук, таких як 50. Сполуки, такі як 50, можуть піддаватися алільному алкілуванню з відповідно заміщеними фенолами або гідроксигетероциклами, використовуючи різні паладієві каталізатори та ліганди з утворенням сполук, таких як 5с. Сполуки, такі як 5с, можуть бути дигідроксильованими з утворенням діолів, таких як 5а, використовуючи реагенти, такі як осмію тетраоксид або калію перманганат. Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені, застосовуючи стандартні методики, такі як колоночна хроматографія, кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або 5ЕС.
За необхідності, розділення діастереомерів 50 може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральні зБХЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Схема 6: бо
Б
А не ї у Кк ЛІ ці й з Х. о КЕ. ін і т ря У . : 7 х па ве чия екз х уч о ра Х ло Он ОВ М Мов.
М А й ---2 А І дні - кн - -- - - т ті ЧА Ху овметрачна ОД ра ї длольне 7 Алільне зпкіпування
Ка злюпуваННЯ ба
Ії зей Її АхА
Христини М Аве ОО Хо фрижон М А. ОВ
АС з не дов ч і щі а Ах й! - пд 1 «А хан - Ме -М збо о ше т Ме М
ЄМ ї КМас» ож Уна бно
Бе ща
Як проілюстровано на схемі б, сполуки, такі як зба можуть піддаватися асиметричному алільному алкілуванню з відповідно заміщеними фенолами або гідроксигетероциклами, використовуючи різні паладієві каталізатори та хіральні ліганди з утворенням сполук, таких як ба. Сполуки, такі як ба, можуть піддаватися алільному алкілуванню з відповідно заміщеними гетероциклами, використовуючи різні паладієві каталізатори та ліганди з утворенням сполук, таких як 5с. Сполуки, такі як 5с, можуть бути дигідроксильованими з утворенням діолів, таких як 5д, використовуючи реагенти, такі як осмію тетраоксид або калію перманганат.
Схема 7:
Б о М з. аб І
А й - "и є т ї шт ї ІЗ -
Коко ти М. дов Гідроліз НОши зи Мой У
У- ї ї -Щ32Ш2ВЗВШ зснй ї у -----------
Моя М М ху М Нуклессільне 1 1 ароматне
Ка Ваз заення
Бо 7а Ї Й
АЗА АхА
Мо Мо о ее М А.О СО. Же Мо Юа М А. ОК
Ж й моде днини мм а ак
АЙ М.М во Алею м .М жо ї КМмАО, хо жна оноОот , і й х Не ч ке
ТВ теє
Як проілюстровано на схемі 7, сполуки, такі як 50, можуть бути гідролізовані до сполук, таких як 7а, використовуючи деяке джерело гідроксиду, таке як літію гідроксид, натрію гідроксид або інші. Сполуки, такі як 7а, можуть піддаватися нуклеофільному ароматичному заміщенню з відповідно заміщеним гетероциклом, отримуючи сполуки, такі як 70. Сполуки, такі як 70, можуть бути дигідроксильованими з утворенням діолів, таких як 7с, використовуючи реагенти, такі як осмію тетраоксид або калію перманганат. Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені з використанням стандартних методик, таких як колоночна хроматографія, кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або 5ЕС. За необхідності, розділення діастереомерів 7с може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральні ЗЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Схема 8:
ДИ фа гені
І: їх А. А
Її ре ДИ хо Хо биичавн АТ
Хот «бе Осо Пдропія яд з ї
ЦІ Ї хстй -- -;5--- А й Ї Кей Ж-Ш ШК И 2 й - - ---о че зу ж т Нувлодфільна і Пй 7 вроматичне й ба і Ваз вміщення о Е Її Е н Д ; я !
Ко де нн й їх -0 А д-О ОО, Ж. дз ножу й я я АсдиВ
А | лий ТІ 1 нин ин А Ї Я т Що
Ася М. А. ао А, у М. се А.
Км де, УА она вн АТО 7 І КМ,» х й І, і ав В Ве В
Як проілюстровано на схемі 8; сполуки, такі як ба, можуть бути гідролізовані до сполук, таких як ва, використовуючи деяке джерело гідроксиду, таке як літію гідроксид, натрію гідроксид або інші. Сполуки, такі як ва, можуть піддаватися нуклеофільному ароматичному заміщенню з відповідно заміщеним гетероциклом, отримуючи сполуки, такі як 8р. Сполуки, такі як 8р, можуть бути дигідроксильованими з утворенням діолів, таких як вс, використовуючи реагенти, такі як осмію тетраоксид або калію перманганат. Сполуки на кожній стадії можуть бути очищені з використанням стандартних методик, таких як колоночна хроматографія, кристалізація, ВЕРХ з оберненою фазою або 5ЕС. За необхідності, розділення діастереомерів вс може здійснюватися за стандартними способами, відомими в даній галузі, такими як хіральні ЗЕС або ВЕРХ, отримуючи одиничні діастереомери.
Приклад 1 (Схема А): Синтез (15,2К,3К,5К)-3-((Н)-1-гідроксіетил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (А-12)
Приклад 2 (Схема А): Синтез (15,21Е,3К,5К)-3-((5)-1-гідроксіетил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (А-13)
СхемаА в А рас й І 1 в Я цн вона "Ме ; а ИНА
МНС; МО Ко ач де: ча соди М ди їз ЕЛ г оон чт п Ме сю й М Б ї тво 5 -н зм и пу ЕМ тиж т-ку Маши Та - на одно боКМ а Би зам, ККЗ не ом да Аг дз Ай нн пий а дет з ко тут тім», МЕЕРІЄх пн й ценльс Й «ТО виш й ми ЗШ 0 І дою СТЬ Моше со -о пФ б й Зах ас, НУ б. им
КК р: ях дя Аж Ал дл З т, о пн,
Й її ран чі й рай вс: влеКкуВи ле ти" вс й Мане - Н-6-- - 67- «7 6 Я -2 пи и и по Я-омеиМ ШИ
ЕБСІ, НОБТ, ДІПБА с 0 Те й а пи ве ит як
АВ дя на Генна Не от, А 3 со М ни па чи и я тео на но Ж мо в
Жде ту кота Кон нас -- не |. й Мои Я МО й що. в А -- ( - - --к ря Му ж р й три яй зе со Мем пюо0-- и ДИ их 5 о и вв йо й 00 ММ ії Мам ек ра ме ом но ОМ ді А -1х зу
Стадія 1: Синтез (12,45,5К,65)-5,6-дигідрокси-2-азабіцикло(|2,2.1|)гептан-3-он (А-2)
До світло-жовтої двохфазної суміші з (1К,45)-2-азабіцикло|2,2.1|гепт-5-ен-3-он А-1 (Спетісаї
Веміємв, 2012, 112 (8), рр 4642-4686) (100 г, 916 ммоль) та ММО (118 г, 1,01 моль) в ізоаміловому спирті (500 мл) та воді (500 мл) додавали 2,5 95 75054 в І-ВиОН (1,5 г, 5,9 ммоль, 76 мл) при к.т. (157С). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до к.т. (1572). Додавали МанзоОз (12 г) та перемішували при к.т. (15 "С) протягом 45 хв. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (150 г) у вигляді темної твердої речовини, який чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали МеоОН в ДХМ - 1095, отримуючи А-2 (90 г, 69 95) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 м.ч. 7,54 (ш с, 1Н), 5,00 (дд, 9У-221,3, 22,6 Гц, 2Н), 3,81 - 3,64 (м, 2Н), 3,43 (с, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 1,93 - 1,67 (м, 2Н)
Стадія 2: Синтез метил (15,2К,35,48)-4-аміно-2,3-дигідроксициклопентан-1-карбоксилату-
НОЇ (А-3)
Сполуку А-2 (33 г, 231 ммоль) додавали до 4М НСІ в Меон (500 мл) при к.т. (15 "С).
Суспензію перемішували при к.т. (15 "С) протягом 20 год. Суміш концентрували в вакуумі, та залишок суспендували в ДХМ та фільтрували. Тверду речовину промивали ДХМ та сушили в вакуумі, отримуючи А-3 (45 г, 9295) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-1) 176; "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 4,27 (т, 9-51 Гу, 1Н), 4,04 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,55 (кв, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,97 (дт, 9У-5,0, 8,68 Гц, 1Н), 2,49 (тд, 9У-8,5, 13,8 Гц, 1Н), 1,83 (тд, 9У-9,2, 13,7 Гц, 1Н).
Стадія 3: Синтез метил (15,2К,35,4К)-4-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентан-1-карбоксилату (А-4)
До білої суспензії сполуки А-3 (42 г, 200 ммоль) та 2-(4,6-дихлорпіримідин-5-іл)уацетальдегіду (40 г, 209 ммоль) в ЕЮН (400 мл) додавали ЕМ (40,4 г, 400 ммоль). Отриманий в результаті жовтий розчин перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш концентрували в вакуумі до приблизно 100 мл. Залишок виливали в МНАСІ водн. (500 мл) та екстрагували ЕІОАс (200 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Маг25054 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт А-4 (60 г, 29995) у вигляді червоної смоли, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС (М-11 312
Зо Стадія 4: Синтез метил (Зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4АН-циклопента|ч|/1,З|діоксол-4-карбоксилату (А-5)
До розчину сирої сполуки А-4 (60 г, 192 ммоль) в 2,2-диметоксипропані (300 мл) та ацетоні (300 мл) додавали Т5ОН.Н2О (40 г, 212 ммоль). Суміш перемішували при к.т. (15 "С) протягом 1 год. Суміш виливали в МаНСОз водн. (1000 мл) та екстрагували ЕОАс (500 мл). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукта, який чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕЮАс в петролейному ефірі 0-100 95, отримуючи А-5 (42 г, 6295) у вигляді жовтої смоли, яка затвердівала при стоянні. РХ-МС |М'1) 352; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ») 6 м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,29 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 6,64 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,15 - 5,04 (м, 2Н), 5,03 - 4,98 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,12 (ддд, 9-5,3, 7,6, 10,7 Гц, 1Н), 2,75 - 2,59 (м, 2Н), 1,59 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН)
Стадія 5: Синтез метил (Зак,45,6К,бавз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-ілутетрагідро-4Н-циклопента|ц|ч|И1,З|діоксол-4-карбоксилату (А-6)
До розчину А-5 (15 г, 42,6 ммоль) в сухому ТГФф (125 мл) додавали Ра(РРІз)4 (1,97 г, 1,71 ммоль). До отриманого в результаті жовтого розчину додавали 1М розчин 7п(Ме)» (171 мл, 171 ммоль). Суміш дегазували Ме чотири рази. Жовтий розчин нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З год., який змінювався на темний розчин. Суміш обережно виливали в охолоджений МНАСІ водн. (200 мл) та екстрагували ЕІАс (200 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (18 г) у вигляді жовтої смоли. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали Е(ОАс в петролейному ефірі від 0 до 10095 до А-6 (13,5 г, 9695) у вигляді жовтої смоли. (Фо -21,57" (с- 8,4 мг/мл, метанол). РХ-МС |М--1) 332; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,65 (с, 1Н), 7,74 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,18 - 5,06 (м, 1Н), 5,01 - 4,90 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,15 - 3,03 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,46 - 2,40 (м, 1Н), 1,49 (с,
ЗН), 1,23 (с, ЗН)
Стадія 6: Синтез (Зак,45,6К,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З)|діоксол-4-карбонової кислоти (А-7)
Суміш з А-6 (13 г, 33 ммоль) та ГІОН (2,8 г, 66,7 ммоль) в ТГФ (100 мл)/НгО (100 мл) перемішували при к.т. (15 "С) протягом 4 год. ТШХ (ДХМ/МеонН-10/1) показала, що більша частина вихідної речовини витратилась. Суміш розбавляли водою (50 мл) та промивали ЕАсС 60 (100 мл х 2). До водного шару додавали НзРоОх (3,6 г, 37 ммоль), та екстрагували ЕЮАсС/ТГФф (50 мл/50 мл х 5). Екстракт сушили над Маг2505 та концентрували в вакуумі, отримуючи А-7 (8,9 г, 8495) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (М'-1| 318; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,26 (ш с, 1Н), 6,59 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 5,25 (т, У-5,3 Гц, 1Н), 5,14 - 4,98 (м, 2Н), 3,18 (ддд, у-4,8, 7,8, 10,0 Гц, 1Н), 2,77 - 2,60 (м, 5Н), 1,60 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН)
Стадія 7: Синтез (Зак,45,6К,бабз)-М-метокси-М,2,2-триметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И1,З|діоксол-4-карбоксаміду (А-8)
До суспензії сирого продукта А-7 (7 г, 22,1 ммоль) та М.О-диметилгідроксиламіну-НСЇІ (4,30 г, 44,1 ммоль) в ТГФ (140 мл) додавали ДІПЕА (11,4 г, 88,2 ммоль) та 5095 ТЗР (28,1 г, 25,8 мл, 44,1 ммоль) при к.т. (15 "С). Отриманий в результаті червоний розчин перемішували при к.т. (157С) протягом 20 год. РХ-МС показала, що основний пік представляв собою бажану сполуку.
Суміш розбавляли ЕОАс та промивали МНАСІ водн., МанСОз водн., насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О5 та концентрували в вакуумі до А-8 (7,3 г, 91,8 95) у вигляді жовтої смоли. ІФ 27,30" (с- 2,82 мг/мл, метанол); РХ-МС |М'-1) 361; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,31 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,36 - 5,27 (м, 1Н), 5,11 - 5,03 (м, 1Н), 4,91 (дд, 9У-5,6, 7,2 Гу, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61 - 3,51 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,65 - 2,56 (м, 1Н), 2,54 - 2,42 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН)
Стадія 8: Синтез 1-(ЗаВ,45,6НА,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)етан-1-он (А-9)
До світло-жовтого розчину А-8 (130 мг, 0,361 ммоль) в ТГФ (5,39 мл) додавали МемоВг (3,0
М розчин в дієтиловому ефірі, 0,144 мл, 0,433 ммоль) при 0 "С. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 40 хв. Суміш гасили водн.МНАсСІ (40 мл) на крижаній бані та екстрагували ЕАс (30 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг2505 та концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку А-9 (110 мг, 9795) у вигляді жовтої олії та використовували, як є, на наступній стадії.
Стадія 9: Синтез (К)-1-(Зан,4в,6Е,баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц9|/1,З)|діоксол-4-іл)етан-1-олу (А-10) та (5)-1-(Зав,4в,6В,баб)-2,2- диметил-6-(4-метил-7/Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідро-4Н-циклопента|дч|(/1,3|діоксол-4- іл)етан-1-олу (А-11)
До жовтого розчину А-9 (110 мг, 0,349 ммоль) в сухому МеОнН (6 мл) додавали Мавна (26 мг,
Зо 0,698 ммоль) при 0 "С. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 60 хв. Потім реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням білої твердої речовини (150 мг), яку розділяли застосовуючи хіральну 5ЕС з отриманням А-10 (62 мг, 5695) та А-11 (61 мг, 5595) та використовували, як є.
Стадія 10: Синтез (15,2К,3К,5К)-3-((Н)-1-гідроксіетил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)уциклопентан-і,2-діолу (А-12) та (15,23 К,5К)-3-((5)-1-гідроксіетил)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (А-13)
До жовтої суспензії А-10 (74 мг, 0,02 ммоль) в Н2гО (1 мл) додавали ТФО (1 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при кімнатній температурі (15 7С) протягом 2 год. Насичений водний
К»бОз (10 мл) додавали до суміші (0 С) повільно до рН 7-8. Очистка з використанням препаративної ВЕРХ давала сполуку А-12 (34 мг, 5395). РХ-МС |МН1| 278; "Н ЯМР (400 МГц,
Мео0-аз4) б м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,12 - 5,00 (м, 1Н), 4,37 (дд, У-5,8, 9,3 Гц, 1Н), 4,17 (дд, У22,9, 5,6 Гц, 1Н), 3,81 (квін, У-6,2 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,31 (тд, 98,3, 12,7 Гц, 1Н), 2,07 (ддт, 9У-2,8, 5,9, 9,0 Гц, 1Н), 1,84 (ддд, 9У-9,3, 10,9, 12,7 Гу, 1Н), 1,26 (д, 3-63 Гц, ЗН)
До жовтої суспензії А-11 (74 мг, 0,23 ммоль) в Н2гО (1,5 мл) по краплям додавали ТФО (1,5 мл) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20 "С) протягом 2 год, потім доводили до рН-7 2095 К»2бОз. Водну фазу чистили з використанням препаративної
ВЕРХ, з отриманням А-13 (45 мг, 7095). РХ-МС |Ма1)| 278; "Н ЯМР (400 МГц, Меоб-ад4) б м.ч. 8,59 (с, 1 Н), 7,61 (д, 9У-3,53 Гц, 1 Н), 6,72 (д, 9У-3,53 Гц, 1 Н), 5,03- 5,12 (м, 1 Н), 3,92 - 4,30 (дд, у3-8,60, 5,95 Гц, 1 Н), 3,92 -4,03 (м, 2 Н),, 2,70 (с, З Н), 2,28 (дт, 9У-12,57, 8,27 Гц, 1 Н), 2,06 (тт,
У-8,71, 4,30 Гц, 1 Н), 1,88 - 1,99 (м, 1 Н), 1,22 (д, У-6,62 Гц, З Н)
Приклади 3-16 отримували, використовуючи аналогічні хімічні прийоми, як і в Схемі А, використовуючи відповідний реагент Гріньяра для стадії 8.
Приклад 3: но - 375,90 (15528,38,5Н8)-3-((5)-(3,4-дифторфеніл) 3,4- Е в ІМ-А1| (гідроксил)метил|-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
Дифторфеніл но он Ми д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол магнію бромід Е ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,61 (с, 1
Н) 7,65 (д, У-3,74 Гц, 1 Н) 7,39 - 7,45 (м, 1 Н) 7,32 - 7,39 (м, 1 Н) 7,19 - 7,28 (м, 1 Н) 6,70 (д, 9-3,52 Гц, 1 Н) 5,69 (д, У-4,62 Гц, 1 Н) 4,93 4 5,02 (м, 1 Н) 4,80 (ше, 1 Н) 4,51 - 4,64 (м, 2
Н) 4,23 - 4,35 (м, 1 Н) 3,94 (д, У-4,18 Гц, 1 Н) 2,63 (с, З Н) 2,20 - 2,30 (м, 1 Н) 2,00 (дт, 912,93, 8,72 Гц, 1 Н) 1,60 (ддд, 9У-12,87, 10,78, 8,25 Гц, 1 Н)
Приклад 4: но Ко 375,90. (15528,38,5Н8)-3-КА)-(3,4-дифторфеніл) 3,4- веде вач ІМ-А1| (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Дифторфеніл |в ні бно д|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол магнію бромід І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,62 (с, 1
Н) 7,68 (д, У-3,74 Гц, 1 Н) 7,32 - 7,41 (м, 2 Н) 7,14 - 7,23 (м, 1 Н) 6,73 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,68 (д, У-4,40 Гц, 1 Н) 4,90 - 4,98 (м, 1 Н) 4,86 (ш с, 1 Н) 4,80 (шс, 1 Н) 4,67 (ше, 1 Н) 4,23 (дд, 98,14, 5,72 Гу, 1 Н) 3,85 - 3,94 (м, 1 Н) 2,65 (с, З Н) 2,23 (тт, У-8,72, 4,37 Гц, 1
Н) 1,85 (дт, 9У-12,98, 8,36 Гц, 1 Н) 1,78 (дт, 9-12,87, 9,74 Гц, 1 Н)
Приклад 5: но - 391,80. (155,28,38,5Н)-3-(5)-(З-хлор-4-фторфеніл)
З-хлор-4- сі Ки ІМ-А1| (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- фторфеніл но сон Ми д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол магнію броміду Е І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 8,60 (с, 1
Н) 7,64 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,57 (дд, 9У-7,26, 1,76 Гц, 1 Н) 7,37 - 7,42 (м, 1 Н) 7,32 - 7,937 (м, 1 Н) 6,69 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,70 (д, 3-4,62 Гц, 1 Н) 4,93 - 5,02 (м, 1 Н) 4,80 (д, 3-6,82 Гц, 1 Н) 4,58 - 4,62 (м, 1 Н) 4,57 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 4,28 (дт, уУ-9,57, 6,00 Гц, 1 Н) 3,94 (ш с, 1 Н) 2,63 (с, З Н) 2,22 - 2,28 (м, 1
Н) 2,00 (дт, У-12,98, 8,80 Гц, 1 Н) 1,60 (ддд, у-12,87, 10,78, 8,25 Гц, 1 Н)
Приклад 6: но кдд 391,85. | (15,28,38,58)-3-КА)-(З-хлор-4-фторфеніл)
З-хлор-4- Су ик (Мат) | (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- фторфеніл Е нбо бно а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол магнію бромід ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 8,60 (с, 1
Н) 7,66 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,52 (д, У-6,82 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,38 (м, 2 Н) 6,71 (д, У-3,52 Гц, 1
Н) 5,68 (д, 9У-4,62 Гц, 1 Н) 4,90 - 4,98 (м, 1 Н) 4,86 (ш с, 1 Н) 4,80 (т, У-4,51 Гц, 1 Н) 4,66 (ш с,1Н) 423 (ш с, 1 Н) 3,88 (ш с, 1 Н) 2,64 (с, З
Н) 2,19 - 2,27 (м, 1 Н) 1,86 (дт, У-12,82, 8,45
Гц, 1 Н) 1,78 (дт, У-12,87, 9,74 Гц, 1 Н)
Приклад 7: що - 373,90. | (155,28,38,5Н)-3-(5)-(З-хлорфеніл)
З-хлорфеніл с Ки ІМ-А1| (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- магнію бромід но он Ми д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол "ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,53 - 8,63 (м, 1 Н) 7,59 - 7,68 (м, 1 Н) 7,44 (с, 1 Н) 7,31 - 7,39 (м, 2 Н) 7,23 - 7,31 (м, 1 Н) 6,66 - 6,73 (м, 1 Н) 5,66 (д, У-4,62 Гц, 1 Н) 4,93 - 5,03 (м, 1 Н) 4,79 (д, У-6,60 Гц, 1 Н) 4,57 - 4,62 (м, 1 Н) 4,55 (ш с, 1 Н) 4,30 (д, 9У-3,30
Гц, 1 Н) 3,95 (ш с, 1 Н) 2,58 - 2,67 (м, З Н) 2,21 - 2,31 (м, 1 Н) 1,96 - 2,05 (м, 1 Н) 1,55 - 1,67 (м, 1 Н)
Приклад 8: с но в 373,80. | (15,28,38,5Н8)-3-К(А)-(З-хлорфеніл)
З-хлорфеніл СУ ОМ (гідрокси)метилі|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- магнію бромід нбо бно а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 8,60 (с, 1
Н) 7,67 (д, У-3,74 Гц, 1 Н) 7,39 (с, 1 Н) 7,32 - 7,37 (м, 1 Н) 7,29 - 7,32 (м, 1 Н) 7,27 (д, 9У-7,70 Гц, 1 Н) 6,71 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,65 (д, У-4,84 Гц, 1 Н) 4,90 - 4,98 (м, 1 Н) 4,85 (ш с, 1 Н) 4,81 (т, У-4,40 Гц, 1 Н) 4,67 (шс, 1 Н) 4,24 (ш с, 1 Н) 3,91 (ш с, 1 Н) 2,64 (с, З Н) 2,24 (дт, У-8,47, 4,35 Гц, 1 Н) 1,81 - 1,88 (м, 1
Н) 1,75 - 1,81 (м, 1 Н)
Приклад 9: но - 357,85 | (15,28,38,5Н)-3-(5)-(4-фторфеніл)
З-фторфеніл дв ІМ-А1| (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- магнію бромід но он Мей д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол
Е ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 8,60 (с, 1
Н) 7,62 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 7,42 (дд, 9-8,50, 5,81 Гц, 2 Н) 7,13 (т, У-8,93 Гц, 2 Н) 6,68 (д, 9-3,55 Гц, 1 Н) 5,51 (д, 9У-4,52 Гц, 1 Н) 4,91 - 5,05 (м, 1 Н) 4,76 (д, У-6,97 Гц, 1 Н) 4,59 (дд, 3-6,79, 4,71 Гц, 1 Н) 4,53 (д, 9У-3,79 Гц, 1 Н) 4,32 (дт, уУ-9,60, 6,08 Гц, 1 Н) 3,99 (ше, 1 Н) 2,63 (с, З Н) 2,26 (кв, 9У-7,34 Гц, 1 Н) 1,96 (дт, у-12,72, 8,80 Гу, 1 Н) 1,49 - 1,64 (м, 1 Н)
Приклад 10: но дв 357,85 | (15,28,38,5Н8)-3-КА)-(4-фторфеніл)
З-фторфеніл уже 7 ІМАЧ1) (гідрокси)метилі|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- магнію бромід Е нбо бно а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 8,57 (с, 1
Н) 7,65 (д, 9-3,52 Гц, 1 Н) 7,36 (т, У-6,60 Гц, 2 Н) 7,11 (т, У-8,36 Гц, 2 Н) 6,73 (д, У-3,74
Гц, 1 Н) 5,70 (ш с, 1 Н) 4,93 (кв, 9У-9,02 Гц, 2
Н) 4,78 (д, У-4,40 Гц, 2 Н) 4,19 - 4,26 (м, 2 Н) 2,63 (с, З Н) 2,18 - 2,28 (м, 1 Н) 1,86 (дт, 9-13,04, 8,45 Гц, 1 Н) 1,71 -1,82 (м, 1 Н
Приклад 11: но - 373,90. |(15,28,38,58)-3-(5)-(4-хлорфеніл) 4-хлорфеніл Ки ІМ-АН1І (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н- магнію бромід но он Ми піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан- сі 1,2-діол
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) 5 м.ч. 1,58 (ддд, 9-12,90, 10,64, 8,13 Гц, 1 Н) 1,98 (дт, 9У-12,93, 8,70 Гц, 1 Н) 2,20 - 2,29 (м, 1
Н) 2,58 - 2,66 (м, З Н) 3,96 (д, 9У-3,79 Гц, 1
Н) 4,25 - 4,35 (м, 1 Н) 4,52 (ш с, 1 Н) 4,58 (д, 9-4,28 Гц, 1 Н) 4,76 (ш с, 1 Н) 4,91 - 5,04 (м, 1 Н) 5,57 (ш с, 1 Н) 6,70 (д, 9-3,55 Гц, 1 Н) 7,32 - 7,45 (м, 4 Н) 7,64 (д, 9-3,67 Гц, 1 Н) 8,61 (с, 1 Н)
Приклад 12: но К 373,85 |(15,28,38,58)-3-КА)-(4-хлорфеніл) 4-хлорфеніл СУ ван (МАТ) | (гідрокси)метил|-5-(4-метил-7Н- магнію бромід сі нбо бно піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан- 1,2-діол
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,73 - 1,92 (м, 2 Н) 2,22 (тт, У-8,67, 4,23 Гц, 1 Н) 2,67 (с, З Н) 3,84 - 3,96 (м, 1 Н) 4.24 (дд, 3-8,44, 5,50 Гц, 1 Н) 4,64 (ш с, 1 Н) 4,73 - 4,89 (м, 2 Н) 4,89 - 5,01 (м, 1 Н) 5,56 (шс, 1 Н) 6,76 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 7,33 - 7,40 (м, 4 Н) 7,71 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 8,65 (с, 1 Н)
Приклад 13: що - 393,90. |(15,28,38,58)-3-(5)-гідрокси(3,4,5- 3,4,5- Е и ІМ-АН1І трифторфеніл)метил|-5-(4-метил-7Н- трифторфенілмагнію но сон Мем піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан- бромід ЕЬ 1,2-діол
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб6) 56 м.ч. 8,53 (с, 1 Н) 7,59 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,21 - 729 (м, 2 Н) 6,63 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,76 (д, 3-4,40 Гу, 1 Н) 4,88 - 4,95 (м, 1 Н) 4,74 (д, 3-6,82 Гц, 1 Н) 4,48 - 4,56 (м, 2 Н) 4,18 (дт, У-9,52, 6,02 Гц, 1 Н) 3,84 (шс, 1 Н) 2,56 (с, 2 Н) 2,15 - 2,23 (м, 1 Н) 1,97 (дт, 912,82, 8,67 Гц, 1 Н) 1,57 (ддд, 9У-12,60, 10,95, 8,58 Гц, 1 Н)
Приклад 14: но - 393,90. |(15,28,38,58)-3-КА)-гідрокси(3,4,5- 3,4,5- Е ки ІМ-АН1І трифторфеніл)метил|-5-(4-метил-7Н- трифторфенілмагнію нб оон и" піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан- броміду Є 1,2-діол
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб6) 56 м.ч. 8,53 (с, 1 Н) 7,58 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,21 (дд, 3-8,69, 6,93 Гц, 2 Н) 6,64 (д, 9У-3,52 Гц, 1
Н) 5,75 (д, 9У-4,84 Гц, 1 Н) 4,86 (дт,
У-10,07, 8,39 Гц, 1 Н) 4,81 (д, У-6,60 Гц, 1
Н) 4,75 (т, У-4,62 Гц, 1 Н) 4,61 (д, 9У-4,62
Гц, 1 Н) 4,15 (дт, 9У-8,14, 6,16 Гц, 1 Н) 3,85 (кв, У-4,40 Гц, 1 Н) 2,57 (с, 2 Н) 2,17 (д кв. 9У-8,80, 4,40 Гц, 1 Н) 1,77 (дт, 3-12,98, 8,36 Гц, 1 Н) 1,69 (дт, У-12,87, 9,85 Гц, 1 Н)
Синтез (3,4,5-трифторфеніл)магнію броміду (для Прикладу 13 та 14)
Ро оком ВЕ Ме. ТНЕ Есе МОЖ мо, трФ з --- Її ві г в
Б Й Й
До суміші з магнію (264 мг, 11,0 ммоль) та ТГФ (5 мл) додавали йод (5,0 мг) та розчин 5- бром-1,2,3-трифторбензолу (211 мг, 1 ммоль) в ТГФф (0,5 мл). Суміш нагрівали до 60 "С, та по краплям додавали розчин 5-бром-1,2,3-трифторбензолу (1,9 г, 9 ммоль) в ТГФ (4,5 мл).
Реакційну суміш нагрівали протягом 2 годин, розчин охолоджували до кімнатної температури та безпосередньо використовували на наступній стадії.
Приклади 15 та 16 (Схема В) отримували, використовуючи аналогічні хімічні прийоми, як і в
Схемі А, використовуючи 2,6-диметилпіридин та пВиї і на Стадії 8 замість метилмагнію броміду.
Схема В
У па, , і я - о РА І дек и ут са То роли ни й
Он вве НЕ те би д-в ва
До розчину 2,6-диметилпіридину (168 мг, 1,56 ммоль) в сухому ТГФ (8 мл) при -7570 додавали п-Виї Її (125 мг, 1,96 ммоль, 1,22 мл, 1,6 М) по краплям, температуру підтримували на приблизно -70 "С. Отриману в результаті суспензію перемішували при -75 "С протягом 1 год.
Розчин А-8 (282 мг, 0,782 ммоль) в сухому ТГФ (4 мл) додавали при - 75"С по краплям.
Отриману в результаті суспензію перемішували при -75 "С та давали нагрітися до кт. та перемішували протягом ночі ТГФ випаровували, в сирий продукт додавали НО та екстрагували Е(ОАс, концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 595
МеОН/ЕАс з отриманням 169 мг В-1 (5395 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС |М--1) 407,15.
Приклад 15 фту о - 368,90. | (15,28,38,5Н)-3-(1-гідрокси-2-(6-
КУ ІМ-АН1І метилпіридин-2-іл)етил|-5-(4-метил-7Н-
М - - . - но оно Меий піроло(2,3-а|піримідин-7-ілуциклопентан-1,2- діол
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,55 (с, 1
Н) 7,60 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,52 (т, 9-7,70 Гц, 1 Н) 7,00 (д, 9У-7,70 Гц, 1 Н) 7,01 (д, 9У-7,48
Гу, 1 Н) 6,65 (д, 9У-3,30 Гц, 1 Н) 4,98 - 5,02 (м, 1 Н) 4,92 (кв, У-8,80 Гц, 1 Н) 4,73 (д, 9-5,72
Гу, 1 Н) 4,66 (д, 9У-3,08 Гц, 1 Н) 4,06 - 4,12 (м, 1 Н) 4,03 (дт, 9У-11,33, 5,56 Гу, 1 Н) 3,83 (кв, 3-4,25 Гц, 1 Н) 2,66 - 2,75 (м, 2 Н) 2,58 (с, З
Н) 2,38 (с, З Н) 2,09 (дт, У-12,27, 8,06 Гц, 1
Н) 1,84 - 1,89 (м, 1 Н) 1,79 - 1,84 (м, 1 Н)
Приклад 16 кх но й 368,90. | (15,28,38,5Н)-3-(1-гідрокси-2-(6-
Ду ІМ-н1) метилпіридин-2-іл)етил)|-5-(4-метил-7Н- но оон Ми" піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2- діол
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,59 (с, 1
Н) 7,66 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,58 (т, 9У-7,70 Гу, 1 Н) 7,10 (д, 9У-7,48 Гц, 1 Н) 7,07 (д, 9-7,48
Гц, 1 Н) 6,69 (д, 9У-3,74 Гц, 1 Н) 511 (д, 35-5,06 Гц, 1 Н) 4,93 - 5,00 (м, 1 Н) 4,79 (д, 3У-6,82 Гц, 1 Н) 4,72 (д, 9У-3,08 Гц, 1 Н) 4,20 (дт, уУ-9,19, 6,30 Гц, 1 Н) 4,07 - 4112 (м, 1 Н) 3,85 - 3,90 (м, 1 Н) 2,87 (дд, 9У-13,64, 4,40 Гу, 1 Н) 2,80 (дд, У-13,86, 8,36 Гц, 1 Н) 2,63 (с, З
Н) 2,43 (с, З Н) 2,13 (дт, У-12,54, 8,36 Гц, 1
Н) 1,95 - 2,03 (м, 1 Н) 1,68 - 1,76 (м, 1 Н)
Приклад 17 (Схема С): (15,2К,35,5К)-3-(1-гідроксициклопропіл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (С-2)
Схема С и М. кт ЯМ іш с. С о Щі о у тКОіРг вЯВИ сх ОН Шк ФОООТРА по Пе р СД; й -- шо шен на он ка ш- --2
Стадія 1: Синтез 1-(ЗаВ,45,6НА,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-ілуциклопропан-1-олу (С-1)
До світло-жовтого розчину А-6 (140 мг, 0,422 ммоль) в сухому ТГФ (6,32 мл) додавали
ТКОЇРГ)4 (168 мг, 0,591 ммоль) та ЕЇІмМОоВг (3,0 М розчин в діетиловому ефірі, 0,845 мл, 2,53 ммоль) при к.т. (13 "С). Після додавання, суміш перемішували при 13 "С протягом 10 хв. Суміш гасили НО (50 мл) на крижаній бані та екстрагували ЕІОАс (30 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали
ЕЮАС/ДХМ 0-10095 з отриманням С-1 (90 мг, 6595) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС
ІМ-Н1)| 330; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,72 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9-38 Гу, 1Н), 5,06 - 4,99 (м, 1Н), 4,94 (дд, 9У-3,3, 6,3 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,68 - 2,57 (м, 2Н), 2,11 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,25 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 0,93 (д, 1Н), 0,88 - 0,78 (м, 1Н), 0,77 - 0,67 (м, 1Н), 0,60 - 0,51 (м, 1Н).
Стадія 2: Синтез (15,2К,35,5К)-3-(1-гідроксициклопропіл)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (С-2)
До суспензії С-1 (65 мг, 0,20 ммоль) в Н2О (3 мл) додавали ТФО (3 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при к.т. (13 "С) протягом 1,5 год. Суміш виливали в 2095 водн. К2СОз (50 мл) та екстрагували ЕІАс (30 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Ма»5О54 та концентрували в вакуумі, отримуючи С-2 (50 мг, 8895) у вигляді твердої речовини. РХ-МС |(М1) 290; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гу, 1Н), 6,70 (д, 93,5 Гу, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,03 - 4,93 (м, 1Н), 4,77 (д, 9-6,8 Гу, 1Н), 4,61 (д, 9-43 Гу, 1Н), 4,19 (тд, У-6,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,04 - 3,97 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,19 (тд, У-8,5, 12,8 Гц, 1Н), 1,93 - 1,82 (м, 1Н), 1,63 (дт, 9У-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 0,67 - 0,60 (м, 1Н), 0,57 - 0,48 (м, 2Н), 0,46 - 0,39 (м, 1Н).
Приклад 18 (Схема 0): (15,2К,35,5К)-3-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(4-метил-7Н-піроло(|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (0-2)
Зо Схема О яви о у де Ша й т чи, Мемов го во вай тре ТА моно Ми з та; --858525252532353-Н- А пон с ТНЕ пав бо но хх. ря я на бн
Ав в в.з
Стадія 1: Синтез 2-(ЗаВ,45,6НАбаб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|д|/1,З|діоксол-4-іл)упропан-2-олу (0-1)
До світло-жовтого розчину А-6 (150 мг, 0,453 ммоль) в сухому ТГФ (6,77 мл) додавали
МемаВг (3,0 М розчин в діетиловому ефірі, 0,905 мл, 2,72 ммоль) при к.т. (13 "С). Після додавання, суміш перемішували при 13 "С протягом 10 хв. Суміш гасили НгО (50 мл) на крижаній бані та екстрагували ЕАс (30 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг50О5 та концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку (160 мг) у вигляді жовтої олії, яку чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали
ЕАС/ДХМ 0-10095 з отриманням 0-1 (120 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС
ІМ-Н1) 3932; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,76 (с, 1Н), 7,26 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,03 (ддд, 9-6,0, 8,3, 10,8 Гц, 1Н), 4,96 - 4,88 (м, 1Н), 4,84 (дд, 9-5,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,47 - 2,37 (м, 2Н), 2,31 - 2,21 (м, 1Н), 1,97 (с, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,27 (с,
ЗН)
Стадія 2: Синтез (15,2К,35,5К)-3-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (0-2)
До суспензії 0-1 (100 мг, 0,302 ммоль) в НгО (5 мл) додавали ТФО (5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при к.т. (13 "С) протягом 1,5 год. Суміш виливали в 2095 водн. К2СОз (50 мл) та екстрагували ЕІАс (30 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (50 мл х 2), сушили над Маг25054 та концентрували в вакуумі, отримуючи 0-2 (7Омг, 8095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М--1| 292; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,65 (д, 923,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,92 (дт, 9У-7,3, 10,4 Гу, 1Н), 4,73 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,53 (д, 94,3 Гу, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,08 (тд, 9У-6,7, 9,7 Гц, 1Н), 3,92 (т, У-6,3 Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,03 (тд, 97,8, 11,5 Гц, 1Н), 1,88 (дт, У-2,3, 9,0 Гу, 1Н), 1,84 - 1,73 (м, 1Н), 1,19 (с, ЗН), 1,08 (с, ЗН).
Приклад 19 (Схема Е): (15,2К,35,5Е)-3-(1 5)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксіетил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (Е-3)
Приклад 20 (Схема Е): (15,2К,35,5К)-3-(1 8)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксіетил|-5-(4-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (Е-4)
Схема Е
Го І- ме . г У 5 й дути дол лу ЯНА рве убете ке Ї я: б д-В 4 Е-2 до Й їКИТ- пт Я КБ птесню рих «у М о я р ун й 2ухівальне в на он во на он розділення Е-5 Ей
Стадія 1: Синтез (Зак,45,6К,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|д|/1,З|діоксол-4-іл)(4-фторфеніл)метанон (Е-1)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 8 в схемі А, використовуючи (4-фторфеніл)магнію бромід, давала Е-1 (240 мг, 9595). РХ-МС |М-1| 395,80. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б м.ч. 8,75 (с, 1 Н) 8,12 (дд, уУ-8,86, 5,44 Гц, 2 Н) 7,34 (дд, 98,56, 5,50 Гц, 1 Н) 7,15 - 7,22 (м,2 Н) 6,61 (д, 9-3,67 Гу, 1 Н) 5,28 - 5,37 (м, 1 Н) 4,98 - 5,08 (м, 2 Н) 3,71 (шс, 1 Н) 2,70 -2,76 (м, 4 Н) 2,60 - 2,70 (м, 1 Н) 1,68 (с, З Н) 1,33 (с, З Н)
Стадія 2: Синтез 1-(ЗаВ,45,6НА,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)-1-(4-фторфеніл)етан-1-олу (Е-2)
До розчину Е-1 (66 мг, 0,17 ммоль) в сухому ТГФ (6,0 мл, с-0,106 М) при 50 "С додавали метилмагнію бромід (99,5 мг, 0,835 ммоль, 0,278 мл, 3,0 М), отриманий в результаті розчин перемішували при 50 "С протягом 0,5 год. Суміш повільно додавали до станд.МНАсСІ (20 мл), суміш екстрагували ЕІОАс (25 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (25 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували в вакуумі з отриманням 70 мг Е-2 у вигляді безбарвної олії. РХ-МС (М'Н1) 411,80.
Стадія 3: Синтез (15,2К,35,5К)-3-(15)-1-(4-фторфеніл)-1-гідроксіетил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (Е-3) та (15,2К,35,5К)-3-К1 8)-1-(4-фторфеніл)- 1-гідроксіетил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (Е-4)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 10 в схемі А та подальше розділення, застосовуючи хіральну ЗЕС, давали Е-3 (19 мг, 3195). РХ-МС |М'-1| 371,90. "Н ЯМР (700 МГц, дмМсо-аб) б м.ч. 8,61 (с, 1 Н) 7,61 (д, 9У-3,74 Гц, 1 Н) 7,54 (дд, У-8,58, 5,72 Гц, 2 Н) 7,13 (т, У-8,80
Гц, 2 Н) 6,72 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,26 (с, 1 Н) 4,97 - 5,06 (м, 1 Н) 4,70 (д, 9-5,94 Гц, 1 Н) 4,17 (д, 93,30 Гу, 1 Н) 4,04 - 4,12 (м, 1 Н) 3,54 (ш с, 1 Н) 2,64 (с, З Н) 2,39 (т, 9У-8,91 Гу, 1 Н) 2,19 (дт, 912,54, 8,58 Гц, 1 Н) 1,95 (тд, 9У-11,83, 8,91 Гц, 1 Н) 1,35 (с, З Н) та Е-4 (12 мг, 1995). РХ-МС |М'-1) 371,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) 56 м.ч. 8,51 - 8,59 (м, 1
Н) 7,52 - 7,59 (м, 1 Н) 7,40 - 7,47 (м, 2 Н) 7,02 - 7,10 (м, 2 Н) 6,65 (дд, 9У-3,52, 1,54 Гц, 1 Н) 5,24 (с, 1нН) 4,78 -4,88 (м, 2 Н) 4,67 - 4,74 (м, 1 Н) 4,10 - 4,19 (м, 2 Н) 2,57 - 2,65 (м, З Н) 2,35 (т, 9У-9,35
Гу, 1 Н) 1,54 (с, З Н) 1,39 - 1,51 (м, 2 Н)
Приклад 21 (Схема Р): (15,2К,35,5К)-3-Іфтор(4-фторфеніл)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а| піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (Е-3 Ізомер А)
Приклад 22 (Схема Б): (15,2К,35,5К)-3-Іфтор(4-фторфеніл)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
а| піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (Е-4 Ізомер В)
Схема ЕЕ
У ее но ре Е ре, 4 вав Май мес щ р ТУ вий а ЕТ 00 КМ нн З нний Гея 8 00
Е р: Е ра й ик в Ел ж
Е ех К г птФоно рено ан й по вн и пиши Ши й дод, ний
КИ жральна й на он к" - а ОВ
Бощиення 00000 Еліюрх Еайожр В
Стадія 1: Синтез ((Зак,4к,бкК,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)(4-фторфеніл)метанолу (Б-1)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 8 в схемі А давала Е-1 (110 мг, 9995). РХ-МС |М11 398,15.
Стадія 2: Синтез 7-(За5,48,65,бан)-6-(фтор(4-фторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро- 4Н-циклопента|9а|П1,3|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (Б-2)
До розчину Е-1 (110 мг, 0,277 ммоль) в 5 мл ДХМ додавали РАБ5Т (223 мг, 1,38 ммоль), перемішували при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили станд. МансСоО»з, фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином, концентрували з отриманням сирого продукту БЕ-2, який безпосередньо використовували для наступної стадії. РХ-МС (М'-11 400,10.
Стадія 3: Синтез (15,2К,35,5К)-3-|Іфтор(4-фторфеніл)метил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-а піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу
Наступна процедура, аналогічна до стадії 10 в схемі А та подальше розділення, застосовуючи хіральну 5ЕС, давала
Е-3 Ізомер А (7,7 мг, 7,895 за дві стадії)
РХ-МС |М--1) 360,10. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,40 - 1,49 (м, 1 Н) 1,91 (дт, 9У-12,87, 8,64 Гц, 1 Н) 2,55 (дд, 9У-17,39, 8,58 Гц, 1 Н) 2,62 (с, 3 Н) 4,07 (ше, 1 Н) 4,36 - 4,48 (м, 1 Н) 4,91 - 5,02 (м, З Н) 5,59 (дд, 9У-1,00 Гц, 1 Н) 6,67 (д, 9У-3,30 Гц, 1 Н) 7,22 (т, У-8,58 Гц, 2 Н) 7,45 - 7,56 (м, 2 Н) 7,65 (д, 9У-3,30 Гц, 1 Н) 8,60 (с, 1 Н). та Е-4 Ізомер В (1,3 мг, 1,390 за дві стадії)
РХ-МС ІМ) 360,15. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,84 - 1,94 (м, 1 Н) 2,09 - 2,16 (м, 1
Н) 2,64 (с, З Н) 3,83 (кв, У-4,40 Гц, 1 Н) 4,24 - 4,35 (м, 1 Н) 4,80 (д, 9У-4,52 Гц, 1 Н) 4,89 - 5,04 (м, 2
Н) 5,72 - 5,83 (м, 1 Н) 6,71 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 7,20 - 7,30 (м, 2 Н) 7,47 (дд, 9У-8,13, 5,81 Гц, 2 Н)
Зо 7,66 (д, 9-3,55 Гц, 1 Н) 8,61 (с, 1 Н).
Приклад 23 (Схема (б): (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-5-((5)-(4- хлор-3-фторфеніл) (гідрокси)метил)циклопентан-1 2-діол (0-7)
Приклад 24 (Схема б): (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((Н)-(4- хлор-3-фторфеніл) (гідрокси)метил)циклопентан-1 2-діол (5-9)
Схема О м ов (й г ж й ше що пу (з не ли:: дшно МИШІ З я
А кеон нон В ші шКЬНСВОМЕ М дме п -- би В тій Й те 25 ок раї ек Кк -пюпКА
Був рені ра їй шу щ чу ше чн
З г мавни ОН ще ЩО: ще Що:
К. маку й й Ян Ко рин Я кі д-й й 2 с А в. хо щи оч а що 2-х
МЕНЮ вно У ТРА Го ва К чек ВН обр ня НАХ на па да - 0 у дквкох (о, стю сс туя дак шо Ин ит о щи на вн па в ня» 0 МНН сш НИНІ тай вв еМмн, меню дижевн | мо Я Не ню не вої вва - и У очей ве о: а ДН ЩЕ й на вн ре щі Бк а но ща пе
Стадія 1: Синтез (зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4АН-циклопента|ц|ч|И1,З|діоксол-4-карбонової кислоти (0-1)
Суміш з А-5 (200 мг, 0,48 ммоль) та ГІОН (40,6 мг, 0,966 ммоль) в ТГФ (2 мл)//НгО (2 мл) перемішували при к.т. (257) протягом 2 год. Суміш розбавляли водою (5 мл), та рн регулювали 1М НСІ до рнН-2, та екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 2). Екстракт сушили над Маг5О» та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (0-1(200 мг) у вигляді жовтої смоли, використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |Мя-1| 338; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,65 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,17 - 5,07 (м, 1Н), 5,01 - 4,90 (м, 2Н), 3,03 - 2,93 (м, 1Н), 2,60 - 2,53 (м, 2Н), 1,49 (с, ЗН), 1,23 (с, ЗН)
Стадія 2: Синтез (Зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-метокси-М,2,2- триметилтетрагідро-АН-циклопента|чЧ|И1,З|діоксол-4-карбоксаміду (6-2)
До суспензії сирого продукта 0-1 (200 мг, 461 ммоль) та М.О-диметилгідроксиламіну- НОСІ (70 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (4 мл) додавали ДІПЕА (186 мг, 1,44 ммоль) та 5095 ТЗР (458 мг, 0,42 мл, 1,5 ммоль) при к.т. (15 "С). Отриманий в результаті червоний розчин перемішували при к.т. (1572) протягом 20 год. Деяка тверда речовина утворювалась в реакційній суміші. Суміш виливали у водн. МанНСОз (15 мл) та екстрагували ЕТОАс (10 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Маг25О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи 0-2 (150 мг, 8295 за дві стадії) у вигляді жовтої смоли. РХ-МС |М--1) 381; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,66 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 9-51, 7,2 ГЦ, 1Н), 5,06 (дд, 9У-5,0, 7,0 Гц, 1Н), 4,92 (дд, У-5,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,64 - 3,51 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,70 - 2,42 (м, 2Н), 1,61 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Стадія 3: Синтез (4-хлор-3-фторфеніл)(Зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|/1,3З|діоксол-4-іл)уметанону (0-3)
До розчину 0-2 (150 мг, 0,394 ммоль) в сухому ТГФ (3 мл) додавали (4-хлор-3- фторфеніл)магнію броміду (3,1 мл, 1,54 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0"сС протягом З год. Суміш гасили водн. МНАСІ (20 мл) та розбавляли ЕОАс (10 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5О54 та концентрували в
Зо вакуумі, отримуючи сирий продукт 5-3 (250 мг, 29995) у вигляді жовтої олії, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС |М'-1) 450
Стадія 4: Синтез / (5)-(4-хлор-3-фторфеніл)у(Зак, 4,6, баз)-6-(4-хлор-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-іл)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|Ц(Ч|ІП,З|діоксол-4-ілуметанолу (0-4) та (К)- (4-хлор-3-фторфеніл)у(Зак, 4, 6 баз)-6-(4-хлор-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а1|(/1,3|діоксол-4-іл)уметанолу (0-5)
До розчину сирого продукта -3 (150 мг, 0,4 ммоль) в Меон (5 мл) додавали Мавна (45 мг, 1,18 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш гасили водн. МНАСІ (10 мл), та розбавляли ЕОАс (10 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг2505 та концентрували в вакуумі потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи Е(ОАс в петролейному ефірі від О до 6095, отримуючи О- 4 (30 мг, 1795) та 5-5 (50 мг, 28965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. а-4: РХ-МС |Ма1) 452 а-5: РХ-МС |Ма1) 452
Стадія 5: Синтез (5)-(Зав,48,6ВА,бавбз)-6-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин- 7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|(/1,З|діоксол-4-іл)(4-хлор-3-фторфеніл)метанолу (0-6)
Суміш з 0-4 (30 мг, 0,0663 ммоль) в діоксані МНз.НгО (1 мл/1 мл) нагрівали при 120 "С під дією мікрохвильового випромінення протягом 2 год. РХ-МС показала, що більша частина вихідної речовини витратилась, та утворювалась гарна пляма. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (5-6 (50 мг, »100 95) у вигляді жовтої твердої речовини, безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС (М'-1| 433
Стадія 6: Синтез (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((5)-(4-хлор-3- фторфеніл) (гідрокси)метил)циклопентан-1,2-діолу (0-7)
Суміш з 0-6 (30 мг, 0,06б6Зммоль) в ТФО/Н2О (1 мл/ 1 мл) перемішували при к.т. (25 7) протягом 1 год. РХ-МС показала, що більша частина вихідної речовини витратилась та основний пік представляв бажану сполуку. Суміш виливали в 2095 водн. КегСОз (10 мл), та екстрагували ЕАс (10 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма»5О.:, та концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку, яку чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи (3-7 (10 мг, 37 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'-1| 393; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,01 (с, 1Н), 7,52 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 9У-1,6, 10,4 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 6,55 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 5,74 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,85 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 4,84 - 4,73 (м, 2Н), 4,62 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,24 - 4,10 (м, 1Н), 3,91 (кв, У-4,9 Гц, 1Н), 2,21 (тд, У-4,3, 8,5 Гц, 1Н), 1,90 - 1,64 (м, 2Н)
Сполука 5-9 отримували з 0-5 (10 мг, 3795) у вигляді білої твердої речовини за способом аналогічним до того, за яким 5-7 отримували з -4.
Зо а-9: РХ-МС |М-Н1| 393; "Н ЯМР (40 0 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,02 (с, 1Н), 7,54 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (дд, У-1,6, 10,7 Гц, 1Н), 7,30 - 7,24 (м, 1Н), 7,21 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 6,54 (д, 9У-3,5
Гц, 1Н), 5,76 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 4,87 - 4,76 (м, 2Н), 4,61 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 4,28 - 4,19 (м, 1Н), 3,93 - 3,88 (м, 1Н), 2,23 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 2,06 - 1,94 (м, 1Н), 1,66 - 1,52 (м, 1Н).
Приклад 25 (Схема Н): (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- (5)-(4-фторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол (Н-5)
Приклад 26 (Схема Н): (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
КА)-(4-фторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол (Н-6)
Схема Н с) -е- «01 Беніто я Ек У Я о - ве ттрти -ВЖ, в йно ак ди ран жа ик - і об в зах, Щ- Н-х
Е Е мав, ко ре: М ньо но - 0 пвдЖуНюЮ
ОВ що обіти я ве дісхевн дих нава нн ни
ЗЕ сі ще ії Ме. й К Щ я, Щи кркшрапльна т ре жи І НН с-- в М роздіпання на ня
Ж у щі ГУ як жі АК тв
ХМ новно Ж наовно
Е є
НА на
Стадія 1: Синтез (Зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-М-
метокси-М,2,2-триметилтетрагідро-4Н-циклопента|дЧ|1,3З|діоксол-4-карбоксаміду (Н-1)
До розчину 0-2 (Схема с) (400 мг, 1,05 ммоль) в 20 мл безводного СНз3СМ додавали зеесшиог (558 мг, 1,58 ммоль) та АСОН (10 мл). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 6 годин в атмосфері Мо. Реакційну суміш концентрували, додавали Н2О та ЕАс, водну фазу екстрагували З рази ЕІЮАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, концентрували з отриманням коричневої олії.
До зазначеної вище коричневої олії додавали 2,2-диметоксипропан (109 мг, 1,05 ммоль, 3,50 мл, 0,3 М) та толуолсульфонової кислоти моногідрат (599 мг, 3,15 ммоль), жовто-коричневу суспензію перемішували інтенсивно при к.т. протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли 50 мл
НгО, нейтралізували твердим МанНсСоО»з, леткі речовини обережно видаляли в вакуумі, та отриманий в результаті коричневої водний розчин екстрагували ЕІАс З х 20 мл, органічні фази об'єднували та концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 6095
ЕОАс/гептан з отриманням 100 мг Н-1 (2495 вихід) у вигляді безбарвної смоли.
РХ-МС |Ма1) 398,80. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-аЯ) 5 м.ч. 8,63 (с, 1 Н) 7,22 (д, 9-2,57
Гу, 1 Н) 5,25 - 5,36 (м, 1 Н) 5,01 (дд, 9У-7,03, 4,95 Гц, 1 Н) 4,83 (дд, 9-6,97, 5,50 Гц, 1 Н) 3,77 (с, З
Н) 3,58 (д, 9-7,34 Гц, 1 Н) 3,25 (с, З Н) 2,58 - 2,68 (м, 1 Н) 2,38 - 2,52 (м, 1 Н) 1,61 (с, З Н) 1,31 (с,
З Н)
Стадія 2: Синтез ((Зак,45,6К,баз)-6-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|(/1,З)|діоксол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (Н-2)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 8 в схемі А, використовуючи 4-фторфенілмагнію броміду та Н-1, давала Н-2 (100 мг, 92965).
РХ-МС |М'-1) 433,70. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 8,62 (с, 1 Н) 8,07 - 8,16 (м, 2
Н) 7,14 - 7,23 (м, З Н) 5,25 - 5,37 (м, 1 Н) 4,98 (дд, 9У-6,91, 4,58 Гц, 1 Н) 4,86 - 4,93 (м, 1 Н) 4,03 (ддд, уУ-10,30, 7,79, 4,52 Гц, 1 Н) 2,58 - 2,76 (м, 2 Н) 1,67 (с, З Н) 1,32 (с, З Н)
Стадія 3: Синтез ((Зак,4кК,бК,баз)-6-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|/1,З)|діоксол-4-іл)(4-фторфеніл)метанолу (Н-3)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 4 в схемі б, Н-2 відновлювала до Н-3 (88 мг, 88905).
РХ-МС |М-11 435,70.
Стадія 4: Синтез ((Зак,4к,бК,баз)-6-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2-
Зо диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|/1,З|діоксол-4-іл)(4-фторфеніл)метанолу (Н-4)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 5 в схемі б, Н-3 перетворювала в Н-4, як сирий продукт для наступної стадії.
РХ-МС |М11 417,80.
Стадія 5: Синтез (1К,25,3К,5Е)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((5)-(4- фторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол. (Н-5) та (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(Н)-(4-фторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1 2-діолу (Н-6б)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 6 в схемі 5 та подальша очистка, застосовуючи хіральну 5ЕС, знімала захист з Н-4, та ізомери розділяла на Н-5 та Н-6 (26,5 мг, 35905).
Н-5: РХ-МС |МН1ІІ| 376,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-абв) б м.ч. 8,01 (с, 1 Н) 7,40 (дд, 9У-8,36, 5,72 Гц, 1 Н) 7,19 (с, 1 Н) 7,13 (т, У-8,80 Гц, 1 Н) 6,85 (ш с, 1 Н) 5,52 (д, У-4,62 Гц, 1 Н) 4,87 (кв, 29,68 Гц, 1 Н) 4,77 (д, 9У-6,82 Гц, 1 Н) 4,53 (дд, 9У-7,04, 4,62 Гц, 1 Н) 4,51 (д, У-3,52 Гц, 1 Н) 4,16 (дт, У-9,63, 5,97 Гц, 1 Н) 3,93 (ш с, 1 Н) 2,16 - 2,22 (м, 1 Н) 1,86 (дт, уУ-13,04, 8,78 Гц, 1 Н) 1,42 (ддд, У-12,98, 10,56, 8,14 Гц, 1 Н).
Н-6: РХ-МС |М1) 376,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 8,01 (с, 1 Н) 7,37 (дд, 9У-8,47, 5,61 Гц, 1 Н) 7,23 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н) 7,12 (т, У-8,80 Гц, 1 Н) 6,87 (ш с, 1 Н) 5,51 (д, У-4,84 Гц, 1 Н) 4,82 - 4,88 (м, 1 Н) 4,79 - 4,82 (м, 1 Н) 4,76 (т, 9У-4,84 Гу, 1 Н) 4,58 (д, 9У-4,62 Гц, 1 Н) 4,10 (дт, 3-8,36, 6,05 Гц, 1 Н) 3,80 - 3,86 (м, 1 Н) 2,17 (тт, У-8,64, 4,46 Гц, 1 Н) 1,79 (дт, 9У-13,09, 8,53 Гц, 1
Н) 1,68 (дт, 9У-12,93, 9,60 Гц, 1 Н).
Приклад 27 (Схема 1) - (15,28,38,5Н8)-3-((5)-(3,4-дифторфенілугідрокси)метил|-5-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)циклопентан-1,2-діол (І-12)
Приклад 28 (Схема /) - (15,28,38,58)-3-КА)-(3,4-дифторфенілугідрокси) метил/|-5-(7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)циклопентан-1,2-діол (І-13)
Схема
Босюітка був М я М со Ману,
ОК ай ОМАВОТО кт. й Е В З ї-- й ЕН ли плен і; те. ко и: п миня 1огео НЕ -- ж и и ія во їз дети М о тВиМВі Он тео ДИ В, і яв би ---к уко сю : лу ст Ту б Ко яв Хе а б ве не ши и ні о
Е я -Е зи Кк ма ке -ф на он б бок іа іа ів І с у Ге
І й з К я М т і | й Н й ТВА
Й М, ТО у дк й у туту Мій тс «пвшОм й бю атм ; Х -е на вно Мч
Е а я й Е
Що МИ не
Доп Я вищ ла - 3137 ра су путч Й й рах се че не вок Ж МОНО М ОО зухіральне
Е кю Е Е розділення ме в на н - не - и р ов м дити. кН
У є не Ви М.М Ми на Ви М.М
Е х Е Н
ЕЕ ва; боях
Стадія 1: Синтез трет-бутил (За5,4к,75,7аК)-2,2-диметил-б-оксотетрагідро-4,7-метаної|1,3) діоксоло|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (І-2) 5 До розчину (За5,4Кк,75,7ак)-2,2-диметилтетрагідро-4,7-метаної|1,З|діоксоло|4,5-с|Іпіридин- б(Зан)-ону 1-1 (Спетіса! Неміемув, 2012, 112 (8), рр 4642-4686) (5000 мг, 27,29 ммоль) та Вос ангідриду (7,15 г, 32,7 ммоль) в ТГФ (54,6 мл, с-0,5 М) додавали триетиламін (3,31 г, 32,7 ммоль, 4,56 мл) та ОМАР (333 мг, 2,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом
З год. Суміш концентрували до жовто-коричневої твердої речовини, яку чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 3090 ЕОАс/Гептан з отриманням 7,9 г І-2 (10095 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |Ма1-18ц) 228. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 4,60 (д, 9-54 Гц, 1Н), 4,49 (д, 95,4 Гу, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 2,90 (с, 1Н), 2,16 - 2,07 (м, 1Н), 2,05 - 1,96 (м, 1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,50 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН).
Стадія 2: Синтез трет-бутил ((За5,4К,65,бак)-6-(3,4-дифторбензоїл)-2,2-диметилтетрагідро- 4Н-циклопента|ч|И1,3|діоксол-4-ілукарбамату (1-3)
До розчину 1-2 (1,42 г, 5,00 ммоль) в ТГФ (10,0 мл, с-0,5 М), охолодженого на бані крига- вода додавали 4-фторфенілмагнію бромід (997 мг, 5 ммоль, 5,00 мл, 1 М). Реакційну суміш перемішували на крижаній бані протягом 10 хв., гасили шляхом додавання 50 мл МеонН та 50 мл станд. МНАСІ, при цьому охолоджуючи на крижаній бані. Водний шар екстрагували ЕІОАс, органічний шар концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 30905
ЕОАс/гептан з отриманням 4,15 г І-3 (9395 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |Ма1-Вос| 298. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 5 м.ч. 7,84 - 7,95 (м, 2 Н) 7,29 - 7,35 (м, 1 Н) 5,43 (ше, 1 Н) 4,77 (д, 95,50 Гц, 1 Н) 4,51 (д, 9У-5,62 Гц, 1 Н) 4,18 (ше, 1 Н) 3,87 (д, 928,68 Гу, 1 Н) 2,53 (д, У-6,85 Гц, 1 Н) 2,04 (д, 9-13,94 Гц, 1 Н) 1,55 (с, З Н) 1,45 (с, 9 Н) 1,31 (с, З
Н)
Стадія 3: Синтез трет-бутил ((За5,4Аг,б6К,бак)-6-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-2,2- диметилтетрагідро-4АН-циклопента|ч|И1,З|діоксол-4-ілукарбамату (1-4)
До розчину 1-3 (4531 мг, 11,40 ммоль) в ЕН (57,0 мл, с-0,2 М) додавали Мавна (2160 мг, 57,0 ммоль), перемішували при к.т. протягом 30 хв. Реакційну суміш гасили шляхом додавання станд. МНАСІ, екстрагували ЕАс, органічні шари концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію, елююючи 5095 ЕТОАс/гептан з отриманням 4120 мг 1-4 (9095 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-а-1-Вос| 300.
Стадія 4: Синтез трет-бутил ((За5,4,65,6ак)-6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|1,3|діоксол-4-ілукарбамату (1-5)
До розчину 1-4 (4300 мг, 10,77 ммоль) та імідазолу (2200 мг, 32,3 ммоль) в ДМФ (53,8 мл, с-0,2 М) додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (4870 мг, 32,3 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Додавали додатковий ТВЗСЇІ (1620 мг, 10,8 ммоль) та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш гасили Н2О та екстрагували ЕІЮАс (х3). Органічний шар сушили над Ма»5О», концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 15-2095
ЕОАс/гептан з отриманням 5,27 г І-5 (8795 вихід) у вигляді безбарвної олії, яка затвердівала в вакуумі. РХ-МСО |Ма-1-Вос| 414.
Стадія 5: Синтез суміші з (За54К,65,6бак)-6-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|/1,З|діоксол-4-аміну (І-6) та (18,25,38,55)-3-аміно-5-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4-дифторфеніл)метил)циклопентан- 1,2-діолу (1-7)
І-5 (1250 мг, 2,433 ммоль) в ТФО (5,0 мл, с-0,5 М) перемішували при к.т. протягом 10-15 хв.
До реакційної суміші додавали ЕОАс та нейтралізували станд. МанСОз до рН приблизно 7, водний шар екстрагували ЕТОАс, органічні фази об'єднували та сушили над Ма250О5, концентрували з отриманням 1 г (9995 вихід) у вигляді світло-жовтої олії як суміші з двох сполук
І-6 та 1-7.
Стадія 6: Синтез суміші з М-(За5,48,65,банН)-6-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|/1,3|діоксол-4-іл)-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-аміну (1-8) та (1К,25,3К,55)-3-((7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)аміно)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)(3,4-дифторфеніл)метил)циклопентан-1,,2-діолу (1-9)
До розчину зазначених вище сполук 1-6 та І-7 (154 мг, 0,372 ммоль) в 4 мл пВиОН додавали 4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин (85,8 мг, 0,559 ммоль) та ДІПЕА (96,3 мг, 0,745 ммоль, 0,123
Зо мл), нагрівали при 100 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до к.т., додавали
ЕТАс. Органічний шар промивали Н2гО три рази та потім насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію, елююючи від 8095 ЕІОАс/гептан до 1095 ЕЮАсС/Меон з отриманням 35,3 мг (1995 вихід) суміші з двох сполук 1-8 та І-9 у вигляді коричневої олії.
Стадія 7: Синтез суміші з ((Зак,4к,бК,баз)-6-(7Н-піроло(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|д4|И1,З|діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (І-10) та (18,25,38,58)-3-((7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4-іл)аміно)-5-((3,4- дифторфеніл) (гідрокси)метил)циклопентан-1,2-діолу (1-11)
До суміші із зазначених вище сполук 1-8 та 1-9 (49 мг, 0,10 ммоль) в 1 мл ТГФ додавали по краплям ТВАБЕ (39,2 мг, 0,150 ммоль, 0,15 мл, 1,0 М), перемішували при к.т. протягом 0,5 год., концентрували та використовували сирий продукт для наступної стадії.
Стадія 8: Синтез (15,2К,3К,5К)-3-(5)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іламіно)циклопентан-1,2-діолу (1-12) та (15,2К,3К,5К)-3-КНА)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил/|-5-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)циклопентан-1 2-діолу (І-13)
Суміш із зазначених вище сполук 1-10 та І-11 (42 мг, 0,10 ммоль) розчиняли в ТФО/НгО (1 мл/1 мл) та перемішували при к.т. протягом 2 год. Після завершення, суміш концентрували з отриманням сирої олії, яку розчиняли в Н2гО, промивали ЕОАс (1 мл х 2). Водний шар ліофілізували, та суміш розділяли, застосовуючи надкритичну СОг рідинну хроматографію з отриманням (15,21,3К,5К)-3-((5)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іламіно)циклопентан-1,2-діолу І-12 (5,88 мг, 15965) та (15,2К,3К,5К)-3-(Н)-(3,4- дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)циклопентан-1,2-діолу І-13 (5,72 мг, 1595).
І-12: РХ-МС |М1) 376,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 1,06 - 1,12 (м, 1 Н) 1,88 - 1,96 (м, 1 Н) 2,15 - 2,21 (м, 1 Н) 2,88 (кв, уУ-6,83 Гц, 1 Н) 3,77 (т, У-6,15 Гц, 1 Н) 3,88 (ш с, 1 Н) 4,24 - 4,32 (м, 1 Н) 4,47 (д, 9У-5,98 Гц, 1 Н) 6,53 (ш с, 1 Н) 7,06 (ш с, 1 Н) 7,15 (ш с, 1 Н) 7,25 - 7,36 (м, З
Н) 7,99 (шс, 1 Н)
І-13: РХ-МС |М1) 376,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 1,32 - 1,40 (м, 1 Н) 1,81 (дт, 9-12,55, 8,07 Гц, 1 Н) 2,10 - 2,20 (м, 1 Н) 2,88 (кв, У-6,83 Гц, 1 Н) 3,75 - 3,81 (м, 1 Н) 3,83 (ше, 1
Н) 4,18 - 4,31 (м, 1 Н) 4,73 (шс, 1 Н) 6,55 (шс, 1 Н) 7,07 (ше, 1 Н) 7,14 (ш с, 1 Н) 7,24 - 7,41 (м, З (510) Н) 8,00 (ш с, 1 Н)
Приклади 29 та 30 отримували, використовуючи аналогічні хімічні прийоми, як і в Схемі І, використовуючи 4-хлорхіназолін-З-карбонітрил на Стадії б замість 4-хлор-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідину.
Приклад Інф) РХ-МС |4-((1А25;538:4Н8)-4-((3:4- 29 М У Ма1| дифторфеніл)(гідрокси)метил|-2;3- 412,85. | дигідроксициклопентил)
Е | Л хх й й й й зомерА І М СМ аміно)хіназолін-8-карбонітрил но оно ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 1,40
Е (дт, 9У-13,11, 8,82 Гц, 1 Н) 1,85 (дт,
У-13,15, 8,20 Гц, 1 Н) 2,17 (дт, У-8,80, 4,31 Гц, 1 Н) 3,86 (кв, У-4,61 Гц, 1 Н) 3,88 - 3,95 (м, 1 Н) 4,43 (т, У-7,69 Гц, 1
Н) 4,75 (т, 9У-4,10 Гц, 1 Н) 7,09 - 7,16 (м, 1 Н) 7,22 - 7,32 (м, 2 Н) 7,58 (т, У-7,86
Гц, 1 Н) 8,21 (д, 9У-7,34 Гц, 1 Н) 8,38 (д, 9-7,34 Гц, 1 Н) 8,40 - 8,46 (м, 2 Н)
Приклад Інф) РХ-МС |4-((1А25;538:4Н8)-4-((3:4- 30 М ЇМА1| |дифторфеніл) гідрокси)метил|-2;3-
Е Х 412,85. | дигідроксициклопентил)аміно)хіназолін-
Ізомер В І М СМ 8-карбонітрил но оно І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО- аб) 6 м.ч. 1,13
Е - 1,18 (м, 1 Н) 1,92 - 1,99 (м, 1 Н) 2,16 - 225(м,1Н) 392(шс,2Н) 442-452 (м, 2 Н) 7,11 - 7,15 (м, 1 Н) 7,22 - 726 (м, 1 Н) 7,26 - 7,30 (м, 1 Н) 7,55 - 7,60 (м, 1 Н) 8,21 (дд, 9У-7,34, 1,20 Гц, 1 Н) 8,40 - 8,44 (м, 2 Н)
Приклад 31 (Схема М.) - (155228538,5Н8)-3-((5)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-
Іметил(піримідин-4-іл) аміно|Їциклопентан-1,2-діол (9-5)
Приклад 32 (Схема 4) - (155228,38,5Н8)-3-(Н)-(34-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-
Іметил(піримідин-4-іл)уаміно|Їциклопентан-1,2-діол (9-5)
Схема у - зд птаедй з й ВПБА с і в Мак є і: і - п - -ях де ; т ово х Я вв А зве 5 К: й о. ш- не І і - 2 щи теж жи: ши и шли ше
ТЯ за Кк
Я що о ; зитео на ; но ШИ шо Коти пе хл. ет, наз мене ке ма ту я - і як ї К - ж 1 :'«'н3х дя в 5 вч с крально івапьна ря й я че ок ле М в не ов дк ТЕ о ше що Ко Кк рюдіення ОК Є а 4 «я Кк
Стадія 1: Синтез трет-бутил ((За5,4,65,6ак)-6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|1,3|діоксол-4- ілуу метил)карбамату (9-1)
Натрію гідрид (304 мг, 7,59 ммоль) додавали порціями до розчину 1-5 (1300 мг, 2,531 ммоль) в ДМФ (15 мл, 0,1 М) в атмосфері азоту, через 5 хв., додавали йодметан (1080 мг, 7,59 ммоль), перемішували при к.т. протягом 30 хв. До реакційної суміші додавали НО, екстрагували ЕІОАсС, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 2090 ЕОАс/гептан з отриманням 1290 мг 9-1 (9695 вихід) у вигляді безбарвної олії, РХ-МС (Ма-1-Восі| 428,1.
Стадія 2: Синтез (За5,4АК,6556аКк)-6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-М,2,2-триметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|П,З|діоксол-4-аміну (9-2) 9-1 (967 мг, 1,83 ммоль) в ТФО (5,0 мл, с-0,1 М) перемішували при к.т. протягом 10-15 хв. До реакційної суміші додавали ЕОАс та станд. МанСОз щоб нейтралізувати до рН приблизно 7, екстрагували ЕОАс, органічний шар сушили над Маг5О»:, концентрували з отриманням безбарвної олії.
Зазначену вище олію розчиняли в ацетондиметилацеталі (10 мл, с-0,1 М), додавали толуол-4-сульфонову кислоту (349 мг, 1,83 ммоль), перемішували при к.т. протягом 15 хв. До реакційної суміші додавали станд. МансоО»з, екстрагували ЕІЮАс, органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250», концентрували з отриманням 0,78 г 0-2 (9995 вихід) у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС (М--1| 428,15.
Стадія З: Синтез М-(За5,48,65,6байн)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч1(/1,З|діоксол-4-іл)-М- метилпіримідин-4-аміну (9-3)
Суміш з .)-2 (200 мг, 0,468 ммоль), 4-хлорпіримідину (64,3 мг, 0,561 ммоль) та ДІПЕА (121 мг, 0,935 ммоль , 0,155 мл) в н-бутанолі (2,0 мл, с-0,2 М) нагрівали при 120 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., розчинник видаляли. До залишку додавали ЕЮАСс, промивали Н2гО 3 рази та потім насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 7095 ЕАс/гептан з отриманням 64 мг 9-3 (2795 вихід) у вигляді коричневої олії. РХ-МС І|М-н1) 506,20.
Стадія 4: Синтез (3,4-дифторфенілу(Зак,4к,в,баз)-2,2-диметил-6-(метил(піримідин-4-іл) аміно)тетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(1,3)діоксол-4-іл)метанолу (9-4)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 7 в схемі І, з 9-3 знімала захист з отриманням .)-4 у вигляді сирого продукта для наступної стадії. РХ-МС |М--1) 392,15.
Стадія 5: Синтез (15,2К,3К,5)-3-ІЇ(5)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-|метил (піримідин-4-іл)аміно|Їциклопентан-1,2-діолу (9-5) та (15,2К,3К,5К)-3-(А)-(3;:4- дифторфеніл)(гідрокси)метил)|-5-|метил(піримідин-4-іл)іаміно|циклопентан-1 2-діолу (9-6)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 8 в схемі І, з 9У-4 (50 мг, 0,13 ммоль) знімала захист з отриманням ./-5 (19,73 мг, 44905) та 9-6 (3,14 мг, 7905).
Зо 9-5: РХ-МС |М1| 351,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,18 - 1,31 (м, 1 Н) 1,63 (д, 3-9,68 Гц, 1 Н) 2,08 - 2,19 (м, 1 Н) 2,90 (ш с, З Н) 3,73 - 3,82 (м, 1 Н) 3,90 (дд, У-9,35, 5,17 Гц, 1
Н) 4,38 (ш с, 1 Н) 4,49 (д, 9У-5,94 Гц, 1 Н) 4,63 (ш с, 1 Н) 5,60 (ш с, 1 Н) 6,57 - 6,69 (м, 1 Н) 7,21 (ш с, 1 Н) 7,31 - 7,42 (м, 2 Н) 8,02 - 8,14 (м, 1 Н) 8,41 (шс, 1 Н) 5-6: РХ-МС |М-1| 351,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 1,42 (шс, 2 Н) 210 (шс, 1 Н) 2,90 (ш с, З Н) 3,76 (ш с, 1 Н) 3,86 - 3,97 (м, 1 Н) 4,54 (ш с, 1 Н) 4,65 (шс, 1 Н) 4,70 - 4,78 (м, 1 Н) 5,58 (ше, 1 Н) 6,63 (ше, 1 Н) 7,17 (ш с, 1 Н) 7,28 - 7,40 (м, 2 Н) 8,09 (ше, 1 Н) 8,41 (ш с, 1 Н).
Приклади 33-36 отримували за наступними аналогічними хімічними прийомами, як і в Схемі
У, використовуючи хлорпіримідин, наведений на Стадії 3.
Приклад 33 но РХ-МС |(Ма11| (15,28,38,5Н)-3-((5)-(3,4-
М 366,1 дифторфеніл)(гідрокси)метилі|- 4-хлор-6- Е х 5-І(метил(б-метил піримідин-4- метилпіримідин І гУ- іл)луаміноЇциклопентан-1,2-діол но он оОоаМ І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б
Е м.ч. 1,18 - 1,31 (м, 1 Н) 1,61 (д,
У-10,34 Гц, 1 Н) 2,13 (д, 9У-7,04
Гц, 1 Н) 2,22 (с, З Н) 2,88 (ш с,
З Н) 3,77 (ш с, 1 Н) 3,84 - 3,94 (м, 1 Н) 4,32 - 4,41 (м, 1 Н) 4,49 (т, У-5,06 Гц, 1 Н) 4,61 (шс, 1
Н) 5,61 (д, 9У-4,40 Гц, 1 Н) 6,49 (ш с, 1 Н) 7,15 - 7,23 (м, 1 Н) 7,32 - 7,43 (м, 2 Н) 8,28 (с, 1 Н)
Приклад 34 но РХ-МС |(Ма11| (155,28,38,5Н)-3-КА)-(3,4- т М 366,1 дифторфеніл)(гідрокси)метилі|- 4-хлор-6- Е х 5-(метил(б-метилпіримідин-4- метилпіримідин тт ГУ іл)луаміноЇциклопентан-1,2-діол
НО оно І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) б
Е м.ч. 1,40 (т, 9У-9,24 Гц, 2 Н) 2,09 (дт, уУ-8,14, 4,29 Гц, 1 Н) 2,22 (с, З Н) 2,89 (ш с, З Н) 3,71 - 3,78 (м, 1 Н) 3,86 - 3,95 (м, 1 Н) 4,46 - 4,54 (м, 1 Н) 4,62 (ш с, 1 Н) 4,73 (т, У-4,40 Гц, 1
Н) 5,58 (д, 9У-4,62 Гц, 1 Н) 6,50 (ше, 1 Н) 7,16 (ш с, 1 Н) 7,29 - 7,39 (м, 2 Н) 8,28 (с, 1 Н)
Приклад 35 но РХ-МС |(Ма11| (15,28,38,5Н)-3-((5)-(3,4-
М 365,90 дифторфеніл)(гідрокси)метилі|- 4-хлор-2- Е З 5-(метил(2-метил піримідин-4- метилпіримідин її М іл)луаміноЇциклопентан-1,2-діол
Е но он У І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,17 - 1,32 (м, 1 Н) 1,57 - 1,68 (м, 1 Н) 2,08 - 2,19 (м, 1 Н) 2,31 (ш с, З Н) 2,88 (ш с, З Н) 3,77 (ш с, 1 Н) 3,84 - 3,94 (м, 1
Н) 4,37 (ш ес, 1 Н) 4,49 (шс, 1
Н) 4,63 (ш с, 1 Н) 5,61 (ше, 1
Н) 6,43 (ш с, 1 Н) 7,21 (шс, 1
Н) 7,37 (д, 9У-8,58 Гц, 2 Н) 7,99 (ше, 1 Н)
Приклад 36 но Н РХ-МС |(Ма11| (155,28,38,5Н)-3-КА)-(3,4- у, М 365,90 дифторфеніл)(гідрокси)метилі|- 4-хлор-2- У У 5-(метил(2-метилпіримідин-4- метилпіримідин 5 М іл)луаміноЇциклопентан-1,2-діол
Е Но он ут "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 1,35 - 1,48 (м, 2 Н) 2,10 (тт, У-8,53, 4,24 Гц, 1 Н) 2,31 (с, З Н) 2,89 (ш с, З Н) 3,71 - 3,79 (м, 1 Н) 3,91 (дт, 9У-8,42, 6,02 Гц, 1 Н) 4,52 (д, 9У-3,96 Гц, 1 Н) 4,65 (ш с, 1 Н) 4,73 (т, 3-4,51 Гц, 1 Н) 5,59 (д, 9У-4,62
Гц, 1 Н) 6,43 (д, 9У-5,06 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,19 (м, 1 Н) 7,29 - 7,38 (м, 2 Н) 7,99 (д, У-5,94 Гц, 1 Н)
Приклад 37 (Схема К) - (18,25,38,5Н8)-3-(4-аміно-1,3,5-триазин-2-іл)ухуметил)аміно|-5-((5)- (34-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1 2-діол (К-4)
Приклад 38 (Схема К) - (18,25,38,5Н)-3-(4-аміно-1,3,5-триазин-2-іл)ууметил) аміно|-5-КА)- (34-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,,2-діол (К-5)
Схема к з - М р пра
БВ | Я | янон АК І ро Кщ Й 00000 ВА ч . дюн ко ї о а . шк Ми ЕМ кт у тя а м а ку Мне
А дз не ши: В Ди ен чи НН о и п ех
Ки я в їй Я-ЕпоВ но Я-Е В що бро бок иК боки з ка кг тазе о і вто но ї но і води лиш ню пи у ем, ж с ТИ тн ши й був ЯМ бр жральне ря я це ВН М. їй ча вн К. ет ? Е ять поздиення ві Е ї ка КЕ жа кв
Стадія 1: Синтез М-(За5,48,65,6байн)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(1,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-М-метил- 1,3,5-триазин-2-аміна (К-1)
Наступна процедура, аналогічна до стадії З в схемі У, використовуючи 2,4-дихлор-
П1,3,5)гриазин з 9-2, генерувала К-1 (267 мг, 58965).
Стадія 2: Синтез М2-(За5,48,65,бан)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|чЯ|П1,3|діоксол-4-іл)-М2-метил-1,3,5- триазин-2,4-діаміну (К-2)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 5 в схемі б, К-1 перетворювала в К-2 (86 мг, 81965).
РХ-МС ІМ. 522.
Стадія 3: Синтез (Зак4к,б,баз)-6-((4-аміно-1,3,5-триазин-2-ілуу метил)аміно)-2,2-диметил тетрагідро-4Н-циклопента|д4|П,З)діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (К-3)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 4 в схемі у), К-2 знімала захист ТВАЕ з отриманням К-3 у вигляді сирого продукта для наступної стадії.
Стадія 4: Синтез (1К,25,3Е,5К)-3-К4-аміно-1,3,5-триазин-2-ілууметил)аміно|-5-((5)-(3,4- дифторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діолу (К-4) та (1К,25,3К,5К)-3-(4-аміно-1,3,5- триазин-2-іл)у(метил)аміно|-5-((38)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діолу (К- 5)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 5 в схемі У з подальшим розділенням з використанням хіральної ЗЕС, К-3 перетворювала в К-4 (12 мг, 20965) та К-5 (48 мг, 80905).
К-4: РХ-МС |Ма1) 367,90. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 1,12 - 1,23 (м, 1 Н) 1,52 - 1,64 (м, 1 Н) 2,08 (ш с, 1 Н) 2,96 (д, 9У-9,78 Гц, З Н) 3,78 (ш с, 1 Н) 3,87 (ш с, 1 Н) 4,48 (д, 9У-5,38 Гц, 1
Н) 4,94 (ш с, 1 Н) 5,55 (ш с, 1 Н) 6,95 (с, 1 Н) 7,08 (шс, 2 Н) 7,21 (ше с, 1 Н) 7,30 - 7,45 (м, 2 Н) 8,07 (шс, 1 Н)
К-5: РХ-МС |МН1ІІ| 367,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 1,31 - 1,45 (м, 2 Н) 2,05 (ше, 1
Н) 2,93 (м, З Н) 3,72 (ш с, 1 Н) 3,90 (ш с, 1 Н) 4,65 - 4,72 (м, 1 Н) 4,86 (д, 9У-15,03 Гц, 1 Н) 7,14 (ш с, 1 Н) 7,25 - 7,35 (м, 2 Н) 7,98 (ш с, 1 Н) 8,30 (шс, 2 Н)
Зо Приклади 39-42 отримували за наступними аналогічними хімічними прийомами, як і в Схемі
К, використовуючи 2,4-дихлорпіримідин (Приклади 39 та 40) або 2,4-дихлор-б-метил-1,3,5- триазин (Приклади 41 та 42), наведений на Стадії 1.
Приклад 39 но / РХ-МС |Ма11|(18,25,38,58)-3-К(2-
М 366,90 амінопіримідин-4- 2,А- шо У У іл)у(метил)аміно1-5-І(5)-(3,4- дихлорпіримідин 5 М дифторфеніл)
Е но он ум (гідрокси)метил|циклопентан-
НОМ 1,2-діол
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,17 - 1,22 (м, 1 Н) 1,53 - 1,60 (м, 1 Н) 2,06 - 2,11 (м, 1
Н) 2,81 (ш с, З Н) 3,75 (ше, 1
Н) 3,84 - 3,89 (м, 1 Н) 4,32 (д, 93,08 Гц, 1 Н) 4,48 (т, 9У-5,28
Гц, 1 Н) 4,60 (д, У-5,94 Гц, 1
Н) 5,59 (д, 9У-4,62 Гц, 1 Н) 5,81 (с, 2 Н) 5,87 (д, 9У-5,94
Гц, 1 Н) 7,20 (ш с, 1 Н) 7,32 - 7,40 (м, 2 Н) 7,67 (д, 9У-5,72
Гц, 1 Н)
Приклад 40 но / РХ-МС |Ма11|(18,25,38,58)-3-К(2- 7 М 366,90 амінопіримідин-4- 2,А- Е Х іл)ух(метил)аміно|-5-КА)- дихлорпіримідин І І (3 4дифторфеніл) но он у (гідрокси)метил|циклопентан-
Е 1,2-діол
Нам 'Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 1,30 - 1,44 (м, 2 Н) 2,05 (дт, 9У-8,25, 4,24 Гц, 1 Н) 2,82 (ш с, З Н) 3,74 (ш с, 1 Н) 3,88 (шс, 1 Н) 4,48 (ше, 1 Н) 4,62 (шс, 1 Н) 4,72 (ш с, 1 Н) 5,57 (д, 9У-4,40 ГЦ, 1 Н) 5,81 (ш с, 2 Н) 5,87 (д, 9-5,06 Гц, 1 Н) 7,09 - 7,19 (м, 1 Н) 7,28 - 7,38 (м, 2 Н) 7,67 (ше, 1 Н)
Приклад 41 но / РХ-МС |Ма11|18,25,38,58)-3-(4-аміно-6-
М м 381,90 метил-1,9,5-триазин-2- 2,4-дихлор-6- ілуу метил)аміно|-5-((5)-(3,4- метил-1,3,5- У Ід У дифторфеніл) триазин Е но он ул (гідрокси)метил|циклопентан-
НОМ 1,2-діол
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,18 (д, 9У-13,66 Гц, 1
Н) 1,49 - 1,59 (м, 1 Н) 2,12 (д, 9-14,69 Гц, 4 Н) 2,91 (д, у-19,81 Гц, З Н) 3,79 (ше, 1
Н) 3,88 (ше, 1 Н) 4,46 (ше, 1
Н) 4,88 (ше, 1 Н) 7,16 (ше, 1
Н) 7,23 - 7,36 (м, 2 Н)
Приклад 42 ІФ) / РХ-МС |Ма11|18,25,38,58)-3-(4-аміно-6- 7 М 381,90 метил-1,3,5-триазин-2- 2,4-дихлор-6- М іл)ухуметил)аміно|-5-КА)-(3,4- метил-1,3,5- Боно ій У дифторфеніл) триазин но он рай (гідрокси)метил|циклопентан-
Е Нм 1,2-діол 2 І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,31 - 1,45 (м, 2 Н) 2,07 (д, 9У-18,62 Гц, 4 Н) 2,82 - 2,96 (м, З Н) 3,72 (ш с, 1 Н) 3,87 (ш с, 1 Н) 4,68 (ш с, 1 Н) 4,94 - 4,78 (м, 1 Н) 6,37 (ш с, 2 Н) 7,13 (ш с, 1 Н) 7,22 - 7,34 (м,2 Н)
Приклад 43 (Схема І) - (18,25,38,5Н8)-3-(6-амінопіримідин-4-іл)(метил)аміно|-5-((5)-(3,4- дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол (І -4)
Приклад 44 (Схема І) - (18,25,38,5Н8)-3-((6-амінопіримідин-4-ілухуметил)аміно|-5-((А)-(3,4- дифторфеніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1 2-діол (І -5)
Схема І. 3 хи ХУ у - чт хат
К | ро ВІВЕА й | бе , лют опи | г тес пав ПНЯ т р Див. в
ОМ Щ я Пи ИН п Пп НИ и ПИ
Хе вв сов ме в а МА вовосе «а 4 ра на і на і но | І
ТВАКЕ щі ри 7 та о І. о дит прим р ЖИ Суть, тефоклт. ке ши но ї А о Її І 5 й Кк «ем шин ли: в НН МАМИН а и р о ВИС В ши а С пн оо: на Е ном а 4 а
Стадія 1: Синтез М-(За5,48,65,бан)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|(1,3|діоксол-4-іл)-6-хлор-М- метилпіримідин-4-аміну (І--1)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 1 в схемі К, 9-2 обробляли 4,6- дихлорпіримідином в н-бутанолі та ДІПЕА з отриманням 1-1 (188 мг, 6095). РХ-МС |М'-1| 540,20.
Стадія 2: Синтез М4-((За5,48,65,бан)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4-дифторфеніл) метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а|/1,3|діоксол-4-іл)-М4-метилпіримідин-4,6-аіамін (І-г)
До розчину 1-1 (188 мг, 0,348 ммоль) в ТГФ (10 мл, с-0,035 М) додавали три(дибензиліденацетон)дипаладій (41,4 МГ, 0,045 ммоль) та дициклогексил(2- фенілфеніл)уфосфан (33,7 мг, 0,092 ммоль), закупорювали та продували азотом, потім додавали ГНМОЗ5 (153 мг, 0,905 ммоль, 0,90 мл, 1,0 М), нагрівали при 75 "С протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли водою та ЕОАс, шари розділяли. Органічні фази сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 80956-10095 ЕІЮАс/гептан з отриманням 180 мг І-2 (9995 вихід) у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС |М-11 521,30.
Стадія 3: Синтез ((Зак,4к,бК баз)-6-(6б-амінопіримідин-4-іл/ухуметил)аміно)-2,2-диметил тетрагідро-4Н-циклопента|ч|П1,З|діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (І -3)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії З в схемі К, І -2 обробляли ТВАЕ з отриманням
ІЇ-3 у вигляді сирого продукта для наступної стадії. РХ-МС |М'-11 407,20.
Зо Стадія 4: Синтез (1К,25,3Е,5К)-3-((б-амінопіримідин-4-іл)ухуметил)аміно|-5-((5)-(3,4-дифтор феніл)(гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діолу (1-4) та (1К,25,3К,5К)-3-(б-амінопіримідин-4- іл)ууметил)аміно|-5-КА)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1 2-діолу (І -5)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, І -3 обробляли ТФО у воді. 1-4 (31 мг, 25965) та І-5 (11 мг, 995) виділяли після обробки та очистки застосовуючи хіральну 5ЕС.
Г-4: РХ-МС |М1) 366,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 1,13 - 1,26 (м, 1 Н) 1,55 (дт,
У-12,60, 8,56 Гц, 1 Н) 2,04 - 2,13 (м, 1 Н) 2,77 (с, 2 Н) 3,71 - 3,79 (м, 1 Н) 3,81 - 3,88 (м, 1 Н) 4,27 - 4,35 (м, 1 Н) 4,47 (т, 9У-5,28 Гц, 1 Н) 4,55 (д, 9У-5,72 Гц, 1 Н) 5,47 (с, 1 Н) 5,58 (д, 9У-4,62 Гц, 1 Н) 6,03(ше,2 Н) 7,15 - 7,23 (м, 1 Н) 7,30 - 7,40 (м, 2 Н) 7,86 (с, 1 Н)
ІГ-5: РХ-МС |М-1) 366,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 1,29 - 1,42 (м, 2 Н) 1,99 - 2,09 (м, 1 Н) 2,78 (ш с, З Н) 3,74 (ш с, 1 Н) 3,86 (д, У-7,04 Гц, 1 Н) 4,41 - 4,49 (м, 1 Н) 4,52 - 4,60 (м, 1
Н) 4,72 (ш с, 1 Н) 5,47 (с, 1 Н) 5,56 (д, У-3,96 Гц, 1 Н) 6,03 (ш с, 1 Н) 7,15(ш с, 1 Н) 7,28 - 7,38 (м, 2 Н) 7,86 (с, 1 Н)
Приклад 46 (Схема М) - (15,28,38,5Н)-3-((5)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил|-5-І(метил(4- метил-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|циклопентан-1,2-діол (М-4)
Приклад 47 (Схема М) - (15,28,38,58)-3-КА)-(3,4-дифторфеніл)(гідрокси)метил/|-5-(метил(4- метил-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|циклопентан-1,2-діол (М-5)
Схема М
Ес в За но "ВИ ДІЗБА "ПИ патент "рак у ; Шк стос дк птнх Му то пе т. | сет
Й Щи: -еМ ду А ай М. ем 3 ай вдо зе вом во ИК ЕОя з ще в що емо то но : но Е дет ран имя пю - сте й сим, М, - рома ва чи
Е ій реч тезвіення ро б Гей ій в м-3 К м- Ма-5
Стадія 1: Синтез М-(За5,48,65,6байн)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4- дифторфеніл)метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(1,3|діоксол-4-іл)-4-хлор-М-метил- 1,3,5-триазин-2-аміну (М-1)
Реакційну суміш з 4-2 (360 мг, 0,842 ммоль), 2,4-дихлор-І1,3,5)|гриазину (152 мг, 1,01 ммоль) та ДІПЕА (218 мг, 1,68 ммоль, 0,279 мл) в ОМА (5 мл, 0,16 М) перемішували при к.т. протягом 5 год. До реакційної суміші додавали ЕІОАс, промивали НгО З рази та потім насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Маг5О4 та концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 2095 ЕІЮАс/гептан з отриманням 267 мг М-1 (58,6905 вихід) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС (МІ) 541.
Стадія 2: Синтез М-((За5,48,65,бан)-6-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(3,4-дифторфеніл) метил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а|/1,3|діоксол-4-іл)-М,4-диметил-1,3,5-триазин-2- аміну (М-2)
Зо М-2 (176 мг, 9995) отримували М-1 застосовуючи процедуру, аналогічну до стадії 5 в схемі А.
РХ-МС |Ма11 521.
Стадія 3: Синтез (3,4-дифторфенілу(Зак,4к,вК,баз)-2,2-диметил-6-(метил(4-метил-1,3,5- триазин-2-іл)аміно)тетрагідро-4Н-циклопента|9ч|И1,З|діоксол-4-ілуметанолу (М-3)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії З в схемі К, М-2 обробляли ТВАЕ з отриманням
М-3 у вигляді сирого продукта для наступної стадії. РХ-МС |М'-11 407.
Стадія 4: Синтез (15,21Е,3К,5)-3-((5)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(метил(4-метил- 1,3,5-триазин-2-іл)аміно)циклопентан-1,2-діолу (М-4) та (15,2К,3К,5К)-3-((Н)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(метил(4-метил-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)циклопентан-1,2-діолу (М-5)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, М-3 обробляли ТФО у воді. М-4 (78,97 мг, 6495) та М-5 (24,48 мг, 2095) виділяли після подальшої обробки та очистки із застосуванням хіральної 5ЕС.
М-4: РХ-МС ІМ) 366,90. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,26 - 1,34 (м, 1 Н) 1,56 - 1,69 (м, 1 Н) 2,13 (ш с, 1 Н) 2,24 - 2,32 (м, З Н) 3,00 (с, З Н) 3,78 (ш с, 1 Н) 3,91 (ш с, 1 Н) 4,33 (д, 3-15,89 Гц, 1 Н) 4,48 (шс, 1 Н) 4,60 (ш с, 1 Н) 4,92 - 5,04 (м, 1 Н) 5,56 (д, У-4,40 Гц, 1 Н) 7,22 (д, у-4,52 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,43 (м, 2 Н) 8,39 (д, 9У-14,67 Гц, 1 Н)
М-5: РХ-МС |М'-1) 366,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 1,36 - 1,48 (м, 2 Н) 2,09 (ш с, 1
Н) 2,27 (д, У-23,74 Гц, З Н) 2,98 (д, У-4,10 Гц, З Н) 3,73 (ш с, 1 Н) 3,90 (м, 1 Н) 4,70 (ш с, 1 Н) 4,93 (т, У-9,99 Гц, 1 Н) 7,15 (ш с, 1 Н) 7,31 (д, 9У-9,39 Гц, 2 Н) 8,34 (д, У-33,65 Гц, 1 Н)
Приклад 48 (Схема М) - (18,25,38,58)-3-(2-аміно-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-5-
І(5)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол (М-5)
Приклад 49 (Схема М) - (18,25,38,58)-3-(2-аміно-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-5-
КА)-(3,4-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діол (М-6)
Схема М й ре НН; є де ца го. ес Й м ак нн воон, вм й-оов,в 00 1ю5 М в.о нс оби ве є ре Кк о р:ї ям ня ач, я що на пн но Ба ШАНИ но пе о цу з й ден р дк я та й Різ | - и я
С Де шен КИ с-м
М в ей о о ле ши ан НО м М ау ех б я 0. о й ен 0.0 ї бю АК нн бю и Мн; бр мн м.2 в-3 на но цк но де воно У ИЙ. и
Зхратне Лов Ми нон розДдЕпення КЕ |: | Мн Е ь Мне
К-я м
Стадія 1: Синтез ((Зак4н,бк,баз)-6б-аміно-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|41|(1, 3 діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (М-1)
І-5 (616 мг, 1,54 ммоль) в ТФО (З мл, с-0,5 М) перемішували при к.т. протягом 10-15 хв. До реакційної суміші додавали ЕЮАс та нейтралізували станд. Мансо»з до рН приблизно 7, водний шар екстрагували ЕТОАс З рази, органічні фази сушили над Маг25О»4, концентрували з отриманням 460 мг М-1 (10095 вихід) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували для наступної стадії. РХ-МС |М--1) 300,15.
Стадія 2: Синтез ((Зак,4к,бК,баб)-6-(2-аміно-6-хлор-5-(2,2-діетоксіетил)піримідин-4- іл)аміно)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(/1,З|діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (М-г)
Суміш з М-1 (214 мг, 0,714 ммоль), 4,6-дихлор-5-(2,2-діетоксіетил)піримідин-2-аміну (200 мг, 0,714 ммоль), та триетиламіну (289 мг, 2,86 ммоль) в 10 мл пВиОнН нагрівали при 135 С в герметично закритій пробірці протягом 40 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували, додавали НО, екстрагували Е(ОАсС, продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 50-6095 ЕАс/гептан з отриманням 200 мг М-2 (5195 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М'-11 543,20.
Стадія 3: Синтез (Зак,4к,бК,баз)-6-(2-аміно-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|(1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (М-3)
М-2 (200 мг, 0,368 ммоль) додавали до оцтової кислоти (15 мл, с-0,025 М), розчин нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Леткі речовини видаляли в вакуумі, до залишку додавали ЕОАсС, нейтралізували станд. МансСОз, шари розділяли, та водну фазу екстрагували ЕЮАс 3 рази.
Зо Органічний шар концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 5090
ЕОАс/гептан з отриманням 100 мг М-3 (6095 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-
МС |М'-1) 451,10.
Стадія 4: Синтез ((Зак,4к,бк баз)-6-(2-аміно-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|(1,3|діоксол-4-іл)(3,4-дифторфеніл)метанолу (М-4)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 5 в схемі А, М-3 перетворювала в М-4 (69 мг, 85905).
РХ-МС |М11 431,15.
Стадія 5: Синтез (1К,25,3К,5К)-3-(2-аміно-4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-|(5)- (34-дифторфеніл) (гідрокси)метил|циклопентан-1,2-діолу (М-5) та (1К,25,3К,5К)-3-(2-аміно-4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((8)-(3,4-дифторфеніл) гідрокси)метил|циклопентан-1,2- діолу (М-б)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, М-4 обробляли ТФО у воді. М-5 (14,6 мг, 2395) та М-6 (6,6 мг, 1195) виділяли після подальшої обробки та очистки із застосуванням хіральної ЕС.
М-5: РХ-МС |М-1| 390,85. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,35 - 7,40 (м, 1 Н) 7,29 - 7,35 (м, 1 Н) 7,21 (ш с, 1 Н) 7,07 (д, 9У-3,74 Гц, 1 Н) 6,38 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 5,90 (с, 2 Н) 5,74 (д, У-4,40
Гц, 1 Н) 4,83 (д, У-6,60 Гц, 1 Н) 4,71 - 4,79 (м, 1 Н) 4,51 - 4,58 (м, 2 Н) 4,15 - 4,21 (м, 1 Н) 3,90 (ш с, 1 Н) 2,38 (с, З Н) 2,18 (д, 9-7,92 Гц, 1 Н) 1,83 - 1,93 (м, 1 Н) 1,44 (д, 2-10,34 Гц, 1 Н)
М-6: РХ-МС |М--1) 390,90. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,29 - 7,36 (м, 2 Н) 7,16 (ше, 1
Н) 7,12 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 6,40 (д, 9У-3,30 Гц, 1 Н) 5,89 (с, 2 Н) 5,76 (ш с, 1 Н) 4,86 (д, У-5,94 Гц, 1
Н) 4,76 (т, 9У-4,62 Гу, 1 Н) 4,73 (кв, У-8,88 Гц, 1 Н) 4,68 (шс, 1 Н) 4,08 - 4,12 (м, 1 Н) 3,83 - 3,86 (м, 1 Н) 2,39 (с, З Н) 2,16 (дт, У-8,53, 4,21 Гц, 1 Н) 1,76 (дт, 9У-12,98, 8,47 Гц, 1 Н) 1,57 - 1,64 (м, 1
Н)
Приклад 50 (Схема ") - (155,28,35,5Н8)-3-(2-аміно-1-фтор-1-(4-фторфеніл)етил|-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (0-5)
Приклад 51 (Схема 7") - (15,228,38,5Н8)-3-(15)-2-аміно-1-(4-фторфеніл)етил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (0-6)
Приклад 52 (Схема 7) - (155,28,38,58)-3-К1 В)-2-аміно-1-(4-фторфеніл)етил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (0-7)
Схема 7
Гч. --кх ри не соб
К ох - у у АН, дну шу Вь во прання мавн, од Мам | оурает осудхм 000 маий ко 435 в не ІИ я М ни Й ль й 04
Щ я й це сен | Й ра им й
Е ра Е я оз птитад, ню ) тча на | РК р уюдльне розділЕННЯ йКЕн МН . й У дей вах й . т ан в не ен й в но он в -ео на Он а о-я 04
Стадія 1: Синтез 2-(ЗаВ,45,6НАбаб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)-2-фтор-2-(4-фторфеніл)ацетонітрилу (0-1)
До суміші з Е-1 (175 мг, 0,443 ммоль) та цинку (ІІ) йодиду (2,12 мг, 0,00664 ммоль) в герметично закритій пробірці додавали 2 мл безводного СНеоСі», з наступним додаванням триметилсилілціаніду (0,25 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш герметизували та нагрівали при 50"С протягом 2 днів. Отриману в результаті суміш охолоджували на крижаній бані, ОАЗТ (78,5 мг, 0,487 ммоль) додавали по краплям, перемішували при к.т. протягом 15 хв. Реакційну суміш промивали НО, 0,5 М НС, станд. МанНсСОз, насиченим сольовим розчином та концентрували. Продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 5095 ЕІАс/гептан з отриманням 80 мг "7-1 (4395 вихід) у вигляді жовтої олії. РХ-МС |М--1) 425,10.
Стадія 2: Синтез 2-(ЗаВ,45,6НАбаб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)-2-фтор-2-(4-фторфеніл)етан-1-аміну (0-2) та 2-
Ко) ((Зав,48,6йА,базб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н- циклопента!|4ч1(/1,3|діоксол-4-іл)-2-(4-фторфеніл)етан-1-аміну (0-3)
О-1 (70 мг, 0,16 ммоль) розчиняли в 0,5 мл МеонН. Додавали гексагідрат кобальту (ІІ) хлориду (118 мг, 0,495 ммоль), та суміш охолоджували на крижаній бані. Додавали Мавн» (32,8 мг, 0,825 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 год. Реакційну суміш гасили, використовуючи станд. МНАСІ, екстрагували ЕТАс, органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, концентрували, чистили використовуючи пластину препаративної ТШХ з 5956 МЕОН/СНеСі» з отриманням 20 мг 7-2 (2895 вихід) у вигляді жовтої олії, (РХ-МС |М-1) 429,10) та 22 мг 7-3 (3295 вихід) у вигляді жовтої олії. (РХ-МС |(М--1) 411,20)
Стадія 3: Синтез (15,2К,35,5К)-3-(2-аміно-1-фтор-1-(4-фторфеніл)етил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (0-4)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, "-2 обробляли ТФО у воді. 7-4 (1,2 мг, 6,695) виділяли після подальшої обробки та очистки застосовуючи 5ЕС.
РХ-МС |М'-1) 388,90. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ав4) 5 м.ч. 1,62 - 1,73 (м, 1 Н) 1,81 (с, З Н) 2,54-2,713(м,4 Н) 4,17 (ш с, 1 Н) 4,76 - 4,94 (м, 2 Н) 6,59 (д, 9У-3,42 Гц, 1 Н) 7,04 (т, У-8,68 Гц, 2
Н) 7,29 - 7,42 (м, З Н) 8,46 (с, 1 Н)
Стадія 4: Синтез / (15,2К,3К,5К)-3-К15)-2-аміно-1-(4-фторфеніл)етил|-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (0-5) та (15,2К,ЗК,5К)-3-Ц1 А)-2-аміно-1-(4- фторфеніл)етил|-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (0-6)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, -3 обробляли ТФО у воді. 7-5 (5,4 мг, 2796) та 7-6 (3,7 мг, 1995) виділяли після подальшої обробки та очистки із застосуванням хіральної ЕС. 0-5: РХ-МС |М1) 370,90. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Я4) 5 м.ч. 1,42 - 1,57 (м, 1 Н) 1,65 - 1,79 (м, 1 Н) 2,24 (ш с, 1 Н) 2,49 - 2,68 (м, З Н) 2,83 (ш с, 1 Н) 2,96 - 3,10 (м, 1 Н) 3,31 (д, 9У-13,20
Гц, 1 Н) 4,02 (т, 9У-5,81 Гц, 1 Н) 4,27 (т, У-6,79 Гц, 1 Н) 4,75 (ш с, 1 Н) 6,56 (д, У-3,18 Гц, 1 Н) 6,98 (т, У-8,38 Гц, 2 Н) 7,13 - 7,28 (м, 2 Н) 7,31 (д, 9У-2,93 Гц, 1 Н) 8,45 (с, 1 Н)
О-6: РХ-МС |МН1І| 370,90. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 56 м.ч. 1,78 (д, 9У-9,29 Гц, 1 Н) 2,26 - 2,40 (м, 2 Н) 2,53 - 2,67 (м, 4 Н) 2,91 - 3,00 (м, 1 Н) 3,24 - 3,25 (м, 1 Н) 3,67 - 3,78 (м, 1 Н) 4,19 - 4,32 (м, 1 Н) 4,82 - 4,89 (м, 1 Н) 6,60 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,08 (т, У-8,68 Гц, 2 Н) 7,27 - 7,40 (м, З Н) 8,44 - 8,52 (м, 1 Н)
Приклад 53 (Схема Р) - (15,28,38,5Н)-3-((5)-(2-(амінометил)-4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)- 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (Р-8)
Приклад 54 (Схема Р) - (15,28,38,58)-3-(В)-(2-(амінометил)-4-хлорфеніл)(гідрокси)метил)- 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (Р-9)
Схема Р пря че пон пи дн ану І Ва ит ло дк ж
І Ї о дк, хе ЧИ й Зо й ян, Ма мое З нон ців В М.М нн ве в.г т ; а, тр Ву А ---- в ШИ Пп а ШИ Нв и ШИ тон (їх не хе РЕ Зм е. й тех ТВ в г: хо
ЕБсьога 726 р тег ЯК ра в.з р.а р-в ! М с м. Но дк
Іва що НО кА Сесь мавні ОБОМА. 7 ок її пен мити мною
ТО 5 я Мо Майо амезадністдяє обов де ант пли ни Є й м КА І ях, я р.в Р-? заток на; Н А на НО й-
Мінні Що, ша: ИН иа ши
Зухіральне розділення З й ИВЗ Ма З 2 й 20775 Маки аб не он кб не он
В.В в.о
Стадія 1: Синтез /(1К,25,3К,5К)-3-((б-хлор-5-(2,2-діетоксіетил)піримідин-4-іл)аміно)-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діолу (Р-1) (18,25,38,58)-3-аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1 2-діол (4160 мг, 22,6 ммоль) та 4,6- дихлор-5-(2,2-діетоксіетил)піримідин (У. Мей. Спет. 10, 665, 1967) (5000 мг, 18,86 ммоль) в 40 мл абсолютного етанолу в герметизованій колбі обробляли ЕїзМ (7630 мг, 75,4 ммоль), нагрівали при 80 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані, тверду речовину фільтрували, та маточну рідину концентрували з отриманням Р-1 у вигляді коричневої тонкої суспензії, яку безпосередньо використовували для наступної стадії. РХ-МС ІМ-1| 375,80.
Стадія 2: Синтез (1К,25,3К,5К)-3-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-5- (гідроксиметил)циклопентан-1,2-діолу (Р-г2)
Суспензію Р-1 (7088 мг, 18,86 ммоль) в 30 мл діоксану, обробляли 10 мл 1 М НС, нагрівали при 80 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нейтралізували МНАОН до рн 7, та леткі речовини видаляли в вакуумі, отримуючи Р-2 у вигляді коричневої тонкої суспензії, яку безпосередньо використовували для наступної стадії. РХ-МС (М-А-1| 283,85.
Стадія З: Синтез (Зак, баз)-6-(4-хлор-7Н-піролої|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4ч|/1,З|діоксол-4-іл)уметанолу (Р-3)
Р-2 (5350 мг, 18,86 ммоль) та 2,2-диметоксипропан (50 мл, с-0,38 М) обробляли моногідратом п-толуолсульфонової кислоти (7170 мг, 37,7 ммоль), та жовту коричневу суспензію регулювали до рН 4-5, перемішували інтенсивно при к.т. протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли 100 мл НО, нейтралізували твердим МансСоОз. Леткі речовини обережно видаляли в вакуумі, та отриманий в результаті коричневий водний розчин екстрагували 2095 ізопропанол/ДХМ, органічні фази об'єднували, концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з від 5095 ЕМОАсС/ДХМ до 10095 ЕТОАсС з отриманням 4,4 г Р-3 у вигляді жовтої смоли (7295 "мегаї! вихід).
РХ-МС |Ма1) 324,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,63 (с, 1 Н) 7,33 (д, 9У-3,55
Гц, 1 Н) 6,63 (д, У-3,67 Гц, 1 Н) 4,94 - 5,06 (м, 2 Н) 4,72 (дд, У-6,66, 4,46 Гц, 1 Н) 3,85 - 3,92 (м, 1
Н) 3,78 - 3,85 (м, 1 Н) 2,43 - 2,56 (м, 2 Н) 2,28 - 2,42 (м, 1 Н) 2,09 (ш с, 1 Н) 1,55 - 1,64 (м, З Н) 1,33 (с, З Н)
Стадія 4: Синтез ((Зак,4к,бкК,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|94|/1,З|діоксол-4-іл)уметанолу (Р-4)
Наступна процедура, аналогічна до стадії 5 в схемі А, Р-3 перетворювала в Р-4 (930 мг, 8896).
РХ-МС |(Ма1) 304,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 1,25 (с, З Н) 1,53 (с, З Н) 2,21 - 2,34 (м, 2 Н) 2,38 - 2,47 (м, 2 Н) 2,75 (с, З Н) 3,75 (ш с, 1 Н) 3,80 (ш с, 1 Н) 4,65 (дд, У-6,66, 4,10
Гц, 1 Н) 4,86 - 5,00 (м, 2 Н) 6,57 (шс, 1 Н) 7,25 (шс, 1 Н) 8,71 (с, 1 Н)
Стадія 5: Синтез (Зак,45,6К,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З)|діоксол-4-карбальдегіду (Р-5)
ЕОС-НСІ (3110 мг, 16,2 ммоль) додавали до розчину Р-4 (1230 мг, 4,055 ммоль) в безводному диметилсульфоксиді (22,5 мл, с-0,18 М). Додавали піридин (641 мг, 8,11 ммоль), з наступним додаванням ТФО (462 мг, 4,05 ммоль), перемішували при к.т. протягом 1,5 год.
Реакційну суміш розбавляли НО, екстрагували ЕІЮАс двічі, об'єднані органічні фази промивали
Зо НгО З рази, насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50., фільтрували та концентрували з отриманням Р-5 (950 мг) у вигляді коричневої олії (7895 вихід).
РХ-МС |(Ма1) 302,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,28 (с, З Н) 1,53 (с, З Н) 2,47 - 2,57 (м, 1 Н) 2,58 - 2,69 (м, 1 Н) 2,85 (с, З Н) 3,13 (тд, У-8,68, 4,28 Гц, 1 Н) 4,94 (дд, 2У-6,60, 4,16
Гц, 1 Н) 5,04 (тд, У-8,04, 4,34 Гц, 1 Н) 5,14 (дд, 9У-6,42, 4,22 Гц, 1 Н) 6,66 (д, 9-3,42 Гц, 1 Н) 7,26 (ш с, 1 Н) 8,73 (с, 1 Н) 9,80 (с, 1 Н)
Стадія 6: Синтез 5-хлор-2-((Зав,48,6А,базб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И,З|діоксол-4-ілугідрокси)метил)бензонітрилу (Р-6)
До розчину 5-хлор-2-йодбензонітрилу (1570 мг, 5,97 ммоль) в сухому ТГФф (29,9 мл, с-0,2 М) при -78 "С додавали ізопропілмагнію хлорид (1080 мг, 7,47 ммоль, 5,74 мл, 1,3 М). Отриманий в результаті розчин перемішували при -78 "С протягом 15 хв., по краплям додавали Р-5 (900 мг, 2,99 ммоль) в ТГФ (5,0 мл). Реакційну суміш переносили на крижану баню, давали нагрітися аж до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш потім гасили станд. МНАСІ, екстрагували
ЕОАс З рази; органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 595
МеоОнН/ДХМ з отриманням Р-6 (700 мг) у вигляді жовтої олії. РХ-МС |М--11 439,10.
Стадія 7: Синтез (2-(амінометил)-4-хлорфеніл)(Зак,4К,бК,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідро-4Н-циклопента|Ц9|11,3|діоксол-4-іл)уметанолу (Р-7)
До розчину Р-б6 (200 мг, 0,456 ммоль) в МеонН (5 мл, с-0,09 М) додавали кобальту (Ії) хлориду гексагідрат (545 мг, 2,28 ммоль), та МавВнНае (181 мг, 4,56 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 0,5 год., потім гасили станд. МНАСІ. Водну фазу насичували твердим Масі та екстрагували 2095 ізопропіловий спирт/ДХМ декілька разів. Органічні шари концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням 50 мг Р-7 у вигляді безбарвної олії (1395 за дві стадії). РХ-МС |М'Н1) 443,10.
Стадія 8: Синтез (15,2Е,3К,5Е)-3-(5)-(2-(амінометил)-4-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан-1,2-діолу (Р-8) та (15,2К,3К,5К)-3-((Н)-(2- (амінометил)-4-хлорфеніл) гідрокси)метил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7- іл)уциклопентан-1,2-діолу (Р-9)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, Р-7 обробляли ТФО у воді. Р-8 (5,5 мг, 1295 вихід) та Р-9 (0,2 мг, 0,495 вихід) виділяли після подальшої обробки та очистки із бо застосуванням хіральної 5ЕС. РХ-МС |М-н1) 403,00.
Приклад 55 (Схема 0) - (15,28,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-4-хлорбензил)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4| піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (0-4)
М Ж. дн, ВІСНоСНеВг, ТИС
Ек, Ще , ту РІЇ З Рерав. Ріє-тоїв при М ет 0 Рееу ведають т Б ан ак НИ | ДАМО, г год.
НЕ 3 -я- яьеь еко (АЮ т --- 200 Май зве ту Машй (ЩЕ 73
Го а в. ше и ши
ЯК ИК в мо що ном шк
Х ях сь. о нем. ве тва ню НЯ, А, ит чу Ме, ши М ин М й ---- роми ва и ме ни в нич, в в. й: сс ой а. й ох в на со рах с Й п со с
Стадія 1: Синтез 7-(За5,48,65,бан)-6-(йодметил)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а
П,ЗІдіоксол-4-іл)-4-метил- 7/Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (0-1)
До розчину трифенілфосфіну (529 мг, 1,98 ммоль) та імідазолу (135 мг, 1,98 ммоль) в метиленхлориді (8,24 мл, с-0,2 М) додавали г (502 мг, 1,98 ммоль) з наступним додаванням по краплям Р-4 (500 мг, 1,65 ммоль) в 2 мл метиленхлориду. Отриману в результаті реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, та потім розбавляли водою (20 мл), екстрагували метиленхлоридом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О5, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 6095 ЕІАс/гептан з отриманням 280 мг 0-1 у вигляді жовтої олії (2595 вихід).
РХ-МС |М--1) 414,00. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 1,33 (с, З Н) 1,60 (с, З Н) 2,26 - 2,37 (м, 1 Н) 2,40 (дд, 9У-11,55, 5,93 Гц, 1 Н) 2,59 (дт, У-12,29, 6,08 Гц, 1 Н) 2,80 (с, З Н) 3,41 (дд, 210,03, 6,72 Гц, 1 Н) 3,50 (дд, У-10,09, 4,83 Гц, 1 Н) 4,56 (т, У-6,11 Гц, 1 Н) 5,02 -513 (м, 2 Н) 6,64 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 7,28 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 8,79 (с, 1 Н).
Стадія 2: Синтез 5-хлор-2-((Зан,45,68,бавбз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|ЧчЧ|/1,З)діоксол-4-іл)уметил)бензонітрилу (0-2)
До суспензії цинку (318 мг, 4,87 ммоль) в сухому дегазованому ДМФ (8,11 мл, с-0,1 М) додавали 1,2-диброметан (33 мг, 0,17 ммоль , 15 мкл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали з використанням промислового фена протягом приблизно 30 сек. До того, як газ почав виділятися з розчину, показуючи активацію цинку. Суміші давали охолонути до к.т., додавали ТМ5СЇІ (19 мг, 0,18 ммоль , 23 мкл), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням розчину 0-1 (335 мг, 0,811 ммоль) в сухому дегазованому ДМФ (1 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 хв., потім перемішували при к.т. протягом 30 хв. Після того, як дали твердим частинкам цинку осісти, реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр в суміші з 5-хлор-2-йодбензонітрилу (214 мг, 0,812 ммоль), Раз(ава)з (37,2 мг,
Зо 0,0406 ммоль) та три-о-толілфосфіну (49,4 мг, 0,162 ммоль) в 1 мл сухого дегазованого ДМФ.
Реакційну суміш продували азотом, та перемішували при 80 "С протягом 2 год. Після охолодження до к.т., реакційну суміш розподіляли між НгО (30 мл) та ЕЮАс (30 мл). Органічні фази розділяли, промивали НгО (3 х ЗОмл) та насиченим сольовим розчином (1 х Збмл), сушили над Ма250О54, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 7095
ЕОАс/гептан з отриманням 25 мг "0-2 (7,395 вихід).
РХ-МС |М-1) 423,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 1,29 (с, З Н) 1,56 (с, З Н) 2,21 - 2,38 (м, 2 Н) 2,48 - 2,60 (м, 1 Н) 2,78 (с, З Н) 2,95 - 3,04 (м, 1 Н) 3,24 (дд, 9У-14,18, 6,72 Гц, 1 Н) 4,62 (т, 9У-6,72 Гц, 1 Н) 4,92 - 5,01 (м, 1 Н) 5,04 (дд, У-7,09, 5,38 Гц, 1 Н) 6,61 (д, У-3,67 Гц, 1 Н) 7,25 (д, 93,67 Гц, 1 Н) 7,36 (д, У-8,31 Гц, 1 Н) 7,52 (дд, 9У-8,44, 2,20 Гц, 1 Н) 7,60 (д, 952,20 Гц, 1
Н) 8,76 (с, 1 Н)
Стадія З: Синтез (б-хлор-2-((Зан,45,68 баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И,З|діоксол-4-іл)уметил)феніл)метанаміну (0-3)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 7 в схемі Р, 0-2 відновлювався до 0-3, який отримували у вигляді сирого продукта для наступної стадії. РХ-МС (М--1) 427,10.
Стадія 4: Синтез (15,22,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4-хлорбензил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-а піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (0-4)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 4 в схемі К, 0-3 обробляли ТФО у воді. 0-4 (9,5 мг, 3595) виділяли після подальшої обробки та очистки із застосуванням хіральної ЗЕС. 0-4: РХ-МС |М--1) 386,85. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 1,48 - 1,56 (м, 1 Н) 1,97 - 2,04
(м, 1 Н) 2,11 (ш с, 1 Н) 2,53 - 2,60 (м, 5 Н) 2,91 (дд, 9У-14,09, 5,72 Гц, 1 Н) 3,68 - 3,78 (м, 2 Н) 4,29 (т, У-6,23 Гц, 1 Н) 4,84 (кв, У-8,37 Гц, 1 Н) 6,63 (д, 9У-3,42 Гц, 1 Н) 7,09 - 7,17 (м, 2 Н) 7,41 (ше, 1
Н) 7,62 (д, 9-2,22 Гц, 1 Н) 8,53 (с, 1 Н)
Приклад 56 (Схема КК) - (15528,3Н8,5Н8)-3-((5)-гідрокси(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)уметил)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (К-7)
Приклад 57 (Схема КК) - (15,28,38,5Н)-3-(Н)-гідрокси(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)уметил)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (К-8)
Схема Кк
Й
Ж С щі | вон 12 Нодеон вити ті Ві ІК ше ги я -я й чених «Б
МК я мерош М ще те СЛ ва в-2 ва й о ж ра я они КІ дк ва Кон У як бю бе рев ши бу д-т д-4 ве 1 с лт
Мавн; им. но - тва г не ши и но ме пн Он а пан шу й ри М пон ня жи Шк НО Кн но с в т Іжа.
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-йод-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (К-2)
Суміш з трет-бутил 8-бром-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (К-1) (1100 мг, 3,52 ммоль), Маї (4,76 г, 31,8 ммоль), Си! (402 мг, 2,12 ммоль) та трансо-М,М-диметилциклогексану (602 мг, 4,22 ммоль) в діоксані (20 мл) продували М2 протягом 10 хв. Отриману в результаті жовтий суспензію перемішували при 110 "С в герметично закритій пробірці протягом 48 год.
Реакційну суміш розбавляли петролейним ефіром (50 мл) та фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕОАС в петролейному ефірі від 0 до 20 95, отримуючи К-2 (1200 мг, 94,8 95) у вигляді світло-жовтої смоли. РХ-МС |М--1-ІВц| 304; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 м.ч. 7,70 (д, 9У-7,8
Гц, 1ТН), 7,45 - 7,39 (м, 1Н), 7,12 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,44 (ш с, 2Н), 3,62 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 2,81 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 2: Синтез (2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)уборонової кислоти (К-3)
До розчину К-2 (250 мг, 0,696 ммоль) та триїзопропілборату (262 мг, 0,321 ммоль) в сухому
ТГФ (8 мл) додавали 2,5 М п-Виг і (0,418 мл, 1,04 ммоль) при -60 "С. Суміш перемішували при - 60 0 "С протягом 30 хв. Суміш виливали в МН:СІ водн. (15 мл) та екстрагували Е(ОАсС (10 мл х 3). Екстракт сушили над Ма»5О54 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали Мен в ДХМ від 0 до
Зо 10 95, отримуючи К-3(180 мг, 93 95) у вигляді світло-жовтої смоли, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 3: Синтез 5-(п-толіл)у (Зак,45,6К,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И1,З|діоксол-4-карботіоату (Б-4)
До сполуки А-7 (270 мг, 0,851 ммоль) в ТГФ додавали 4-метилбензолтіол (211 мг, 1,7 ммоль), ДІПЕА (440 мг, 3,4 ммоль) та ТЗР (1,08 г, 1,7 ммоль) при к.т. (157С). Суміш перемішували при к.т. 5-10 "С протягом 2 днів. Суміш виливали в МансСоО»з водн. (20 мл) та екстрагували ЕІЮОАс (10 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (15 мл) та концентрували в вакуумі, потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали
ЕАс в петролейному ефірі від О до 100 95, отримуючи К-4 (320 мг, 8995 ) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (М--1) 424
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-(Зан,45,6НА баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И,З|діоксол-4-карбоніл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (К-5)
Суміш з К-4 (125 мг, 0,3 ммоль) та К-3 (180 мг, 0,32 ммоль), СитТС (90 мг, 0,47 ммоль),
Раг(ара)з-СНоСїЇз (31 мг, 0,03 ммоль) та ТЕР (20,6 мг, 0,0886 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) дегазували М2 чотири рази. Суміш перемішували при 50 "С в герметично закритій пробірці протягом 16 годин. Суміш розбавляли ЕОАсС (10 мл) та фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі насухо. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕЮАсС в петролейному ефірі від 0 до 100 95, отримуючи К-5 (70 мг, 4095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'-11| 533
Стадія 5: Синтез трет-бутил 8-((ЗаВ,4в,6А,баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч|(/1,3|діоксол-4-іл)(гідрокси)метил)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (Б-6)
До розчину К-5 (70 мг, 0,131 ммоль) в Мен (2 мл) додавали Мавна (86,9 мг, 2,30 ммоль) при к.т. 15 "С. Суміш перемішували при к.т. 15 "С протягом 30 хв. Суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕАс (10 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг25О54 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт К-6 (60 мг, 8595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 6: Синтез (15,2К,3Е,5К)-3-((5)-гідрокси(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-в-іл)метил)-5-(4- метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан-1,2-діолу (К-7) та (15,2К,3К,5К)-3-((Н)- гідрокси(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)уметил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діолу (К-8)
До сполуки К-6 (60 мг, 0,1 ммоль) додавали ТФО/Н2гО (1 мл/ 1 мл, попередньо охолоджену до 0 "С). Суміш перемішували при к.т. (15 "С) протягом З год. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи 5ЕС. Після ЗЕС, продукти повторно чистили, застосовуючи препаративну ТШХ, отримуючи К-7 (4,5 мг, 13905) та К-8 (3,5 мг, 995) у вигляді білих твердих речовин. 8-7: РХ-МС |М-1) 395; "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а4) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н),
Зо 7,42 (д, 97,5 Гц, 1Н), 7,21 (т, У-7,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 5,09 - 5,01 (м, 1Н), 4,81 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 9У-5,3, 9,5 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-2,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,29 - 4,16 (м, 2Н), 3,21 - 3,06 (м, 2Н), 2,92 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,56 - 2,47 (м, 1Н), 2,22 (тд, у-8,8, 13,1 Гу, 1Н), 1,83 (ддд, --8,3, 10,7, 13,1 Гу, 1Н). 8-8: РХ-МС |М'1) 395; "Н ЯМР (400 МГц, МеО0б-а»з) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,72 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,23 - 7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 97,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, 93,8 Гц, 1Н), 5,12 - 5,04 (м, 2Н), 4,48 - 4,42 (м, 1Н), 4,30 - 4,15 (м, 2Н), 4,14 - 4,10 (м, 1Н), 3,24 - 3,18 (м, 2Н), 3,00 - 2,94 (м, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,45 - 2,36 (м, 1Н), 2,20-2,14 (м, 1Н) 2,09 - 1,99 (м, 1Н).
Приклад 58 (Схема 5) - (155,28,35,5Н8)-3-(4-фторбензил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (5-1)
Схема 5 но ях не тео ББВН За щ- по очний М А ро ВНЕЗН, НИ МЕС Кт. Сни я у . ї і Що С й й - - - - - - - - ко о, бе о воно оено вон ово"
Прикизд 16 а
Суміш З (15,2К,3К,5К)-3-(Н)-(4-фторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (Приклад 10) (30 мг, 0,084 ммоль), трифтороцтової кислоти (302 мкл) та триетилсилану (268 мкл, 1,68 ммоль) нагрівали до 50 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш концентрували до олі, потім додавали літію гідроксиду моногідрат (20 мг, 0,48 ммоль) та метанол (1 мл) та перемішували при к.т. протягом 45 хв. Реакційну суміш концентрували для того, щоб видалити метанол, потім розподіляли між водою та ЕТОАс. Шар
ЕТЮАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували з отриманням 5-1 у вигляді олії з виходом 5295.
РХ-МСОС-АРСІ(ю): МНА-342, "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 8,58 (с, 1Н), 7,64 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 7,25 (дд, У-5,9, 8,1 Гу, 2Н), 7,08 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 6,68 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 4,98 - 4,84 (м, 2Н), 4,77 (д, 9-4,4 Гц, 1Н), 4,44 - 4,23 (м, 1Н), 3,82 - 3,75 (м, 1Н), 2,92 (дд, 9У-6,6, 13,6 Гц, 1Н), 2,68 - 2,57 (м, 4Н), 2,26 - 2,12 (м, 1Н), 2,06 (тд, У-8,3, 13,0 Гц, 1Н), 1,60 - 1,41 (м, 1Н)
Приклад 59 (Схема Т) - (-/-)-(15,25,35,5Н)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-
7-іл)уциклопентан-1 2-діол (Т-5)
Приклад 60 (Схема Т) - (15,25,35,58)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7- іл)уциклопентан-1 2-діол (Т-6)
Приклад 61 (Схема Т) - (18,28,38,55)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)уциклопентан-1 2-діол (Т-7)
Схема Т ї- дров ошинш шишнаи шо и ЩІ не ЖЕ жи ю с ше ДОК куваювть, ЗМЕ НК Я Тв Я ех кол я песо о май ти жа божа
ЗУ, жо БО ЗУ в АЙ в пон : кі Мем, ще аж к ре КОС: ЕХО В к ша
Хома ЯКЕ з ота | важ с ту, ке я щ- хх. пн Дак ЧЕ То
В Мак ща Я жк ще ТЕ
Стадія 1: (1У-)-(Зан,45,68,баб5)-6-(5-бром-6-метилпіримідин-4-іл)аміно)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|41|(1,3|діоксол-4-ол. (Т-2)
Суміш з (-/-)-(ЗаВ,45,6ЕА,баб5)-6-аміно-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|И1,З|діоксол- 4-олу (1-1) (786 мг, 4,54 ммоль), 5-бром-4-хлор-б-метилпіримідину (1,04 г, 4,99 ммоль) та триметиламіну (0,822 мл, 5,9 ммоль) в етанолі (9,0 мл, 0,5 М) нагрівали до 80"С протягом 20 годин. Сиру реакційну суміш концентрували до твердої речовини, потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію з градієнтом від 095 до 10095 ЕОАсС в гептані з отриманням 1-2 у вигляді білої твердої речовини, 1,35 г (8795 вихід).
РХ-МО-Е5ІЦ(-): МНА-344/346, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 8,29 (с, 1Н), 4,60 (д, 3-6,4 Гц, 1Н), 4,56 - 4,52 (м, 1Н), 4,51 - 4,47 (м, 1Н), 4,22 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 2,33 - 2,23 (м, 1Н), 1,76 (д, 9У-14,2 Гц, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 1,27 (с, ЗН).
Стадія 2: Синтез (ж/-)-(Зан,45,68,баз)-6-((5-(Е)-2-етоксивініл)-6-метилпіримідин-4-іл)аміно)- 2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|дч|П1,З|діоксол-4-олу. (Т-3)
До розчину 1-2 (2,06 г, 5,98 ммоль) та (Е)-2-(2-етоксивініл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану (1,19 г, 5,98 ммоль) в діоксані (19,9 мл, 0,3 М) з вакуумом продували азотом, потім додавали 2М натрію карбонат (водн. ) (8,р98 мл), з наступним додаванням 5-Рпо5 пре- каталізатора (136 мг, 0,180 ммоль). Отриману в результаті суміш нагрівали до 80 "С протягом 23 годин. Реакційну суміш охолоджували до к.т. потім розбавляли ЕЇОАс та водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували до олії, потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи з градієнтом від 095 до 10095 ЕОАсС в гептані з отриманням Т-3 у вигляді білої твердої речовини, 1,21 г (6095 вихід).
РХ-МО-Е5Ц(-): МН-А-336, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 м.ч. 8,23 (с, 1Н), 6,66 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 6,38 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 5,63 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,50 - 4,33 (м, ЗН), 4,07 (ш с, 1Н), 3,87 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,12 (тд, У-5,2, 13,6 Гц, 1Н), 1,62 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 1,34 (с, ЗН), 1,25 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,18 (с, ЗН).
Стадія З: Синтез (19-)-7-(За5,48,65,6айВ)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідро-4Н- циклопента!|4ч1(/1,3|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідину. (Т-4)
Суміш 3000 (жу-)-(Зан,45,68,бав)-6-((5-(Е)-2-етоксивініл)-6-метилпіримідин-4-іл)аміно)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|дч|/1,3|діоксол-4-олу (111 мг, 0,331 ммоль) та трифтороцтової кислоти (127 мкл, 1,65 ммоль) в ацетоні (3,31 мл, 0,1 М) нагрівали до 60 "С протягом 43 годин.
Реакційну суміш концентрували до олії потім азеотропно дистилювали з толуолом. Сиру олію розчиняли в ацетоні (3,31 мл), потім додавали ОМР (81 мкл, 0,662 ммоль) та РТЗА (3,1 мг, 0,016 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували до олії потім знову розчиняли в ЕЇОАс. Шар ЕІЮАсС промивали насиченим МанНсСоОз(водн.), насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували до олії. Сиру суміш чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи градієнтом від 0956 до 10090
ЕТКОАсС ов огептані з отриманням (Зак,45,6К,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7/Н-піроло(|2,3-
а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч|И1,3|діоксол-4-олу у вигляді білої твердої речовини, 76 мг (7995 вихід, 80905 чистота).
До суспензії (зЗак,45,6К,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|(ЧІ(1,З|Ідіоксол-4-олу (76 мг, 8095 чистота) в 2-метил- тетрагідрофурані (Імл) при к.т. додавали 6095 натрію гідрид (26 мг). Через 15 хвилин додавали метилиодид (200 мкл). Через 1 годину додавали ще метилиодид (200 мкл), та суміш перемішували при к.т. протягом З ще годин. Реакційну суміш гасили насиченим амонію хлориду (водн. ) потім екстрагували ЕЮАс. Шар ЕТЮАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували до олії. Сиру олію чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи з градієнтом від 09о до 10095 ЕТОАс в гептані з отриманням (19-)-7-(За5,48,65,6аВ)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідро-4Н- циклопента|ч1/1,3|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин у вигляді безбарвної олії, 39 мг (3995 вихід).
РХ-МО-ЕБІ(я): МН-А-304, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-3,7
Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,30 (ддд, 9-26, 5,3, 7,8 Гц, 1Н), 4,84 (дд, У-2,1,6,2 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9-6,4 Гц, 1Н), 3,94 (т, 9У-4,2 Гу, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,80 - 2,65 (м, 4Н), 2,24 (тд, 9У-4,6, 14,5 Гц, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН).
Стадія 4: Синтез /(ч/-)-(15,25,35,5Н)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7- ілуциклопентан-1,2-діолу (Т-5), (15,25,35,58)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)уциклопентан-1 2-діолу (Т-6) та (1К,2К,3К,55)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (Т-7).
Суміш з Т-4 (39 мг, 0,13 ммоль) та 5095 водної ТФО (800 мкл) нагрівали до 60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували до олії, потім чистили, застосовуючи ЕС (ЗНОР колонка) з отриманням (/-)-(15,25,35,58)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл/уциклопентан-1,2-діолу (Т-5) у вигляді білої твердої речовини, 25 мг (7595 вихід).
Т-5: РХ-МС-АРСІ(): МН--264, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,31 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,59 (д, У-3,4 Гц, 1Н), 4,95 (кв, У-8,6 Гц, 1Н), 4,54 - 4,39 (м, 1Н), 4,23 (д, 9У-4,9 Гу, 1Н), 3,87 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 2,98 - 2,81 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,09 (ддд, 9У-5,1, 9,0, 13,8
Гц, 1ТН).
Зо Т-5 відокремлювали, застосовуючи хіральну ЕС (Гих СеїПшШозе-4 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 3095 Меон/ОЕА (Ф 120 бар, 4 мл/тіп) з отриманням (15,25,35,5К)-3-метокси-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан-і,2-діолу (1-6) у вигляді білої твердої речовини, 6 мг (1995 вихід).
Т-6: РХ-МС-АРСІ(ю): МНА-264, "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,5
Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,11 - 4,83 (м, ЗН), 4,40 - 4,26 (м, 1Н), 3,91 (ш с, 1Н), 3,61 (т, У-4,8
Гц, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,56 (тд, 9У-8,0, 14,0 Гц, 1Н), 1,77 (ддд, У-4,8, 9,1, 13,68 Гц, 1Н) та (1К,2кК,3Кк,55)-3-метокси-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (Т-7) у вигляді білої твердої речовини, 6 мг (1995 вихід)
Т-7: РХ-МС-АРСІ(Ю: МНА-264, 1ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) 6 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,60 (д, 9-3,5
Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,07 - 4,92 (м, ЗН), 4,38 - 4,25 (м, 1Н), 3,91 (ш с, 1Н), 3,66 - 3,52 (м, 1Н), 3,31 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,56 (тд, У-8,1, 13,8 Гц, 1Н), 1,76 (ддд, 9-4,6, 8,9, 13,8 Гц, 1Н).
Приклад 62: (Схема У) - (15,25,35,5Н)-3-(2-(амінометил)фенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (0-6)
Приклад 63: (Схема у) - (18,28,38,55)-3-(2-(амінометил)фенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (0-7)
Схема ії ні - но Ї й Ї та ц-4 щ-х ша вок Га лох Моди ще уж й ще пк ий - х5 '( - кер кі хіданьна ЗЕС ковка Бек я А А ей а цАї я ца ЩЕ р ;у а ден І «й не не ще цт
Стадія 1: Синтез 2-((Зан,45,6А,баз)-6-((5-(Е)-2-етоксивініл)-6-метилпіримідин-4-іл)аміно)- 2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(/1,3З)|діоксол-4-іл)уокси)бензонітрилу. (0-1)
До суміші з Т-3 (181 мг, 0,54 ммоль) та 2-фторбензонітрилу (57,4 мкл, 65,4 мг, 0,54 ммоль) в
ТГФ (1,8 мл, 0,3 М) при к.т. додавали 6095 натрію гідриду (45,3 мг, 1,13 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом б годин.
Реакційну суміш охолоджували до к.т., потім гасили насиченим МНаСі(водн.), розбавляли водою та екстрагували ЕОАс. Шар ЕАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Ма5О», фільтрували, потім концентрували до олії. Сиру олію чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи 0-10095 ЕЮАс-Гептан з отриманням 0-1 у вигляді бурштинової олії, 210 мг (8995 вихід).
РХ-МОС-ЕБІ(ю): МНА-437, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 8,48 (с, 1Н), 7,68 - 7,49 (м, 2Н), 7,19 - 6,98 (м, 2Н), 6,47 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 5,45 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 5,41 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,82 - 4,69 (м, 4Н), 3,86 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 2,70 (тд, 9У-6,1, 15,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,13 (д,
У-15,2 Гц, 1Н), 1,51 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,0 Гу, 4Н).
Стадія 2: 2-((Зав,45,68,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З|діоксол-4-іл)окси)бензонітрил. (0-2)
Розчин 0-1 (210 мг, 0,481 ммоль в оцтовій кислоті (4,81 мл, 0,1 М) нагрівали до 110 с протягом 19 годин. Реакційну суміш концентрували до олії, потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи 0-10095 ЕЮАс-Гептан з отриманням 0-2 у вигляді темно-бурштинового скла, 166 мг (8895 вихід).
РХ-МО-ЕБІ(я): МН-А-391, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,79 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-3,4
Гц, 1Н), 7,65 - 7,51 (м, 2Н), 7,13 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,07 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,48 (дд, 9У-3,2, 6,8 Гу, 1Н), 5,01 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 4,95 (дд, У-2,7, 6,1 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 3,06 (тд, 9У-7,6, 14,7 Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,57 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 1,62 (с, 4Н), 1,34 (с, 4Н).
Стадія 3: Синтез (2-((ЗаВ,45,6НА,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|Ц94|/1,3|діоксол-4-іл)/окси)феніл)метанаміну (0-3)
До суміші з 0-2 (139 мг, 0,356 ммоль) в етанолі (7,12 мл, 0,05 М) додавали 2895 МНАОН (З
Зо мл) та нікель Реннея (70 мг, 1,2 ммоль). Суміш гідрогенізували при 50 фунтів на квадратний дюйм в автоклаві з нержавіючої сталі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, потім фільтрат концентрували до олії та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи з 0-10095 МеОнН в ЕІОАсС з отриманням И-3 у вигляді безбарвної олії, 81 мг (5895 вихід).
РХ-МСО-АРСІ(ю): МНА-395, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) 5 м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,62 (д, 9-3,7
Гц, 1ТН), 7,34 - 7,23 (м, 2Н), 7,12 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,96 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,28 (дт, 923,5, 7,0 Гц, 1Н), 5,19 (дд, уУ-3,4, 6,4 Гц, 1Н), 4,94 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,87 (т, У-5,9 Гу, 1Н), 3,72 (ш с, 2Н), 2,95 (тд, 9У-7,0, 14,1 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,65 - 2,54 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН).
Стадія 4: Синтез трет-бутил (2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензил)карбамату (0-4) та трет-бутил (2-((18,28,3Н8,45)-2,3- дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензил)карбамату (0-5)
Розчин И-3 (81 мг, 0,21 ммоль) в 5095 ТФО (водн.) (600 мкл) перемішували при к.т. протягом 16 годин. Реакційну суміш потім концентрували до олії. Суміш з сирої олії та ВосгО (30,8 мг, 1,41 ммоль) в ДХМ 30,8 мг, 0,141 ммоль) перемішували при к.т.протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували, потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи з від 40 до 10095 Ес в гептані, потім 0-2095 МеоН в ЕІЮАс з отриманням рацемічної суміш з 0-4 та 0-5 у вигляді безбарвної олії, 73 мг. Енантіомери розділяли, застосовуючи хіральну ЗЕС (СпПігаІрак ІС-
З 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 3095 МеОН Ф 120 бар, 4 мл/хв.) з отриманням |ШО-4 (25,4 мг, 4095 вихід) та 0-5 (24,4 мг, 3895 вихід) у вигляді білих твердих речовин. 0-4: РХ-МО-Е5І(я): МН-А-455, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ад4) б м.ч. 8,52 (с, 1Н), 7,51 (ше, 1Н), 7,23 - 7,09 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,84 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,15 (кв, У-8,6 Гц, 1Н), 4,67 - 4,58 (м, 2Н), 4,34 - 4,15 (м, 2Н), 4,11 (д, 9-44 Гц, 1Н), 2,90 (ддд, 9-7,3, 9,4, 14,5 Гц, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,24 - 2,08 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н). (44022- 61,37 (с-0,1, МеОН). 0-5: РХ-МО-Е5ІЦ(я): МН-А-455, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,61 (ш с, 1Н), 7,33 - 7,17 (м, 2Н), 7,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,94 (т, У-7,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,25 (кв, У-9,0 Гц, ТТН), 4,74 (д, 9-71 Гц, 2Н), 4,43 - 4,25 (м, 2Н), 4,21 (д, 9-44 Гц, 1Н), 3,00 (ддд, 9-7,3, 9,5, 14,7 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,38 - 2,12 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н). (4ЧО22- -86,17 (с-01, МеОН)
Стадія 5: Синтез /(15,25,35,5К)-3-(2--амінометил)фенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (0-6)
Суміш з 0-4 (24 мг, 0,053 ммоль) та трифтороцтової кислоти (120 мг, 1,06 ммоль) в ДХМ (0,176 мл, 0,3 М) перемішували при к.т. протягом З годин, потім концентрували до олії та чистили, застосовуючи 5ЕС (2утогорпег Ругідіпе біо! 150 х 21,2 мм колонка з 20-4095 МеОН (Ф
БОб/хв., 100 бар, 60 мл/хв.) з отриманням Ш-6 у вигляді білої твердої речовини, 6,54 мг (3595 вихід).
РХ-МСОС-АРСІ(ю): МНА-355, 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,66 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,96 (т, 9У-7,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 5,12 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 4,61 (д, 9-31 Гц, 1Н), 4,06 (ш с, 1Н), 2,94 - 2,75 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,03 (т, 9У-9,7 Гц, 1Н)
Стадія 6: Синтез /(1К,2К,3К,55)-3-(2--амінометил)фенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (0-7) 0-7 отримували за аналогічним способом 0-6, виходячи з 0-5, з отриманням білої твердої речовини, 9 мг (5095 вихід).
Зо РХ-МСОС-АРСІ(Ю: МНА-355, 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,66 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,00 (т, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,19 - 5,04 (м, 2Н), 4,63 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 4,08 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 2,87 (тд, 928,3, 14,2 Гц, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,06 (ддд, У-4,0, 9,5, 13,9 Гц, 1Н).
Приклад 64 (Схема М) - 2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензонітрил (М-1)
Приклад 65 (Схема М) - 2-(18,28,38,45)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензонітрил (М-2)
Схема М гаки ЗМ НК НОдн.). дівковн я й в щи вати Мо А, -0, й з з Я ем но зн и ша Мн «ле У 2 Ко ж
Стадія 1: Синтез 2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7- ілуциклопентил)окси)бензонітрилу (М-1) та 2-((1828,38,45)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензонітрилу (М-2)
М-1 (9,5 мг, 4795 вихід) та У-2 (9,4 мг, 4795 вихід) отримували з 0-2 за аналогічним способом до стадії 5 в схемі О.
М-1: РХ-МО-Е5ІЦя): МНА-351, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 8,68 (ш с, 1Н), 7,75 (д, 9-3,7 Гц, 1ТН), 7,71 - 7,60 (м, 2Н), 7,30 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,12 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,36 (кв, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9-61 Гц, 1Н), 4,71 (дд, У-4,6, 8,3 Гц, 1Н), 4,23 (д, 954,2 Гц, 1Н), 3,16 - 3,01 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 2,18 (ддд, У-2,4, 7,6, 14,7 Гц, 1Н).
М-2: РХ-МО-Е5І(я): МНА-351, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ад4) 5 м.ч. 8,73 (ш с, 1Н), 7,79 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,61 (м, 1Н), 7,31 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,12 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 5,43 - 5,31 (м, 1Н), 4,90 (д, 95,9 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 9У-4,6, 8,6 Гц, 1Н), 4,23 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 3,16 - 3,01 (м, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,19 (ддд, 9У-2,3, 7,6, 14,8 Гц, 1Н)
Приклад 66 (Схема УМ) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил- 7 Н-
піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (МУ-5)
Приклад 67 (Схема ММ) - (18,28,38,55)-3-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол. (МУ-6)
Схема М
Є
. вч діжа Но ДП фунтів. що щ- Кен с и чи - ко т-3 ЗД бо ожнвоем я г й Я і. ма її. У- со де кад - м я и дм а ВАННИ ЯНОооичнит мо Ок То водно вн І АН а я не 5 р на в на і в ен НЕ у сй щ- ж щ- щ--
Стадія 1: Синтез (Зак,45,6К,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|Ц94|/1,3|діоксол-4-олу (ММ-1)
Суміш з Т-3 (111 мг, 0,331 ммоль) та трифтороцтової кислоти (127 мкл, 1,65 ммоль) в ацетоні (3,31 мл, 0,1 М) нагрівали до 60 "С протягом 43 годин. Реакційну суміш концентрували до олії, потім розчиняли в ЕІОАс. Шар ЕІЮАсС промивали насиченим Мансоз (водн.), насиченим сольовим розчином, сушили над Маг»5О»4, фільтрували та концентрували до олії. Сиру суміш чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи градієнтом від 0956 до 10090
ЕОАсС в гептані з отриманням МУ-1 у вигляді білої твердої речовини, 76 мг (7995 вихід, 80905 чистота).
Стадія 1: Синтез 2-((ЗаВ,45,6НА,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фторбензонітрилу (М/-2)
До суміші з М/-1 (67,1 мг, 0,2 ммоль) та 2,5-дифторбензонітрилу (55,0 мг, 0,395 ммоль, 55,0 мкл) в ТГФ (1,01 мл, с-0,3 М) при к.т. додавали 6095 натрію гідрид (24,3 мг, 0,608 ммоль). Після перемішування протягом З хвилин, реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 6 годин, потім гасили насиченим МНАСІ (водн.) потім розбавляли ЕТОАс та водою. Шар ЕІЮАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5О54 фільтрували, потім концентрували до олії.
Олію чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи 0-10095 ЕІЮАсС в гептані з отриманням УУ-2 у вигляді білої піни, 101 мг (8195 вихід).
РХ-МО-Е5І(ю: МНА-409, 1ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 6 м.ч. 1,34 (с, З Н) 1,61 (с, З Н) 2,59 (д, 9У-15,41 Гц, 1 Н) 2,78 (с, З Н) 3,05 (дт, 9У-15,16, 7,34 Гц, 1 Н) 4,84 (д, 9У-6,36 Гц, 1 Н) 4,86 - 4,92 (м, 1 Н) 5,04 (д, У-4,40 Гц, 1 Н) 5,35 - 5,53 (м, 1 Н) 6,68 (д, 9У-3,18 Гц, 1 Н) 7,11 (дд, 9У-9,78, 3,67 Гц, 1 Н) 7,32 (д, У-7,58 Гц, 2 Н) 7,66 (ш с, 1 Н) 8,80 (с, 1 Н).
Ко) Стадія 2: Синтез трет-бутил (2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фторбензил)ікарбамату (М/-3) та трет-бутил (/((2- ((18,28,3А,45)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілуциклопентил)окси)-5- фторбензил)карбамату (УУ-4)
До суміші з МУ/-2 (101 мг, 0,247 ммоль) в етанолі (7,0 мл) додавали 2895 амонію гідроксид (3,0 мл) та нікель Реннея (70 мг, 1,2 ммоль). Суміш гідрогенізували при 50 фунтів на квадратний дюйм в автоклаві із нержавіючої сталі протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, потім концентрували піни.
До даного сирого аміну додавали рос-ангідрид (54 мг, 0,247 ммоль) в ДХМ (З мл, 0,3 М) та перемішували при к.т. протягом 2 годин. Дану концентровану піну та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію з отриманням рацемічної суміш з М/-3 та УУ-4 у вигляді безбарвної олії, 104 мг 98295 вихід). Енантіомери розділяли, застосовуючи хіральну ЗЕС (СпігаІрак А5-3 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 895 Меон «з 10 мМ МНЗ Ф 120 бар, 4 мл/хв.) з отриманням М/-3 (34,2 мг, 2795 вихід) та МУ-4 (35,9 мг, 2895 вихід) у вигляді білих твердих речовин.
МУ-3: РХ-МО-ЕБІ(я): МНА-513, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,86 - 8,76 (м, 1Н), 7,45 (ш с, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-5,1 Гц, 2Н), 6,67 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,07 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 4,89 - 4,71 (м, ЗН), 4,21 (ш с, 1Н), 2,98 (тд, 9У-7,2, 14,7 Гу, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,54 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,50 - 1,38 (м, ТОН), 1,34 (с, ЗН), ІФ40О22- 28,27 (с-01, меон)
МУ-4: РХ-МОС-ЕБІ(ю: МНя-513 «8095 чистота.
Стадія 3: Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу. (МУ-5)
Суміш з МУ/-3 (34 мг, 0,066 ммоль) в суміші з 5090 ТФО(водн.) (0,4 мл) перемішували при кт. протягом З годин, потім концентрували та чистили, застосовуючи 5ЕС (2утогерпег Ругідіпе Біо! 150 х 21,2 мм колонка з 20-4095 МеОН (Ф 59бБ/хв., 100 бар, 60 мл/хв.) з отриманням УУ-5 у вигляді білої твердої речовини, 16,5 мг (6795 вихід).
РХ-МО-Е5Ц-я): МНА-373, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-2,6, 9,2 Гу, 1Н), 7,21 - 7,03 (м, 2Н), 6,72 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 5,19 - 4,98 (м, 2Н), 4,69 - 4,48 (м, 2Н), 4,06 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 2,95 - 2,76 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,04 (ддд, 9У-4,0, 9,5, 13,8 Гц, 1Н)
Стадія 4: Синтез (1К,2К,ЗК,55)-3-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу. (МУ-б)
М/-6 отримували з УУ-4 за аналогічним способом до стадії З в схемі М/ з отриманням білої твердої речовини, 17,2 мг (7095 вихід).
РХ-МО-Е5Ц-я): МНА-373, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,28 (дд, У-2,6, 9,2 Гу, 1Н), 7,21 - 7,07 (м, 2Н), 6,72 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 5,18 - 5,02 (м, 2Н), 4,69 - 4,54 (м, 2Н), 4,06 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 2,94 - 2,74 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,04 (ддд, 9У-4,2, 9,5, 13,7 Гц, 1Н).
Приклад 68 (Схема ХХ) - 2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фторбензонітрил (Х-2)
Приклад 69 (Схема Х) - 2-(1828,38,45)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фторбензонітрил (Х-3)
Схема Х мч в : м УДАЦИН В. ех ІМ НС али ії докан я т. У І
Хорні Мой РОЗ дя ух ! : й ххх : мк ай жує ноша ве Ж я в. ов тд як на ха хом
Стадія 1: Синтез 2-((Зан,45,6А,баз)-6-((5-((2)-2-етоксивініл)-б-метилпіримідин-4-іл)аміно)- 2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(/1,3)|діоксол-4-іл)уокси)-5-фторбензонітрилу. (Х-1)
До суміші з Т-3 (67,1 мг, 0,2 ммоль) та "-фторбензонітрилу (25,5 мкл, 0,240 ммоль) в ТГФф (0,67 мл, 0,3 М) при к.т. додавали 6095 натрію гідрид (16,8 мг, 0,42 ммоль). Суміш потім нагрівали до 70"С в мікрохвильовому реакторі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насиченим МНАСІ (водн.) потім розбавляли водою та екстрагували ЕІОАс. ЕЮАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували до олії потім чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елююючи 0-10095 ЕЮАс/Гептан з отриманням Х-1 у вигляді бурштинової олії, 58 мг (6495 вихід).
РХ-МСО-ЕБІ(я): МНА-455, "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 8,47 (с, 1Н), 7,35 - 7,28 (м, 2Н), 7,16 - 7,06 (м, 1Н), 6,47 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 5,43 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,39 (д, У-13,2 Гц, 1Н), 4,81 - 4,65 (м, 4Н), 3,87 (кв, У-7,0 Гу, 2Н), 2,69 (тд, У-6,1, 14,9 Гц, 1Н), 2,34 (с, ЗН), 2,11 (д, 3-14,9 Гц, 1Н), 1,50 (с, ЗН), 1,31 (с, 2Н), 1,27 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез 2-(15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7- ілуциклопентил)окси)-5-фторбензонітрилу (Х-2) та 2-((18,28,3Н,45)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-ілуциклопентил)окси)-5-фторбензонітрилу (Х-3)
Суміш з Х-1 (58 мг, 0,13 ммоль) та 1М НеСІ(водн. ) (255 мкл, 0,255 ммоль) в 1,4-діоксані (0,382 мл, 0,15 М) перемішували при к.т.протягом 24 годин. Додавали трифтороцтову кислоту (200 мкл), та суміш перемішували при к.т. протягом 48 годин, потім нагрівали до 60 "С протягом 6 годин. Реакційну суміш концентрували до олії, потім розподіляли між ЕІЮАс та водою. Додавали насичений Мансоз (водн.), та шар ЕЮАс промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували, потім концентрували до білої твердої речовини, 44 мг. Енантіомери розділяли, застосовуючи хіральну 5ЕС (І их СеПШозе-2 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 3096 меон (Ф 120 бар, 4 мл/хв.) з отриманням Х-2 (17 мг, 3695 вихід) та Х-3 (16,2 мг, 3595 вихід) у вигляді білих твердих речовин.
Х-2: РХ-МОС-ЕБ5І(я): МН-А-369, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,79 (дд, 9-31, 8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,51 (м, 2Н), 7,40 (дд, 9-42, 9,3 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,4
ГЦ, 1Н), 5,41 (ш с, 1Н), 5,15 (кв, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,77 (ш с, 1Н), 4,53 (ш с, 1Н), 4,05 (ш с, 1Н), 2,97 - 2,15 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,11 - 1,93 (м, 1Н), (І4ЧО22- 47,37 (с-0,1, мМеон).
Х-3: РХ-МО-ЕБІ(я): МНА-369, "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-4Я4) 5 м.ч. 7,72 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-2,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,47 - 7,38 (м, 1Н), 7,32 (дд, 9У-4,0, 9,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9-34 Гц, 1Н), 5,33 (кв, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,85 (ш с, 1Н), 4,71 (дд, 9У-4,8, 8,2 Гц, 1Н), 4,22 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,12 - 2,97 (м, 1Н), 2,74 (ш с, ЗН), 2,26 - 2,12 (м, 1Н), (40О22- -53,57 (с-0,1, Мен).
Приклад 70 (Схема м) - 2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фторбензамід (У-3)
Схема У я ; кл а ше і й кі Ким - ї ні ци ДИ шлях окон коох НІ» ка ки, то М» ів я дме 7 ть | С на я вд пив -ї я
Мо Шо чу нео бн
КЕ | ча | ча У
Стадія 1 - Синтез 2-((ЗаВ,45,6НА,баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фторбензонітрилу (У-1)
До суспензії Х-2 (4 г, 9,8 ммоль) в диметоксипропані (60 мл)уДМФ (20 мл) додавали
Т8ОН.НгО (2990 мг, 15,75 ммоль) при к.т. (20 "С). Отриманий в результаті розчин перемішували при к.т. (20 "С) протягом 24 год. Суміш чистили, безпосередньо застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕАс в петролейному ефірі від О до 100 95, отримуючи У-1 (2,2 г, 55905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 409 |М'-1|; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,60 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,33 - 7,25 (м, 2Н), 7,15 - 7,06 (м, 1Н), 6,63 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,44 (ддд, 92,5, 5,0, 7,8 Гц, 1Н), 5,02 (дд, уУ-22,3,6,0 Гц, 1Н), 4,90 - 4,85 (м, 1Н), 4,82 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,04 (ддд, уУ-6,8, 8,0, 15,1 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 2-((ЗаВ,45,6НА,баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілутетрагідро-4Н-циклопента|Ц4|/1,З)|діоксол-4-іл)окси)-5-фторбензаміду (У-2)
До розчину У-1 (50 мг, 0,12 ммоль) в ДМСО (0,25 мл) додавали КгСОз (20 мг, 0,15 ммоль), з наступним додаванням по краплям НегО» (0,25 мл) в кризі-воді, потім реакційна суміш може бути нагрітою до кімнатної температури протягом 2 год., при цьому спостерігалось виділення газу. До реакційної суміші додавали воду та екстрагували ЕОАсС два рази. Органічний шар сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та залишок чистили, застосовуючи препаративну ТШХ з отриманням У-2 (36 мг, 6995), та використовували, як є, на наступній стадії.
Стадія 3 - Синтез 2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
Зо ілуциклопентил)окси)-5-фторбензаміду (У-3)
До суспензії У-2 (42 мг, 0,1 ммоль) в НгО (0,3 мл) по краплям додавали ТФО (0,3 мл) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20 "С) протягом 16 год.
Реакційну суміш потім регулювали до рН 7 2095 К»бОз, при цьому утворювалась тверда речовина, потім фільтрували, та промивали водою та МТВЕ. Тверду речовину сушили з отриманням У-3 (32 мг, 8495). РХ-МС 387 |М-1|; "Н ЯМР (400 МГц, Мео0О-а»4) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 6,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,16 (кв, У-8,8
Гц, 1ТН), 4,82-4,87 (м, 2Н), 4,27 (д, 9-48 Гц, 1Н), 3,02 (ддд, уУ-14,6, 9,6, 7,4 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,42 м.ч. (ддд, 9-13,7, 9,2, 4,3 Гц, 1Н).
Приклад 71 (Схема 2) - (15,25,35,58)-3-(2-(диметиламіно)метил)-4-фторфенокси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (8)
Схема 7 ее е ЕК єю ї
Тр а ту нон. нави шани ИШАИЯ вна ек сеї Он й їі ЩО бен а І не ЕН ни а ь р РК з вх , ж т й дн тео, но й за я а дн НН Ко од,
Пе ше и НІ п ех ЩІК з - " ЩО м ЩО я-ї ж
Стадія 1 - Синтез (2-((ЗаВ,45,6НА,баб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|Ц94|/1,З|діоксол-4-іл)уокси)-5-фторфеніл)метанаміну (2-1)
Суміш з У-1 (500 мг, 1,22 ммоль) та Ка-Мі (100 мг) в ЕЮН (30 мл/уМН»з.НгО (З мл) дегазували
Не чотири рази. Суміш перемішували при к.т. (20 "С) в атмосфері балонного Не протягом 20 год, потім давали постояти при к.т. протягом 20 год. Суміш фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи 2-1 (510 мг, 29995) у вигляді світло-жовтої смоли. РХ-МС |М'-1)| 413; "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»з) б м.ч. 8,79 (с, 1Н), 7,37 (д, 93,5 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 9У-2,4, 8,7 Гц, 1Н), 6,99 - 6,88 (м, 2Н), 6,58 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,33 (ддд, 9-26, 5,5, 8,0 Гц, 1Н), 5,05 (дд, У-2,9, 6,1 Гу, 1Н), 4,88 - 4,80 (м, 1Н), 4,80 - 4,75 (м, 1Н), 3,76 (ш с, 2Н), 3,06 - 2,89 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,62 - 2,47 (м, 1Н), 1,61 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 1-(2-((ЗаН,45,6А,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч|И1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фторфеніл)-М,М-диметилметанаміну (2-2)
Суміш з 2-1 (100 мг, 0,24 ммоль), 3795 СН2О (59 мг, 0,73 ммоль) та МавнНодсз (206 мг, 0,970 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Суміш виливали в МанНсСоО»з водн. (10 мл) та екстрагували ЕАс (10 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи 2-2 (100 мг, 9495) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС 441 |М-1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,79 (с, 1Н), 7,49 (д, У-3,8
Гц, 1Н), 7,14 - 7,08 (м, 1Н), 7,01 - 6,86 (м, 2Н), 6,55 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 5,37 (т, У-2,8 Гц, 1Н), 5,02 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 4,83 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 93,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 2,97 (д, 9-8,0 Гу, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,54 (д, 9У-13,8 Гц, 1Н), 2,23 (с, 6Н), 1,60 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-((диметиламіно)метил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (2-3)
До ТФО/НгО (1 мл/2 мл) додавали 2-2 (100 мг, 0,23 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш виливали в 2095 Кг2СОз (10 мл). Суміш промивали насиченим Масі та екстрагували ЕЮАСсС/ТГФ (20 мл/ 20 мл) двічі. Екстракт промивали та концентрували в вакуумі.
Залишок розчиняли в СНзСМ/Нго (10 мл/ 50 мл) та ліофілізували, отримуючи 2-3 (70 мг, 77905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 404 |М--1|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 6,72 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н),
Зо 5,36 (ш с, 1Н), 5,16 - 5,09 (м, 2Н), 4,60 - 4,49 (м, 2Н), 4,01 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 3,57 - 3,48 (м, 1Н), 3,44 (ш с, 1Н), 2,90 - 2,78 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,23 (с, 6Н), 1,96 - 1,86 (м, 1Н).
Приклад 72 (Схема АА) - (15,25,35,5Н8)-3-(4-фтор-2-(метиламіно)метил)фенокси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (11)
Схема АА
Бо тчух ої Кит - й
Емо і З ой ГУ ЩІ є в Вояж й ; їй ря Нд ра о нами у ТТ оно то. не но - т що "У мих ШЕ Щ -е Ї з. В п ут ше дае бе их йеоотю и "М нан о, Ж ха й дал Се аз
Стадія 1 - Синтез трет-бутил (2-((Зан,45,68,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|Ч|И,З|діоксол-4-іл)уокси)-5-фторбензил)карбамату (АА-1)
До розчину 2-1 (140 мг, 0,34 ммоль) та ЕВМ (34 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали
ВосгО (74 мг, 0,34 ммоль) при к.т. (20 "С). Суміш перемішували при к.т. (20 "С) протягом 1 год.
Суміш чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕЮАС в петролейному ефірі від 0 до 100 95, отримуючи АА-1 (140 мг, 8195) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС 513 |М'-11;
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,78 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-5,2Гц, 2Н), 6,58 (д, У-3,6Гц, 1Н), 5,30-5,28 (м, 1Н), 5,06-5,05 (м, 1Н), 4,81 (д, У-6Гц, 2Н), 4,76-4,75 (м, 1Н), 4,18 (д, 9У-3,2Гц, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,54-2,50 (м, 1Н), 1,55 (с, ЗН), 1,44 (с,
ОН), 1,24 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил (2-((Зан,45,68,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|чЧ|1,3|діоксол-4-іл)окси)-5- фторбензил)(метил)карбамату (АА-2)
До розчину АА-1 (140 мг, 0,27 ммоль) в сухому ДМФ (З мл) додавали 60 95 Ман (16,4 мг, 0,41 ммоль) при к.т. (0 С). Суміш перемішували при к.т. (20 "С) протягом 1 год., СНзі (56 мг, 0,4 ммоль) додавали до суміші та перемішували при к.т. (20 "С) протягом 20 год. Суміш виливали в
МНА:СІ водн. (10 мл) та екстрагували Е(ОАс (5 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Маг250О» та концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку (200 мг) у вигляді коричневої олії, яку чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕОАсС в петролейному ефірі від О до 100 95, отримуючи АА-2 (100 мг, 7095) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС 527 ІМ'-11.
Стадія З - Синтез (15,25,35,5К)-3-(4-фтор-2-((метиламіно)метилуфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (АА-3)
До ТФО/Н2О (1 мл/2 мл) додавали АА-2 (89 мг, 0,169 ммоль) при к.т. Суміш перемішували при к.т. протягом 2 год, потім виливали в 2095 Кг2СОз водн. (5 мл). Суміш екстрагували ЕТОАс (10 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (10 мл х 2), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в СНзСМ/НгО (4 мл/10 мл) та ліофілізували, отримуючи АА-3 (55 мг, 8495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 387 |М-Н1І;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,23 - 7,14 (м, 1Н), 7,08 - 6,98 (м, 2Н), 6,73 (д, У9-3,8 Гц, 1Н), 5,12 (кв, 9У-9,1 Гц, 2Н), 4,57 (ш с, 2Н), 4,02 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,92 - 2,77 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,03 - 1,93 (м, 1Н).
Приклад 73 (Схема ВВ) - (15,25,35,5Н8)-3-(4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (88-4)
Схема ВВ -00О КДЖ вдювювнмюю 0-Д зовн 4000 еЙ | С пай
БЕЗ вал Ма и ВА неси ти Бан ваз КО во
Стадія 1: Синтез трет-бутил-(15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілуциклопент-2- ен-1-ілу-карбонату (ВВ-2)
Ємність А: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали аддукт три(бензиліденацетон)дипаладію (0) хлороформ (78,7 мг, 0,0760 ммоль) та (5,5)-ВАСН-нафтил
Тго5і ліганд (МЕС0О2684552) (180 мг, 0,228 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом та додавали ДХЕ (7,5 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при к.т., в результаті чого був отриманий яскраво-оранжевий розчин лігованого каталізатора. На даній стадії Ємність В отримували.
Зо Ємність В: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали 4-метил-7Н-піроло(2,3-9|піримідин (НО-1) (506 мг, 3,8 ммоль), ди-трет-бутил-((18,35)-циклопент-4-ен-1,З-діїл)-біс(карбонату) (ВВ-1) (отримували, як описано в .). Ат. Спет. Зос. 2006, 128, 6054-6055) (1,37 г, 4,56 ммоль), та цезію карбонату (1,36 г, 4,18 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом та додавали ДХЕ (7,5 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин, з наступним додаванням вмісту ємності А з використанням герметичного шприця. Реакційну суміш перемішували під аргоном при к.т. протягом 48 годин. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ДХМ. Розчин промивали 2 порціями води та 1 порцією насиченого сольового розчину. Невелику кількість 1М НСІ використовували для того, щоб розсіяти емульсію при останньому промиванні. Органічні фази сушили (М9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г 5іО», Івсо, 10095 Гептан до 10095 ЕІОАс, 20 мл фракції), отримуючи сполуку ВВ-2 (814 мг, 6895, 29996 е.н.) у вигляді коричневої смоли, яка затвердівала при стоянні. РХ-МС |МеНІ| - 316 спостерігався;
Хіральні РХ-МС (Спігаїсеї! "9-3 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 495 МеонН-10 нм МНз Ф 120 бар, 4 мл/хв.) пік 1 (Ф 0,63 хв., пік 2 (Ф 0,77 хв., спостерігався основний пік (0 0,65 хв., 99,8:0,290 за площею МС; "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,78 (с, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,35 - 6,23 (м, 1Н), 6,10 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 6,00 (ш с, 1Н), 5,66 - 5,57 (м, 1Н), 3,21 - 3,07 (м, 1Н), 2,75 (с, ЗН), 1,89 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 1,57 - 1,46 (м, 9Н).
Стадія 2: Синтез 7-(18,45)-4-(4-фторфенокси)циклопент-2-ен-1-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин (ВВ-3)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали ВВ-2 (56,8 мг, 0,180 ммоль), 4-фторфенол (22,2 мг, 0,198 ммоль), дифенілфосфінопропан (аррр) (4,5 мг, 0,0108 ммоль), аддукт три(дибензиліденацетон)удипаладію (0) хлороформ (4,7 мг, 0,0045 ммоль), та цезію карбонату (64,6 мг, 0,198 ммоль). Ємність продували аргоном під динамічним вакуумом з наступним додаванням ДХЕ (0,9 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при к.т. під аргоном протягом 2,5 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та завантажували безпосередньо на попередньо запаковану силікагелеву колонку. Сирий продукт залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО2, Ізсо, 10090
Гептан до 10095 ЕЮАс, 9 мл фракції), отримуючи сполуку ВВ-3 (38,8 мг, 7095 вихід) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М'ААНІ - 310 спостерігався; "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 56 м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-3,55 Гц, 1Н), 6,92-7,04 (м, 2Н), 6,80-6,92 (м, 2Н), 6,57 (д, У-3,55 Гц, 1Н), 6,37 (д, У-5,38 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-4,03 Гц, 1Н), 5,97-6,09 (м, 1Н), 5,17-5,34 (м, 1Н), 3,02-3,18 (м, 1Н), 2,56-2,91 (м, ЗН), 1,97 (тд, У-3,35, 14,70 Гц, 1Н).
Стадія 3: Синтез (15,25,35,5К)-3-(4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7- іл)уциклопентан-1 2-діолу (ВВ-4)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ВВ-3 (38,8 мг, 0,125 ммоль), додавали ДХМ (0,73 мл) та воду (0,03 мл). До розчину додавали 4- метилморфолін-М-оксид (ММО) (44,1 мг, 0,376 ммоль) з наступним додаванням по краплям осмію тетраоксиду (32 мкл, 0,005 ммоль) у вигляді 4 мас. 95 розчину у воді. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 годин. Реакційну суміш гасили 1М водн. Манзо»з, перемішували протягом 30 хвилин та переносили в ділильну лійку з ДХМ. Розчин додатково розбавляли водою, та продукт екстрагували 4 порціями 3:1 суміші з СНСІз/-РгОН. Об'єднані органічні екстракти сушили (М95О05), фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт у вигляді білої твердої речовини. Сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Гих СеїЇшо5е-1 4,6х100 мм З мкм колонка, 1595 МеОнН Ф 120 бар, 4 мл/хв.), отримуючи сполуку ВВ-4 (30,4 мг, 7195, 29995 д.н.) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС
ІМ'АНІ - 344 спостерігався; (94220 - -36,07 (с-0,1, МеОН); "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 6 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,58 (д, 9У-3,67 Гц, 1Н), 6,94-7,09 (м, 4Н), 6,75 (д, У-3,67 Гц, 1Н), 5,27 (кв, У-8,64 Гц, 1Н), 4,58-4,68 (м, 9У-3,67 Гц, 2Н), 4,17 (д, У-4,89 Гц, 1Н), 2,96 (ддд, 9У-7,15, 9,32, 14,46 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,09 (ддд, 9У-3,85, 8,53, 14,03 Гц, 1Н). 19Е ЯМР (377 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. хз - 125,65 (с, 15).
Приклади 74-77 отримували, використовуючи хімічні підходи, зображені на схемі ВВ та використовуючи відповідний комерційний фенольний реагент для стадії 2.
Приклад 74: Е - 362 (15525,35,5Н)-3-(2,6- 2,6-дифторфенол се РХ-МС дифторфенокси)-5-(4-
М, ІМАА1І метил-7Н-піроло|2,3-
Енб Он Мои аІпіримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол "їн ЯяЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,70 (д, У-4,02 Гц, 1Н), 7,18-7,02 (м, ЗН), 6,82 (д, 9-3,51 Гу, 7Н), 5,39- 5,31 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,03-2,94 (м, 1Н), 2,75 (с,
ЗН), 2,19 (дд, 9-14,8, 5,3
Гц, 1Н).
Приклад 75: 358 (15525,35,5Н)-3-(4-фтор-2-
Й Б РХ-МС метилфенокси)-5-(4-
А-фтор-2- | А (МУ) метил-7Н-піроло|2,3- метилфенол МОм 4Іпіримідин-7-
Е іл)уциклопентан-1,2-діол тон "Н ЯМР (400 МГц, Меобр- (в) г да) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,59 он (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 6,96 (тд, 3-9,5, 4,0 Гц, 2Н), 6,85- 6,91 (м, 1Н), 6,78 (д, 9У-3,5
Гц, 1Н), 5,29 (кв, уУ-8,8 Гц, 1Н), 4,64-4,73 (м, 2Н), 4,21 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,01 (ддд, 3-14,6, 9,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,16 м.ч. (ддд, У-14,5, 8,5, 3,4 Гц, 1Н
Приклад 76 395 8-((15,25,35,48)-2,3- 8-гідрокси-3,4- х РХ-МС дигідрокси-4-(4-метил-7Н- дигідроізохінолін- / | М ІМ-А1| піроло(2,3-4|піримідин- 7 - 1(2Н)-он М Є іл)уциклопентил)окси)-3,4- дигідроізохінолін-1(2Н)-он у ІН ЯМР (400 МГц, МеОб- да) б м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,97 о 0 5 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,42 (т, он 9-8,0 Гц, 1), 7,08 (д,
НМ У-8,8 ГЦ, 1), 6,91 (д,
У-7,3 Гц, 1), 6,75 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 5,47 - 5,33 (м, 1Н), 4,83 - 4,71 (м, 2Н), 4,24 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 3,42 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,06 - 2,98 (м, 1Н), 2,97 - 2,90 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,11 - 2,02 (м, 1Н)
Приклад 77 377 (15525,35,5Н)-3- ізохінолін-8-ол сх РХ-МС (ізохінолін-8-ілокси)-5-(4- / | М (МА) метил-7Н-піроло|2,3-
А д|Іпіримідин-7-
М М іл)уциклопентан-1,2-діол
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Он дв) б м.ч. 9,69 (ш с, 1Н), / 8,62 (с, 1Н), 8,56 (ш д, і) он 45 ГЦ, 1Н), 7,83 (ш Д, д 9-5, ГЦ, 1), 7,79 (д,
М 9-3,5 Гц, 1Н), 7,72 (т, У-8,0 ср Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,50 (ш с, 1Н), 5,20 (кв, 9У-1,0
Гц, 2Н), 4,89 - 4,83 (м, 1Н), 4,72 - 4,66 (м, 1Н), 4,18 (ш д, 9-4,3 Гц, 1Н), 3,02 - 2,91 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,24 - 2,14 (м, 1Н)
Приклад 78 (Схема СС) - (15,25,35,5Н8)-3-((б-хлор-5-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (СС-3)
Схема СС
Нн хи Восх ут М й й Ї Воє -- Й сь ща в ВИН р-ні в. ее пн і ще | и ох (Й ж Ех мм ХМ, ца
Фет 0 вфіввву сно ОРРР и в а - - - - - ж х--й щ Са, ДК. ш-й - в со
Бес ї н 7 в І ж то в тт ні В но и Наше ше ли
Шк ї її У дк я, Г.Й х у сі МУ
Я не он Зоо ве ВН шО-а сК-3
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ілуциклопент-2-ен-1-іл)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (СС-1)
Суміш з ВВ-2 (600 мг, 1,9 ммоль) та трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (474 мг, 1,9 ммоль), С52СО3( 682 мг, 2,09 ммоль) та ОРРР (47,1 мг, 0,11 ммоль) в
ДХЕ (15 мл) барботували Ме протягом 40 хв. До суміші додавали Раз(аба)з.СНСЇІз»з (49 мг, 0,048 ммоль) під М2. Реакційну суміш барботували М2 протягом 5 хв., потім перемішували при к.т. (20 "С) в атмосфері М2 протягом 40 хв. Суміш чистили одразу (розчин чистили безпосередньо), застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕЮАс-в8/1 10 1/1 потім ДХМ/МеОН-12/1, отримуючи СС-1 (735 мг, 8795) у вигляді жовтої смоли. РХ-МС |М 11) 447;
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,33 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,13 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,79 - 106,72 (м, 2Н), 6,62 - 6,52 (м, 1Н), 6,44 - 6,33 (м, 1Н), 6,21 - 6,11 (м, 1Н), 6,09 - 6,01 (м, 1Н), 5,41 - 5,33 (м, 1Н), 4,71 - 4,40 (м, 2Н), 3,71 - 3,48 (м, 2Н), 3,22 - 3,12 (м, 1Н), 2,82 (ш с, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 1,98 (д, У-15,1 Гц, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (СС-2)
До суміші з СС-1 (730 мг, 1,63 ммоль) в ДХМ (15 мл)/НгО (0,5 мл) додавали ММО (575 мг, 4,9 ммоль) та "504 (4 95 іп І1-ВиОН, 832 мг, 0,12 ммоль). Суміш перемішували при к.т. (25 7С) протягом З год. Маг5Оз (500 мг), та додавали воду (20 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год., потім суміш фільтрували. Фільтрат розбавляли водою (50 мл) та екстрагували
ЕОАс (50 мл х 2). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг5О.: та концентрували в вакуумі, та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали Меон в ДХМ від 0 до 10 95, отримуючи СС-2 (560 мг, 7195) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |(Ма1) 481; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,67 (с, 1Н), 7,24 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,18 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,3 Гц, 1Н), 5,08 - 4,94 (м, 1Н), 4,87 - 4,76 (м, 1Н), 4,61 - 4,39 (м, ЗН), 4,37 - 4,28 (м, 1Н), 3,76 - 3,55 (м, 2Н), 3,46 - 3,31 (м, 1Н), 3,20 - 3,04 (м, 1Н), 2,86 - 2,79 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,48 - 2,30 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія 3 - Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-метил- 7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1,2-діолу (СС-3)
До розчину СС-2 (560 мг, 1,17 ммоль) в ДХМ (15 мл) додавали ТФО (4,5 мл) при 0 с.
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш випаровували та
Зо розчиняли у воді (30 мл), та додавали К»СОз (1 г). Суміш розбавляли насиченим сольовим розчином (30 мл) та екстрагували ЕТОАсС/ТГФ (1/1, 30 млх3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (30 мл х 2), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи СС-3 (400 мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М--1| 381; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,62 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,11 - 7,02 (м, 1Н), 6,81 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,33 (ш с, 1Н), 5,19 - 5,08 (м, 2Н), 4,56 (ш с, 2Н), 3,99 (ш с, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 2,93 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,90 - 2,81 (м, 1Н), 2,70 - 2,66 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,98 - 1,86 (м, 1Н).
Приклади 79 та 80 отримували, використовуючи хімічні підходи, зображені на схемі СС, та використовуючи відповідний комерційний МВос-захищений фенольний реагент для стадії 1.
Приклад 79 367 (15525,35,5Н)-3-(2,3-дигідро- го РХ-МС 1Н-ізоіндол-4-ілокси)-5-(4- трет-бутил 4- м | А | Ми! метил-7Н-піроло|(2;3- гідроксіїзоіїндолін-2- М д9|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан- карбоксилат Дон 1,2-діол ол "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б он м.ч. 8,63 (с, 1Н), 8,43 - 8,33 (м, «со 1Н), 7,59 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,45 - 7,36 (м, 1Н), 7,13 - 7,08 (м, 1Н), 7,07 - 7,01 (м, 1Н), 6,77 (д, 9-3,8 ГЦ, 1Н), 5,28 - 5,19 (м, 1Н), 4,82 - 4,78 (м, 1Н), 4,76 - 4,71 (м, 1Н), 4,67 (д, У-4,8 Гц,
АН), 4,24 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 3,08 - 2,94 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,28 - 2,15 (м, 1Н)
Приклад 80 381 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н- го РХ-МС піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-5- трет-бутил 5-гідрокси- М | А ІМ-АН1І ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-
З,4-дигідроізохінолін- М іл)окси)циклопентан-1 2-діол 2(1Н)-карбоксилат у ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б ол м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,64 (д, 9У-3,5 он Гу, ТН), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 6,99 са (д, 4-8,0 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-7,8 нм Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,40 (ш с, 1Н), 5,19 - 5,08 (м, 2Н), 4,66 - 4,54 (м, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 4,02 (ш с, 1Н), 2,96 - 2,83 (м, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,01 - 1,90 (м, 1Н)
Приклад 81 (Схема 00) - (155,25,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-((2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)/окси|Їциклопентан-1,2-діол (00-1)
Схема 00
Фут, 000 МаВН(ОАс)» буть гл Се Щ- М ------я-е гак Си То кА М ор: жи дм МЕ те о о ух - и хни НО ОН Зашя НО ОН
Приклад 80 роя
Стадія 1: Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5-(2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)/уокси|Їциклопентан-1,2-діолу (00-1)
Суміш зі сполуки Приклад 80 (42 мг, 0,11 ммоль), 37 96 СНгО (26,9 мг, 0,331 ммоль) та
Мавнодсз (93,6 мг, 0,442 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Суміш виливали в МанНсСоО»з водн. (10 мл) та екстрагували Е(Ас (20 мл х 4). Екстракт сушили над
Ма?5О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи залишок (50 мг) у вигляді білої твердої речовини, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ДХМ:МеОН-10:1 з МНз.НгО) з отриманням 00О-1 (35 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 395 |М'-1|; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,63 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,16 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,75 - 6,69 (м, 2Н), 5,36 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 5,18 - 5,09 (м, 2Н), 4,64 - 4,54 (м, 2Н), 4,02 (ш с, 1Н), 3,83 (ш с, 2Н), 2,99 (ш с, 2Н), 2,92 - 2,82 (м, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,58 (ш с, ЗН), 1,95 (ддд, 9У-3,8, 9,5, 13,8 Гц, 1Н).
Приклад 82 та 83 отримували за аналогічним способом з прикладу 79 та 78 відповідно
Приклад 82 381 (15525,35,58)-3-(2-метил-2,3-дигідро-1 Н- го ІМ-НТЇ ізоїіндол-4-іл)окси|-5-(4-метил-7/Н-
М Ще піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан- 1,2-діол
Дон І"Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а») б м.ч. 8,62 (с, ол 1Н), 7,56 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 9-7,9 Гу, он 1Н), 6,89 (дд, 9У-7,8, 14,1 Гц, 2Н), 6,77 (д, -е 9У-3,8 Гу, 1Н), 5,29 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 4,73 (ддд, У-1,8, 3,5, 7,0 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 9У-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 3,97 (д, у-12,5 Гц, 4Н), 3,00 (ддд, 9У-7,0, 9,5, 14,6
Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,15 - 2,07 (м, 1Н)
Приклад 83 395 (15525,35,5Н)-3-(2-метил-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
М щ- 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол у І"Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а»з4) б м.ч. 8,62 (с, о 1Н), 7,57 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, У-8,0 Гу, к і і он 1Н), 6,93 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-7,5 Гу, і 1Н), 6,76 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,23 (кв, У-8,9
Гц, 1ТН), 4,74 - 4,68 (м, 2Н), 4,20 (д, 9-5,5
Гц, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,19 - 3,12 (м, 2Н), 3,10 - 3,05 (м, 2Н), 3,00 (ддд, У-7,0, 9,3, 14,3 Гц, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,24 -215 (м, 1Н
Синтез трет-бутил б-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-1)
Схема ЕЕ он Га тк о г Ме! ре ЩІ Мам. мевОН в ї АН ще и Коб ДМ Х о те " Ї І у ----
З Є нки ЕТ восашастья т го
ЕЕ-ї ЕБ-Х ЕЕ-З т он он не чн ВВ, грн Восжю и спеевос
Е Ме Ї шою дхМм р ит пхМмІмеоН ШІ ще в ЕБ-4 ЕЕ-В тв
Стадія 1 - Синтез 5-фтор-7-метокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (ЕЕ-2)
До розчину /5-фтор-7-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (отримують за способом, аналогічним до Віо. Мед. Спет І ецегв5, 20, 1004-1007, 2010) (1 г, 6,02 ммоль) та К»СОз (2,5 г, 18 ммоль) в сухому ДМФ (10 мл) додавали Меї (1710 мг, 12,0 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш розподіляли між
ЕЮОАс та НО. Водний шар екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»5 та концентрували, отримуючи ЕЕ-2 (1 г, 9295) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС 181 |М--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,73 - 6,69 (м, 1Н), 6,51 (дд, 9У-2,0, 11,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,13 - 3,03 (м, 2Н), 2,73 - 2,65 (м, 2Н).
Стадія 2 - Синтез 6-фтор-8-метокси-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он (ЕЕ-3)
До розчину ЕЕ-2 (950 мг, 5,27 ммоль) в 1,2-ДХЕ/МезознН (38 мл/29 мл) при 0 "С додавали порціями МакМіз (1,4 мг, 21,1 ммоль). Після додавання, суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до 0 "С, регулювали до рН 7-8 шляхом додавання водного МанСОз (нас.). Суміш екстрагували ДХМ (15 мл х 2), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням ЕЕ-3 (1,15 г, 7495) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС 196 ІМ; НН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,70 (ш с, 1Н), 6,85 (дд, У-2,4, 11,9 Гу, 1Н), 6,73 (дд, У-2,4, 8,9
Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,21 (дт, 9У-3,5, 6,3 Гц, 2Н), 2,80 (т, У-6,3 Гц, 2Н).
Стадія З - Синтез 6-фтор-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (ЕЕ-4)
Сполуку ЕЕ-4 отримували з ЕЕ-3 за способом аналогічним до того, який для стадії 5 в схемі
ЕЕ, з отриманням сирого продукт ЕЕ-4 (455 мг, »9995) у вигляді жовтої олії та безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС 182 (М--1|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 6,63 (дд, У-2,3, 11,3 Гц, 1Н), 6,48 (дд, У-2,3, 9,5 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,67 - 3,61 (м, 2Н), 2,85 (т, 9У-5,8
Гц, 2Н), 2,61 (т, У-5,6 Гц, 2Н).
Зо Стадія 4 - Синтез 6б-фтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-8-олу (ЕЕ-5)
Сполуку ЕЕ-5 отримували з ЕЕ-4 за способом аналогічним до того, який для стадії б в схемі
ЕЕ, з отриманням сирого продукту ЕЕ-5 (228 мг, 54905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС 168 (М--1|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 6,39 - 6,28 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,85 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,63 - 2,57 (м, 2Н).
Стадія 5 - Синтез трет-бутил б-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ТР- 1)
Сполуку ТР-1 отримували з ЕЕ-5 за способом аналогічним до того, який для стадії 7 в схемі
ЕЕ, з отриманням ТР-1 (182 мг, 5095) у вигляді жовтої твердої речовини. МС 212 |М-56-1; НН
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,11 (с, 1Н), 6,45 (д, 9-10,5 Гу, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,51 (м, У-5,8
Гц, 2Н), 2,69 (м, У-5,6 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ТР-2)
Схема ЕЕ в
Зо нен --- вух як ОСВОН о ке тв ДПА й Ка й. ж сьноь я г теме В - щ ї 5
К-ї ЕК. ЕЕ: т
ЕК. в СВ; жо а ов он
ОЛЕНУ Лич в. рр в, стертою 0 бр во
КОдо.АОМ, кл. я т» Ї ши дУш Ї. в дим Її й
Ї Ї ї Т
Е Е Е КЕ
ЕР-Е вх вкл тра
Стадія 1 - Синтез трет-бутил (півалоїлокси)карбамату (ЕБЕ-2)
До розчину сполуки РЕ-1 (20 г, 150 ммоль) в СНСІі»з (200 мл) повільно додавали півалоїловий ангідрид (34 г, 180 ммоль) на крижаній бані та потім перемішували при 70 "С протягом 16 год.
Реакційний розчин розбавляли ДХМ (200 мл) та промивали насиченим Мансоз (200 мл х 2) до рн. Органічний шар сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи світло-жовту олію. Сирий продукт кристалізували з петролейного ефіру (20 мл), отримуючи ЕРЕ-2 (18 г, 55965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,8 (ш с, 1Н), 1,5 (с, 9Н), 1,3 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез "-півалоїлгідроксиламіну (ЕЕ-3)
До розчину ЕР-2 (16 г, 70 ммоль) в ТВМЕ (32 мл) додавали СЕзЗ5ОзЗН (10,6 г, 70,7 ммоль) при 0 "С. Реакційний розчин перемішували при 15 "С протягом 2 год. Реакційну суміш випаровували з отриманням сирого продукту ЕЕ-3 (20 г, »9995) у вигляді білої твердої речовини та безпосередньо використовували в наступній реакції.
Стадія З - Синтез 5-фтор-2-метокси-М-(півалоїлокси)бензамід (ЕЕ-4)
До розчину 5-фтор-2-метоксибензойної кислоти (4,50 г, 26,4 ммоль) в ТГФ (90,0 мл) додавали ТЗР (19 г, 29,1 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 25 "С. До реакційної суміші додавали ДІПЕА (13,8 мл, 8,82 ммоль) з наступним додаванням ЕБЕ-3 (7,28 г, 29,1 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат розподіляли між ЕОАс та НгО. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О4 та
Зо концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (ЕІЮАс: петролейний ефір - 1-10095, потім МеОонН: ДХМ - 195-095), отримуючи
ЕБ-4 (9 г, »9995) у вигляді білої твердої речовини, та безпосередньо використовували в наступній реакції.
Стадія 4 - Синтез 5-фтор-8-метокси-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону (ЕБ-5)
Суспензію ЕР-4 (8,00 г, 28,0 ммоль), КОАс (6,06 г, 61,7 ммоль) та (Ср"КпСіІг|» (867 мг, 1,40 ммоль) в МесМм (100 мл) в ємності продували М» протягом 5 хв. та потім охолоджували до -40 "С сухою кригою/ацетоном. Етилен продували в ємність протягом 30 хв. потім герметизували та перемішували при 25"С протягом 16 год. Темно-червону суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали СНазСМ. Об'єднаний фільтрат концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (ЕФАс:Петролейний ефір - 190--10095, потім МеОНн:ДдХМ -1-890), отримуючи ЕЕ-5 (4,62 г, 84905) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,85 (ш с, 1Н), 7,32 (т, 929,0 Гц, 1Н), 6,99 (дд, уУ-4,3, 9,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,31 - 3,22 (м, 2Н), 2,79 (т, 9-63 Гц, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 5-фтор-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (ЕБЕ-6)
До розчину ЕРЕ-5 (4,66 г, 23,9 ммоль) в сухому ТГФ (240 мл) порціями додавали ГІАІНА (3,62 г, 95,5 ммоль). Після додавання, реакційну суміш нагрівали при 65 "С (кип'ятіння зі зворотним холодильником) протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили 4 мл НгО. Суміш дистилювали в
ЕОАс та фільтрували. Відфільтрований корж промивали ЕІОАс. Фільтрат сушили над Маг5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (МмеоОнН: ДХМ - 1--895), отримуючи ЕЕ-6 (2,9 г, 6695) у вигляді жовтої смоли. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 6,92 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 6,73 (дд, У-4,4, 8,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 2,88 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,55 (т, У-5,8 Гц, 2Н).
Стадія 6 - Синтез 5-фтор-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-8-олу (ЕБ-7)
До розчину ЕЕ-6 (2,86 г, 15,8 ммоль) в ДХМ (28,6 мл) по краплям додавали ВВгз (2,86 мл, 30,3 ммоль) при -10 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до -10 "С та гасили МеОнН. Отриману в результаті суміш розбавляли в Н2О, підлужнювали нас. К»аСОз до рН 9-10 та потім екстрагували ЕІОАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О54 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (МеоОН: ДХМ - 1:10), отримуючи ЕЕ-7 (1,0 г, 3895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,24 (ш с, 1Н), 6,76 (т, У-9,0 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 3-46, 8,7 Гц, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,90 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,54 (т, У-6,4 Гц, 2Н).
Стадія 7 - Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-г2)
До розчину ЕЕ-7 (1,0 г, б ммоль) в ДХМ (25,00 мл) та Мен (5 мл) додавали Восго (1,4 г, 6,6 ммоль) з наступним додаванням ЕїзМ (2,08 мл, 15,0 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш підкислювали водн. Розчином лимонної кислоти до рН 3-4, та отриману в результаті суміш розподіляли між
ДХМ та НгО. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали нас. розчином Мансо», насиченим сольовим розчином, сушили над
Ма?5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (МЕОН:ДХМ - 1:10), отримуючи ТР-2 (744 мг, 4795) у вигляді білої твердої речовини. МС 212 |М-55-411; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,55 (с, 1Н), 6,83 (т, 929,0 Гц, 1Н), 6,62 (дд, у-4,6, 8,9 Гу, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,52 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,63 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Процедури, зазначені вище в схемі ЕР, використовували для синтезу
Зо гідрокситетрагідроізохінолінових проміжних сполук з ТР-3 до ТР-7.
ТР-З он 228 трет-бутил б-хлор-8-гідрокси-3,4- ;Вос РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат
М ІМ-55--1) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 10,13 (с, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,53 -
СІ 3,45 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,74 - 2,64 (т, У-5,5
Гу, 2Н), 1,42 (с, 9Н)
ТР-4 он 262 трет-бутил 8-гідрокси-6-(трифторметил)- -Вос | РХ-МС - | 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат м ІМ-55--111 ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,36
ЕЗС (ш с, 1Н), 7,00 - 6,96 (с, 1Н), 6,95 - 6,91 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,55 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,19 (т, У5,6 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н)
ТР-5 он 208 трет-бутил 8-гідрокси-б-метил-3,4-
АВос РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат
М ІМ-55--111 І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 6,58 - 6,51 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,51 (ш с, 2Н), 3,64 -3,60 (м, 2Н), 2,80-2,76 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 1,51 (с, 9Н)
ТР-6 он 230 трет-бутил 5,6-дифтор-8-гідрокси-3,4- ;АВос РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат
М ІМ-55--1) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) 5 м.ч. 10,04 (с, 1Н), 6,63 (дд, У-6,8, 12,3 Гц, 1Н), 4,30
Е (с, 2Н), 3,60 - 3,50 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,75 -
Е 2,65 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н)
ТР-7 он 320 трет-бутил 8-гідрокси-5-йод-3,4- ;Вос РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат
М ІМ-55--111 І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 9,93 (с, 1Н), 7,50 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,54 (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,59 - 3,49 (м,
І 2Н), 2,57 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н)
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)- карбоксилат (ТР-9)
Схема СО
Тї рення до Бон. Меон її тер, ДЕ ТЯ ву
Ї Щі "ан трфокж Ї й "Ов вода Її т он тр Її З й
Ве ЗАД петннннннянннняя яр ВЕ ще и м ве" я сов В нок два заг ва во
Ван ще ї ВНевев ї" м ївосьо, БМ Ки й речові ЦИ ОфНВ Ж дет 00
Коло меси вк вся тддо ви Ше кепоплллвввввввввннннмм й де" че ва ТОВ, зікрокежльста во-в со дріт» ЕМ Ася Вомаве, ТЕ ро Рок і шен пл влеесх, ЛА її теж А вій Я" з но. Х Ж Її"
Ста Ме , ше оте ке, меон З вва "вва тва
Стадія 1: Синтез бензил 2-(бензилокси)-4-бромбензоату (0-2)
До розчину сліцилової кислоти (3(05-1 (50 г, 230 ммоль) в ТГФ (1000 мл) додавали калію карбонат (95,5 г, 691 ммоль), тетрабутиламонію броміду (14,9 г, 46,1 ммоль) та бензилброміду (95,8 г, 576 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 209С протягом 16 годин. Розчин фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи бажаний продукт (30-2 у вигляді сирої коричневої твердої речовини (150 г). Дану речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ТШХ (РЕ./ЕА-10:1, КА-О,5).
Стадія 2: Синтез 2-(бензилокси)-4-бромбензойної кислота ((56-3)
До розчину (4-2 (140 г, 352 ммоль, сирий продукт, 75395 чистоти) в МеОН/вода/ДХМ (500 мл/500 мл/500 мл) додавали літію гідроксид (44,4 г, 1060 ммоль) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували при 709 протягом 16 годин. Розчин концентрували в вакуумі, та жовта тверда речовина осаджувалась з розчин. Тверді речовини фільтрували, та відфільтрований корж промивали водою (50 мл х 2). Жовту тверду речовину підкислювали 1М НОСІ до рН-2. Жовту тверду речовину фільтрували та сушили в інфрачервоній сушильній камері з отриманням сполука (0-3 (43,3 г, 40905) у вигляді жовтої твердої речовини. "'ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46) б м.ч. 12,76 (ш с, 1Н), 7,61 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,52 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,43 - 7,38 (м, 2Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,23 (дд, 9У-1,8, 8,3 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н).
Стадія 3: Синтез 2-(бензилокси)-4-бром-М-(півалоїлокси)-бензаміду (0-4)
До розчину 1123-3 (31,2 г, 101,58 ммоль) в ТГФ (630 мл) додавали ТзР (71,1 г, 112 ммоль) при 0" С. Після додавання, реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 2570. До зазначеного вище розчину додавали ДІПЕА (78,8 г, 609 ммоль) з наступним додаванням "- півалоїлгідроксиламіну(28 г, 112 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при
Зо 25"7С протягом 2 годин. Розчин переносили в ділильну лійку з ЕІАс (500 мл) та промивали 1 порцією води (300 мл), 1 порцією водн. лимонної кислоти(300 мл), 1 порцією нас. розчину
Мансо», та 1 порцією насиченого сольового розчину (300 мл). Органічний шар сушили над
Ма?5О», фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (силікагель, петролейний ефір:ЄЮАс-7:1), отримуючи сполуку 0-4 (30,4 г, 7495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 10,74 (с, 1Н), 8,06 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,52 - 7,35 (м, 5Н), 7,28 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 7,23 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Стадія 4: Синтез 8-(бензилокси)-6-бром-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілпівалату (0-5)
Суспензію С103-4 (40,7 г, 100,18 ммоль), КОАс (10,8 г, 110 ммоль) та СраВНсі» (3,1 г, 5,01 ммоль) в МесмМм (1300 мл) охолоджували до 0 "С, та розчин барботували газоподібним етиленом протягом 45 хвилин. Ємність герметизували та перемішували при 10 "С протягом 16 годин. Реакційну суспензію фільтрували, та корж промивали 2 порціями 5:1 суміші з ДХМ/МЕеОН (100 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням сирого продукту (50 г) у вигляді жовтої твердої речовини. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (силікагель, ДХМ:МеоН-40:1), отримуючи сполуку (50-5 (28 г, 8495) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |МаНяМа| 356 спостерігався; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.ч. 7,79 (т, 9-31 Гц, 1Н) 7,53 - 7,59 (м, 2Н) 7,35 - 7,42 (м, 2Н) 7,30 - 7,34 (м, 1Н) 7,26 (д, У-2,0
Гу, 1Н) 7,15 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н) 5,20 (с, 2Н) 3,25 (тд, 9-61, 3,6 Гц, 2Н) 2,83 (т, 9-63 Гц, 2Н).
Стадія 5: Синтез 8-(бензилокси)-6-бром-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону (0-6)
До суміші з (303-5 (36,5 г, 110 ммоль) в безводному ТГФф (700 мл) додавали ВНз.Ме25 (10М, 33 мл, 330 ммоль) при 09С по краплям в атмосфері М». Після додавання, реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 12 годин. На даній стадії, реакційну суміш нагрівали при 787 (кип'ятіння зі зворотним холодильником) протягом З годин до завершення проходження.
Реакційній суміші давали поступово охолонути до к.т. та обережно гасили 70 мл "7 МеонН при 0 "С. Розчин концентрували, потім завантажували в ТГФ (2 мл) та МеОнН (10 мл) та переносили в мікрохвильову ємність. Розчин нагрівали при 120 "С в мікрохвильовому реакторі протягом 1 години. Розчин концентрували, отримуючи чорну тверду речовину. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (120 г силікагель х З, МЕОН/ДХМ-1090--20960), отримуючи сполуку (0-6 (8,28 г, 24905) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ 319 спостерігався; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,99 (ш с, 1Н) 7,37 - 7,50 (м, 5Н) 7,23 (д, 9-1,3
Гц, 1Н) 7,11 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н) 5,21 (с, 2Н) 4,11 (с, 2Н) 2,97 (т, У-5,9 Гц, 2Н).
Стадія 6: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-бром-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (аса-7)
До суміші з (х05-6 (10,99 г, 34,537 ммоль) в ДХМ (110 мл) та ТГФф (22 мл) додавали ЕЇїзМ (10,5 г, 104 ммоль) та (Вос)25О (11,3 г, 51,8 ммоль) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували при 107С протягом 16 годин. Суміш концентрували в вакуумі з отриманням сирого продукту у вигляді чорної смоли. Сирий продукт залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову
Зо хроматографію (120 г силікагель, ЕЮАс/петролейний ефір від 495 до 790), отримуючи сполуку се-7 (9,9 г, 68,595) у вигляді жовтої смоли. РХ-МС |МАН-Вос)| 319 спостерігався; "Н ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-9О) 6 м.ч. 7,48 - 7,30 (м, 5Н), 6,98 - 6,88 (м, 2Н), 5,15 - 4,96 (м, 2Н), 4,60 - 4,44 (м, 2Н), 3,71 - 3,54 (м, 2Н), 2,88 - 2,71 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 7: Синтез 2-(трет-бутил) б-метил 8-(бензилокси)-3,4-дигідроізохінолін-2,6(1 Н)- дикарбоксилату (50-8)
Суміш з 0-7 (600 мг, 1,43 ммоль), ОРРР (296 мг, 0,717 ммоль), ТЕА (435 мг, 4,30 ммоль) та
РаЯ(ОАсС)» (161 мг, 0,717 ммоль) в МеонН (20 мл) та ДМФ (20 мл) нагрівали при 120 "С під тиском 22 бар монооксиду вуглецю протягом 24 годин. Суміш концентрували в вакуумі та переносили в ділильну лійку з ЕІАс. Розчин промивали 5 порціями насиченого сольового розчину, сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г, силікагель, 2095 ЕІЮ6Ас/петролейний ефір), отримуючи сполуку (30-8 (440 мг, 7795 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР. (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б м.ч. 7,54 - 7,28 (м, 7Н), 5,22 - 5,08 (м, 2Н), 4,67 - 4,54 (м, 2Н), 3,91 (с,
ЗН), 3,70 - 3,57 (м, 2Н), 2,93 - 2,77 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 8: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (0-9)
До безбарвного розчину (203-8 (327 мг, 0,823 ммоль) в сухому ТГФ (15 мл) по краплям додавали МемоВг (3,0 М розчин в діетиловому ефірі, 1,65 мл, 4,94 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 17 "С протягом 1,5 годин. Розчин охолоджували до 0 "С та гасили водою (10 мл). Розчин переносили в ділильну лійку з ЕІОАСс, та фази розділяли. Водну фазу екстрагували 2 порціями ЕАс (20 мл). об'єднані органічні екстракти промивали 1 порцією насиченого сольового розчину (30 мл), сушили над натрію сульфатом, фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (силікагель, 12 г, петролейний ефір'ЕА-3:1), отримуючи сполуку (30-9 (320 мг, 9895) у вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 7,29 - 7,49 (м, 5Н) 6,97 (с, 1Н) 6,84 (с, 1Н) 5,12 (ш с, 2Н) 4,58 (с, 2Н) 3,65 (ш с, 2Н) 2,82 (ш с, 2Н) 1,57 (с, 6Н) 1,49 (с, 9Н).
Стадія 9: Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(2-гідроксипропан-2-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- карбоксилату (ТР-9)
Суміш з (2023-9 (290 мг, 0,73 ммоль) та Ра/С (105 мг) в МеонН (10 мл) перемішували при 15960 бо протягом 5 годин в атмосфері балонного водню. Суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (4 г, силікагель, 6095 ЕІОАс/петролейний ефір), отримуючи сполуку ТР-9 (144 мг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 6,91 (ш с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,53 (ш с, 2Н), 3,63 (ш с, 2Н), 2,80 (ш с, 2Н), 1,55 (с, 6Н), 1,50 (с, 9Н).
Послідовність, яка включала Стадії 1-6 та 9 зі Схеми Об використовували для синтезу гідрокситетрагідроіїзохінолінових проміжних сполук ТР-8 (Схема ІІ), ТР-10 - 12 з відповідної саліцилової кислоти.
ТР-8 (Фін! 226 трет-бутил о 5-фтор-8-гідрокси-6-метил- ;/Вос РХ-МС - | 3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (дивіться схему М ІМ-55--111 ІН ЯМР (400 МГц, Меор) 5 м.ч. 6,45 (д,
І) 3-6,3 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,66 - 3,50 (м,
ОВп 2Н), 2,70 (т, 95,9 Гц, 2Н), 2,14 (д, 9У-1,5 сон Е Гц, ЗН), 1,50 - 1,47 (м, 9Н)
Е
ТрР-10 он 246 трет-бутил б-хлор-5-фтор-8-гідрокси-3,4-
ОВп м/вос РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат сон ІМ-55--1) "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 10,06
СІ (с, 1Н), 6,76 (д, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,31 (с, сі щі 2Н), 3,54 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, 9У-5,8
Е Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н)
ТР-11 он трет-бутил б6-бром-5-фтор-8-гідрокси-3,4-
ОВп «Вос дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат сон м ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 10,04
Вг (с, 1Н), 6,88 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 4,30 (с,
Вг Е 2Н), 3,54 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, 9У-5,9
Е Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н)
ТрР-12 он 272 трет-бутил 6-бром-8-гідрокси-3,4-
ОВп РХ-МС (- | дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат
Сон МВос | (М-55 -1| |; Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б м.ч. 6,94 - 6,66 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 3,61 (т, У-5,6
Вг Вг Гц, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н)
Синтез трет-бутил б-етил-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-13)
Схема НН
Кй я в о. й а7 о-й. й й он
Ба я ! тям ВОЄ РИС, Не ситу тні -ВОВ
Я ОД ДУ Нр ЩО КК «НИЦІ,
Ве" СЕ жи т ре. Р се ЗНО, аа Маесн вна а я дюикан ва нн тр
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-вініл-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (НН-1)
Суміш з (30-7 (530 мг, 1,27 ммоль) та 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (410 мг, 2,67 ммоль), КзРОх4, ЗН2О (675 мг, 2,53 ммоль), Расі» (аррі) (93 мг, 0,013 ммоль) в діоксані (20 мл) та НгО (5 мл) дегазували М», нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Суміш чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (Петролейний ефір/»Е(ОАс-в8/1), отримуючи НН-1 (370 мг, 8090) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС 266 |М-Вос--11|; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,51 - 7,28 (м, 5Н), 6,83 (д, 9У-12,0 Гц, 2Н), 6,65 (дд, У-10,9, 17,4 Гу, 1Н), 5,69 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 5,22 (д, 9У-10,8
Гц, 1Н), 5,12 (ш с, 2Н), 4,58 (ш с, 2Н), 3,73 - 3,56 (м, 2Н), 2,90 - 2,73 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н)
Стадія 2 - Синтез трет-бутил б-етил-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату
(ТР-13)
Суміш з НН-1 (370 мг, 1,01 ммоль) та Ра/С (370 мг) в Меон (20 мл) дегазували Не та перемішували при 50 "С в атмосфері Но (50 фунтів на квадратний дюйм) протягом 24 год.
Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку, яку чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕЮАс в петролейному ефірі від
О до 20 95, отримуючи ТР-12 (210 мг, 7595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 222 |М- 55-11; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,57 (ш с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,51 (ш с, 2Н), 3,63 (ш с, 2Н), 2,718 (ш с, 2Н), 2,62 - 2,45 (кв, У-7,5 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,20 (т, У-7,5 Гц, ЗН).
Синтез трет-бутил б-(дифторметил)-8-гідрокси-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР- 14)
Схема ІІ ра скдиит . ва Ат ку ї їй ї ІК ї ій То. А Її М Її І Ї дЕмукт. су зви се я рути ши --- т ж
С г Її. зва тр, Во щ С ї ль ев св нан за щ-я а
Ор нс о а ше ї я | и медн о ї С Ї. вк зи а но т? Ко ва тя г
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-форміл-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ІІ-1) с«аіа-7 (1000 мг, 2,390 ммоль) в висушеній в сушильній шафі двухгорлій колбі, оснащеній термометром розчиняли в тетрагідрофуран (22,0 мл, с-0,109 М), охолоджували до -78 "С, повільно додавали трет-бутиллітій (459 мг, 7,17 ммоль , 4,22 мл, 1,7 М) в атмосфері М2 при цьому підтримуючи внутрішню температуру приблизно -70 "С, перемішували при -78"7С протягом 30 хв., по краплям додавали М,М-диметилформамід (262 мг, 3,59 ммоль) та перемішували при -78 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш гасили станд. МНАСІ при -78 С, екстрагували ЕОАс З рази. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 1595 ЕІОАс/гептан з отриманням 1І-1 (300 мг, 3495 вихід) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС |МА1-Вос| 268,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,91 (т, у-5,38 Гц, 2 Н) 3,68 (т, 9У-5,69 Гц, 2 Н) 4,65 (с, 2 Н) 5,17 (ш с, 2 Н) 7,29 (д, У-9,05 Гц, 2 Н) 7,31 - 7,37 (м, 1 Н) 7,40 (т, 9-7,27 Гц, 2 Н) 7,43 - 7,48 (м, 2 Н) 9,92 (с, 1 Н).
Зо Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(дифторметил)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату(ІІ-2)
До розчину ІІ-1 (300 мг, 0,816 ммоль) в ДХМ (16,3 мл, с-0,05 М) при 0 "С додавали (діетиламіно)сульфуртрифторид (1320 мг, 8,16 ммоль, 1070 мкл). Реакційну суміш видаляли з крижаної бані та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та гасили станд. МаНсСоО», перемішували при к.т. до припинення виділення СО». Шари розділяли, та водну фазу екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 1595 Е(Ас/гептан з отриманням 11-2 (240 мг, 7595 вихід) у вигляді прозорої олії.
РХ-МС |МА1-Вос| 290,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,86 (т, 925,26 Гу, 2 Н) 3,66 (т, У-5,62 Гц, 2 Н) 4,61 (с, 2 Н) 5,13 (ш с, 2 Н) 6,58 (т, У-57,22 Гц, 1 Н) 6,92 (д, 3-8,31 Гц, 2 Н) 7,31 - 7,48 (м, 5 Н).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 6б-(дифторметил)-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-14)
До розчину 1І-2 (240 мг, 0616 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали паладій на вугіллі (66 мг, 0,616 ммоль). Реакційний розчин дегазували та заповнювали доверху газоподібним воднем.
Суміш забезпечувалась воднем з балону та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, розчинники видаляли в вакуумі, та матеріал чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 2095 ЕАс/гептан з отриманням ТР-14 (175 мг, 9595 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |М1-ІВЦІ| 242. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б м.ч. 1,52 (с, 9 Н) 2,84 (Шес, 2 Н)
3,66 (т, У-5,81 Гц, 2 Н) 4,56 (ш с, 2 Н) 6,53 (т, У-57,22 Гц, 1 Н) 6,76 (с, 1 Н) 6,84 (ш с, 1 Н).
Синтез трет-бутил 6-(1,1-дифторетил)-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-15)
Схема 9) аку, ща яд я но да обме І)
І 7 Ї и Щ Роже Ї ЩІ 7 ї Гемаховиои М нц А виш а Інн а о а по М ПОД пн ОО ПО НИ ОДА
ГГ. | КУ и нн чо, ма: ли: в щі М й й й вух всьще ЇЇ й ї | їй й ї й
Фа і х | соя я «а че я ки, тв. ДЕ; зп С ревно сф о монно ОО Й 000 ого ше ча й І сон КВ" - 1 А Й коле ес о І -к М. їх ша БУКВОЮ вк втилек ють
ЕЕ З да ше ме Ж Пвасьй ББЖ: т Що РА, Не й що тре ц Ї Я це дхмотоФф Ї ТЇ Моє ма Ї г "во почи ее й ва ооіінннонннньнннни ко МД жи в ак
ТЕ, зікрокентьсва з ЕЕ м Е г тва
Стадія 1: Синтез бензил 4-ацетил-2-(бензилокси)бензоату (99-1)
Суміш з 0-2 (8544 мг, 21,51 ммоль), трибутил(1-етоксивініл)уолова (8160 мг, 22,6 ммоль),
Раг(ара)з (394 мг, 0,430 ммоль) та 22'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу (536 мг, 0,860 ммоль) в толуол (108 мл, с-0,2 М) дегазували та нагрівали при 90 "С протягом 18 год. Толуол видаляли, та сирий продукт переносили на наступну стадію.
Сирий продукт розчиняли в ТГФ (108 мл, с-0,20 М), додавали гідрохлоридну кислота (6670 мг, 183 ммоль , 45,7 мл, 4,0 М), перемішували при к.т. протягом 2 год. Органічний розчинник видаляли; НгО додавали, екстрагували ЕІОАс 3 рази. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували, чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали з 1595 ЕІОАс/гептан з отриманням 7180 мг жовтої олії.
РХ-МС |(М1) 361,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 2,60 (с, З Н) 5,23 (с, 2 Н) 5,37 (с, 2 Н) 7,29 - 7,42 (м, 8 Н) 7,45 (д, 9У-6,85 Гц, 2 Н) 7,54 (дд, 928,01, 1,28 Гц, 1 Н) 7,62 - 7,65 (м, 1
Н) 7,90 (д, 9У-7,95 Гц, 1 Н).
Стадія 2: Синтез бензил 2-(бензилокси)-4-(1,1-дифторетил)бензоату (5-2) 99-1 (7,380 г, 20,48 ммоль) додавали деоксофлуор (22,7 г, 102 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 4,5 год, охолоджували до к.т., виливали в станд. МанНсСо», та після припинення виділення СО», водну фазу екстрагували ЕТОАс З рази. Органічний шар концентрували в вакуумі, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 1095 ЕІЮАс/гептан з отриманням 4-2 (5,94 г, 76905 вихід) у вигляді безбарвної олії, яка затвердівала в вакуумі.
І"Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,89 (т, У-18,16 Гц, З Н) 5,19 (с, 2 Н) 5,36 (с, 2 Н) 7,12 (д, 9-8,07 Гц, 1 Н) 7,17 (с, 1 Н) 7,29 - 7,42 (м, 8 Н) 7,45 (д, 9У-6,72 Гц, 2 Н) 7,89 (д, 9У-8,07 Гц,
Коо) 1 Н).
Стадія 3: Синтез 2-(бензилокси)-4-(1,1-дифторетил)бензойної кислоти (5-3)
В наступній процедурі, аналогічній до стадії 2 в схемі 50, 9-2 гідролізував з отриманням 5.)-
З (4,49 г, 9995) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 6 м.ч. 1,97 (т, У-18,89 Гц, З Н) 5,26 (с, 2 Н) 7,19 (д, 9У-7,95 Гц, 1
Н) 7,29 - 7,36 (м, 2 Н) 7,40 (т, 9-7,34 Гц, 2 Н) 7,51 (д, У-7,21 Гц, 2 Н) 7,71 (д, 9-7,95 Гц, 1 Н) 12,89 (ше, 1 Н).
Стадія 4-8: Синтез трет-бутил 6-(1,1-дифторетил)-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-15)
В наступних процедурах, аналогічних до стадії З в схемі 0 (1,30 г, 70905), стадії 4 в схемі СО (684 мг, 6595), стадії 5 в схемі ЕЕ та стадії б в схемі 0 (575 мг, 7790), стадії 9 в схемі 50 (400 мг, 90905), 9-3 перетворювався в ТР-15.
РХ-МС (М--1-Вос| 214,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 1,52 (с, 9 Н) 1,87 (т,
У-18,10 Гц, З Н) 2,83 (ш с, 2 Н) 3,65 (т, 9У-5,69 Гц, 2 Н) 4,56 (ше, 2 Н) 6,76 (с, 1 Н) 6,83 (ш с, 1 Н).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідро-2,6-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (ТР-16)
Схема КК
- я . щд З о Нв'ЮНСВЬ ча з у гру
СКД хви івзюлют КА вант» її Її сл ПК М ик Г- (7 (Як
Ко НАДР Моя СеоР, ДХЕ Мод чо МК
Кк 5 КЕК-Х втвтен ке
За - щи - не ум ноде зит'ятіння А вм вон; хм ь М вдо щи тр Мей в ще кка Кия твле
Стадія 1-3: Синтез 8-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-2,6-нафтиридину (КК-4)
В наступних процедурах, аналогічних до стадії З в схемі 50 (939 мг, 57905), стадії 4 в схемі оо, в яких використовували цезію піволат та дихлоретан замість калію ацетату та ацетонітрилу (290 мг, 70965), та стадіях 5 в схемі ЕЕ (136 мг, 5095), КК-1 перетворювався в КК-4.
РХ-МС |М-1) 165,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 2,77 (т, 95,81 Гц, 2 Н) 3,11 (т, 9У25,81 Гц, 2 Н) 3,90 (с, З Н) 3,94 (с, 2 Н) 8,03 (д, У-2,93 Гц, 2 Н).
Стадія 4: Синтез 5,6,7,8-тетрагідро-2,6-нафтиридин-4-олу (КК-5)
КК-4 (136,0 мг, 0,828 ммоль) в 5 мл 4895 НВі та З мл крижаної оцтової кислоти герметизували та кип'ятили зі зворотним холодильником при 120 "С протягом 4 днів. Реакційну суміш охолоджували до к.т., концентрували, за рахунок азеотропної дистиляції оцтової кислоти з гептанами З рази, нейтралізували обережно додаючи 5 М МаоОН до рН приблизно 9.
Випарювали з використанням роторного випарника для того, щоб видалити більшу частину
НгО, додавали МеОН, сушили за допомогою насадки з силікагелем. Продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 1095 Меон/дхмМ з 0,595МНАОН з отриманням КК-5 (124 мг, 10095). РХ-МС |М1) 151,10.
Стадія 5: Синтез трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідро-2,6-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (ТР- 16)
В наступних процедурах, аналогічних до стадії б в схемі 00, КК-5 перетворювався в ТР-16 (106 мг, 5190).
РХ-МС |М-55--41) 228. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,13 (с, 1Н), 6,68 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,53 - 3,45 (т, 925,6 Гц, 2Н), 2,74 - 2,64 (т, 9-5,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-5-метил-3,4-дигідро-2,6-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (ТР- 17)
Схема ГІ. н се В да Ви ВЕ ДІЕА Ова ос; ре ї р (й а ї Її й чабн ри її трф о ув
КО ен ДОВ ГО снення ОТ Я
Мох кис вме М. ле де КМ ле НоМОе но
Ї дя Ї ца Ї ша ву ш- гср'явсь оба й іАНлте бе осно Свв іт жопь її Бе Г "МА Гр ДБА, Те п сСебріх, ДЕ Мо що вип Мо сх що В ле М. ше щ їх а мя щ- ан
Ра, Не Ї о омеоно уро мае ; ; М си я
ТО Ї те тва
Зо Стадія 1: Синтез (5-(бензилокси)-2-метилпіридин-4-іл)у(етокси)метанолу (І І--2)
Етил 5-гідрокси-2-метилізонікотинату (І -1) (синтез описаний в М/010100475) (2190 мг, 17,22 ммоль) та М-бензилброміду (3540 мг, 20,7 ммоль), К»2СОз (4810 мг, 34,4 ммоль) в 20 мл ДМФ нагрівали при 80 "С протягом ночі. Після цього реакційну суміш охолоджували до к.т., додавали
ЕТОАс, промивали Н2гО З рази. Органічний шар концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 3095 ЕОАс/гептан з отриманням 1-2 (16 г, 48905 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
РХ-МС |Ма1| 272,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,37 (т, 9У-7,15 Гц, З Н) 2,54 (с, З Н) 4,39 (кв, У-7,13 Гц, 2 Н) 5,23 (с, 2 Н) 7,34 (д, 9У-7,09 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,43 (м, 2 Н) 7,44 - 7,51 (м, З Н) 8,35 (с, 1 Н).
Стадія 2: Синтез (5-(бензилокси)-2-метилпіридин-4-іл)метандіолу (І І -3)
До розчину І -2 (2160 мг, 7,961 ммоль) в 20 мл МеОН додавали натрію гідроксид (1590 мг, 39,8 ммоль, 7,96 мл, 5,0 М), та реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували до к.т.. МеОН випаровували, НгО додавали, нейтралізували 1 М НСІ до рн приблизно 4, жовту тверду речовину вибивали, яку фільтрували та промивали НО з отриманням І -3 (1,66 г, 86905 вихід).
РХ-МС ІМ 1) 244,10. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 2,42 (с, З Н) 5,27 (с, 2 Н) 7,33 (д, 9У-7,21 Гц, 1 Н) 7,35 - 7,43 (м, З Н) 7,44 - 7,52 (м, 2 Н) 8,41 (с, 1 Н).
Стадія 3-7: - Синтез трет-бутил 8-гідрокси-5-метил-3,4-дигідро-2,6-нафтиридин-2(1Н)- карбоксилату (ТР-17)
В наступних процедурах, аналогічних до стадії З в схемі СО (1,60 г, 68965), стадії 4 в схемі
Сб, на яких використовували цезію піволат та дихлоретан замість калію ацетату та ацетонітрилу (620 мг, 4995), стадіях 5 в схемі ЕЕ (366 мг, 64905), стадії б в схемі 0 (483 мг, 96965), та стадії 9 в схемі 50 (386 мг, 10095), 11 -3 перетворювався в ТР-17.
ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 5 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,41 (с, З Н) 2,71 (т, у-5,38 Гц, 2 Н) 3,69 (т, У-5,75 Гц, 2 Н) 4,59 (с, 2 Н) 7,95 (с, 1 Н).
Синтез трет-бутил б-суапо-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-18)
Схема ММ
Щ КА
- в а о | яке Му. Рава, е7 о ; но РЕ Он (і : сл дуєткр ре ДМФомікрохвня: нед вия УК мен пиття Ж в
Ї А Ї 7 ий Ще 7 а й Вії і й
Веяя пн ле ен а ва-у мм ТР-ІВ
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-суапо-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ММ-1)
Сполука 50-7 (700 мг, 1,67 ммоль) розчиняли в ДМФ (5,00 мл). 2п(СМ)» (236 мг, 2,01 ммоль) додавали до зазначеного вище розчину. Реакційний розчин дегазували протягом 2 хв. Ра(РРНз)4
Зо (580 мг, 0,502 ммоль) додавали до зазначеної вище суміш. Реакційну суміш дегазували Ме протягом З хв. Потім реакційну суміш нагрівали, використовуючи мікрохвильове випромінювання при 150 "С протягом 30 хв. Реакційний розчин ставав з жовтого чорним.
Реакційний розчин охолоджували та розбавляли ЕфОАс/Н2О (8 мл/ 8мл), потім суміш фільтрували, та фільтрат екстрагували. Органічний шар відокремлювали, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію з петролейним ефіром/ЕїОАс від 0 до 2595 з отриманням ММ-1 (350 мг, 5795) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 265 |М-Вос"; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,52 - 7,32 (м, 6Н), 7,29 (с, 1Н), 5,22 (ш с, 2Н), 4,53 - 4,40 (м, 2Н), 3,54 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 6-ціано-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ТР- 18)
Сполуку ММ-1 (320 мг, 0,878 ммоль) розчиняли в Меон (3 мл). Ра/сС (93 мг, 0,44 ммоль) додавали до реакційного розчина та дегазували три рази балонним Н»е, та перемішували в атмосфері балонного Н»е при 20 "С протягом 1 години. ДХМ (5 мл) додавали до зазначеної вище суміші, реакційну суміш фільтрували та концентрували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію з петролейним ефіром/ЕЮАс від 0 до 5095 з отриманням ТР-18 у вигляді білої твердої речовини (125 мг, 51,995). РХ-МС |219-ІВШ1; НН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 7,45 - 7,28 (м, 1Н), 7,10 - 6,95 (м, 1Н), 6,87 (ш с, 1Н), 4,57 (ш с, 2Н), 3,66 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,82 (ш с, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Приклади 84-98 отримували за аналогічним способом до Приклада 78 в схемі СС, використовуючи відповідний МВос-захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1.
Приклад 84 399 (15,25,35,5Н)-3-((5-фтор-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
ТР-2 є щи 7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он Дб-он ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-св) б м.ч. 8,63 (с, 7 1Н), 7,62 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 6,96 - 6,89 (м,
ВосМ он ІН), 6,86 - 6,80 (м, 1Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, нм 1Н), 5,31 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 5,16 - 5,06 (м, 2Н), 4,59 - 4,49 (м, 2Н), 4,00 - 3,95 (м, 1Н),
Е Ї 3,82 (с, 2Н), 2,91 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 2,88 - 2,77 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,57 (т, 925,8 Гц, 2Н), 1,92 (ддд, У-3,8, 9,3, 13,6 Гц, 1Н
Приклад 85 399 (15,25,35,5Н)-3-((6-фтор-1,2,3,4- ї зм | ЇМ тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)-5-(4-метил-
ТР-1 є щи 7Н-піроло|2,3-аІпіримідин- 7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, МеОО -а») 5 м.ч. 8,61 (с, вві 7 1Н), 7,55 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, У-3,8
ОН Гц, ТН), 6,68 (дд, 9-2,3, 10,8 Гц, 1Н), 6,49 в | нм (дд, 9-21, 9,2 ГЦ, 1Н), 5,24 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 4,74 - 4,63 (м, 2Н), 4,17 (д, 9-4,8 Гц,
Е ІН), 3,93 (с, 2Н), 3,06 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 3,03 - 2,94 (м, 1Н), 2,80 (т, 9-5,8 ГЦ, 2Н), 222-210 (м, 1Н)
Приклад 86 415 (15,25,35,58)-3-(5-хлор-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
Тр-19 М | А 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у І"Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4) б м.ч. 8,64 (с, 7 1Н), 7,57 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-9,0
ВосМ он Гц, 1), 6,92 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, нм 9-3,5 Гц, 1Н), 5,25 (кв, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 4-4,8, 8,3 Гц, 2Н), 4,20 (д, 9У-4,5 Гц,
СІ у 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,16 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,07 - 2,91 (м, 1Н), 2,83 (т, 9-5,8 ГЦ, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 2,27 - 2,05 (м, 1Н)
Приклад 87 415 (15,25,35,58)-3-(6б-хлор-1,2,3,4-
Ї змо ЇМ тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)-5-(4-метил-
ТР-З є ще 7Н-піроло|2,3-аІпіримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,62 (с, че (, 7 1Н), 7,62 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), он 6,76 (с, 1Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,41 - сі | нм 5,35 (м, 1Н), 5,10 (д, У-9,3 Гц, 2Н), 4,63 - 4,44 (м, 2Н), 3,99 - 3,91 (м, 1Н), 3,78 (с, сі 2Н), 2,93 - 2,78 (м, ЗН), 2,69 - 2,59 (м, 4Н), 2,02 - 1,88 (м, 18)
Приклад 88 395 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2;3- го ІМ-А1| а|піримідин-7-іл)-5-((б-метил-1,2,3,4-
ТР-5 М | А тетрагідроізохінолін-8-
М іл)уокси|Їциклопентан-1,2-діол он ДСб-он І"Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а») 5 м.ч. 8,64 (с, 7 1Н), 7,56 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-3,8
Восіч он Гц, 1Н), 6,70 - 6,66 (с, 1Н), 6,61 - 6,55 (с, "С. 1Н), 5,34 - 5,23 (м, 1Н), 4,73 - 4,66 (м, 2Н), 4,22 - 4,16 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,07-3,06 (м, ЗН), 2,84 - 2,76 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,18 - 2,07 (м, 1Н)
Приклад 89 459 (15525,35,5Н8)-3-(6-бром-1,2,3,4-
Й зм | ЇМ тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)-5-(4-метил-
ТР-12 М | А 7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, МеОО -а»4) б м.ч. 8,63 (с, «(І бл 1Н)У, 7,57 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н),
ОН 7,05 - 6,94 (м, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н),
Вг | Нм 5,22 (кв, У-9,0 Гц, 1Н), 4,76 - 4,67 (м, 2Н), 4,24 - 4,14 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,23 (т,
Вг 9-6,0 Гц, 2Н), 3,00 (ддд, 9-7,3, 9,3, 14,3
Гц, 1ТН), 2,95 - 2,86 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,32 - 2,15 (м, 1Н)
Приклад 90 449 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2,3- го ІМ-А1| а|піримідин-7-іл)-5-((6-«"трифторметил)-
ТР-4 щ 1,29 А-тетрагідроізохінолін-8-
М іл)окси)циклопентан-1 2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, МеОО -а»4) б м.ч. 8,62 (с, «с, 7 1Н)У, 7,57 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), он 7,07 (с, 1Н), 6,75 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,23
Сгз ) НМ Е (кв, У4-9,0 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 4-26, 4,6 Гц, 1Н), 4,72 (дд, 9-4,9, 8,9 Гц, 1Н), 4,18 (д, в 925,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,12 - 3,06 (м, 2Н), 3,00 (ддд, 9У-7,3, 9,3, 14,3 Гц, 1Н), 2,88 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,27 - 2,17 (м, 1Н)
Приклад 91 428 8-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4- го ІМ--23) метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ТР-18 М й іл)уциклопентил)окси)-1,2,3,4- тетрагідроіїзохінолін-б6-карбонітрил он Дон ІН ЯМР (400 МГц, МеОО -а»4) б м.ч. 8,64 (с, - Фі о 1Н)У, 7,58 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), он 7,17 (с, 1Н), 6,77 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,29 - см ов 5,19 (м, 1Н), 4,80 - 4,69 (м, 2Н), 4,19 (д, с 9-4,5 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,10 - 3,07 (м,
М 2Н), 3,05 - 2,97 (м, 1Н), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,27 - 2,23 (м, 1Н)
Приклад 92 417 (15525,35,5Н8)-3-((5,6-дифтор-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
ТР-6 « щи 7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он Дб-он І"Н ЯМР (400 МГц, МеО0б-а») 6 м.ч. 8,62 (с,
Восм 7 1Н)У, 7,55 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 9У-6,9, он 12,2 Гу, 1Н), 6,75 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,21 -
Е | НМ 5,11 (м, 1Н), 4,76 - 4,70 (м, 1Н), 4,70 - 4,63
Е Е (м, 1Н), 4,22 - 4,15 (м, ЗН), 3,37 (т, 9У-6,3
Е Гц, 2Н), 3,03 - 2,90 (м, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,31 - 2,21 (м, 1Н)
Приклад 93 433 (15525,35,5Н8)-3-((6-хлор-5-фтор-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
ТрР-10 М | А 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,63 (с, шов 7 1Н), 7,63 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-6,3 он Гц, 1), 6,72 (д, У-3,8 Гу, 1Н), 5,41 (д,
СІ | нм 93,0 ГЦ, 1Н), 5,21 - 4,96 (м, 2Н), 4,65 - й сі 4,46 (м, 2Н), 4,06 - 3,90 (м, ЗН), 3,08 (т,
Е 95,8 Гц, 2Н), 2,91 - 2,78 (м, 1Н), 2,77 - 2,69 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,04-1,90 (м, 1Н)
Приклад 94 477 (15525,35,5Н8)-3-(6-бром-5-фтор-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
ТР-11 М | А 7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,63 (с, ес 7 1Н)У, 7,63 (д, 9-3,76 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-5,52 он Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,40 (д, 9У-3,76 Гу,
Вг | нм 1Н), 5,01 - 5,17 (м, 2Н), 4,51 - 4,62 (м, 2Н),
Е Вг 3,88 - 4,01 (м, ЗН), 3,06 (т, 9-5,90 Гц, 2Н),
Е 2,78 - 2,87 (м, 1Н), 2,71 (т, 95,27 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,00 - 1,95 (м, 1Н)
Приклад 95 382,1 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2,3- го ІМ-А1| а|піримідин-7-іл)-5-((5,6,7,8-тетрагідро-
ТрР-16 М ще 2,6-нафтиридин-4-іл)окси)циклопентан- 1,2-діол он Сон ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,63 (с, от 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,64 (д,
Восм | 7 нич 9-3,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,43
ДМ ко Ці (д, 9-4,3 Гц, 1Н), 5,17 - 5,06 (м, 2Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,62 - 4,53 (м, 1Н), 4,04 - 3,97 (м, ЗН), 3,10 (ш с, 2Н), 2,95 - 2,83 (м, 1Н), 2,718 (ш с, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,08 - 1,94 (м,
Ши
Приклад 96 396,1 (15525,35,5Н8)-3-(1-метил-5,6,7,8- го ІМ-А1| тетрагідро-2,6-нафтиридин-4-іл)окси)-5-
ТР-17 М я (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол он Сб-он ТН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-да4) б м.ч. о 8,62 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-3,8 Гц,
Восім | й: АХ бен 1Н), 6,75 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,29 - 5,12 (м,
ДМ | Нм Ї, 1Н), 4,75 (ддд, 4-4,8, 9,0, 13,6 Гц, 2Н),
У 4,20 (д, 9-43 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,22 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,05 - 2,94 (м, 1Н), 2,79 (т, 95,8 Гц, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,30 - 2,19 (м, 1Н)
Приклад 97 439 (15525,35,5Н8)-3-((6-(2-гідроксипропан-2- то спосте- | іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-
ТрР-9 М м рігався | 5-(4-метил-/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ІМАНІ іл)уциклопентан-1,2-діол он Сон ТН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-да4) б м.ч. що о зон 8,64 (с, 1 Н) 7,57 (д, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (с, он о 1 Н) 6,88 (с, 1 Н) 6,77 (д, У-3,5 Гц, 1 Н) 5,29 (кв, У-8,8 Гц, 1 Н) 4,73 (с, 2 Н) 4,22 (д, 9-4,8 Гц, 1 Н) 4,02 (с, 2 Н) 3,12 (т, он 9-5,9 Гц, 2 Н) 3,03 (ддд, 4-14,6, 9,5, 7,0
Гц, 1 Н) 2,87 (т, 9У-5,8 Гц, 2 Н) 2,73 (с, З Н) 2,17 (ддд, 9У-14,3, 8,4, 3,6 Гц, 1 Н) 1,53 (с, вн
Приклад 98 507 (15525,35,5Н8)-3-((5-йод-1,2,3,4- / зм | Ма тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-
ТР-7 ще 7Н-піроло|2,3-аІпіримідин-7-
ММ іл)уциклопентан-1,2-діол он у ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,64 (с, / 1Н), 7,71 (д, 9-8,4 Гу, 1Н), 7,62 (с, 1Н),
ВосМ 9 он 6,80 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,38 (с,
НМ 1Н), 5,19 -5,02 (м, 2Н), 4,60-4,55 (м, 2Н), 4,08 - 3,93 (м, ЗН), 3,18 (с, 2Н), 2,91 - 2,78
І (м, 1Н), 2,64 (ш с, 4Н), 2,00-1,96 (м, 1Н)
І
Приклад 99 (Схема ММ) - (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5- ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл/окси)уциклопентан-1,2-діол (МІМ-5)
Схема ММ
Яя -ї . боб но р 4 Йо сюаюнорю вадваєсноь 0-7 ве КИ що ! Е Док у мо 00 ВМО, дм но шин шк т й вань атвктєної ШРЕР. С чи ве нин
ШЕ екаюткя педо.дкЕ й и ЖОВ онняю А те Д, А он вн щі вн зві в
МК нн мае
Стадія 1 - Синтез трет-бутил ((15,4К)-4-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-2-ен-1-іл) карбонату (ММ-1)
Ємність А: До сухої круглодонної колби (яку продували Мг) додавали (5,5)-ВАСН-Нафтил
Тго5і ліганд (1,13 г, 1,43 ммоль) та Разх(ава)з.СНСеЇІз (493 мг, 0,48 ммоль). Ємність продували Ме чотири рази та додавали ДХЕ (50 мл, який барботували М2 протягом 30 хв.). Чорний розчин перемішували протягом 30 хв. при 12 "С в результаті чого був отриманий червоно-коричневий розчин.
Ємність В: До сухої круглодонної колби (яку продували М2) додавали ВВ-1 (7155 мг, 23,82 ммоль), 4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин (4,5 г, 26,23 ммоль) та С520Оз (8,54 г, 26,2 ммоль). Ємність продували Ме п'ять разів та додавали ДХЕ (50 мл), з наступним додаванням вмісту ємності А за допомогою шприця. Реакційну суміш перемішували при 12 "С в атмосфері
М2 протягом 24 годин.
Реакційну суміш фільтрували та концентрували до коричневої смоли. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш-Біоїаде (120 г, силікагель, ЕАс/петролейний ефір - 1595) з отриманням ММ-1 (6,4 г, 7695) у вигляді майже-білої твердої речовини. РХ-МС ІМ) 354; "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,35 - 6,29 (м, 1Н), 6,10 - 6,00 (м, 2Н), 5,63 - 5,55 (м, 1Н), 3,11 (тд, У-7,8, 15,4 Гц, 1Н), 1,87 (тд, 9У-3,8, 15,0 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-((15,4Н8)-4-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- ілуциклопент-2-ен-1-іл)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ММ-2)
До сухої мікрохвильової ємності (яку продували М2) додавали МІМ-1 (200 мг, 0,57 ммоль), трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат (141 мг, 0,57 ммоль), С52СОз (203 мг, 0,622 ммоль), Раз(аба)з.СНеїз (15 мг, 0,014 ммоль) та ОРРР (14 мг, 0,03 ммоль). Потім ємність продували М?» три рази та додавали ДХЕ (2,6 мл, який барботували Ме протягом 30 хв.).
Зо Чорну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Потім реакційну суміш одразу чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (петролейний ефір:Є(ЮАс-4:1) з отриманням ММ-2 (260 мг, 9595) у вигляді білої піни.
РХ-МС |М23) 507; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,16 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,14 - 7,09 (м, 1Н), 6,79 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,46 - 6,40 (м, 1Н), 6,15 - 6,06 (м, 2Н), 5,37 - 5,31 (м, 1Н), 4,74 - 4,42 (м, 2Н), 3,75 - 3,54 (м, 2Н), 3,19 - 3,10 (м, 1Н), 2,87 - 2,79 (м, 2Н), 1,97 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н8)-4-(4-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,3-дигідроксициклопентил)окси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ММ-3)
До суміші з ММ-2 (260 мг, 0,536 ммоль) в ДХМ (9 мл)/НгО (0,3 мл) додавали ММО (188 мг, 1,61 ммоль) та "505 (4 95 в І-ВИОН, 204 мг, 0,0322 ммоль) при 20 "С. Чорну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Суміш розбавляли ДХМ (10 мл) та гасили нас. розчином Маг5Оз (5 мл) та розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»25О»:, фільтрували та концентрували, та чистили, застосовуючи ІЗСО (12 г, силікагель, ЕІОАс:петролейний ефір -1:1), отримуючи ММ-3 (230 мг, 8395) у вигляді безбарвної смоли.
РХ-МС |Ма23) 541; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,17 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, у-2,5 Гц, 1Н), 6,86 - 6,79 (м, 2Н), 5,21 - 5,05 (м, 1Н), 5,02 - 4,75 (м, 2Н), 4,67 - 4,56 (м, 1Н), 4,53 - 4,42 (м, 2Н), 4,37 - 4,29 (м, 1Н), 3,72 - 3,57 (м, 2Н), 3,32 - 2,99 (м, 2Н), 2,87 - 2,78 (м, 2Н), 2,33 -
2,22 (м, 1Н), 1,50 - 1,44 (м, 9Н).
Стадія З - Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н)-4-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,3-дигідроксициклопентил)окси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ММ-4)
Розчин МІМ-3 (105 мг, 0,202 ммоль) в МНз.НгО та діоксані (2,8 мл /2,8 мл) герметизували в сталевій пробірці при 90 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували з отриманням
МІМ-4 (101 мг, »9995) у вигляді жовтої смоли та безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС |(Ма-23) 522.
Стадія 4 - Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)/окси)уциклопентан-1,2-діолу (МІМ-5)
До світло-жовтого розчину ММ-4 (101 мг, 0,202 ммоль) в ДХМ (5 мл) по краплям додавали
ТФО (1 мл) при 0"С. Жовту суміш перемішували при 20 С протягом 2 годин. Суміш концентрували Мейгн (4 мл) додавали до залишку та підлужнювали твердим КгСОз до рН 7-8.
Суміш фільтрували та концентрували, чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням ММ-5 (35 мг, 3995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС |М-1) 400; "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 м.ч. 8,09 (с, 1Н), 7,35 - 7,23 (м, 1Н), 7,15 - 7,06 (м, 1Н), 7,03 - 6,96 (м, 1Н), 6,94 - 6,83 (м, 1Н), 5,16 - 5,07 (м, 1Н), 4,75 - 4,68 (м, 1Н), 4,63 - 4,55 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,22 - 4,16 (м, 1Н), 3,54 - 3,44 (м, 2Н), 3,17 - 3,08 (м, 2Н), 3,04 - 2,92 (м, 1Н), 2,16 - 2,02 (м, 1Н).
Приклади 100-111 отримували за аналогічним способом до Приклада 99 в схемі ММ, використовуючи відповідний МВос-захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 2.
Приклад 100 Е МН» 418 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- м ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-2 У ((5-фтор-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8-
ОН Дон іл)уокси)уциклопентан-1 ,2-діол 7 ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-дз4) б м.ч.
ВосМ ОН 8,09 (с, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н),
НМ 7,02 - 6,83 (м, 2Н), 5,13 (кв, 9У-8,8
Гц, 1Н), 4,68 - 4,62 (м, 1Н), 4,55 (дд,
Е Е 3-5,0, 8,68 Гц, 1Н), 4,15 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,26 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,01 - 2,92 (м, 1Н), 2,89 (т, 9-61 Гу, 2Н), 2,04 (ддд, 9-43, 911, 14,0 Гц, 1Н)
Приклад 101 Е МН» 478 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- / зем ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТрР-12 ще ((6-бром-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол / ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-дз4) б м.ч. в (, о ОН 8,08 (с, 1Н), 7,17 - 7,10 (м, 1Н), 7,09
НМ - 7,05 (м, 1Н), 7,04 - 7,00 (м, 1Н),
Вг Фі 5,10 (кв, У - 8,8 Гц, 1Н), 4,69 - 4,63
Ве (м, 1Н), 4,57 - 4,51 (м, 1Н), 4,16 - 4,06 (м, ЗН), 3,29 - 3,24 (м, 2Н), 2,99 - 2,89 (м, ЗН), 2,13 - 2,02 (м, 1Н)
Приклад 102 Е МН» 434 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- у, зем ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-З | р ((б-хлор-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол / ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-дз4) б м.ч. «(її о он 8,08 (с, 1Н), 7,07 (д, 9У-4,0 Гц, 2Н),
НМ 6,93 (с, 1Н), 5,07 (кв, у - 8,8 Гц, 1Н), с Фі 4,72 - 4,63 (м, 1Н), 4,60 - 4,53 (м, сі 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,16 - 4,12 (м, 1Н), 3,44 (т, 9-61 Гц, 2Н), 3,06 (т, 9У-6,3
Гц, 2Н), 2,99 - 2,88 (м, 1Н), 2,19 - 2,04 (м, 1Н)
Приклад 103 Е Мне 436 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- тек ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-6 7 т З ((5,6-дифтор-1,2,3,А-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол пон "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б м.ч.
Восм о ан 8,07 (с, 1Н), 7,07 (д, 9-2,0 Гц, 1Н),
НМ 7,03 (дд, 9-6,7, 12,2 Гц, 1Нн), 5,06
Е (кв, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,63 (тд, 9-2,6,
Е Е 4,8 ГЦ, 1Н), 4,55 (дд, уУ-5,3, 8,8 Гу,
Е 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,13 (д, 9-40 Гу,
ІН), 3,40 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,93 (тд, 9-8,2, 14,3
Гц, 1Н), 2,09 (ддд, 9-4,8, 9,3, 14,1 гц, 1н)
Приклад 104 Е МН» 468 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- / тек ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
Тр-4 | А ((6-«(трифторметил)-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)окси)циклопентан-1,2-діол пон "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б м.ч.
Восм 9 ан 8,08 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,08 (д,
СЕ Фу У-2,3 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,14 (кв, з Е 9-9,3 Гц, 1Н), 4,74 - 4,67 (м, 1Н),
Е 4,52 (дд, У-5,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,13 (д,
Е 9-5,5 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,09 - 3,04 (м, 2Н), 2,95 (ддд, 9-7,3, 9,2, 14,4 Гц, 1Н), 2,88 - 2,83 (м, 2Н), 2,06 (ддд, 9-41, 9,0, 13,7 Гц, 1Н)
Приклад 105 Е МН» 414 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- з ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-5 чо ((в-метил-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол и ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч.
Восм бан 8,05 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,92 (ш с,
НМ 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,06 - 4,98 (м, 1Н), 4,50 (ш с, 1Н), 4,41 - 4,37 (м, 1Н), 3,95 - 3,92 (м, 1Н), 3,88 (ш с, 2Н), 3,05 - 2,95 (м, ЗН), 2,84 - 2,67 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,84 - 1,73 (м, ЯН)
Приклад 106 НМ 428 (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-
Е -М ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТРА1З ЧУ; ((в-етил-1,2,3,4-
І М тетрагідроізохінолін-8- он М іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ІН ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б м.ч.
Восм тИаиун 8,14 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), от 6,85 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,17 (кв,
ЕЕ он 9-9,0 Гц, 1Н), 4,74 - 4,66 (м, 1Н),
Ним 4,56 (дд, 9-4,9, 8,9 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,15 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,47 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,07 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 3,02 - 2,92 (м, 1Н), 2,84 (кв, 9-74
Гц, 2Н), 2,12 - 2,02 (м, 1Н), 1,23 (т, 9-7,7 Гц, ЗН)
Приклад 107 Е МН» 418 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- с ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-5- тр ее й ((6-фтор-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол пон "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б м.ч.
Восм б ан 8,16 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-2,0 Гц, 1Н),
НМ 6,86 (дд, 9-23, 10,8 Гц, 1Нн), 6,67 (д,
Е со. 9-9,3 Гц, 1Н), 5,21 - 5,12 (м, 1Н),
Е 468 (т, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,56 (дд, 9-5,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,15 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 3,48 (т, 9-6,3 Гц, 2), 3,10 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,02. - 2,91 (м, 1Н), 2,12 (ддд, 9-46, 9,5, 14,0 Гц, 1Н)
Приклад 108 Е МН» 452 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- тек ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-1О Уе ((б-хлор-5-фтор-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол пон "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б м.ч.
ВосМ о зн 8,08 (с, 1Н), 7,08 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), "а. 7,01 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 5,16 - 5,09 (м,
СІ 1Н), 4,63 - 4,58 (м, 1Н), 4,53 - 4,47
Е СІ (м, ТНУ, 4,14 - 4,08 (м, 1Н), 3,92 (с,
Е 2Н), 3,07 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,98 - 2,88 (м, 1Н), 2,82 - 2,73 (м, 2Н), 2,07 - 1,97 (м, ТН)
Приклад 109 Е МН» 496 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- зем ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-11 Ус ((6-бром-5-фтор-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол пон 'Н ЯМР (400 МГц, МеОб) б мч.
ВосмМ 9 зн 8,09 (с, 1 Н), 7,04 - 7,20 (м, 2 Н), нм 5,13 (м, у-9,00 Гц, 1 Н), 4,59 - 4,68
Вг зві (м, 1 НН), 4,52 (м, 9У-8,80 Гц, 1 МН),
Е Ве 4,13 (д, 9-4,77 Гц, 1 Н), 3,95 (с, 2
Е НУ, 3,11 (м, 9-6,00 Гц, 2 Н), 2,87 - 3,03 (м, 1 Н), 2,81 (м, 9-5,80 Гц, 2
Н), 1,97 -2,и13 (м, 1 Н)
Приклад 110 Е Мне 386 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- тек ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- трет-бутил 4- с (2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-4- гідроксіїзоіїндолін-2- М М ілокси)циклопентан-1,2-діол карбоксилат ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-дз4) б м.ч. пон 8,09 (с, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,14 о ан - 7,07 (м, 2Н), 7,07 - 7,01 (м, 1Н), 5,18 - 5,08 (м, 1Н), 4,78 - 4,72 (м, «о 1Н), 4,66 (с, 4Н), 4,58 - 4,52 (м, 1Н), 4,20 - 4,15 (м, 1Н), 3,03 - 2,92 (м, 1Н), 2,13 - 2,02 (м, 1Н)
Приклад 111 Е МН» 400 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- трет-бутил 5- с ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- гідрокси-3,4- «В р ((1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5- дигідроізохінолін- Мом іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол 2(1Н)-карбоксилат у ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-дз4) б м.ч. 7 8,09 (с, 1Н), 7,29 (т, У-7,8 Гц, 1Н),
Он 7,08 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,22 -
Фе 5,09 (м, 2Н), 4,74 - 4,68 (м, 1Н), 4,57 (дд, 9-5,0, 8,5 ГЦ, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,18 (д, У-4,0 Гу, 1Н), 3,56 (т, У-6,5
Гц, 2Н), 3,10 (т, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,04 - 2,93 (м, 1Н), 2,11 - 1,98 (м, 1Н)
Приклад 112 Е МН» (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-
ТрР-15 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- он Уе м ((6-111-дифторетил)-1,2,3 4-
М є тетрагідроізохінолін-8-
ВосмМ іл)уокси)циклопентан-1,2-діол у "їн ЯМР (400 МГц, Меоб) б м.ч.
ЕСЕ о / 8,29 (с, 1Н), 7,51 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), он 7,14 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,27 (кв,
НМ 35-9,0 Гц, 1Н), 4,79 - 4,75 (м, 1Н), 4,60 (дд, У-5,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,17 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,52 (т,
Е Е 9-63 Гц, 2Н), 3,17 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,00 (ддд, У-7,7, 9,0, 14,2 Гц, 1Н), 2,17 (ддд, 9-41, 9,7, 14,1 Гу, 1Н), 1,93 (т, У-18,3 Гц, ЗН)
Приклад 113 Е МН» 432 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-
ТР-8 зем ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- он 7 А ((5-фтор-б-метил-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8-
ВосмМ іл)окси)циклопентан-1,2-діол пон ІН ЯМР з мурашиною кислотою о он (400 МГц, МеОО-ад4) б м.ч. 8,50 (ш
Е НМ с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,07 (д, 9У-2,3
СО Гц, 1), 6,88 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 5,07 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 4,67 - 4,61 (м,
Е 1Н), 4,55 (дд, 9У-5,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,16 - 4,11 (м, 1Н), 3,49 - 3,41 (м, 2Н), 3,01 (т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,96 - 2,87 (м, 1Н), 2,27 (д, 9-1,8 Гц,
ЗН), 2,10 - 2,01 (м, 1Н)
Приклад 114 (Схема "О) - (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5- ((2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)/окси)циклопентан-1 ,2-діол (00-1)
Схема "70
Е : Е і ! І (й ее ау но ! ! Є т у ди р Моя ВЕК СВ ль Ша Че ке ! - В
ІЙ ї бе й "же МавнібАєв ЩІ її у М
М т, ТНЕ дих ск м ні он Тботе еоноо он
ММ-5 об
Стадія 1 - Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-5-((2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)/окси)циклопентан-1,2-діолу (00-1)
Суміш з ММ-5 (100 мг, 0,25 ммоль), 3795 СН2гО (31 мг, 0,38 ммоль) та Мавн(одс)з (212 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (б мл) перемішували при 20 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували та відправляли на препаративну ВЕРХ з отриманням "0-1 (65 мг, 5395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС 414 |М'-1|; "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-а») 56 м.ч. 8,10 (с, 1Н), 7,34 - 7,27 (м, 1Н), 7,16 - 7,10 (м, 1Н), 7,03 - 6,97 (м, 1Н), 6,94 - 6,88 (м, 1Н), 5,18 - 5,09 (м, 1Н), 4,75 - 4,68 (м, 1Н), 4,59 - 4,53 (м, 1Н), 4,42 - 4,34 (м, 2Н), 4,21 - 4,16 (м, 1Н), 3,55 - 3,46 (м, 2Н), 3,23 - 3,16 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 3,04 - 2,92 (м, 1Н), 2,16 - 2,03 (м, 1Н).
Приклади 115 та 116 отримували, використовуючи аналогічні процедури до Схеми "О з прикладів 110 та 111, відповідно.
Приклад 115 Е МН» | 400 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н- тек ІМ-А1| піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((2-метил-2,3- 4 | а дигідро-1Н-ізоіндол-4-іл)/окси|циклопентан-
МОм 1,2-діол
Дон ІН ЯМР (400 МГц, МеО0О-а»з) б м.ч. 8,09 (с, 7 1Н), 7,41 (т, 9У-7,9 Гу, 1Н), 7,15 - 7,06 (м, он 2Н), 7,02 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,21 - 5,10 (м, --е 1Н), 4,77 - 4,70 (м, 1Н), 4,66 (д, 9У-5,5 Гц,
АН), 4,53 (дд, 9У-5,1, 8,7 Гц, 1Н), 4,18 (д, 9-5,0 Гц, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,98 (ддд, 9-74, 9,0, 14,4 Гц, 1Н), 2,05 (ддд, 9-43, 9,3, 141
Гу, 1Н)
Приклад 116 Е МН» | 414 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-7Н- зем ІМ-А1| піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-(2-метил- «ВІ А 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-
МОм іл)окси)циклопентан-1 2-діол у ІН ЯМР (400 МГц, МеО0О-а»з) б м.ч. 8,09 (с, 7 1Н), 7,27 (т, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,08 (д, 9-20 Гц, он 1Н), 7,01 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,22 - 5,10 (м, 1Н), 4,71 (ш с, 1Н), 4,56 со (дд, 4-4,9, 8,7 ГЦ, 1Н), 4,23 (ш с, 2Н), 4,18 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 2Н), 3,10 (т,
У-6,1 Гц, 2Н), 2,99 (ддд, 9У-7,5, 9,2, 14,4 Гу, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 2,05 (с, 1Н)
Синтез 5-фтор-2-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (НО-3)
Схема РР
К й ат Беесшоог тив Ме, Ра(РРне ов ких пкИ ПИВ пт аа а
М мо Сб снем, ноде ; ШИ Трон те МТ»
РР-ї РР-г2 на
Стадія 1 - Синтез 2-хлор-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (РР-2)
До розчину 2-хлор-7Н-піроло|2,3-4| піримідину (РР-1) (8,5 г, 55 ммоль) та зеІесшиог (29,4 г, 83,0 ммоль) в СНзСМ (500 мл) додавали АсСОН (100 мл) в атмосфері М». Суміш перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Забарвлення реакційної суміші ставало з жовтого оранжевим.
Реакційну суміш концентрували та азеотропно дистилювали з толуолом (30 мл х 3). Потім тверду речовину розбавляли СНеоСіг/ЕОАс (1/1, 200 мл) та перемішували при кімнатній температурі (25 7С) протягом 16 год та фільтрували. Фільтрат концентрували та промивали
ДХМ, отримуючи сиру сполуку у вигляді коричневої твердої речовини. Додавали МВТЕ та перемішували протягом ночі, та фільтрували, отримуючи РР-2 (1,5 г, 1595) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС 172 (Ма-1|; "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аз4) б м.ч. 8,89 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-2,5 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 5-фтор-2-метил-7/Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (НО-3)
РДЯІ(РРз)4 (835 мг, 0,723 ммоль) додавали до розчину РР-2 (2,48 г, 14,46 ммоль) в сухому
Зо ТГФ (36 мл) при 10 "С. Суспензію дегазували М2. Розчин МезАЇ (2М, 14,5 мл, 28,9 ммоль)
повільно додавали до зазначеної вище суміші при -10 "С. Після додавання, суміш нагрівали при 70"С протягом 16 годин. Реакційну суміші обережно додавали до криги з водою. Суміш розбавляли ЕОАс та фільтрували через целіт. Фільтрат розподіляли між ЕЮАс та Но.
Органічний шар відокремлювали та промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг?5О», та концентрували, отримуючи сирий продукт, та чистили, застосовуючи флеш-колонку (МеоОн: ДХМ - 195--7,595), отримуючи продукт На-3 (1,2 г, 5595) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС 152 |М--1|; "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аа4) б м.ч. 11,76 (ш с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 7,44 (т, У-2,5 Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН).
Синтез 5-фтор-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (НО-4)
Схема ОО
Ес Е а, т в - А
МОм Мом но-2 но-4
До РА(РРІ:з)4 (2 г, 1,75 ммоль) додавали розчин НоО-2 (7,5 г, 43,7 ммоль) в сухому ТГФ (75 мл). Суспензію дегазували М2. Розчин АЇМез (43,7 мл, 87,5 ммоль, 2М) додавали до зазначеної вище суміші в кризі з водою. Після додавання, жовтий розчин нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш гасили кригою та водним розчином сегнетової солі. Суміш розподіляли між
ЕОАс та НО. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали Е(Ас (100 мл х 3).
Органічний шар відокремлювали та сушили над Маг250О».5, та концентрували, потім чистили, застосовуючи флеш-колонку (МЕОН:ДХМ - 190-490), отримуючи продукт. Продукт розтирали в
ДХМ та фільтрували. Відфільтрований корж промивали ТВМЕ та збирали, отримуючи продукт
На-4(2,00 г, 3095) у вигляді жовтої твердої речовини. Фільтрат концентрували, чистили, застосовуючи флеш-колонку (МЕОН: ДХМ - 195-595), отримуючи продукт. РХ-МС 152 МАТ; 'Н
ЯМР (400 МГц, МеО0О-а»з4) б м.ч. 11,89 (ш с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,48 (т, У-2,5 Гу, 1Н), 2,70 (с, ЗН).
Синтез 4-хлор-5-фтор-2-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (НО-5)
Схема КК о СІ Е СІ
РОСІ р БЗеіесшйног ї о ї ме АСОН ї -щ
ЕК-1 КкК-2 Нно-5
Зо Стадія 1 - Синтез 4-хлор-2-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідину (КК-2)
Суміш з 2-метил-3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-ону (КК-1) (2,7 г, 18,1 ммоль) в
РОСІ» (35 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували до 20 "С та концентрували. До залишку додавали кригу з водою (20 мл) та підлужнювали твердим МагбОз до рН-8. Суміш екстрагували ЕАс (60 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма250», фільтрували та концентрували, отримуючи КНК-2 (2,4 г, 7895) у вигляді майже-білої твердої речовини. РХ-МС 168 (М-1|; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 10,70 - 10,41 (м, 1Н), 7,36 - 7,29 (м, 1Н), 6,67 - 6,56 (м, 1Н), 2,81 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 4-хлор-5-фтор-2-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (НО-5)
Суміш з КЕ-2 (2,35 г, 14 ммоль) та бЗеІесніног (7,45 г, 21 ммоль) в СНізСМ (110 мл) та АСОН (22 мл) перемішували при 70 "С в атмосфері Мг2 протягом 16 годин, при чому реакційна суміш ставала з рожевої коричневою. Суміш концентрували та азеотропно дистилювали з толуолом (50 мл х 2). Фільтрат концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням Но-5 (600 мг, 2395) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС 186 (Ма-1)|; "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-аа4) б м.ч. 12,27 - 12,18 (м, 1Н), 7,62 - 7,56 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН).
Приклади 117-119 отримували за аналогічним способом до СС-3 (Приклад 78), використовуючи відповідний піролопіримідин на Стадії 1 Схеми ВВ та відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 Схеми СС.
Приклад 117 Е 399 (15525,38,55)-3-(5-фтор-4- с ІМ-АН1І метил-7Н-піроло|2,3- наО-4 М | А а|піримідин-7-іл)-5-((1,2,3,4-
Е М тетрагідроізохінолін-8- / м у ілдоксизциклопентан- Т,2-діол 7 Н ЯМР (400 МГц, Меоб-а»4) б
М зм он м.ч. 8,62 (с, 1Н), 8,50 (ш с, 1Н), н "о 7,44 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,27 (т,
У-7,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-8,5 Гу, трет-бутил 8-гідрокси- 1Н), 6,88 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,23
З,4-дигідроізохінолін- (кв, уУ-9,0 Гц, 1Н), 4,74 - 4,69 (м, 2(1Н)-карбоксилат 1Н), 4,69 - 4,62 (м, 1Н), 4,36 (с, он 2Н), 4,18 (д, У-4,5 Гц, 1Н), 3,47 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,10 (т, У-6,0
ВосМ Гц, 2Н), 3,04 - 2,90 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,21 -2,07 (м, 1Н)
Приклад 118 Те 367 (15525,38,55)-3-(7Н-піроло|2,3-
М | А ІМ-АН1І а|піримідин-7-іл)-5-((1,2,3,4- 7Н-піроло|2,3- М тетрагідроізохінолін-8- дФ|іпіримідин ув іл)уокси)циклопентан-1 2-діол у М 7 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б тр он м.ч. 9,00 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н),
М М то 7,70 (д, 9-36 Гц, 1Н), 7,12 - 7,03
Н (м, 1Н), 6,87 - 6,78 (д, У - 8,0, трет-бутил В8-гідрокси- 1Н), 6,78 - 6,62 (м, 2Н), 5,39 - 3,4- игід оізохінолін- 5,32 (м, 1Н), 5,21 - 5,07 (м, 2Н), зі Ну карбоксилат 4,63 - 4,51 (м, 2Н), 4,02 - 3,97 (м, 1Н), 3,93 - 3,81 (м, 2Н), 3,00 - он 2,91 (м, 2Н), 2,90 - 2,82 (м, 1Н), его тв) - 2,68 (м, 1Н), 2,00 - 1,89 (м,
Приклад 119 К 424 8-((15,25,35,48)-4-(5-фтор-4- г Ма метил-7Н-піроло|2,3- на-а щі аІпіримідин- 7-іл)-2,3-
Е М дигідроксициклопентилуокси)- з Дон 1,2,3,А-тетрагідроізохінолін-6- 07 карбонітрил
М зм Ген! ІН ЯМР з мурашиною кислотою
Н ой (400 МГц, ДМСО-ов) б м.ч. 8,66 кх (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н),
ТрР-18 м 7,28 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 5,14 (кв, он 3-9,6 Гц, 1Н), 4,63 - 4,60 (м, 1Н), 4,45 (дд, 4-48, 9,0 Гц, 1Н), 3,96
ВосмМ (д, У-4,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 2,95 - 2,90 (м, 2Н), 2,88 - 2,80 (м, см 1Н), 2,70 - 2,67 (м, 5Н), 1,95 - 1,90 (м, 1Н)
Приклад 120 отримували за аналогічним способом до ММ-5 (Приклад 99), використовуючи відповідний піролопіримідин на Стадії 1 Схеми ВВ та відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 Схеми ММ.
Приклад 120 Вг МН» 485 8-((15,25,35,48)-4-(4-аміно-5- / зе ІМ-А1| бром-7Н-піроло|2,3-а|піримідин- 5-бром-4-хлор-7Н- | А 7-іл)-2,3- піроло|2,3- Мом дигідроксициклопентил)уокси)- дФ|іпіримідин 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6б-
Вг СІ и пон карбонітрил о он ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-ах) б / | М НМ м.ч. 8,12 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н),
М А 7,38 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,05 (кв,
Н М Б 3-9,2 Гц, 1Н), 4,81 - 4,74 (м, 1Н), 4,67 (дд, у-4,9, 8,9 Гц, 1Н), 4,38
ТР-18 (с, 2Н), 4,18 (ш д, 9-43 Гц, 1Н),
Он 3,48 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,13 (ш т, 925,9 Гц, 2Н), 3,03 - 2,93 (м, 1Н), вер, 2,26 - 2,19 (м, 1Н)
СМ
Приклад 121 (Схема 55) - (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин- 7 -іл)- 5-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)циклопентан-1 2-діол (55-5)
Схема 55 ле піватонь де гадаеснсь Де -
СД зв веєнутуюве СЛ, (ОХ лотуєне СЕ (ОХ вт
ЛУ - ОККО АСН нафти вд -і «роса мслиі що р. я-і Маший
Іще твоєї лювнд ій молю) во сь вх. се сиве тр.Е вБА й вва у з вах є А с
Ось яюижте доє и ен Дее р; нм я вн ова В вона ово в шт зва Ва вя-я
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-((15,48)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)окси)циклопент-2-ен-1- іл)уокси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (55-1)
Ємність А: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали аддукт три(бензиліденацетон)дипаладію (0) хлороформ (62 мг, 0,060 ммоль) та МЕС0БО2684551 (Б,К)- рАСН-Нафтил Тгозві ліганд (142 мг, 0,180 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом та додавали ДХЕ (5,0 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при к.т., в результаті чого був отриманий яскраво-оранжевий розчин лігованого каталізатора. На даній стадії готували Ємність В.
Ємність В: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали ТР-2 (800 мг, 2,99 ммоль), та ди- трет-бутил-(1А,35)-циклопент-4-ен-1,3-діїл)-біс(карбонат) (ВВ-1) (який отримували, як описано ву. Ат. Спет. Зоб. 2006, 128, 6054-6055) (1,08 г, 3,59 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом та додавали ДХЕ (5,0 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин, з наступним додаванням вмісту ємності А з використанням герметичного шприця. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при к.т. протягом 12 годин.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (24 г 5іО», Ізсо, 10095 Гептан до 10095 ЕОАс, 20 мл фракції), отримуючи 55-1 (1,33 г, 29595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС |МАеН-Вос-ізобутилен| - 294 спостерігався; ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 6,84 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 9-43, 8,9 Гц, 1Н), 6,20 (тд, 9У-1,5, 5,7 Гц, 1Н), 6,17 - 6,11 (м, 1Н), 5,46 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,09 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,57 - 4,40 (м, 2Н), 3,72 - 3,54 (м, 2Н), 3,02 (тд, 9-74, 14,5 Гц, 1Н), 2,77 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 1,94
Зо (тд, У-4,5, 14,4 Гу, 1Н), 1,50 (д, 9У-1,6 Гц, 18Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-((15,48)-4-(4-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілуциклопент-2-ен-1-іл)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат (55-2)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали Но-6 (113 мг, 0,674 ммоль), 595-1 (303 мг, 0,674 ммоль), дифенілфосфінопропан (аррр) (13,9 мг, 0,034 ммоль), аддукт три(дибензиліденацетон)удипаладію (0) хлороформ (14 мг, 0,014 ммоль) та цезію карбонат (242 мг, 0,741 ммоль). Ємність продували аргоном під динамічним вакуумом з наступним додаванням ДХЕ (2,25 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш перемішували при к.т. в атмосфері аргону протягом 1,5 годин. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ДХМ та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 2 порціями ДХМ. Об'єднаний органічні фази сушили (Мо9504), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (129 502, Ізсо, 10095 Гептан до 10095 ЕІОАс, 9 мл фракції), отримуючи 55- 2 (287,6 мг, 8695) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |МНІ - 499 спостерігався; ІН ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,57 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,86 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9У-3,7, 8,4
Гц, 1Н), 6,37 (д, У-5,4 Гц, 1Н), 6,11 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 6,06 - 5,96 (м, 1Н), 5,33 - 5,25 (м, 1Н), 4,69 - 4,41 (м, 2Н), 3,75 - 3,55 (м, 2Н), 3,22 - 3,03 (м, 1Н), 2,79 (т, У-5,4 Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 1,95 (тд, 9-3,6, 14,68 Гц, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н)-4-(4-хлор-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,3-дигідроксициклопентил)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (55-3)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить 55-2 (278 мг, 0,557 ммоль), додавали ДХМ (2,79 мл). До розчину додавали 4-метилморфолін-М-оксид (ММО) (0,13 мл, 0,613 ммоль) у вигляді 50 мас. 95 розчину у воді з наступним додаванням по краплям осмію тетраоксиду (100 мкл, 0,022 ммоль) у вигляді 4 мас. 95 розчину у воді. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 годин. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку ДХМ, розбавляли водою та додатково розбавляли ТМ МанзоЗ3. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»54), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 502, Ізсо, 10095 Гептан до 10095 Е(ОАс, 9 мл фракції), отримуючи 55-3 (169 мг, 57965) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 533 спостерігався; 1ТН ЯМР (400
Зо МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,49 (с, 1Н), 7,09 (ш с, 1Н), 6,89 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 6,81 (дд, У-4,2, 8,8
Гу, 1), 5,03 (кв, У-8,9 Гц, 1Н), 4,73 (т, 925,2 Гц, 1Н), 4,55 (дд, 9У-5,2, 8,1 Гц, 1Н), 4,53 - 4,40 (м, 2Н), 4,30 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 3,73 - 3,54 (м, 2Н), 3,13 - 2,97 (м, 1Н), 2,79 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 2,49 (с,
ЗН), 2,31 (ддд, У-4,6, 9,4, 141 Гц, 1Н), 1,48 (ш с, 9Н).
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,48)-4-(4-аміно-5-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-2,3-дигідроксициклопентил)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (55-4)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали 55-3 (159 мг, 0,298 ммоль) у вигляді розчину в діоксані (0,8 мл) та амонію гідроксид (0,8 мл, 5,00 ммоль). Реакційну суміш поміщали в мікрохвильовому реакторі та нагрівали до 120 "С протягом б годин. Розчин переносили в ділильну лійку ДХМ та розбавляли водою. Фази розділяли та водну фазу екстрагували З порціями 3:11 суміші ДХМ'ІІПС. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма5Оз), фільтрували, та концентрували в вакуумі Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Ізсо, 100906 Гептан до 1096 Меон/ЕюАс, 9 мл фракції), отримуючи 55-4 (98,4 мг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ІМЯНІ| - 514 спостерігався; ІФе2О - -70,07 (С-0,1, МеонН); ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 8,13 (с, 1Н), 6,98 - 6,81 (м, 2Н), 6,76 (ш с, 1Н), 5,32 (ш с, 2Н), 4,93 - 4,80 (м, 1Н), 4,73 (т, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,54 (ш с, 1Н), 4,44 (д, 2-16,8 Гц, 2Н), 4,25 (ш с, 1Н), 3,75 - 3,51 (м, 2Н), 3,11 - 2,92 (м, 1Н), 2,79 (т, У-5,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,38 - 2,25 (м, 1Н), 1,48 (ш с, 9Н).
Стадія 5: Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-аміно-5-метил-7/Н-піроло|2,3-4А|Іпіримідин-7-іл)-5-((5- фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1 2-діолу (55-5)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить 55-4 (79,4 мг, 0,155 ммоль), додавали діоксан (0,4 мл). До розчину додавали гідрохлоридну кислоту (0,4 мл) у вигляді 4М розчину в діоксані, та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 17 годин.
Реакційну суміш гасили напів-насиченим водним розчином Мансо»з та переносили в ділильну лійку з ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями 3:11 суміші ДХМ/ПС.
Об'єднані органічні екстракти сушили (М9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Виділену речовину розчиняли в мінімальній кількості метанолу та розбавляли водою. Зразок заморожували та ліофілізували протягом ночі, отримуючи 55-5 (51,3 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС ІМАНІ 414 спостерігався; ІН ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) 5 м.ч. 8,03 (с, 1Н), 6,98 (д, 9У-1,0 Гц, 1Н), 6,93 - 6,81 (м, 2Н), 5,07 (кв, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,62 (ддд, 9У-1,8, 4,0, 7,0 (510) Гу, 1Н), 4,51 (дд, У-5,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,17 - 4,11 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,10 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,93
(ддд, 9У-7,3, 9,3, 14,5 Гц, 1Н), 2,77 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,43 (д, 9У-1,1 Гц, ЗН), 1,99 (ддд, 9-4,0, 8,4, 13,68 Гц, 1Н); 19Е ЯМР (376МГц, МЕТАНОЛ-а4) а - -131,36 (с, 165).
Приклади 122-129 отримували за аналогічним способом до 55-5 (Приклад 121) використовуючи відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 5 та відповідний піролопіримідин на Стадії 2 Схеми 55.
Приклад 122 Є -- 410 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- у т М метил-7Н-піроло|2,3-
ТрР-5 но он Ме а|піримідин-7-іл)-5-((б-метил- он 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб-а4) б м.ч. 8,05 (с, 1 Н), 6,99 (с, 1 Н), 6,70 (с, 1 Н), 6,61 (с, 1 Н), 5,17 - 5,06 (м, 1 Н), 4,71 - 4,64 (м, 1 а-хпор"о-метил-7Н- Н), 4,53 (дд, У-8,53, 4,77 ГЦ, 1 піроло|2,3-4|піримідин М), 46 (д, 9-427 Гц, 1 М),
С 3,99 (с, 2 Н), 3,12 (д, 4-5,90 ГЦ, с 2 Н), 2,97 (дд, 9У-14,50, 9,50,
А 7,20 ГЦ, 1 Н), 2,83 (т, У-5,77
М М Гц, 2 Н), 2,45 (с, З Н), 2,30 (с, З
Н Н), 2,04 - 1,93 (м, 1 Н)
Приклад 123 н шо 474 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- у т Маї1 | бром-7Н-піроло|2,3-
Тр-5 А- А аІпіримідин-7-іл)-5-((б-метил-
ОН но он 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ І"Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4) б м.ч. 8,12 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,11 (кв, У-9,0 Гц, 1Н), 4,69 (ддд,
СІ 3-4,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,18 - 413
Вг (м, ЗН), 3,31 - 3,27 (м, 2Н), 3,03
М - 2,92 (м, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,14 7 Ті З - 2,06 (м, 1Н)
М М
Н
Приклад 124 Кк 13 (15525,38,55)-3-(5-фтор-4-
Ус Ма метил-7Н-піроло|2,3-
ТрР-Б5 М | А дІпіримідин-7-іл)-5-((б-метил- он М 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- тро у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ 7 І"Н ЯМР (400 МГц, МеоОб-а4) б
Он м.ч. 8,65 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-20 "С. Гц, ТН), 6,81 (с, 1Н), 6,70 (с, . 1Н), 5,25 (кв, 9У-9,0 Гу, 1Н), ноя (стадія 4 АТ (дт, 92,3, 38 Гц, МН), перескакується) 4,69 - 4,64 (м, 1Н), 4,26 (с, 2Н),
К 4,17 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 3,39 (т, / ва 3-6,1 Гц, 2Н), 3,04 - 2,95 (м,
А ЗН), 2,80 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН),
М М 2,20 - 2,11 (м, 1Н)
Приклад 125 Вг МН» 497 (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5- зем ІМ-Н1) бром-7Н-піроло|2,3-
ТР-6 7 Ті А аІпіримідин-7-іл)-5-((5,6- он МОм дифтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-
ВосмМ у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол б зн 'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б
Е НК м.ч. 8,10 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н),
Е 6,87 (дд, У-6,8, 12,5 Гц, 1Н),
Е 5,09 (кв, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,58 - 5-бром-4-хлор-7Н- Е 4,51 (м, 2Н), 4,13 (д, 9-5,0 Гу, піроло|2,3-4|піримідин 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,12 - 3,01 (м,
Вг сі 2Н), 3,00 - 2,90 (м, 1Н), 2,78 (т, у-5,8 Гц, 2Н), 2,13 - 2,00 (м,
Ус Ін)
М -
Н
Приклад 126 Е Мне 432 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- де Мат) | фтор-2-метил-7Н-піроло|2,3-
ТрР-2 є | Ж а|піримідин-7-іл)-5-((5-фтор- он М 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- у: іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ ол І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б
Он м.ч. 9,07 (ш с, 2Н), 7,27 (ш с,
Нм 1Н), 7,15 (т, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,99
Е (дд, 9-41, 9,2 Гц, 1Н), 5,38 (ш на-5 І с, 1Н), 5,18 (ш с, 1Н), 5,08 (кв,
Е СІ 9-9,0 Гц, 1Н), 4,53 (ш с, 1Н), 4,39 - 4,30 (м, 1Н), 4,21 (ш с,
У 2Н), 3,95 (ш с, 1Н), 2,95 - 2,88
М Ж (м, 2Н), 2,83 - 2,73 (м, 1Н), 2,53
НМ - 2,51 (м, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,74 (ддд, 9-44, 9,3, 13,7 Гц, 1Н)
Приклад 127 К 413 (15,25,38,55)-3-(5-фтор-2- ес ІМА1| | метил-7Н-піроло|2,3-
ТрР-5 М в а|піримідин-7-іл)-5-((б-метил- он 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ о он ІН ЯМР (400 МГц, МеоО-аа) б "С. м.ч. 8,90 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,35 й (кв, У-9,2 Гц, 2Н), 4,58 (дд, нО-з (стадія 4 д-4,9, 8,7 ГЦ, 18), 417. (Д, перескакується) 9-43 Гу, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,25
К (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,06 - 2,95 (м, е 1Н), 2,92 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,74
А (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,13 - 2,04
М М (м, Л1Н)
Приклад 128 СІ МН» 452 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- у; с ІМ-АН1І хпор-7Н-піроло|2,3-
ТР-б6 | А дІпіримідин-7-іл)-5-((5,6- он Мом дифтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-
ВосмМ Дон іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол о ОН 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) б
Е НМ м.ч. 8,09 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н),
Е 6,89 (дд, 9У-6,7, 12,4 Гц, 1Н),
Е 5,15 - 5,01 (м, 1Н), 4,60 - 4,50 4,5-дихлор-7Н- Е (м, 2Н), 4,16 - 4,07 (м, 1Н), 3,94 піроло|2,3-4|піримідин (с, 2Н), 3,11 (т, У-6,0 Гц, 2Н),
СІ СІ 2,99 - 2,88 (м, 1Н), 2,81 (т, 3-5,8 Гц, 2Н), 2,12 - 2,02 (м,
Уе Ін)
М -
Н
Приклад 129 сі МН» 430 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- зм Ма хлор-7Н-піролої2,3-
ТрР-5 7 | А а|піримідин-7-іл)-5-((б-метил- он МОм 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- у іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол
ВосМ / 1ТН ЯМР (400 МГц, МеОб-а4) б о он м.ч. 8,12 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), "С. 6,83 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 5,08 (кв, У-9,0 Гц, 1Н), 4,74 - 4,68 4,-дихлор/Н (м, 1Н), 4,64 (дд, 3-50, 8,8 Гц, піроло|2,3-4|піримідин 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,17 (д, 94-48
СІ СІ Гц, ТТН), 3,44 (т, У-6,1 Гц, 2Н),
М 3,05 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 2,98 7 у (ддд, 4-74, 91, 14,4 ГЦ, 1Н),
М М 2,35 (с, ЗН), 2,12 (ддд, 9-40,
Н 9,3, 14,0 Гц, 1Н)
Приклади 130 - 132 отримували, використовуючи хімічні підходи, зображені на схемі 55, використовуючи відповідний тетрагідроїізохінолін для стадії 1 та піролопіримідин для стадії 2. В модифікації на стадії 5, трифтороцтову кислоту (ТФО) використовували для зняття захисту.
Приклад 130 (Схема ТТ) - (15,25,38,55)-3-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5- ((б-хлор-1,2,3,4-тетрагідроїзохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1,2-діол (ТТ-2)
Схема ТТ с с
Ме - М. он
Сину Шев у і х х М ; ; т г» се М і; нбобно й но бно
Ота Я та
До охолодженого розчину ТТ-1 (50,0 мг, 0,091 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФО (0,50 мл). Жовтий розчин перемішували при 15 "С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували в вакуумі з отриманням сирого продукту, та рН розчину регулювали до 7-8, використовуючи насичений Мансо»з водн. (2 мл). Потім РА (195) водн. (2 мл) додавали до реакційного розчина.
Суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, та бажані фракції об'єднували та ліофілізували, отримуючи ТТ-2 (35,0 мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 130 н сі 450 (15,25,35,58)-3-((6-
ТР-З - спостерігався | хлор-1,2,3,4- он зу т, (ІМ--НІ тетрагідроізохінолін-8- її Ме іл)окси)-5-(4,5-дихлор-
ВосМ оно он 7Н-піроло|2,3- 9|Іпіримідин-7-
СІ іл)уциклопентан-1,2-діол 4,5-дихлор-7Н- ІН ЯМР (400 МГу, піроло|2,3-а|піримідин ДМСО-а6б) б м.ч. 8,04
СІ СІ (с, 1), 7,38 (с, 1Н), ч 7,01 - 6,89 (м, 2Н), 4,92
Уе (кв, у-9,0 Гц, 1Н), 4,56
М - (д, 95,3 Гц, 1Н), 447
Н (дд, У-4,9, 9,2 ГЦ, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,95 (д, 9-4,8 Гц, 1Н), 3,29 (т, 9-6,1 Гц, 2Н), 2,94 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,86 - 2,76 (м, 1Н), 1,89 (ддд, 4-3,9, 9,5, 13,7 Гц, 1Н)
Приклад 131 М Ве 495 (15525,38,55)-3-(5-
ТР-З - спостерігався | бром-4-хлор-7Н- он у я ІМ-аНІ піроло|2,3-аІпіримідин- іх Я 7-іл)-5-((в-хлор-1,2,3,4-
ВосмМ Цоо он тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)циклопентан-
СІ 1,2-діол 5-бром-4-хлор-7Н- ІН ЯМР (400 МГу, піроло|2,3-а|піримідин ДМСО-аб) б мч. 8,10
Вг СІ (с, 1), 7,53 (с, 1Н), ч 6,92 (д, 9-1,5 Гц, 1Н),
Уе 6,85 - 6,57 (м, 2Н), 5,36 м - (ш с, 1Н), 5,16 (ш с,
Н 1Н), 4,99 (кв, У-9,2 Гц, 1Н), 4,58 - 4,51 (м, 1Н), 4,50 - 4,42 (м, 1Н), 3,93 (д, 9-5,0 Гц, 1), 3,79 (с, 2), 2,91 (т, 9-5,8
Гц, 2Н), 2,84 - 2,73 (м, 1Н), 2,70 - 2,62 (м, 2Н), 1,96 - 1,84 (м, 1Н)
Приклад 132 М Е 417 (15525,35,5Н8)-3-((5-
ТР-2 - спостерігався | фтор-1,2,3,4- он рве ІМАНІ тетрагідроізохінолін-8-
АН у іл)окси)-5-(5-фтор-2-
ВосмМ й но он ї метил-7Н-піроло|2,3- 9|Іпіримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол
Е ІН ЯМР (400 МГЦ, на-3 (Стадія 4 МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. перескакується) 8,87 (д, 9-08 Гу, 1Н),
Е 7,38 (д, 9У-2,3 Гу, ІН), зм 6,92 - 6,81 (м, 2Н), 5,37 7 Ті - 527 (м, 1Н), 4,65 -
М с 4,60 (м, 1Н), 4,56 (т, н У-8,9 Гц, 1Н), 4,14 (д, 3-5,0 Гу, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,10 - 3,04 (м, 3-6,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,01 - 2,91 (м, 9У-7,2, 9,4, 14,6 Гц, 1Н), 2,79 - 2,73 (м, У-6,0, 6,0 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,11 - 2,03 (м, 1Н)
Приклади 133 та 134 отримували, використовуючи хімічні підходи, зображені на схемі 55, використовуючи відповідний тетрагідроїізохінолін для стадії 1 та піролопіримідин для стадії 2. В модифікації загальної процедури для стадії 4, НОВІ використовували як каталізатор, як описується в схемі ШО.
Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н)-4-(4-аміно-5-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-2,3- дигідроксициклопентил)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ШО-2)
Схема ЦШ
Вос СІ НОВІ (20 то!) Вос СІ
М - МНАОН, ОМА М пот що суч 1009с уче 2 7 272 М
Е но он Ми Е нбо бно ие ци-2
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали ШО-1 (147 мг, 0,266) у вигляді розчина в ОМА (2,5 мл) з наступним додаванням НОВІ.гідрату (8,13 мг, 0,053 ммоль). До розчину додавали амонію гідроксид (1,0 мл, 7,96 ммоль). Ємність герметизували тефлоновою кришкою та поміщали в блок нагрівання. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 19 годин. Розчин переносили в ділильну лійку з ДХМ та розбавляли водою. Фази розділяли та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мод5Оз), фільтрували, та концентрували в вакуумі Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (4 г 51О», Ізсо, 10095 Гептан до 10956 Меон/ЕАс, 9 мл фракції).
Фракції, які містять продукт, збирали та концентрували в вакуумі. Речовину ліофілізували, отримуючи продукт, який містить незначні домішки, у вигляді майже-білої твердої речовини (140,7 мг, 9995). Речовину використовували на Стадії 5, використовуючи ТФО/ДХМ для зняття захисту як зображено на схемі ТТ, без додаткової очистки.
Приклад 133 М сі 434 (15525,38,55)-3-(4-
ТР-2 - спостерігався аміно-5-хлор-7 Н- он лучче ІМ--НІ піроло|2,3-
Е ІЗ: е а|піримідин-7-іл)-5-((5-
Восм но он фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)циклопентан-
Е 1,2-діол 4,5-дихлор-7Н- ІН яЯМР (700 МГц, піроло|2,3- ДМСО-аб) б м.ч. 8,08 дФ|іпіримідин (ш с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), сі СІ 6б,97 - 6,89 (м, 1Н), 6,82 (д, 9-46 Гц, 1Н),
Ус 5,26 (ш с, 1Н), 5,11 (ш м А с, 1Н), 4,99 (кв, 4-8,6
НМ ГЦ, 1Н), 4,55 - 4,39 (м, 2Н), 3,94 (ш с, 1Н), 3,83 (ш с, 2Н), 2,93 (ш с, 2Н), 2,84 - 2,70 (м, 2Н), 2,58 (ш с, 2Н), 1,92 - 1,82 (м, 1Н).
Приклад 134 н Вг 478 (15525,38,55)-3-(4-
ТрР-2 - спостерігався аміно-5-бром-7Н-
ОН ду ІМ--НІ піроло|2,3-
Е їЕ7ЗЗ Бей а|піримідин-7-іл)-5-((5-
Восм но он фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8- іл)уокси)циклопентан-
Е 1,2-діол 5Б-бром-4-хлор-7Н- ІН яЯМР (700 МГц, піроло|2,3- ДМСО-аб) б м.ч. (с,
Фпіримідин 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,94 -
Вг СІ 6,88 (м, ІН), 6,84 - 6,77 (м, 1Н), 5,25 (шс,
Ус 1), 5,15 - 5,05 (м,
М - ІН), 4,99 (д, 3-90 Гу,
Н 1Н), 4,47 (д, 9-33 Гц, 2Н), 3,94 (ш с, 1Н), 3,81 (ш с, 2Н), 2,92 (ш с, 2Н), 2,80 - 2,70 (м, 1Н), 2,58 (ш с, 2Н), 1,86 (ш с, 1Н).
Приклад 135 (Схема ММ) - (15,25,35,5Н8)-3-(4-фтор-2-(гідроксиметил)фенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (2)
Схема ММ бод ЧІ і щі НО бий и нин с
Ї їх ще ТНЕ Ї ЇЇ пїтче ще
Ел оно он Я но он мм У
Сполуку МУ-1 отримували, використовуючи процедури зі стадій 2 та З зі Схеми ВВ виходячи з ВВ-2 та використовуючи комерційно доступний метил 5-фтор-2-гідроксибензоат. До розчину
МУ-1 (980 мг, 0,22 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали ГІАІНа (30 мг, 0,79 ммоль) при 0"С протягом 2 годин. Н2гО (30 мл) додавали до реакційної суміші, та суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл х 4). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»»бО»4 та концентрували в вакуумі до залишку, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ,
отримуючи МУМ-2 (60 мг, 7295) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 374 (М--1|; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,65 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,04 - 6,99 (м, 2Н), 6,72 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,23 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 5,16 - 5,07 (м, 2Н), 4,58 (д, 3-5,8 Гц, 2Н), 4,56 - 4,50 (м, 2Н), 3,99 (ш с, 1Н), 2,88 - 2,78 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 1,97 - 1,87 (м, 1Н).
Приклад 136 (Схема ММ) - (15,25,35,5Н8)-3-(4-фтор-2-гідроксифенокси)-5-(4-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (МИЛЛ/-6)
Схема МЛМ
Ї а рах ов а Чи и ДИ На ж о МОЖУ вШССОССОКВ, рай; А ДО лю дм я тету полтолтя мо р 5 с. я й ник, дим
ЗА Й мим Й лу ен
Ееку м Н на. Я Еодтку ол Н Ро. «хе с Н ї «Ки во рен шия тв Кеогх Г ко Сн -8 р) Ки -я ж В р ню Мебн бн ТАМ сх р нев дк Чон овв ні вн ня Моя ЗДАМ
Стадія 1 - Синтез 1-(2-((ЗаН,45,6А,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|д|И1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фторфеніл)етан-1-ону (МЛЛІ-2)
Сполуку МУМУ-1 отримували, використовуючи процедури зі стадій 2 та З зі Схеми ВВ, виходячі з ВВ-2 та використовуючи комерційно доступний 1-(5-фтор-2-гідроксифеніл)етан-1-он.
До перемішуваного білого суспензійного розчину М/ЛЛ/І-1 (1,06 г, 2,75 ммоль) в ацетоні (6 мл) додавали 2,2-диметоксипропан (16 мл) та п-толуолсульфонову кислоту (523 мг, 2,75 ммоль) при к.т. (25 "С). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15 год. Водний розчин МансСоз додавали до реакційної суміші доки рН не досягав 8,0. Потім суміш екстрагували ЕІАс (15 мл х 5). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи хроматографію, елюювали МеЕеОН/ДХМ 0-595 з отриманням УМ/МУ-2 (1,06 г, 9195) у вигляді білої твердої речовини. Речовину безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез 7-(За5,48,65,бан)-6-(2-ацетил-4-фторфенокси)-2,2-диметилтетрагідро- 4Н-циклопента|ца|/1,3|діоксол-4-іл)-4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин З-оксиду (МЛЛ/-3)
Сполуку М/ЛМУ-2 (1,03 г, 2,42 ммоль) розчиняли в ДХМ (15 мл). Потім т-СРВА (1,97 г, 9,68 ммоль) додавали до зазначеної вище суміші. Реакційну суміш нагрівали при 40 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 25 "С. Потім суміш розбавляли ДХМ (15 мл), та потім додавали насичений розчин натрію тіосульфату (15 мл). Органічний шар відокремлювали. Органічний
Зо шар промивали насиченим МанНнсСоОз (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали від 0 до 1096 МеОН/ДХМ з отриманням М/ЛІ-З (600 мг, 5695) у вигляді жовтої олії, та безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія З - Синтез 7-(18,25,35,45)-4-(2-асеїокси-4-фторфенокси)-2,3- дигідроксициклопентил)-4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин З-оксиду (МИЛІ-4.) 35 Трифтороцтовий ангідрид (3,56 г, 16,9 ммоль) охолоджували до -10 "С протягом приблизно 10-20 хв., та по краплям додавали 3095 НгО:5 (457 мг, 3,13 мл) та перемішували протягом 10 хв. (підтримуючи температуру від 0 до -10 "С). До даної суміші по краплям додавали сполуку М/ЛЛІ-З (570 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ (5 мл), та перемішували при 25 "С протягом 10-30 хв. Насичений водн. розчин Маг252Оз3/МанНсСо:з (15 мл) додавали до зазначеної вище суміші та перемішували 40 при 25"С протягом 10 хв. Реакційний розчин екстрагували ДХМ (10 мл х 2), сушили та випаровували з отриманням сирого продукту МУМУ-4 (540 мг, 29995) у вигляді жовтої олії. РХ-МС 418 |М-Н1).
Стадія 4 - Синтез 2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопентил)окси)-5-фторфенілацетату (М//-5) 45 Сполуку МУМУ-4 (540 мг, 1,22 ммоль) розчиняли в ДМФ (1 мл). Потім до зазначеної вище суміші додавали гіподиборну кислоту (658 мг, 7,34 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом хв. Реакційний розчин М/М/-5 безпосередньо використовували для наступної стадії без додаткової очистки. РХ-МС 402 |М-11.
Стадія 5 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(4-фтор-2-гідроксифенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (МЛЛ/-6)
До розчину сполуки МУМУ-5 (490 мг, 1,11 ммоль) в ДМФ додавали МеОон (2 мл). Кг2СОз (2,30 г, 16,6 ммоль) додавали до зазначеної вище суміш. Реакційну суміш перемішували при 257 протягом 2 годин. Розчинник випаровували, та сирий продукт чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням М/М/-6 (62 мг, 1695) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 360 (М--1|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,53 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,75 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,01 (дд, У-5,9, 8,9 Гу, 1Н), 6,75 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 6,56 (дт, уУ-3,0, 8,7 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 5,16 (кв, уУ-8,9 Гц, 1Н), 5,07 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,54 (ш с, 2Н), 4,00 (ш с, 1Н), 2,83 - 2,74 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 1,97 - 1,90 (м, 1Н).
Приклад 137 (Схема ХХ) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(8)-1-аміноетил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (ХХ-3)
Приклад 138 (Схема ХХ) - (155,25,35,5Н)-3-(2-((5)-1-аміноетил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (ХХ-4)
Схема ХХ
Р. жу в / ще пот пу ї Ко ел і
Ж 0 ру ознююю, | Я 00000 бро і й, г - р і - («- - - ок ї ри пре тва - шана що щі их Ше неви р ан Е КАХ Е хе ме М о минає ши акне є кон ть
Мн бери В; Мн бери нео Ом на он
ХК хх
Стадія 1 - Синтез 1-(2-((ЗаН,45,68,бавб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|4|И1,З|діоксол-4-іл)уокси)-5-фторфеніл)етан-1-аміну (ХХ-1)
Сполуку МУМУ-2 (100 мг, 0,235 ммоль) розчиняли в Меон (1 мл). Потім до зазначеної вище суміші додавали МНАОАс (181 мг, 2,35 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Потім додавали Мавнзскм (89 мг, 1,41 ммоль) та нагрівали до 80 "С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 25 "С, потім додавали 1 мл насичений МансСоОз та перемішували при 25 С протягом 10 хв. Реакційну суміш екстрагували ДХМ (5 мл х 3), розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирої сполуки, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (меон/удхм 0-1095), отримуючи ХХ-1 (35 мг, 3595) у вигляді безбарвної олії та безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(1-аміноетил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (ХХ-2)
Зо До сполуки ХХ-1 (100 мг, 0,234 ммоль) в НгО (0,5 мл) додавали ТФО (0,5 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 60 хв. рН реакційного розчину регулювали до рн-зе за рахунок додавання насиченого водн. розчину К2СОз Кінцевий розчин розділяли, застосовуючи препаративну ВЕРХ, з отриманням 90 мг ХХ-2 (90 мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З - Розділення (15,25,35,5К)-3-(2-((Н)-1-аміноетил)-4-фторфенокси)-5-(4-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (ХХ-3) та (15,25,35,5К)-3-(2-((5)-1-аміноетил)- 4-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (ХХ-4)
Розділення сполук ХХ-2 проводили, застосовуючи хіральну ЗЕС
ХХ-3: РХ-МС 370 |М-МН:Ї|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав) б м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-3,0, 10,0 Гц, 1Н), 7,03 - 6,90 (м, 2Н), 6,72 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,34 (ш с, 1Н), 5,18 - 5,01 (м, 2Н), 4,61 - 4,49 (м, 2Н), 4,33 (кв, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 2,94 - 2,79 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,00 (ддд, 94,0, 9,4, 13,8 Гц, 2Н), 1,25 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
ХХ-4: РХ-МС 370 |М-МНЕ-Ї; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,60 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-3,0, 10,0 Гц, 1Н), 7,04 - 6,87 (м, 2Н), 6,71 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 5,20 - 5,03 (м, 2Н), 4,63 - 4,46 (м, 2Н), 4,33 (кв, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9-43 Гц, 1Н), 2,91 - 2,78 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,04 - 1,91 (м, 2Н), 1,26 (д, У-6,6 Гц, ЗН).
Приклади 139-142 отримували за аналогічним способом як в ХХ-3 та ХХ-4, виходячі з ВВ-2 та відповідного фенольного кетона. Послідовність починається зі стадій 2 (алільне алкілування) та З (дигідроксилювання) зі Схеми ВВ з наступним додаванням стадії 1 (утворення ацетоніду) зі
Схеми МЛЛ/ та потім стадій 1 (відновне амінування), 2 (зняття захисту) та З (хіральні розділення)
в схемі ХХ.
Приклад 139 нм - 421 (15525,35,5Н)-3-(2-((5)-1- уко (МЯ1) | аміноетил)-5-хлор-4- 1-(4-хлор-5-фтор-2- ніоан Ме" фторфенокси)-5-(4-метил-7Н- гідроксифеніл)етан-1- ше піроло|2,3-4|піримідин-7- он іл)уциклопентан-1,2-діол
ІН ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б (Ф) м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-3,5
Гц, 1), 7,31 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), он 7,20 (д, 9У-6,3 Гу, 1Н), 6,75 (д, 3У-3,5 Гц, 1Н), 5,16 (кв, уУ-9,0 Гц,
Е 1Н), 4,80 - 4,73 (м, 1Н), 4,72 -
СІ 4,64 (м, 1Н), 4,49 - 4,39 (м, 1Н), 4,22 (д, 95,0 Гц, 1Н), 3,04 - 2,92 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 1,44 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН)
Приклад 140 на - 421 (15525,35,5Н)-3-(2-(8)-1- уки (МЯ1| | аміноетил)-5-хлор-4- 1-(4-хлор-5-фтор-2- неовн Й фторфенокси)-5-(4-метил-7Н- гідроксифеніл)етан-1- ше цикл олентаняї од. он ілуциклопентан-1,2-діол "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б (в) м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-3,5
Гц, 1), 7,31 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), он 7,19 (д, 9У-6,0 Гу, 1Н), 6,75 (д, 3-3,8 Гц, 1Н), 5,17 (кв, уУ-9,0 Гц,
Е 1Н), 4,79 (дд, 9У-5,0, 8,8 Гц, 1Н),
СІ 4,69 (ш с, 1Н), 4,42 (кв, У-6,8 Гц, 1Н), 4,20 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 3,06 - 2,93 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,41 - 2,28 (м, 1Н), 1,45 (д, 9-68 Гц, зн
Приклад 141 364 (15525,35,5Н)-3-((5)-3-аміно- го ІМ-МНУ»)| | 2,3-дигідро-1 Н-інден-4-іл)окси)- 7-гідрокси-2,3-дигідро- М | р 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- 1Н-інден-1-он М д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан- а 1,2-діол о он нж Во, що "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 2: он м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,5 ся Гц, 1Н), 7,21 - 7,06 (м, 1Н), 6,86 - 6,77 (м, 2Н), 6,71 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,40 (ш с, 1Н), 5,15 - 5,04 (м, 2Н), 4,65 - 4,57 (м, 2Н), 4,51 - 4,45 (м, 1Н), 4,04 (д, 9-45 Гц, 1Н), 3,03 - 2,93 (м, 1Н), 2,90 - 2,19 (м, 1Н), 2,70 (ддд, 9-5,8, 9,1, 15,5 Гц, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,34 - 2,22 (м, 1Н), 2,15 - 1,81 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 1Н)
Приклад 142 364 (15525,35,5Н)-3-((В)-3-аміно- го ІМ-МН г) 2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)окси)- 7-гідрокси-2,3-дигідро- М - 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- 1Н-інден-1-он М д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-
Дон 1,2-діол о ОН ж ол ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 2 он м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-3,5 со Гц, 71), 7,12 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,86 - 6,75 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,37 (ш с, 1Н), 5,23 - 5,03 (м, 2Н), 4,66 - 4,55 (м, 2Н), 4,48 (дд, у-4,5, 7,5 Гц, 1Н), 4,02 (д, 9У-4,3
Гц, 1Н), 3,02 - 2,93 (м, 1Н), 2,90 - 2,80 (м, 1Н), 2,76 - 2,66 (м, 1Н), 2,66 - 2,59 (м, ЗН), 2,28 (дт, 3-82, 13,6 Гц, 1Н), 2,06 - 1,97 (м, 1Н), 1,77 - 1,64 (м, 1Н)
Приклад 143 (Схема МУ) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-4-хлор-3-фторфенокси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол СУУ-6)
Схема У ат а ат не в мн ан г па, дев ви мавньсм. МН В МВ зр же ж о: НИМИ з СИМ Ре В й сі сі сі сі те чу че ж ге
Ве о? те он вва Си
ЕМ, ХК ЛА ниток в А що с с-г -в я
Стадія 1 - Синтез З-хлор-2-фтор-6-метоксибензальдегід (У У-2)
До розчину 4-хлор-3-фторанізолу (УМУ-1) (250 мг, 1,56 ммоль) в безводному ТГФ по краплям додавали І ВА (0,86 мл, 2М, 1,71 ммоль) в атмосфері М», при -78 "С, та перемішували при -787С протягом 30 хв. в атмосфері М2. До зазначеного вище розчину додавали ДМФ (125 мг, 1,71 ммоль) при -78 "С в атмосфері Ме, та отриману в результаті суміш перемішували при -78 70 протягом 20 хв. Реакційну суміш гасили нас. розчином МНА:СІ при -78 "С. Отриману в результаті суміш нагрівали до 25"С. Суміш розподіляли між ЕБЕАс та Н2гО. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг25О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш-колонку (ЕТОАс:петролейний ефір - 1905- 1295), отримуючи УУ-2 (178 мг, 6195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 10,41 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,54 (дд, У-8,0, 9,0 Гц, 1Н), 6,76 (дд, У-1,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез (З-хлор-2-фтор-6-метоксифеніл)метанаміну (У х-3)
До розчину УУ-2 (400 мг, 2,12 ммоль) в безводному Мен (20,0 мл) додавали МН.АОАс (1,63 г, 21,2 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. До зазначеного вище розчину додавали МасмМВнНЗз (533 мг, 8,48 ммоль) при 25 "С. Отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 годин при 25 "С. Реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс та НгО. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»б5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш-колонку (меон:
ДХМ - 1956-1595), отримуючи УУ-3 (270 мг, 6795) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б м.ч. 7,35 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,70 (с, 2Н).
Стадія З - Синтез 2-(амінометил)-4-хлор-3-фрторфенолу (У У-4)
До розчину УУ-3 (180 мг, 0,949 ммоль) в НгО (15,0 мл) по краплям додавали водн. розчин
НВг (1,50 мл) при 0"С в атмосфері Ма. Після додавання, реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (110 "С) та перемішували протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, розбавляли в НоО, та нейтралізували нас. розчином Ммаон.
Водний шар екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О» та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (Меон: ДХМ - 1:10), отримуючи УХ-4 (50 мг, 30905) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,18 (т, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-1,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,92 (д, 9-1,3 Гц, 2Н).
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (3-хлор-2-фтор-6-гідроксибензил)карбамату (Ум-5)
До розчину УУ-4 (50,0 мг, 0,285 ммоль) в ДХМ (5,00 мл) та МеонН (1,0 мл) додавали ВосгОо (68,4 мг, 0,313 ммоль) з наступним додаванням ЕМ (72 мг, 0,71 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш підкислювали нас. Розчином лимонної кислоти до рН 5-6. Суміш розподіляли між ДХМ та Нго.
Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднаний органічний шар промивали нас. розчином МаНсСоОз та насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О»5 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ЕАс: петролейний ефір - 1:2), отримуючи УХ-5 (45 мг, 5795) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,22 (с, 1Н), 7,27 (т, 9-8,4Гц), 7,02 (ш с, 1Н), 6,67 (д, 9У-9,2
Гц), 4,14 (с, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Стадія 5 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4-хлор-3-фторфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу СУУ-6)
Сполука УУ-6 була синтезована, використовуючи УУ-5 та ВВ-2 слідуючи процедурам на стадіях 2 та З в схемі ВВ.
РХ-МС 407 |М-11; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-айв--020) б м.ч. 8,57 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,56 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,72 (ш с, 1Н), 5,14 - 4,99 (м, 1Н), 4,64 (ш с, 1Н), 4,59 (дд, у-4,6, 9,4 Гу, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 2,90 - 2,78 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,06 (т, У-10,4 Гц, 1Н).
Приклад 144 - 146 отримували за аналогічним способом як і УхУ-6, виходячи з відповідного анізольного реагента та слідуючи стадіям З та 4 в схемі УУ.
Приклад 144 ном - 423 (15525,35,5Н)-3-(2- сопе (МУ | (амінометил)-3- 2-метокси-6- нбобноО (трифторметил)фенокси)- (трифторметил)феніл)метанамін 5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
ОМе д|Іпіримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол
НОМ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- 06) б м.ч. - 8,60 (с, 1Н),
ЕзС 7,71 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 1Н), 7,47 - 7,40 (м, 1Н), 7,33 (д, У9-7,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,11 (кв, у-9,3 Гц, 1Н), 4,71 (ше, 1Н), 4,65 (дд, У-4,9, 942 Гц, 1Н), 4,13 (д, 9-43 Гу, 1Н), 4,02 (ш с, 2Н), 2,97 - 2,82 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,11 (ддд, 9-4,3, 9,7, 13,7. Гу, 1Н
Приклад 145 Нам - 391 (15525,35,5Н)-3-(2-
Е он (МУ | (амінометил)-3,4- (2,3-дифтор-6- ні вн дифторфенокси)-5-(4- метоксифеніл)метанамін Е метил-7Н-піроло|2,3-
ОМе д|Іпіримідин-7- іл)уциклопентан-1,2-діол
НМ "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,68
Е (с, 1Н), 7,31 - 7,20 (м, 1Н),
Е 6,90 - 6,83 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-3,5 Гу, 1Н), 5,54 - 5,25 (м, 1Н), 5,17 - 5,03 (м, 2Н), 4,68 - 4,55 (м, 2Н), 4,07 - 4,01 (м, 1Н), 3,77 (д, 9-13 Гц, 2Н), 2,90 - 2,79 (м, 1Н), 2,64 (с,
ЗН), 2,10 - 1,99 (м, 1Н)
Приклад 146 403 (15525,35,5Н)-3-(2-(2- го ЇМ-НІ) | аміноетил)-4- 2-(5-хлор-2-метоксифеніл)етан- М щ- хлорфенокси)-5-(4-метил- 1-амін у 7Н-піроло|2,3-4|піримідин- пон 7-іл)уциклопентан-1,2-діол
ОМе нж о он "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
НМ н дв-020) б м.ч. 8,59 (с, 1Н), ще 7,58 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,23 - сі 7,16 (м, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,5 сі Гц, 1Н), 6,72 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 5,16 - 5,01 (м, 1Н), 4,62 - 4,46 (м, 2Н), 3,99 (д, 9У-5,3
Гц, 1Н), 2,91 - 2,81 (м, 1Н), 2,79 - 2,68 (м, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 2,00 - 1,88 (м, 1Н)
Приклад 147 (Схема 27) - (155,25,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-4,5-дихлорфенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (22-7)
Схема 27727 воїни ніж Шо во ня бер йо» бр
М вт те ше зо, ЕР, то ан ще о вх. а -х оаажеорх ї ні : Ї зі пе в фо Ї чи дум 5 у Ї Ян. в 233 хх зе сш ня ! ма ЧК вве ен яв ж Вк кноОрювнн, С в шу квар, ОРЕ Ї т ні во ї ря обнотуяй -5252ЗОРТО-5ЗУ ви ше ні м
Я жрвк Р дек мин НЕ. що ер аб ню
МОоЖЕт
Стадія 1 - Синтез (4,5-дихлор-2-метоксифеніл)метанолу (22-2)
До розчину метоксибензойної кислоти (272-1) (500 мг, 2,26 ммоль) в безводному ТГФ (23 мл) додавали ВНз.ТГФ (6,79 мл, 6,79 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Після додавання, реакційну суміш перемішували при 30 "С в атмосфері М2 протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до -20"С та гасили нас. розчином МНАСІ. Реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс та Нго.
Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг250О»х та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (ЕЮАс: петролейний ефір - 1995-3595), отримуючи 272-2 (383 мг, 81,895) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав) б м.ч. 7,49 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,28 (т, 9У-5,6 Гу), 4,44 (д, 9-6 Гц), 3,31 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 2-(4,5-дихлор-2-метоксибензил)ізоіїндолін-1,3-діону (22-3)
До розчину 272-2 (230 мг, 1,11 ммоль) та фталиміду (163 мг, 1,11 ммоль) в безводному ТГФ (12 мл) додавали РРІз (291 мг, 2,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -20 С в атмосфері Мг протягом 30 хв. До зазначеного вище розчину додавали ОЕАО (193 мг, 1,11 ммоль) при -10 "0-20 "С. Після додавання, реакційна суміш ставала жовтим розчином, який нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи флеш-колонку (12,0 г гель, ЕІЮДАс: петролейний ефір - 10965- 3595), отримуючи сирий продукт, та додатково чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ЕАс: петролеум - 1905-1595), отримуючи продукт 22-3 (30 мг, 895) у вигляді білої твердої речовини та використовували, як є, на наступній стадії.
Стадія З - Синтез 2-(4,5-дихлор-2-гідроксибензил)ізоіїндолін-1,З-діону (272-4)
До розчину 22-3 (50 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2,00 мл) по краплям додавали ВВгз (0,20 мл) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш обережно гасили МеоН. Отриману в результаті суміш розподіляли між ДХМ та нас. розчином МансСоОз. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг5О» та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну
ТШХ (ЕЮАс: петролейний ефір - 1:11), отримуючи 22-4 (43 мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,50 (с, 1Н), 7,94 - 7,76 (м, 4Н), 7,32 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н).
Стадія 4 - Синтез 2-(4,5-дихлор-2-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- ілуциклопент-2-ен-1-іл)уокси)бензил)ізоіндолін-1,3-діону (22-5)
До перемішуваного розчину 7272-4 (43 мг, 0,13 ммоль) та трет-бутил ((15,4К)-4-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопент-2-ен-1-іл) карбонату (42 мг, 0,13 ммоль) в ДХЕ (1,50 мл) додавали С52СОз (52 мг, 0,16 ммоль), Раз(аба)з.СНФеЇі», (3,5 мг, 0,003 ммоль) та дррр (3,3 мг,
Зо 0,008 ммоль). Реакційну суміш дегазували, та продували Мо протягом З рази. Отриманий в результаті розчин перемішували протягом 1,5 год при 25 "С. Реакційну суміш концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (Е(Ас: петролейний ефір - 1:71), отримуючи продукт 2и-5(62 мг, 8990) у вигляді жовтої смоли, та використовували на наступній стадії безпосередньо.
Стадія 5 - Синтез 2-(4,5-дихлор-2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензил)ізоіндолін-1,3-діону (272-6)
До розчину 22-5 (62 мг, 0,12 ммоль) в ТГФф (2,50 мл) та НгО (0,50 мл) додавали ММО (29,4 мг, 0,251 ммоль) з наступним додаванням "505 (136 мг, 0,02 ммоль, 495 мас./мас. в 1-ВІОН).
Після додавання, реакційну суміш перемішували при 28 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли в Н2О та гасили нас. розчином МанзОз. Темний розчин екстрагували ЕЮАСс, сушили над Ма»5Ох4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (МеонН: ДХМ - 1:10, ОМ), отримуючи 22-6 (30 мг, 4595) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,95 - 7,77 (м, 4Н), 7,60 (д, 3У-3,5 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,73 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,43 (д, У-4,0 Гу, 1Н), 5,18 - 5,05 (м, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,70 - 4,61 (м, У-6,0 Гц, 1Н), 4,52 - 4,41 (м, 1Н), 3,99 - 3,94 (м, 1Н), 2,91 - 2,78 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 1,98 - 1,86 (м, 1Н).
Стадія 6 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4,5-дихлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (22-7)
До розчину 22-6 (30 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) по краплям додавали МНеМН»» (31 мг, 0,81 ммоль). Після додавання, реакційний розчин перемішували при 28 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи 22-7 (11 мг, 4695) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 423
ІМ-А1І; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,66 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,72 (д, 9-33 Гц, 1Н), 5,14 - 5,05 (м, 2Н), 4,63 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 2,89 - 2,81 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,02 (м, 1Н).
Приклад 148 (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4,5-дифторфенокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол отримували за аналогічним способом до 27-7, виходячи з (4,5-дифтор-2-метоксифеніл)метанолу та слідуючи стадіям 2 - 6 в схемі 27.
Приклад 148 391 (15525,35,5Н)-3-(2-(амінометил)- го ІМ-АН1І 4,5-дифторфенокси)-5-(4-метил-7Н- (4,5-дифтор-2- | А піроло|2,3-4|піримідин-7- метоксифеніл)метанол М М іл)уциклопентан-1,2-діол
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч.
ОМе ГСб-он 8,62 (с, 1Н), 7,75 - 7,57 (м, 1Н), 7,51 / - 7,32 (м, 1Н), 7,25 - 7,05 (м, 1Н), но МНг 0 ОН 6,72 (д, 9-3,5 Гц, МН), 5,39 (д,
Е пФ У-18,1 Гу, 1Н), 5,20 - 4,98 (м, 2Н),
Е 4,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,01 (д, 9-43
Е Гц, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 2,95 - 2,72 (м,
Е 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,00 (ддд, 9-45, 9,1, 13,7 Гц, 1Н)
Приклад 149 (Схема ААА) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(2-аміно-1-гідроксіетил)-4-хлорфенокси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (ААА-9)
Схема ААА м. оон шо юн С З з ен
А ви Р Месбуу ди ще же М Ї Ко ЕНН п ре Вот 7 й тв Її М -- 255 хи т рот Та -е м М15 Ї Ве ви т ін «а Гео З г
АА-ї ААА- ддА-З АлЛА-А осн шт з, вв рай | як ють вв Др а Бежвауснсь ВРРЕ ру тї і-й че
С Свяимо. ВХЕ піст -Ьое і о ні зн
ААА-5 ЗАА 8АА-Т
МН тр : тю Я пн ї вен І ун ке | ІЙ й суть рентний Й Кутя 7 на вн на он
А йдд-а
Стадія 1 - Синтез 2-бром-1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етан-1-ону (ААА-2)
До жовтого розчину 1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етан-1-ону (ААА-1) (2 г, 11,72 ммоль) в ТГФ (60 мл) додавали РиМезМВіз (4,85 г, 12,9 ммоль) при к.т. (25 "С). Отриманий в результаті червоний розчин перемішували при к.т. протягом 12 год при цьому утворювалась тверда речовина, потім суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕЮАс в петролейному ефірі від 0 до 1095 до ААА-2 (2,4 г) у вигляді жовтої олії, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез 2-((Зг5г,71)-114,3,5,7-тетраазаадамантан- 1-іл)-1-(5-хлор-2- гідроксифеніл)етан-1-ону, бромідної солі (ААА-3)
До розчину 1,3,5,7-тетраазаадамантану (4,67 г, 33,3 ммоль) в СНСіз (40 мл) додавали ААА-2 (2,6 г, 10 ммоль) при кт. (25 "С). Суміш перемішували при к.т. протягом 12 год при цьому утворювалась тверда речовина. Тверду речовину збирали фільтруванням та промивали ДХМ та сушили в вакуумі, отримуючи сирий продукт ААА-З3(З3 г, 7495) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія З - Синтез 2-аміно-1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етан-1-ону (ААА-4)
До суспензії 5М1 (З г, 8 ммоль) в ЕЮН (15 мл) додавали конц. НСІ (3 мл) при к.т. (25 70).
Суспензію перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш випаровували з отриманням
ААДА-4 (1,5 г, »10095) у вигляді жовтої олії, яку безпосередньо використовували без додаткової очистки. РХ-МС 186 |М 11.
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (2-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2-оксоетил)карбамату (ААА-5)
До розчину (Вос)2О (2,29 г, 10,5 ммоль) в діоксані (15 мл) додавали розчин ААДА-4 (200 мг,
Зо розчин, нейтралізували водн. МанНсСоО»з) при 0 "С. Реакційний розчин перемішували при 25 76.
Реакційний розчин екстрагували ЕЮАс (б мл х 3). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію 3 0-2595 ЕІОАс/петролейним ефіром, з отриманням АдДА-5 (600 мг, 2295) у вигляді білої твердої речовини, та використовували, як є, на наступній стадії.
Стадія 5 - Синтез трет-бутил (2-(5-хлор-2-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7- іл)уциклопент-2-ен-1-іл)уокси)феніл)-2-оксоетил)карбамату (ААА-6)
Використовуючи ВВ-2 та в наступних процедурах, аналогічних до стадії 2 в схемі ВВ, був отриманий АДА-6 (288 мг, 3195) у вигляді жовтої смоли, який використовували на наступній стадії безпосередньо.
Стадія 6 - Синтез трет-бутил (2-(5-хлор-2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)феніл)-2-оксоетил)карбамат (ААА-7)
Виходячи з АДА-6б та в наступних процедурах, аналогічних до стадії З в схемі ВВ, був отриманий ААА-7 (70 мг, 3395) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 517 (М'Н1І.
Стадія 7 - Синтез трет-бутил (2-(5-хлор-2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)феніл)-2-гідроксіетил/укарбамату (ААА-8)
До суміші з АДА-7 (70 мг, 0,14 ммоль) в Меон (1 мл) додавали МавВна (15,4 мг, 0,406 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш гасили 1М водн. розчином НСІ (5 мл). Суміш випаровували з отриманням сирого продукту ААА-8 (70 мг, 29995) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 8 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(2-аміно-1-гідроксіетил)-4-хлорфенокси)-5-(4-метил- 7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 ,2-діолу (ААА-9)
Сполуку ААА-8 (62 мг, 0,12 ммоль) розчиняли в ДХМ (0,6 мл). Суміш охолоджували до 0 С на крижаній бані. До зазначеної вище суміші по краплям додавали ТФО (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Реакційний розчин нейтралізували насиченим водн. розчином МанНсоз (1 мл), фільтрували, та фільтрат чистили, застосовуючи препаративну
ВЕРХ безпосередньо з отриманням ААА-9 (21 мг, 4295) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 441 ІМ--23|; "Н ЯМР (400 МГц, МеОО-а4) б м.ч. 8,62 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9-3,3, 11,3 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,26 - 7,22 (м, 1Н), 7,03 (дд, У-22,1, 8,7 Гц, 1Н), 6,75 (т, У-3,8 Гц, 1Н), 5,20 (д, 3-3,8 Гц, 1Н), 5,10 (ш с, 1Н), 4,70 (ш с, 2Н), 4,22 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 3,04 - 2,94 (м, 2Н), 2,77 (ш с, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,26 (ш с, 1Н).
Зо Приклад 150 (Схема ВВВ) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-3,4-дихлорфенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (ВВВ-8)
Схема ВВВ - А А ї -А ї
Я тло ще писо щу Ві сив р ще що вв ЩІ М- що т кі Ї 7 МІ |й вМсО ді Ї МАЕ КО СІ Ї ес г Її асважнсьове ваа- вада вав вав ване о і дня і ОВК Я ПОС роза йо В. є -4 Аз, ановаях ет я ій же
С дерунВх одн Спи ши е ПАМ, -- пе: ние пе й пк ен щі дкм зи Ви де и ВН 27 щ вав: щ вас вБава
Стадія 1 - Синтез 2,3-дихлор-6-фторбензальдегіду (ВВВ-2)
До розчину 1,2-дихлор-4-фторбензолу (ВВВ-1) (2 г, 12,12 ммоль) в безводному ТГФ (30 мл) по краплям додавали ГОА (6,67 мл, 2М, 13,3 ммоль) в атмосфері М2, при -65 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при -65 "С протягом 30 хв. в атмосфері Ме2. До отриманого в результаті червоного розчину додавали ДМФ (1,77 г, 24,2 ммоль) при -657С в атмосфері М, та отриману в результаті суміш перемішували при -65 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш гасили водою (50 мл) та екстрагували ЕАс (30 мл х 2). Екстракт промивали 1
М НОЇ (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг250О54 та концентрували з отриманням сирої сполуки, яку екстрагували петролейним ефіром (30 мл х 3). Екстракт концентрували в вакуумі, отримуючи ВВВ-2 (2,2 г, 9495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») 6 м.ч. 10,44 (с, 1Н), 7,66 (дд, 9У-5,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,10 (т, У9,2 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 2,3-дихлор-6-гідроксибензальдегіду (ВВВ-3)
До жовтого розчину сирого продукта ВВВ-2 (2,2 г, 11,4 ммоль) в ДМСО (10 мл) повільно додавали КОН (1280 мг, 22,8 ммоль) при 0 "С. Після додавання, суміш змінювалася на червону суміш та перемішували при кімнатній температурі (20 "С) протягом 16 год. Суміш розбавляли
МТВЕ (100 мл). Рідину декантували, та залишок промивали МТВЕ (100 мл). Залишок потім розбавляли водою (30 мл) та регулювали 1 М НСІ до рн 2, та екстрагували ЕОАсС (20 мл х 2).
Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт ВВВ-3 (390 мг, 1895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 11,98 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, У-9,3 Гц, 1Н).
Стадія З - Синтез (К,Е)-М-(2,3-дихлор-6-гідроксибензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (4)
Суміш з сирого продукта ВВВ-3 (150 мг, 0,79 ммоль), (К)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (143 мг, 1,2 ммоль) та СизО»х (376 мг, 2,36 ммоль) в СНСіз (3 мл) перемішували при к.т. (30 С) протягом 5 днів. Суміш фільтрували та чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕАс в петролейному ефірі від 0 до 30 95, отримуючи ВВВ-4 (70 мг, 30905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 11,98 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 7,49 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 1,29 (с, 9Н).
Стадія 4 - Синтез (К)-М-(2,3-дихлор-6-гідроксибензил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (ВВВ- 5)
До розчину ВВВ-4 (70 мг, 0,238 ммоль) в МеонН (3 мл) додавали Мавна (27 мг, 0,714 моль) при к.т. (30 "С). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш концентрували в вакуумі та розчиняли у воді (5 мл). До суміші додавали водн. розчин МНАСІ (2 мл), при цьому утворювалась деяка кількість твердої речовини. Суміш екстрагували ЕОАс (5 мл х 3). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували в вакуумі, отримуючи ВВВ-5 (55 мг, 7895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б м.ч. 9,31 (ш с, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,58 - 4,40 (м, 2Н), 4,09 - 3,97 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н).
Стадія 5 - Синтез (В)-М-(2,3-дихлор-6-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин-7- ілуциклопент-2-ен-1-іл)/окси)бензил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду (ВВВ-6)
Сполуку ВВВ-6 (130 мг, 9895, яка містить 1 екв. ДХМ) отримували у вигляді жовтої смоли з
Зо ВВВ-5 та ВВ-2, використовуючи аналогічні процедури до стадії 2 Схеми ВВ. РХ-МС 493 |Мн11;
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,39 - 7,31 (м, 2Н), 6,84 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 3У-3,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 6,22 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 6,13 - 6,01 (м, 1Н), 5,41 - 5,35 (м, 1Н), 4,63 - 4,39 (м, 2Н), 3,65 (т, 9У-6,7 Гц, 1Н), 3,29 - 3,09 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 1,98 (тд, У-3,8, 14,7 Гу, 1Н), 1,18 (с, 9Н).
Стадія 6 - Синтез М-(2,3-дихлор-6-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензил)-2-метилпропан-2-сульфонаміду (ВВВ-7)
Сполуку ВВВ-б6 обробляли за аналогічним способом до процедур зі стадії З в схемі ВВ, отримуючи ВВВ-7 (70 мг, 5895). РХ-МС 543 |М-16--1); "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,62 (с, 1Н), 7,56 (ш с, 1Н), 7,19 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, У-9,0 Гу, 1Н), 6,54 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,64 (т, 9-5,5 Гц, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 5,13 - 5,04 (м, 1Н), 4,56 - 4,50 (м, 1Н), 4,47 (дд, У-4,8, 8,5 Гц, 1Н), 4,44 - 4,34 (м, 2Н), 4,04 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 2,83 - 2,75 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,14 - 2,04 (м, 1Н), 1,20 (с, 9Н).
Стадія 7 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-3,4-дихлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (ВВВ-8)
До розчину ВВВ-7 (35 мг, 0,064 ммоль) в сухому ДХМ (5 мл) додавали анізол (170 мг, 1,56 ммоль) та АїЇСіІз (86 мг, 0,64 ммоль) при к.т. (25 "С). Білу суспензію перемішували при к.т. протягом З год. Суміш гасили водн. розчином МанНсоз (3 мл), з наступним додаванням водн. розчину калію натрію тартрату (5 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (5 мл х 3). Екстракт концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи ТШХ (ДХМ/МеОН-10/1), отримуючи ВВВ-8 (8 мг, 2995) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС 423 |М'-1|; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,61 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,11 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,44 (ш с, 1Н), 5,10 (кв, У-9,0 Гц, 2Н), 4,64 (д, У-5,3 Гц, 2Н), 4,06 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 2,92 - 2,81 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,05 (ддд, У-4,1, 9,2, 13,8 Гц, 1Н).
Приклад 151 (Схема ССС) - (155,25,35,5Н)-3-(2-(2-аміноетокси)-4,5-дихлорфенокси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (ССС-4)
Схема ССС банк шт руМН 7 Сесь (о Но ровчідні он і у вотубо ат а А Мо, Дим ва пеня ОМ 600 кити М о -------- 5 Я сеї І Оуке косе ЯМУ ме У " м сі дек сі Е себя пою. сс
КН Ні МН 7 печу Я тає 7 -к и пак вне ЦИМ киян в нене т НИ Що п я Пк ЦЯ
Н не ок Н на он сі ві «се соя
Стадія 1 - Синтез 4,5-дихлор-2-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)уциклопент-2-ен-1-іл)уокси)уфенолу (ССС-1)
Сполука ССС-1 отримували, використовуючи процедури аналогічні до стадії 2 в схемі ВВ, з комерційно доступного 4,5-дихлорбензол-1,2-діолу та ВВ-2.
Стадія 2 - Синтез трет-бутил (2-(4,5-дихлор-2-((15,4Н8)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопент-2-ен-1-іл)уокси)фенокси)етил)/укарбамату (ССС-2)
До перемішуваного жовтого розчину ССС-1 (78 мг, 0,21 ммоль) в сухому ДМФ (5 мл) додавали К»СОз (86 мг, 0,62 ммоль) та трет-бутил (2-брометил)карбамат (923 мг, 0,42 ммоль) при 25 "С та перемішували протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 х 20 мл), сушили над Маг25О:, фільтрували та концентрували в вакуумі з отриманням залишку, який чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (силікагель, елюювали ЕОАс) з отриманням ССС-2 (108 мг, 29995) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М--1) 519; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,39 (тд, У-1,9, 5,5 Гц, 1Н), 6,19 (дд, уУ-2,3, 5,3 Гц, 1Н), 6,06 (дд, У-2,0, 4,6
Гц, 1Н), 5,29 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,02 (ш с, 1Н), 4,03 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 3,59 - 3,47 (м, 2Н), 3,10 (тд, 9-7,7, 15,2 Гц, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,07 (т, У-2,9 Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія З - Синтез трет-бутил (2-(4,5-дихлор-2-((15,25,35,48)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7 Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)фенокси)етил)карбамату (ССС-3)
Сполуку ССС-2 піддавали аналогічним процедурам як і стадія З в схемі ВВ, отримуючи ССО-
З (55 мг, 4895) у вигляді коричневої смоли. РХ-МС |М--23) 575.
Стадія 4 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(2-аміноетокси)-4,5-дихлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (ССС-4)
Сполуку ССС-3 піддавали стандартному зняттю захисту ТФО/водою за способами аналогічними до стадії 8 в схемі ААА з наступною препаративною ВЕРХ, отримуючи ССС-4 (35 мг, 7595). РХ-МС |М231| 475; "Н ЯМР (400 МГц, МеО0О-аз4) б м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,66 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,79 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,20 (кв, уУ-8,9 Гц, 1Н), 4,76 - 4,68 (м, 1Н),
Коо) 4,66 (дд, У-5,3, 8,0 Гц, 1Н), 4,33 - 4,23 (м, ЗН), 3,40 - 3,36 (м, 2Н), 3,01 - 2,90 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,29 (ддд, 425,0, 8,8, 14,3 Гц, 1Н).
Приклад 152 (15,25,35,5К)-3-(2-(2-аміноетокси)-4,5-дифторфенокси)-5-(4-метил- /Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол отримували за способом, аналогічним до ССС- 4, виходячи з 4,5-дифторбензол-1,2-діолу та слідуючи стадіям з 1 по 4 в схемі ССС.
Приклад 152 -д 421 (15525,35,5Н8)-3-(2-(2-аміноетокси)-
Сх ІМ-АН1І 4,5-дифторфенокси)-5-(4-метил-7Н- 4,5- МН» -0, ме піроло|2,3-4|піримідин-7- дифторбензол- «оо УТ тон іл)уциклопентан-1,2-діол 1,2-діол но ІН ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4) б м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), он ко 7,26 - 7,07 (м, 2Н), 6,80 (д, 9-40 Гц, но 1Н), 5,19 (кв, У-8,9 Гц, 1Н), 4,72 - 4,64 (м, 2Н), 4,33 - 4,21 (м, ЗН), 3,42
Е - 3,36 (м, 2Н), 2,99 - 2,87 (м, 1Н),
Е 2,15 (с, ЗН), 2,33 - 2,23 (м, 1Н)
Приклад 153 (Схема БОБ) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(2-аміноетокси)-4-хлорфенокси)-5-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол (00ОЮО-6)
Схема ОО тео нині, оч я ав оте Ач : Фо жк в ма сн НИ ; щи хе Як иа ТКАНІ сни і шив ге Ин дхм если ВО вщеюн? ШК ТЬЯ 207 на ож не й ше
ВОБ-В во ОО ме що ; Е й. Км «МН; ко г тр вок п що оте що я М
ЯЗ а в нив М п.--7 ек А цо, гей ше Й вон нач ше І крос дме 7 щоки дії Кк вки нн в б г си 3 м сеть 285 І яю ій в..в КО є вора розв воп-а
Стадія 1 - Синтез 1-(5-хлор-2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентил)окси)феніл)етан-1-ону (000-1)
Сполуку 00О0О-1 отримували, використовуючи процедури аналогічні до стадій 2 8. З в схемі
ВВ з комерційно доступного 1-(5-хлор-2-гідроксифеніл)етан-1-ону та ВВ-2.
Стадія 2 - Синтез 5-хлор-2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)уциклопентил)окси)фенілацетату (000-2)
Трифтороцтовий ангідрид (1,46 г, б,95ммоль), охолоджували до -10"С та по краплям додавали 3095 НгО» (185 мг, 1,63 ммоль), та розчин перемішували протягом 10 хв. До даної суміші по краплям додавали 0ОЮО-1 (210 мг, 0,523 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) при 0"сС та перемішували при 25 "С протягом 15 хв. Потім до реакційного розчина додавали насичений розчин натрію тіосульфату (2 мл). Реакційний розчин підлужнювали насиченим розчином
МансСоОз до рнН-7-8, екстрагували ДХМ (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та випаровували з отриманням сирої сполуки, яку чистили, застосовуючи ІЗСО (силікагель, 12 г, мМмеон/дхм-1095-1495) з отриманням бажаного продукту 0ОЮО-2 (160 мг, 7395) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М1) 418; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,67 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 1,21 (дд, 9У-2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,12 - 7,06 (м, 2Н), 6,60 (д, 9-3,8 Гу, 1Н), 4,97 (кв, 9У-8,5 Гц, 1Н), 4,78 (т, 9-60 Гу, 1Н), 4,50 (дд, У-5,3, 8,3 Гц, 1Н), 4,29 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 3,12 - 3,01 (м, 1Н), 2,72 (с,
ЗН), 2,36 - 2,27 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 5-хлор-2-((Зан,45,68,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч|/1,3|діоксол-4-іл)уокси)фенілацетату (000-3)
До перемішуваного безбарвного розчину 00О-2 (160 мг, 0,38 ммоль) в ацетоні (0,64 мл)
Зо додавали 2,2-диметоксипропан (6,4 мл) та п-толуолсульфонову кислоту (73 мг, 0,38 ммоль) при 2576. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Потім до реакційної суміші додавали водн. розчин Мансоз (3 мл) до рН 8,0. Потім суміш екстрагували ЕОАсС (15 мл х 2).
Органічні шари відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма?5О» та фільтрували. Органічний шар випаровували з отриманням сирого продукту у вигляді безбарвної смоли, яку чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (ефір:ЄЇ(ЮАс-1:1,
ВР-0,55) з отриманням ЮОЮО-3 (126 мг, 7295) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Н1) 458;
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 8,79 (с, 1Н), 7,43 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,25 - 7,20 (м, 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 6,58 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,46 - 5,38 (м, 1Н), 4,93 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 4,83 - 4,74 (м, 2Н), 3,06 - 2,89 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,52 - 2,37 (м, 1Н), 2,21 (с, ЗН), 1,60 (ш с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
Стадія 3 - Синтез 5-хлор-2-((Зан,45,68,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(/1,3|діоксол-4-іл)уокси)уфенолу (000-4)
Сполуку 00О-3 (142 мг, 0,31 ммоль) розчиняли в Меон (3 мл) та НгО (1 мл). К»СОз (85,7 г, 0,62 ммоль) додавали до зазначеної вище суміші. Реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 1 години. Суміш нейтралізували 1095 розчином лимонної кислоти до рН 6-7. Суміш розбавляли Н2гО (10 мл), екстрагували ЕІОАс (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та випаровували з отриманням 00О-4 (140 мг, »9995) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М-1) 416; "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 м.ч. 8,79 (с, 1Н), 7,22 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,96 - 6,90 (м, 2Н), 6,87 - 6,81 (м, 1Н), 6,61 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,95 - 5,74 (м, 1Н), 5,27 - 5,19 (м, 2Н), 4,87 - 4,78 (м, 2Н), 2,99 - 2,87 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,61 - 2,50 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН).
Стадія 4 - Синтез трет-бутил (2-(5-хлор-2-((ЗаВ,45,68,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)тетрагідро-4Н-циклопента|Ц9|И1,3|діоксол-4- іл)уокси)уфенокси)етил)карбамату (000-5)
До перемішуваного розчину 000О-4 (140 мг, 0,34 ммоль) в сухому ДМФ (5 мл) додавали
К»СОз (140 мг, 1,0 ммоль) та трет-бутил (2-брометил)карбамат (151 мг, 0,67 ммоль) при 25 "С.
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали воду (10 мл), та суміш екстрагували ЕІАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (20 мл х 5), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням сирої сполуки, яку чистили, застосовуючи ІЗСО (ЕІОАс/петролейний ефір - 6095) з отриманням ЮОО-5 (170 мг, 9095) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М23) 581; "Н ЯМР (400
МГу, СОС») б м.ч. 8,80 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 6,96 - 6,84 (м, ЗН), 6,59 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,50 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,18 (ш с, 1Н), 4,92 - 4,86 (м, 1Н), 4,85 - 4,81 (м, 2Н), 4,08 - 3,98 (м, 2Н), 3,65 - 3,54 (м, 2Н), 3,08 - 2,98 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,47 (д, 914,6 Гу, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,42 (с,
ОН), 1,31 (с, ЗН).
Стадія 5 - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(2-аміноетокси)-4-хлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (00О-6)
Сполуку 000О-5 піддавали стандартним способам зняття захисту ТФО/водою з наступною препаративною ВЕРХ, отримуючи ЮОЮ-6 (40 мг, 3195). РХ-МС (Ма23) 441; "Н ЯМР (400 МГц,
Мео0-аз) 5 м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,78 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,14 - 7,05 (м, 2Н), 6,96 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 5,41 - 5,27 (м, 1Н), 4,74 - 4,70 (м, 9У-5,5 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 9-46, 7,9 Гц, 1Н), 4,21 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,15 - 4,07 (м, 2Н), 3,18 - 3,08 (м, 2Н), 3,06 - 2,94 (м, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,14 (дд, 96,6, 14,1 Гц, 1Н). (Схема ЕЕЕ) - Синтез трет-бутил 5-хлор-8-гідрокси-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-19)
Схема ЕЕЕ ? ї ї ї са. АН скм ВХ сли 00 МНІМОх см, пану
ЗИ а не ве ех нд ві щи пк во І СІ Ге
ЕЕЕ-я ЕЕК-2 ЕЕБ-З Гоа щу - ом Зн щй й Й р А ск ВК вит я
Й г ОСНО тег, Ше п" Її М пса " її ї й ав тФо За н ДИМ ші ес, дхм вий і /Є с І зо ЕБЕ-8 БЕБ-5 ЕБЕо трів
Стадія 1 - Синтез (2-хлор-5-метоксифеніл)метанолу (ЕЕЕ-2)
До розчину метил 2-хлор-5-метоксибензоату ЕЕЕ-1 (4,55 г, 22,7 ммоль) в безводному ТГФ (200 мл) порціями додавали ГІАІНа (1,72 г, 45,4 ммоль) при -10 70-50. Температура піднімалася до 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили 595 Маон. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту. До целітного коржа додавали ТГФ (100 мл) та ЕІАс (100 мл) та перемішували при 25 "С протягом 0,5 годину. Суміш фільтрували та об'єднані органічні шари сушили над Ма5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт ЕЕЕ-2 (4,5 г) у вигляді безбарвної олії, та безпосередньо використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,25 (д, 929,5 Гу, 1Н), 7,05 (д, 9-28 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 922,9, 8,7 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9-38 Гц, 2Н), 3,81 (с,
ЗН), 2,04 - 1,94 (м, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 2-хлор-5--метоксибензальдегіду (ЕЕЕ-3)
До розчину ЕЕЕ-2 (3,63 г, 16,16 ммоль) в СНІЗСМ (120 мл) додавали ІВХ (17,7 г, 63,1 ммоль) при 25 "С. Отриману в результаті суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С, фільтрували, та промивали ДХМ (50 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували, отримуючи сиру сполуку, яку чистили, застосовуючи ІЗСО (силікагель, 80 г,
ЕЮАс/петролейний ефір - 1795) до ЕЕЕ-3 (1,76 г, 4995) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 10,45 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,11 (дд, у-3,3, 8,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез (Е)-1-хлор-4-метокси-2-(2-нітровініл)убензолу (ЕЕЕ-4)
До розчину ЕЕЕ-3 (1,76 г, 10,3 ммоль) в АСОН (17,0 мл) додавали МНАОАс (0,795 г, 10,3 ммоль) з наступним додаванням Мемо» (3,15 г, 51,6 ммоль). Після додавання, реакційну суміш нагрівали при 85 "С протягом 10 годин, та потім охолоджували до 28 "С. Реакційну суміш розбавляли в ДХМ та концентрували для того, щоб видалити АСОН, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш-колонку (12 г гель, ЕЮАс: петролейний ефір - 1905-1096), отримуючи ЕЕЕ-4 (1,78 г, 8195) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,36 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-13,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-3,0 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9У-3,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН).
Стадія 4 - Синтез 2-(2-хлор-5-метоксифеніл)етан-1 -аміну (ЕЕЕ-5)
До розчину ЕЕЕ-4 (862 мг, 4,04 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) додавали ГіАЇІНа (613 мг, 16,1 ммоль) при -20 "С в атмосфері М». Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25"7С протягом 1 години. Реакційну суміш потім нагрівали при 50 "С та перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили краплями води. Реакційну суміш розбавляли ЕЮАХ, фільтрували, та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г геля, МеОНн: ДХМ - 195-8,095), отримуючи ЕЕЕ-5 (290 мг, 38, 790) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б м.ч. 7,27 - 7,24 (м, 1Н), 6,79 (д, 952,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 9-3,0, 8,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,02 - 2,95 (м, 2Н), 2,90 - 2,80 (м, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 5-хлор-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідроїзохіноліну (ЕЕБЕ-6)
До розчину ЕЕЕ-5 (195,0 мг, 0,679 ммоль) в ДХМ (7,00 мл) додавали ТФО (0,70 мл), з наступним додаванням водного розчину НСНО (3795, 110 мг, 1,36 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли в Нго та нейтралізували нас. розчином МагСОз. Суміш розподіляли між Е(ОАс та НО. Органічний шар сушили над Ма»5Ох4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ЕІЮАс:петролейний ефір - 1:1), отримуючи проміжну сполуку (170 мг), яку суспендували в водн. НСІ (2495, 2 мл) та нагрівали при 110 "С протягом З годин. Реакційну суміш нейтралізували нас. розчином МагСОз, потім розподіляли між ЕІОАс та НгО. Органічний шар випаровували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ тонко-шарову хроматографію (Е(Ас:петролейний ефір - 1:0), отримуючи продукт ЕЕЕ-6 (50,0
Ко) мг, 3795) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б м.ч. 7,22 (д, 958,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,70 (с, 2Н), 2,91 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 2,57 (т, У-5,8 Гц, 2Н).
Стадія 6 - Синтез 5-хлор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-олу (ЕЕБЕ-7)
До розчину ЕЕЕ-6 (50,0 мг, 0,253 ммоль) в ДХМ (4,00 мл) додавали ВВгз (0,40 мл, 4,20 ммоль) при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш гасили МеоОН та підлужнювали нас. розчином К»2СОз до рН 11-12. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар сушили над Маг50х та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (Мен: ДХМ - 1:10), отримуючи ЕЕЕ-7 (50 мг, 29995) у вигляді жовтої смоли та безпосередньо використовували на наступній стадії. /Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 7,05 (д, У-8,5 Гу, 1Н), 6,51 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,16 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9-61 Гц, 2Н).
Стадія 7 - Синтез трет-бутил 5-хлор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-19)
До розчину ЕЕЕ-7 (50 мг, 0,272 ммоль) в ДХМ (5,00 мл) та Меон (1,00 мл) додавали Восго (65 мг, 0,300 ммоль) з наступним додаванням ЕЇїЇзМ (68,9 мг, 0,681 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш нейтралізували водн. НОСІ (0,1 М) о рН 4-5 при 0 "С. Отриману в результаті суміш розподіляли між ДХМ та НгО.
Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Маг5О» та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи препаративну
ТШХ (меон: ДХМ - 1:10), отримуючи ТР-19 (50 мг, 6595) у вигляді білої твердої речовини.
Приклади 154 та 155 отримували за аналогічним способом до Приклада 78 в схемі СС, використовуючи відповідний МВос-захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1.
Приклад 154 431 (15525,35,5Н8)-3-(6-(дифторметил)- го ІМ-А1| 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-
Тр-14 М | А (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он у що 7 "Н ЯМР (400 МГц, О20О) 6 м.ч. 8,85 (с, 1Н),
Е Он 7,81 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 7,14 - 7,05 (м, ЗН),
НМ 6,89 - 6,59 (м, 1Н), 5,35 (кв, 9У-9,0 Гц, 1Н),
Й СНЕ 4,86 - 4,82 (м, 1Н), 4,70 - 4,67 (м, 1Н), 4,37 2 (с, 2Н), 4,32 (д, 9У-4,8 Гу, 1Н), 3,49 (т, 3-6,1 Гц, 2Н), 3,15 - 3,02 (м, ЗН), 2,90 (с,
ЗН), 2,26 - 2,15 (м, 1Н)
Приклад 155 413 (15525,35,5Н8)-3-(5-фтор-6-метил-1,2,3,4- го ІМ-А1| тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)-5-(4-метил-
ТР-8 м А 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол он ув в'я ІН ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4) 6 м.ч. 8,62 (с,
Восії он ІН), 7,54 (д, 3-3,8 ГЦ, 1Н), 6,86 (д, 4-5,8
НМ Гц, 1), 6,74 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 5,18 (д,
Е У-8,8 Гу, 1Н), 4,73 (дд, У-5,0, 8,8 Гу, 1Н),
Е 4,66 (ш с, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,17 (д, 9-45
Гц, 1ТН), 3,39 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,00 - 2,93 (м, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,26 (д, 9У-1,8 Гц, ЗН), 2,21 (ддд, 4-41, 9,3, 13,9 Гц, 1Н)
Приклад 156 (Схема БЕР) - (15,25,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-5- ((5,6,7,8-тетрагідроругідо(4,3-4|піримідин-4-іл)уокси)циклопентан-1 2-діол (ЕЕР-4)
Схема БЕРЕ
ПМ, дехса» щі мате рос - ММ, дюкове п-Х сі манопе Ж нор чу НОВ, ав ня ши ше «Кр тої ме ( | пія т й в щі - в и те її т ет п:
ВЕУ. ЕББ-Я трАза й ЕЕ У сво а чес ВНІ дос - пос
МО, ХМ, кл. з т І я- тод І - и я М и нд М. й зу у ДК ев де ЯК хни у НЯ ми М ши Вам оно
ЕЕЕ З ЕЕЕ-4
Стадія 1: Синтез (15,4К)-4-(4-метил-7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-7-іл/уциклопент-2-ен-1-олу (ЕРНЕ-1)
До розчину ВВ-2 (650 мг, 2,06 ммоль) в діоксані (0,3 мл) та Н2гО (0,3 мл) додавали літію гідроксид (494 мг, 20,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли НО, екстрагували сумішшю 2095 ізопропіловий спирт/ДХМ, органічні шари об'єднували та чистили, застосовуючи ІЗСО 4 г від 10095 ЕТАс до 10956 Меон/ЕАс з отриманням 424 мг ЕЕЕ-1 (9695 вихід) у вигляді безбарвної олії, яка затвердівала при стоянні.
РХ-МС |М1) 216,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 2,22 (дт, 9У-15,16, 2,14 Гу, 1
Н) 2,73 (с, З Н) 3,00 (ддд, У-15,25, 9,20, 7,70 Гц, 1 Н) 4,89 (ш с, 1 Н) 5,37 (д кв. 9У-9,23, 2,22 Гц, 1
Н) 5,58 (ш с, 1 Н) 5,85 (дд, 9У-5,50, 2,45 Гц, 1 Н) 6,25 - 6,33 (м, 1 Н) 6,54 (д, 9-3,55 Гц, 1 Н) 7,23 (д, 3-3,55 Гц, 1 Н) 8,69 (с, 1 Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 4-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопент- 2-ен-1-іл)окси)-7,8-дигідроругіаоІ4,3-4|Іпіримідин-6(5Н)-карбоксилату (ЕЕЕ-2)
До розчину ЕЕЕ-1 (100 мг, 0,465 ммоль) в ТГФ (З мл, с-0,2 М) додавали натрію гідрид (27,9 мг, 0,697 ммоль) невеликими порціями. Після перемішування при к.т. протягом 10 хв., додавали трет-бутил 4-хлор-7,8-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-6(5Н)-карбоксилат (ТР-20) (125 мг, 0,465 ммоль). Отриману в результаті реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 3,5 год, та потім гасили Н2О, розподіляли між ЕАс (20 мл) та НгО (20 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма?5О», концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 5-10965 МеОн/ЕЮАс, отримуючи 150 мг "її ЕРЕ-2 (7290 вихід) у вигляді світло-жовтої піни, що затвердіває.
РХ-МС |МН1І| 449,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б м.ч. 1,44 (с, 9 Н) 1,87 (д, 9У-15,04
Гц, 1 Н) 2,66 (с, З Н) 2,80 (т, У-4,77 Гц, 2 Н) 3,15 (дт, 9У-15,31, 7,81 Гц, 1 Н) 3,57 - 3,65 (м, 1 Н) 3,65 - 3,75 (м, 1 Н) 4,33 (д, 9У-17,61 Гц, 1 Н) 4,44 (д, 9-17,12 Гц, 1 Н) 5,98 (дт, У-4,31, 1,94 Гц, 1 Н) 6,01 -6,07 (м, 1 Н) 6,07 - 6,14 (м, 1 Н) 6,33 (ш с, 1 Н) 6,52 (д, 9У-3,18 Гц, 1 Н) 7,20 (д, 9-3,67 Гц, 1
Н) 8,51 (с, 1 Н) 8,70 (с, 1 Н).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 4-(15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-7,8-дигідроругідо|(4,3-4|Іпіримідин-6(5Н)-карбоксилату (ЕЕЕ-3)
Сполуку ЕЕЕ-2 обробляли за аналогічною процедурою як на стадії З в схемі ВВ з отриманням ЕРЕ-3 (50 мг, 3390).
РХ-МС |М'-1) 483,20. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,49 (с, 9 Н) 2,36 - 2,50 (м, 1
Н) 2,76 (с, З Н) 2,91 (т, У-5,81 Гц, 2 Н) 3,06 - 3,22 (м, 1 Н) 3,62 - 3,84 (м, 2 Н) 4,13 (с, 1 Н) 4,36 - 4,50 (м, 2 Н) 4,53 (д, 9У-6,24 Гц, 1 Н) 4,93 - 5,05 (м, 1 Н) 5,45 (тд, 9У-7,12, 3,12 Гц, 1 Н) 5,64 (ш с, 1
Н) 6,61 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,23 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 8,64 (с, 1 Н) 8,76 (с, 1 Н).
Стадія 4: Синтез /(15,25,3К,55)-3-(4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((5,6,7,8- тетрагідроругідо|4,3-4|Іпіримідин-4-іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол (ЕЕЕ-4)
Сполука ЕРЕ-3 обробляли в стандартних умовах зняття захисту, аналогічних до стадії З в схемі СС, отримуючи ЕЕРЕ-4 (24 мг, 10090).
РХ-МС |(М1) 383,10. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 2,00 - 2,11 (м, 1 Н) 2,92 (с, З Н) 2,94 - 3,02 (м, 1 Н) 3,06 (ш с, 2 Н) 3,48 (шс, 2 Н) 4,11 (д, 9У-3,42 Гц, 1 Н) 4,25 (ш с, 2 Н) 4,66 (дд, 3-8,86, 4,58 Гц, 1 Н) 5,22 (кв, У-8,93 Гц, 1 Н) 5,28 - 5,37 (м, 1 Н) 7,20 (ш с, 1 Н) 8,09 (ш с, 1 Н) 8,69 (с, 1 Н) 9,18 (ш с, 1 Н) 9,71 (ш с, 1 Н) 9,87 (ш с, 1 Н).
Приклад 157 (Схема СОГ) - (155,25,38,55)-3-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-5- ((5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-1-іл)окси)циклопентан-1,2-діол (((00-5)
Схема СОСО
То до рось сном Її ово вач Ми кова шк - штат ит т пада тн ов
МАЛ овеомо МЛ ве ру ит соб себ-з РЕ сво
ОБбь й жах Зо в НЯ мес: н
МО, ДюМ кт. мВ. п- таж М, -- ат кон вшки --- ренту яни зе оовноний зно овн свб4 веб
Зо
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-хлор-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (550-2)
До розчину трет-бутил 8-гідрокси-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (5055-1) (250 мг, 0,999 ммоль) в СНІСМ (2,5 мл) повільно додавали РОСІ» (2,5 мл), та нагрівали при 90 С протягом ночі. Реакційну суміш нейтралізували станд. МансСоОз, розчинник видаляли, застосовуючи роторний випарник. До залишку додавали МеоОН 10 мл, до тонкої суспензії додавали (ВОС)2 (337 мг, 1,50 ммоль , 0,355 мл) та ДІПЕА (258 мг, 2,00 ммоль, 0,331 мл), перемішували при к.т. протягом 30 хв. Органічний розчинник випаровували, застосовуючи роторний випарник, додавали БЕфОАс та НгО, екстрагували ЕАс, органічний шар концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 3095 ЕАс/гептан з отриманням 240 мг 5050-2 (8995 вихід) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС |М1) 269,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 56 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,84 (т, У-5,69
Гц, 2 Н) 3,66 (т, уУ-5,81 Гц, 2 Н) 4,56 (с, 2 Н) 7,03 (д, У-5,01 Гц, 1 Н) 8,17 (д, У-5,01 Гц, 1 Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопент- 2-ен-1-іл)окси)-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (35050-3)
Розчин ЕЕРЕ-1 (92 мг, 0,43 ммоль) та 5050-2 (115 мг, 0,427 ммоль) в ДМСО (4,27 мл, с-0,1 М) обробляли бутоксидом калію (61,8 мг, 0,534 ммоль, 0,534 мл, 1,0 М). Реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 15 хв. Реакційну суміш охолоджували до к.т., розбавляли НгО та ЕІОАс (10 мл кожен). Водну фазу екстрагували ЕІОАс (10 мл). Об'єднані органічні фази промивали НО (2 х 15 мл), насиченим сольовим розчином (15 мл), та сушили над Маг50»х. Зразок концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням 40 мг 5005-3 у вигляді коричневої твердої речовини (2195 вихід).
РХ-МС |МН1) 448,20. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-9) 5 м.ч. 1,45 - 1,56 (м, 9 Н) 1,94 (д, 9-14,92 Гц, 1 Н) 2,63 (с, З Н) 2,68 - 2,81 (м, 2 Н) 3,20 (дт, 9У-15,13, 7,78 Гц, 1 Н) 3,55 - 3,69 (м, 2 Н) 4,33 - 4,45 (м, 1 Н) 4,49 (шс, 1 Н) 6,06 (шс, 2 Н) 6,11 (д, 9У-4,03 Гц, 1 Н) 6,45 (ш с, 1 Н) 6,62 (шс, 1 Н) 6,68 (д, 9У-5,01 Гц, 1 Н) 7,39 (ш с, 1 Н) 7,92 (д, У-5,14 Гц, 1 Н) 8,84 (ш с, 1 Н).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 8-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил- 7 Н-піролої|2,3-а піримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (300-4)
Сполуку 5050-3 обробляли за аналогічною процедурою як на стадії З в схемі ВВ з отриманням зО5-4 (7,3 мг, 1790).
РХ-МС |Ма1) 481,90. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 1,49 (с, 10 Н) 2,43 - 2,54 (м, 1
Н) 2,75 (с, З Н) 2,81 (т, У-5,75 Гц, 2 Н) 3,03 (ш с, 1 Н) 3,63 - 3,71 (м, 2 Н) 4,38 (шс, 1 Н) 4,47 (шс,
З Н) 4,66 (ш с, 1 Н) 5,03 - 5,12 (м, 1 Н) 5,25 - 5,32 (м, 1 Н) 5,48 (с, 1 Н) 6,60 (д, 9У-3,55 Гц, 1 Н) 6,77 (д, 9-5,26 Гц, 1 Н) 7,29 (д, 9У-3,79 Гц, 1 Н) 7,93 (д, У-5,14 Гц, 1 Н) 8,77 (с, 1 Н).
Стадія 4: Синтез /(15,25,3К,55)-3-(4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((5,6,7,8- тетрагідро-2,7-нафтиридин-1-іл)окси)циклопентан-1 2-діолу (5050-5)
Сполука 5050-4 обробляли в стандартних умовах зняття захисту, аналогічних до стадії З в схемі СС, отримуючи (30-5 (6 мг, 90965).
РХ-МС |М1) 382,20 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4Я6) б м.ч. 1,93 - 2,02 (м, 1 Н) 2,86 - 2,92 (м, З
Н) 2,92 - 2,98 (м, 1 Н) 3,01 (т, У-5,99 Гц, 2 Н) 3,57 (с, 2 Н) 4,08 (д, 9У-4,03 Гц, 1 Н) 4,20 (шс, 2 Н) 4,66 (дд, уУ-8,93, 4,52 Гу, 1 Н) 5,15 - 5,23 (м, 1 Н) 5,23 - 5,29 (м, 1 Н) 6,91 (д, 9У-5,26 Гц, 1 Н) 7,16 (д, 9-3,30 Гц, 1 Н) 7,99 - 8,06 (м, 2 Н) 9,13 (с, 1 Н) 9,52 (ш с, 1 Н) 9,64 (ш с, 1 Н).
Приклад 158 (Схема ННН) - (155,28,38,55)-3-(2-метилпіримідин-4-іл)окси)-5-((1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1 2-діол (ННН-6)
Схема ННН
Бос п Воє й -
М РакаБає сть хі Сюб ія ввмтьчо р І іа шольсю т І ж й НА. ДМ, кт. сплеуОН Богом пукОВос - ж М й сне пумОвоє ж
Т - ІНВ ОАСН нафтил й й ,- в Ткокіпіандіб миль і дХЕ кт вВ-Я нННА
Бос: Бас ше ос м І М. . пом, лева ях І
С пута твон,ломе, ноша зутовоє нс, Сич і я ві он пул СЯ вв я вв й хх х нНн ННН-З нн
Ман, пе Ж тання М. - МЕ Ж чи оестут я -- т (ОХ А ву
С не Ка 3 ЩЕ НЕ М.
КД - фе; ен ' но он у ї Ко
НнНН-5 ННН-в
Зо Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-((15,48)-4-«(трет-бутоксикарбоніл)окси)циклопент-2-ен-1- іл)уокси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ННН-1)
Ємність А: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали аддукт три(бензиліденацетон)ідипаладію (0) хлороформ (44,7 мг, 0,043 ммоль) та МЕС0О2684551 (АМБЕ)-ЮАСН-Нафтил Тго5і ліганд (102 мг, 0,129 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом, та додавали ДХЕ (3,6 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин. Розчин перемішували протягом 30 хвилин при к.т. в результаті чого був отриманий яскраво-оранжевий розчин лігованого каталізатора. На даній стадії готували Ємність
В.
Ємність В: До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою та охолодженої під струменем аргону, додавали трет-бутил 8-гідрокси-3,4-
дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (538 мг, 2,16 ммоль), та ди-трет-бутил-(1А,35)-циклопент- 4-ен-1,3-діїл)-біс(карбонат) (ВВ-1) (який отримували, як описано в У. Ат. Спет. Зос. 2006, 128, 6054-6055) (778 мг, 2,59 ммоль). Ємність вакуумовано продували аргоном під динамічним вакуумом, та додавали ДХЕ (3,6 мл), який барботували аргоном протягом 30 хвилин, з наступним додаванням вмісту ємності А з використанням герметичного шприця. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону при кт. протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували в вакуумі та чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (24г 5102,
Ісо, 10095 Гептан до 10095 ЕІОАсС, 20 мл фракції), отримуючи ННН-1 (973 мг, 29595) у вигляді жовтої піни. РХ-МС (МаН-Вос-ізобутилені - 276 спостерігався; ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ- а)б мч. 7,12 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,72 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,22 (тд, 9-14, 5,7 Гц, 1Н), 6,18 - 6,09 (м, 1Н), 5,47 (т, 9У-5,8 Гц, 1Н), 5,15 (т, 9У-5,7 Гу, 1Н), 4,59 - 4,40 (м, У-8,2 Гц, 2Н), 3,74 - 3,54 (м, 2Н), 3,05 (тд, У-7,4, 14,5 Гц, 1Н), 2,81 (т, У-5,7 Гц, 2Н), 1,96 (тд, У-4,5, 14,5 Гц, 1Н), 1,52 - 1,47 (м, 18Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил /8-((15,25,38,48)-4-((трет-бутоксикарбоніл)окси)-2,3- дигідроксициклопентил)окси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ННН-2)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ННН-1 (225 мг, 0,521 ммоль), додавали ДХМ (2,6 мл). До розчину додавали 4-метилморфолін-М-оксид (ММО) (0,32 мл, 1,50 ммоль) у вигляді 50 мас. 95 розчину у воді з наступним додаванням по краплям осмію тетраоксиду (130 мкл, 0,02 ммоль) у вигляді 4 мас. 95 розчину у воді. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 23 годин. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ДХМ, розбавляли водою та додатково розбавляли 1М МанНзОз. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»54), фільтрували, та концентрували в вакуумі Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Ізсо, 10095 Гептан до 10095 ЕОАс, 9 мл фракції), отримуючи ННН-2 (211 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (|МаН-Вос-ізобутилен| - 310 спостерігався; ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 7,12 (т, 9У-7,9 Гу, 1Н), 6,76 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,90 (тд, 9У-5,8, 9,0 Гц, 1Н), 4,69 - 4,59 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 4,26 (ш с, 1Н), 3,63 (д, У-5,7 Гц, 2Н), 2,81 (т, 9У-5,7 Гц, ЗН), 2,03 - 1,91 (м, У-5,7, 9,3 Гц, 1Н), 1,53 - 1,48 (м, 18Н).
Зо Стадія 3: Синтез трет-бутил и 8-((Зан,45,68В,баб)-6-(трет-бутоксикарбоніл)окси)-2,2- диметилтетрагідро-4Н-циклопента|4|(1,З|діоксол-4-іл)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ННН-3)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ННН-2 (211 мг, 0,453 ммоль), додавали ацетон (0,29 мл), 4-толуолсульфонової кислоти моногідрат (172 мг, 0,906 ммоль) та 2,2-диметоксипропан (0,56 мл, 4,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ЕІАс та водою. Двохфазну суміш розбавляли нас. розчином МансСоОз, та фази розділяли. Органічні фази промивали 1 порцією напів-нас. розчину МанНсСоОз, та об'єднані водні промивні фази знову екстрагували 1 порцією ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили (М95054), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Івсо, від 10095 гептана до 10095 ЕТОАс, 9 мл фракції), отримуючи ННН-3 (140,5 мг, 6195) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МН-Вос-ізобутилен| - 350 спостерігався; ТН ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 7,12 (с, 1Н), 6,73 (т, У-8,1 Гц, 2Н), 4,94 (д, 9-46 Гц, 1Н), 4,80 - 4,66 (м,
ЗН), 4,61 - 4,43 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,80 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,47 (тд, У-5,4, 15,4 Гц, 1Н), 2,25 (тд, 9-1,5, 15,4 Гц, 1Н), 1,49 (с, 12Н), 1,45 (с, 9Н), 1,31 (с, ЗН).
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-((Зан,45,6НА баб5)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідро-4Н- циклопента|ч|(/1,З|діоксол-4-іл)окси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ННН-4)
В мікрохвильову ємність, оснащену магнітною мішалкою, та яка містить ННН-3 (134,5 мг, 0,266 ммоль), додавали діоксан (1,3 мл) та водою (1,3 мл). До розчину додавали літію гідроксид (63,7 мг, 2,66 ммоль), та ємність герметизували тефлоновою кришкою. Ємність поміщали в блок нагрівання та перемішували при 100 С протягом 19 годин. Ємність видаляли з блоку нагрівання та давали охолонути до к.т. Розчин переносили в ділильну лійку з ЕЮАсС та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»5), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (4 г 5іО», І5со, від 10095 Гептану до 10095 ЕІОАс, 9 мл фракції), отримуючи ННН-4 (97,3 мг, 9095) у вигляді білої піни. РХ-МС (М Н-
Восі| - 306 спостерігався; ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 7,17 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 957,7 Гц, 1Н), 4,75 (дд, 9У-5,4, 7,8 Гц, 2Н), 4,67 (дд, 9-1,3, 5,6 Гц, 1Н), 4,55 - 4,33 (м, 2Н), 4,27 (д, 9-46 Гц, 1Н), 3,78 - 3,49 (м, 2Н), 2,82 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,42 (тд, У-5,0, 60 15,0 Гц, 1Н), 2,10 (д, 9У-15,0 Гу, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,46 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН).
Стадія 5: Синтез трет-бутил 8-((Зан,45,68,бав5)-2,2-диметил-6-((2-метилпіримідин-4- іл)окси)тетрагідро-4Н-циклопента|дч|П,З|діоксол-4-іл)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ННН-5)
До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ННН-4 (43 мг, 0,110 ммоль), додавали ДМФ (0,53 мл) та натрію гідрид (8,5 мг, 0,210 ммоль) у вигляді 60 мас. 9о дисперсії в мінеральній олії. Розчин перемішували при к.т. протягом 1 години, отримуючи темний, коричневий розчин натрію алкоксиду. До розчину додавали 4- хлор-2-метилпіримідин (16,4 мг, 0,127 ммоль), та ємність поміщали в блок нагрівання та нагрівали при 1157С протягом 16 годин. Реакційну суміш обережно гасили шляхом додавання по краплям води. Розчин додатково розбавляли водою та переносили в ділильну лійку з ЕІОАс.
Фази розділяли та водну фазу екстрагували 4 порціями 3:1 суміші ДХМ/ЛПС. Об'єднані органічні екстракти промивали 1 порцією насиченого сольового розчину, сушили (Мо950О54), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт ННН-5 використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС |Ме-Н-Вос) - 398 спостерігався.
Стадія 6: Синтез (15,2кК,3К,55)-3-(2-метилпіримідин-4-іл)окси)-5-((1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1 2-діолу (ННН-6)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ННН-5 (53 мг, 0,11 ммоль, сирий продукт зі стадії 5) додавали воду (1,0 мл) та ТФО (0,5 мл). Розчин перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ДХМ та регулювали до лужного рН нас. водн. розчином МансСоОз. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 4 порціями 3:11 суміші ДХМ/ПС. Об'єднані органічні екстракти промивали 1 порцією нас. водн. розчину МанНсСоО»з, сушили (М95О54), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Гих СеїЇшозе-1 4,6 х 100 мм З мкм колонка, 20905
Меон/ОЕА Ф 120 бар, 4 мл/хв.), отримуючи ННН-6 (7,06 мг, 1995 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ - 358 спостерігався; (Ф22О- 3,77 (с-0,1, Меон); 1Н ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-а4) 6 м.ч. 8,05 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 7,15 (т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 6,67 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,68 (ш с, 2Н), 4,61 (тд, У-4,2, 8,1 Гц, 1Н), 4,26 (т, У-4,3
Гц, 1Н), 4,12 (тд, У-4,9, 7,4 Гц, 1Н), 4,02 - 3,90 (м, ЗН), 2,90 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,74 (тд, 9-7,7, 15,0
Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 1,62 (тд, У-4,7, 14,6 Гц, 1Н).
Зо Синтез 2-(бензилокси)-5-фтор-4-метилбензойної кислоти (1П11-4)
Схема ПІ щі С АЖ й -й Ж НО. с я Ж пн Веб Х а Ме КИ: пон Ї і
СЯ дя 00 варт р-н ву й шій касова, див вл РАРЕНЕ тре Її Її води. МЕОН Ж щі
Ще щ-а НУ. НУ-5.
Стадія 1 - Синтез метил 2-(бензилокси)-4-бром-5-фторбензоату (ПІ-2)
До розчину метил 4-бром-5-фтор-2-гідроксибензоату 1-1 (1,62 г, 6,505 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали К»СОз (2,7 г, 19,5 ммоль) та ВпВг (2,23 г, 13 ммоль). Суміш перемішували при 16 "С протягом З год. Суміш розбавляли водою (100 мл). Потім суміш екстрагували ЕІАс (50 мл х 2). Органічні шари збирали, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/Е(ОАс від 0 до 1095 з отриманням 1/ПІ-2 (1,8 г, 82 95) у вигляді білої твердої речовини, та безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез метил 2-(бензилокси)-5-фтор-4-метилбензоату (ПІ-3)
Суміш з ПІ-2 (2 г, 5,87 ммоль), РаЯ(РИзР)а (339 мг, 0,293 ммоль) в ТГФ (2 Омл) дегазували Ме2 чотири рази, потім додавали АЇМез (7,87 мл, 15,7 ммоль, 2М) при 0 "С, потім реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Реакційну суміш потім гасили водн. тетрагідратом калію натрію тартрату, екстрагували ЕТОАс три рази, об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О., видаляли розчинник в вакуумі, залишок чистили, застосовуючи флеш-Біоїаде (петролейний ефір/ЕгОАс-0-595) з отриманням 1ПІ-3 (660 мг, 4195) у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,57 - 7,47 (м, ЗН), 7,43 - 7,37 (м, 2Н), 7,36 - 7,30 (м, 1Н), 6,84 (д, 9У-6,0
Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,29 (д, У-2,0 Гц, ЗН).
Стадія З - Синтез 2-(бензилокси)-5-фтор-4-метилбензойної кислоти (111-4)
До розчину П1І-3 (0,71 г, 2,59 ммоль) в Меон (4 мл) додавали розчин ГІОН.НгО (326 мг, 7,77 ммоль) в НгО (4 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Реакційний розчин випаровували для того, щоб видалити більшу частину метанолу, та потім залишок регулювали до рН-2, використовуючи 1М НСІ. Утворювалися білі тверді речовини, та екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2). Органічні шари сушили та випаровували з отриманням 1І-4 (670 мг, 99,595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 10,76 (ш с, 1Н), 7,83 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,52 - 7,37 (м, 5Н), 6,96 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН).
Приклад 159 (Схема 9303) - (15,25,35,5Н8)-3-(2-(амінометил)-4-хлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (9-3) - Й , Ї М и яко і ше ню ресчині
ЧО я-що й ри Її: її се ЧАК ДМ НЯ вах я в жі НК очи а В В
СЯ ня вон Дж бно вн аа вн зх за
Стадія 1 - Синтез 5-хлор-2-((15,48)-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-ілуциклопент-2- ен-1-іл)уокси)бензонітрилу (9-1)
До сухої мікрохвильової ємності (продували М2г) додавали ВВ-2 (100 мг, 0,317 ммоль), 5- хлор-2-гідроксибензонітрил (56 мг, 0,37 ммоль), С52СОз (114 мг, 0,35 ммоль), Раз(абва)з (8,2 мг, 0,008 ммоль) та ОРРР (7,85 мг, 0,019 ммоль). Потім ємність продували М?» три рази, та додавали
ДХЕ (1,5 мл, який барботували Ма протягом 30 хв.). Чорну суміш перемішували при 20 С протягом 1 години. Потім реакційну суміш безпосередньо чистили, застосовуючи препаративну
ТШХ (петролейний ефір:Е(Ас-1/4) з отриманням «3-1 (83 мг, 75905, у вигляді жовтої смоли. РХ-
МС ІМ) 351; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б м.ч. 8,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-2,6, 8,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,40 (тд, 9У-1,9, 5,5
Гу, 1Н), 6,26 (дд, 9-24, 5,6 Гц, 1Н), 6,14 -6,08 (м, 1Н), 5,44 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 3,21 - 3,11 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,04 (тд, У-3,2, 14,9 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез 5-хлор-2-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)бензонітрилу (9У)-2)
До суміші з У379-1 (83 мг, 0,237 ммоль) в ДХМ (6 мл)/НгО (0,2 мл) додавали ММО (96 мг, 0,71 ммоль) та "75054 (4 9о в І1-ВиОН, 80 мг, 0,013 ммоль) при 20 "С. Коричневу суміш перемішували при 20 "С протягом 6 годин. Суміш розбавляли ДХМ (5 мл) та гасили нас. розчином Маг5Оз (2
Зо мл) та розділяли. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (5 мл). Об'єднаний водний шар екстрагували ДХМ (5 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт, (100 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ЕОАс:Ммеон-10:1), отримуючи .-)99-2 (40 мг, 4495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (М'-1| 385; "Н ЯМР (400
МГц, Меоб) б м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-3,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, У-2,6, 9,2
Гц, ТН), 7,30 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,35 - 5,26 (м, 1Н), 4,69 (дд, 9У-4,9, 8,4 Гу, 1Н), 4,21 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,04 (ддд, 9-6,8, 9,8, 14,8 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 2,17 (ддд, 9У-3,0, 7,7, 14,7 Гц, 1Н).
Стадія З - Синтез (15,25,35,5К)-3-(2-(амінометил)-4-хлорфенокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (9У9-3)
Суміш з У99У-2 (40 мг, 0,104 ммоль) та Мі Ренея (8 мг) в ЕЮН (7 млумМНз.НгО (0,5 мл) дегазували Не чотири рази. Суміш перемішували при 20 "С в атмосфері балонного Нео протягом 20 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи білу тверду речовину, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ДХМ:Меон:МНз.НгО-10:1:0,1), отримуючи продукт (20 мг) у вигляді жовтої смоли та ліофілізували. Речовину чистили знову, застосовуючи препаративну ВЕРХ з отриманням .-99-3 (9 мг, 2295). РХ-МС |Ма1) 389; "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) 5 м.ч. 8,60 (с, 1Н), 7,56 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-2,5 Гц, 2Н), 7,21 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,11 (кв, У-9,1 Гц, 1Н), 4,82 - 4,76 (м, 2Н), 4,29 (дд, 9-21, 51 Гу,
1Н), 4,26 - 4,15 (м, 2Н), 3,06 - 2,92 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,37 (ддд, У-5,0, 9,7, 14,4 Гц, 1Н).
Приклади 160 та 161 отримували в використовуючи аналогічні хімічні прийоми, як і в Схемі
А, використовуючи (4-хлор-3-фторфеніл)магнію бромід для стадії 8.
Приклад 160 но - 392 (15528,38,5Н8)-3-((5)-(4-хлор-3-
Е я ІМ-А1| фторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(4-метил-7Н- но он Ми піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан- а 1,2-діол
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,59 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,53 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 9У-1,8, 10,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9-1,9, 8,2 Гц, 1), 6,69 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,73 (д, 9-48 Гц, 1Н), 5,02 - 4,93 (м, 1Н), 4,80 (д, 9У-7,0 Гц, 1Н), 4,64 - 4,58 (м, 1Н), 4,56 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 4,28 (тд, 9-61, 9,9 Гц, 1Н), 3,95 - 3,90 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,29 - 2,21 (м, 1Н), 2,02 (тд, У-8,6, 12,9 Гц, 1Н), 1,67 - 1,57 (м, 1Н)
Приклад 161 но - 392 (155228,38,5Н8)-3-(В)-(4-хлор-3- ре с ІМ-НТЇ фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(4-метил- 7 Н- сі нбо дн Мам піроло(2,3-4|піримідин-7-ілуциклопентан- 1,2-діол
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,59 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 7,51 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 91,5, 10,5 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 3-1,9, 8,2 Гц, 1Н), 6,71 - 6,67 (м, 1Н), 5,71 (д, У-4,8 Гц, 1Н), 4,97 - 4,88 (м, 1Н), 4,86 (д, 3-6,5 Гц, 1Н), 4,82 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, 3-4,5 Гц, 1Н), 4,26 - 4,18 (м, 1Н), 3,90 (кв, 3-4,9 Гц, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,27 - 2,18 (м, 1Н), 1,89 - 1,71 (м, 2Н)
Приклад 162 отримували за аналогічним способом до Приклада 99 за схемою ММ, використовуючи ізохінолін-8-ол на Стадії 2.
Приклад 162 Е МН» 396 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5- ізохінолін-8-ол РХ-МС фтор-7Н-піроло|2,3- оз (МУ) аІпіримідин-7-іл)-5-
М А (ізохінолін-8-
М ілокси)циклопентан-1 2- діол у ІН ЯМР (400 МГц, МеОр- в) г да) б м.ч. 9,62 (с, 1Н), 8,46 он (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,04 (с,
М 1Н), 7,79 (д, У-5,5 Гц, 1Н),
ХУ 7,72 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,52 (д, 9У-8,3 Гц, 1), 7,21 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-2,0
Гц, 1Н), 5,19 (кв, У-9,0 Гц, 1Н), 4,68 (ш дд, 9У-4,9, 8,9
Гц, 2Н), 4,33 (ш д, У-4,8 Гц, 1Н), 3,12 - 3,01 (м, 1Н), 2,29 - 2,18 (м, 1Н)
Синтез б-гідрокси-3,4-дигідробензо ЩІ Яоксазепін-5(2Н)-ону (ТР-21) та трет-бутил 6- гідрокси-2,3-дигідробензо ЧИ Яоксазепін-4(5Н)-карбоксилату (ТР-22) (Схема ККК)
Схема ККК аоово0 бота кА Ї ї Е Ї де В ї- зр пеню ре ля тво, дям во н ща т ЕМ, нею й й мое і й і: ---5-55-5-5- зр Я дня
КкК- ККК-Е о КК тТр-В он 7 в
ВН цк осо ще ше зуче ха ЕМ, ДХМ 4 Я
КкКА тв.
Стадія 1 - Синтез метил 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-6-гідроксибензоату (ККК- г)
Розчин метил 2,6-дигідроксибензоату (1,2 г, 7,14 ммоль), трет-бутил (2-брометил)карбамату (2,33 г, 7,14 ммоль) та К»СОз (2,5 г, 17,8 ммоль) в ДМФ(10 мл) перемішували при 15 "С протягом 32 год. До реакційної суміші додавали воду, та екстрагували ЕОАсС три рази. Об'єднані органічні шари сушили над натрію сульфатом, концентрували в вакуумі, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію (петролейний ефір/ЕО Ас-10-2095) з отриманням сполуки
ККК-2 (900 мг, 4195) у вигляді білої твердої речовини, та безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез метил 2-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етокси)-6-гідроксибензоату (ККК-
З)
До розчину сполуки ККК-2 (900 мг, 2,89 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТФО (2 мл) при 0- 5 "С, потім реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли, та залишок (700 мг, »9995) безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія З - Синтез б-гідрокси-3,4-дигідробензо|(ПЦИ1,4оксазепін-5(2Н)-ону (ТР-21)
До розчину сполуки ККК-3 (700 мг, 3,31 ммоль) в і-РІОН (6 мл) додавали ТЕА (3,35 г, 33,1 ммоль) при 15 "С, потім реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 6 год. Розчинник видаляли, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію (20 г, петролейний ефір/пПОАс - 10-5095) з отриманням сполуки ТР-21 (480 мг, 8195) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б м.ч. 12,61 (с, 1Н), 7,33 - 7,29 (м, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,57 (ш с, 1Н), 6,53 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,41 - 4,35 (м, 2Н), 3,57 (кв, У-4,8 Гц, 2Н).
Стадія 4 - Синтез 2,3,4,5-тетрагідробензо Ч(1,оксазепін-6-ол (ККК-4)
До розчину сполуки ТР-21 (100 мг, 0,56 ммоль) в безводному ТГФ (2 мл) по краплям додавали ВНз-Ме25 (127 мг, 1,67 ммоль) при 0 "С в атмосфері М2. Після додавання, суміш нагрівали до 70 "С (кип'ятіння зі зворотним холодильником) протягом З годин. Реакційну суміш потім обережно гасили 1 мл МеонН при -10520 "С, потім додавали ще 10 мл 6М НОСІ, потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З год., видаляли більшу частину розчинника в
Зо вакуумі, потім залишок регулювали до рН 8-9 К»СОз, екстрагували ЕІОАс три рази. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50»5, фільтрували та концентрували з отриманням сирої сполуки
ККК-4 (0,5 г, 29995). РХ-МС |М--1| 166.
Стадія 5 - Синтез трет-бутил 6б-гідрокси-2,3-дигідробензо ДИ, А|оксазепін-4(5Н)-карбоксилату (ТР-22)
Сиру сполуку ККК-4 (500 мг, 0,61 ммоль) розчиняли в ДХМ (5 мл) та МеОнН (5 мл). Додавали (Вос)259О (132 мг, 0,605 ммоль) та ЕМ (184 мг, 1,82 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Додавали ДХМ (10 мл), потім промивали оцтовою кислотою (5 мл) та насиченим розчином Масі (5 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили та випаровували з отриманням залишку. Потім додавали 10 мл Меон, щоб розчинити залишок, потім до суміші додавали К»2СбОз (200 мг). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. До розчину додавали ДХМ (25 мл х 2), розчин промивали оцтовою кислотою (5 мл, рН «7) та насиченим розчином Масі (5 мл). Органічні шари об'єднували, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ з отриманням сполуки ТР-22 (13 мг, 895) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,62 (ш с, 1Н), 7,07 (т, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,73 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,01 - 3,92 (м, 2Н), 3,79 - 3,70 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н) РХ-МС |М-Вос-н1| 210.
Синтез трет-бутил 6-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-1 Н-піразол-4-іл)-8-гідрокси-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-23) (Схема
Схема!
хв рем а (тю стю я ХК
Кий. А ЖК Хрисе палалацики, КАРСЬ, ДВ ща а В а
Ве ШЕ дих ія ГА М і
І Її ЩЕ тРА15 тТв.23
В атмосфері М, ТР-12 (50 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат (67 мг, 0,23 ммоль), КзРОх (97 мг, 0,46 ммоль) та
ХРПпОо5-паладацикл (13 мг, 0,015 ммоль) додавали в ємність. Додавали ДМФ (1,60 мл), та реакційний розчин нагрівали до 50 "С в мікрохвильовому випромінюванні протягом 16 годин.
ЕЮОАс та Н2О додавали до розбавленого реакційного розчину. Водну фазу екстрагували ЕЮАсС (З мл х 2). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (петролейний ефір/г(Ас-1/1) з отриманням бажаної сполуки ТР-23 (33 мг, 9095) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |ІМ-Вос--1) 316.
Синтез трет-бутил 6-(1-(трет-бутоксикарбоніл)-1 Н-піразол-4-іл)-5-фтор-8-гідрокси-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-24) (Схема МММ)
Схема МММ й з Пе о -и Ь і он о : тех а К ов Ї
Се -- о ою 414 де о А А Жрнов папядзциют У КаРОх, ДМФ У -М соди т зе ит
КЕ Ї шк -- | тк І С Я сті Н й Же Е тя ТРА.
ТР-24 була синтезована за способом, аналогічним до ТР-23 (Схема ІІ У, виходячи з ТР-11.
РХ-МС |М-Вос-н | 334.
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-25) (Схема МММ) сер уд ВМО 0 нннннкнннннкн кни р о нний нед що нн ком ОК ще Тест ще; кун дкВ ко Кие мк вовка ЕЕЕЕя ще я І у 7 вува Тов та
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (МММ-1)
Суміш з (30-7 (3,00 г, 7,17 ммоль), біс(пінаколато)дибору (2,73 г, 10,8 ммоль), КОАс (1,4 г, 14,3 ммоль) та Расіхаррі).СНесіг (262 мг, 0,36 ммоль) в діоксані (30,0 мл) нагрівали до 80 С протягом 16 годин. До розбавленого реакційного розчину додавали воду (30 мл), потім екстрагували ЕОАс (30 мл х 2). Органічні шари об'єднували, сушили та випаровували з
Зо отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (120 г силікагель), елюювали петролейним ефіром/ЕЮАс 0-2095, з отриманням МІММ-1 (З г, 9095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--1| 366; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 7,50 - 7,45 (м, 2Н), 7,43 - 7,39 (м, 2Н), 7,37 - 7,30 (м, 1Н), 7,13 (д, У-2,5 Гц, 2Н), 5,15 (ш с, 2Н), 4,54 - 4,38 (м, 2Н), 3,59 - 3,50 (м, 2Н), 2,77 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,29 (с, 12Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (МММ-2)
Ємність в атмосфері аргоному, яка містить МММ-1 (800 мг, 1,72 ммоль), 5-йод-1-метил-1 Н- 1,2,3-триазол (467 мг, 2,23 ммоль), Расіх(аррі)-ДХМ (126 мг, 0,172 ммоль), К2СОз (475 мг, 3,44 ммоль), ОМЕ (10,0 мл) та воду (1,00 мл), закупорювали та нагрівали при 8092С протягом 16 годин. До реакційної суміші додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕЮАс (10 мл х 2).
Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (80 г), елюювали петролейним ефіром/Е(Ас (1:1) з отриманням МММ-2 (640 мг, 8995) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М'-11 421.
Стадія З - Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-25)
Сполуку МММ-2 (640 мг, 1,52 ммоль) розчиняли в ЕІАс (З мл). До зазначеної вище суміші додавали Ра/С (162 мг, 1,52 ммоль), реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 48 годин. Розчин розбавляли ЕОАс (10 мл) та фільтрували. Фільтрат випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕЮАс від 0 до 3095, з отриманням бажаного продукта ТР-25 (320 мг, 6495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-1| 331; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 10,04 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,91 - 6,77 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,56 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(тіазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-26) (Схема "О0)
Схема "ОО
Ї «в І і валю Ковш з пікова, НАХ Яж М Й
Що мав росі роб твля
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(тіазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилат (00О-1)
А ємність ипадег аргоном яке містить сполука ММІМ-1 (800 мг, 1,72 ммоль), 4-бромтіазоле (367 мг, 2,23 ммоль), РА(РРз)4 (278 мг, 0,241 ммоль), КгСОз (523 мг, 3,78 ммоль), діоксан (10 мл) та водою (1 мл) жаз закупорювали та нагрівали при 80 "С протягом 16 годин. Водою (10 мл)
Зо додавали до реакційної суміші та екстрагували Е(ОАс (10 мл х 2). Органічний шарз розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕІЮАс від 0 до 2095) з отриманням "0О- 1 (370 мг, 5195) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС (М--231| 445.
Стадія 2 - Синтез 6-(тіазол-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-олу (000-2)
Сполуку "00-1 (320 мг, 0,76 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл) та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. ВВгз (1,14 г, 4,54 ммоль) додавали до реакційного розчина та перемішували при 257 протягом 16 годин. Реакційний розчин охолоджували до 0 "С. Метанол (3,00 мл) додавали до реакційного розчина по краплям з наступним додаванням води (20 мл). Реакційний розчин промивали ДХМ (10 мл х 2). Водний шар відокремлювали. Твердий МагСОз використовували, щоб регулювати рН до 9. Кінцевий розчин сполуки "00-2 безпосередньо використовували для наступної стадії. РХ-МС |М-1) 233.
Стадія 3 - Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(тіазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-26)
Меон (5,00 мл) та діоксан (5,00 мл) додавали до розчину сполуки "00-2 (180 мг, реакційний водний розчин, 40,0 мл), потім до реакційної суміші додавали (Вос)2О (335 мг, 1,55 ммоль) та перемішували при 25 "С протягом 16 годин. До розбавленого розчину ДХМ (20 мл) додавали. рН регулювали до рН-З шляхом додавання 1М водн. НС. Розчин розділяли, та водний шар екстрагували ДХМ (10 мл). Органічні шари об'єднували та промивали насиченим Масі (20,0 мл).
Органічні шари відокремлювали, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕАс 0-50905 з отриманням ТР-26 (180 мг, 7095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |МА1| 333; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 9,78 (с, 1Н), 9,16 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, У2,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,3
Гц, ТН), 7,24 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-3-метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-28)
(Схема РРР)
Схема РРР оно ОЗ ОН 0 ВобО, КО» ОН ол ЕЮНАеОН шк А тра Восокри, я моз тот НМ Ї роя-- Ї Ї І
А А й АСОМ я АК тТР-27 РРРА тР-28
Стадія 1: Синтез З-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-олу (РРР-1)
До розчину З-метилізохінолін-8Я-олу (ТР-27) |яЯкий отримували за Тетрапеайгоп ІГейег5 49 (2008) 3725-3728) (100 мг, 0,628 ммоль) в ЕЮН/АсОонН (бмл/0,2мл) додавали РіО» (80 мг, 0,35 ммоль), гідрогенізували Н»5 під тиском 45 фунтів на квадратний дюйм при к.т. протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували та промивали ЕН, розчинник випаровували з отриманням сирого продукту РРР-1 (103 мг, 10095), який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС |М-11 163,9.
Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-гідрокси-3-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР-28)
До розчину РРР-1 (103 мг, 0,628 ммоль) в ТГФ (6 мл, 0,1 М) додавали ВосгО (225 мг, 1,03 ммоль) та К»бОз (356 мг, 2,57 ммоль) при 15 "С, перемішували при к.т. протягом 15 год.
Розчинник видаляли, залишок розчиняли в МеОН, додавали 0,1 г К»СОз, перемішували протягом 2 год. Тверду речовину відфільтровували та промивали ЕАс, фільтрат концентрували та чистили, застосовуючи препаративну ТШХ з отриманням ТР-28 (70 мг, 4295) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС |М--1-ІВц| 207,9. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 7,09 - 7,01 (м, 1Н), 6,71 (д,
У-7,8 Гц, 1Н), 6,63 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,81 (ш д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 4,63 (ш с, 1Н), 4,18 (д, 9У-17,6 Гц, 1Н), 3,08 (ш дд, 9У-5,5, 16,1 Гц, 1Н), 2,55 (ш ддд, 9У-1,8, 14,6, 16,3 Гц, 1Н), 1,54 - 1,43 (с, 9Н), 1,09 (д, У-6,8 Гц, ЗН)
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(оксазол-5-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР- 29) (Схема О0О)
Схема ОБО б склу ж спори М дя неси здк дн ій т ДЇ ой й й Вес. Т її поши в и я Збору их мезнте М Ї бл юю МАМ оди юри косо». Меон тт т и:
І кі шк ня о поді трР-2
Коо)
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(оксазол-5-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (099-1)
До розчину 1І-1 (265 мг, 0,721 ммоль) та п-толуолсульфонілметилізоціаніду (465 мг, 2,38 ммоль) в метанолі (14,4 мл, с-0,05 М) додавали К»2СОз (199 мг, 1,44 ммоль), отриману в результаті суспензію кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, додавали ЕОАс та НгО. Шари розділяли; водну фазу екстрагували ЕАСс.
Органічні шари концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 35905
ЕЮОАс/гептан з отриманням 200-1 (100 мг, 3495) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС |МА1-Вос| 307,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,86 (т, 9У-5,01 Гц, 2 Н) 3,67 (т, 9У-5,62 Гц, 2 Н) 4,62 (с, 2 Н) 5,16 (ш с, 2 Н) 7,06 (с, 1 Н) 7,08 (с, 1 Н) 7,31 (с, 1 Н) 7,35 (д, 9-7,21 Гц, 1 Н) 7,41 (т, 9У-7,34 Гц, 2 Н) 7,44 - 7,50 (м, 2 Н) 7,90 (с, 1 Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(оксазол-5-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-29)
Сполуку ТР-29 отримували з 2О00-1 за способом аналогічним до того, який для стадії 9 в схемі СО (79 мг, 10095).
РХ-МС |М-1-Вос| 217,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 1,54 (с, 9 Н) 2,83 (шс, 2
Н) 3,67 (т, У-5,69 Гц, 2 Н) 4,60 (шс, 2 Н) 6,95 (ше, 2 Н) 7,27 (с, 1 Н) 7,90 (с, 1 Н).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(1 Н-піразол-З3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату
(ТР-30) (Схема КЕК)
Схема ККК витки ин к щ- па я Ж ис о т и суражівх тро о. в
ВБаосу, уся А ДЕ: й Я лк ИЙ Вари, А Хеит Ж.
М І І де -к й МТС, ве Й ІЙ ЇЇ о ж х що Ж зве хх | Мачно - зер гли ЯЗ всьято Й ва х ! вяяя З дит дуття чи Н
Її. / ЇЇ роя М С С С ри СК а шк не ми ї Б
Ск МАК ек вин-2 кня-з ТР-ЗО
Стадія 1: Синтез трет-бутил б-ацетил-8-(бензилокси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- карбоксилату (ККР-1)
Сполуку ККК-1 отримували з (30-7 за способом аналогічним до того, який для стадії 1 в схемі У) (360,0 мг, 80,295).
Стадія 2: Синтез трет-бутил (Е)-8-(бензилокси)-6-(3-(диметиламіно)акрилоїл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ЕКЕ-2)
ВЕАВ-1 (65 мг, 0,17 ммоль) та М,М-диметилформамід диметилцеталь (0,5 мл) нагрівали при 1007С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 7095 ЕІОАс/гептан з отриманням ККК-2 70 мг (9495 вихід) у вигляді жовтої олії.
РХ-МС |М'-1) 437,20. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,50 (с, 9 Н) 2,77 - 2,92 (м, 2
Н) 2,92 - 3,22 (м, 6 Н) 3,66 (т, 9У-5,01 Гц, 2 Н) 4,62 (с, 2 Н) 5,17 (ш с, 2 Н) 5,66 (д, 9У-12,35 Гц, 1 Н) 7,28 (ш с, 1 Н) 7,32 (д, 9У-7,21 Гц, 1 Н) 7,38 (т, 9-7,27 Гц, З Н) 7,43 - 7,49 (м, 2 Н) 7,80 (д, 9У-12,35
Гц, 1 Н).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(1Н-піразол-З3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- карбоксилату (ККРЕ-3)
ВАВ-2 (70 мг, 0,16 ммоль) та гідразин моногідрат (183 мг, 1,28 ммоль, 0,178 мл) в 2 мл
ЕЮН перемішували при к.т. протягом ночі. До реакційної суміші додавали Е(Ас та НО, шари розділяли, водну фазу екстрагували ЕОАс. Органічні фази об'єднували та промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О», концентрували з отриманням ККК-3 58,8 мг (9095 вихід) у вигляді твердої речовини.
РХ-МС |(Ма-1-18иц| 350,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 6 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,76 - 2,93 (м, 2 Н) 3,67 (т, У-5,50 Гц, 2 Н) 4,62 (с, 2 Н) 5,16 (ш с, 2 Н) 6,59 (д, У-2,32 Гц, 1 Н) 7,15 (с, 1 Н) 7,23 (с, 1 Н) 7,30 - 7,36 (м, 1 Н) 7,39 (т, 9У-7,27 Гц, 2 Н) 7,44 - 7,49 (м, 2 Н) 7,62 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н).
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-
Зо карбоксилату (ТР-30)
Сполуку ТР-30 отримували з КААК-3 за способом аналогічним до того, який для стадії 9 в схемі СО (32 мг, 70965).
РХ-МС |МА1-Вос| 216,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,77 (т, 9-5,26 Гц, 2 Н) 3,62 (т, 9У-5,50 Гц, 2 Н) 4,58 (шс, 2 Н) 6,46 (шс, 1 Н) 6,97 (с, 1 Н) 7,12 (шс, 1 Н) 7,50 - 7,63 (м, 1 Н).
Приклади 163-171 отримували за аналогічним способом до Приклада 78 на схемі СС, використовуючи відповідний МВос-захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1.
Приклад 163 ж: о у А 6-((15,25,3548)-2,3- ь | о 0 зм РХ- дигідрокси-4-(4-метил-7Н-
ТР-21 жу ме! Мо піроло|2,3-4|піримідин-7- ні он ЇМ) | іл)уциклопентил)окси)-3,4- о он дигідробензоЩИ 4|оксазепін-
Б(2Н)-он
Нм "'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) б
І м.ч. 8,62 (с, 1Н), 8,33 (т, 9У-6,1 (Ф) Гц, 1), 7,97 (д, 9У-3,8 Гц, 1),
Перескакується кінцева 7,38 (т, 9-83 Гу, 1Н), 6,98 (д, стадія зняття захисту У-8,3 Гу, 1Н), 6,69 (дд, У-2,0, 5,8
Гц, 2Н), 5,35 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,31 - 5,23 (м, 1Н), 5,08 (д, У-6,8
Гц, 1Н), 4,71 (ш д, У-6,3 Гц, 1Н), 4,63 - 4,56 (м, 1Н), 4,11 (ш д, у-4,8 Гц, 2Н), 4,00 (ш с, 1Н), 3,25 - 3,16 (м, 2Н), 2,90 - 2,80 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 1,72 (м, 1Н)
Приклад 164 (З у, 397 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н- у о Її М РХ- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-22 І уй Ку ме | (23ав- но Он ІМТ) | тетрагідробензо ЧИ Яоксазепін-
Вос он б-іл)окси)циклопентан-1 2-діол "М НСЇ сіль "'Н ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б то м.ч. - 9,12 - 8,97 (м, 1Н), 8,15 - в) 7,95 (м, 1Н), 7,36 - 7,26 (м, 1Н), 7,25- 7,12 (м, 1Н), 7,00 - 6,88 (м, 1Н), 6,75 (д, 3-6,5 Гц, 1Н), 5,46 - 5,33 (м, 1Н), 4,81 - 4,73 (м, 2Н), 4,68 - 4,52 (м, 2Н), 4,36 - 4,14 (м,
ЗН), 3,67 - 3,56 (м, 2Н), 3,12 - 3,04 (м, 1Н), 3,00 (ш с, ЗН), 2,40 - 2,25 (м, 1Н)
Приклад 165 н Ш 447. (15,25,35,58)-3-((6-(1Н-піразол- о М РХ- | 4-іл)-1,2,3,А-
ТР-23 У вжи МС | тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5- ні оон и ІМА1І. | (4-метил-7Н-піроло|2,3- он т а|піримідин-7-ілуциклопентан-
Вос.. - 1,2-діол
М нт НС Сіль х 'Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. м 8,85 - 8,80 (м, 1Н), 8,00 - 7,95 (м,
М 2Н), 7,81 (ш дд, 9-1,4, 3,9 Гц,
Вос 1Н), 7,14 - 7,07 (м, 2Н), 7,05 (ш д, 9-3,3 Гц, 1Н), 5,39 - 5,27 (м, 2Н), 4,92 - 4,82 (м, 1Н), 4,30 (ш с, ЗН), 3,50 - 3,39 (м, 2Н), 3,11 - 2,99 (м, ЗН), 2,88 (ш с, ЗН), 2,20 (ше, 1Нн)
Приклад 166 465 (15,25,35,5Н8)-3-((5-фтор-6-(1 Н- го РХ- піразол-4-іл)-1,2,3,4-
ТР-24 М | м Мо тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-
ІМТ). | (4-метил-7/Н-піроло|2,3-
Дон а|піримідин-7-ілуциклопентан- он Ге; ї 1,2-діол
Вос.. Ге)! НСЇ сіль
М нм "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. х х 8,57 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,08 (с,
Е | М Е | кн 1Н)У, 7,51 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,12
М (д, У-5,8 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н),
Вос 5,22 -5,13 (м, уУ-8,9, 8,9, 8,9 Гц, 2Н), 4,89 - 4,84 (м, 1Н), 4,66 - 4,61 (м, 1Н), 4,39 - 4,27 (м, ЗН), 3,54 - 3,49 (м, 2Н), 3,11 - 3,04 (м, 9-5,6, 5,6 Гц, 2Н), 3,04 - 2,96 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,17 - 2,07 (м, 1Н
Приклад 167 462 (15525,35,5Н8)-3-((6-(1-метил-1 Н- ї змо РХ- 1,2,3-триазол-5-іл)-1,2,3,4-
АВ Мо тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-
ТР-25 Мом ІМТ. | (4-метил-7Н-піроло|2,3- д9|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан- он пон 1,2-діол
Вос.. (о) р НСЇ сіль м о "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. д- 8,93 - 8,91 (с, 1Н), 7,93 - 7,90 (д,
М ш87 3-4,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,19
АМ-м Мк (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,14 - 7,11 (с, 7 1Н), 7,08 (с, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 4,94 - 4,86 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 3,61 - 3,54 (м, 2Н), 3,24 - 3,16 (м, 2Н), 3,17 - 3,07 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 2,37 - 2,26 (м, 1Н)
Приклад 168 464 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н- в, РХ- піроло|2,3-4|піримідин- 7 -іл)-5-
ТР-26 М | А | Ме ((6-«тіазол-4-іл)-1,2,3,4- м (МА | тетрагідроізохінолін-8- он Дон іл)окси)циклопентан-1 2-діол
Вос.. 7 НСІ Сіль
М он "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. що 9,09 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,90 (с, в М 1Н), 7,91 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,89
Ме | У (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,17 - 7,15 (м, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,85 - 4,83 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,41 (м, 1Н), 3,59 - 3,54 (м, 2Н), 3,23 - 3,18 (м, 2Н), 3,18 - 3,11 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н)
Приклад 169 391 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н- -М | РХ- | піроло|2,3-«Іпіримідин-7-іл)-5-
ТР-27 ! Х 2 Мо ((З-метилізохінолін-8-
М ЇМАТІ. | іл)уокси)циклопентан-1,2-діол он "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ- до а4) б м.ч. 9,56 (с, 1Н), 8,57 (с,
М дя ОН 1Н), 7,71 - 7,60 (м, ЗН), 7,43 (д, хо он 98,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-7,3 Гц, со 1Н), 6,75 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,30
Перескакується кінцева жк ко шк й н 43 вот стадія зняття захисту 1Н), 3,16 - 3,08 (м, 1Н), 2,72 (с,
ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,45 - 2,37 (м,
Ши
Приклад 170 448 (15525,38,55)-3-(4-метил-7Н- -М | РХ- | піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-5-
ТР-29 ! Х ? Мо ((6-«оксазол-5-іл)-1,2,3,4-
М ІМТ) | тетрагідроізохінолін-8- он іл)окси)циклопентан-1 2-діол
Вос.. Сон "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-
М о ; а4) б м.ч. 8,99 (с, 1Н), 8,30 (с, о он 1Н), 8,01 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,63 » нм (с, 1Н), 7,35 (д, 9У-16,6 Гц, 2Н),
М о 7,17 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,40 (кв,
І » У-9,3 Гц, 1Н), 4,79 (дд, У-5,0,9,0
М Гц, їн), 4,43 (с, 2Н), 4,26 (д, 9-4,5 Гц, 1Н), 3,55 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,23 - 3,07 (м, ЗН), 2,97 (с,
ЗН), 2,33 (ддд, 9-41, 9,6, 13,9
Гц, 1Н)
Приклад 171 447 (15525,35,5Н8)-3-((6-(1Н-піразол- -М | РХ- | З-іл)-1,2,3,4-
ТрР-З0 Х у; Мо тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-
МО) ІМЯ) | (4-метил-7Н-піроло|2,3- он М д9|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан- 1,2-діол
Вос. Сон НСЇ сіль о й ІН ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. - й НМ он 8,88 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-3,8 Гц,
М-МН 1НУ, 7,79 (д, 9у-2,3 Гц, 1Н), 7,34 х (м, 2Н), 7,14 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 5,41(м, 1Н), 4,93 (м, 1),
М-МН 4,75 - 4.70 (м, 1Н), 4,44 - 4,36 (м,
ЗН), 3,58 - 3,50 (м, 2Н), 3,25 - 3,07 (м, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,31 (м,
Ши
Приклад 172 (Схема 555) - Синтез (15,25,35,5К)-3-(ізохінолін-8-ілокси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (555-6)
Схема 555 м з хи и ча ; т, ; бе тю рю Тв / Пветоковтралан не ак а. и ше Й МУ, ДМ, ню га оч ВІВОН, кт. нинрн н е шк ож о --- -- ї МОЙ ТВ о--- - не Фа --і й я Ще ! би скка вво й СЯ Бах я, ВВЕ
Я 1 ши ше ; : | ; Вес Ї Я дб ннй, ен мк ле в ши и и ДЕ діоюохе НЮХ Нет ши й со й ї ен ж й оса 5, ще її що ман. дме, як чо я й їй й
ЙКБЗ -ДМЕ, яд Ко с 53 и А 55 ко ве тези гі яку іш бн в5я-ї
Стадія 1: Синтез трет-бутил ((15,25,35,4К)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)карбонату (555-1)
Сполуку 555-1 отримували з ВВ-2 за способом аналогічним до того, який для стадії 2 в схемі СС, з отриманням 274 мг (8295 вихід) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС |МА1) 350,10. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б м.ч. 1,51 (с, 9 Н) 2,18 (ддд, уУ-14,21, 9,14, 5,26 Гц, 1 Н) 2,71 (с, З Н) 3,02 (дт, 9У-14,18, 8,07 Гц, 1 Н) 3,95 - 4,02 (м, 1 Н) 4,30 (дд, уУ-5,38, 2,08 Гц, 1 Н) 4,51 (дд, 9У-7,82, 5,50 Гц, 1 Н) 4,96 - 5,08 (м, 2 Н) 6,61 (д, У-3,67 Гц, 1 Н) 7,29 (д, 9-3,67 Гц, 1 Н) 8,66 (с, 1 Н).
Стадія 2: Синтез трет-бутил ((Зак,45,6ЕК,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)утетрагідро-АН-циклопента|чЧ|И1,З|діоксол-4-ілукарбонату (555-2)
Сполуку 555-2 отримували з 555-1 за способом аналогічним до того, який для стадії З в схемі Р, з отриманням 181 мг (5995 вихід) у вигляді безбарвної олії.
РХ-МС |(М1) 390,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,32 (с, З Н) 1,50 (с, 9 Н) 1,58 (с, З Н) 2,38 - 2,48 (м, 1 Н) 2,73 (с, З Н) 2,84 - 2,95 (м, 1 Н) 4,82 (д, У-6,11 Гц, 1 Н) 4,99 (дд, 3-6,54, 3,12 Гц, 1 Н) 5,06 - 5,13 (м, 1 Н) 5,21 - 5,29 (м, 1 Н) 6,57 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,31 (д, 9У-3,67
Гц, 1 Н) 8,78 (с, 1 Н).
Стадія 3: Синтез (Зак,45,6К,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- іл)утетрагідро-4Н-циклопента|Ц9ч|(/1,3|діоксол-4-олу (555-3)
Сполука 555-3 отримували з 555-2 за способом аналогічним до того, який для стадії 1 в схемі ЕЕЕ з отриманням 127 мг (9495 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |(Ма1) 290,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 1,33 (с, З Н) 1,55 (с, З Н) 2,20 (дд, 9У-15,65, 1,34 Гц, 1 Н) 2,75 (с, З Н) 2,95 - 3,08 (м, 1 Н) 4,44 - 4,50 (м, 1 Н) 4,80 (д, У-5,38 Гц, 1
Н) 4,84 (дт, 9У-10,58, 2,48 Гц, 1 Н) 4,98 (д, У-5,01 Гц, 1 Н) 6,15 (д, У-9,41 Гц, 1 Н) 6,55 (д, 9У-3,67
Гц, 1 Н) 8,73 (с, 1 Н).
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-((Зан,45,68В,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч|/1,3|діоксол-4-іл)окси)-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин- 2(1Н)-карбоксилату (555-4) та 1-((Зан,45,68,бавб)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Зо а|піримідин-7-іл)тетрагідро-4Н-циклопента|9ч|(1,3|діоксол-4-іл)окси)-2,7-нафтиридину (555-5)
До розчину 555-3 (80,7 мг, 0,279 ммоль) в ДМФ (5,58 мл, с-0,05 М) додавали Ман (16,7 мг, 0,419 ммоль, 6095). Після перемішування протягом 10 хв., додавали ((0305-2 (75,0 мг, 0,279 ммоль). Отриману в результаті реакційну суміш нагрівали при 100"С протягом 1,5 год.
Реакційну суміш гасили розбавленим розчином МанНсСоО»з, та потім розподіляли між етилацетатом (20 мл) та водою (20 мл). Органічні фази розділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над натрію сульфатом, концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 6095 ЕОАс/гептан з отриманням 555-4 (15 мг, 1095)
РХ-МС |(Ма1) 522,20. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 1,34 (с, З Н) 1,50 (с, 9 Н) 1,60 (с, З Н) 2,45 (д, У-14,18 Гц, 1 Н) 2,72 (с, З Н) 2,76 (т, 9У-5,38 Гц, 2 Н) 3,05 (дт, 9У-14,61, 7,12 Гц, 1
Н) 3,60 (ш с, 1 Н) 3,65 (ш с, 1 Н) 4,39 (ш с, 2 Н) 4,94 (д, У-6,24 Гц, 1 Н) 5,05 (дд, 9-6,17, 1,90 Гц, 1
Н) 5,34 (ддд, 9-7,70, 4,95, 2,38 Гц, 1 Н) 5,60 (ш с, 1 Н) 6,61 (ш с, 1 Н) 6,69 (д, У-5,14 Гц, 1 Н) 7,38
(д, 9-3,67 Гц, 1 Н) 7,95 (д, У-5,14 Гц, 1 Н) 8,79 (м, 1 Н). та елюювали 5956 МеонН/ЕгОАс з отриманням 555-5 (35 мг, 3096)
РХ-МС |М--1) 418,15. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 1,38 (с, З Н) 1,63 (с, З Н) 2,56 (дт, уУ-14,98, 3,82 Гц, 1 Н) 2,72 (с, З Н) 3,04 - 3,19 (м, 1 Н) 5,11 (д, 9У-6,11 Гц, 1 Н) 5,21 (д, У-6,11
Гц, 1 Н) 5,35 - 5,46 (м, 1 Н) 5,83 (дт, 9У-3,97, 2,05 Гц, 1 Н) 6,61 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,20 (д, 9У-5,87
Гц, 1 Н) 7,39 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,55 (д, У-5,62 Гц, 1 Н) 8,22 (д, 9У-5,87 Гц, 1 Н) 8,70 (шс, 1 Н) 8,77 (с, 1 Н) 9,38 (ш с, 1 Н).
Стадія 5: Синтез (15,25,35,5К)-3-(ізохінолін-8-ілокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)уциклопентан-1 2-діолу (555-6)
Сполуку 555-6 отримували з 555-5 за способом аналогічним до того, який для стадії 10 в схемі А, з отриманням 11,6 мг (3695 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |М'-1) 378,10. "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 2,05 - 2,15 (м, 1 Н) 2,64 - 2,72 (м, З
Н) 2,98 (ддд, 9У-14,75, 9,24, 7,48 Гц, 1 Н) 4,25 (д, 9У-3,08 Гц, 1 Н) 4,72 (дд, 9У-8,69, 4,73 Гц, 1 Н) 5,21 (кв, У-8,88 Гц, 1 Н) 5,48 (дд, У-5,94, 3,30 Гц, 1 Н) 6,80 (д, 9У-3,52 Гц, 1 Н) 7,43 (д, 9У-5,94 Гу, 1 Н) 7,78 - 7,89 (м, 2 Н) 8,24 (д, 9У-5,72 Гц, 1 Н) 8,64 (с, 1 Н) 8,80 (ш с, 1 Н) 9,72 (ш с, 1 Н).
Приклад 173 отримували за способом аналогічним до СС-3 (Приклад 78), використовуючи відповідний піролопіримідин на Стадії 1 Схеми ВВ та відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 Схеми СС.
Приклад 173 К 424 8-((15,25,35,48)-4-(5-фтор-2- е РХ-МС | метил-7Н-піроло|2,3- нОо-3 «МАК Ма | діпіримідин-7-іл)-2,3-
М -
Е дигідроксициклопентил/)окси)- 2 Дон 1,2,3,А-тетрагідроізохінолін-6- 7 карбонітрил
М з Ге)! н СО ІН ЯМР (400 МГц, МеОбО-а4) б щх м.ч. 9,09 (ш с, 1Н), 7,66 (д, 9-23
ТР-18 тм Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), он 5,38 (кв, У-9,1 Гц, 1Н), 4,79 (т, 95,1 Гу, 1Н), 4,60 (дд, У-5,3, 9,3
Восім Гц, 1), 4,44 (с, 2Н), 4,19 (д, 3-48 Гц, 1Н), 3,60 - 3,50 (м, 2Н), см 3,21 - 3,13 (м, 2Н), 3,02 (тд, у-8,2, 14,5 Гц, 1Н), 2,83 - 2,79 (м, ЗН), 2,19 (ддд, --4,6, 9,6, 141 Гу, 1Н
Приклад 174 отримували за способом аналогічним до ММ-5 (Приклад 99), використовуючи відповідний піролопіримідин на Стадії 1 Схеми ВВ та відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 Схеми ММ.
Приклад 174 сі Мне 441 8-((15,25,35,48)-4-(4-аміно-5- с РХ-МС | хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-
М . 4 Б-дихлор-7Н- Хе З ми | 7ілуав. піроло|2,3- ММ дигідроксициклопентил)уокси)- дФ|іпіримідин 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- с СІ пюИ0н карбонітрил (о) т. НОСІ сіль
Ус он І"Н ЯМР (400 МГц, Меобр-а4) б м А Нм м.ч. 8,30 (с, 1), 7,68 (с, 1Н),
Н М хе 7,46 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 5,29 -
М 5,21 (м, 1Н), 4,78 (т, 9-5,2 Гу,
ТР-18 1Н), 4,62 (дд, 9У-5,2, 9,2 Гу, 1Н),
Он 4,43 (с, 2Н), 4,19 (д, 9-51 Гу, 1Н), 3,57 - 3,51 (м, 2Н), 3,18 (т,
ВосМ 9-61 Гц, 2Н), 3,09 - 2,96 (м, 1Н), 2,20 (ддд, 9-4,5, 9,7, 14,0 Гу,
СМ 1Нн)
Приклади 175 - 179 отримували за способом аналогічним до 55-5 (Приклад 121) використовуючи відповідний М-Вос захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 1 та відповідний піролопіримідин на Стадії 2 Схеми 55. Стадія 4 на схемі 55 не вимагалася для даних прикладів.
Приклад 175: Н Е 433 (15525,35,5Н)-3-((6- на-з3 (стадія 4 М -- РХ-МС хлор-1,2,3,4- перескакується) в! М ІМ--НІ тетрагідроізохінолін-8-
Е КУ ЯЗ ілокси)-5-(5-фтор-2- ї-ї метил-7Н-піроло|2,3- ві НО он що аіпіримідин-7-
М М іл)уциклопентан-1,2-
Н СІ діол
ТР-З ІН ЯМР (400 МГЦ,
ВосМ РЕОТЕКІЮМ ОКСИД) б м.ч. 9,13 (с, 1Н), 7,61
СІ (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9-4,0 Гц, 2Н), 5,40 (ш д, 9У-8,5 Гц, МН), 4,72 (ш д, 9-2,0 Гу, 1Н), 4,58 (дд, 9-48, 9,0 Гц, 1Н), 4,32 - 4,27 (м, ЗН), 3,46 (т, 9-61
Гц, 2Н), 3,09 - 3,05 (м, 2Н), 3,01 (с, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 2,17 - 2,07 (м, їн).
Приклад 176: Н Е 433 (15,25,35,5Н8)-3-((6- на-4 (стадія 4 М -- РХ-МС хлор-1,2,3,4- перескакується) о М ІМ--НІ тетрагідроізохінолін-8-
Е КУ й іл)окси)-5-(5-фтор-4- ї-ї метил-7Н-піроло|2,3-
ММ іл)уциклопентан-1,2- що СІ діол
ТР-З ІН ЯМР (400 МГу,
ВосМм ОЕЄОТЕВІОМ ОКСИД) б м.ч. 8,88 (с, 1Н), 7,59 сі (д, 9-2,3 ГЦ, 1Н), 7,01 (д, 9-4,0 Гц, 2Н), 5,43 (кв, 5-9,0 Гц, 1Н), 4,89 - А,83 (м, 1Н), 4,66 (дд, 9-48, 8,8 Гц, 1Н), 4,41 - 4,30 (м, ЗН), 3,52 (т, у-6,3 Гц, 2Н), 3,17 - 3,05 (м, ЗН), 3,01 (с,
ЗН), 2,26 - 2,07 (м, 1Н).
Приклад 177 Е 435 (15,25,35,5Н8)-3-((5,6- с РХ-МС дифтор-1,2,3,4- на-4 (стадія 4 7 | р ІМ-АН1І тетрагідроізохінолін-8- перескакується) хат іл)окси)-5-(5-фтор-4-
Е у он метил-7Н-піроло|2,3- п Фпіримідин-7- з (в) 5 іл)уциклопентан-1,2- мА Л он діол
М
Н Нім Неї Сіль
Е НН ЯМР (400 МГЦ,
ТР-6 ро) б мч. - 8,77 (с, он Е ІН), 7,58 (ш с, 1Н), 6,92 - 6,85 (м, 1Н), 5,32
Восім (ш д, 9-8,3 Гц, 1Н), 4,78 - 4,77 (м, 1Н, під
Е 020), 4,61 - 447 (м,
Е 1Н), 4,26 (ш с, ЗН), 3,46 (ш с, 2Н), 3,04 (ш с, 2Н), 2,98 (ш д, 9У-7,5
Гц, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,09 (ш с, 1Н)
Приклад 178 Е 435 (15525,35,5Н)-3-((5,6-
Йчтм РХ-МС дифтор-1,2,3,4-
Ж ІМ.) тетрагідроізохінолін-8-
НО-4 (стадія 4 ММ ілуокси)-5-(5-фтор-2- перескакується) у метил-7Н-піроло|2,3-
Е / д|Іпіримідин-7- ах б он ілуциклопентан-1,2- 7 у) НМ діол
М ЗМ НСЇІ Сіль
Н Е ІН ЯМР (400 МГу,
Е Ого) б м.ч. - 9,09 (с,
ТР-6 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,87 (Фін! (ш дд, 9-6,5, 12,3 Гу, 1Н), 5,39 - 5,30 (м, 1Н),
Восм 4,58 - 4,57 (м, 1Н), 4,24 (ш с, 2Н), 3,63 (ш д,
Р 9Ч-5,0 Гц, МН), 3,56 (с,
Е 2Н), 3,45 (ш т, 95,8
Гц, 1Н), 3,03 (ш с, 2Н), 2,99 - 2,92 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,08 (ш д, 910,5 Гц, 1Н)
Приклад 179 Мне 432 (155,25,38,55)-3-(4- сх РХ-МС аміно-5-метил-7Н- на-6 тро ІМЯ піроло(2,3-4Іпіримідин-
СІ М Є 7-іл)-5-((5,6-дифтор- 1,2,5,4- 2 у тетрагідроізохінолін-8-
М зни Ге) ї іл)уокси)уциклопентан-
Нн он 1,2-діол
НМ НСІ Сіль
ТР-6 їн ЯМР (400 МГЦ, он й МеО0-а4) 5 м.ч. - 8,27
Е (с, 1), 7,37 (с, 1Н),
ВосмМ 7,15 - 7,00 (м, 1Н), 5,29 - 5,11 (м, 1Н), 4,73 -
Е 4,57 (м, 2Н), 4,35 (ш с,
Е 2Н), 4,17 (ш д, 9-3,5
Гц, 1Н), 3,61 - 3,49 (м, 2Н), 3,13 (ш с, 2Н), 3,02 - 2,91 (м, 1Н), 2,55 - 2,44 (м, ЗН), 2,23 - 2,09 (м, 1Н)
Приклад 180 (Схема ТТТ) - (15,25,38,55)-3-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-((5- фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1 2-діол (ТТТ-5)
Схема ТТ ка -щ 00 БРІЗ ДЕМ вт я - : МАН, лю лк - : (А у іі щ сени ж ММ Є б у
Ан ви по мед он ее ек ше
Е - Е бк Е Кк тТ-1 ттта тт вал РЕкду ТО зюльй) дна т, ней, ціоюювю К. -к -е и полю ту в сткеететовжеюь ме во Ки я ' ттА4 тте5
Стадія 1: Синтез трет-бутил 8-((ЗанН,45,6А,баб)-6-(5-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-
7-іл)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|ч|1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фтор-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ТТТ-2)
Проміжну сполуку ТТТ-1 отримували за наступними загальними процедурами для стадій 1-3 на схемі 55, використовуючи ТР-2 та 5-бром-4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин як відповідні вихідні речовини.
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить проміжну сполуку
Т171-2 (281 мг, 0,470 ммоль), додавали ДХМ (5,0 мл), 2,2-диметоксипропан (0,58 мл, 4,70 ммоль), та РРТБ (11,8 мг, 0,047 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 23 годин. Розчин переносили в ділильну лійку ДХМ та промивали 2 порціями напів-насиченого сольового розчину. Органічні фази сушили (Мд5О54), фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку ТТТ-2 (266 мг, 8995) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 637 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 8,68 (с, 1Н), 7,49 (ш с, 1Н), 6,97 - 6,86 (м, 1Н), 6,84 - 6,71 (м, 1Н), 5,35 (ш с, 1Н), 4,95 (дд, 9У-2,1, 6,1 Гц, 1Н), 4,81 (д, 9-61 Гц, 2Н), 4,48 (ш с, 2Н), 3,65 (ш с, 2Н), 3,07 - 2,89 (м, 1Н), 2,80 (ш с, 2Н), 2,50 (д, 9У-15,3 Гц, 1Н), 1,60 (с,
ЗН), 1,47 (ш с, 9Н), 1,34 (с, ЗН).
Стадія 2: Синтез трет-бутил 8-((Зан,45,68,баб)-6-(4-аміно-5-бром-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)-2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|Ц94|/И1,З|діоксол-4-іл)окси)-5-фтор-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТТТ-3)
В мікрохвильову ємність, оснащену магнітною мішалкою, додавали ТТТ-2 (152 мг, 0,238 ммоль) у вигляді розчину в діоксані (0,60 мл). До розчину додавали амонію гідроксид (0,6 мл, 5,00 ммоль) та ємність герметизували тефлоновою кришкою. Ємність поміщали в мікрохвильовому реакторі та нагрівали до 120 С протягом 6 годин, потім давали охолонути до к.т. протягом ночі. Розчин переносили в ділильну лійку ДХМ та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (М9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Ізсо, від 10090 гептану до 10095 ЕОАс, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку ТТТ-3 (81 мг, 5595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (МАНІ - 618 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 8,31 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,98 - 6,85 (м, 1Н), 6,84 - 6,73 (м, 1Н), 5,61 (ш с, 2Н), 5,36 - 5,18 (м, 1Н), 4,94 (дд, 9У-2,5,6,1 Гц, 1Н), 4,82 -
Зо 4,73 (м, 2Н), 4,56 - 4,45 (м, 2Н), 3,90 - 3,42 (м, 2Н), 3,02 - 2,87 (м, 1Н), 2,80 (т, 9У-4,9 Гу, 2Н), 2,46 (тд, У-4,4, 14,68 Гц, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,53 - 1,42 (м, 9Н), 1,33 (с, ЗН).
Стадія 3: Синтез трет-бутил 8-((ЗаН,45,6А,баб5)-6-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)- 2,2-диметилтетрагідро-4Н-циклопента|а|/1,3|діоксол-4-іл)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ТТТ-4)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали ТТТ-3 (81,0 мг, 0,131 ммоль), калію карбонат (54,3 мг, 0,393 ммоль), та РА(РРз)4 (15,1 мг, 0,013 ммоль). Ємність герметизували тефлоновою кришкою та продували аргоном під динамічним вакуумом. До ємності додавали діоксан (0,58 мл) та воду (0,07 мл). Ємність переносили в блок нагрівання та нагрівали при 100 "С протягом 3,5 днів. Ємність видаляли з блоку нагрівання та давали охолонути до к.т. Реакційну суміш розбавляли водою та переносили в ділильну лійку ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (М9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну високоефективну рідинну хроматографія (І их 5и СеїПшозе-2 30 х 250 мм колонка, 3395 МеонН мас./ 0,0595 ОЕА в СО», 100 бар, 80 мл/хв.), отримуючи названу сполуку ТТТ-4 (171 мг, 24965) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МеНІ - 540 спостерігався. (9022 - 2,27 (Сб-01, МеоН). "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 8,35 (с, 1Н), 7,19 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,94 - 6,85 (м, 1Н), 6,84 - 6,75 (м, 1Н), 6,44 (ш с, 1Н), 5,34 - 5,26 (м, 1Н), 5,19 (ш с, 2Н), 5,01 (дд, 9-26, 6,2 Гу, 1Н), 4,79 (д, 9У-6,4 Гу, 1Н), 4,75 (т, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,44 (ш с, 2Н), 3,65 (ш с, 2Н), 3,07 - 2,86 (м, 1Н), 2,78 (т, 95,1 Гц, 2Н), 2,59 - 2,42 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,49 (ш с, 9Н), 1,33 (с, ЗН).
Стадія 4: Синтез (15,25,3К,55)-3-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-дЗ|Іпіримідин-7-іл)-5-((5-фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)циклопентан-1,2-діолу (ТТТ-5)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ТТТ-4 (17,1 мг, 0,032 ммоль), додавали воду (0,08 мл). До розчину додавали гідрохлоридну кислоту (0,4 мл, 4,0
М в діоксані, 2 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 годин. Розчин переносили в ділильну лійку ДХМ, розбавляли водою, та нейтралізували нас. розчином
МмМансСоЗ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями 3:11 суміші ДХМ'ІПС.
Об'єднані органічні екстракти сушили (М9504), фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Речовину, таким чином отриману, сушили при заморожуванні, отримуючи названу сполуку ТТТ- 5 (12,5 мг, 29595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 400 спостерігався. "Н ЯМР 60 (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 8,08 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,95 - 6,79 (м, 2Н), 6,63 (д,
93,7 Гу, 1Н), 5,12 (кв, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,69 - 4,61 (м, 1Н), 4,57 (дд, У-4,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-43
Гц, 1Н), 3,96 (ш с, 2Н), 3,08 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,97 (ддд, 9У-7,3, 9,3, 14,6 Гц, 1Н), 2,76 (т, 9-5,9 Гц, 2Н), 2,04 (ддд, 9У-3,9, 8,4, 141 Гц, 1Н).
Приклад 181 - (15,25,35,5Н8)-3-(З-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-1-іл)окси)-5-(4- метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол
Схема ОШШИ о а о Ве а о а Вг
Же І Же меон | я РтьО | я
ШЦ-1 ици-2 ци-3 ици-4 (в) ре ДХ о Ве о сі 1 дос Од з мон 2 2
Шу-5 ши-6
Стадія 1 - Синтез 2-бензил-б6-метил-8-оксо-7,8-дигідро-2,7-нафтиридин-2-ію броміду (ШОО- г)
До суміші з З-метил-2,7-нафтиридин-1(2Н)-ону ШШОО-1 (який отримували за способом, аналогічним до того, який в патенті ММО2002068393) (3,9 г, 21,85 ммоль) в СНзСМ (50 мл) додавали ВпВг (6,25 г, 36,5 ммоль) при к.т. (25 С). Потім, суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (85 "С) протягом 16 годин. Осад збирали фільтруванням, промивали етанолом (30 мл) та сушили в вакуумі, отримуючи ШШОИО-2 (4,8 г, 6095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М-ВІИ 251; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. - 12,57 (ш с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,88 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,55 (ш д, У-6,8 Гц, 2Н), 7,44 (ш д, У-7,3 Гц, ЗН), 6,70 (с, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 7-бензил-3-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-1(2Н)-ону (ШЩОО-3)
До розчину сполуки ШОИО-2 (4,8 г, 14,49 ммоль) в Меон (50 мл) порціями додавали МавнНа (7,68 г, 203 ммоль) протягом 10 хв. при 0 "С потім перемішували при к.т. (25 "С) протягом 4 годин. Суміш концентрували в вакуумі для того, щоб видалити розчинник. Додавали ДХМ (40 мл) та фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію (МеОонН/ДХМ-0-1095), отримуючи ШШИО-3 (2,65 г,7290) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |(М'А1| 255; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. - 11,33 (ш с, 1Н), 7,42 - 7,32 (м, 4Н), 7,30 - 7,24 (м, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,59 (шд, у-4,5 Гц, 2Н), 2,56 (ш д, 9У-3,5 Гц, 2Н), 2,10 (с, ЗН).
Стадія З - 2-бензил-8-бром-6б-метил-1,2,3,4-тетрагідро-2,7-нафтиридин (ШОИО-4)
Зо До розчину ШШО-3 (2,15 г, 8,45 ммоль) в СНзСМ (20 мл) та Рп29О (40 мл) при к.т. (25793).
Потім, порціями додавали РОВ»Із (12,1 г, 42,3 ммоль) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (85 "С) в атмосфері Ма протягом 4 годин, при цьому через 20 хв. починала утворюватись оранжева тверда речовина. Осад збирали фільтруванням, розчиняли у воді (20 мл), та нейтралізували розчином МанНсСоОз до рнН 8. Потім, суміш екстрагували ТВМЕ (5Омл х 2).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (25 млх2), сушили над Маг»5Оа, фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи хроматографію (силікагель ЕІОАс/петролейний ефір - 0-4095), отримуючи ОШО-4 (1,55 г, 5895) у вигляді оранжевої твердої речовини. РХ-МС |(М'1) 317; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. - 7,40 - 7,32 (м, 4Н), 7,32 - 7,28 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,84 - 2,78 (м, 2Н), 2,69 - 2,64 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН).
Стадія 4 - Синтез трет-бутил 8-бром-6б-метил-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)- карбоксилату (Ш000О-5) та трет-бутил 8-хлор-б-метил-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)- карбоксилату (ШЩШО-6)
До розчину сполуки ШШИО-4 (1,30 г, 4,1 ммоль) в ДХМ (15 мл) по краплям додавали 1- хлоретилхлорформіат (0,62 мл, 5,74 ммоль) при к.т. (0 С) протягом 1 хв. Потім, суміш ула5 нагрівали до к.т. (20 "С) перемішували протягом 10 хв. та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (407) протягом 2 годин. Суміш концентрували в вакуумі для того, щоб видалити розчинник. Потім тверду речовину розчиняли в Меон (15 мл) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (63 С) протягом 1,5 години. Потім додавали (Вос)2О (1,07 г 4,92 ммоль) та ЕВМ (1,71 мл,12,3 ммоль). Суміш нагрівали при (63 "С) протягом 16 годин.
Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи хроматографію (силікагель Меон/ДХМ-0-1095), отримуючи суміш продуктів зі сполуки ШШО-5 та ШШІО-6 в співвідношенні «1:1 (872 мг) у вигляді білої твердої речовини, та безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС (М'-1) 327 та 283.
Стадії 5-7 здійснювали за аналогічним способом, що й стадії 2-4 на схемі Об, використовуючи ЕЕРЕ-1.
Приклад 181 396 (15525,35,5Н)-3-(3З-метил- і БУ 5,6,7,8-тетрагідро-2,7-
А Ми нафтиридин-1-іл)окси)-5-(4-
МОм метил-7Н-піроло|2,3- д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан- пон 1,2-діол (Ф) т, ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б он м.ч. 8,64 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-3,8
Нм її Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), жк 6,63 (с, 1Н), 5,26 - 5,21 (м, 1Н), 5,12 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 4,56 (дд, 3-4,9, 8,4 Гц, 1Н), 4,05 (ш д, 9-2,3 ГЦ, 71Н), 3,94 - 3,82 (м, 2Н), 3,05 (ш т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,86 (ддд, 9-74, 9,6, 14,4 Гу, 1Н), 2,72 - 2,66 (м, 2Н), 2,64 (с,
ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,92 - 1,78 (м, 1Н
Синтез трет-бутил-5-фтор-8-гідрокси-4-метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР- 31)
Схема УМУ
Вик; КСО» Те нокнанекано Ж оно 0 вмсетЕА Не дк ; ї ї ї
Ач мл мли Ана
КЕН фе Її. Панно. ПАК ее вНовлехв Се п не ми еВ ПІБ ям и "дає г п "дв сеевутяой ЯН ДИ сен Я
З барлпропекх Ї Ї ї Г пре ї Т
М-в Кая пух тах а ще увес т жа
Стадія 1: Синтез метил 2-(бензилокси)-5-фторбензоату (МУМ-2)
До ккруглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали метил 5-фтор-2- гідроксибензоат УММУ-1 (3,68 г, 21,6 ммоль), калію карбонат (10,5 г, 75,7 ммоль), та ацетон (108 мл). До розчину додавали бензилброміду (2,70 мл, 22,7 ммоль), та колбу оснащували
Еіпдепзег"м, Колбу поміщали в нагріваючий кожух та нагрівали при 657С протягом 13 годин.
Колбу видаляли з блоку нагрівання та давали охолонути до к.т. Тверді речовини фільтрували через шар целіту та промивали декількома порціями ацетону. Фільтрат концентрували в вакуумі та переносили в ділильну лійку з Е(Ас (4100 мл). Розчин промивали 2 порціями напівнас. сольового розчину, сушили (М95О5), фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку МММ-2 (5,64 г, 29595 вихід) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Дану речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 7,54 (дд, 9У-3,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,51 - 7,45 (м, 2Н), 7,44 - 7,36 (м, 2Н), 7,36 -
7,29 (м, 1Н), 7,14 (ддд, 9У-3,2, 7,5, 9,1 Гу, 1Н), 6,97 (дд, У-4,3, 9,0 Гу, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,92 (с,
ЗН). "Є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 6 м.ч. -122,59 (с, 165).
Стадія 2: Синтез 2-(бензилокси)-5-фтор-М-гідроксибензаміду (МУМ-3)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить МММ-2 (5,64 г, 21,7 ммоль), додавали гідроксиламіну гідрохлорид (4,52 г, 65,0 ммоль), калію гідроксид (7,29 г, 130 ммоль), та метанол (108 мл). Колбу оснащували Ріпадепзег "М та поміщали в нагріваючий кожух.
Реакційну суміш нагрівали при 75"С протягом 3,5 годин. Реакційну суміш видаляли з нагріваючого кожуху та давали поступово охолонути до к.т. Розчин нейтралізували оцтовою кислотою та концентрували в вакуумі. Залишок переносили в ділильну лійку з ЕЮАс та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З по 100 мл порціями ЕОАСс.
Органічні екстракти сушили (М9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку МММ-3 (5,62 г, 29595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Речовину використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС |М'АНІ - 262 спостерігався.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 10,71 (с, 1Н), 9,18 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-7,3 Гц, 2Н), 7,39 (т, 9-74 Гц, 2Н), 7,35 - 7,27 (м, 2Н), 7,25 (дд, 9У-3,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,19 - 7,13 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. -123,18 (с, 15).
Стадія 3: Синтез 2-(бензилокси)-5-фтор-М-(півалоїлокси)бензаміду (МУМ-4)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить МММ-3 (3,0 г, 11,5 ммоль), додавали ТГФ (35 мл) та триетиламін (1,60 мл, 11,5 ммоль) з наступним додаванням по краплям півалоїлхлориду (1,55 мл, 12,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хвилин. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з ЕІОАс. Розчин промивали 2 порціями 1 М водн. НСІЇ, 1 порцією напів-насиченого МансСоЗ, та 2 порціями насиченого сольового розчину. Органічний розчин потім сушили (Мод5О»), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г 5іО», Івсо, від 10095 гептану до 10095 ЕОАс, 20 мл фракції), отримуючи названу сполуку (3,83 г, 29590) у вигляді безбарвної олії, сольватованої ЕТОАс. Олію завантажували в ДХМ та розбавляли гептаном з наступним концентруванням в вакуумі. Речовину, яку отримували, додатково сушили під високим вакуумом протягом ночі, отримуючи названу сполуку МУМ-4 (3,59 г, 9095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'АНІ - 346 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б
Зо м.ч. 10,95 (с, 1Н), 7,89 (дд, 9У-3,2, 9,1 Гц, 1Н), 7,53 - 7,33 (м, 5Н), 7,16 (ддд, У-3,3, 7,2, 9,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 954,1, 91 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 1,35 (с, 9Н).
Стадія 4: Синтез 8-(бензилокси)-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроіїзохінолін-1(2Н)-ону (МУМ-5)
До сцинтиляційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали УММ-4 (500 мг, 1,45 ммоль), цезію півалат (678 мг, 2,90 ммоль), та |Ср'ВНСІг|2 (25,4 мг, 0,036 ммоль). Вміст ємності переносили в реактор високого тиску та додавали ТРЕ (7,0 мл). Реактор продували азотом З рази з наступними З циклами продування газоподібним пропіленом. Реакційну суміш нагрівали до 45"С під тиском 4 бар газоподібного пропілену протягом 20 годин. Розчин переносили до круглодонної колби та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (24 г 5іО»2, Ізсо, від 10095 гептану до 10095 ЕТОАс, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку МММ-5 (270 мг, 6595, 93:7 г.г.) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. НЗСОС та НОЕЗУ аналізи узгоджуються з призначеним регіоїзомером. РХ-МС ІМАНІ - 286 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 м.ч. 7,55 (д, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,43 - 7,34 (м, 2Н), 7,30 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,10 (т, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,87 (дд, У-4,3, 9,0 Гц, 1Н), 5,98 (д, 923,7 Гц, 1Н), 5,29 - 5,21 (м, 1Н), 5,18 - 5,11 (м, 1Н), 3,70 (ддд, 9У-0,7, 4,0, 12,6 Гц, 1Н), 3,38 - 3,28 (м, 1Н), 3,23 (ддд, 9У-1,5, 6,0, 12,6 Гц, 1Н), 1,35 (д, 9У-7,0 Гц, ЗН). є ЯМР (376МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б м.ч. -129,24 (с, 1Б).
Стадія 5: Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-5-фтор-4-метил-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (МУМ-6)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали МММ-5 (100 мг, 0,350 ммоль) у вигляді розчину в ДМФ (4,0 мл). Розчин охолоджували до 10"С з наступним додаванням (Вос)2О (84,1 мг, 0,386 ммоль), ДІПЕА (92 мкл, 0,526 ммоль) та ОМАР (2,1 мг, 0,017 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись при к.т. протягом 16 годин, що забезпечувало низькие перетворення в бажаний продукт. Реакційну суміш потім нагрівали при 50 "С протягом 24 годин та потім піднімали до 75 "С протягом додаткових 24 годин в для досягнення повного витрачання вихідного матеріалу. Реакційну суміш розбавляли водою та переносили в ділильну лійку з ЕІОАСс. Фази розділяли, та органічну фазу промивали 1 порцією насиченого сольового розчину, сушили (М52504), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (5іО»2, від 196 ЕАс/Петролейний ефір до 4090
ЕАс/Петролейний ефір), отримуючи названу сполуку МММ-6 (100 мг, 7495) у вигляді 60 безбарвної смоли. РХ-МС (МаН-Вос)| - 286 спостерігався.
Стадія 6: Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (МУМ-7)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали УММ-6 (100 мг, 0,259 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ. Розчин охолоджували до 0 "С з наступним додаванням по краплям ВНз:ТГФф. Після завершення додавання, реакційну суміш видаляли з крижаної бані та нагрівали до 60 "С в атмосфері азоту протягом б годин. На даній стадії реакційну суміш охолоджували до -10 "С та гасили шляхом обережного додавання по краплям Меон. Реакційній суміші давали перемішуватись при -10 "С протягом 16 годин та потім концентрували в вакуумі.
Сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну тонко-шарову хроматографію (5іО», 2095
ЕАс/Петролейний ефір), отримуючи названу сполуку МММ-7 (35,0 мг, 3695) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М-Н-Ізобутилені - 316 спостерігався.
Стадія 7: Синтез трет-бутил-5-фтор-8-гідрокси-4-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- карбоксилату (ТР-31)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали МММ-7 (70 мг, 0,190 ммоль) у вигляді розчину в Мен (4,5 мл). До розчину додавали Ра/сС (10,0 мг, 0,094 ммоль), та вільний простір над вмісиом колби продували воднем 5 разів. Реакційній суміші давали перемішуватись при к.т. при 1 атм. газоподібного водню протягом 2,5 годин. Реакційну суміш фільтрували, та тверді речовини промивали ДХМ. Фільтрат концентрували в вакуумі, та сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну тонко-шарову хроматографію (5іО», 2095
ЕЮОАс/Петролейний ефір), отримуючи названу сполуку ТР-31 (45 мг, 8595) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС (МН-Ізобутилені - 226 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 6,76 (ш т, У-8,8 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 9У-4,4, 8,7 Гц, 1Н), 5,14 - 4,78 (м, 2Н), 4,22 - 3,95 (м, 2Н), 3,23 - 2,94 (м, 2Н), 1,54 - 1,46 (с, 9Н), 1,23 (д, У-7,3 Гц, ЗН).
Синтез трет-бутил (8-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-ілукарбамат (ТР-32)
Схема МЛЛЛЛМ о гак маскена ог МН соноМмне ад нім бос оби Мнюде АЖ вв 00 ДОД Вюю 00 (ОД й Хо зі ка ди не
ІЙ що син ( Ж й дхмо І Я у ЕБМ. дхм І. А )
І Бк, 45 хв. ши Я маш
МАМА ДААИДЕ-? ЗАРАЛАІ-З ТР-32
Стадія 1 - Синтез 8-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-амін (МЛЛЛЛ/-2)
Зо До перемішуваної жовтої суспензії 8-метокси-3,4-дигідронафтален-1(2Н)-ону МИМЛЛІ-1 (600 мг, 3,4 ммоль) в МеонН (30 мл) додавали СНЗСООМН» (5,25 г, 68 ммоль) при 15 7С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 15 хв. та потім додавали Мавнзсм (1,5 г, 24 ммоль) при 157С. Суміш опромінювали в мікрохвильовому реакторі при 60 "С протягом 45 хв. Суміш гасили нас. розчином Мансоз (15 мл) та НгО (15 мл) та перемішували при 15 "С протягом 5 хв. Суміш концентрували для того, щоб видалити МеоОН. Залишок екстрагували ДХМ (20 мл х 2).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над
Маг5О», фільтрували та концентрували з отриманням сирого продукту МЛЛЛЛ/-2 (580 мг, 9695) у вигляді світло-рожевої смоли та використовували, як є, на наступній стадії.
Стадія 2 - Синтез 8-аміно-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-олу (МЛЛЛЛІ-3)
Сполуку МИЛЛЛІ-2 (550 мг, 3,10 ммоль) розчиняли в Неі/діоксані (5,00 мл), розчин перемішували при 15 "С протягом 10 хв. Потім розчин випаровували з отриманням залишку.
Залишок розчиняли в ДХМ та охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Потім до реакційного розчина по краплям додавали ВВгз (7,77 мг, 31,0 ммоль). Реакційний розчин перемішували при 20 С протягом 5 год. Реакційний розчин гасили МеОнН (8,00 мл), потім рН розчину регулювали до рН-7 шляхом додавання насиченого водн. розчину МанНсСОз. Кінцевий розчин МиМЛЛІ-З безпосередньо використовували на наступній стадії (100 мл).
Стадія З - Синтез трет-бутил (8-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)укарбамату (ТР-32)
До розчину (Вос)2О (730 мг, 3,34 ммоль) в діоксані (5,00 мл) додавали розчин сполуки
МУМИМІ-3 (розчин в водн. нас. розчином Мансо», 15 мл «3,3 ммоль) при 0 "С в однією порцією.
Реакційний розчин перемішували при 20 "С протягом 50 годин. Реакційну суміш екстрагували
ДХМ (2х), та органічні фази об'єднували та промивали нас. Розчином лимонної кислоти (2 х 15 мл), водн. нас. розчином Маг2бОз (2 х 15 мл), та насиченим сольовим розчином (2 х 15 мл).
Органічні фази сушили та випаровували з отриманням залишку, який чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (петролейний ефір/ЕІЮАс-4/1) з отриманням ТР-32 (410 мг, 5095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-ІВи--1| 207; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 9,20 (с, 1Н), 6,96 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,78 (ш д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,57 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,51 (д, 9-74 Гц, 1Н), 4,80 - 4,71 (м, 1Н), 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,61 - 2,53 (м, 1Н), 1,89 - 1,74 (м, 2Н), 1,67 - 1,46 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил (5-гідроксихроман-3-іл)укарбамату (ТР-33)
Схема ХХХ
Бан РЕте ПАБ. ОРРА опти, Й спи пагов ах шк люте по . . осо їх,
СИ дютвоть тв ння у -плаятт А месосА щих МВ
КІ лотів ВРНУ МО в -е в На Є дн Вос я вв бл ххх ххх ххх тр-на
Стадія 1 - Синтез 5-(бензилокси)хроман-3-аміну (ХХХ-2)
Сполуку ХХХ-1 (700 мг, 2,73 ммоль, отримували, використовуючи точні процедури, описані в літературі 9. "гуд. Спет, 2013, 78, 7859-7884) вводили в аналогічні процедури Міїзипоби та зіацдіпдег з таким самим посиланням, отримуючи продукт ХХХ-2 (520 мг, 75 90) у вигляді безбарвної смоли, безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС |М--1| 266; "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,48 - 7,36 (м, 4Н), 7,36 - 7,30 (м, 1Н), 7,07 (т, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-2,5, 8,3 Гц, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 4,18 - 4,07 (м, 1Н), 3,80 (ддд, 9У-1,0, 7,3, 10,5 Гц, 1Н), 3,43 - 3,29 (м, 1Н), 3,07 (дд, У-5,0, 16,6 Гц, 1Н), 2,50 (дд, У-7,3, 16,8 Гц, 1Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил (5-(бензилокси)хроман-3-іл/укарбамату (ХХХ-3)
До розчину ХХХ-2 (520 мг, 2,04 ммоль) в сухому МеОнН (20 мл) додавали ВосгО (889 мг, 4,07 ммоль) при к.т. та перемішували протягом 30 хв. (20 мл ЕЮАс додавали для розчинності).
Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сиру сполуку, яку чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕІЮАсС в петролейному ефірі від 0 до 50 95 потім ЕОАсС в ДХМ від 0 до 50 95, отримуючи ХХХ-3 (620 мг, 7695) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС
ІМ-ІВи--1| 300; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 м.ч. 7,45 - 7,36 (м, 4Н), 7,34 (ш д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,12 - 7,05 (м, 1Н), 6,53 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 4,91 - 4,79 (м, 1Н), 4,26 - 4,15 (м, 1Н), 4,08 (ш с, 2Н), 3,01 - 2,92 (м, 1Н), 2,81 - 2,69 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадія З - Синтез трет-бутил (5-гідроксихроман-3-іл)укарбамату (ТР-33)
Суміш з ХХХ-3 (620 мг, 2,43 ммоль) та Ра/С (300 мг) в Меон/ЕЮАс (10 мл/10 мл) дегазували Нг чотири рази. Суміш перемішували при к.т. в атмосфері балонного Не протягом 16 год. Суміш фільтрували та концентрували. (надлишок ВосгО з попередньої стадії також Вос- захищений фенол, тому додавали Меон (20 мл) та К»СОз (2 г) та перемішували протягом 2 год., потім фільтрували). Суміш фільтрували та концентрували. Сиру сполуку розбавляли
ЕТЮОАсС та промивали насиченим сольовим розчином (15 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували в вакуумі, потім ліофілізували, отримуючи ТР-33 (420 мг, 9195) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Ви--1| 210; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,99 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,48 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,19 (ш с, 1Н), 4,96 - 4,89 (м, 1Н), 4,22 (ш с, 1Н), 4,15 - А,03 (м, 2Н), 2,91 (дд, У-5,5, 16,8 Гц, 1Н), 2,71 (ш д, У-17,3 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Приклад 182 та Приклад 183 (Схема ММ) - (155,25,35,5Н)-3-((-5-фтор-4-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу гідрохлорид (уУУ-3-ізомер 1 та УУуУ-3-ізомер 2)
Схема У
М вес р - Т ї ос я ій ось реє т- її Ше Пк МО пам кт. де - би п ках й ТЯ Би Ха ца вн Мар см ізної щу Дю З ж НСКУ кі бити и
Кз ж ЗМ , воюарі ; сок М 1 ї їх за ря но он в нон розділення ЧУ ЯК ійомері ЧУЖЕ іхжмерї я - вод о -
Її рани ви НЯ. Ес ій ни ак щі Та ДЕ Й Кей щй й й 8-5 Й соя г - на он ко во ом
Я -5| ізожжр ї Я іащеря
Стадія 1: Синтез трет-бутил-5-фтор-4-метил-8-((15,48)-4-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопент-2-ен-1-іл)окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (УУМ-1)
В мікрохвильову ємність, оснащену магнітною мішалкою, додавали ТР-31 (45 мг, 0,160 ммоль), ВВ-2 (50,4 мг, 0,160 ммоль), Раз(адба)з:СНСЇІз (4,14 мг, 0,004 ммоль), ОРРР (3,96 мг, 0,010 ммоль), та цезію карбонат (57,3 мг, 0,176 ммоль). Ємність продували азотом під динамічним вакуумом та додавали свіжо дегазований ДХЕ (1,0 мл). Розчин перемішували при к.т. в атмосфері азоту протягом 1 години. Розчин концентрували в вакуумі, та сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну тонко-шарову хроматографію (5іО», 3395
ЕКОАс/петролейний ефір), отримуючи названу сполуку УУУ-1 (60 мг, 86905) у вигляді смоли. РХ-
МС ІМУННІ - 579 спостерігався. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 8,76 (с, 1Н), 7,35 - 7,28 (м, 1Н), 6,84 (ш т, У-8,7 Гц, 1Н), 6,73 - 6,51 (м, 2Н), 6,37 (ш с, 1Н), 6,19 - 5,99 (м, 2Н), 5,28 (ш с, 1Н), 4,24 - 3,95 (м, 2Н), 3,22 - 3,05 (м, ЗН), 2,73 (д, 9-2,5 Гц, ЗН), 1,96 (ш д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 1,69 - 1,63 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,23 (т, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез трет-бутил-8-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (УУмх-2)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали УУХ-1 (60,0 мг, 0,130 ммоль) у вигляді розчину в ДХМ (6,0 мл). До розчину додавали воду (0,2 мл), ММО (44,1 мг, 0,376 ммоль) та "505 (112 мг, 0,0176 ммоль). Реакційній суміші давали перемішуватись при к.т. протягом 5 годин. Реакційну суміш гасили нас. розчином Маг25Оз (5 мл) та переносили в ділильну лійку з ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 1 порцією ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»5О»4), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи препаративну тонко-шарову хроматографію, отримуючи названу сполуку
УУУ-2 (35 мг, 5495) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М'АНІ - 513 спостерігався.
Стадія 3: Синтез трет-бутил-8-((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Фпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (УМУ-2-ізомер 1 та УУУ-2-ізомер 2)
Зо УМУ-2 (30 мг, 0,058 ммоль) додатково чистили, застосовуючи препаративну надкритичну рідинну хроматографію (00 250 мм х 30 мм х 5 мкм, від 0,195 МНАОН/ЛПС до 3095 МНАОНЛПС, 60 мл/хв.), отримуючи розділені діастереомери УУУ-2-ізомер 1 (15 мг, 5095) та УУУ-2-ізомер 2 (15 мг, 5095) у вигляді білих твердих речовин. РХ-МС (МАНІ - 513 спостерігався.
Стадія 4 використовуючи УУУ-2-ізомер 1: Синтез (15,25,35,5К)-3-((-5-фтор-4-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу гідрохлориду (У У-3-ізомер 1)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали УУУ-2-ізомер 1 (15 мг, 0,029 ммоль) у вигляді розчину в ЕІОАс (1,0 мл). Розчин охолоджували до 0 "С з наступним додаванням НСІ (4М ЕОАс, 59 мкл). Реакційну суміш видаляли з крижаної бані та перемішували при к.т. протягом 16 годин. Розчин концентрували в вакуумі з наступним висушуванням на повітрі, отримуючи названу сполуку УУУ-3-ізомер 1 (8,26 мг, 6395) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 413 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Яа4) б м.ч. 9,05 (д, У-3,3 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 7,24 (д, 9-3,7 Гу, 1Н), 7,15 - 6,99 (м, 2Н), 5,41
(кв, У-9,3 Гц, 1Н), 4,76 (ш д, У-4,8 Гц, 2Н), 4,52 - 4,41 (м, 1Н), 4,36 - 4,27 (м, 1Н), 4,23 (д, У-4,8
Гц, 1ТН), 3,57 - 3,40 (м, ЗН), 3,12 - 2,99 (м, 4Н), 2,27 (дт, 9-51, 9,5 Гц, 1Н), 1,47 (д, 9-6,7 Гц, ЗН).
Стадія 4 використовуючи УУУ-2-ізомер 2: Синтез (15,25,35,5К)-3-((-5-фтор-4-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу гідрохлориду (У х-3-ізомер 2))
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали УУУ-2-ізомер 2 (15 мг, 0,029 ммоль) у вигляді розчину в ЕІОАс (1,0 мл). Розчин охолоджували до 0 "С з наступним додаванням НСІ (4М ЕТОАс, 59 мкл). Реакційну суміш видаляли з крижаної бані та перемішували при к.т. протягом 16 годин. Розчин концентрували в вакуумі з наступним висушуванням на повітрі, отримуючи названу сполуку УУУ-2-ізомер 2 (8,48 мг, 7095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |МАНІ - 413 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Яа4) б м.ч. 9,04 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,16 - 7,01 (м, 2Н), 5,42 (кв, У-9,4 Гц, 1Н), 4,77 - 4,70 (м, 2Н), 4,48 - 4,39 (м, 1Н), 4,36 - 4,27 (м, 1Н), 4,21 (д, 9-47 Гц, 1Н), 3,55 - 3,40 (м, ЗН), 3,17 - 2,96 (м, 4Н), 2,33 - 2,18 (м, 1Н), 1,46 (д, 9У-6,7 Гц, ЗН).
Приклади 184 -189 отримували за аналогічним способом як в Прикладах 182 та 183 (Схема
МУ), виходячи з відповідного рацемічного тетрагідроізохіноліну на Стадії 1 та розділяючи діастереомери перед кінцевим зняттям захисту.
Приклади 184 та 185 395 (15525,35,5Н8)-3-(3-метил- -М РХ-МС 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-
Х у; ІМ-Н1) ілуокси)-5-(4-метил-7Н-
ТР-28 | М піроло|2,3-а|піримідин-7-
М іл)уциклопентан-1,2-діол
Он Приклад 184 (Ізомер 1) - 'Нн
Вос.. тон ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б
М о) ї м.ч. 9,07 (с, 1Н), 8,08 (д, 9У-3,8 он Гц, 1), 7,31 (т, У-8,0 Гц, 1Н),
НМ 7,25 (д, 9-3,8 ГЦ, 1Н), 7,01 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 5,42 (кв, У-9,2 Гц, 1Н), 4,83 - 4,73 (м, 2Н), 4,54 (д, 9-16,3
Гу, 1Н), 4,34 (д, 9У-16,6 Гц, 1Н), 4,24 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 3,73 - 3,62 (м, 1Н), 3,23 - 3,04 (м, 2Н), 3,03 - 2,91 (м, 4Н), 2,32 - 2,23 (м, 1Н), 1,54 (д, 9-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 185 (Ізомер 2) - 'Н
ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 9,08 (с, 1Н), 8,06 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,31 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,3
Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,41 (кв, 9У-9,2 Гу, 1Н), 4,84 - 4,73 (м, 2Н), 4,59 - 4,50 (м, 1Н), 4,34 (д, 9У-16,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, 9-5,0 Гу, 1), 3,70 - 3,60 (м, 1Н), 3,21 - 3,05 (м, 2Н), 3,04 - 2,92 (м, 4Н), 2,34 - 2,25 (м, 1Н), 1,55 (д, 9У-6,3 Гц, ЗН)
Приклади 186 та 187 378 (15,25,35,58)-3-((8-аміно- го РХ-МС 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-
ТР-З2 | - ІМ-16-41) | іл)уокси)-5-(4-метил-7Н- у М піроло|2,3-4|піримідин-7-
АВос іл)уциклопентан-1,2-діол он нм Сон Приклад 186 (Ізомер 1) - "Н
Мн» О т ЯМР (400 МГц, МеОО-4) б м.ч. он 8,71 (с, 1Н), 7,74 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-7,8
Гц, 1Н), 6,86 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 5,18 (кв, 9-94 Гц, 1Н), 4,84 - 4,79 (м, ЗН), 4,22 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 3,06 (тд, 9-84, 14,3 Гу, 1Н), 2,98 - 2,88 (м, 1Н), 2,88 - 2,81 (м, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,50 (ддд, 4-4,3, 10,0, 14,1 Гц, 1Н), 2,25 - 2,10 (м, 2Н), 1,98 - 1,89 (м, 2)
Приклад 187 (Ізомер 2) - "Н
ЯМР (400 МГц, МеОО-44) б м.ч. 8,63 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-3,5 ГЦ, 1Н), 7,15 (т, 9-8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 6,78 - 6,72 (м, 2Н), 5,18 (кв, У-9,1 Гц, 1Н), 4,82 (дд, 9-5,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,78 - 4,72 (м, 1Н), 4,40 - 4,29 (м, 2Н), 3,04 - 2,93 (м, 1Н), 2,89 - 2,74 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,36 - 2,23 (м, 1Н), 2,02 - 1,86 (м, ЗН), 1,80 (д, 95-45 Гц, 1Н)
Приклад 188 та 189 М 397 РХ- | (15525,35,5Н8)-3-((3- що ) Мо амінохроман-5-іл)окси)-5-(4-
ТР-ЗЗ не ІМ-Н1) метил-7Н-піроло|2,3-
М д9|Іпіримідин-7-іл/уциклопентан- (є; 1,2-діол
ЧОН Приклад 188 (Ізомер 1) - "Н
МН от ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 8,82 ном он (с, 1Н), 7,81 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), он Вос са 7,15 (т, 958,3 ГЦ, 1Н), 7,08 (д, о 3-4,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, У-7,8 Гу, 1Н), 6,56 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,33 (кв, 5-91 Гц, 1Н), 4,77 - 4,73 (м, 1Н), 4,62 (дд, 9У-5,1, 8,7 Гц, 1Н), 4,32 - 4,22 (м, 2Н), 4,14 (д,
У-11,3 Гу, 1Н), 3,97 (ш д, 9У-1,8
Гц, 1Н), 3,13 (дд, У-6,3, 18,1 Гц, 1Н), 3,02 (ддд, 9-7,0, 9,8, 15,1
Гу, 1Н), 2,87 (м, 4Н), 2,21-212 (м, 1Н)
Приклад 189 (Ізомер 2) - "Н
ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 8,84 (с, 1Н), 7,80 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, уУ-8,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 3-3,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,41 - 5,31 (м, 1Н), 4,77 (ш с, 2Н), 4,36 - 4,28 (м, 2Н), 4,17 (ш д, 3-12,0 Гц, 1Н), 4,01 (ш д, 9У-1,5
Гу, 1ТН), 3,20 - 3,10 (м, 1Н), 3,09 - 2,99 (м, 1Н), 2,94 (ш с, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,23 - 2,12 (м, 1Н)
Приклад 190 (Схема 227) - (15,25,35,5Н8)-3-(6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол (27-16)
Схема 2727 о ще МО 00 меоца Овна ве шко ко (нов, Герене М (ен ще у» во Переннкое вет не ве" о ви т В ї Ве Ко ук ІБК ШЕт-З дрт-і ЖЗЕ-5
І.
В та ше Веоое 8 мал ЮНИМ Бод бе в шле ТВ ТОФ що Ше щи дккоОло ми ин р ! ЕТ зга ше вне 7 В дже Ще: АХ що Но БАЯН Її я СБ сни ----Ш КЕ свн нн о тн Вве -ПЕм у в я те щі яр ТІ дян Х КВ Мою, Х Я ! її г ГІ
ТЕ ЕРА шяЕ-12 Ел дея і Й
Фоюту фени вка дит ЖУКк
Восббнт чНАК й -ї і пегь є Ії Я оо - вв; Я ню розвні рн ве
Д у: ммоодюж ню Ду но на -
З моти Редйхак СНО дя пи ан ди ни Кун дао СЕРЕ Вест н, ши Веди, яко ВН Жов ще Що тр рЕ-34 ТБ пив
Стадія 1 - Синтез метил 4-бром-5-фтор-2-метоксибензоату (272-2)
Розчин 4-бром-2,5-дифторбензойної кислоти 27272-1 (95 г, 400,85 ммоль) в 4М НСиМЕеон (1500 мл) нагрівали при 65 "С протягом З годин. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи 2и7-2 (100 г, »9995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,93 (дд, У-25,5, 9,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-6,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,92 - 3,85 (м, ЗН).
Стадія 2 - Синтез 4-бром-5-фтор-2-метоксибензойної кислоти (2272-3)
До розчину 222-2 (80 г, 7,97 ммоль) в сухому ДМФ (1200 мл) додавали розчин МеОМа (17,2 г, 319 ммоль, отриманий шляхом розчинення 8 г Ма в 80 мл МеонН) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв., потім нагрівали аж до к.т. (25 "С) та перемішували протягом 1 год. До суміші додавали ТВМЕ (1 л) потім, виливали в крижану воду (800 мл). Суміш екстрагували ТВМЕ (500 мл х 4). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (300 мл х 2), сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували, отримуючи продукт метиловий простий ефір, метиловий складний ефір (12,1 г) у вигляді світло-жовтої смоли.
Водний шар містив карбонову кислоту, та його нейтралізували НСІ (1М) до рН. потім, екстрагували ЕЮАс (800 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (400мл х 2), сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували, отримуючи 222-3 (100 г, »99965 сирий продукт) у вигляді жовтої олії та безпосередньо використовували на наступній стадії.
ЯМР містив ДМФ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,59 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН).
Стадія З - Синтез 4-бром-5-фтор-2-гідроксибензойної кислоти (7272-4)
До розчину 2272-3 (-60 г сирого продукту, 240,93 ммоль) в сухому ДХМ (600 мл) додавали
ВВіз (68,3 мл розчиняли в ДХМ 600 мл, 723 ммоль) при к.т. (2022). Суміш перемішували при к.т. (20 "С) протягом 2 год. Суміш виливали у воду (500 мл) та екстрагували ДХМ (800 мл х 3).
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (300 мл х 2) сушили над Маг25О4 фільтрували та концентрували, отримуючи 727727-4 (35 г, 6295) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,62 (д, 929,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н).
Стадія 4 - Синтез бензил 2-(бензилокси)-4-бром-5-фторбензоату (72772-5)
Зо До розчину 2272-4 (35 г, 148,93 ммоль) в сухому ДМФ (300 мл) додавали КоСОз (41,2 г, 298 ммоль) та ВпВг (38,2 г, 223 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували ЕОАс (300 мл х 3). Органічні шари збирали, сушили та концентрували з отриманням сирої світло-жовтої олії, яку чистили, застосовуючи систему сотрбі-Пазп (силікагель ЕЮАс/петролейний ефір - 0-895) отримуючи 222-5 (22 г, 36905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,67 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н),
7,48 - 7,32 (м, 1ОН), 7,25 (д, 9-5,5 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н).
Стадія 5 - Синтез 2-(бензилокси)-4-бром-5-фторбензойної кислоти (2722-6)
До розчину 22772-5 (22 г, 52,98 ммоль) в Меон (200 мл) додавали розчин ГіОН.НгО (6,67 г, 159 ммоль) в Н2О (200 мл). Реакційну суміш перемішували при 209С протягом 4 годин.
Реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (150 мл х 2). Водний шар нейтралізували 1 М водн. НОСІ при 0"С до рН 4-5, потім екстрагували ЕАс (200 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50мл х 2) сушили над Маг25О54, фільтрували та концентрували, отримуючи 777-6 (12,5 г, 7395) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М1| 324,96; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б м.ч. 13,16 (ш с, 1Н), 7,66 - 7,56 (м, 2Н), 7,53 - 7,46 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,37 - 7,30 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н).
Стадія 6 - Синтез 2-(бензилокси)-4-бром-5-фтор-М-(півалоїлокси)бензамід (222-7)
До розчину 2272-6 (23 г, 70,74 ммоль) в ТГФ (300 мл) додавали "-півалоїлгідроксиламін (35,4 г, 141 ммоль), ДІПЕА (54,9 г, 424 ммоль) при к.т. (2592). Потім ТЗР (113 г, 177ммоль) додавали при 02С. Після додавання суміш перемішували 0 "С протягом 10 хв. потім, нагрівали аж до к.т. (20 7С) та перемішували протягом 16 годин. Суміш концентрували для того, щоб видалити більшу частину розчинника. Залишкову суміш розбавляли ЕІОАсС (80 мл), промивали нас. водн.
Мансо:з (50 мл) та екстрагували ЕІЮАс (100 мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл х 2) сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували з отриманням сирого продукту (42 г) у вигляді жовтої смоли, яку чистили, застосовуючи хроматографію (силікагель, ЕЮАс/Петролейним ефіром - 0-25965), отримуючи 222-7 (26 г, 8790) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС |М-1| 424; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 10,80 (ш с, 1Н), 7,93 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,51 - 7,34 (м, 5Н), 7,27 - 7,23 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
Стадія 7 - Синтез 8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-3,4-дигідроіїзохінолін-1(2Н)-ону (27272-8)
До суспензії 222-7 (26 г, 64 ммоль) в Месм (600 мл) додавали КОАс (6,91 г, 70,4 ммоль) та
ІСр"АПгсігі|2 (2,37 г, 3,84 ммоль), ємність охолоджували до 0 "С, етилен продували в ємності протягом 30 хв. та герметизували. Реакційну суміш перемішували при к.т. (20 "С) протягом 16 годин. Суміш концентрували з отриманням сирого продукту (26 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку чистили, застосовуючи хроматографію (силікагель, петролейний ефір:'ЕІАс - 0-
Зо 10095), отримуючи 272-8 (12 г, 5995) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М11| 351; "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 7,92 (ш с, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,0 Гц, 2Н), 7,44 - 7,35 (м, ЗН), 7,34 - 7,28 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 3,30 (дт, У-3,6, 6,2 Гц, 2Н), 2,86 (т, У-61 Гц, 2Н).
Стадія 8 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-1-оксо-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (222-9)
До розчину 222-8 (11 г, 33,113 ммоль) в ТГФ (40 мл) та ДХМ (120мл) додавали ВосгО (11,6 г, 53 ммоль), ДІПЕА (15 г, 116 ммоль) та ОМАР (607 мг, 4,97 ммоль). Після додавання, суміш перемішували при к.т. (22 "С) протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували, отримуючи сиру сполуку (17,2 г,) у вигляді жовтої смоли, яку потім чистили застосовуючи систему сотрі-
Пазп (ЕЮоАс/петролейний ефір - 0-20965), отримуючи 222-9 (14,52 г, 97905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС |М-23) 472; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,63 - 7,22 (м, 6Н), 5,32 - 5,14 (м, 2Н), 3,86 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 2,97 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 9 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (2722-10)
До розчину 222-9 (14,81 г, 32,9 ммоль) в ТГФ (150 мл) додавали ВНзМег25 (19,7 мл, 197 ммоль) при к.т. (25 "С). Суміш нагрівали при 709С протягом 1 години. Реакційну суміш повільно гасили Меон (40 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (65 С) протягом 16 год.
Суміш концентрували з отриманням сирого продукту (26 г) у вигляді жовтої смоли, в яку додавали воду (60 мл), продукт екстрагували ЕАс (100мл х 2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл х 2) сушили над Маг5О4 фільтрували та концентрували, отримуючи сиру сполуку (17 г), яку чистили, застосовуючи хроматографію (силікагель, ЕТАс/ петролейний ефір - 0-2595), отримуючи 222-10 (13,2 г) у вигляді світло-жовтої смоли, яку ліофілізували, отримуючи 2722-10 (13,06 г, 9195) був отриманий у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |М-Вос--1| 337; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,44 - 7,31 (м, 5Н), 6,92 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,04 (ш с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,63 (ш т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,88 - 2,72(м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 10 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-5-фтор-6-форміл-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (2722-11)
У висушену в сушильній шафі круглодонну колбу додавали 2272-10 (285 мг, 0,653 ммоль) та сухий ТГФ (4,35 мл, 0,15 М). Додавали розчин ДМФ (0,98 мл, 0,98 ммоль, 1М в ТГФ), та суміш охолоджували до -78 "С сухою кригою/ацетоном. По краплям додавали пВиїі (0,92 мл, 1,47 бо ммоль, 1,6М в гексанах) та перемішували при -78 "С протягом 30 хв., при цьому реакційна суміш з прозорої змінювалась на жовту. РХ-МС все ще показувала 5095 2722-10, та тому додавали наступні 0,5 екв. ДМФ (0,49 мл, 0,49 ммоль, 1М в ТГФ) та пВиї їі (0,46 мл, 0,735 ммоль, 1М в гексанах) та перемішували протягом 25 хв. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували
ЕЮОАс. Водний шар екстрагували ЕІЮАс Зх. Об'єднані органічні екстракти промивали водою та сушили над Маг250», фільтрували та концентрували до сирої жовтої олії (404 мг), яку чистили, застосовуючи ІЗСО 25 г 0-2095 ЕТОАс/Гептани, отримуючи 2272-11 у вигляді прозорої олії (215 мг, 6095). РХ-МС |М1) 286; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 10,35 (с, 1Н), 7,49 - 7,32 (м, 5Н), 7,23 (д, 95,3 Гц, 1Н), 5,13 (ш с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,69 (т, 9У-5,7 Гц, 2Н), 2,86 (т, У-5,1 Гц, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 11 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(дифторметил)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (2722-12)
До розчину 2272-11 (418 мг, 1,08 ммоль) додавали ДХМ (10,8 мл, 0,1М). Розчин охолоджували до 0 "С, потім по краплям додавали БАЗТ (0,36 мл, 2,71 ммоль) та перемішували протягом 4 год. при к.т. РХ-МС показує «2595 продукту. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с, та повторно по краплям додавали ЮАБТ (0,36 мл, 2,71 ммоль) та перемішували при к.т. протягом 2 годин. Реакція не завершилась, та додавали додаткові 2 екв. та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш потім нейтралізували нас. водн. МансСоОз. Шари розділяли, та водний шар екстрагували ДХМ 2х, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували, потім чистили, застосовуючи ІЗСО 12 г 0-1595 ЕОАс/Гептани, отримуючи 2272-12 у вигляді білої твердої речовини (322 мг, 7395). РХ-МС |М-Вос--1| 308; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,47 - 7,32 (м, 5Н), 7,03 - 6,75 (м, 2Н), 5,10 (ш с, 2Н), 4,59 (ш с, 2Н), 3,66 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,84 - 2,75 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія 12 - Синтез трет-бутил 6-(дифторметил)-5-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (2222-13)
В круглодонну колбу додавали 2272-12 (322 мг, 0,79 ммоль) та Меон (15,8 мл, 0,05 М).
Додавали 1095 Ра/сС (30 мг) та додавали балонний водень. Реакційну суміш перемішували при к-т. протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували застосовуючи шприць та фильтруючий мундштук. Сиру білу речовину (252 мг) розчиняли в ДХМ:Меон (-2:1) до повної розчинності, додавали в ІЗСО 12 г та чистили з 0-2595 ЕІОАс/гептани з отриманням 2722-13 у вигляді білої твердої речовини (239 мг, 9595). РХ-МС |М-Вос--1| 218; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 6,99 - 6,62 (м, 2Н), 4,55 (ш с, 2Н), 3,66 (т, 9У-5,9 Гц, 2Н), 2,79 (ш с, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 13 - Синтез трет-бутил б-(дифторметил)-5-фтор-8-((15,48)-4-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопент-2-ен-1-іл)окси)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилату (2и7-14)
В мікрохвильову ємність (яку сушили за допомогою промислового фена, потім охолоджували під струменем М2г) додавали сполуку ВВ-2 (238 мг, 0,753 ммоль), 2272-13 (239 мг, 0,753 ммоль), С52СОз (270 мг, 0,829 ммоль), ОРРР (18,7 мг, 0,0452 ммоль) та Раз(авра)з-СНеЇз (19,5 мг, 0,02 ммоль), ємність продували Мо п'ять разів та додавали ДХЕ (3 мл, який барботували М протягом 30 хв.). Ємність продували Мо більше трьох разів. Розчин перемішували при 18 "С в атмосфері М2 протягом 55 хв. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (ЕЮАс/петролейний ефір - 1,5:1) з отриманням продукту 2722-14 (330 мг, 8595) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М'-1) 515; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,78 (с, 1Н), 7,29 (ш д, уУ-3,4 Гц, 1Н), 7,04 - 6,72 (м, 2Н), 6,59 (ш д, У-3,0 Гц, 1Н), 6,39 (ш д, У-5,3 Гц, 1Н), 6,19 (ш д, У-4,6 Гц, 1Н), 6,08 (ш дд, У-2,2, 4,3 Гц, 1Н), 5,40 - 5,32 (м, 1Н), 4,50 (ш с, 2Н), 3,73 - 3,57 (м, 2Н), 3,26 - 3,16 (м, 1Н), 2,80 (ш т, У-5,4 Гц, 2Н), 2,74 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 14 - Синтез трет-бутил 6-(дифторметил)-8-((15,25,35,4Н)-2,3-дигідрокси-4-(4-метил- 7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)уциклопентил)окси)-5-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (2722-15)
До суміші з 2272-14 (330 мг, 0,641 ммоль) в ДХМ (10 мл)/НгО (0,4 мл) додавали ММО (225 мг, 1,92 ммоль) та "505 (495 в І-ВиОН, 285 мг, 0,045 ммоль) при 15 "С. Чорний розчин перемішували при 18 "С протягом З годин. Суміш гасили нас. водн. Маг5Оз (5 мл) та розбавляли ДХМ (10 мл) та розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт, (450 мг) у вигляді коричневої твердої речовини, яку чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (спочатку, ЕЮАс/МеонН-20:1, другим, ЕАс), отримуючи 27-15 (210 мг, 6095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС (М--1| 549; "Н ЯМР (400
МГц, СОС») б м.ч. 8,69 (с, 1Н), 7,22 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 7,10 (ш д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 7,04 - 6,73 (м, 1Н), 6,61 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,03- 4,88 (м, 1Н), 4,80 (ш с, 1Н), 4,60 - 4,39 (м, ЗН), 4,36 - 4,24 (м, 1Н), 3,65 (ш д, У-5,8 Гц, 2Н), 3,46 - 3,29 (м, 1Н), 3,20 - 3,02 (м, 1Н), 2,80 (ш т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 2,74 (с, 60 ЗН), 2,62 (с, 1Н), 2,39 (с, 1Н), 1,56 - 1,34 (м, 9Н).
Стадія 15 - Синтез (15,25,35,5К)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8- іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (2722-16)
До розчину 2222-15 (210 мг, 0,383 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали НІ (г) /діоксан (4 М, 0,766 мл, 3,06 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 23 "С протягом 2 годин. Осаджувалась тверда речовина. Розчинник декантували, та тверду речовину сушили та ліофілізували з отриманням 2422-16 як 2НСЇ сіль я 2 Н2О (165 мг, 83905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС |М-1) 449; "Н ЯМР (400 МГц, О2О) б м.ч. 8,93 (с, 1Н), 7,91 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,24 - 6,88 (м,
ЗН), 5,41 (кв, У-9,0 Гц, 1Н), 4,87 (ш дд, 9У-2,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,75 (дд, 9У-5,0, 8,68 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,39 (ш д, У-5,0 Гц, 1Н), 3,58 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,19 - 3,07 (м, ЗН), 2,99 (с, ЗН), 2,35 - 2,24 (м, 1Н).
Приклад 191 (Схема АААА) - Синтез (15,25,35,5К)-3-((4-фтор-3-метокси-5,6,7,8-тетрагідро- 2,7-нафтиридин-1-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (ААДА-6)
Схема АААА оо іш в о І вжсУВиОМ спо вер дв Ку те, Дюка нс» ї р Шк я мамо ВЕоме мен. Ко аб сюжО пФ ши " Свою кт еко
Й Є дана Ї дддАя г і піздозх Стас Вся і
ТОЖ півнемеж їй демо т віхАР. пня шо обу
Кг --ДККЕ я | у, Оу зе ЗО, в поки вн зи КУ меснівосвю чт А Ай й в
Е АКА Е ях Ах
ААААХЇ АвдА-а два ит АКА Є ї ех ші
І-й щі нс сом кіх нн
Стадія 1: Синтез 2,6-дихлор-5-фтор-М-(півалоїлокси)нікотинаміду (АААДА-1)
Сполуку ААДА-1 отримували за способом аналогічним до того, який для стадії 4 на схемі ЕЕ, використовуючи 2,6б-дихлор-5-фторнікотинову кислоту, з отриманням 5,85 г (80905 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 9,91 (ш с, 1 Н) 8,02 (д, 9-5,14 Гц, 1 Н) 1,37 (с, 9 Н).
Стадія 2: Синтез 6,8-дихлор-5-фтор-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-1(2Н)-ону (АААДА-2)
Сполуку АААДА-2 отримували з АААА-1 за способом аналогічним до того, який для стадії 4 на схемі 50, використовуючи цезію півалат, з отриманням 1,47 г (3395 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |М--1-2СІЇ| 167,0. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 6,13 (ш с, 1
Н) 3,59 (тд, У-6,45, 3,48 Гц, 2 Н) 3,09 (т, У-6,42 Гц, 2 Н).
Стадія 3: Синтез 8-хлор-5-фтор-б-метокси-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-1(2Н)-ону (АААА-3)
До розчину 7" АААДА-2 (200 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл МеОН додавали натрію метоксид (161 мг, 2,98 ммоль, 5,96 мл, 0,5 М), розчин нагрівали при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш
Зо концентрували, знову розчиняли в ДХМ, промивали двічі Н2гО, ДХМ випаровували, застосовуючи роторний випарник, сирий продукт чистили, застосовуючи колонкову хроматографію зі 10095 ЕОАс з отриманням 100 мг АДАА-3 (5195 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. РХ-МС |М-1| 231,0. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 5,96 (ш с, 1 Н) 4,09 (с, З Н) 3,52 (тд, У-6,39, 3,48 Гц, 2 Н) 3,03 (т, У-6,24 Гц, 2 Н).
Стадія 4: Синтез трет-бутил 8-хлор-5-фтор-б-метокси-3,4-дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)- карбоксилату (ААДА-4)
Сполуку АААДА-4 отримували з АДАА-3 за способом аналогічним до того, який для стадії 5 на схемі 00, з отриманням 105 мг (7695 вихід) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М'-1-Восі| 217,0. Н
ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 м.ч. 4,48 (с, 2 Н) 4,00 (с, З Н) 3,63 (т, У-5,93 Гц, 2 Н) 2,82 (т, 925,69 Гц, 2 Н) 1,50 (с, 9 Н).
Стадія 5: Синтез трет-бутил 8-((Зан,45,68В,баб5)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3- а|піримідин-7-іл)утетрагідро-4Н-циклопента|ч1|(/1,3|діоксол-4-іл)окси)-5-фтор-6-метокси-3,4- дигідро-2,7-нафтиридин-2(1Н)-карбоксилату (АААА-5)
Суміш з (Ззак,45,6К,баз)-2,2-диметил-6-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)утетрагідро- 4Н-циклопента|д4|11,3|діоксол-4-олу (555-3) (98,0 мг, 0,34 ммоль), АААДА-4 (107 мг, 0,339 ммоль),
цезію карбонату (221 мг, 0,677 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладію (31,0 мг, 0,0339 ммоль) та ВІМАР (42,2 мг, 0,0677 ммоль) в толуолі (6,77 мл, с-0,05 М) дегазували та продували
Мг три рази. Реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом ночі, РХ-МС показала, що реакція не завершилась. Додавали цезію карбонат (221 мг, 0,677 ммоль), три(дибензиліденацетон)дипаладію (31,0 мг, 0,0339 ммоль) та ВІМАР (42,2 мг, 0,0677 ммоль), дегазували та продовжували нагрівати при 100"С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до к.т., додавали Н2О, екстрагували ЕЮАс, сирий продукт концентрували та чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 8595 ЕАс/гептан з отриманням 60 мг (3190 вихід) жовтої олії. РХ-МС |(М--1) 570,1. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 5 м.ч. 8,79 (с, 1 Н) 7,37 (д, У-3,67 Гц, 1 Н) 6,61 (ш с, 1 Н) 5,47 (ш с, 1 Н) 5,35 (ддд, У-7,95, 5,26, 2,69 Гц, 1 Н) 4,98 - 5,05 (м, 1 Н) 4,89 (д, 9У-6,24 Гц, 1 Н) 4,36 (ш с, 2 Н) 3,99 (с, З Н) 3,56 - 3,64 (м, 2 Н) 3,01 (дт, 9У-14,55, 7,27 Гц, 1 Н) 2,78 (т, 9У-5,26 Гц, 2 Н) 2,73 (с, З Н) 2,41 - 2,52 (м, 1 Н) 1,60 (с, З Н) 1,50 (с, 9 Н) 1,33 (с, З Н).
Стадія 6: Синтез (15,25,35,5К)-3-((4-фтор-3-метокси-5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-1- іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діолу (АААА-6)
Сполуку АААА-6 отримували з АААДА-5 за способом аналогічним до того, який для стадії 10 на схемі А, з отриманням 19,7 мг (3395 вихід). РХ-МС |М--11 430,0. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 м.ч. 9,68 (ш с, 1 Н) 9,56 (ш с, 1 Н) 9,07 (с, 1 Н) 7,99 (ш с, 1 Н) 7,10 (ш с, 1 Н) 5,11 - 5,26 (м, 2 Н) 4,64 (дд, У-9,05, 4,65 Гц, 1 Н) 4,15 (ше, 2 Н) 4,10 (д, 9-4,03 Гц, 1 Н) 3,94 (с, З Н) 3,38 (ше, 2 Н) 2,91 - 3,03 (м, З Н) 2,87 (с, З Н) 1,95 - 2,05 (м, 1 Н).
Приклади 192 та 193 отримували за аналогічним способом до Приклада 191 за виключенням того, що етоксид натрію в етанолі використовували на Стадії З Схеми АААА для
Приклада 192 та натрію ізопропоксид в ізопропанолі використовували на Стадії З Схеми АААА для Приклада 193.
Приклад 192 Н Ай 444 05 (15525,35,5Н)-3-(3-етокси-4-фтор-5,6,7,8- о м В, ІМ-АН1І тетрагідро-2,7-нафтиридин-1-іл)окси)-5- ак А / М (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- в Моно он іл)уциклопентан-1,2-діол о "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 м.ч. 9,50 ( (шс, 1 Н) 9,40 (ш с, 1 Н) 8,99 (ш с, 1 Н) 7,93 (ш с, 1 Н) 7,04 (ш с, 1 Н) 5,19 (кв, 95-9,17 Гц, 1 Н) 5,07 - 5,13 (м, 1 Н) 4,63 (дд, У-9,05, 4,52 Гц, 1 Н) 4,34 - 4,51 (м, 2
Н) 4,15 (ш с, 2 Н) 4,09 (д, 9У-4,16 Гц, 1 Н) 3,39 (ш с, 2 Н) 2,88 - 3,03 (м, З Н) 2,83 (с,
З Н) 1,93 - 2,03 (м, 1 Н) 1,33 (т, У-6,97 Гу, зн
Приклад 193 Н а 458,00 (15525,35,5Н)-3-(4-фтор-3-ізопропокси- о М--ї В, ІМ-АН1І 5,6,7,8-тетрагідро-2,7-нафтиридин-1- ак А / М іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3- же М но он а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-діол о ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 9,98 що (ш с, 1 Н) 9,82 (ше, 1 Н) 9,21 (с, 1 Н) 8,10 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,22 (д, У-3,67 Гц, 1 Н) 5,18 - 5,30 (м, 2 Н) 5,10 (д, 9У-5,14 Гц, 1 Н) 4,67 (дд, 9У-9,11, 4,46 Гц, 1 Н) 413 (д, 3-4,52 Гц, 2 Н) 4,09 (д, 9У-4,03 Гц, 1 Н) 3,36 (ш с, 2 Н) 2,96 - 3,03 (м, 2 Н) 2,94 (м, 4 Н) 1,96-2,08 (м, 1 Н) 1,35 (д, У -61 Гц,
ЗН) 1,29 (д, 9-61 Гц, З Н)
Схема ВВВВ - Синтез 2-хлор-6-(дифторметил)нікотинової кислоти (ВВВВ-4)
Схема ВВВВ
Касжлн. Ме ї ї
Е КО руєюсвек В а о пий шк ню тди ять вро МШ8Б0БО0О2Ш205 верб й ще оди пня вн а ов І Е вав вах їй ? с ?
РОС рен жди зон де
Е. Є Ї й - ій в. Є Ї що рн зу 7 ввваз Р вав
Стадія 1: Синтез (Е)-4-бутокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-ону (ВВВВ-1)
Сполуку ВВВВ-1 отримували відповідно до М/020080269059. "НН ЯМР (400 МГЦ, ХлЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 7,86 (д, У-12,47 Гц, 1 Н) 5,90 (д, 1 Н) 5,77 (т, У - 56 Гу, 1 Н) 4,01 (т, 9У-6,48
Гц, 2 Н) 1,68 - 1,80 (м, 2 Н) 1,41 - 1,48 (м, 2 Н) 0,97 (т, У-7,40 Гц, З Н).
Стадія 2: Синтез метил 6-(дифторметил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксилату (ВВВВ-2)
Сполуку ВВВВ-2 отримували відповідно до УМО20080269059. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 12,18 (ш с, 1 Н) 8,20 (д, 9У-5,87 Гц, 1 Н) 7,05 (ш с, 1 Н) 6,86 (т, у - 52 Гц, 1 Н) 3,81 (с, З Н).
Стадія 3: Синтез метил 2-хлор-б-(дифторметил)нікотинату (ВВВВ-3)
Суміш з ВВВВ-2 (3340 мг, 16,44 ммоль) та фосфору оксихлориду (10 мл) нагрівали при 110 С протягом 24 год, охолоджували до к.т., додавали крижану водою, нейтралізували твердим КОН. Реакційну суміш екстрагували ЕІАсС три рази, органічні шари об'єднували та концентрували, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з 1895 ЕАс/гептан з отриманням 3,27 г (9095 вихід) ВВВВ-3 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 8,31 (д, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 7,67 (д, 9У-7,83 Гц, 1 Н) 6,61 (т, У - 56 Гц, 1 Н) 4,00 (с, З Н); 19Е ЯМР (376 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. -116,82 (с, 1 Б).
Стадія 4: Синтез 2-хлор-6-(дифторметил)нікотинової кислоти (ВВВВ-4)
До розчину ВВВВ-3 (1160 мг, 5,235 ммоль) в 20 мл МеонН додавали натрію гідроксид (1050 мг, 26,2 ммоль , 5,23 мл, 5 М), нагрівали при 65"С протягом 4 год. Реакційну суміш нейтралізували 1 М НСІ до рН 4, розчинник видаляли, тверду речовину сушили в вакуумі та використовували на наступній стадії.
Приклад 194 отримували за аналогічним способом до Приклада 191 (Схема АААА) за виключенням того, що стадія З опускається
Приклад 194 Н А 432,05 (15525,35,5Н)-3-((3-(дифторметил)-5,6,7,8- о мії В; ІМ-АН1І тетрагідро-2,7-нафтиридин-1-іл)окси)-5-(4- "ак х/ М метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- «М Нв ФбНн іл)уциклопентан-1,2-діол
БЕ ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 10,27 (ш с, 1 Н) 10,13 (ш с, 1 Н) 9,22 (с, 1 Н) 8,12 (д, 9У-3,67 Гц, 1 Н) 7,15 - 7,28 (м, 2 Н) 6,84 (т, у - 56 Гц, 1 Н) 5,12 - 5,30 (м, 2 Н) 4,69 (дд, У-8,93, 4,65 Гц, 1 Н) 4,08 - 4,27 (м, З Н) 3,38 (д, У-9,66 Гц, 2 Н) 3,10 (ш с, 2 Н) 2,86 - 3,00 (м, 4 Н) 1,92 - 2,10 (м, 1 Н)
Приклади 195 та 196 отримували за аналогічним способом до Приклада 99 на схемі ММ, використовуючи відповідний МВос-захищений тетрагідроізохінолін на Стадії 2.
Приклад 195 Е МН» 450,2 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор- с ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5-
ТР-14 7 | А ((6-(дифторметил)-1,2,3,4-
Мом тетрагідроізохінолін-8- он іл)уокси)уциклопентан-1,2-діол пон ІН ЯМР (400 МГц, 020, НСІ сіль) б
ВосмМ о ОН м.ч. 8,20 (с, 1Н), 7,25 (д, 9У-2,0 Гц,
Е | нм 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,77 со, (т, 956,0 Гц, 1Н), 5,29 - 5,17 (м,
Е 1Н), 4,84 - 4,81 (м, 1Н), 4,56 (дд,
Е 3-5,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,29 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 3,50 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,13 (т, 9У-6,3 Гц, 2Н), 3,03 (ддд, 9-7,2, 9,3, 14,9 Гц, 1Н), 2,15 - 2,01 (м, 1Н)
Приклад 196 Е МН. | 468,1 (15525,38,55)-3-(4-аміно-5-фтор-
ІМ-А1| 7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-5- 2577-13 Хе ((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-
М -- тетрагідроізохінолін-8- он іл)окси)циклопентан-1,2-діол
Сб-он ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб, НС
ВосМ / сіль) б м.ч. 9,84 (ш с, 2Н), 8,76 (Шшс,
Е о он 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-1,8 Гу,
НМ 1Н), 7,38 - 7,02 (м, 2Н), 5,07 (кв,
Ен Е 9-91 Гц, 1), 4,71 - 4,56 (м, 1Н), 4,47 (дд, 9-4,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,23 (ш
Е Е с, 2Н), 3,99 (ш д, У-5,0 Гц, 1Н), 3,37 (ш с, 2Н), 3,03 - 2,95 (м, 2Н), 2,93 - 2,80 (м, 1Н), 1,96 - 1,81 (м, 1Н)
Схема СССС - Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(ізоксазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-34)
Схема СССС
К я --ї Із й в Щ йо є веж ї доню ї бару «и обкоуртреВЕНЕ -л--е ох У дю КЕ
Що ше що ЕК О-Я те
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(ізоксазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- карбоксилату (СССС-1)
Розчин МММ-1 (600 мг, 1,29 ммоль), 4-бромізоксазолу (286 мг, 1,93 ммоль), КгСОз (535 мг, 3,87 ммоль) та Расізхаррі)-ДХМ (94 мг, 0,129 ммоль) в толуолі (2,5 мл) та воді (1,5 мл) перемішували в атмосфері Ме при 75 "С протягом 16 год. Реакційну суміш потім охолоджували до к.т. Додавали воду, та суміш екстрагували ЕТОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (5 мл), сушили над Маг25О»4, фільтрували та концентрували. Сирий продукт, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію з
ЕОАс/петролейним ефіром 15-8595 з отриманням безбарвної олії СССС-1 (160 мг, 3195). РХ-МС
ІМ-ІВи--1| 350,9
Стадія 2 - Синтез 6-(ізоксазол-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-олу (ССС С-2)
Сполуку СССОС-1 (140 мг, 0,344 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл). Реакційний розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані. Додавали ВВгз (518 мг, 2,07 моль). Реакційна суміш ставала із суспензії прозорим жовтим розчином. Реакційну суміш перемішували при 257 протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та до реакційної суміші по краплям додавали Мен (2 мл), з наступним додаванням води (20 мл). Реакційний розчин промивали
ДХМ (10 мл х 2). Водний шар відокремлювали, та його рН регулювали до рН 9, використовуючи твердий МанНсСО»з. Кінцевий розчин СОССС-2 використовували для наступної стадії безпосередньо без додаткової очистки (23 мл, водн. розчин сирого продукту, 299965).
Синтез трет-бутил 8-гідрокси-6-(ізоксазол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ТР- 34)
Меон (5 мл) та діоксан (5 мл) додавали до розчину СССС-2 (23 мл водн.), потім до реакційного розчина додавали ВосгО (83 мг, 0,38 ммоль), розчин перемішували при 2570 протягом 16 годин. рН реакційного розчину регулювали до рН--З шляхом додавання 1М водн.
НС. Розчин розділяли, потім водний шар екстрагували ДХМ (10 мл). Органічні шари об'єднували та промивали насиченим Масі (20,0 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕІОАс від 0 до 5095, з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини ТР-34 (84 мг, 7795 вихід за 2 стадії). МС (М-Вос-н11) 217,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 9,83 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Приклад 197 отримували, використовуючи хімічні підходи, зображені на схемі СС та використовуючи сполуку ТР-34.
Приклад 197 448,1 (15525,35,5Н8)-3-((6-(ізоксазол-4-іл)- у зм | ЇМ) 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-
Тр-34 | А іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М М д4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2- он діол м/вос тон І"Н ЯМР (400 МГц, 02О) 5 м.ч. 8,98 о) - (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), в он 7,80 (д, 9-3,8 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), м Ніч 7,12 - 7,07 (м, 2Н), 5,35 (кв, 4-9,0
Х Гц, 1Н), 4,90 - 4,86 (м, 1Н), 4,69 -
І м 4,65 (м, 1Н), 4,39 - 4,31 (м, ЗН), 3,50 о (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,17 - 3,01 (м, ЗН), 2,89 (с, ЗН), 2,28 - 2,16 (м, 1Н)
Схема БОБО - Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-б-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-35)
Схема ОООО
ОВ ектноврНяо СП воль) т
Вес. ри С Видеейрнов темольві й Те вве ниво г ( Ї І візсявВи, МЕОН шк шт Ві тентності сг ми ше - КИ "ВЕ Джен, вт. кр сере месн Ми дя "сяме
Е 1
Е Е
ІгІ-й ворро-і т зе
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-5-фтор-б-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (0000-1)
В ємність А завантажували І-ВиВгекРнвоз (49 мг, 0,10 ммоль), МасіВи (67,8 мг, 0,706 ммоль) та 2272-10 (220 мг, 0,504 ммоль) в діоксані (З мл). Ємність дегазували М»2 три рази. Потім до ємності А додавали Меон (81 мг, 2,52 ммоль). В ємність В завантажували КоскРпо5Разо (85 мг, 0,10 ммоль) та дегазували Ме три рази, з наступним додаванням діоксану (2 мл) та
Зо перемішували протягом 1 хв. Пре-каталізатор з ємності В переносили до ємності А, та реакційний розчин перемішували при 25 "С протягом 16 годин. ЕТАс (10 мл) додавали до розбавленого розчину та промивали водою (5 мл х 2). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали ЕАс/петролейним ефіром від 0 до 1595 з отриманням бажаного продукт у вигляді безбарвної олії ООБО-1 (110 мг, 5695). РХ-МС |М-Вос-н11| 287,9; "Н ЯМР (400
МГц, ДМСОСО-ав) б м.ч. 7,54 - 7,27 (м, 5Н), 6,83 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,43 - 4,26 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,53 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 2,71 - 2,66 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-6-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-
карбоксилату (ТР-35)
Сполуку 0О0О-1 (110 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в Меон (З мл) та ЕІЮАс (1 мл) з наступним додаванням Ра/С (15 мг, 0,142 ммоль). Розчин дегазували Нео чотири рази та перемішували при 25 "С протягом 16 годин в атмосфері балонного Н». Реакційну суміш розбавляли ДХМ (5 мл), фільтрували, та концентрували з отриманням ТР-35 у вигляді білої твердої речовини (70 мг, 8395). РХ-МС |М-ІВи-41| 242,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 9,58 (с, 1Н), 6,46 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,55 - 3,50 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Сполуку ТР-36 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до Схеми Ю0ОО, використовуючи ЕН на Стадії 1
ТрР-З36 256 трет-бутил б-етокси-5-фтор-8-гідрокси-3,4- он ІМ-ІВи-н1| дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат
Вос.. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 м.ч. 9,52 (с, 1Н), 6,44
М (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,99 (кв, У-6,9 Гц, 2Н), 3,55 - 3,49 (м, 2Н), 2,64 (ш т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 1,43 (с, ог ОН), 1,32 (т, У-6,9 Гц, ЗН)
Е
Приклади 198 та 199 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС та використовуючи сполуки ТР-35 та ТР-36, відповідно.
Приклад 198 428,9 (15525,35,5Н)-3-(5-фтор-6-
М ІМ-АН1І метокси-1,2,3,4-
ТрР-35 4 | А тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-
МК метил-7Н-піроло(|2,3-а|Іпіримідин-7-
Ген! іл)уциклопентан-1,2-діол
Вос., пон І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб, НСЇІ сіль) ії б ї б м.ч. 9,05 (с, 1Н), 8,09 (д, 9У-3,7 Гц,
ОМе он 1Н), 7,25 (д, 9-3,7 Гу, 1Н), 6,93 -
Е НМ 6,85 (м, 1Н), 5,40 (кв, 9У-9,3 Гц, 1Н), 4,94-4,90 (м, 1Н), 4,81 -4,66 (м, 1Н),
ОМе 4,33 (с, 2Н), 4,21 (д, У-5,0 Гц, 1Н),
Е 3,93 (с, ЗН), 3,57 - 3,47 (м, 2Н), 3,14 - 3,05 (м, ЗН), 3,02 (с, ЗН), 2,37 - 2,24 (м, 1Н)
Приклад 199 443,1 (15525,35,5Н8)-3-(6-етокси-5-фтор-
Бе ІМ-АН1І 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-
ТрР-З36 7 | А іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М М д9|піримідин-7-ілуциклопентан-1,2- он діол
Вос.. пон ІН ЯМР (400 МГц, 020, НСІ сіль) б
М о ї м.ч. 8,82 (с, 1Н), 7,84 - 7,74 (м, 1Н),
Оє он 7,08 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,70 (д, У - нм 7,2 Гц, 1Н), 5,28 (кв, У-9,1 Гц, 1Н),
Е 4,76 - 4,73 (м, 1Н), 4,66 - 4,58 (м, ок 1Н), 4,36 - 4,20 (м, ЗН), 4,18 - 4,05
Е (м, 2Н), 3,45 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,08 - 2,93 (м, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 2,23 - 2,09 (м, 1Н), 1,31 (т, У-7,0 Гц, ЗН)
Схема ЕЕЕЕ - Синтез трет-бутил б-(дифторметокси)-5-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ТР-37)
Схема ЕЕЕЕ
Що си века таВь В сх натрію пероорах шкі я тя в, Ше іш З квуим, й повна сно: ин ен ев
Мо ї ВО два 7 Т жу те Т щ- пе ї 5 кою її ї
ЕЕ ЕКЖЕ- ЕЕЖЕЄ БЕЖ ХЕ
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ЕЕЕЕ-1)
До розчину 2272-10 (500 мг, 1,15 ммоль) в діоксані (29 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (1,46 г, 5,73 ммоль). Розчин дегазували Ме протягом 10 хв., та саїасХіште А-Ра-са2 (76,6 мг, 0,12 ммоль) та КОАс (337 мг, 1,79 ммоль) додавали до реакційного розчина в атмосфері М».
Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 годин. Додавали воду (10 мл), та реакційну суміш екстрагували ЕІАс (10 мл х 2). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕОАс 0-2095 з отриманням ЕЕЕЕ-1 (7895, 443 мг) у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--1)| 384,0; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 м.ч. 7,52 - 7,32 (м, 5Н), 7,05 (д, 3-43 Гу, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 4,47 (ш с, 2Н), 3,57 (ш т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,72 - 2,66 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,30 (с, 12Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-5-фтор-6-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ЕЕЕЕ-2)
До розчину ЕЕЕЕ-1 (430 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (4 мл) та воді (4 мл) додавали натрію перборат (306 мг, 3,74 ммоль) однією порцією при к.т. в атмосфері М». Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та водою (5 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕІОАс 0-2095 з отриманням ЕЕЕЕ-2 (150 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС |М--Ма)| 396.
Стадія З - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-6-(дифторметокси)-5-фтор-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилат (ЕЕЕЕ-3)
КОН (165 мг, 2,95 моль) суспендували в суміші з ацетонітрилу (1 мл) та води (1 мл) та охолоджували до -20"С. Порціями додавали сполуку ЕЕЕЕ-2 (110 мг, 0,295 ммоль), з наступним додаванням діетил(бром-дифторметил)фосфонату (157 мг, 0,59 ммоль) протягом 15 хв. Суміш нагрівали до 25"С протягом 2 днів. До реакційного розчина додавали воду та екстрагували ЕОАс (10 мл х 3). Органічні шари розділяли, сушили та концентрували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали
Зо петролейним ефіром/ЕОАс 0-1095, з отриманням ЕЕЕЕ-3 (100 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--1) 324.
Стадія 4 - Синтез трет-бутил 6б-(дифторметокси)-5-фтор-8-гідрокси-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ТР-37)
До розчину ЕЕЕЕ-3 (100 мг, 0,23 ммоль) в Меон (5 мл) додавали Ра/С (25 мг, 0,024 ммоль).
Суміш дегазували та продували Не три рази. Отриману в результаті суміш перемішували при к.т. (28 "С) протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (20 мл) та фільтрували, та концентрували з отриманням ТР-37 у вигляді білої твердої речовини (75 мг, 9595). РХ-МС |М- 1Ви--1) 278,0; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 м.ч. 9,99 (ш с, 1Н), 7,31 (т, 9-74 Гц, 1Н), 6,62 (д, 9-8
Гц, 1ТН), 4,33 (с, 2Н), 3,55 (т, У-8 Гц, 2Н), 2,69 (т, У - 8 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Приклад 200 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС, та використовуючи сполуку ТР-37.
Приклад 200 465,1 (15,25,35,5Н8)-3-((6-
М ІМ-АН1І (дифторметокси)-5-фтор-1,2,3,4-
ТР-37 4 | А тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-
МК метил-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7- он іл)уциклопентан-1,2-діол
Вос., пон ІН ЯМР (400 МГц, 020, НСЇІ сіль) б й б ї м.ч. 8,85 (с, 1Н), 7,82 (д, 9У-3,8 Гц, о он 1Н), 7,11 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 6,98 -
Е А НМ Е 6,58 (м, 2Н), 5,32 (кв, уУ-9,0 Гц, 1Н),
ЕЕ Ж 4,76 - 4,73 (м, 1Н), 4,67 - 4,62 (м, о 1Н), 4,35 - 4,25 (м, ЗН), 3,49 (т,
Е 3-6,3 Гц, 2Н), 3,10 - 2,96 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 2,24 - 2,12 (м, 1Н)
Схема ЕЕРЕЕ - Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-6-ізопропокси-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ТР-38)
Схема ЕЕЕЕ еВ Во ен ос р, ТЩАСЄРЕ РОН Восоит зга РО Нх Бо. ах г що ще тон те С зро меди Сич
Е ОК, ко,
ЕБЕБ-2 ЕЕЕЕ-І тТР-ЗЕ
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 8-(бензилокси)-5-фтор-6-ізопропокси-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ЕРЕБ-1)
До розчину ЕЕЕЕ-2 (170 мг, 0,455 ммоль) в ТГФ (3 мл) охолоджували, використовуючи крижану баню, та додавали РРІз (478 мг, 1,82 ммоль) в атмосфері Ма. По краплям додавали рІАО (368 мг, 1,82 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв., яка ставала білою суспензією. Потім ІРГОН (82,1 мг, 1,37 ммоль) додавали до реакційного розчина однією порцією та перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли ЕОАсС (50 мл) та НгО (100 мл). Суміш розділяли, та водний шар екстрагували ЕТОАс (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Сирий продукт, чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕОАс 0-2095 з отриманням ЕЕРЕЕ-1 (160 мг, 8595) у вигляді безбарвної олії. РХ-МС |М-Ви--1| 270,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,50 - 7,29 (м, 5Н), 6,78 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,65 - 4,53 (м, 1Н), 4,38 (ш д, 9У-2,8 Гц, 2Н), 3,54 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 2,74 - 2,62 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,23 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-б-ізопропокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-38)
До розчину ЕЕЕРЕ-1 (160 мг, 0,385 ммоль) в Меон (5 мл) додавали Ра/сС (41 мг, 0,039 ммоль).
Суміш дегазували та продували Нг»г три рази, використовуючи балонний Ну», потім перемішували при кімнатній температурі (28 "С) протягом 16 годин в атмосфері балонного Н». Реакційну суміш розбавляли ДХМ (20,0 мл) фільтрували та концентрували з отриманням ТР-38 у вигляді жовтої твердої речовини (118 мг, 9495). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 9,50 (ш д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,41 (тд, У-6,0, 12,0 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,52 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,64 (ш т, У-5,8
Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,26 (д, У-6,0 Гц, 6Н).
Приклад 201 отримували, використовуючи використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на СС, та використовуючи сполуку ТР-38.
Приклад 201 456,9 (15,25,35,5Н)-3-(5-фтор-6- м ІМ-АН1І ізопропокси-1,2,3,4-
ТрР-З8 7 | А тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-
М М метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- он іл)уциклопентан-1,2-діол то нон І"Н ЯМР (400 МГц, 020, НС сіль) б
Ге) й м.ч. 8,90 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-3,8 Гц, о) он 1Н), 7,16 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,80 (д, є Ж | нм Ч-6,8 Гц, 1Н), 5,37 (кв, У-9,0 Гц,
Х 1Н), 4,89-4,82 (м, 1Н), 4,73 - 4,63 (м, о 2Н), 4,35-4,30 (м, ЗН), 3,52 (т, У-6,3
Е Гц, 2Н), 3,14 - 3,01 (м, ЗН), 2,96 (с,
ЗН), 2,25 (ддд, 9-4,0, 9,4, 13,9 Гу, 1Н), 1,37-1,30 (м, 6Н)
Коо)
Схема сОоО - Синтез трет-бутил 8-ціано-б6-гідрокси-2,3-дигідробензо ДИ, Аоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-39)
Схема ОСОО
Кв ТР з ою ве ле
КО дкелчн НИЙ А Ав неон р Ваг в БМ. и
Іо) те ще ее Ман деКе ще І, сома й ще тв дин тий
Ве ще. бот Гетеетекя НяЕх Я пода щоскіх 5О Де Ге, Во: Іс мо кв шк ос ами оди М Несе, КаСО сим Не Рак: ся М прадин сти М вар й не вв на. панни ФО Мн ШИК КО: дме М ду де кі з лій ар МОНУ и шести дм у пав 16) ЕФ. нано еззесев ее леза
Стадія 1 - Синтез 8-бром-6-фтор-3,4-дигідробензо ЧИ Аоксазепін-5(2Н)-ону (С5ОО-2)
До суспензії (35(05(05(0-1 (13,8 г, 43,87 ммоль, яку отримували, використовуючи посилання на патент 052015/64196) в сухому ТГФ (400 мл) додавали ДІПЕА (28,3 г, 219 ммоль) та ТЗР (5095 в
КОАСс, 41,9 г, 65,8 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 год., потім при к.т. 25 "С протягом 6 год. Суміш виливали в воду (400 мл) та екстрагували ЕЮАс (400 мл х 2).
Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (300 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували з отриманням оос(50-2 (9500 мг, 8395) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХ-МС |М--1| 261,6; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 8,57 (ш с, 1Н), 7,44 (дд, 9-1,8, 9,5 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,22 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,27 (кв, 9У-5,6 Гц, 2Н).
Стадія 2 - Синтез 6-(бензилокси)-8-бром-3,4-дигідробензоЩП Яоксазепін-5(2Н)-ону (РЗООО-
З)
До суспензії 6095 Ман (6 г, 150 ммоль) в сухому ДМФ (140 мл) додавали розчин ОО0-2 (6,5 г, 25 ммоль) та ВпОн (5,41 г, 50 ммоль) в сухому ДМФ (70 мл) при к.т. 25 "С в атмосфері М», потім перемішували при к.т. 25 "С в атмосфері Ме» протягом 16 год. Суміш виливали в крижану воду (400 мл) при цьому утворювалась тверда речовина. Суміш фільтрували. Тверду речовину промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи (05(0505-3 (9500 мг, 299965) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'НІ| 347,7; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 8,27 (ш т, 95,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9-66 Гц, 2Н), 7,42 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,29 (м, 1Н), 7,26 - 7,15 (м, 1Н), 6,93 (д, 9У-1,4
Гц, ТН), 5,19 (с, 2Н), 4,12 (т, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,18 (кв, У-5,6 Гц, 2Н).
Стадія З - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-бром-5-оксо-2,3-дигідробензо ДП «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (ЧЗОСО-4)
До розчину с(300-3 (7,3 г, 21 ммоль) в ДМФ (150 мл) додавали ВосгО (6,86 г, 31,43 ммоль),
ДІПЕА (8,13 г, 62,9 ммоль) та ОМАР (256 мг, 2,1 ммоль) при к.т. 25 "С протягом 2 год. Суміш виливали в воду. Тверду речовину збирали фільтруванням та промивали водою. Тверду речовину розчиняли в ЕТОАсС/ТГФ (50 мл/ 50 мл) та сушили над Маг5О»: та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (30(05(03-4(10 г, »9995) у вигляді жовтої смоли, та безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Зо Стадія 4 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-бром-2,3-дигідробензо ДИ Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (30(00-5)
До розчину сос(5(0-4 (10 г, 21 ммоль) в ТГФ (150 мл) додавали ВНз.Ме25 (8,39 мл, 83,9 ммоль) при к.т. 25 "С. Суміш перемішували при 60 "С в атмосфері М2 протягом 16 год., потім залишали стояти при к.т. протягом 2 днів. Реакційну суміш повільно гасили Меон (70 мл). Потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 год. та концентрували. Сирий продукт, чистили, застосовуючи колонкову хроматографію (колонка - 120 г діоксиду кремнію,
ЕЮОАс в петролейному ефірі від 095 до 5095), отримуючи З(0(50-5 (3130 мг, 3495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М231 456; "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,52 - 7,31 (м, 5Н), 6,84 (ш с, 1Н), 6,82 (ш с, 1Н), 5,06 (ш с, 2Н), 4,64 (ш с, 2Н), 4,15 - 4,10 (м, 2Н), 3,80 (ш с, 2Н), 1,29 (ше, 9Н).
Стадія 5 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-ціано-2,3-дигідробензо ДИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (30(00-6)
Сполуку С12030-5 (680 мг, 1,57 ммоль), 2п(СМ)» (368 мг, 3,13 ммоль) та РА(РРз)« (181 мг, 0,157 ммоль) в ДМФ (10 мл) барботували М» протягом 10 хв. Суміш перемішували при 1207 протягом З год. Суміш охолоджували, фільтрували, та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву хроматографію, елюювали ЕІЮАс в петролейному ефірі від О до 50 до, отримуючи ((0(50-6 (520 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--1| 280,9.
Стадія 6 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-карбамоїл-2,3-дигідробензо ЧИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (РЗЧООО-7)
До розчину б605050-6 (520 мг, 1,37 ммоль) та К»2СОз (189 мг, 1,37 ммоль) в ДМСО (5 мл)
повільно додавали 3095 НгО»2 (465 мг, 4,1 ммоль) при к.т. 25 "С. Примітка: виділявся газ та екзотерма. Суміш перемішували при к.т. 25 "С протягом 1 год. Суміш виливали в воду (10 мл) та фільтрували. Тверду речовину промивали водою. Тверду речовину суспендували в Меон (30 мл) та концентрували в вакуумі, отримуючи (з0(30-7 (520 мг, 96905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М Ма) 421.
Стадія 7 - Синтез трет-бутил 8-карбамоїл-б6-гідрокси-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (50(00-8)
Суміш з ((о(0(0-7 (520 мг, 1,31 ммоль) та Ра/С (125 мг) в Меонл"ГФ (15 мл/15 мл) дегазували Не чотири рази. Суміш перемішували при 25 "С в атмосфері балонного Нео протягом 16 год. Суміш фільтрували та концентрували в вакуумі, отримуючи (30(530-8 (400 мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, ротамери) 5 м.ч. 9,85 (ш с, 1Н), 7,80 (ш с, 1Н), 7,22 (ш с, 1Н), 7,11 - 6,97 (м, 1Н), 6,92 (ш с, 1Н), 4,57 (ш с, 2Н), 4,20 - 4,03 (м, 2Н), 3,68 (ш с, 2Н), 1,42 - 1,13 (м, 9Н).
Стадія 8 - Синтез трет-бутил 8-ціано-б6-гідрокси-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-39)
До суспензії с(3(53(0-8 (100 мг, 0,324 моль) та піридин (128 мг, 1,62 моль) в безводному ДХМ (2 мл) додавали 1120 (275 мг, 0,973 моль) при 0 "С та перемішували протягом 0,5 год.
Реакційну суміш нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 16 год. Суміш концентрували в вакуумі насухо. Залишок розчиняли в Меон (3 мл), з наступним додаванням К2СОз (300 мг").
Суміш перемішували при к.т. 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували та чистили, застосовуючи препаративну ТШХ (петролейний ефір/Е(ОАс 1:1), отримуючи ТР-39 (55 мг, 5890) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос-1| 190,8; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, ротамери) б м.ч. 10,47 (ш с, 1Н), 6,83 (ш с, 2Н), 4,70 - 4,51 (м, 2Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,69 (ш с, 2Н), 1,46 - 1,21 (м, 9Н).
Схема НННН - Синтез трет-бутил 8-фтор-6-гідрокси-2,3-дигідробензо ДИ, Аоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР -40)
Схема НННН
Впо Вос он Вос ад ев
Е що, СТ що
НнННН-1 тР.-40
Зо
До розчину НННН-Ї (який отримували, використовуючи спосіб аналогічний як на стадіях 1-4 в схемі СО, використовуючи 2-(2-аміноетокси)-4,6-дифторбензойну кислоту, 1980 мг, 5,302 ммоль) в Меон (74 мл) додавали 1095 вологий Ра/С (590 мг) при 25 "С. Суміш перемішували при 25"С в атмосфері балонного Нг протягом 1,2 години. Реакційну суміш фільтрували та концентрували, отримуючи ТР-40 (1420 мг, 9595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-
Вос--1| 184,8 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв,ротамери) б м.ч. 10,60 - 9,69 (ш с, 1Н), 6,34-6,30 (м, 1Н), 6,26 - 6,12 (м, 1Н), 4,63 - 4,39 (м, 2Н), 4,23 - 4,01 (м, 2Н), 3,75 - 3,58 (м, 2Н), 1,46 - 1,20 (м, 9Н); "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв, Змінна температура 80 "С) б м.ч. 6,33 (ш д, У-10,3 Гц, 1Н), 6,19 (дд, уУ-2,3, 10,3 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,19 - 4,06 (м, 2Н), 3,69 (ш т, 9У-4,4 Гу, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
Схема ШІ - Синтез трет-бутил 8-хлор-б6-гідрокси-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-41)
Схема ШІ
Ва З он он
Ак че ВНУМе 00 мноО б ва
НИ. і; пот НОЇ а А мя и е пе у т велич се не
ЩЕ 2 тв
Стадія 1 - Синтез 8-хлор-2,3,4,5-тетрагідробензо|Ц(1 оксазепін-б-олу (ШІ-2)
До розчину ШІ-1 (який отримували, використовуючи спосіб аналогічний як на стадіях 1-3 в схемі ОО, використовуючи 2-(2-аміноетокси)-4-хлор-6-фторбензойну кислоту, 1000 мг, 3,292 ммоль) в сухому ТГФ (11 мл) додавали ВНз.Ме25 (2,63 мл, 26,3 ммоль) при к.т. 2590 в атмосфері Мг. Після додавання, суміш нагрівали при 709 протягом 16 годин. Суміш охолоджували до к.т. (259С) та гасили МеОнН (3 мл).Суміш концентрували у вигляді білої твердої речовини. Сирий продукт, розчиняли в конц. НСІ (13,7 мл) та нагрівали при 110 "С протягом 16 годин. Суміш концентрували, отримуючи ПІ-2 (860 мг, 29995) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М--1) 199,7
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 8-хлор-6-гідрокси-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-41)
До розчину ШІ-2 (1171 мг, 3,3 ммоль) в Меон (21 мл) додавали ТЕА (3,58 мл, 25,6 ммоль) та
Восго (1,32 г, 6,02 ммоль), потім перемішували при к.т. протягом 2 годин. Суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, (1032 мг) у вигляді білої твердої речовини. Сирий продукт, чистили застосовуючи систему сотрі-Пазп (Е(Ас/ Петролейний ефір - 0-5095), отримуючи ТР- 41 (520 мг, 3095) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-ЇВи--1| 243,6; "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-йв, ротамери) б м.ч. 10,13 (с, 1Н), 6,61 - 6,57 (м, 1Н), 6,45 (ш с, 1Н), 4,61 - 4,46 (м, 2Н), 4,25 - 4,05 (м, 2Н), 3,66 (ш с, 2Н), 1,42 - 1,27 (м, 9Н).
Приклади 202-204 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на СС, та використовуючи сполуки ТР-39, ТР-40 5 ТР-41 відповідно.
Приклад 202 4222 | 6-(((15,25,35,4Н8)-2,3-дигідрокси-4-(4- го ІМА1| | метил-/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
Тр-39 м | А ілуциклопентил)окси)-2,3,4,5-
М тетрагідробензо ЧЦ1,Аоксазепін-8- он Вос у карбонітрил
М ол ІН ЯМР (400 МГц, 020, НСЇ сіль) б
ОН м.ч. 8,86 (с, 1Н), 7,85 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), / Нм 7,25 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-1,3
МС ів) К Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 5,35 (кв, о зм 3-9,2 Гу, 1Н), 4,86 - 4,80 (м, 2Н), 4,60 (кв, У-14,8 Гц, 2Н), 4,43 - 4,26 (м, ЗН), 3,66 (т, 9У-4,9 Гц, 2Н), 3,15 - 3,04 (м, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,28 - 2,18 (м, 1Н)
Приклад 203 414,9. | (15,25,35,518)-3-((8-фтор-2,3,4,5- го ІМАТІ | тетрагідробензо ЧЦІ1,4оксазепін-6-
ТрР-40 М - іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
Вос он д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол "М Дон І"Н ЯМР (400 МГц, МеОоб, НСІ сіль) б ол м.ч. - 9,07 (с, 1Н), 8,12 (д, 9У-4,0 Гц,
К НМ он 1Н), 7,25 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,86 (дд, о Е с 9-2,5, 10,8 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 9-24, 9,4 о Е Гц, 7Н), 5,40 (кв, У-9,3 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 4-5,0, 9,3 ГЦ, 2Н), 4,62 - 4,50 (м, 2Н), 4,34 (Ії, 9У-4,5, 9,3, 13,6 Гц, 2Н), 4,25 (д, 9У-5,0 Гц, 1Н), 3,65 (т, 9-46 Гц, 2Н), 3,13 - 3,04 (м, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,36 (ддд, 4-4,4,9,7, 14,3 Гц, 1Н)
Приклад 204 431,1. | (15,25,35,5Н8)-3-((8-хлор-2,3,4,5- го ІМАТІ | тетрагідробензо ЧЦІ1,4оксазепін-6-
М А іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
ТР-41 М д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол
Вос он у ІН ЯМР (400 МГц, Меоб) б м.ч. 8,65
М ол (с, 1Н), 7,59 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 6,90 (д,
НМ он 3-1,9 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-3,6 Гц, 1Н), (о С Ї 6,71 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 5,24 (кв, 9У-9,0 о сі К, сі Гц, 7Н), 4,73 - 4,66 (м, 2Н), 4,21 (д, 9-51 Гу, 1Н), 4,16 - 4,04 (м, 4Н), 3,22 - 3,17 (м, 2Н), 3,00 (ддд, 9У-7,5, 9,2, 14,4
Гц, 1Н), 2,74 (с, ЗН), 2,29 - 2,15 (м, 1Н)
Схема 9999 - Синтез трет-бутил 8-(дифторметил)-6-гідрокси-2,3- дигідробензо ЩІ А|оксазепін-4(5Н)-карбоксилату (ТР-42)
Схема У бо в
Вас СІВ С вас Орди ! с ЩІ мод ву бінввонроВН, -е зей дкк один й мем хоче р 7 о Р КЕ діа Яд 434442 Тв
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-форміл-2,3-дигідробензо| ДИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (999-1)
Посилання на Мапабе, К. еї аї. "гуд. Генк., 2013, 5370-5373. В реакційну ємність додавали розчин ((06-5 (1,64 г, 3,62 ммоль) в безводному ДМФ (18 мл) та М-формілсахарин (1200 мг, 5,6 ммоль), 53 Хапірпо5 (107 мг, 0,113 ммоль) та ДІПЕА (634 мг, 4,91 ммоль). Суміш барботували М2 протягом 4 хв. До зазначеного вище розчину додавали ЕЇїз5ін (571 мг, 4,91 ммоль) при 02С. Після додавання, отриману в результаті суміш барботували М» протягом 5 хв., та потім нагрівали при 75 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розподіляли між ЕОАс та водою. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували ЕАс (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»»бО»4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш-колонку (20 г, гель, ЕІОАс: петролейний ефір 1965-1495), отримуючи 9У999-1 (730 мг, 5395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ротамери) 5 м.ч. 9,87 (ш с, 1Н), 7,59 - 7,30 (м, 5Н), 7,21 (ше, 1Н), 7,14 (ш с, 1Н), 5,16 (ш с, 2Н), 4,75 (ш с, 2Н), 4,24 - 4,17, (м, 2Н), 3,85 (ш с, 2Н), 1,54 - 1,13 (м, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-(дифторметил)-2,3- дигідробензо Ц1,4|оксазепін-4(5Н)-карбоксилату (9999-2)
До розчину 9У9У9У9-1 (930 мг, 2,43 ммоль) в безводному ДХМ (49 мл) додавали САЗТ (3,91 г, 24,3 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Після додавання, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури (32"С) та перемішували при цій температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин розбавляли в ДХМ (50 мл) та нас. водн. МанСОз та перемішували до припинення виділення СО». Реакційну суміш розподіляли між ДХМ та НгО. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш-колонку (Е(ОАс: петролейний ефір 1905-1595), отримуючи 9У99У9-2 (530 мг, 5495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСІіз, ротамери) 5 м.ч. 7,58 - 7,29 (м, 5Н), 6,82 (ш с, 1Н), 6,79 (ш с, 1Н), 6,54 (т, у - 54 Гц, 1Н), 5,12 (ш с, 2Н), 4,72 (ш с, 2Н), 4,21 - 4,07 (м, 2Н), 3,83 (ш с, 2Н), 1,54 - 1,13 (м, 9Н).
Зо Стадія 3 - Синтез трет-бутил 8-(дифторметил)-6-гідрокси-2,3-дигідробензо ДИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (ТР-42)
До розчину 9У099У-2 (530 мг, 1,31 ммоль) в Меон (13 мл) додавали Ра/С (139 мг, 0,0163 ммоль). Суміш дегазували та продували Но три рази, потім перемішували при к.т. (35 С) протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували. Залишок ліофілізували для того, щоб видалити залишковий розчинник з отриманням ТР-42 (360 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (М-ЇІВи--11 259,7; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв, ротамери) б м.ч. 10,21 - 9,89 (м, 1Н), 7,02 - 6,47 (м, ЗН), 4,65 - 4,49 (м, 2Н), 4,22 - 4,04 (м, 2Н), 3,74 - 3,62 (м, 2Н), 1,46 - 1,11 (м, 9Н).
Приклад 205 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС, та використовуючи сполука ТР-42.
Приклад 205 4471 (15525,35,5Н)-3-(8-(дифторметил)- зм ІМАТІ | 2,3,4,5-
ТР-42 7 | А тетрагідробензо ЧЦ1,Аоксазепін-6-
ММ іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
Вос он у, д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1,2- "М пон діол
К Ге) й ІН ЯМР (400 МГц, 020, НС сіль) б о Е ве м.ч. 8,90 (с, 1Н), 7,89 (д, У-3,9 Гц,
Е 1Н), 7,15 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 7,08 (с,
К Е 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,77 (т, 9-55,8 Гу, (в) 1Н), 5,37 (кв, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,91 -
Е 4,84 (м, 1Н), 4,73 - 4,68 (м, 1Н), 4,60 (дд, У-13,4, 30,7 Гц, 2Н), 4,45 - 4,24 (м, ЗН), 3,67 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 3,15 - 3,04 (м, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,33 - 2,20 (м, 1Н)
Схема КККК - Синтез трет-бутил 6-гідрокси-8-метил-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-43)
Схема КККК - ОВе Оп - он
Вон, де УМ», РАВ ВоаРЬ Вон т На. Ра Во рн Ак х І -кк, дюквн | у Т ті. МеОН у Х як -су они Ве Аж Зони то тя -ЕХ соя посео-в ККККА тв
Стадія 1 - Синтез трет-бутил 6-(бензилокси)-8-метил-2,3-дигідробензо ДИ Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (КККК-1)
Розчин (30(50-5 (200 мг, 0,46 ммоль) в діоксані (9,21 мл) дегазували М» протягом 5 хв. Потім до реакційного розчина додавали біс(три-трет-бутилфосфін)Ра(0) (23,5 мг, 0,05 ммоль) та (Ме)22п (0,921 мл, 0,92 ммоль) та нагрівали при 90 "С протягом 16 годин. Реакційний розчин виливали в ЕІОАс та 1М НСЇІ (20 мл:20 мл). Суміш розділяли, та водний шар промивали ЕЮАс (20 мл х 2). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/Е(ОАс від 0 до 2595, отримуючи КККК-1 (160 мг, 9495) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС |Ма-Ма) 392,1; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв, ротамери) б м.ч. 7,57 - 7,30 (м, 5Н), 6,62 (ш с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,09 (ш с, 2Н), 4,65-4,60 (м, 2Н), 4,17 - 4,04 (м, 2Н), 3,68 (ш с, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 1,42 - 1,15 (м, 9Н).
Стадія 2 - Синтез трет-бутил б-гідрокси-8-метил-2,3-дигідробензо ЦИ ,Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-43)
Сполуку КККК-1 (160 мг, 0,433 ммоль) розчиняли в Меон (8,00 мл). Потім до реакційного розчина додавали Ра/С, потім дегазували Но чотири рази та перемішували при 30"С в атмосфері Нг (балонний) протягом 16 годин. ДХМ (20 мл) додавали до розбавленого реакційного розчину, потім фільтрували та концентрували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/Е(ОАс від 0 до 2595, з отриманням ТР-43 (100 мг, 8395) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--11 179,9; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6, ротамери) 5 м.ч. 9,41 (с, 1Н), 6,37-6,35 (м, 1Н), 6,22-6,20 (м, 1Н), 4,58 - 4,42 (м, 2Н), 4,13 - 3,95 (м, 2Н), 3,70 - 3,59 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 1,41 - 1,27 (м, 9Н).
Приклад 206 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС, та використовуючи сполука ТР-43
Приклад 206 А111 (15525,35,5Н8)-3-((8-метил-2,3,4,5-
М ІМТ) | тетрагідробензо|Ц1,4оксазепін-б-
ТР-4З3 7 | А іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М М д4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-
Вос он у діол "М пон "Н ЯМР (400 МГц, 020, НСЇІ сіль) б то. о Й м.ч. 8,89 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-3,8 Гу, о НМ он 1Н), 7,14 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,38 (кв, У-9,0 Гц,
К 1Н), 4,77 - 4,70 (м, 2Н), 4,62 - 4,47 (м, о 2Н), 4,40 - 4,22 (м, ЗН), 3,63 (т, У-4,8
Гц, 2Н), 3,09 (ддд, 9-7,3, 9,3, 14,7 Гу, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,28 - 2,16 (м, 1Н)
Схема ГІЇ - Синтез трет-бутил (5)-6-гідрокси-3-метил-2,3-дигідробензо| ДИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (ТР-44)
Схема! забор ав рожі юн лад,
АЛ пе я Ге се дхм 27 ве мМолння т и па з мо вон даючи Нм ня кН
І 2 щи Цех - ць якої, А дев ши ци вналянія Об но бою, й ши ще пд дІТЕА ДМ: ша те Ж мно "о ея
Я Ех Іхежи тр.
Стадія 1 - Синтез метил (5)-2-(бензилокси)-6-(2-(трет- бутоксикарбоніл)іаміно)упропокси)бензоату (ГІ -1)
До розчину метил 2-(бензилокси)-6-гідроксибензоату (2,80 мг, 10,8 ммоль) в ТГФ (40,0 мл) додавали РРІз (7,11 г, 27,1 ммоль) на крижаній бані в атмосфері М2. ОІАО (5,48 г, 27,1 ммоль) додавали до зазначеної вище суміші по краплям, потім перемішували при 25 "С протягом 40 хв.
Потім додавали трет-бутил (5)-(1-гідроксипропан-2-іл)укарбамат (5,70 г, 32,5 ммоль) в сухому
ТГФ (20,0 мл), та реакційну суміш перемішували при 28 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) та НгО (100 мл). Суміш розділяли, та водний шар екстрагували
ЕАс (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи ІЗСО (120 г силікагель, петролейний ефір'ЄЇОАс-4:1), отримуючи ГІ -1 (3,50 г, 78965) у вигляді безбарвної смоли. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сдв) б м.ч. 7,42 - 7,35 (м, 4Н), 7,34 - 7,29 (м, 2Н), 6,83 - 6,75 (м, 2Н), 6,71 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,80 - 3,70 (м, 5Н), 1,43 - 1,34 (м, 9Н), 1,08 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Стадія 2 - Синтез метил (5)-2-(2-амінопропокси)-6-(бензилокси)бензоату (ГІ І -2)
До розчину ГГ -1 (4,30 г, 10,3 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали НСІ(г)/діоксан (УАМ, 20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували 25 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували, отримуючи / ГІ І -2 як НСІЇ сіль (4,00 г, »9990) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія З - Синтез (5)-2-(2-амінопропокси)-6-(бензилокси)бензойної кислота (ЇЇ І -3)
До суспензії ГІ -2 (4,0 г, 3,17 ммоль) в Меон (60 мл) та воді (12 мл) додавали ГіІОН.НгО (3,46 г, 82,4 ммоль) при 25"С. Суміш перемішували 75 "С протягом 15 годин. рН розчину
Зо регулювали до рН-З 1М. Розчин випаровували з отриманням сирого продукту ГІ -3 (3,10 г, »9995) у вигляді білої твердої речовини, який використовували для наступної стадії безпосередньо без додаткової очистки.
Стадія 4 - Синтез (5)-6-(бензилокси)-3-метил-3,4-дигідробензоЩИ1 «оксазепін-5(2Н)-он (ШС-4)
До суспензії / 111 -3 (4,00 г, 5,77 ммоль) в сухому ТГФ (60 мл) додавали ДІПЕА (3,73 г, 28,9 ммоль) та ТЗР (5095 в ЕОАсС, 7,35 г, 11,5 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували 25 "С протягом 15 годин. Реакція не завершилась, та ДІПЕА (3,73 г, 28,9 ммоль) та ТЗР (5095 в ЕОАсС, 7,35 г, 11,5 ммоль) були присутні та перемішували протягом інших 16 годин. ЕТОАс (40,0 мл) додавали до розбавленого розчину. Розчин промивали 1М НСІ (30 мл), насичений водн. МанНсСоОз (30 мл) та насиченим сольовим розчином (30 мл). Органічні шари розділяли, сушили та випаровували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елюювали петролейним ефіром/ЕІОАс від 0 до 5095 з отриманням бажаного продукту ГІ І. -4 (900 мг, 5595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М'1| 283,9; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б) 5 м.ч. 8,09 (д, 3-6,3 Гц, 1Н), 7,51 - 7,44 (м, 2Н), 7,41 - 7,25 (м, 4Н), 6,99 - 6,91 (м, 1Н), 6,68 (дд, 9У-0,9, 8,2 Гу, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,97 (дд, 9-43, 10,3 Гц, 1Н), 3,86 - 3,77 (м, 1Н), 3,46-3,44 (м, 1Н), 1,05 (д, 9У-6,5
Гц, ЗН).
Стадія 5 - Синтез трет-бутил (5)-6-(бензилокси)-3-метил-5-оксо-2,3- дигідробензоЩИ А|оксазепін-4(5Н)-карбоксилату (ГІ І -5)
До розчину ГГ І/-4 (900 мг, 3,18 ммоль) в ДМФ (20,0 мл) додавали ДІПЕА (1,23 г, 9,53 ммоль) та ОМАР (38,8 мг, 0,318 ммоль) при 25 "С. Додавали ВосгО (1,04 мг, 4,76 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 годин. Суміш розбавляли кригою з водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл х 5), сушили над Маг50О5 та фільтрували, концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи ІЗСО (4 г силікагель, ЕЮАс:петролейний ефір -1895-2095), отримуючи 1Ї11-5 (720 мг, 5995) у вигляді білої твердої речовини, та використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС |М-Вос--1| 238,9.
Стадія 6 - Синтез трет-бутил (5)-6-(бензилокси)-3-метил-2,3-дигідробензо| ДИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (СІ. -6)
До розчину ГІ -5 (720 мг, 1,88 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали ВНз.Ме25 (10 М, 0,751 мл, 7,51 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 74 "С в атмосфері Мо протягом 2 годин.
Реакційну суміш повільно гасили МеОН (5 мл) та нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш концентрували з отриманням сирого продукту, який чистили застосовуючи систему сотрі-Пазп (40 г силікагелева колонка, ЕІОАс в петролейному ефірі 9-1095, отримуючи ГІ 1 І -6 (530 мг, 76,4 95) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М-Вос--11 270,0; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв6, ротамери) б м.ч. 7,54 - 7,32 (м, 5Н), 7,06 (т, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 9У-0,8, 8,3 Гц, 1Н), 5,35 - 4,97 (м, ЗН), 4,54 - 4,30 (м, 1Н), 4,24 - 4,02 (м, ЗН), 1,39-1,22 (м, 9Н), 1,06 (м, ЗН).
Стадія 7 - Синтез трет-бутил (5)-6-гідрокси-3-метил-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-44)
До розчину ГІ -6 (530 мг, 1,43 ммоль) в МеонН (10,0 мл) додавали вологий 1095 Ра/С (100 мг). Реакційний розчин перемішували при 30 "С в атмосфері балонного Не протягом 16 год.
Потім суміш фільтрували через целіт, промивали Меон, та концентрували з отриманням ТР- 44 (360 мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав, ротамери) б м.ч. 9,61 - 9,49 (м, 1Н), 6,87 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,26 (дд, У-1,0, 8,0 Гц, 1Н), 5,23 - 4,94 (м, 1Н), 4,54 - 4,28 (м, 1Н), 4,15 - 4,00 (м, ЗН), 1,39-1,25 (м, 9Н), 1,06 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Сполука ТР-45 отримували, використовуючи умови, аналогічні як на Схемі І, використовуючи трет-бутил (К)-(1-гідроксипропан-2-іл)укарбамат на Стадії 1
ТР-45 179,9 трет-бутил (К)-6-гідрокси-3-метил-2,3-
ІМ-Вос-н1) дигідробензо ДЩИ1,Яоксазепін-4(5Н)-карбоксилат
Вос он І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ротамери) б м.ч. 8,15 - 7,57
М (м, 1Н), 6,81 (ш т, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,43 (ш д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,39 - 6,20 (м, 1Н), 4,96 (д, 9-16,1 Гц, 1Н), 4,71 - « "в 4,31 (м, 1Н), 4,17 - 4,03 (м, 2Н), 3,87 (ш дд, 9У-3,8, ів) 12,5 Гу, 1Н), 1,53 - 1,35 (м, 9Н), 1,32 (ш д, У-6,8 Гц, зн
Приклади 207 та 208 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС, та використовуючи сполуки ТР-44 та ТР-45, відповідно
Приклад 207 410,9. | (15,25,35,518)-3-((5)-3-метил-2,3,4,5- го ІМ-А1| тетрагідробензоГЦ/1,4)оксазепін-6-
ТР-4Д щи іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
МОм д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол
Вос он ув 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч.
М / 8,65 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), пе о ОН 7,08 (т, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,83 - 6,69 (м,
НМ 2Н), 6,59 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,32 (д, ів) Ко 3-4,0 Гц, 1Н), 5,19 - 5,07 (м, 2Н), 4,59 (в) - 4,50 (м, 2Н), 4,35 (д, 9У-14,9 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 9-24, 11,8 Гц, 1Н), 4,01 (ш с, 1Н), 3,59 (ш д, 9У-14,7 Гц, 1Н), 3,39 (ш с, 1Н), 3,15 (ш д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 2,89 - 2,77 (м, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,45- 2,50 (м, 1Н), 2,03 - 1,91 (м, 1Н), 0,97 (д, 9-6,5 Гц, ЗН
Приклад 208 411,2. | (15,25,35,58)-3-((8)-3-метил-2,3,4,5- го ІМ-А1| тетрагідробензоГЦ/1,4)оксазепін-6-
Тр-45 | А іл)окси)-5-(4-метил-7 Н-піроло|2,3-
Мом д|Іпіримідин-7-ілуциклопентан-1 2-діол
Вос он у ІН ЯМР (400 МГц, 020, НС сіль) б
М / м.ч. 8,81 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-3,8 Гц, о ОН 1Н), 7,32 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, « нм 3-3,8 Гу, 1Н), 6,86 (д, У-8,0 Гц, 1Н), ів) о 6,77 (д, 9У-7,8 Гу, 1Н), 5,31 (кв, уУ-8,9 (в) Гц, 1Н), 4,84 - 4,73 (м, ЗН), 4,42 (дд, 9-2,5, 13,3 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 9-14, 4,9 Гу, 1Н), 4,21 (д, 9У-14,6 Гц, 1Н), 3,93 - 3,72 (м, 2Н), 3,11 - 2,94 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,24 - 2,11 (м, 1Н), 1,28 (д, У-6,5 Гц, ЗН)
Схема ММММ - Синтез трет-бутил (К)-6-гідрокси-2-метил-2,3-дигідробензо| ДИ «оксазепін- 4(БН)-карбоксилату (ТР-46)
Схема ММММ
ОО ОВе не ОВ д НЕК
Вас й сі ші бооднх, А Не РОС ех, А ие как я ик НИ
МІЯ ММ Око трР-46
Стадія 1 - Синтез трет-бутил (К)-6-(бензилокси)-2-метил-2,3-дигідробензо ЦІ 4|оксазепін-
А(5Н)-карбоксилату (ММММ-1)
До сполуки ММММ-1 (яку отримували за способом аналогічним до того, який для стадій 1-5 на схемі Г/., використовуючи трет-бутил (К)-(2-гідроксипропіл)укарбамат), 500 мг, (1,5 ммоль) в сухому ТГФ (10,0 мл) додавали ГАН (233 мг, 6,14 ммоль) при 25 7С. Суміш перемішували при 757С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т., причому до реакційної суміші додавали воду (2,0 мл), з наступним додаванням ВосгО (670 мг, 3,07 ммоль). Суміш перемішували протягом 2,5 год. при к.т., потім додавали воду та реакційну суміш екстрагували
ЕЮАс (10 мл х3), сушили над Маг2505, концентрували з отриманням сирого продукту, який чистили, застосовуючи ІЗСО (20 г, силікагель, ЕІОАс/петролейний ефір -15 95), отримуючи
ММММ-2 (520 мг, 9295) у вигляді безбарвної смоли. РХ-МС |М-Вос--1| 269,9.
Стадія 2 - Синтез трет-бутил (К)-6-гідрокси-2-метил-2,3-дигідробензо ЦИ, Яоксазепін-4(5Н)- карбоксилату (ТР-46)
Сполуку ММММ-2 (520 мг, 1,3 ммоль) розчиняли в Мен (10 мл), додавали Ра/С (100 мг, 0,940 ммоль). Реакційний розчин перемішували при 25 "С в атмосфері Не протягом 2 год. Потім суміш фільтрували через целіт, промивали МеоОН, та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи ІЗСО (20 г, силікагель, ЕЮАс/петролейний ефір 525 90), отримуючи ТР-46 (234 мг, 6795) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС |М-Вос--1| 179,7; "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б м.ч. 7,55 (с, 1Н), 7,06 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,67 - 6,55 (м, 1Н), 4,64 (д, 9У-14,7
Гц, 1Н), 4,15 - 4,07 (м, 1Н), 3,90 (ш д, У-14,4 Гц, 1Н), 3,84 - 3,76 (м, 1Н), 3,29 (дд, У-8,9, 14,5 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,29 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН).
Сполука ТР-47 отримували за способом аналогічним до того, що на Схемі ММММ, використовуючи трет-бутил (5)-(2-гідроксипропіл)укарбамат
ТрР-47 179,8 трет-бутил (5)-6-гідрокси-2-метил-2,3-
ІМ-Вос-н1) дигідробензо ДЩИ1,Яоксазепін-4(5Н)-карбоксилат
Вос он І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 7,56 (с, 1Н), 7,05 (т,
М 3-8,2 Гц, 1Н), 6,72 (д, У9-8,0 Гу, 1Н), 6,66 - 6,59 (м, 1Н), 4,63 (д, 9У-14,3 Гц, 1Н), 4,14 - 4,07 (м, 1Н), 3,89 (ш д,
Ве 9-14,6 Гц, 1Н), 3,85 - 3,76 (м, 1Н), 3,29 (дд, 9У-8,8, 14,3 в) Гу, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,29 (д, У-6,5 Гц, ЗН)
Приклади 209 та 210 отримували, використовуючи хімічний підхід, аналогічний до зображеного на схемі СС, та використовуючи сполуки ТР-46 та ТР-47, відповідно.
Приклад 209 411,2. | (15525,35,5Н8)-3-((А)-2-метил-2,3,4,5- / зм о Ми тетрагідробензоГЦ/1,4)оксазепін-6-
ТР-46 | А іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М М а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-
Вос он діол
М тон ІН ЯМР (400 МГц, 020, НС сіль) б (є) т. м.ч. 8,80 (с, 1Н), 7,77 (д, 9У-3,8 Гц,
К НВ і он 1Н), 7,30 (т, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, щ в) 3-3,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н),
М, 6,76 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,28 (кв, 9У-9,0
Кк Гц, 1Н), 4,84 - 4,75 (м, ЗН), 4,32 (дд, 9-1,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,26 - 4,13 (м, 2Н), 3,56 (ш д, 9У-12,5 Гц, 1Н), 3,34 (дд,
У-10,5, 13,8 Гц, 1Н), 3,06 - 2,94 (м, 1Н), 2,87 (с, ЗН), 2,23 - 2,09 (м, 1Н), 1,38 (д, У-6,5 Гц, ЗН
Приклад 210 410,9. | (15525,35,5Н)-3-((5)-2-метил-2,3,4,5-
Й зм ІМ-АН1І тетрагідробензоГЦ/1,4)оксазепін-6-
Тр-47 | А ілуокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-
М М а|піримідин-7-іл)уциклопентан-1,2-
Вос он діол
М тон І"Н ЯМР (400 МГц, Меоб, НСЇІ сіль) б
Ге) т. м.ч. 9,04 (с, 1Н), 8,09 (д, 9У-3,8 Гц,
У В і он 1Н), 7,36 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, в) 3-3,8 Гц, 1Н), 6,98 (д, У-8,3 Гц, 1Н), у 6,680 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,42 (кв, 9У-9,2
Гц, 1Н), 4,81- 4,72 (м, ЗН), 4,33 (д,
У-16 Гу, 1Н), 4,29 - 4,22 (м, 2Н), 3,63 - 3,60 (м, 1Н), 3,42-3,39 (м, 1Н), 3,14 - 3,05 (м, 1Н), 3,01 (с, ЗН), 2,33 (ддд, у-4,4, 9,8, 14,2 Гц, 1Н), 1,48 (д, 9У-6,5
Гц, ЗН)
Схема ММММ - Синтез / трет-бутил-6-(дифторметил)-5-фтор-8-гідрокси-4-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-48)
Схема ММММ ши р о ні о зак ШК й Е шин і Ве й ве 7 хом твЕ Я В Ї Ї
ЕЕ» ЕВ Ед ЖК еко зва ЦБ. Ов я ее І паст, люк Ще ---5- МАН М НН - ДМ ет кут т ГЕ
ВяВщІ км Мникм-ї вче и Ж чна я Гл тк
Стадія 1: Синтез 2-(бензилокси)-4-бром-5-фторбензойної кислота (7272-6)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали літій трет-бутоксид (3,81 г, 47,6 ммоль) та ДМСО (119 мл, 0,2М). Колбу оснащували запобіжником, та додавали бензил спирт (4,95 мл, 47,6 ммоль). Колбу поміщали в нагріваючий кожух та нагрівали до 807С протягом 5 хвилин. Колбу видаляли, та додавали 222-1 (5,64 г, 23,8 ммоль). Колбу повертали в нагріваючий кожух та нагрівали при 80 "С протягом 17 годин. Реакційну суміш видаляли з нагріваючого кожуху та давали охолонути до к.т. Розчин виливали в 1,2 л води та підкислювали 48 мл 1М водн. НСІ, в результаті отримуючи жовто-коричневої осад. Тверді речовини відфільтровували та промивали водою. Тверді речовини збирали та сушили в вакуумній сушильній шафі протягом 3,5 годин при 80 "С, отримуючи названу сполуку 222-6 (7,21 г, 93965) у вигляді світло жовто-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 13,10 (ш с, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-71 Гц, 2Н), 7,44 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,28 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н).
Стадія 2: Синтез 2-(бензилокси)-4-бром-5-фтор-М-(півалоїлокси)бензаміду (7272-7)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали 272-6 (5,73 г, 17,6 ммоль) та ТГФ (176 мл, 0,1М). Розчин охолоджували до 0 "С, та додавали ТЗР (24,7 г, 38,8 ммоль) у вигляді 50 мас. 95 розчину в ЕІОАс. Після додавання, реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 25"С. До зазначеного вище розчину додавали ДІПЕА (18,4 мл, 106 ммоль) з наступним додаванням БЕ-3 (5,18 г, 19,4 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при 252С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водою, розбавляли ЕІЮАСс, та переносили в ділильну лійку. Фази розділяли, та органічну фазу промивали 1 порцією 1090 розчину лимонної кислоти, 1 порцією нас. розчину Мансо», та 1 порцією насиченого сольового розчину. Органічний екстракт потім сушили (Мо95О5), фільтрували, та концентрували в вакуумі.
Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Іб5со, від 10095 Гептану до 10095 ЕІОАсС, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку 222-7 (6,24 г, 83965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б м.ч. 10,79 (с, 1Н), 7,94 (д, 3-8,9 Гц, 1Н), 7,52 - 7,35 (м, 5Н), 7,27 - 7,23 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Зо Стадія 3: Синтез 8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону (ММІМІМ-1)
До 80 мл сталевого реактору додавали 222-7 (4,00 г, 9,43 ммоль), цезію півалату (4,41 г, 18,9 ммоль), ІСр'ВИСІ2|2 (166 мг, 0,236 ммоль) та трифторетанол (47 мл, 0,2М). Реактор продували азотом 3 рази з наступним продуванням З циклами газоподібним пропіленом.
Реакційну суміш нагрівали до 40 "С під тиском 4 бар газоподібного пропілену протягом З днів.
Розчин гасили водн. МанНсСо»з та переносили в ділильну лійку з ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 2 оппорціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (М4азоз), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий продукт залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г 5іО», Ізсо, від 10095 Гептану до 109060 Меон/ЕОАс, 25 мл фракції), отримуючи названу сполуку МІМММ-1 (2,27 г, 6690, 9:11 г.г.) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС ІМАНІ - 364 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 7,55 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,47 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,28 (м, 1Н), 7,13 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 5,92 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 5,27 - 5,19 (м, 1Н), 5,16 - 5,10 (м, 1Н), 3,69 (дд, 94,0, 12,7 Гц, 1Н), 3,40 - 3,30 (м, 1Н), 3,23 (ддд,
У-1,3, 6,0, 12,6 Гц, 1Н), 1,36 (д, У-7,1 Гц, ЗН).
Стадія 4: Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-4-метил-1-оксо-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ММММ-2)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить МІМММ-1 (1,20 г, 3,29 ммоль) додавали ДХМ (11,0 мл, 0,3М), ДІПЕА (0,86 мл, 4,94 ммоль), (Вос)29О (1,08 г, 4,94 ммоль), та ОМАР (60,4 мг, 0,494 ммоль). Колбу оснащували запобіжником, та поміщали в блок нагрівання. Реакційну суміш нагрівали при 407С протягом 16 годин. Колбу видаляли з блоку нагрівання та давали охолонути до к.т. Реакційну суміш гасили водою та переносили в ділильну лійку з ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 2 порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»5), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г 5іОг, Ізсо, від 10095 гептану до 10095 ЕІАСс, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку ММММ-2 (1,41 г, 92905) у вигляді білої піни. РХ-МС
ІМ-АН-Вос| - 364 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 7,55 (д, У-7,5 Гц, 2Н), 7,44 - 7,35 (м, 2Н), 7,32 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,28 - 5,20 (м, 1Н), 5,18 - 5,09 (м, 1Н), 4,21 (дд, 9У-22,2, 13,2 Гу, 1Н), 3,61 (дд, 9-32, 13,1 Гц, 1Н), 3,39 - 3,27 (м, 1Н), 1,59 (с, 9Н), 1,33 (д, 9-71 Гц, ЗН).
Стадія 5: Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-6-бром-5-фтор-4-метил-3,4-дигідроізохінолін- 15. 2(1Н)-карбоксилату (ММММ-3)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ММММ-2 (1,41 г, 3,04 ммоль), додавали ТГФ (15 мл, 0,2М) та комплекс борандиметилсульфіду (1,44 мл, 15,2 ммоль).
Колбу оснащували запобіжником та переносили в блок нагрівання. Реакційну суміш нагрівали при 70 С протягом 30 хвилин. Колбу видаляли з блоку нагрівання та поступово давали охолонути до к.т. Реакційну суміш гасили, додаючи по краплям метанол доки виділення газу не завершилось, з наступним розбавленням гептаном. Розчин концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (40 г 5іО», І5со, від 10090 гептану до 1095 ЕІОАс/Гептан до 10095 ЕІОАсС, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку ММММ-
З (1,13 г, 8295) у вигляді білої піни. РХ-МС ІМаАН-Вос| - 350 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛлЛОРОФОРМ-9) 6 м.ч. 7,47 - 7,30 (м, 5Н), 6,93 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,18 - 4,79 (м, ЗН), 4,26 - 3,96 (м, 2Н), 3,28 - 2,95 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,25 (д, 9-68 Гц, ЗН).
Стадія 6: Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-5-фтор-6-форміл-4-метил-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-карбоксилату (ММММ-4)
Примітка: пВиї і титрували, ТГФ сушили над активованими 4А молекулярними ситами, та
Зо голки шприців сушили у сушильній шафі при 85 "С в вакуумі перед використанням.
Круглодонну колбу, яка містить ММММ-3 (1,00 г, 2,22 ммоль) сушили під високим вакуумом протягом ночі, оснащували магнітною мішалкою, та продували аргоном під динамічним вакуумом. До колби додавали ТГФ (11,0 мл, 0,2М), та розчин охолоджували до -78 "С за допомогою АсМе/суха крижана баня. До охолодженого розчину по краплям додавали н- бутиллітій (1,7 мл, 2,30 ммоль), щоб індукувати обмін метал-галоген. Реакційну суміш перемішували при -78"С в атмосфері аргону протягом 30 хвилин.
Примітка: Реакційна суміш перетворюється в яскраво-оранжеву при додаванні по краплям пВигі.
До розчину по краплям додавали ДМФ (0,26 мл, 3,4 ммоль) при -78"С. На даній стадії, крижану баню видаляли, та реакційній суміші давали поступово нагрітися до кімнатної температури.
Примітка: Реакційну суміш перетворюється у світло- жовту при нагріванні до кімнатної температури.
Реакційну суміш зворотно гасили шляхом додавання реакційного розчину до нас. водн. розчину МНАСІ (10 мл). Водну фазу екстрагували 4 порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма9505), фільтрували, та концентрували в вакуумі Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (24 г 5іО», Івсо, від 10095 Гептану до 10095
ЕАс, 20 мл фракції), отримуючи названу сполуку ММММ-4 (885 мг, »9595) у вигляді білої воскоподібної твердої речовини. РХ-МС |МЯН-Вос| - 300 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛлЛОРОФОРМ-9) 5 м.ч. 10,34 (с, 1Н), 7,48 - 7,31 (м, 5Н), 7,21 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,29 - 4,687 (м, ЗН), 4,32 - 4,03 (м, 2Н), 3,35 - 3,18 (м, 1Н), 3,17 - 3,00 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,29 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 7. Синтез трет-бутил-8-(бензилокси)-6-(дифторметил)-5-фтор-4-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1 Н)-карбоксилату (ММММ-5)
Сцинтиляційну ємність, оснащену магнітною мішалкою, та яка містить ММММ-4 (1,77 г, 4,43 ммоль), продували аргоном під динамічним вакуумом. В ємність завантажували ДХМ (44 мл, 0,1М), та розчин охолоджували до 0"С з наступним додаванням по краплям БАБТ (1,46 мл, 11,1 ммоль). Крижану баню видаляли, та розчину давали поступово нагрітися до к.т. Реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 24 годин. Під час проходження реакції, додавали 2 додаткових аліквоти СА5Т (1,46 мл, 11,1 ммоль) через 12 та 17 годин, відповідно, бо для проходження перетворення (всього 7,5 еквівалентів ЮА5БТ). Реакційну суміш гасили додаючи по краплям нас. розчин водн. МанСОз УВАГА: Швидке виділення газоподібного СО» відбувається під час гасіння. Вміст ємності переносили в ділильну лійку з ДХМ, та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»5), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили,
Б застосовуючи флеш колонкову хроматографію (409 5іО»2, Ієсо, від 10095 Гептану до 10095
КОАс, 20 мл фракції), отримуючи названу сполуку ММММ-5 (1,59 г, 8590) у вигляді світло- жовтої смоли. РХ-МС |МН-Восі| - 322 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 7,49 - 7,29 (м, 5Н), 6,95 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 6,89 (т, У-55,1 Гц, 1Н), 5,22 - 4,90 (м, ЗН), 4,27 - 4,02 (м, 2Н), 3,28 - 2,96 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,26 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 8: Синтез трет-бутил-6-(дифторметил)-5-фтор-8-гідрокси-4-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (ТР-48)
До 500 мл круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить ММММ-5 (1,65 г, 3,р91 ммоль), додавали метанол (78 мл, 0,05М). До розчину додавали Ра/С 1Омас. 95 (417 мг, 0,391 ммоль), та розчин продували газоподібним воднем під динамічним вакуумом. Реакційну суміш перемішували інтенсивно під тиском 1 атм водню протягом 1,5 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, тверді речовини промивали ДХМ, та фільтрат концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (24 г БІО», Івсо, від 10095 Гептану до 10095 ЕАс, 20 мл фракції), отримуючи названу сполуку ТР-48 (1,15 г, 8895) у вигляді білої піни. РХ-МС |МяН-Вос| - 232 спостерігався. "НН ЯМР (400 МГЦ, ХЛлЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 7,00 - 6,65 (м, 2Н), 5,22 - 4,79 (м, 1Н), 4,29 - 3,94 (м, 2Н), 3,28 - 2,95 (м, 2Н), 1,58 - 1,51 (м, 9Н), 1,23 (д, 9-7,0 Гц, ЗН).
Схема"бООО - Синтез трет-бутил-5-фтор-8-гідрокси-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-49)
Схема "О0О
ТД в ен А, рема АХ мн венані і о др ев: і моль нь вікні" ех "В : ей: ; пи й рення Щи мент Моя ї норбопнодінн Її и ї месм, ває Ї
Гаї пОроом доро ооо
РАРРІдя Я Г Ро» Ви До евосьоутва Ви ХГ вес ШІ йо й со, фр (С ув дяк у С увес
Жеамех т шани жрає нь най чит най ни веккинкя ї неї, МеОн ї ї оов4 Щи опо тР-аз
Стадія 1: Синтез 7-(бензилокси)-10-фтор-1,4а,5,10Б-тетрагідро-1,4-метанофенантридин- 6(4Н)-ону (0000-1)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, додавали МММ-4 (2,29 г, 6,63 ммоль), цезію півалат (3,10 г, 13,3 ммоль), |Ср"КАСІг|»2 (20,5 мг, 0,0332 ммоль), та трифторетанол (33 мл, 0,2М). Колбу закупорювали гумовою прокладкою, та додавали норборнадієн (0,74 мл, 7,29 ммоль). Колбу поміщали в нагріваючий кожух, та реакційну суміш нагрівали до 45 "С протягом 40 хвилин. Колбу видаляли з блоку нагрівання, та давали охолонути до к.т. Розчин розбавляли водою з наступним додаванням ДХМ, та фази розділяли.
Органічну фазу промивали 1 порцією води, сушили (Ма5О»), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок додатково сушили під високим вакуумом, отримуючи названу сполуку "0О00-1 у вигляді оранжевої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС |МАНІ - 336 спостерігався.
Стадія 2: Синтез 8-(бензилокси)-5-фторізохінолін-1(2Н)-он (0000-2)
В мікрохвильову ємність, оснащену магнітною мішалкою, додавали "000-1 (-6,63 ммоль) у вигляді розчину в толуол (15 мл, 0,44М). Ємність герметизували тефлоновою кришкою та поміщали в мікрохвильовий реактор. Реакційну суміш нагрівали до 130 "С протягом 1 години.
Розчин переносили до круглодонної колби ДХМ та концентрували в вакуумі. Сирий залишок додатково сушили під високим вакуумом, отримуючи названу сполуку "000-2 (1,79 г, 29590) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХ-МС |МАНІ - 270 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 11,07 (ш с, 1Н), 7,62 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,46 (т, 9У-9,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 9У-7,5 Гц, 2Н), 7,33 - 7,27 (м, 1Н), 7,24 - 7,19
(м, 1Н), 7,00 (дд, 9-42, 9,0 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9-71 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н).
Стадія 3: Синтез 8-(бензилокси)-1-хлор-5-фторізохіноліну (Ф00О0-3)
До реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, додавали бензилтриетиламонію хлорид (846 мг, 3,71 ммоль) та "000-2 (500 мг, 1,86 ммоль) у вигляді розчину в ацетоніїтрилі (19 мл, 0,1М). Ємність герметизували тефлоновою кришкою, та додавали диметиланілін (0,35 мл, 2,79 ммоль) з наступним додаванням по краплям фосфору оксихлориду (1,04 мл, 11,1 ммоль). Ємність поміщали в блок нагрівання, та нагрівали при 807С протягом 10 хвилин.
Розчин концентрували, та сирий залишок переносили в ділильну лійку з ДХМ та розбавляли водою. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували 2 порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили (Мд5О»5), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (2449 51О», І5со, від 10095 Гептану до 10090
ЕЮАс, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку "000-3 (465 мг, 8795) у вигляді світло- оранжевої твердої речовини. РХ-МС (|МЯН| - 288 спостерігався. "НН ЯМР (400 МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-9) б м.ч. 8,32 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,48 - 1,28 (м, 4Н), 6,97 (дд, У-4,3, 8,7 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н).
Стадія 4: Синтез 8-(бензилокси)-5-фтор-1-метилізохіноліну (0000-4)
До висушеної в сушильній шафі реакційної ємності, оснащеної магнітною мішалкою, та охолодженої під струменем аргону, додавали "000О-3 (422 мг, 1,47 ммоль) та РА(РРз)« (84,7 мг, 0,0733 ммоль). Ємність закупорювали гумовою прокладкою та продували аргоном під динамічним вакуумом. До ємності додавали ТГФ (7,33 мл, 0,2М) з наступним додаванням по краплям диметилцинку (2,20 мл, 4,40 ммоль). Ємність герметизували тефлоновою кришкою та поміщали в блок нагрівання. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 75 С протягом 1 години. Ємність видаляли з блоку нагрівання, та давали охолонути до к.т. Реакційну суміш обережно гасили, додаючи по краплям нас. водн. розчин МНАСІ. Розчин переносили в ділильну лійку з ДХМ. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували З порціями ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали 1 порцією насиченого сольового розчину, сушили (Ма5Оа), фільтрували, та концентрували в вакуумі. Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (12 г 5іО», Ізсо, від 10095 Гептану до 10095 ЕАс, 9 мл фракції), отримуючи (356 мг) світло-оранжеву тверду речовину. Виділену речовину знову піддавали
Зо флеш колоночній хроматографії (12г 5іО», І5со, від 100956 Гептану до 109060 Меон/ЕОЮАс, 9 мл фракції), отримуючи названу сполуку "000-4 (310 мг, 7995) у вигляді білої твердої речовини.
Виділену тверду речовину використовували на наступній стадії з «8095 чистотою на основі "Н
ЯМР аналізу. РХ-МС |М'НІ - 268 спостерігався. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) а - 8,43 (д, 9-5,7 Гц, 1ТН), 7,68 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9У-7,1 Гц, 2Н), 7,47 - 7,39 (м, ЗН), 7,22 (т, У-8,9 Гу, 1Н), 6,86 (дд, У-4,3, 8,6 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,10 (с, ЗН).
Стадія 5: Синтез 5-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-олу (0000-5)
До сталевого реактора додавали "000-4 (250 мг, 0,935 ммоль), РІО» (42,5 мг, 0,187 ммоль), етанол (15 мл) та оцтову кислоту (0,5 мл). Розчин гідрогенізували під тиском 45 фунтів на квадратний дюйм газоподібного водню при к.т. протягом 20 годин. Розчин фільтрували через целіт, та тверді речовини промивали етанолом. Фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи названу сполуку ""000-5 (178 мг, 29595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б м.ч. 6,92 - 6,85 (м, 1Н), 6,71 - 6,65 (м, 1Н), 4,69 (кв, У-6,7 Гц, 1Н), 3,51 - 3,37 (м, 2Н), 3,06 - 2,84 (м, 2Н), 1,62 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 6: Синтез трет-бутил 5-фтор-8-гідрокси-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- карбоксилату (ТР-49)
До круглодонної колби, оснащеної магнітною мішалкою, та яка містить "000-5 (130 мг, 0,717 ммоль), додавали метанол (10 мл, 0,07М), (Вос)2О (157 мг, 0,717 ммоль), та триметиламін (145 мг, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2,5 годин. Розчин концентрували в вакуумі Сирий залишок чистили, застосовуючи флеш колонкову хроматографію (20г 5іО», Ізсо, 2596 ЕОАс/ петролейний ефір), отримуючи названу сполуку ТР- 49 (158 мг, 7895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 м.ч. 6,81 - 6,69 (м, 1Н), 6,55 (дд, 9-44, 8,7 Гц, 1Н), 5,54 - 5,20 (м, 1Н), 4,32 - 4,03 (м, 1Н), 3,36-3,07 (м, 1Н), 2,86 - 2,66 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,43 (д, 9-6,6 Гц, ЗН).
Приклади 211 - 214 отримували за аналогічним способом як в Прикладах 182 та 183 (Схема
У), виходячи з відповідного рацемічного тетрагідроізохіноліну на Стадії 1 та розділяючи діастереомери перед кінцевим зняттям захисту.
Приклади 211 та 463 (15525,35,5Н8)-3-((6- 212: М спостерігався | (дифторметил)-5-
ТР-48 4 І А ІМ-АНІ фтор-4-метил-1,2,3,4- он нь а тетрагідроізохінолін-8- іл)окси)-5-(4-метил-7Н-
МВос у піроло(2,3-а|піримідин- е Ге) ї 7-ілуциклопентан-1,2-
ЕЕ он діол
НМ з Приклад 211 (Ізомер 1) - "ЯН ЯМР (400 МГц,
Е КЕ ДЕЙТЕРІЮ ОКСИД) б м.ч. 8,83 (с, 1Н), 7,80 (ш с, 1Н), 7,14 - 6,80 (м, ЗН), 5,32 (кв, У-9,0
Гу, 1Н), 4,78 (ш с, 2Н), 4,48 - 4,37 (м, 1Н), 4,32 - 4,18 (м, 2Н), 3,50 - 3,32 (м, ЗН), 3,10 - 2,98 (м, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,24-213 (м, 1Н), 1,33 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 212 (Ізомер 2) - "ЯН ЯМР (400 МГц,
ДЕЙТЕРІЮ ОКСИД) б м.ч. 8,83 (с, 1Н), 7,80 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 7,14 - 6,77 (м, ЗН), 5,32 (кв, 35-9,1 Гц, МН), 4,80 - 4,78 (м, 1Н), 4,64 (ш дд, 9-5,0, 8,9 Гц, 1Н), 4,47 - 4,35 (м, 1Н), 4,30 - 4,20 (м, 2Н), 3,51 - 3,30 (м, ЗН), 3,09 - 2,95 (м, 1Н), 2,88 (с, ЗН), 2,26 - 2,10 (м, 1Н), 1,32 (д, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклади 213 8 13 (15525,35,5Н8)-3-((5- 214: М спостерігався | фтор-1-метил-1,2,3,4-
ТР-49 7 І А ІМ-АНІ тетрагідроізохінолін-8- он нь а іл)окси)-5-(4-метил-7Н- піроло|2,3-4|Іпіримідин-
МВос Чон 7-іл)уциклопентан-1,2-
Ге) ї діол
Геї
Е НМ Приклад 213 (Ізомер 1) - ЛН ЯМР (400 МГЦ,
МЕТАНОЛ-а4) б м.ч.
Е 9,04 (с, 1Н), 8,03 (д, 93,3 ГЦ, 1), 7,23 (д, 93,4 Гц, 1), 7,14 - 6,96 (м, 2Н), 5,39 (кв, 99,1 Гц, МН), 4,79 (ш дд, уУ-4,9, 9,3 Гц, ЗН), 4,27 (ш д, 9-42 Гу, 1Н), 3,67 - 3,48 (м, 2Н), 3,19 - 2,95 (м, 6Н), 2,29 (ш т, 9У-10,1 Гу, 1), 1,75 (д, У-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 214 (Ізомер 2) - ЛН ЯМР (400 МГЦ,
МЕТАНОЛ-а4) 7?- 9,03 (с, 1Н), 8,08 (д, 9У-3,4
Гц, ТТН), 7,25 (д, 9У-3,4
Гц, ТТН), 7,14 - 7,01 (м, 2Н), 5,37 (кв, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,82 - 4,73 (м, ЗН), 4,22 (ш д, 9-4,5 Гу, 1Н), 3,63 - 3,54 (м, 2Н), 3,20 - 2,99 (м, 6Н), 2,38 (ддд, 9-3,9, 9,7, 13,8
Гц, 71Н), 1,75 (д, 9У-6,6
Гц, ЗН)
Приклади 215 та 216 отримували за аналогічним способом як в Прикладах 182 та 183 (Схема УУУ), виходячи з відповідного рацемічного тетрагідроізохіноліну на Стадії 1, здійснюючи аміноліз за способом, аналогічним до стадії 4 (Схема ММ), та розділяючи діастереомери перед кінцевим зняттям захисту.
Приклади 215 та Е МН, 482 (15525,38,55)-3-(4- 216: спостерігався | аміно-5-фтор-7Н-
ТР-48 Уе ІМАНІ піроло(|2,3-4|піримідин- он м -- 7-іл)-5-((в- (дифторметил)-5-
МВос «он фтор-4-метил-1,2,3,4- е тетрагідроізохінолін-8-
ЕЕ о он іл)окси)циклопентан- 1,2-діол
НМ
Е Приклад 215 (Ізомер 1) - ЛН ЯМР (400 МГЦ,
Ен ДЕЙТЕРІЮ ОКСИД) 5 м.ч. 8,24 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 - 6,88 (м, 2Н), 5,36 - 5,21 (м, 1Н), 4,87 (ш д, 9-1,8 Гц, 1Н), 4,57 (ш дд, 9-51, 8,7 Гц, 1Н), 4,51 - 4,42 (м, 1Н), 4,36 - 4,23 (м, 2Н), 3,58 - 3,43 (м, ЗН), 3,14 - 2,99 (м, 1Н), 2,17 - 2,06 (м, 1Н), 1,41 (д, 3-6,5 Гц, ЗН).
Приклад 216 (Ізомер 2) - ЛН ЯМР (400 МГЦ,
ДЕЙТЕРІЮ ОКСИД) 5 м.ч. 8,22 (с, 1Н), 7,28 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,21 - 6,85 (м, 2Н), 5,30 - 5,16 (м, 1Н), 4,86 (ш д, 3У-1,5 Гц, 1Н), 4,56 (дд, 9-5,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,46 (ш д, 9-16,8 Гц, МН), 4,37 - 4,20 (м, 2Н), 3,61 - 3,41 (м, ЗН), 3,02 (ддд, 9-7,5, 9,2, 14,9
Гу, 1Н), 2,18 - 2,02 (м, 1Н), 1,53 - 1,34 (м, ЗН).
Біологічні приклади
Способи біохімічного аналізу
Сполуки розчиняли в ДМСО та серійно розбавляли, використовуючи З3-разові розбавлення, в 10095 ДМСО при концентрації в 50 разів більше, ніж бажана концентрація аналізу. Після розбавлення 1 мкл додавали в пустий 96-лунковий планшет для мікротитрування. Протеїновий комплекс РАМТ5/МЕРБО змішували з пептидом НА (1-21) (52:ПВаакаа7ка! акасАКАНВКУ)) у буфері для аналізу РЕМТ5 (50 мМ Тріс, рН 8,5, 50 мМ Масі, 5 мМ МаосСіг, 1 мМ ЕДТО, 1 мМ
ТСЕР) та додавали 44 мкл в планшет для мікротитрування, який містить сполуку. 5-аденозилаеї - метионін (ЗАМ) одержують комбінацією ЗН міченого ЗАМ з неміченим 5АМ в буфері для аналізу
РЕМТ»5 таким чином, що кінцева концентрація БАМ становила 10 мкМ, та питома активність становила 0,2 мкКі/мкл. Реакційну суміш ініцюювали додаванням 5 мкл вихідного ЗАМ в планшет для мікротитрування. Остаточні умови реакції становили 10 нМ комплексу
РАМТ5/МЕРБО, 200 нМ пептиду та 1 мкМ 5АМ. Після 25-хвилинного інкубування при кімнатній температурі, реакцію зупиняли додаванням 100 мкл 2095 ТСА. Продукт ЗН-пептиду фіксували, використовуючи 96-лунковий планшет для фільтрування (М5ІРМАВ, МіПіроге) та промивали 5 разів буфером РВ5. Сцинтиляційну рідину (100 мкл) додавали у висушений планшет для фільтрування, та рахували в рідинному сцинтиляційному лічильнику. Значення ІСво визначали шляхом наближення даних до стандартного рівняння 4-парамаметної відповіді на дозу,
використовуючи власне програмне забезпечення Рії?ег.
Результати біохімічного аналізу для прикладів, наведені в таблиці 1, показані як значення
ІСво в мкМ.
Таблиця 1
Інгібування ферменту РЕМТ5 72 | вва | 57 | 0048 | 2 | 0004 | 167 3 | 0032 | 58 | пове | ліз | 0001 1168 | 0025 | 60 | 520о | 115 | 047 | 170 | 00 6 | 0423 | 61 | 2игя | 16 | 0257 | 171 | 004 8 | ззве | 63 | 1057 | 718 | 0002 | 173 | 0003 9 | пово | 64 | 5200 | 79 | 0001 1174 111 | 0бо2го | 66 | 0004 | 121 | 0001 176 | 0002 713 | боб | 68 | 5200 | 123 | 0002 | 178 | 0002 714 | ол | 69 | 5200 | 124 | 0002 | 179, | оо | 0056 | 80 | зо | 135 | 1022 | 190 | оо 81 | о466 | 86 | 0004 | 41 | 3931 | 196 | оо 84 | 5947 | 89 | 0001 | 144 | 0077 | 199, | оо 85 | оо | 90 | 0002 | 145 | 00 1200 | оо
РАМТ5 РАМТ5 РАМТ5 ІСБ5О РАМТ5 ІСБ5О 0,114 0,001 0,069 0,002 2,045 0,006 0,О71 0,001 0о46 | 96 / 0019 0,078 0,002 1,387 0,065 0,008 0,024 0879 | 98 | оо 0,005 0,008 16.97 | 99 | 0002 0,001 0,005 45 | .ЮюЮМуМЛлМролю 17 ооо 0,002 0,001 0,297 0,001 0,107 0,001 29,47 0,001 0,004 0,001 0,005 0,001 0,001 0,105 0,001 0,005 0,008 18,89 0,001 0,009 0,001 0,676 0,002 0,201 0,001 0,906 0,001 вода 0,006 бої | 163 | 5211111 0,126 0,001 бо | 171 0,002 0,008 бо | (ЇЇ
А5Б49 Проіферативний аналіз
Клітини аденокарциноми легені (Атегісап Туре Сийиге СоПесійоп) витримували в середовищі для росту ОМЕМ (Іїе Тесппоїодіе5), доповненому 1095 об./06. інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою (5Зідта), та культивували при 3720, 595 СО». Експоненціально ростучі клітини А549 висівали в 96-лункові чорні планшети оброблені тканинною культурою (Сотіпод) з щільністю 2500 клітин/мл об'ємом 100 мкл культурального середовища та давали прикріпитися протягом ночі при 3720, 595 СО». На наступний день, планшети сполук отримували, використовуючи дев'яти-точкове 3,3-разове розбавлення в ДМСО з найвищою концентрацією 10 мМ. Сполуки додатково розбавляли в культуральному середовищі, та 11 мкл додавали до клітин (кінцева найвища концентрація аналізу становила 10 мкМ, та ДМСО становила 0,295). Клітини інкубували зі сполукою при 372С, 595002 протягом 7 днів із заміною середовища та сполуки на 4-й день. Виживаність клітин аналізували на 7-й день, додаючи 100 мкл реагента СеїЇ Тпег Сіо (Рготеда) в планшет для вимірювання кількості АТФ, присутньої у клітинах. Люмінесценцію зчитували, використовуючи рідер Епмізіоп 2104 Мийіаре! Кеаадег (Регкіп ЕІптег). 5095 інгібуючої концентрації (ІСво) визначали з використанням 4-параметричної моделі наближення нормалізованого до відповіді на дозу контролю ДМСО.
Результати А549 проіферативного аналізу для прикладів наведені в таблиці 2, показані як значення ІСво в мкМ.
Таблиця 1
А549 Клітинна проліферація ІС5О
А5аАЗ А549 АБб49 .
Приклад Клітина Приклад Клітина Приклад (Клітина ІС50ОЇ Приклад своим,
ІС5О (мкм) ІС5О (мкМ) (мкм) 1.098 0,185 ТАТ 0,022 0,932 012 0,637 0,003 1,394 0192 2,380 3,46! 0,971 0,201 1,402 3,822 1072 0,460 7,069 0,140
А5аАЗ А549 АБб49 .
Приклад Клітина Приклад Клітина Приклад (Клітина ІС50ОЇ Приклад своим,
ІС5О (мкм) ІС5О (мкМ) (мкм) 0,135 0,383 4,883 1.765 1,673 3,847 0,002 0,677 0,192 0,991 5199 0,720 0227 063 005 0248 3,168 0,067 3,859 6,548 0,378 3,940 0,766 1479 66 | 683 тла 0,039 1,546 1123 4,840 0,743 0,014
ШЕ 0556 3572 0002 0,500 0,442 3,229 Т.198 0,920 0,938 1,563 Т.081 в | 18 1АтВ 2та 0.00 0,296 0,452 4,057 0,006 0,545 3,828 бля | (/Ї 7891 ол 0637 маю 17220201 80 | 0948 0,498 ЕТ НИ ПО 0,119 0,597 виз | 1 ост тов ев 111111 0,140 0,983 а533. | / 0,115 0,482 вата | ОО Її 8.т8о кі 07 170031 98 | 1494 0,443 тя? 89 | 0728 0,640 в ГГ
Молекулярна біологія
Генне кодування повної довжини РЕМТ5, відкрита рамка зчитування (ОКР) були безпосередньо злиті з АїЇа2г до МОМКОВОРОКОРАТ послідовності кодування Ріад їад (ЗЕО І: 1) та повнодовжинний немічений МЕРБО (ЗЕО І: 2) були кодоном, оптимізованим для експресії у ссавців та синтезованих СсСепзоегірі, Різсаїамжау, М. Синтезовані гени клонували в експресійний вектор клітин комах рРЕАЗТВас Юпоиаї (І їе Тесппоїодіез), використовуючи стандартні процедури клонування на основі ферментів рестрикції. В кінцевому конструкті РКЕМТ5 "КЕ знаходився під контролем поліедринового промотора (роІН) тоді як МЕРБО "КЕ знаходився під контролем промотора р1і0. Крім того, МЕРБО (5ЕО І: 2) субклонували у вектор рЕАЗТВас!, використовуючи стандартні процедури клонування на основі ферментів рестрикції.
Експресія протеїну
Віруси генерували за допомогою стандартних протоколів генерації вірусів Вас-їо-Вас (І Те
Тесппоодіе5) та ампліфікували до високотитрованих пасажних двох (Рг) вихідних розчинів. Над експресією протеїну проводили в експоненціально ростучих 5121 клітинах, інфікованого при 2х106 з Р2 вірусного вихідного розчину при МОІ-1 РЕМТ5-Мерб5о вірусу подвійного конструкту та вірусу Мерб5О конструкту при співвідношенні 1:11. Протокол спів-експресування використовували для додавання додаткового Мер5О для формування гетеродімеру РадаРКМТт5-
Мерб50о. Клітини збирали через 72 години після інфікування центрифугуванням та заморожені пелети зберігали при -80 С.
Очистка Протеїна
Комплекс РіааРкМмМтТ5-Мерб5о чистили від клітинного лізату, використовуючи афінну хроматографію Ріад. Клітину лізували в 50 мМ Тріс 7,5, 200 мМ Масі, 1095 гліцерину, 0,25 мМ
ТСЕР, доповненому коктелем інгібітора протеази, що не містить ЕДТО (Коспе). 1,5 мл лізисного буфер додавали на 1 г замороженої пелети. Очищений лізат одержували шляхом центрифугування клітинного лізату при 10 000 д протягом 1 години при 4 "С. Для виділення
НаяРєАМТ5-Мерб5о до прозорого лізату додавали 5 мл Апіі-РІ Ас М2 агароза (5ідта) протягом З годин. Після зв'язування партії протягом З годин при 4 С, НІіад смолу, зв'язану з РаоРКМмТт5-
Мер5о промивали 20 об'ємами колонок (СМ) 50 мМ Тріс 7,5, 200 мМ Масі, 1095 гліцерину, 0,25
ММ ТСЕР з наступним елююванням комплексу РадРКМТ5-Мер50о, використовуючи З СМ 50 мМ
Тріс 7,5, 200 мМ Масі, 1095 гліцерину, 0,25 мМ ТСЕР, доповненому 200 мкг/мл ЕГАС пептиду (оУКОроОкК). РааРАМТ5-Мер5о додатково чистили, використовуючи 5300 26/600 колонку (СЕ
Неайсаге) попередньо урівноважену 2 СМ 25 мМ Тріс рін7,5, 150 мМ Масі, 595 гліцерину, 0,5
ММ ТСЕР буферу. Фракції піку, що містять комплекс ГааРКМТ5-Мер50 концентрували до 1,6 мг/мл, швидко заморожували в невеликими аліквотами, використовуючи рідкий азот та зберігали при -80 С.
Послідовності
ЗЕОІО: 1 морУКОррркавАТААМАУМаСАСаИаЗНУЗБЗавВорІ МСУРЕІЇІАОТІ САМАКОСЕОБІ СМРУЕНР
ЕРККЕРІОЕРАКМКРОРОТАЗО І ЗОКОУММТСМОКІ 5РУМІКРОБКМЕКІККМЗЕААМЛ
ОБГ МЕСАМІ СІ РАБ РІ МОБОМТМГАВМІТМНІНТаННОЗОМЕММАМУРІ МАРЕПВІ ВО
ЕМАРТТНТЕЕУ5СЕЕКТУУМУЛУНМЕКТШХОУЗКАІАМАГ ЕІСАОГР2ЗМНМІОКУМ СЕРІКА
АІП'РТЗІЄ ТМККагРМІ БКМНОВИЕВ КГЕМОРПТаТтМННЗЕКЕРСЗМІ ОМІ ЕМІ 5
ОМАРРРМАМЕЇ ЕАКаМЕОМІ ОРІ ОРІ МОМГЕЗБОТУЕМЕЕКОРІКУВБОМООСАІМКСІ ОВ
МРЕЕЕКОТММОМІ ММІ ЧаАСВОаРІ ММАБІ ВААКОАОВВІКІ МАМЕКМРМАММТІ ЕМ ОБЕЕ
МББОМТММ55ОМКЕММАРЕКАОИМЗЕГГ ОБЕАОМЕГС5РЕСІ ОСВОДН. НЕ КООСМ5ІРОЕУ
Т5ЕГАРІЗЗЗКІ УМЕМКАСКЕКОКОРЕВОДН. ЕЕМРУУМАІ НМЕНОЇ ЗБАРОРСЕТЕЗНРМКОР
МІОММАМСТІ ЕРРМЕММТМІ НЕГА МЕЕТМІ МОБІТІ БІВРЕТНОРОМЕБЗМУУ/ЕРІЇ ЕРІКО
РІТУВЕСОТІСУАРМ ВСЗМЗККУМ МЕМ АМТАРУСЗАІНМР Та ВМ ГИ У
ЗЕО ІВ: 2
МАКЕТРРРІ МРРААВЕММІ РРМАРАСМЕНОЇ ЕААНУНЗОСАІ СА З вСМУдавілмі
ЕКОРСААРМЕСЕСЗАСМОТЕАСМАОІ ТМ/МСЕКСОІЇ МАБОЗДАВАЛАГУМЕС ОЕМЕТСІМЗКЕС
КМЕНОВІМЗ5ТУ5БМІ 5ББСТОАМЗОБКОІСІКУМОІ ВОДН. ОУМІ 55 |КАНАВОДН.
МТСУМААЗРНКО
ЗУБІ 5С5ЕОМАВІ М ОТАСРКРАБОІССЗАРИМІ РТУІ АМНРООЗБЕМЕМеарЕМОИ ГУБІ М
ОТКЗТЗСМІ ББАУНЗОСУТаЇ МЕЗРНУОЗУРРЕЇ АБІ ЗЕОС5БІ АМІ 0551 ЗЕ ЕВ5ОАНАСЕМ
Коо) ВрРАТМ5РІ МН ГТ ТУСУОНОУУННУМРТЕРІ РАРЕРАБМТЕ"
Е НЕРЕВТК ТОСЛІДОВНОСТЕЙ
«ії» РРЕТИЕВ В. такіоск, зона ян.
МСА впе, Іпвіганап З теда«сошве, Міснеї 1 5
Виї, Бищене т
Мухнев, Макїій 3
Китот, воМект й
Мстідне, Місєвеїв д
Рава, БуУщИ «120 ЗАМЦНЕнНІ КАРБОНУКЛЕСОЗИиДНІ ПОХІДНІ, ПОеЯННЯТНІ Як пРОТИРАКОВЕ
АГЕНТИ
«М РУ ЗОА «05 БИ5ОБ,УВ «аа ОО «150» бе/345, 86 «5» 3015-06-06 «150» бо ЗУБ ВЕ чі5ї» МОВЦІВ «і5О» Бе, «іх ОВУ «М» «170» васезіта хУервісот 3,5 «30» 1 «хеїїх 543 «ЛІ» ВКт «її» ноша «алея «ках ме: АБО тує суб аж аз ар Ахв уч сту ага АїВ тва АТ Ав мех ї | 5 ке іш аїа таї біх бі Аа біх бі БЕК овке Уа! его баг о сіу Аго Аяр Се зв 25 за яки Сує ма Рго бід їі Аа Азо таг о іву в1У Аз УЩі АТа вух сів 35 чо 45
СіУ РНЕ АБр РВЕ сви Суя МЕЖ Бго УВІ РИБ нНіЗ го АгО РВе ГУ Ага ее 55 ЩО зів Ре їТ8 5іЗ 1 его АВ УЗ Аза Ага РРО іУ ВР бі Тр АК
КК та що
Шегк Аяр ви ів без чего йік аго дяо Тгроабо тТне фев її ж) бік й о 5 ух іви бек вгО ТР огі6 Аг го АБрожає Бу5 я Єв У 16 АБО що 1065 о дго Ах Зег сів із Аїд Мої су сів біо Бей ава Рне бі діа тує
! МЕ ї20 ща цен б! свое го діа Рнє сем ве РРО 1ву АБИ СІ бів АВ Ав ТВ 15 ї55 о вай зен АТ Ага УЖ! Бен твгоазе нів 316 нія ТВб о єіу НІ ніх 5еб ї45 50 155 їщо
Бек Меє пе Тер Має Агу ха! то Бе Ухі АЇш Бгто Фі Ар їв) АБО 1655 170 175 хв оазр іі її дів ача За вБО тТве ТВе мі ТВК бін бів тув обає
ІБ 155 КВ
Фу Є Бій уз ТЕ тво) ек трав тео нів дп РН ага тк о рец Сух
ТЗ в То вжЕр о їУуК бег туз АгО ТІВ АТ тат Аз сви бін те сі йіз жо ем 210 215 220 бго Бег дп нів ті Ті Ар АР тТеВ Сез ЄТу 06 го тів груз АТа
БЕ а23о 3 ве дія їжте су Бо ТйР обек фе РИ Бе Тле дви їж цу бу ВБЄє реа. 25 250 а
Ві во баг їм ет нія бів Ага сао) їі Ре ага рано Ба був сш о аб Ка «іо Уві бій вБе їТе Їі6 ТМк о біу ТвБ дав Ні НІ боб сіб кух 1 275 КО 285
Ре сСух жег отує бе оф Тук во бів Туб се Бак обі» дя ЯК еко 9 295 ЗОВ рго рго дз від тує бів без РБе віз Бух біш ТУг Сів вав тує во 305 що 35 Ба біп Бек Рг Сем стій Бго іс Меї ар АБ вва бів хек бів те тут 325 330 ЗВ сін Узі вйж Бін іуб АБр орг Кіє Був тТук бак сій тує ів сів Аїя зай 345 50 тїїв Бук же Суб вві Бен аа го УВІ го ОІВ бі би Куб аз оте чо 65 ква а! Бій УК без Мек Уві іже бі ІЗ сі ага БЕ КО зв У 370 375 ЗБ
Ап Аїя Баг їв ага Абш аїта Куб бік йіз Ашо ага ага ів мух Бе 355 90 ї95 а
Тут Аїд уаї бі» Куб ев Рго ази вів мазі Уа г ви бів да тео я ЯЕО ЗК
Бін бе бів єї тгр обіу бек зів узі Тнг о хві зі баг баг дв ее ага біб Тгтротаі Аїа бго бій їух аів Ар тів тіє уз! ек ОТ рен
Аз 450 ах ів сту бег оба Аїя йо Аа ОТО їец Зев Бго би Сух геа АВ ОЦТУ
С 455 Я
Аїд сій ні бе ез іув Ав АжВ бі мат баг оїтіа во су ОТО тТже як 47 т 450
ТЕ жає Ре їез дів ВгОо жів хег его заг вух сви ТУР Аа ШТ М 453 Би ще
Ага Аа сСух кг Фіз вух Аза АРО 50 Ро біз аї8 Фі вне бід мех
Бо 50 ще вБО Тук та! УТ Аа бе Ні аз» Ре Ні 1 ве бек АТ Ви Аа ії 52О 5 ргОо Суб Не їнг вве Явк Ні БгоО Ай вРО А Бго Мет Її йхр дев 530 535 КЗ вап Ага Гук Сух ТВ ЕВ) бів вне ге УДЬ сім ді аби тег Уві рев 545 550 555 зо нів Фіж бе Аїд цім Тут Ріє бів ТБгОоУаі іже Туг бів АБО Ті ти
ЗВУ 5Уо 5 ве век тів йго кто бін Те оніє ек вро біУ Ме вв бек тр на 58 585 5 рРго її івв ве РКО 315 гу біл РКО Ї1е їБгозаї агро Бі бі бів 95 що ОЗ
ТВгОТіЄ Суз Мі Аг Бре їго Аг сСух бег дев бек уз гу УВІ ТКо
БІ 5 тус біш тер оаАїа Уа! ТвВе дів Рго Уві Суб бек АЗа їі нів ап орг цУа ща 33 що
ТВге бі дга бак ту ТНК жів сту вм «ще «еВ 33 «аїй5 вЕт
"з ейі3У НОВО зарівве «МНЮ я меж Ага ух ім тВе овто Бго вга ів фа бо го Та Ав ага Фів
Тев Ай івеи ро Рго й АївВ вгОо аа Су Меб сту ве ТВ без го 25 за аїа аіз ага туг Аг Бег дзр о оїу А1а ся веб їеб оіу дід Баг ев о Я ів бек біу Ага Су5х Тр оАів бі бек це тРШО зи бе бує АБО вро зо 55 во сиз аіз дів еко ав сів іу Бе Суб зеб віз бін Уві біб Те б) ща 70 та о із бі ма! дів яхрогрец тТвК тгроУа: бі сти ко ТУ Ті ген Уді я5 0 95 діх бек А5р о бек Біу Ат та 1 ьви ТБ обі бос ар бів да Бін що ща це
ТВк вец тів Ма! ек гух РБе Сух Куз ТУР бін нів Ашюая Хте Уа що 150 355 аг оїйк ма! бек Уаі бен бак ек бі ТТ осів вів Узі его сі» беж 130 5 їі5 вжв ан іє сСує КІб бух ха їгр дБ ев ліз бТй Ява Уві У! фев аа 150 ТУ» іо заг Бе" тТуг ага Адта нів Аїз АЇз бів Уа! Тйб Су Уві А АТа Заг
Т65 170 ТР
Вес нів вуз бр бБег УДі ве зво Бек сух бек бі ав ачи Яка гів іо їй 30 цевіжи тгтроавр тек Яту Су ко бух ВРе їв бек ба ї1е 1 Су 195 ЩО 5 чек віз беб піу Туг беи го тТВе бек бу Та тер онія го ів вів 210 іх Кк
Бег сій Уві вйе Уві ББе бі ав бій вай бфу Те оУЖі ет сво хв
БЕЗ З) їз кН щу ТЕ Буш Щек ТНК ве Суз ЩІ Зец Бе бе" дій Уаі НіБ5 Бже щІЙй
Сух ма! Те о біу ви маї ре вк бто ніх 5ег ові ко вл брю діа
; Зк що 278
КЕ МІЯ яко 5ег ів чек Біц Ар Су бек єв дів МЯї іен дбо Зек о 5ег ів Зк
ЖУВ БЕ ВЗ бій ее РВе Аго Хегб обі від Ні Аг АБО Ре та! йгО Ар Аа Те 290 ка; Зо
Тер г Рг Бе Аза Ні Бе Мей ем Тв тв о с» тер Аза нія
З Ка Зі ЗА пів Уаі жі ніш нія Узі Ууаї Бго ТВРоСіц РгО іо ВРа діа РРО бу 385 35 335 вто вів чего хзаї ївйг єї
За

Claims (38)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Ії) Ку г Ї ул Тон М - ее С ши хх рема , я М-во й ще / М н Ко / че м й тон ран КО 1 Ь и о ав ре А ввуле ши або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: А' вибирають з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу та М(К)», причому кожен К" незалежно являє собою А-В"", де А є відсутнім, та КЕ" являє собою водень; Вг2 являє собою водень, (С1-Св)алкіл; кожен ЕЗ незалежно є вибраним з водню, гідрокси; кожен КЕ? незалежно являє собою водень або фтор; р являє собою С(КЗ)», О; С являє собою феніл; В"? являє собою гетероалкіл, який має 1-8 атомів, зв'язаних з атомом на С, та необов'язково заміщений 1-6 НВ8, або В'» являє собою гетероалкілен, зв'язаний з атомом на С, необов'язково заміщений 1-6 НУ, та зв'язаний із сусіднім атомом на С; кожен НУ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С:і-Св)алкілу, (С1- Св)галогеналкілу, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С5-Сіг)дарилу, 5-12 членного гетероарилу, (Сз- С:іо)циклоалкілу, 3-12 членного гетероциклілу, ОВ", ЗА", М(В7)2, СМ, галогену та СОМ(ВУ)», де необов'язково з'єднані два В? утворюють 4-6 членне спіро-циклоалкільне кільце, циклоалкільне анельоване кільце, або алкіленове місточкове з'єднання з С, та де необов'язково з'єднані два В? утворюють карбоніл; В"? являє собою гетероалкіл, який має 2-4 атоми з 1-2 гетероатомами, вибраними з азоту та кисню, або К"» являє собою гетероалкілен, який має 2-6 атомів з 1-2 гетероатомами, вибраними з азоту та кисню, зв'язані з атомом на С, необов'язково заміщений 1-2 Н8, та зв'язаний із сусіднім атомом на с (тобто, якщо К'» являє собою гетероалкілен, то два кінці К"» є зв'язаними з сусідніми атомами вуглецю на с кільці); кожен 8 є вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галогеналкілу, гідрокси, Зо (С1-Св)алкокси, 5-членного гетероарилу, який має 2-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, МЩ(К)», СМ, галогену, та де необов'язково з'єднані два ЕЗ утворюють карбоніл;
причому кожен К7 незалежно являє собою А-В'"", де А є відсутнім, та К"" являє собою водень; О відсутній; М являє собою С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець; МУ являє собою С, причому, якщо УМ утворює подвійний зв'язок, М/ являє собою вуглець; Х являє собою М; У являє собою СЕ!"?, причому кожен В/? незалежно є вибраним з водню; 7 являє собою СЕ", причому кожен В"? незалежно є вибраним з водню, (С:-Св)алкілу, або КК? є необов'язково вибраним фтору, хлору, брому.
2. Сполука формули (ПП) ек а і я й лм и чна т - он паші те А " ов рак Зфит (бра або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен К' незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С1і-Св)далкілу та МЩ(К7)», причому кожен К" незалежно являє собою А-В'", де А є відсутнім, та К'" являє собою водень; Вг2 являє собою водень, (С1-Св)алкіл; кожен ЕЗ незалежно являє собою водень, гідрокси; кожен Е? незалежно являє собою водень або фтор; р являє собою С(КЗ)2, О або 5(О) 1-2; Е являє собою СН», С(В')», 0; кожен КЗ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С:1-Св)алкілу, (Сі- Св)галогеналкілу, гідрокси, 5--ленного гетероарилу, який має 2-3 гетероатоми, вибрані з М, О та З, (892, СМ, та де необов'язково з'єднані два КУ утворюють карбоніл; причому кожен К7 незалежно являє собою А-В'"", де А є відсутнім, та К"" являє собою водень; О відсутній; М являє собою С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець; УМ являє собою С, причому, якщо УМ утворює подвійний зв'язок, МУ являє собою вуглець; Х являє собою М; У являє собою СЕ!"?, причому кожен В'? незалежно є вибраним з водню; 7 являє собою СВ"?, причому кожен В"? незалежно є вибраним з водню, (С:-Св)алкілу, фтору, хлору, брому. Зо 3. Сполука формули (ІМ) В! М учи їх ' й ве ХК Ве о- ї А он ще» ШОВ іш А вва ра: 0 би (Вбна або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: кожен К'" незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С1-Св)алкілу та МЩ(КУ)2, причому кожен КЕ" незалежно являє собою А-В'", де А є відсутнім, та К"" являє собою водень;
Вг являє собою водень, (С1-Св)алкіл; р являє собою С(НЗ)», О або -5(0) 1-2; кожен ЕЗ незалежно являє собою водень, гідрокси; В являє собою М або С; Е являє собою СН», С(В')», 0; кожен КЗ відсутній або незалежно є вибраним з групи, яка складається з (С:і-Св)алкілу, (Сі- Св)галогеналкілу, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, 5-ч-ленного гетероарилу, який має 2-3 гетероатоми, вибрані з М, О та 5, МЩ(К")2, СМ, та де два необов'язково з'єднані КЗ утворюють карбоніл; причому кожен К7 незалежно являє собою А-В'"", де А є відсутнім, та К"" являє собою водень; О відсутній; М являє собою С, причому, якщо М утворює подвійний зв'язок, М являє собою вуглець; МУ являє собою С, причому, якщо УМ утворює подвійний зв'язок, МУ являє собою вуглець; Х являє собою М; У являє собою СІО, причому кожен КО незалежно є вибраним з водню; 7 являє собою СВ"?, причому кожен В"? незалежно є вибраним з водню, (С:-Св)алкілу, фтору, хлору, брому.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, в якій для па у М, хх М хек Я ДАТ) й -4 сі Шини є вибраним з: МНо ех М в, щі ММ ММ че ле Е Е мно / | тм / | 7 / М М м М са- що ЛАДА лАдА 2 М М ' з ! з тд МН» СІ Мне Вг МН» М Є М м М - Е МН» Мез М 7 м р в тм м Де рф С / М ЗМ М М мм М м що ' Що '
МН. ре ві с ув, м М Мне ве - Зм М Де ува у фі, ле - пря тм М .
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 4, в якій для 7 А ул й хх М АК М 22 й щ а сі лЛлдА / є вибраним з: Мне Е МН гр го в, 2 2 - М М МОм щу М тує | "те та | .
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 2, в якій ляїя нм дО 7 че 0-3 во (в є вибраним з: І |! 1 НМ Нм лм лід М , (в) , , ло лм ліги лам ли лм ЕзС ЕС СЕЗ
СЕЗ лм ладу що С Ф НМ )в "и уЇ р хто Хо , СЕ» Се» лм Кеш лі ря о, хе , Кк , ну Іо нм нм М нм й, м 2, лм п лі нм нм нм р - М з (в) з | з Е СЕЗ СЕ Е
"О. нм нм о) с т М -щ- МН | » М з М з во ї му т т о; х В; АМ-М НМ--М | М , Нм НМ НМ р он о о У М | з лам «ллло НІ з НМ хо СІ М, сі та Е .
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 6, в якій ляїя нм дО і З уй ТЕ 0-3 (9)4-в являє собою: І те.
СЕ».
8. Сполука, вибрана з: ні і чн ше У ні чн Ше й і - в у орга , / а ль ни: За а оон кн чи но -- но -- Мн й (У М я з (7 Я - н З М - ні "он ой Е щі ій М є з Щі з нон но, / зн Е с но п но я Е --
М. А ій М. кл М нь У ЕН М ій на бен о е й т но Он -и й Е Щ з в -- ї Ї Пе) Ї -- мне : К ра сі й Ї в їі / |. Ї Я н Я ан Ма н н -и (7 я «пон ше ї іх Е сі но п но пт Е К Ж Х Кі но не Хо Ї, с й | М, й Мне ні Зеон п ні зн щи КЗ Ко М. ї Е ; ; ні ен З ці з Е но но ю - і / / т Мне й
К р. Ї с ва я з |! Я | КЯ - ше: неї че в Мои в но Он д-щк но он й Е Е й Мне з з Е з но ш-- що но М кн / ), / я ча М Я 5 Мои Я - М но йно ИЙ в т " на "он цей Е Е е ї з Е Мне ,
М. їйї- вай й , вм с з, і нн во , и ж нь К / З / т / р Ко худ.
Кі ; юн у в ; / ца бу і бен но Ї п- на Ї - Ї - чн Мо а но Он , й стик С й Мне п-- Й /х Мне к-т Е і Мер во вес 7 но Он - КК ма / і ї й | Е К ія Ми "д- Ше Е с ь ва | Й нок 5 А. з Он М дже й" с мн. о і х (У о, М. їй й Я і М не он У ,; Й «іі, е н Он Во, А. он чу , ні зн ати Ми КІ ія М в осо ос Ж о К /4 й Ї Я ув: воша у | 4 М р в ія -и с З учи со дх во й /4 ен
! ни Ьь- й Зою й бен Ї бом ГО й Ії й ГО оо о о
ГІ м й З М сі , З !
о 00 ин ен /Ї й о кое, го 3 бутон
! Ще ан ай ; | Кй -
М й м М М й Е мно Е Мн2 ССЗ М М бом дО 0-0 оду
Зак Зм Зо оо онов я Иря і о "У ж о, М МН; /Ї бок шо і о З ж лі | зон
Зон ек ди, й й І о, Го Мне і се) /7 мн; щі й бу (о Заем Ї бен о 0-х но о М ра /Ї й (о с; | ; у оо -гл хх І з й Май а в Он | у и - і Ї іч Май й не фбн у ЧИ А що и: нива й ооо ши С - пи зей д- ша
Я ія -и ен Зою М М-- з 1 би чу , о го СО 2 оо й й т о, Ше
ХАН бо Оу о на /4 і й - Ї Зак ом бом й ен 7 Зам се р " т м
Й су й ПА і Се со й й Ї ем Зою Зхем / м сабо со го і м ні "ен Ше нії.
Чен Ма і | й м й поло що що Я НИ я набої вай
Е Мне Е Мне Моз йо о о м 4 м 4 д- у і з "он Он ни ни Е Е Е е та Е е ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука, вибрана з: ем ем Зою М т М кі М у д- д- 9 5 Г») г ? з б зн Он не ни ни бо І Е з з з Е Мне Е Мн; ХХ у - М р. М й "євшон (г) ї де д- он о з Ге) - не он "он Е ни ни Е Е Щ Е з Н - Е Щ з Е Е ; Е Мне й о м 4 д- 9 Фн ня в Е Е ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука, вибрана з: но / -- но Ї ше А Ї но Ї п к й Ї й Ї с й Ї що "он ше в рн - ні іє -и ; є й з но п но -- но - - ) К у ; З К е я |! й | сем я в "он Ше а К- ше й і У бе ; ні п- но -- но. ші в и " и й х м. и і М ; х М в в он ва но "он ха ні ін и з сі ; є ; но - но -- - у і но М А р М. а й й 4 нії "он Ша щі. он чи ві У б-и з сі Е о -- но -- Е - в он Ми , в "он Над / х Мр в в но Он но -- но п-- Мне но рн о Й ні "он ше й М р І " ---ОН но. ( ін Е с Е п-- но шк но СА | и че / й й - С я Ті де не фн и я "он Ше ні "он Ше Е Е є ' Е ; Е ;
Мн; но , щі / го А и хо
НО. с є Ї о шк Е но ! но / АН; лий е Р чик у й но "он во лин. й М щі , ї но он во но ----т но но ща ) / Ки А- ІЙ ІЙ ІФ і у і чх мн і / З Си й но "ль Ї . но / у но / И" Що но / о / нм но ше -и кч оз хе . Ох но / І но / -- нам. но ї ши здає за їх , неон це нн цей ні У -и ан, оаач їх Я З А но рн ва «і т» -,а сі Я » о
М. / М /д й щ А - н є й НСУХ о Оу повей їй З - г с ; . ц В; іє Ми ІВ; Ки й -- в но он , Ге) ие ру Ї со о. М. 4 Щі СУТ ОХ бує що у; м Ми й Е ЛО о уд роя Ї сс б сод ос удлу с й й л7лиш й з о о М Й но шк Ж Су у, що що: но! / Ех є з он у щем Б ден ем /4 Мт го го со М р Водію бен ен / Зем
Зо Ї ен ГО оо со ло (о ж КА ув ' юн и, Ге) у д- 29 нм 9 у Е Е не Ї бек й м Б , З , лиш о спо Б по рова ог Зкен Зм с
/4 ом й м Ьч о ко уяго -
Я бек /4 ем
Б Зо Ї Б ен он у, Б по го
Но є
/й тн /4 й | о я Осо бою йон ен зн і о. г Мне ем 7 М /й ем сі Мне К но у о. М. з Со веде те М бом й д- Ф- ія Ї і: й й Що Мне о. М. й й "ен Моди Й но "он зи Й о К, Й й Фр ен ведеш де о ні рн Мои н Н у н Мо М 4 у----он Мне; о х куту 30 сх пос А нави ніін ва од і / Й ія " сі й М " збу ру су че оо ке ши я чи о г доця о-ви б ирюх дО у тод. ш-- ІНН ; він и бони
Ї бен хом т Кр -/ во А реше: х- з Ї он -й ,
о. п Ї бен /4 ем оо | оо о з ; ж ду ду дя ХА о ме Моозай яв - д- ру но он ше З Ї " хі - ем хом /Ї м лиш уч г со а Зм Ї Зкен о.
Ок г М м м ба
/Ї й й го / Б Б / Зм 995 ові го гг чех бу Уго се ех удо ; ХХ й й Ї Зм бек бок й: й М д- од ду поводу й й М 4 М ка й с он он он о о он он он А Ж Е Я Й й з Й з й М о й " У осо у лох в; Усе А ж шк н "ше но ро ИЙ Е Е в ша Ше М Ше М я ни
НМ. 7 -ь ни. 4 Н--- о й М й о ; ) А-М й но он но он з Е Мн; Е Мне й ен о о М 4 М ка он он он он Е Е й Е та й Е ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-9, при цьому зазначена сіль є вибраною з ацетату, аспартату, о бензоату, безилату, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, борату, камзилату, цитрату, едизилату, езилату, форміату, фумарату, глюсептату, глюконату, глюкуронату, гексафторфосфату, гсгібензату, гідрохлориду/хлориду, гідроброміду/броміду, гідройодиду/йодиду, ізетіонату, лактату, малату, малеату, малонату, мезилату, метилсульфату, нафтилату, 2-напсилату, нікотинату, нітрату, оротату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, сахарату, стеарату, сукцинату, тартрату, тозилату, трифторацетату, солей алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.
12. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-10, в якій зазначена сіль є вибраною з гідрохлоридної, тозилатної та мезилатної солі.
13. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій.
14. Спосіб лікування патологічного росту клітин у ссавців, де спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі.
15. Спосіб за пунктом 14, в якому патологічний ріст клітин являє собою рак.
16. Спосіб за пунктом 15, в якому рак являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стовбура головного мозку або аденому гіпофіза.
17. Застосування сполуки за будь-яким одним з пунктів 1-11 або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу, прийнятного в лікуванні патологічного росту клітин у ссавців.
18. Застосування за пунктом 17, в якому патологічний ріст клітин являє собою рак.
19. Застосування за пунктом 18, в якому рак являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стовбура головного мозку або аденому гіпофіза.
20. Сполука (15,25,35,5К)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8в-іл)окси)-5- (4-метил-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діол, яка має структуру: ув гі Е бн ню Е Е Е ; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за пунктом 20, при цьому зазначена сіль є вибраною з ацетату, аспартату, бензоату, безилату, бікарбонату/карбонату, бісульфату/сульфату, борату, камзилату, цитрату, едизилату, езилату, форміату, фумарату, глюсептату, глюконату, глюкуронату, гексафторфосфату, гібензату, гідрохлориду/хлориду, гідроброміду/броміду, гідройодиду/йодиду, ізетіонату, лактату, малату, малеату, малонату, мезилату, метилсульфату, нафтилату, 2- напсилату, нікотинату, нітрату, оротату, оксалату, пальмітату, памоату, фосфату/гідрофосфату/дигідрофосфату, сахарату, стеарату, сукцинату, тартрату, тозилату, трифторацетату, солей алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну та цинку.
22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку: (15,25,35,5К)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-8-іл)уокси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)уциклопентан- 1,2-діол, яка має структуру:
су М да тен о Е Он НМ Е Е Е ; або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
23. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10 та 20, при цьому зазначена сіль є вибраною з фосфату, гідрофосфату та дигідрофосфату.
24. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 13 та 22, в якій зазначена сіль є вибраною з фосфату, гідрофосфату та дигідрофосфату.
25. Спосіб лікування патологічного росту клітин у ссавців, де спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки (15,25,35,5К)-3-((6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу, яка має структуру: сг -- М ду Шк о Е бн НМ Е Е Е ; або її фармацевтично прийнятної солі.
26. Спосіб лікування раку у ссавців, де спосіб включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки (15,25,35,5К)-3-(6-(дифторметил)-5-фтор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-8-іл)окси)-5-(4-метил-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)уциклопентан-1 2-діолу, яка має структуру: сг х 8 М д тон 9 : бн НМ Е Е Е ; або її фармацевтично прийнятної солі.
27. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної ділянки, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирникової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитарні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини осі хребта, гліому стовбура головного мозку або аденому гіпофіза.
28. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою лімфому.
29. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак товстої кишки.
30. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак стравоходу.
31. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак шлунка.
32. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак легені.
33. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак молочної залози.
34. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак яєчників.
35. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак сечового міхура.
36. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак шийки матки або рак матки.
37. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою рак підшлункової залози.
38. Спосіб за пунктом 26, в якому рак являє собою лейкемію.
UAA201812060A 2016-06-06 2017-06-03 Заміщені карбонуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти UA124386C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662346226P 2016-06-06 2016-06-06
US201662376856P 2016-08-18 2016-08-18
US201662431714P 2016-12-08 2016-12-08
US201762506076P 2017-05-15 2017-05-15
PCT/IB2017/053295 WO2017212385A1 (en) 2016-06-06 2017-06-03 Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124386C2 true UA124386C2 (uk) 2021-09-08

Family

ID=59071035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812060A UA124386C2 (uk) 2016-06-06 2017-06-03 Заміщені карбонуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10220037B2 (uk)
EP (1) EP3464249B1 (uk)
JP (2) JP6553825B2 (uk)
KR (2) KR102215313B1 (uk)
CN (1) CN109890797B (uk)
AU (2) AU2017279014B2 (uk)
BR (1) BR112018075166A2 (uk)
CA (1) CA2969295A1 (uk)
CL (1) CL2018003504A1 (uk)
CO (1) CO2018013105A2 (uk)
CR (1) CR20180578A (uk)
CU (1) CU24517B1 (uk)
CY (1) CY1124798T1 (uk)
DK (1) DK3464249T3 (uk)
DO (1) DOP2018000268A (uk)
EC (1) ECSP18090743A (uk)
ES (1) ES2890435T3 (uk)
GE (1) GEP20217211B (uk)
HR (1) HRP20211449T1 (uk)
HU (1) HUE056634T2 (uk)
IL (2) IL263505B (uk)
LT (1) LT3464249T (uk)
MA (1) MA45153B1 (uk)
MD (1) MD3464249T2 (uk)
MX (1) MX2018015094A (uk)
MY (1) MY196413A (uk)
NI (1) NI201800128A (uk)
PE (1) PE20190439A1 (uk)
PH (1) PH12018502535A1 (uk)
PL (1) PL3464249T3 (uk)
PT (1) PT3464249T (uk)
RS (1) RS62351B1 (uk)
RU (1) RU2712944C1 (uk)
SG (2) SG11201810485SA (uk)
SI (1) SI3464249T1 (uk)
SV (1) SV2018005794A (uk)
TN (1) TN2018000424A1 (uk)
TW (2) TWI667240B (uk)
UA (1) UA124386C2 (uk)
UY (1) UY37274A (uk)
WO (1) WO2017212385A1 (uk)
ZA (1) ZA201807723B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111542525B (zh) * 2017-10-26 2023-06-27 普莱鲁德疗法有限公司 蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)的选择性抑制剂
CA3084253A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Angex Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN108997309A (zh) * 2018-07-17 2018-12-14 中国科学技术大学苏州研究院 一种吡唑-4-芳基衍生物的制备方法
US20210309687A1 (en) * 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020152557A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Pfizer Inc. Polymorph form of a monophosphate hydrate salt of a known tetrahydroisoquinoline derivative
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
AU2020283505A1 (en) * 2019-05-30 2021-12-23 Angex Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
LT3980417T (lt) 2019-06-10 2023-12-27 Lupin Limited Prmt5 inhibitoriai
MX2022007643A (es) 2019-12-18 2022-07-19 Pfizer Regimen de tratamiento del cancer una vez por dia con un inhibidor de prmt5.
CN114929234A (zh) * 2020-01-07 2022-08-19 辉瑞公司 用于治疗银屑病及其他自体免疫性病况的方法中的prmt5抑制剂
CN111138355A (zh) * 2020-01-17 2020-05-12 成都睿智化学研究有限公司 一种甲醛取代的氮杂稠环类化合物的制备方法
JP2023512000A (ja) 2020-01-31 2023-03-23 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） ハロアルキル置換ピリジン化合物の製造のプロセス
WO2021202480A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
US20240116937A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Pfizer Inc. Polymorph of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol
WO2022013692A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Polymorphs of (1s,2s,3s,5r)-3-((6-(difluoromethyl)-5-flu­oro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]­pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol mono-hydrochloride
WO2022153161A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Pfizer Inc. Treatment of cancer using a prmt5 inhibitor
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US6143749A (en) * 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1780201A3 (en) 2001-02-22 2007-05-16 Celltech R&D Limited Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
US20040043959A1 (en) * 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
EP1987717A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Bayer CropScience AG Pyridoncarboxamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
ES2562010T3 (es) * 2010-12-02 2016-03-02 Medpacto Inc. Derivado de purinilpiridinilamino-2,4-difluorofenilsulfonamida, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica con actividad inhibidora contra cinasa Raf, que contiene el mismo como ingrediente activo
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
HUE040323T2 (hu) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc PRMT5-inhibitorok és alkalmazásaik
US20160168185A1 (en) 2013-07-22 2016-06-16 Baylor College Of Medicine Non-ribose containing inhibitors of histone methyltransferase dot1l for cancer treatment
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6758308B2 (ja) * 2015-02-25 2020-09-23 アウトセンス ダイアグノスティクス リミテッド 人体排泄物の解析
TW202321249A (zh) 2015-08-26 2023-06-01 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６－６雙環芳香環取代之核苷類似物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6553825B2 (ja) 2019-07-31
RU2712944C1 (ru) 2020-02-03
MA45153B1 (fr) 2021-10-29
US10709709B2 (en) 2020-07-14
TW201840570A (zh) 2018-11-16
SG10202100861TA (en) 2021-03-30
PT3464249T (pt) 2021-09-22
CU24517B1 (es) 2021-06-08
KR20210018529A (ko) 2021-02-17
EP3464249A1 (en) 2019-04-10
LT3464249T (lt) 2021-10-11
JP2019521100A (ja) 2019-07-25
DK3464249T3 (da) 2021-09-06
GEP20217211B (en) 2021-01-25
HUE056634T2 (hu) 2022-02-28
CO2018013105A2 (es) 2018-12-28
MD3464249T2 (ro) 2021-12-31
CN109890797A (zh) 2019-06-14
IL263505B (en) 2021-04-29
TN2018000424A1 (en) 2020-06-15
AU2017279014A1 (en) 2018-12-13
KR20190015745A (ko) 2019-02-14
ES2890435T3 (es) 2022-01-19
JP2019194231A (ja) 2019-11-07
TW201802074A (zh) 2018-01-16
NI201800128A (es) 2019-04-08
KR102215313B1 (ko) 2021-02-17
SI3464249T1 (sl) 2021-11-30
SG11201810485SA (en) 2018-12-28
CU20180144A7 (es) 2019-07-04
EP3464249B1 (en) 2021-08-11
CA2969295A1 (en) 2017-12-06
ECSP18090743A (es) 2019-01-31
DOP2018000268A (es) 2019-01-31
UY37274A (es) 2018-01-31
BR112018075166A2 (pt) 2019-03-26
TWI637945B (zh) 2018-10-11
PE20190439A1 (es) 2019-03-27
US10220037B2 (en) 2019-03-05
TWI667240B (zh) 2019-08-01
US20170348313A1 (en) 2017-12-07
WO2017212385A1 (en) 2017-12-14
CY1124798T1 (el) 2022-11-25
HRP20211449T1 (hr) 2021-12-24
AU2019264640A1 (en) 2019-12-05
PL3464249T3 (pl) 2021-12-20
CR20180578A (es) 2019-03-05
AU2017279014B2 (en) 2019-08-15
MX2018015094A (es) 2019-08-16
SV2018005794A (es) 2019-03-19
MA45153A (fr) 2021-04-07
US20190111060A1 (en) 2019-04-18
PH12018502535B1 (en) 2019-10-21
NZ748652A (en) 2021-06-25
IL263505A (en) 2019-01-31
CL2018003504A1 (es) 2019-02-01
IL282167A (en) 2021-05-31
RS62351B1 (sr) 2021-10-29
PH12018502535A1 (en) 2019-10-21
MY196413A (en) 2023-03-29
ZA201807723B (en) 2020-01-29
CN109890797B (zh) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124386C2 (uk) Заміщені карбонуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти
ES2744636T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína quinasa 1 D/E
EP3381896B1 (en) Biphenyl compound or salt thereof
UA118315C2 (uk) Заміщені нуклеозидні похідні, прийнятні як протиракові агенти
UA121271C2 (uk) Заміщені 3-азабіцикло[3.1.0]гексани як інгібітори кетогексокінази
EP3145512B1 (en) Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
EA034119B1 (ru) Гетероарильные соединения, пригодные в качестве ингибиторов sumo-активирующего фермента
UA120592C2 (uk) Заміщені бензофуранільні та бензоксазолільні сполуки та їхнє застосування
WO2014078378A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EA020322B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ПРОДУКЦИИ β-АМИЛОИДА
EP3632443B1 (en) Anti-tumor effect potentiator using a biphenyl compound
WO2016102493A1 (en) Imidazopyridine ezh2 inhibitors
EP4137484A1 (en) Tricyclic compounds as egfr inhibitors
JP2022535577A (ja) 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体
EP4055013B1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
AU2020101052A4 (en) Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors and their application in medicine
WO2020245213A1 (en) Hect e3 ligase inhibitors and uses thereof
OA19125A (en) Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents
NZ748652B2 (en) Substituted carbonucleoside derivatives useful as anticancer agents
SA515360493B1 (ar) مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors