TW201130810A - CRTH2 modulators - Google Patents
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Description
201130810 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在2型T輔助細胞上表現的化學引誘劑受體 同源分子（CRTH2)之調節劑，尤其CRTH2拮抗劑，其適用 於治療各種病症，包括哮喘及過敏性病症及呼吸病症。 本申請案主張2009年12月23曰申請之美國臨時申請案第 61/289,841號之權利。 【先前技術】 CRTH2為Gcti蛋白偶合受體，其與PGD2誘發之化學引誘 的介導及過敏性發炎中所涉及之特定細胞類型的活化有 關。CRTH2係由Th2細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性細胞表 現，而不由Th 1細胞、B細胞或NK細胞表現。PGD2係由過 敏原活化之肥大細胞產生且已作為前發炎性介體牽連於各 種過敏性疾病（諸如哮喘、鼻炎及過敏症）中。因此，阻斷 PGD2與CRTH2之結合為適用於治療該等疾病之治療策 略。 CRTH2促效劑活體外活化嗜伊紅血球、嗜鹼性細胞及 Th2細胞，從而誘發肌動蛋白聚合、鈣流入、CD1 lb表現 及趨化性。活體内注射CRTH2促效劑可引發嗜伊紅血球自 骨髓暫時募集至血液中。關於非裔美國人及華裔組之遺傳 研究發現CRTH2之多形現象與哮喘易感性有密切關聯。因 此，已提出CRTH2調節劑（尤其CRTH2抑制劑）可適用於預 防及/或治療過敏性哮喘及其他過敏性病症，原因在於嗜 伊紅血球、嗜鹼性細胞及Th2細胞之募集及/或活化為哮喘 152870.doc 201130810 二中出現之變化的顯著特徵。咸信此等細胞類型…集 似活化在包括嗜伊紅血球性食道炎及異位性皮膚炎之 其他疾病的錢學中起重要作用。此事實以及crth2介導 啊誘發之趨化性之事實__起提示藉由抑_τΗ2活性 改變趨化性之化合物可適用於控制各種疾病及病症，包括 (但不限於)過敏性哮喘、慢性氣管發炎、異位性皮膚炎、 慢性阻塞性肺病（C0PD)及/或嗜伊紅血球性食道炎。x 藉由抑制CRTH2活性改變趨化性之化合物亦可適用於控 制過敏性鼻炎’視觸發物之類型及症狀持續時間而定將過 敏性鼻炎分類為季節性（SAR)或常年性（PAR^ SAR症狀在 春季、夏季及/或初秋發生且可由諸如樹、草及雜草之空
浮花粉之戶外過敏原觸發，而PAR通常為持續性及慢性 的，其症狀全年皆發生且常與諸如塵蟎、動物毛髮皮屬及/ 或黴菌孢子之室内過敏原有關。過敏性鼻炎之症狀可包括 流鼻涕、鼻發癢、打喷嗔、流淚及鼻充血。 CRTH2促效劑可藉由促進内化作用及細胞表面受體之向 下調節來誘發細胞系統脫敏。舉例而言，某些CRTH2促效 劑可誘發PGD2反應性細胞對後續的CRTH2促效劑活化脫 敏。因此，作為CRTH2促效劑之CRTH2調節劑可適用於治 療，此係因為其可引起PGD2反應性細胞之脫敏。重要的 是’ CRTH2促效劑亦可引起交叉脫敏。可發生於許多細胞 信號傳導系統中的交叉脫敏係指一受體之促效劑可減少或 消除某一細胞類型對不相關促效劑/受體信號傳導系統之 敏感性的現象。舉例而言，以CRTH2促效劑吲哚美辛 152870.doc 201130810 (indomethacin)治療減少CCR3之表現，CCR3為化學引誘劑 嗜酸性粒細胞趨化因子之受體。 CRTH2亦發現於免疫系統之外的細胞類型上，包括脊趙 神經元及大腦。在例如發炎期間CRTH2之PGD2活化可導 致痛覺過敏、異常疼痛及神經痛。因此，CRTH2抑制劑可 用以治療痛覺過敏、異常疼痛及神經痛。 因此，需要開發可用於預防及/或治療諸如過敏性鼻 炎、哮喘、慢性氣管發炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺 病（COPD)、嗜伊紅血球性食道炎及/或神經痛之病症的 CRTH2抑制劑。 【發明内容】 在第一態樣中，本文中所揭示之化合物及其醫藥學上可 接受之組合物為有效的⑶繼調節劑。此等化合物具有結 構通式I’或為其醫藥學上可接受之鹽：
不為選自以下之化合 ^ )·2-甲基-1Η-吡咯并 _2Η•四。坐-2-乙酸[CAS 其限制條件為具有式I之化合物不為 5 [[6-甲氧基·3_(4_曱氧苄醯基）·2
[2,3_b]吡啶基]甲基]-α，α-二曱基_2H 152870.doc 201130810 註冊號Π)97838_63·5]、5_[[5.(节醯胺基）_2“塞唾基]硫基]_ 2Η-四唑 _2-乙酸[CAS 註冊號 1099441-56-1]、2-丁基小[[4- [(2-綾基苄醯基）胺基]苯基]甲基卜^氣^义咪唑_4_乙酸 [CAS註冊號U4798-4〇_2]及2· 丁基-^.緩基爷醯基） 胺基]本基]甲基]-5_氯-1H-味唾-4-乙酸[CAS註冊號114773· 45_4] ’或其醫藥學上可接受之鹽；其中： 環A為選自以下之單環或雙環：6至1〇員芳基、5至1〇員 雜芳基、C3,環脂族及4至10員雜環；其中該雜芳基或雜 環含有0至3個獨立地選自n、0及S之環雜原子。 環B為選自苯基及5至6員雜芳基之單環，其中該雜芳基 含有多至三個獨立地選自Ν、Ο及S之環雜原子。 環D為5員雜芳基；其中χι係選自n及C ; X2係選自N及C· R2 ; X3係選自N及C ; X4係選自N及C-R4 ;且X5係選自N及C-R，其限制條件為X1或X3之至少一者為N，但不同時為n。 R2係選自-H、鹵素、-N〇2、-CN、Cw脂族基、Cb6烷氧 基及環丙基環，其中R2獨立地經〇至3個11八取代；其中各ra 獨立地選自鹵素、-OH、C〗_2烷氧基及(：丨_2鹵烷氧基。 R4係選自自素、-N〇2、-CN、-R6、-OR6、-C(0)R6、 -C(0)0R6、_N(R6)2、-S(0)pR6、-S(0)2N(R6)2、-NR6S(0)2R6、 -C(0)N(R6)2及 _NR6C(0)R6。 R5係選自 i 素、-N〇2、-CN、-R6、-OR6、-C(0)R6、 -C(0)0R6、-N(R6)2、-S(0)pR6、-S(0)2N(R6)2、-NR6S(0)2R6、 -C(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6。 p為選自0、1及2之整數。 152870.doc 201130810 各R獨立地選自_H、Ci 6脂族基及單環或雙環；其中： 該環係選自6至1〇員芳基、5至1〇員雜芳基、Cd。環脂族及 4至10員雜環；當尺6為Ci^脂族基時其獨立地經〇至6個尺7 取代，當R6為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至6個R8 取代；且當R6為芳基時，其獨立地經〇至6個r8’取代。 各R獨立地選自南素、_CN、側氧基、_〇R9、_Rio、 -C(0)R χ -C(0)0R9 > -S(〇)mR9 . -N(R9)2 > -S(0)2N(R9)2 ' -NR S(0)2R9、_c(〇)n(R9)2&_nr9c(〇)r9。 各R8獨立地選自齒素、_CN、·Ν〇2、側氧基、C丨·6脂族 基、-R1。、-C(0)R9、-C(0)0R9、〇r9、s(〇)mR9、n(r9)2、 -S(0)2N(R )2、-NR9S(〇)2R9、_c(〇)n(r9)2& NR9c(〇)R9。 各R8獨立地選自画素、.CN、·Ν〇2、Ci 6脂族基、-Rl0、 -C(0)R9、_c(〇)〇r9、_〇R9、s(〇)mR9、n(r9)2、 -S(0)2N(R9)2、-NR9S(〇)2R9、_c(〇)N(R9)2& NR9C(0)R9。 各R9獨立地選自氫、Cl6脂族基及單環或雙環；其中該 環係選自6至10員芳基、5至1〇員雜芳基、c3 1〇環脂族及4 至10員雜環；當^為匸〗·6脂族基時，其獨立地經〇至6個R11 取代，且當R9為環時，其獨立地經〇至3個Ri2取代。 各R10為獨立地選自ό至10員芳基、5至10員雜芳基、c3 1〇 環脂族及4至10員雜環之單環或雙環；且rh)獨立地經〇至3 個R12取代》 各R11獨立地選自鹵素、_CN、-〇H、Cb4烷氧基及c丨_4鹵 烷氧基。 各R丨2獨立地選自卤素、_CN、-〇H、c丨·4烷基、Ci_4鹵烷 152870.doc 201130810 基、Ci-4烷氧基及（^-4函烷氧基。 R係選自-H、Cu脂族基及單環或雙環，其中該環係選 自6至10員芳基、5至1〇昌她公甘 主1U員雜方基、C3.丨〇環脂族及4至10員 雜環，且當脂族基時，其獨立地經〇至6個R14取
代’田R為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至6個r1S 取代，且當R〗3為芳基時，其獨立地經〇至6個尺15,取代。 各R14獨立地選自_素、_CN、側氧基、_〇r9、_Rl0、
-C(0)R ^ -C(〇)〇R9 . -S(0)mR9 . -N(R9)2 - -S(0)2N(R9)2 ^ -nr9s(o)2r9、-C(0)n(R9)2& _nr9c(〇)r9。 各R15獨立地選自（I素、_CN、_N〇2、侧氧基、Cm脂族 基、-R 、-C(〇)R9、_(：(〇)〇尺9、.0R9、_s(〇)mR9、N(R9)2、 -S(0)2N(R )2、-NR9S(0)2R9、-C(0)N(R9)2及-NR9C(0)R9。 各R 5獨立地選自鹵素、_CN、_N〇2、c丨·6脂族基、 _R、_C(〇)r9、-C(0)0r9、-OR9、-S(0)mR9、-N(R9)2、 -s(o)2n(r9)2、-nr9s(o)2r9、-c(o)n(r9)a-nr9c(o)r9。 R16及R17各獨立地選自·Η、氘、Cu烷基、¢:,-6鹵烷基及 鹵素，或替代地，R16及R17獨立地選自Cw烷基及q.6鹵烷 基’且R16及R17連同其所連接之原子一起形成環丙基環或 鹵環丙基環。 L為選自亞甲基、_C(0)·、-〇-、_s(〇)m-及-NR丨-之連接 基團；其中當L為亞曱基時，其獨立地經〇至2個R18取代。 m為〇、1或2。 R1係選自-H、（^.6脂族基、C3.6環脂族、-CCKCk脂 族）、-CO(C3·6環脂族）、-CO-(苯基）、苄基及-CO·(苄基）； 152870.doc • 9· 201130810 其中¥ R係選自Ci·6脂族基、-CO-(苯基）、苄基及_c〇_(苄 基）時，其獨立地經0至3個妒取代；其中各rB獨立地選自 鹵素、C,·2烷基及Cw烷氧基。 各R18獨立地選自_素、-CN、Cl-6脂族基、Ci 6函脂族 基及C3·6環脂族；或替代地，各獨立地選自Ci 6脂族基 及6-6鹵脂族基，且兩個R!8基團連同其所連接之原子一起 形成環丙基環或函環丙基環。 0為選自0、1及2之整數。 各 JB獨立地選自 _ 素、_N〇2、_CN、_R19、_c(〇)H、 -C(0)〇H、-C(0)NH2、-OH、_SH、-NH2、-C(〇)R19、 -C(0)〇R»9 % -C(〇)N(R20)R19 > -N(R20)C(O)R19 . .〇rI9 λ -SR19及-NR19r2〇 ;或替代地，兩個jB基團連接至兩個鄰近 環B原子且與該等環原子一起形成5至6員雜環或5至6員雜 芳基，該等環各獨立地經〇至2個re取代，其中各#獨立地 選自齒素、Cw烷基、Cw烷氧基、-CN及-OH。 各R2G獨立地選自汨及^^脂族基。 各R19獨立地選自C,·6脂族基、（：3·6環脂族、苯基、节 基、4至6員雜環及5至6員雜芳基；其中：當r】9為脂族 基時，其獨立地經0至3個Rc取代，其中各Rc獨立地選自鹵 素、-CN、-OH、-NH2、C3.4環烷基、C3.4i 環烷基、 -〇(CN4烧基）、-〇((：3·4環烷基）、_〇(C3 環烷基）、_〇(Ci 4 齒烧基）、-NHCCw烷基）、-NCCw烷基）2&-NRv ;其中 -NRV為含有連接至jB之環N原子的4至6員雜環，且其中該 雜環含有另外0至2個選自〇及N之環雜原子；當Rb為雜環 152870.doc -10- 201130810 或雜芳基時’其含有1至3個獨立地選自N、〇及S之環雜原 子’當R19為苯基時’其獨立地經〇至3個rd取代，其中各 R獨立地選自li素、Cw脂族基、_CN、-OH、-NH2、 -〇(Cl-4 烷基）、_NH(Cl4 烷基）&_ν((：ι·4 烷基）2 ;且當 r19 為 非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至3個rd.取代，其中 各汉〇'獨立地選自鹵素、側氧基、Ci 4脂族基、-CN、 -OH、-NH2、-CKCw烷基）、-NHCCm烷基）及-NKm烷 基)2。 L’為選自-Y-S02-、-NR21S02-、-S02NR21-、-Y-C(O).、 -NR21C(〇)-及-C(0)NR21_之連接基團；其中γ係選自單鍵、 直鏈C!·2伸烷基連接基團及分支鏈〇2伸烷基連接基團，其 中C〗_2伸烷基連接基團獨立地經0至3個鹵素原子取代。 R21係選自氫、Cu烷基、c〗_6鹵烷基及c3_6環烷基環。 η為選自0、1、2及3之整數。 各 JA獨立地選自 i 素、-Ν〇2、-CN、-R22、-C(0)H、 -C(〇)〇H、-C(0)NH2、-OH、-SH及-NH2、-C(0)R22、 -C(0)0R22、-C(〇)N(R23)R22、-N(R23)C(0)R22、-〇r22、 -SR22及-NR22R23。 各R23係選自-H及Cw脂族基。 各R22係選自Cw脂族基、C3_6環脂族環、苯基、苄基、4 至6員雜環及5至6員雜芳基；其中，當尺22為Cw脂族基時， 其獨立地經0至3個！^取代，其中SRF獨立地選自鹵素、 -CN、-OH、-NH2、C3.4 環烷基、C3_4 鹵環烷基、-〇(c]4 烧 基）、-0(C3.4環烷基）、-〇(C3.4鹵環烷基）、鹵烧 152870.doc • 11 - 201130810 基）、-NH(C〗-4烷基）、_N(Ci 4烷基及_nrV ;其中nrV為 含有連接至JB之環N原子的4至6員雜環，且其中該雜環含 有另外0至2個選自〇及\之環雜原子；當r22為雜環或雜芳 基時，該環含有丨至3個獨立地選自N、〇及8之環雜原子； 當R22為非芳族環或5至6員雜芳基時，其獨立地經〇至3個 R取代’其中各RG獨立地選自自素、側氧基、*脂族 基、-CN、-OH、-NH2、-〇(Cl-4 烷基）、_NH(Ci 4 烷基）及 -Nf!.4烷基）2 ;且當R22為苯基時，其獨立地經經〇至3個 R取代，其中各rG獨立地選自鹵素、c〗_4脂族基、 -CN、-OH、-NH2、-〇(C|.4烷基）、_NH(C| 4烷基）及 烷基）2。 在另一態樣中，本發明提供包含醫藥學上可接受之載劑 及上述化合物之組合物。 在另一態樣中，本發明係關於一種在患有涉及CRTH2受 體之疾病的患者中預防或治療該疾病或減輕該疾病之嚴重 程度的方法。該方法包含單獨或以組合療法形式向該患者 才又與治療有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物。涉及 CRTH2党體且可用本文所述之化合物及醫藥組合物單獨或 以組合療法形式治療之典型疾病包括（不限於）哮喘、過敏 性鼻炎及慢性阻塞性肺病（COPD)。 【實施方式】 現將詳細參考本發明之某些實施例，該等實施例之實例 以隨附結構及式來說明。儘管本發明將結合所列舉之實施 例來描述，但應瞭解，並不意欲將本發明限於彼等實施 152870.doc 201130810 例。事實上，本發明意欲涵蓋可包括於如申請專利範圍所 定義之本發明範疇内的所有替代物、修改及等效物。本發 明不限於本文所述之方法及物質，但包括任何可用於實踐 本發明的與本文所述類似或等效之方法及物質。在所併入 之參考文獻、專利及類似物中之一或多者不同於本申請案 (包括（但不限於）所定義術語、術語用法、所述技術或其類 似者）或與本申請案相悖之情況下，以本申請案為準。 例示性化合物之描述： 定義及一般術語 出於本發明之目的，根據CAS版本之元素週期表及the
Handbook of Chemistry and Physics，第 75版，1994來鑑別 化學兀素。另外’有機化學之一般原理描述於，，〇rganic Chemistry , Thomas Sorrell, University Science Books,
Sausalito. 1999及"March's Advanced Organic Chemistry", 第 5版，Smith, Μ. B.及 March, J·，編 John Wiley & Sons，
New York: 2001中，該等文獻以引用之方式全部併入本文 中。 如本文所述’本發明化合物可視情況經一或多個諸如上 文一般說明或如藉由本發明之特定類別、亞類及種類所例 不之取代基取代。短語「視情況經取代」與短語「經取代 或未經取代」可互換使用。一般而言，術語「經取代」係 指以指定取代基基團替換給出結構中之一或多個氫基。除 非另作說明，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一 可取代位置上具有取代基。當給定結構中一個以上的位置 152870.doc 13 201130810 可經一個以上選自指定群之取代基取代時，每一位置上之 取代基可相同或不同《若取代基或結構未經鑑別或定義為 視情况經取代」’則取代基或結構未經取代。一般技術 者將明白’諸如-H、自素、_N〇2、、_〇h、_Nh2或 -OCF3之基團不能為可取代之基團。 如本文中所用，短語「至多」係指〇或等於或小於該短 語之後之數字的任何整數。舉例而言，「至多3」意謂0、 1、2或3中之任一者。如本文所述，特定原子數量範圍包 括其中之任何整數。舉例而言，具有丨_4個原子之基團可 具有1、2、3或4個原子，一般技術者將瞭解當基團經表徵 為以例如「至多3個」取代基取代（與視情況經取代相對） 時’其僅可以1、2或3個取代基取代。 除非與此相反地指出，否則當任何變數在任何位置出現 一次以上時，其每次出現之定義與所有其他次出現無關。 由本發明所設想之取代基之選擇及組合僅為使得形成穩 定或化學可行性化合物的取代基及組合。該等精選物及組 合將為一般技術者所知曉且可在無不當實驗之情況下測 定。如本文所用之術言吾「穩定」係#當經歷允許化合物製 造、债測及在-些實施例中其时、純化且用於本文所揭 示之-或多個目的之條件時大體上未改變之化合物。在一 些實施例中，穩定化合物或化學可行性化合物為當在不存 在水分或其他化學反應性條件的情況下保持在25t或更低 之溫度歷時至少一週時大體上不改變之化合物。 諸如本發明化合物或本文中所揭示之其他化合物的化合 152870.doc 201130810 物可以其游離形式（例如非晶形、結晶形式或多晶型）存 在。在某些條件下，化合物亦可形成鹽及/或其他多組份 結晶形式（例如溶劑合物、水合物及共晶體）^如本文中所 用，術語共形物與術語多組份結晶形式同義。當在共形物 中之一組份明確將質子傳遞給另一組份時，所得共形物係 稱為 1」。s呈多組份結晶形式之化合物在室溫下皆獨 立地為固體時，所得共形物係稱為「共晶體”在共晶體 中，共形物之不同組份之間不發生質子傳遞。鹽或共晶體 之形成係由形成混合物之搭配物之間的p K a s之差異大小來 確定。如本文中所用，「溶劑合物」係指一或多個溶劑分 子與本文中所揭示之化合物（或其鹽或共晶體）的締合物或 複合物。「水合物」為特定類型之溶劑合物，其中溶劑為 水。可形成溶劑合物之溶劑之實例包括（但不限於）：水、 異丙醇、乙醇、甲醇、（二曱亞砜）DMS〇、乙酸乙酯、乙 酸、乙醇胺、四氫呋喃（THF)、二氯甲烷（DCM)、队队二 甲基甲醯胺（DMF)。 除非僅特別繪出或指出一個異構體，否則本文中所述之 結構亦意欲包括結構之所有立體異構（例如對映異構、非 對映異構、阻轉異構及順反式異構）形式；舉例而言各 不對稱中心的及及^構型、各不對稱軸的心及以構型、（z) 及（五）雙鍵構型、及順式及反式構形異構體。因此，單一 立體化學異構體以及外消旋體，及本發明化合物之對映異 構體、非對映異構體及順反式異構體(雙鍵或構形)之混： 物在本發明之範•之内。除非另外說明，否則本發明化合 152870.doc -15- 201130810 物之所有互變異構形式均在本發明之範疇内。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，該等經同 記之化合物與本文所述之彼等化合物相同，但事實上，、: 或多個原子經具有與通常於自然界發現的原子質量或質: 數不同之原子質量或質量數的原子置換。如所指定 ==元素之所有同位素皆涵蓋於本發明化i = Γ:Τ入本發明化合物中之例示性同… 括虱妷、氮、氧、磷、硫、氣、氣 2Η、3Η、％、13C、]4 U 位素，啫如 c C、N、丨5N、丨5〇、，7〇 32P、33p、35S、18F、36a、123 、 1及 I。某些經同位辛椤* 之本發明化合物（例如經3Η 14 I铩5己 14 (亦即14 C)同位素因其易於 素及碳 外，經較重同位素（諸如可偵測性而適用。此 、 讯* (亦即H))取代可因代謝藓宁f 較大而提供某些治療優勢（ w疋性 努（例如活體内半衰期延長或劑量 需要減少），且因此在某肽情 %及％之正電子發射同:二下可較佳。諸如"ο，、 法（PET)研究以檢查受質 攝々 發明化合物-般可藉由遵^占有率。經同位素標記之本 - 〇下文流程及/或實例中所揭 ==類似之程序，藉由用經同位素標記之試劑取 代未經同位素標記之試劑來製備。 如本文所用，術往r ， βρ夫八# κ、 °。曰、」或「脂族基」意謂直鏈（亦 飽經取代或未經取代之烴鍵，其完全 其3有—或多個不飽和單元。除非另外說明，否則 152870.doc 201130810 脂族基含有1 -20個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基 含有1 -10個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有i _8 個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1_6個脂族 石反原子。在其他貫施例中，脂族基含有1 _ 4個脂族碳原 子’且在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子。 合適脂族基包括（但不限於）直鏈或分支鏈、經取代或未經 取代之烧基、烯基或块基。脂族基之特定實例包括（但不 限於）：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙 烯基、第二丁基、第三丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔及其 類似物。 如本文中所用，術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單 價烴基。除非另有所述，否則烷基含有丨_2〇個碳原子（例如 1- 20個碳原子、1-1〇個碳原子、1-8個碳原子、卜6個碳原 子、1-4個碳原子或i-3個碳原子）。烷基之實例包括（但不 限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其類似 基團。 術s吾「炔基」係指具有至少一個不飽和位點（亦即碳-碳 sp2雙鍵）之直鏈或分支鏈單價烴基，其中該炔基包括具有 「順式」及「反式」方向或另外「E」及「z」方向之基 團。除非另有所述，否則烯基含有2_20個碳原子（例如2_20 個碳原子、2-1〇個碳原子、個碳原子、2_6個碳原子、 2- 4個碳原子或2-3個碳原子）。實例包括（但不限於）乙稀 基、烯丙基及其類似基團。 152870.doc 17 201130810 術”吾块基」係指具有至少一個不飽和位點（亦即碳-碳 sp三鍵）之直鏈或分支鍵單價烴基。除非另有所述，否則 快基含有2-20個碳原例如2_2〇個碳原子、WO個碳原 子8個碳原子、2·6個碳原子、2-4個碳原子或2·3個碳 原子）。實例包括（但不限於）乙块基、丙块基及其類 團。 術'「碳環」係指僅由碳及氫原子形成之環系統。除非 另有所述’否則在本發明通筐巾 货乃通篇中石反環係用作「非芳族碳 二」或環脂族」之同義詞。在一些情況下，該術語可用 義之「芳基」。 且在此清况下，其係指如下所定 術語「環脂族」或「環脂族環」（或「非芳族碳产
「非芳族碳環基」）係指完全飽和或 衣J 00 3有或多個不飽釦 早疋但非芳族且具有連接至分子之其餘部分之 的環烴。险非另古ήί· ·+、 4接.點 哀除非另有所述，否則環脂族基可為單環、 三環、稠合、螺或橋接。在一實施例中，術語「環脂族、 係指单環以12烴或雙環c7_Ci2烴。在一些實施例中、二 雙環或三環系統中之個別環具有3至7個成員。合適 族基包括（但不限於）環院基、環稀基及環块&。:月曰 實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊稀基、^己之 環己稀基、環庚基、環㈣基、降^、環、玫、 基、環癸基、環十一烧基、環十二烧基及其類似基團4壬 術語「環脂族」亦包括多環系統，其中該非芳族 「稠合」至一或多個芳族或非芳族 、反環可 方族碳環或雜環或其組人 152870.doc -18. 201130810 上’只要該基㈣連接點在該非芳族碳環上。 s如本文_所用’「雜環」（或「雜環基」）係指-或多個 %原子為獨立地選擇之雜原子 ^ 之衣系，.充，其元全飽和或含
有一或多個不飽和單元，作I 其非方族且具有連接至分子之 其餘部分的單一連接點。除 ^ ^ 非另有所述，否則在本發明通 篇中雜環係用作「非芳族雜 衣」之同義5¾。在一也借汉 下，該術語可用於短語「 . b ^ 一 万联雜糸」_，且在此情況下， 具係指如下所定義之「雜公 碟… L。術語雜環亦包括稠合、 螺或橋接雜環系統。除韭χ ^除非另有所mi雜環可為單環、 又袁或一 ％。在一些實施 Ύ 雜J衣具有3至1 8個環原 八中一或多個環原子為獨 工D ^ 判正地*璉自氧、硫或氮之雜原 子’且在該系統中之各環含 ,,.^ a 衣3有3至7個環原子。在其他實施 J中，雜環可為具有3_7個環 沔 展原子（2_6個碳原子及1-4個雜 原子）之单環或具有7_1〇個環 疮工、^ 衣原子(4-9個碳原子及1-6個雜 原子）之雙環。雙環雜環系統 p其〇 ^ 、，充之貫例包括（但不限於）：金剛 庇基、2-氧雜-雙環『2 2 21去 ^ ^ L 2]辛基、丨-氮雜-雙環[2.2.2]辛基。 如本文中所用，術語「雜a 雜環盘u 」亦包括多環系統，其中該 雜％與一或多個芳族或非芳 人 F方联厌％或雜環或其組合「稠 口」’只要該基團或連接點在該雜環上。 3=實例包括(但不限於)以下單環：2-四氮吱喃基、 Α ΓΪ:基、2·四氫嚷吩基、I四氫。塞吩基、2·嗎嘛 ί、基、2_硫代嗎琳基' %硫代嗎琳 〃 谷啶基、2-°比咯啶基、3-吡咯啶 土 ·四虱D辰°秦基、2 -四氫派唪果、1 桑基3-四氫哌嗪基、丨_哌 152870.doc •19- 201130810 咬基、2-0底啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3_吡唑嘴基、 4-n比吐咐基、^吨唑啉基、i-哌啶基、2_哌啶基、3·略啶 基、4-派咬基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑咬基、 1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5_咪唑啶基；及 以下雙環：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基）-苯并咪唑_2· 酮、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、笨并硫雜環 戊烷、苯并二噻咄及丨，％二氫_咪唑_2_酮。 〆+、入 〆土、」V糾你.万硬」或 「
基」中）當單獨或作為較大部分之一部分（如在「芳烷基」 「芳燒氧基」、「芳氧基院基」中）使用時係指碳環系统 其中在該系統中之至少—個環為芳族且具有連接至分子 其餘部分的單-連接點。除非另有所述，㈣芳基可為 環、雙環或三環且含有6_18個環原子。該術語亦包括 二二::該!環與一或多個芳族或非芳族碳環或軸 其組s稠合’只要縣i㈣接點㈣料中 例包括（但不限於）苯基、 衣
基、第基及葱基。 4基—虱和基、節基、萘$ 術語「雜芳基」（或「 雜環」）當單獨或作為較A部分芳基」或厂芳游 基」或「雜芳基貌氧基」尹）使刀用#刀(如在「雜芳妓 中在該系統中之至小 .s如下環系統：其 r之至> 一個環為芳族且含 子，其t在該系統令 #或多個環雜原 接至为子之其餘部分 ’、子且其具有連 雜关其芦& 早—連接點。除非另有所、+. 雜方基％系統可為單有所述，否則 又％戈二環且具有總共5至“個 152870.doc •20· 201130810 環原子。在—實施例中，在雜 的。在此定義中亦包括雜芳A J所有環為芳族 雜方基，《中該雜芳基環盥-赤夕 :方族或非芳族碳環或雜環或其組合祠合，只要該上 接點在该雜芳基環中。舉例而言，如本 :芳族系統為稠合至第二個5員環之6員雜芳族環：： 中5亥基團或連接點在該6員環上。 '、 雜=環包括(但不限於)以下單環…夫喃 坐基…基一基…米唾 ： 吐基、4飾坐基、5·異。惡唾基、…基、…^ 5·°惡唾基、^比°各基、2·料基、3+各基、2 3-»比咬基、4“比唆基、2·㈣基、4•㈣基、基、 唉嗪基（例如，3-嗔。秦基）、2+坐基、4心基、5_Μ 基、四嗤基（例如，5·四唾基）、三唾基（例如，2_三唾 …基)、2-嗟吩基、3_嗟吩基…坐基(例如，2二坐 基）、異㈣基、丨，2,3·惡^基、i，m絲、…· 惡一吨基、1,2,3_三嗅基、以3-售二唾基、U，4-嚷二唾 基、以，5·嗟二吐基、°比嗪基、H5-三嗓基；及以下雙 環：苯基、苯㈣吩基m秦 基、苯并旅仙基、叫卜朵基（例如，2令朵基）n、 啥淋基（例如，2-㈣基、3_喧琳基、4_啥琳基）及^㈣ 基（例如，i-異《基、3_異噎琳基或4_異啥琳基）。 如本文中所用，「環，「了容、 」（或環部分」）涵蓋單環、雙環 及三環系統，其包含環脂族、雜環、芳基或雜芳基， 一者如上文所定義。 152870.doc -21 - 201130810 「稠合」雙環系統包含兩個共有兩個鄰接環原子之環。 「橋接」雙料、統包含兩個共有三或四個相鄰環原子之 環。如本文中所用，術語「橋」係指連接分子之兩個不同 部分之鍵或原子或原子鍵。經出磁^a / 『丁鲠、士由橋（通常但並非總為兩個 第三碳原子）連接的兩個原子係稱為「橋頭」。橋接雙環系 統之實例包括（但不限於）金剛烷基、降福烷基、雙環 [3.2.U辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[33壬基、^環 [3.2.3]壬基、2-氧雜-雙環[2 2 2]辛基、κ氮雜 辛基、…-雙環辛基及2,…雜:三環] [3.3.1.03,7]壬基。 「螺」雙環系統僅共有-個環原子(通常但並非總為一 第四碳原子）。 術語「環原子」係指諸如C、Ν、Ο或S之原子，其為芳 環、環脂族it或雜芳環之環《一部》。「彳取代之環原 」為/、至夕個乳原子鍵結之環碳或氮原子。氫可視情 況經合適之取代基置換。因此，術語「可取代之環原子」 不包括备兩個環稠合時共有之環氮或碳原子。此外，「可 取代之環原子」不包括當該結構顯示其已連接至一或多個 非氩之°卩分且無可供取代之氫時的環碳或氮原子。 雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者，包 括氮、硫、碟或碎之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨 化形式或雜環或雜芳環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫_ 2H-°tb σ-§- A. Φ ^ χτ\ 土丁 、ΝΗ(如吡咯啶基中之ΝΗ)或NR+(如Ν經 取代之吡咯啶基中之NR+)。 152870.doc •22- 201130810 所姓/:貫施例中，兩次獨立出現之變數可連同每一變數 3二？原子一起形成5至8員雜環基環、芳環或雜芳環或 3蝴壤垸基環。當兩次獨立出現之取代基連同每一變數 所結合之原子在—起時形成的例示性環包括（但不限於）以 )兩人獨立出現之取代基結合至同一原子且連同該原 子起形成％，其中兩次出現之取代基連同其所連接之原 子一起形成雜環基環、雜芳環、碳環或芳環，#中該基團 由單一連接點連接至分子之其餘部分；及b)兩次獨立出現 之取代基結合至不同原子且連同彼等原子—起形成雜環基 環、雜芳環、碳環或芳環，Μ所形成之環與分子之其餘 部分有兩個連接fj；。與_ /S|I t _ in 舉J而5 ’虽本基經如式Di中兩次出 現之-OR°取代時：
ORo ORo 〇1
該兩次出現之-〇R。可連同其所結合之芳環碳原子一起形 成如式D2中之稠合6員含氧雜環：
〇2 應瞭解當兩次獨立出現之取代基連同每一取&基所結合 之原子在一起時可形成多種其他環且上文所詳述之實例並 非意欲限制。 152870.doc •23· 201130810
基團中斷。此意謂院基或脂族鍵之亞甲基單元可視情況經 在一些實施例中 基團中斷》此意謂
處及/或在末端處。兩種視情況存在之置換亦可在鏈
說明，否則若置換或中斷出現於鏈之末端時，則置換原子
另一實例中，若二價連接基團- •CH2CH2CH2-視情況經-Ο 中斷貝！所得連接基團可為_〇CJJ2CH2_、CH2〇CH2或_cH2CH2〇 視If況存在之置換亦可完全置換鏈中之所有碳原子。舉 例而言，C3脂族連接基團可視情況經_N(R$)_、_c(〇)·及 置換以形成·N(R$)c(〇)N(R$)·(脲連接基團）。 般而έ，術語「鄰近J係指取代基於包括兩個或兩個 以上奴原子之基團上的放置，其中該等取代基連接至相鄰 碳原子上。 一般而言，術語「偕位」係指取代基於包括兩個或兩個 以上碳原子之基團上的放置，其中該等取代基連接至同一 碳原子上。 術語「末端」及「内部」係指基團在取代基内之位置。 當基團存在於不進一步與化學結構之其餘部分鍵結之取代 基之末端時，該基團為端基。羧烷基亦即Rx0(0)C-烷基為 ι 52870.doc • 24· 201130810 末端使用之羧基之實例。當基團存在於取代基之中間或存 在於與化學結構之其餘部分鍵結之取代基的末端時該基團 為内部基團。烷基羧基（例如烷基-c(0)0-或烷基-〇C(〇» 及烷基羧基芳基（例如烷基-c(o)o-芳基·或烷基-〇(c〇)·芳 基-)為内部使用之羧基之實例。 如本文所述，自取代基伸至多環系統内之一個環中心之 鍵（如下文所示）表示多環系統内該等環之任一者中任何可 取代位置處取代基之取代。舉例而言，式D3表示取代基χ 在式D4中所示之任一位置處之可能取代：
此亦適用於稠合至視情況存在之環系統（其可由虛線表 示）之多環系統。舉例而言，在式D5中，χ為用於環A及環 φ B(環B為視情況存在之環）之視情況存在之取代基。
d5 然而’若多環系統中之兩個環各具有自各環中心伸出之 不同取代基’則除非另作說明，否則各取代基僅表示對與 其連接之環之取代。舉例而言，在式D6中，γ僅為環A之 視情況存在之取代基，且χ僅為環B之視情況存在之取代 152870.doc •25- 201130810
一如本文中所用，術語「烧氧基」或「烧硫基」係指經由 氧（「烷氧基」，亦即-0_烷基）或硫（「烷硫基」，亦即_s_烷 基）原子連接至分子或另一鏈或環之如上所定義之烷基。 術語Cn.m「烷氧基烷基」、Cn m「烷氧基烯基」、cn m 「烷氧基脂族」及Cn.m「烷氧基烷氧基」意謂視情況可經 一或多個烷氧基取代之烷基、烯基'脂族或烷氧基其令 烷基與烷氧基、烯基與烷氧基、脂族與烷氧基或烷氧基與 烷氧基之合併的所有碳數目視情況可在值n與值m之間。舉 例而言，C4_6烷氧基烷基具有分配於烷基與烷氧基部分之 間的總共4-6個碳’例如，其可為_Ch2〇ch2CH2CH3、 -ch2ch2och2ch3 或-CH2CH2CH2OCH3。 當在以上段落中描述之部分視情況經取代時，其可在 兩個部分之任一或兩者中在氧或硫之任一側經取代。舉 例而言，視情況經取代之C4烷氧基烷基可為例如 •CH2CH2OCH2(Me)CH3 或·<：Η2(0Η)0(：Η2(：Η2(：Η3 ; C5烷氧基稀 基可為例如·<：Η=<：ΗΟ(：Η2(：Η2(：Η3 或-CH=CHCH2OCH2CH3。 術語芳氧基、芳硫基、苄氧基或苄硫基係指經由氧 (「芳氧基」'苄氧基，例如-O-Ph、-0CH2Ph)或硫（「芳硫 基」’例如-S-Ph、-S-CH2Ph)原子連接至分子或另一鏈或環 的芳基或苄基。此外’術語「芳氧基烷基」、「苄氧基烷 152870.doc • 26· 201130810 基」 方氧基稀基」及「芳氧基脂族」意謂視情況可經一 或多個芳氧基或苄氧基取代之烷基、烯基或脂族。在此情 況下’各芳基、芳氧基、炫基、烯基或脂族之原子數目將 單獨指出。因此，5-6員芳氧基（C〗·4烷基）為經由氧原子連 接至Ci·4燒基鏈而又經由c〗-4院基鏈之末端碳連接至分子之 其餘部分的5-6員芳環。 如本文所用’術語r鹵素」或「鹵基」意謂F、Ci、Br •或I人 術語「函烷基」、「鹵烯基」、「齒脂族」及「齒烷氧基」 意謂視情況可經一或多個齒素原子取代之烷基、烯基、脂 族或烷氧基。舉例而言，C!·3鹵烷基可為且
Ci·2鹵烧氧基可為_〇c(Br)HCHF2。此術語包括全氟化炫 基，諸如-CF3及-CF2CF3。 如本文中所用，術語「氰基」係指CN(或-CsN)。 術语「氰基烷基」、「氰基烯基」、「氰基脂族」及「氰 • 基烷氧基J意謂視情況可經一或多個氰基取代之烷基、 烯基、脂族或烷氧基《舉例而言，Ci·3氰基烷基可為 •C(CN)2CH2CH3且 Cu氰基烯基可為=CHCH2(CN)。 如本文中所用，「胺基」係指_Nh2。 術語「胺基烷基」、「胺基烯基」、「胺基脂族」及「胺基 烷氧基」意謂視情況可經一或多個胺基取代之烷基、烯 基、脂族或烷氧基。舉例而言，C13胺基烷基可為 -CH(NH2)CH2CH2NH2i^ -〇CH2CH2NH2 〇 術語「羥基」係指·〇Η。 152870.doc •27- 201130810 術語「羥基烷基」、「羥基烯基」、「羥基脂族」及「羥基 烷氧基」意謂視情況可經一或多個·〇Η基團取代之院基、 稀基、脂族或院氧基。舉例而言，C ^ 3羥基烷基可為 -CH2CH2(OH)CH3且C4經基炫>氧基可為_〇CH2C(CH3)(OH)CH3。 如本文中所用，「羰基」當單獨或與另一基團結合使用 時係指-C(O)-或-C(0)H。舉例而言，如本文中所用，「烧 氧基羰基」係指諸如-c(o)o(烷基）之基團。 如本文中所用，「側氧基」係指=0 ’其中側氧基通常但 並非總是連接至碳原子。脂族鏈可視情況經羰基中斷或可 視情況經側氧基取代，且兩種表述皆指示相同含義：例 如-ch2-c(o)-ch3。 如本文中所用，在樹脂化學之背景中（例如使用固體樹 脂或可溶性樹脂或珠粒），術語「連接基團」係指使化合 物連接至固體載體或可溶性載體之雙官能化學部分。 在所有其他情況下，如本文中所用，「連接基團」係指 二價基團’其中兩個自由價在不同原子（例如碳或雜原子） 上或在同一原子上，但可經兩個不同取代基取代。舉例而 °亞甲基可為Ci烧基連接基團（-CH2·)，其可經兩個不同 基團取代，每一基團供給自由價之每一者（例如在ph_CH2_ ph中’其中亞甲基用作兩個苯環之間的連接基團）。伸乙 基可為C2烧基連接基團（_CH2CH2·)，其中兩個自由價在不 同原子上。舉例而言，醯胺基當置於鏈（例如_c〇NH_)之内 部位置時可用作連接基團。連接基團可為脂族鏈經某些官 能基中斷或在該鏈上之亞甲基單元經該官能基置換之結 152870.doc • 28· 201130810 果。例如，連接基團可為Cl_6脂族鏈，其中至多兩個亞甲 基單元經- C(O) -或-NH-取代（如-CH2-NH-CH2-C(0)-CH2-或 -ch2-nh-c(o)-ch2-中）。定義相同-CH2-NH-CH2-C(0)- CH2·及-CH2-NH-C(0)-CH2-基團之一替代方式係c3烷基鏈 視情況經至多兩個-c(0)_或-NH-部分中斷。環狀基團亦可 形成連接基團：例如1，6-環己二基可為兩個r基團之間的 連接基團，如在中。連接基團可另外視情況在任 ^ 何位置上經取代》 亦可能有R-CH=或型二價基團（其中兩個自由價在 同一原子上且連接至相同取代基）。在此情況下，此等類 型將由其IUPAC接受之名稱來命名。例如，次烧基（諸如， 二人甲基（-CH2)或亞乙基（=CH-CH3))將由本發明中連接基團 之定義所涵蓋。 如本文中所用，術語「保護基團」係指用於臨時阻斷多 官能化合物中一或多個所要反應性位點之試劑。在某些實 • 施例中，保護基具有以下特徵中之一或多種或較佳所有以 下特徵：a)以良好產率選擇性反應以得到對在一或多個其 他反應性位點處發生之反應穩定的經保護基質；及b)以良 好產率由不攻擊再生官能基之試劑選擇性移除。例示性保 護基詳述於Greene，T.W·，Wuts，P. G之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，J〇hn Wiley & s_，
York: 1999中，該文獻之全部内容以引用的方式併入本文 中。如本文中所用，術語「氮保護基」係指用以臨時阻斷 多官能化合物中之一或多個所要氮反應性位點之試劑。較 152870.doc -29- 201130810 佳氮保護基亦具有上文所例示之特徵，且某些例示性氮保 護基亦詳述於 Greene，T. W.，Wuts，p G 之"Pr〇tective Groups in 0rganic Synthesis" ’ 第三版，J〇hn wney & Sons，New York: 1999之第7章中。如本文中所用，術語 「可置換部分」或「脫離基」係指與如本文所定義之脂族 基或芳族基相關且經受由親核試劑進行之親核攻擊置換的 基團。 如本文中所用，「醯胺偶合劑」或「醯胺偶合試劑」意 謂與羧基部分之羥基部分反應由此使其易受親核攻擊的化 合物。例示性醯胺偶合劑包括DIC(二異丙基碳化二亞 胺）、EDCI(1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺）、 DCC(二環己基碳化二亞胺）、BOp(六氟磷酸笨并三唑_丨_基 氧基-參（二甲基胺基-鱗）、pyBOP((六氟磷酸苯并三唑-卜 基氧基）三吡咯啶鱗）、2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6-三氧雜三 磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物（T3P)等。 本發明化合物在本文中係由化學結構及/或化學名稱定 義。當化合物係由化學結構及化學名稱來命名且化學結構 與化學名稱有分岐時，化學結構決定化合物之身分。 本發明化合物 在一態樣中，本發明為具有結構式I之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽： 152870.doc • 30- 201130810
式i 其限制條件為具有式I之化合物不為選自以下之化合 φ 物：5-[[6-曱氡基_3·(4_曱氧苄醯基）_2_曱基_1H_吡咯并 [2,3-1>]°比啶-1-基]甲基]_01，01_二曱基_2^1_四唑_2_乙酸[(：入8 註冊號1097838-63-5]、5-[[5-(苄醯胺基）_2_噻唑基]硫基]· 2H-四。坐-2-乙酸[CAS註冊號 1099441-56-1]、2-丁 基-卜[[4-[(2-叛基苄酿基）胺基]苯基]曱基]_5_氯_m•咪唑_4_乙酸 [CAS s主冊號 114798-40-2]及 2- 丁基-1·[[4-[(2-羧基苄醯基） 胺基]笨基]甲基]-5-氣-1Η-咪唑-4-乙酸[CAS註冊號114773-45-4] ’或其醫藥學上可接受之鹽；其中： • 環Α為選自以下之單環或雙環：6至10員芳基、5至1〇員 雜芳基、C3_1()環脂族及4至1〇員雜環；其中該雜芳基或雜 環含有〇至3個獨立地選自N、〇及8之環雜原子丨 / 環B為選自苯基及5至6員雜芳基之單環，其中該雜芳某 含有至多三個獨立地選自N、〇及s之環雜原子； 方土 環D為5員雜芳基；其中 χ1係選自N及C ; X2係選自Ν及C-R2 ; χ3係選自Ν及C ; 152870.doc •31- 201130810 X4係選自N及C-R4 ;且 x5係選自N及C-R5 ; 其限制條件為x1或x3之至少一者為N，但不同時為N; R2係選自-Η、鹵素、-N〇2、-CN、CN6脂族基、C〗_6烷氧 基及環丙基環，其中R2獨立地經〇至3個RA取代；其中 各RA獨立地選自鹵素、·〇Η、（：丨_2烷氧基及Cu鹵烷氧 基； R4係選自鹵素 ' -Nth、-CN ' -R6、-OR6、-C(0)R6、 -C(0)OR6、_n(R6)2、-S(0)pR6、-S(0)2N(R6)2、-NR6S(0)2R6、 -C(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6 ; R5係選自齒素、_N02、-CN、-R6、-OR6、-C(0)R6、 -C(0)OR6、_>j(R6)2、-S(〇)pR6、-S(0)2N(R6)2、_NR6S(0)2R6、 •c(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6 ; P為選自0、1及2之整數； 各R6獨立地選自-Η、cN6脂族基及單環或雙環；其中 該環係選自6至1〇員芳基、5至1〇員雜芳基、C3 i()環脂族 及4至1〇員雜環；其中 當11為<^·6脂族基時，其獨立地經〇至6個尺7取代， 當R6為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經0至6個R8取 代，且 當116為芳基時，其獨立地經0至6個R8,取代； 各R獨立地選自_素、CN、側氧基、·〇κ9、Rl0、 _C(〇)R、4(0)0119、-S(0)mR9、-N(R9)2、-S(0)2N(R9)2、 •NR S(0)2R9、_c(〇)N(R、及 nr9c(〇)r9 ; 152870.doc 201130810 各R8獨立地選自鹵素、-CN、-N〇2、側氧基、Cu脂族 基、-R1。、_C(0)R9、-C(0)0R9、-OR9、-S(0)mR9、-N(R9)2、 -S(0)2N(R9)2、-NR9S(0)2R9、-<：(0)]^(119)2及以119(：(0)119 ; 各R8'獨立地選自鹵素、-CN、-N〇2、Cu脂族基、 -R10、-C(〇)R9、_C(0)0R9、-OR9、-S(0)mR9、-N(R9)2、 -S(0)2N(R9)2、-NR9S(0)2R9、-C(0)N(R9)2及-NR9C(0)R9 ; 各R9獨立地選自氫、Cl_6脂族基及單環或雙環；其中
該環係選自6至10員芳基、5至10員雜芳基、Cm環脂族 及4至1〇員雜環；其中， 當R為匸“脂族基時’其獨立地經〇至6個尺11取代，且 當R為環時，其獨立地經0至3個Ri2取代； 各11為獨立地選自6至1G員芳基、5至1G員雜芳基、（：3.10環 脂族及4至1〇員雜環之單環或雙環；其中 各尺1。獨立地經〇至3個R12取代； 各尺1獨立地選自鹵素、謂、-OH、Cl.4烧氧基及Cl-4齒 獨立地選自鹵素、_CN、_〇H、C"烷基、Ci-4鹵 土、Cl·4院氧基及烧氧基； R3係選自r*1 自H)H、 1_6脂族基及單環或雙環；其中該環係 雜環.其中土 5至10員雜芳基、Cl丨〇環脂族及4至1〇 萑R為〇1-6月旨族基時，1 告13 時其獨立地經0至6個R14取代； 田 為非芳族 ， 次雜方基時，其獨立地經〇至ό個W5取 152870.doc 33· 201130810 當R13為芳基時，其獨立地經0至6個R15'取代； 各R14獨立地選自函素、-CN、側氧基、-OR9、-R10、 -C(0)R9、.C(0)0R9、_S(0)mR9、-N(R9)2、-S(0)2N(R9)2、 -NR9S(0)2R9、-C(0)N(R9)2及-nr9c(o)r9 ; 各R15獨立地選自齒素、-CN、-N02、側氧基、Cu脂族 基、-R10、-C(0)R9、-C(0)0R9、-OR9、-S(0)mR9、-N(R9)2、 -s(o)2n(r9)2、-NR9S(0)2R9、-c(o)n(r9)2及-nr9c(o)r9 ;且 各R15'獨立地選自鹵素、-CN、-N〇2、C丨.6脂族基、-R10、 -C(0)R9、-C(0)OR9、-OR9、-S(0)mR9、-N(R9)2、-S(0)2N(R9)2、 -NR9S(0)2R9、-C(〇)N(R9)2及-NR9C(0)R9 ; R16及Rn各獨立地選自_H、氘、烷基、Ci_6鹵烷基及 鹵素，或 另外’ R16及R〗7獨立地選自Cl-6烷基及Cl.6鹵烷基，且 R 6及R17連同其所連接之原子一起形成環丙基環或齒環丙 基環； L為選自亞甲基、_c(〇)·、-〇·、-S(〇)m及_Nr1之連接 基團；其中 當1^為亞甲基時，其獨立地經0至2個R18取代； m為〇、1或2 ; R1係選自·η、Cl.6脂族基、C3_pt脂族、_c〇(Ci 6脂 族）、-CO(C3_6環脂族）、_c〇_(苯基）、节基及_c〇 (节基广 其中 田R係選自Cl·6脂族基、-CO-(苯基）、苄基及-CO·(苄基） 時，其獨立地經〇至3個1^取代；其中 152870.doc -34· 201130810 各rb獨立地選自鹵素、Cw烷基及cN2烷氧基； 各R18獨立地選自鹵素、_CN、Cl-6脂族基、c , t ^ l丨-6鹵脂族 基及（：3-6環脂族；或 另外，各R18獨立地選自Cl_6脂族基及匕6齒脂族基，且 兩個R18基團連同其所連接之原子一起形成環丙基環或 環丙基環； &衣3 〇為選自0、1及2之整數； 各JB獨立地選自鹵素、_N〇2、_CN、_R”、、 -C(0)〇H、-C(0)Nh2、-〇H、-SH、-NH2、-C(〇)R”、 -C(0)〇R19 . -C(O)N(R20)R19、-N(R2°)C(0)R19、_〇Ri9、 -SR19及-NR19R20 ;或 另外’兩個户基團連接至兩個鄰近環B原子且與該等環 原子一起形成5至6員雜環或5至6員雜芳基，該等環各獨立 地經0至2個RE取代，其中各re獨立地選自鹵素、Ci-2烷 基、Cw烷氧基、-CN及-OH ; 各R2G獨立地選自-H及Cu脂族基； 々 τϊ 1 9 各R獨立地選自C〗·6脂族基、c：3·6環脂族、苯基 '节 基、4至6員雜環及5至6員雜芳基；其中 當R為C1 —脂族基時，其獨立地經〇至3個Rc取代，其中 各R獨立地選自鹵素、_CN、_〇H、_Nh2、（^一環烷基、 C3-4齒環貌基、_〇(Cl 4烷基）、_〇(c3 4環烷基）' _〇(C3 4鹵 環炫基）、-CKCu鹵烷基）、_NH(Ci 4烷基）、_n(Ci_4烷基）2 及_NRV ;其中 -NR為含有連接至jB之環n原子的4至6員雜環，且其中 152870.doc •35· 201130810 該雜環含有另外0至2個選自〇及N之環雜原子； 當R 9為雜環或雜芳基時，其含有1至3個獨立地選自N、 0及S之環雜原子； 當R 9為笨基時，其獨立地經〇至3個rd取代，其中各rD 獨立地選自函素、Ci_4脂族基、-CN、-OH、-NH2、-0((:,.4 院基）、-ΝΗΚυ烷基）及_N(Cl 4烷基）2 ;且 當汉19為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至3個rd_取 代’其中各RD’獨立地選自鹵素、側氧基、Cl-4脂族基、 -CN、-oh、-Nh2、_〇((：丨 4 烷基）、_NH(Ci * 烧基）及 _n(Cm 坑基)2 ; L 為選自 _y_s〇2_、_nr21s〇2-、-S02NR21-、-Y-C(0；)-、 -NR21C(0)-及-C(0)NR2丨·之連接基團；其中 Y係選自單鍵、直鏈C!·2伸烷基連接基團及分支鏈（^伸 烧基連接基團’其中Cl_2伸烷基連接基團獨立地經〇至3個 鹵素原子取代； R21係選自氫、C,·6烷基、c!.6鹵烷基及C3-6環烷基環； η為選自〇、1、2及3之整數； 各JA獨立地選自自素、_N〇2、TN、、_c(〇)H、 -C(0)〇H、-C(0)NH2、·〇Η、-SH及-NH2、-C(0)R22、 -C(0)〇R22、_c(〇)N(R23)R22、-N(R23)C(〇)R22、-〇R22、 -SR22及-NR22R23 ; 各R23獨立地選自-H及（：丨_6脂族基； 各R22獨立地選自Cw脂族基、C：3·6環脂族環、苯基、节 基、4至6員雜環及5至6員雜芳基；其中 152870.doc •36· 201130810 當R為Cl·6脂族基時，其獨立地經〇至3個“取代，其中 各R獨立地選自齒素、_CN、·〇Η ' _ΝΗ2、&環烧基、 C3·』環烧基、_〇(Cl·4烧基）、·〇(〇3·4環烷基）、-〇(C3.4l| % 烧基）、自烧基）、_NH(Ci 4燒基）、_N(Ci.4烧基）2 及-NRV ;其中 -NRV為含有連接至jB之環N原子的4至6員雜環，且其中 該雜環含有另外〇至2個選自〇&N之環雜原子； 田R為雜環或雜芳基時，該環含有1至3個獨立地選自 N、Ο及S之環雜原子； 當R22為非芳族環或5至6員雜芳基時，其獨立地經〇至3 個RG取代，其中 各R獨立地選自鹵素、側氧基、Cm脂族基、-CN、 OH _NH2、-〇(C丨-4 烷基）、·ΝΗ((：ι 4 烷基）及 _N(C〗 4 烷 基）2 ;且 田R為笨基時，其獨立地經經〇至3個尺(5,取代，其中 各R獨立地選自鹵素、Ci-4脂族基、_CN、_〇H、 -NH2、-〇(Cl4 烷基）、烷基）及-N(Ci_4 烷基。 在—些實施例中，環A係選自苯基、5至6員雜芳基、C36 衣月曰族或5至6員雜環，其中該雜芳基或雜環含有1至2個選 自N及〇之環雜原子。在某些實施例中，環a係選自苯基或 5至6員雜環，其中該雜環含有1至2個選自0及N之環雜原 子。在其他實施例中’環A係選自苯基、吡啶、噻吩、呋 南喷疋、°比嗪、連°秦、娘咬、D辰嘹、嗎咐或η比洛。定。在 其他實施例中，環Α係選自苯基、嗎啉或吡咯啶。在其他 152870.doc •37· 201130810 實施例中’環A係選自苯基、連接嗎啉及N_連接^比哈 咬0 在一些實施例中，環Β係選自苯基、噻吩或6員雜芳基。 在其他實施例中，環Β係選自苯基、噻吩或吡咬。在某些 實施例中，環Β為苯基。 在一些實施例中’環D係選自η比略、η比嗤或咪唾。在其 他實施例中’環D為咪唑，且X1及X3為在某些實施例 中，環D為β比《«坐，且X1及X2為Ν。在其他實施例中，環〇為 吡咯，且X1或X3為Ν，但X1及X3不同時為ν。在其他實施例 中，環D為吡咯，且X1為Ν且X3為C。 在一些實施例中，R2係選自鹵素、-Η、環丙基環、Cm 烧基或Cl·4鹵烧基。在某些實施例中，R2係選自C1-4烧基 或-H »在其他實施例中，R2為曱基。 在一些實施例中，R4係選自齒素、-N02、-R6、-OR6、 -C(0)R6、-C(0)0R6、-N(R6)2、-S(0)pR6、-S(0)2N(R6)2、 -nr6s(o)2r6、-(：(〇)]^(116)2或小尺6(：(〇)116。在其他實施例 中，R4為-Η、鹵素、-CN、Ck脂族基、c3_6環脂族環基、 Cu齒脂族基、視情況經R8’取代之苯基或視情況經R8'取代 之苄基。在某些實施例中，R4係選自-H、函素、-CN、Cm 烷基、01.4鹵烷基、（：3-6環烷基、-〇((：1-4烷基）、-〇((：1_4鹵 烧基）、-0(C3-6環炫基）、·〇(苯基）、-0(經取代苯基）、 -〇(苄基）、-0(經取代 f 基）、-C(0)(c〗.4烷基）、-(:(0)((^-4 鹵烷基）、-c(o)(c3.6環烷基）、-c(o)(苯基）、-c(0)(經取代 苯基）、-C(O)(节基）、-C(0)(經取代f基）或-C(0)H ;其中 152870.doc • 38· 201130810 該等經取代苯環或苄環各經0至4個R8’取代。在其他實施例 中’ R4係選自-H、鹵素、_CN、乙基、甲基、丙基 '三氟 乙基、三氟甲基、環丙基、環戊基、環己基、環丙氧基、 環戊氧基、環己氧基、乙氧基、甲氧基、丙氧基、三氟甲 氧基、三氟乙氧基、苄醯基、苯基、苯氧基、曱基羰基、 乙基幾基、三氟甲基羰基、三氟乙基羰基或_c(〇)H ;其中 該等苄醯基、苯基或苯氧基各獨立地經〇至4個尺8,取代。在 φ 其他實施例中，r4係選自-H、鹵素、-CN、乙基、曱基、 丙基、三氟乙基、三氟曱基、環丙基、環戊基、環己基、 笨基、苄醯基、曱基羰基、乙基羰基、三氟曱基羰基、三 氟乙基羰基或-C(0)H ;其中該等苯基及苄醯基各獨立地經 〇至4個R8取代。在其他實施例中，R4係選自Η、碘、 -CN、甲基、2,2,2-二氟乙基、苄酿基、甲基幾基、三氟甲 基Ik基、-C(Ο)Η或本基，其中該苯基獨立地經〇至2個鹵素 取代。在其他實施例中，R4為經0至2個鹵素取代的苯基。 # 在其他實施例中，r4為經〇至2個氟取代的笨基。在其他實 施例中，R4係選自-H、-CN、甲基、2,2,2-三氟乙基、苄醯 基、甲基羰基、三氟曱基羰基、_C(0)H'苯基或氟苯基； 其中該氟苯基經〇至2個氟取代。 在一些實施例中，R5係選自齒素、_CN、獨立地經〇至4 個R7取代的Cw脂族基、Cw環脂族基、獨立地經〇至4個 R8取代的苯基或獨立地經〇至4個R8’取代的6員雜芳基。在 某些實施例中，R5係選自南素、_CN、獨立地經〇至^固“ 取代的C!·6烷基、C：3·6環脂族、獨立地經〇至4個尺8,取代的 152870.doc •39· 201130810 苯基或獨立地經〇到4個R8'取代的6員雜芳基。在其他實施 例中，R5係選自鹵素、-CN、經0至2個獨立地選自鹵素或 -ΟΗ之取代基貫例取代的c 1 烧基、3至6員環烧基、苯基 或6員雜芳基；其中該等苯基及6員雜芳環各經〇至3個獨立 地選自鹵素、Cm烷基、Cm鹵烷基、Cw烷氧基、Cm鹵烷 氧基及-CN之取代基實例取代。在其他實施例中，r5係選 自鹵素、-CN、乙基、甲基、丙基、3_6員環烷基、苯基、 。比咬基或嘧。定基；其中該等甲基、乙基及丙基各經〇至4個 鹵素或-OH取代’且其中該等苯基、0比D定基及。密咬基各經〇 至4個選自鹵素、C〗·2烷基、C!·2鹵烷基、Cw烷氧基或Cw 鹵烷氧基之取代基實例取代。在其他實施例中，R5係選 自-CN、乙基、甲基、丙基、環丙基、環戊基、環己基、 笨基或。比0定基，其中該等曱基、丙基及乙基各獨立地經〇 至2個鹵素或-0H取代，其中該苯基獨立地經〇至2個鹵素 或-CF3取代’且其中該η比咬基獨立地經〇至1個鹵素、匸12 烧氧基、C|_2鹵燒氧基或-CF3取代。在甚至其他實施例 中’ R5係選自-CN、2-羥乙基、曱基、環丙基、環戊基、 環己基、苯基或°比啶基；其中該笨基獨立地經〇至2個氟 或-CF3取代，且其中該吡啶基獨立地經〇到i個氟或氯取 代。在其他實施例中，R5係選自_CN、甲基、環丙基、環 戊基、環己基、笨基、η比啶基、弘氣-‘吼啶基或％氣_2_。比 啶基，其中該苯基獨立地經〇至2個氟或〇至i個_cf3取代。 在一些貫施例中，R16及R17各獨立地選自Η或甲基或替 代地，R16及R17連同其所連接之碳原子一起形成環丙基 152870.doc • 40- 201130810 環。在某些實施例中，R16及R17皆為-Η。 在一些實施例中，[係選自亞曱基、-C(O)-或-S-。在某 些實施例中，L係選自亞甲基或_s_。 在一些實施例中，0為〇。在某些實施例中，〇為1或2且 JB為鹵素。 在一些實施例中’ L’係選自_S〇2•或·Ch2S02-。在某些實 施例中，L，為-S02-。 鲁在一些實施例中，R"係選自七或(：1_6烷基。在某些實施 例中，R13為-H。 另外’本發明提供具有結構式I之化合物，其限制條件 為具有式I之化合物不為選自以下之化合物：5_[[6·甲氧基_ 3-(4-曱氧苄醯基）·2_甲基_1H_吡咯幷[2,3 b]吡啶-^基]甲 基]-α，α-二曱基-2H-四唑-2-乙酸[CAS註冊號1097838-63-5] 、 5-[[6- 曱氧基 -3-(4- 甲氧 苄醯基 ）-2- 甲基 -1H-吡咯并 [2,3-1)]°比咬-1-基]曱基]_α α_二甲基_2H-四》坐-2-乙酸之衍生 # 物（其中Η原子經甲基或乙基置換或曱基經Η原子置換）、5_ [[5-(苄醯胺基）-2-噻唑基]硫基]·2Η-四唑-2-乙酸[CAS註冊 號1099441-56-1]、5-[[5-(苄醯胺基）-2-噻唑基]硫基]-2Η-四 °坐-2-乙酸之衍生物（其中Η原子經曱基或乙基置換或甲基 經Η原子置換）、2-丁基-1-[[4-[(2-羧基苄醯基）胺基]笨基] 曱基]-5-氣-1Η-咪唑-4-乙酸[CAS註冊號114798-40-2]、2- 丁基-1-[[4-[(2-羧基苄醯基）胺基]苯基]曱基]_5·氣· 1Η_咪 唑-4-乙酸之衍生物（其中Η原子經甲基或乙基置換或甲基 經Η原子置換）、2-丁基-1-[[4·[(2-羧基苄醯基）胺基]苯基] 152870.doc -41 · 201130810 甲基氯-1H-咪唑·4_乙酸[CAS註冊號114773_45_4]及2 丁基-l-[[4-[(2_鲮基节醯基）胺基]苯基]甲基]_5氯，出·咪 唑-4 -乙酸之衍生物（其中H原子經甲基或乙基置換或〒基 經Η原子置換），或其醫藥學上可接受之鹽。 在第二態樣中，本發明係關於上述化合物，其進一步限 制條件為當環D為四唑且環8為噻唑時，[不為_8_。 " 在第二態樣中，本發明係關於上述化合物，其進—步限 制條件為當環D為咪唑以便χι為c,且乂為匕尺2;環Β為^ 基，且L為亞甲基時，R2不為_H、鹵素、c】·ό脂族基或環丙 基環。 在第四態樣中，本發明係關於上述化合物，其進一步限 制條件為當D為四唑且L為亞甲基時，兩個jB基團不連接至 兩個鄰近環B原子以形成稠合至環〇之6員雜環或6員雜芳 基環。 在第五態樣中，本發明係關於具有任一以下結構式之化 合物：
其中該等變數各可選自在上文實施例中所述之彼等變數。 在另一態樣中，本發明係關於具有任一以下結構式之化 合物： 152870.doc -42- 201130810
其中該等變數各可選自在上文實施例φ 他例中所述之彼等變數 以下結構式之化 在另一態樣中，本發明係關於具有任 合物：
其中該等變數各可選自在上文實施例中所述之彼等變數。 在另一態樣中，本發明係關於具有任—以下結構式之化 合物：
其中該等變數各可選自在上文實施例中所述之彼等變數。 在另一態樣中，本發明係關於具有任一以下結構式之化 合物： 152870.doc • 43- 201130810
其中該等變數各可選自在上文實施例中所述之彼等變數。 在另一態樣中’本發明係關於具有任一以下結構式之化
在上文貫施例中所述之彼等變數 其中該等變數各可谐+
152870.doc 201130810
1-14
1-59
Ο Ι·16
1-33
1-60 ςτ^Μβ / 3η〇2〇 CI 1-41 ΟΗ 9 1-44 (Λ。 ΟΗ 152870.doc -45 201130810
152870.doc • 46
201130810
152870.doc ·47· 201130810
I52870.doc
-48· 201130810
Q, 1-50 OH 1-45 α, Jo OH 1-52 Q,〇 Λν OH 1-53 Q/ 152870.doc 49 201130810
152870.doc • 50 201130810
1-8 、co2h 1-15 、co2h 1-69 Qv,。 fo jT/-Me M广N 、C02Et 1-56 Q,p fo jT/-Me Me^N ^co2h
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152870.doc -52 201130810 醫藥學上可接受之鹽及前藥 如本文中所用，短語「醫筚學 化仆人私 诸樂千上可接受之鹽」係指具有 式I之化合物之醫藥學上可接 千』接又之有機鹽或無機鹽。對於 在醫學中使用而言，且有式丨之介人& 對於 八负式1之化合物之鹽將為醫藥學上 可接受之鹽。然而，I他睡可搶田从在丨 /、他凰了適用於製備具有式I之化合 物或其醫藥學上可接受之越β罄 i按又您I省樂學上可接受之鹽可涉及 包涵另-分子’諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他平 衡離子°平衡離子可為使母體化合物上之電荷穩定之任何 有機或無機部分。此外，醫藥璺 晉樂干上可接受之鹽可於其結構 中具有-個以上帶電原子。多個帶電原子為醫藥學上可接 受之鹽之-部分的情況可具有多個平衡離子。因 學上可接受之鹽可具有-或多個帶電原子及/或-或多個 平衡離子。 本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自 適當無機及有機酸及驗之鹽。在一些實施例中，該等趟可 在化合物之最終分離及純化期間就地製備。在其他實^
中，該等鹽可於各別合忐牛聰士A U J 0成步驟中自游離形式之化合物製 備。 當具有式I之化合物為酸性或含有足夠酸性生物電等排 物體時，合適之「醫筚璺 糸學上可接受之鹽」係指自包括無機 鹼及有機鹼之醫藥學上可垃Α + Ρ 1接丈之無毒鹼製備的鹽。衍生自 無機鹼之鹽包括鋁、銨、叙、柄 ^ 秋约、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎮、猛 I亞錳_鈉、鋅及其類似物。特定實施例包括銨、 辦、鎖、舒及鈉鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒驗 152870.doc -53- 201130810 之皿巴括第胺、第二胺及第三胺、包括天然產生之經取 代胺在内的經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，諸 如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N，N1_二苄基乙二 胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二曱胺基乙醇、乙醇 胺、乙二胺、N-乙基嗎蛛、N-乙基娘咬、還原葡糖胺、葡 糖胺、組胺酸、海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、 葡曱胺（methylglucamine)、嗎琳、旅°秦、派咬、多元胺樹 脂、普魯卡因（procaine)、嘌呤、可可鹼（theobromine)、三 乙胺、三曱胺、三丙胺、緩血酸胺（trornethamine)及其類 似物。 當具有式I之化合物為鹼性或含有足夠鹼性生物電等排 物體時’鹽可由包括無機酸及有機酸之醫藥學上可接受之 無毒酸製備。該等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 酸、擰檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺 酸、氫溴酸、氫氣酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、 蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛 酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似 酸。特定實施例包括檸檬酸、氩溴酸、氫氣酸、順丁烯二 酸、磷酸、硫酸及酒石酸。其他例示性鹽包括（但不限 於）：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴 化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽 '酸式磷酸 鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽（tannate)、泛酸鹽、酒石酸氫 鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁稀二酸鹽、龍膽酸鹽 152870.doc •54· 201130810 (gentisate)、反丁稀二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醒·酸鹽、 蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、 乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（亦 即，1，1'_亞甲基-雙（2-羥基-3-萘曱酸鹽））。 上述醫藥學上可接受之鹽及其他典型醫藥學上可接受之 鹽的製備由Berg等人，「Pharmaceutical Salts,」《/. P/zarm. 1977:66·· 1-19更全面地描述，該文獻全部以引用方式 併入本文中。 除本文所述化合物及其醫藥學上可接受之鹽之外，此等 化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物（例如水合物）及 共晶體亦可用於治療或預防本文中所鑑別之病症的組合物 中〇 如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之溶劑合物」為 由一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子與本文所述之化合 物之一者締合所形成之溶劑合物。如本文中所用，術語 「水合物」意謂本文所述之化合物或其鹽，其進一步包括 化學計算量或非化學計算量的藉由非共價分子間力所結合 之水。術語溶劑合物包括水合物（例如半水合物、單水合 物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物）。 當醫藥活性化合物以在室溫下亦呈固體之另一物質（例 如羧酸、4,4'-聯吡啶或賦形劑）結晶時，得到「醫藥學上 可接受之共晶體」。一些醫藥學上可接受之賦形劑係描述 於下一部分中。可用於形成共晶體之其他醫藥學上可接受 之物質係由US FDA之GRAS(通常認為安全的）清單例示。 152870.doc -55- 201130810 除本文所述之化合物之外，此等化合物之醫藥學上可接 受之前藥亦可用於治療或預防本文中所鑑別之病症的組合 物中。 .「醫藥學上可接受之前藥」包括本文所述之化合物之任 何醫藥學上可接受之酯、酯之鹽或其他衍生物或其鹽，其 在投與接受者後能夠直接或間接提供本文所述之化合物。 尤其偏好之前藥為當向患者投與該等化合物時提高該化合 物之生物可用性（例如，藉由使經口投與之化合物更容易 吸收至血液中）或相對於母物質增強母化合物傳遞至生物 代謝區（例如，腦或淋巴系統）的彼等前藥。術語「前藥」 涵蓋可在生物條件下（活體外或活體内）水解、氧化、或另 外反應以提供本文所述之化合物的化合物之衍生物。前藥 之實例包括但不限於包含可生物水解部分的本發明化合物 之類似物或衍生物，諸如，可生物水解之醯胺、可生物水 解之酯、可生物水解之胺基曱酸酯、可生物水解之碳酸 酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之填酸酯類似物。前 藥之其他實例包括包含-NO、-N02、·ΟΝΟ或-0N02部分 的化合物之衍生物。前藥通常可使用熟知方法來製備，諸 如彼等由 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff 編，第5版）描述之方法。 醫藥組合物及投藥方法 本發明之組合物 在另一態樣中，本發明為包含醫藥學上可接受之載劑及 152870.doc -56- 201130810 上述化合物之組合物。 可將本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、共晶體及前藥調配為醫藥組合物或「調配物」。 典型調配物係藉由將具有式j之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、共晶體或前藥與載劑、稀釋劑或賦 形劑混合來製備。合適之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此 項技術者所熟知且包括諸如以下物質：碳水化合物、蠟、 φ 水/谷性及7或水膨脹性聚合物、親水性或疏水性物質、明 膠、油、溶劑、水及其類似物。所用特定載劑、稀釋劑或 賦形劑將視調配具有式I之化合物的方式及目的而定。溶 劑一般係基於熟習此項技術者認為投與哺乳動物安全 (GRAS-通常認為安全的）之溶劑來選擇。一般而言，安全 溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可與水混溶之 其他無毒溶劑。合適之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、 聚乙二醇（例如PEG 400、PEG 3〇〇)等及其混合物。調配物 • 亦可包括其他類型之賦形劑，諸如一或多種緩衝劑、穩定 劑、防黏劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、黏 合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、塗佈劑（例如 腸溶或緩慢釋放）、防腐劑、抗氧化劑、蔽光劑、助流 劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他 已知添加劑以提供藥物（亦即，具有式I之化合物或其醫藥 組合物）之精緻呈現或幫助製造醫藥產品（亦即，藥劑）。 調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而今， 將大體積藥物（亦即具有式I之化合物、其醫藥學上可接森 152870.doc -57- 201130810 之鹽、溶劑合物、共晶體或前藥，或穩定形式之化合物， 諸如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物）在一或 多種上述賦形劑存在下溶解於合適之溶劑中。視情況將具 有所需純度之化舍物與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、 賦形劑或穩定劑混合成魏調配物、磨碎粉末或水溶液。 調配可藉由在周圍溫度下在適當？11值下且以所需純度與生 本上"T接又之載劑混合來進行。調配物之pH值主要視化 〇物之特定用途及濃度而定，但可在約3至約8之範圍内。 當本文所述之試劑為藉由溶劑法形成之固體非晶形分散液 時，可在當形成混合物時將添加劑直接添加至喷霧乾燥溶 液中’諸如將添加劑溶冑或懸浮於該溶液中成毁料隨後 可對該漿料進行喷霧乾燥。或者，可在喷霧乾燥製程之後 添加添加劑以幫助形成最終調配產物。 通常將具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、共晶體或前藥調配至醫藥劑型中以使藥物之劑量 易於控制且使患者順應減方案。可針對各種投藥途徑及 類型來製備具有式了之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、共晶體或前藥之醫藥調配物。同_化合物；存 在多種劑型’此係因為不同醫學病狀可容許不同投 了與載劑物質組合以產生皁一劑型之活士、八 ^ H活性成份的量將視 所治療之個體及特定投藥模式而變。舉例而言，意欲經口 投與人類之延時釋放調配物可含有與適當且便利〜之量（可 在總組合物之約5%至約95%(重量··重晉、夕 更重）之間變化）的載劑 152870.doc • 58· 201130810 :質混配之約1至1〇〇〇 mg活性物質。可製備醫藥組合物以 提供易量測之里以供投藥^舉例而言，意欲供靜脈内輸注 之水溶液每$升溶訪含有約3至· μ§活性成份使得可以約 30 mL/h之速率進行合適體積之輸注。作為 一般建議，每 齊J所技與之抑制劑之初始醫藥有效量將在約〇.〇 1_1〇〇 mg/lcg之範圍内’亦即，約〇1至2〇毫克/公斤患者體重/
天，其中所用化合物之典型初始範圍為❹3至15毫克/公斤/ 天。 如本文所用之術語r治療有效量」意謂引起組織、系 統、動物或人類t之生物或醫藥反應之活性化合物或醫藥 試劑的量’其係由研究員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫 師來探尋。待投與化合物之「治療或醫藥有效量」將取決 於該等考慮因素且為改4、治癒或治療疾病或病症或其一 或多種症狀所必需之最低量。 具有式I之醫藥組合物將以某一方式（亦即，投藥之量、 濃度、時程、過程、媒劑及途徑符合優良醫學規範）來調 配給與及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特 定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、 病症之起因、藥劑之傳遞部位、投藥方法、投藥時程及從 業醫生已知之其他因素，諸如個別患者之年齡、體重及反 應0 術語「預防有效量」係指在獲得疾病或病症之前或在其 症狀顯現之前有效預防或實質上減少獲得疾病或病症之機 會或減輕疾病或病症或其一或多種症狀之嚴重程度。粗略 152870.doc -59· 201130810 而言，預防措施係在一級預防（為了預防疾病之發生）與二 級預防（疾病已發生且保護患者以防止此過程變得更糟）之 間分配。 可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所使用劑量 及濃度下對接受者無毒性，且包括：諸如磷酸鹽、檸檬酸 鹽及其他有機酸之緩衝劑；包括抗壞企酸及曱硫胺酸之抗 氧化劑；防腐劑（諸如十八烷基二曱基苄基氣化銨；氣化 羥季銨；氣化苯甲烴銨、苄索氣銨；苯酚、丁醇或苄 醇；諸如對羥基苯曱酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯之對羥基 苯曱酸烷酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3_戊醇；及間 甲酚）；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白； 諸如聚乙烯吡咯啶酮之親水性聚合物；諸如甘胺酸、麩醯 胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸之胺基酸；單 醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊 精；諸如EDTA之螯合劑；諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖 或山梨糖醇之糖類；諸如鈉之成鹽平衡離子；金屬錯合物 (例如Ζη-蛋白錯合物）；及/或諸如TWEENTM、PLURONICS™ 或聚乙二醇（PEG)之非離子界面活性劑。亦可將活性醫藥 成份截留於（例如）藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微 囊（分別為例如羥甲基纖維素或明膠微囊及聚（甲基丙稀酸 曱酯）微囊）中、膠狀藥物傳遞系統（例如脂質體、白蛋白微 球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊）中或巨乳液中。該 等技術揭不於 Remington 之 The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版 ’ University of the Sciences in 152870.doc -60- 201130810 編’ 20〇5(下文之「Remingt〇nis」）中。 控制藥物傳遞系統」向身體以適於藥物及所治療病狀 之精確控制方式供應藥物。初級目標係為了在作用部位達 f治療性藥物濃度歷時所需持續時間。術語「控制釋放」 •常用於指示修改藥物自劑型之釋放的多種方法。此術語包 括標記為「延長釋放」、「延遲釋放」、「修改釋放」或「持 續釋放J之製劑。一般而言，吾人可提供本文所述之試劑 • 經由使用廣泛多種聚合性載劑及包括可侵蝕性與非可侵蝕 性基質、滲透控制裝置、各種儲集裝置、腸溶塗膜及多微 粒控制裝置之控制釋放系統之控制釋放。 持續釋放製劑」為最常應用之控制釋放。持續釋放製 剑之合適實例包括含有化合物之固體疏水性聚合物的半透 性基質，此等基質呈成形物品（例如薄膜或微膠囊）之形 式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（2•羥 乙基-曱基丙烯酸酯）或聚（乙烯醇））、聚乳酸交酯（美國專利 籲第3,773,919號）、[-麵胺酸與丫-乙基_[-麵胺酸酯之共聚 物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸·乙醇酸共聚 物及聚經丁酸。 亦可製備立即釋放製劑。此等調配物之目標係為了使藥 物儘可能快地進入血流且達到作用部位。例如，為了快速 溶解，大多數錠劑經設計以經歷快速崩解成為顆粒隨後解 聚為精細微粒。以此提供更大暴露於溶解介質之表面積從 而使溶解速度加快。 本文所述之試劑可併入可侵蝕性或非可侵蝕性聚合性基 152870.doc • 61 · 201130810 質控制釋放裝置中。可侵钮性基質意謂水侵钮性或遇水膨 脹或水溶性，含義為在純水中可侵蝕或可膨脹或可溶解或 需要酸或驗之存在I充分電離聚合性基質，⑯而引起侵钱 或溶解《當與水性使用環境接觸時，可侵蝕性聚合性基質 吸收水且形成截留本文所述之試劑的遇水膨脹之膠凝或基 質。遇水膨脹基質逐漸侵I虫、膨服、崩解或溶.解於使用環 境中，進而控制本文所述之化合物向使用環境之釋放。此 遇水膨脹基質之-成份為遇水膨[水侵㈣或水溶性聚 合物，通常將其稱為滲透聚合物、水凝膠或遇水膨脹聚合 物。該等聚合物可為線性、分支或交聯的。聚合物可為均 聚物或共聚物。在某些實施财，其可為衍生自乙稀基、 丙稀酸s曰甲基丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、酯及氧化物單 體之合成聚合物。在其他實施例中，其可為自然存在之聚 合物之衍生物’諸如多醣(例如殼多糖、殼聚糖、葡聚糖 及錢殿粉；⑽膠、陳㈣、刺梧娜、刺槐豆膠、 黃畜樹膠、角又菜膠、印度膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚 糖）版籾（例如糊精及麥芽糊精）、親水性膠體（例如果 膠）、峨月旨（例如即磷脂）、耗酸鹽（例如海藻酸錢、海藻 酸鈉、海藻㈣或海藻酸約、丙二醇海藻酸鹽）' 明膠、 膠原蛋白及纖維素製品。纖維素製品為已藉由聽重複單元 上之經基之至少-部分與化合物反應以形錢連接或鱗連 接之取代基修飾的纖維素聚合物。舉例而言，纖維素乙基 纖維素具有連接於酶重複單元上的料接之乙基取代基， 而纖維素乙酸纖維素具有酯連接之乙酸取代基。在某些實 152870.doc •62· 201130810 施例中，用於可侵蝕性基質之纖維素製品包含水溶性及水 侵蝕性纖維素製品，可包括（例如）乙基纖維素（EC)、曱基 乙基纖維素（MEC)、羧曱基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙 基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、乙酸纖維素 (CA)、丙酸纖維素（CP)、丁酸纖維素（CB)、乙酸丁酸纖維 素（CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、乙酸苯偏三酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCAT)及乙基羥基乙基纖維素（EHEC)。在某些實施例 中，纖維素製品包含各種等級之低黏度（MW小於或等於 50,000 道爾頓（daltons)，例如 Dow MethocelTM 系列 E5、 E15LV、E50LV及K100LY)及高黏度（MW大於50,000道爾 頓，例如 E4MCR、E10MCR、K4M、K15M 及 K100M 及 Methocel™ K系列）HPMC。其他市售類型之HPMC包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。 適用作可侵蝕性基質材料之其他材料包括（但不限於）支 鏈澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘 油脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基 丙烯酸之共聚物（EUDRAGITO，Rohm America，Inc.， Piscataway，New Jersey)及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙 烯酸丁酯、曱基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙 酯、（2-二甲基胺基乙基）曱基丙烯酸酯及（三曱基胺基乙 基）甲基丙烯酸酯氣化物之均聚物及共聚物。 或者，本發明之試劑可藉由非可侵蝕性基質裝置或併入 其中投與。在該等裝置中，本文所述之試劑分佈於惰性基 152870.doc -63. 201130810 質中。試劑係藉由經由惰性基質之擴散來釋放。適用於惰 性基質之材料之實例包括不可溶性塑膠（例如丙稀酸曱醋_ 甲基丙烯酸曱酯共聚物、聚氣乙烯、聚乙烯）、親水性聚 合物（例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚乙歸η比洛咬 酮（亦稱為交聯聚維酮））及脂肪化合物（例如巴西標搁峨、 微晶蠟及甘油三酯）。該等裝置揭示於RemingtQn: The
Science and Practice of Pharmacy 第 20版（2000)中 〇 如上所述’本文所述之試劑亦可併入滲透控制裝置中。 該等裝置通常包括含有一或多個如本文所述試劑之核心及 圍繞該核心之水滲透性、非水溶解及非水侵蝕性塗層，該 塗層控制自水性使用環境流入核心之水量以促使藥物夢由 擠壓一些或整個核心釋放至使用環境中。在某些實施例 中’塗層為聚合性、水滲透性的且具有至少一個傳遞蜂。 滲透裝置之核心視情況包括用於經由該半透膜自周圍環境 吸收水之滲透劑。包含於此裝置之核心中的滲透劑可為遇 水膨脹之親水性聚合物或其可為酶原，亦稱為酶劑 (osmagent)。在裝置内產生壓力，使得試劑經由孔（其尺寸 經設計以使溶質擴散最少同時防止液體靜壓頭之上升）自 裝置中出來。滲透控制裝置之非限制性實例揭示於美國專 利申請案第09/495,061號中。 存在於核心中的遇水膨脹親水性聚合物之量可在約5至 約80 wt%之範圍内（包括例如10至50 wt%) »核心材料之非 限制性實例包括親水性乙烯基及丙烯酸系聚合物、諸如海 藻酸鈣之多醣、聚氧化乙烯（PE0)、聚乙二醇（PEG)、聚丙 152870.doc • 64· 201130810 二醇（PPG)、聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯）、聚（丙烯酸）' 聚（曱 基丙烯酸）、聚乙烯吡咯啶酮（PVP)及交聯PVP、聚乙烯醇 (PVA)、PVA/PVP共聚物及諸如甲基丙烯酸甲酯、乙醆乙 烯醋及其類似物的疏水性單體之pVA/PVP共聚物、含有大 PEO谈段之親水性聚胺基曱酸酯、交聯叛曱纖維素鈉、角 叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙 基曱基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)及羧乙基纖維 鲁素（CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非、明膠、三仙膠及羥基乙 酸澱粉鈉。其他材料包括水凝膠，其包含可藉由加成或藉 由縮聚反應形成的聚合物之互相滲透網狀組織，其中組份 可包含親水性及疏水性單體，諸如上文剛提及的。遇水膨 脹親水性聚合物包括（但不侷限於）pE〇、PEG、PVP、交聯 羧曱纖維素鈉、HPMC、羥基乙酸澱粉鈉、聚丙烯酸及交 聯形式或其混合物》 核心亦可包括酶原（或酶劑卜存在於核心中的酶原之量 • 可在約2至約70 Wt%之範圍内（包括（例如）10至50 wt%)e典 型類別之合適酶原為水溶性有機酸、鹽及糖，其能夠吸收 水’進而影響包裹塗層之障壁中的渗透壓梯度。典型適用 酶原包括（但不侷限於）硫酸鎂、氯化鎂、氣化鈣、氣化 鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化 卸、硫酸鈉、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌 醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸樣酸、丁二 酸、酒石酸及其混合物。在某些實施例中，酶原為葡萄 糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氣化鈉，包括其組 152870.doc -65- 201130810 合0 藥物傳遞之速率係藉由諸如滲透性及塗層厚度、含有藥 物層之滲透壓、水凝膠層之親水性程度及裝置表面積之因 素來控制。熟習此項技術者應瞭解增加塗層之厚度將降低 釋放速率，而以下任一者將提高釋放速率：提高塗層之滲 透性；增加水凝膠層之親水性；提高含有藥物層之滲透 壓；或增加裝置表面積。 在某些實施例中，本文所述試劑之顆粒需要在該滲透裝 置之操作期間夾帶至擠壓流體中。對於被較好夾帶之顆粒 而言’試劑藥物形式在顆粒有機會遷入錠劑核心中之前分 散於流體中。實現此舉之一手段係藉由添加崩解劑，其係 用於使壓製核心破碎成其粒狀組份。標準崩解劑之非限制 性貫例包括以下材料，諸如羥基乙酸澱粉鈉（例如 Explotab™ CLV)、微晶纖維素（例如AviceiTM)、微晶矽化纖 維素（例如ProSoIv™)及交聯羧甲纖維素鈉（例如Ac Di_s〇1™) 及熟習此項技術者已知之其他崩解劑。視特定調配物而 定，一些崩解劑比其他的更佳。若干崩解劑因遇水膨脹而 趨向於形成凝膠，因此防礙藥物自裝置之傳遞。當水進入 核心中時，非膠凝、非膨脹性崩解劑提供藥物顆粒在核心 内之更快速分散。在某些實施例中，非膠凝、非膨脹性崩 解劑為樹脂，例如離子交換樹脂。在—實施例中，樹脂為 Amberlite™ IRP 88(^ Rohm and Haas, Philadelphia, PA^i 得）。當使用崩解劑時，其以範圍在約⑶。/。核心試劑之内 之量存在。 152870.doc -66. 201130810 渗透裝置之另-實例為渗透膠囊。膠囊外殼或膠囊外殼 之分可為半透性的。膠囊可由粉末或液體來填充，該粉 末或液體係由本文所述之試劑、吸收水以提供渗透壓之賦 形劑及/或遇水膨脹聚合物、或視情況選用之溶解賦形劑 組成。膠囊核心亦可經如此製造以便其具有雙層或類似於 上述雙層、三層或同心幾何形狀之多層試劑。 適用於本發明的另—類別之滲透裝置包含經塗佈之可膨 脹旋劑’例如如EP378404十所述。經塗佈之可膨㈣劑包 含錠劑核心’其包含本文所述之試劑及膨脹性材料，較佳 為親水性聚合物’以膜塗佈該核心，膜含有洞或孔，在水 性使用環境中親水性聚合物可經由該洞或孔擠壓及執行該 試劑。或者’膜可含有聚合性或低分子量水溶性成孔劑。 成孔劑溶解於水性使用環境巾，料親水性聚合物及試劑 可由此擠壓之孔。成孔劑之實例為水溶性聚合物，諸如 HPMC、PEG及低分子量化合物，諸如甘油、嚴糖、葡萄 糖f氣化鈉。此外’孔可藉由使用雷射或其他機械手段在 塗層中鑽孔而在塗層中形成。在此類別之滲透裝置中，膜 材料可包含任何成膜聚合物，包括呈水滲透性或不渗透性 的聚合物，只要沈積於錠劑核心上的膜為多孔或含有水溶 性成孔劑或具有供水進入及藥物釋放之巨觀洞。此類別持 續釋放裝置之實施例亦可為多層，如例如在Ep3784〇4中所 述。 當本文所述之試劑為液體或油狀（諸如液體媒劑調配 物，如例如在WO05/0U634中所述）時，滲透控制釋放裝置 152870.doc •67· 201130810 可包含以複合壁形成且包含液體調配物之軟膠凝或明膠膠 囊’其中該壁包含在膠囊之外表面上形成的障壁層、在障 壁層上形成的可膨脹層及在可膨脹層上形成的半透性層。 傳遞埠連接液體調配物與水性使用環境。該等農置描述於 例如 US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、 US4627850、US4203440及US3995631中。 如上進一步說明’本文所述之試劑可以微粒形式提供， 其尺寸範圍通常在約10 μηι至約2 mm内（包括（例如）約1〇〇 μΓη至1 mm之直徑）。該等多微粒可封裝於例如膠囊（諸如明 膠膠囊或由諸如HPMCAS、HPMC或澱粉之水溶性聚合物 形成的膠囊）中；以於液體中之懸浮液或漿料形式給藥； 或其可藉由壓縮或此項技術中已知之其他方法成形至錠 劑、囊片或丸劑中。該等多微粒可藉由任何已知方法製 備’諸如濕式及乾式造粒方法、擠壓/滾圓、滾輪壓實、 熔融凝固或藉由噴霧塗覆種籽核心。舉例而言，在濕式及 乾式造粒方法中，本文所述之試劑及視情況選用賦形劑可 經粒化以形成所需尺寸之多微粒。 試劑可併入通常呈熱力學穩定的微乳液中，其為兩種不 互溶液體之各向同性澄清分散液（諸如油水），藉由界面活 性劑分子之界面膜使其穩定（EnCycl〇pedia 〇f pharmacemicai
Technology (New York: Marcel Dekker，1992) ’ 第 9卷）。界面 活性劑（乳化劑）、共界面活性劑（共乳化劑）、油相及水相 為製備微乳液所必需的。合適界面活性劑包括適用於製備 乳液的任何界面活性劑，例如通常用於製備乳膏之乳化 152870.doc -68- 201130810 劑。共界面活性劑（或「共乳化劑」）通常選自聚甘油衍生 物、甘油衍生物及脂肪醇之群。較佳乳化劑/共乳化劑組 合通常但未必選自由以下組成之群：單硬脂酸甘油醋及聚 氧乙烯硬脂酸酯；$乙二醇及乙二醇棕櫊基硬脂酸酯；及 辛酸及癸酸三甘油s旨及油醯基聚乙二醇甘㈣。水相不僅 包括水而且通常包括緩衝液、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇
(較佳較低分子置聚乙二醇（例如pEG 3〇〇及PEG 4〇〇))及/或 甘油及其類似物；而油相通常包含例如脂肪酸醋、經修飾 植物油、石夕油、單甘油酉旨 一甘油8旨及三甘油目旨之混合 物、PEG之單酯及雙酯（例如油醯基聚乙二醇甘油酯）等 等。 本文所述之化合物可併入醫藥學上可接受之奈米顆粒、 奈米球體及奈米囊劑調配物中（DeHe and Blanc〇 Priet〇 2005 Molecule 10:65-80)。奈米囊劑通常可以穩定及可再 生方式截留化合物（Henry-Michelland等人，1987 ; 鲁 Quintanar-Guerrero 專人，1998 ; Douglas 等人，1987)。為 了避免由於細胞内聚合物過載所致的副作用，可使用活體 内能降解之聚合物（例如生物可降解之聚烷基氰基丙烯酸 醋奈米顆粒）設計超細顆粒（尺寸約為0.1 μιη)。該等顆粒係 描述於先前技術（Couvreur等人，1980; 1988; zur Muhlen 等人 ’ 1998 ; Zambaux 等人 1998 ; Pinto-Alphandry 等人， 1995及美國專利第5，145,684號）中。 經本發明化合物塗佈之可植入裝置為本發明之另一實施 例。亦可將化合物塗佈在可植入醫學裝置（諸如珠粒）上， 152870.doc -69- 201130810 或與聚合物或其他分子共同調配以提供「藥物儲槽」，從 而允許藥物經一段比投與藥物水溶液更長之時間釋放。人 適塗層及經塗佈可植入裝置之一般製#係描述於美國^ 第6，晴，562號；第5,886,026號；及第53〇4,】21號中。該 等塗層通常為生物相容性聚合性材料，諸如水凝膠聚二 物、聚甲基二石夕氧烧、聚己内酷、聚乙二醇、聚乳酸、: 烯-乙酸乙稀醋及其混合物。塗層視情況可進一步經氟聚 石夕氧、多St、聚乙二醇、鱗脂或其組合之合適外塗層塗佈 以對組合物賦予控制釋放特徵。 調配物包括彼等適用於本文詳述之投藥途徑的調配物。 調配物可宜以單位劑型呈現且可由製藥學技術中所熟知之 方法中之任一者來製備。技術及調配物通常見於 R_ngt〇n’st。該等方法包括使活性成份與構成—或多種 配合劑之載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由使活 性成份與㈣載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且精細地 締合且接著（必要時）使產物成形來製備。 ;本發月化。物、組合物或調配物之術，吾「投與」意 月。物引入需要治療之動物系統中。當本發明化合物 與一或多種其他活性劑組合提供時，「投與」及其變體各 應理解為包括^卜人私t η β 0物及其他活性劑之同時及/或順次引 入0 t文斤述之組合物可視所治療疾病之嚴重程度及類型而 疋全身或局部投與：例如經口 (例如使用膠囊、散劑、溶 液'浮液、鍵劑、舌下錠劑及其類似物）、藉由吸入（例 152870.doc 201130810 如以氣溶膠、氣體、吸入器、霧化器或其類似物）、經耳 (例如使用滴耳劑）、經表面（例如使用乳膏、凝膠、擦劑、 洗劑、軟膏、糊狀物、經皮貼片等）、經眼（例如以滴眼 劑、眼用凝膠、眼用軟膏）、經直腸（例如使用灌腸劑或栓 劑）、經鼻、經頰、經陰道（例如使用灌洗器、子宮内避孕 器、陰道栓劑、陰道環或錠劑等）、經由植入式儲集器或 其類似物、或非經腸。如本文中使用之術語「非經腸」包 • 括（但不限於）皮下' 靜脈内、肌肉内、關節内、滑液内、 胸骨内、胸内、肝内、病灶内及顱内注射或輸注技術。該 等組合物較佳經口、腹膜内或靜脈内投與。 本文所述之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口 投與’該劑型包括（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或 溶液。用於經口投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上 可接爻之乳劑、微膠囊、溶液、懸浮液、糖漿及醜劑。除 活性化合物外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀 # 釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯曱酸苯曱 酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉籽 油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻 油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪 酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物亦可 包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味 劑及加香劑。 用於經口投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑 152870.doc -71- 201130810 及顆粒。在此錮阴 性醫藥學h ^ 1中’活性化合物可與至少一種惰 鱗酸二銷， 之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或 糖^ ^和⑷)填充劑或增效劑，諸如㈣、乳糖、薦 糖葡萄糖、甘露糖酿芬访** ,. 醇及夕馱，b)黏合劑，例如羧甲基纖 、、藻^鹽、明膠、聚乙稀°比錢酮U及阿拉伯 _ 』4如甘〉由，d)崩解劑，諸如禮脂-複脂，碳 s弓、馬鈴薯或木薯I粉、海藻酸、某些㈣鹽及碳酸 納’e)阻溶劑’諸如石躐，f)吸收促進劑，諸如四級敍化 合物，g)潤濕劑，例如十六醇及單硬脂酸甘油醋，h)吸附 劑，諸如高嶺土及膨潤土，及d濁滑劑，諸如滑石、硬脂 酸辦、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇，十二烧基硫酸納及其混 δ物旋劑可未經包衣或可藉由已知技術（包括微囊化）經 匕衣以掩蔽7人不快之味道或在胃腸道中延遲崩解及吸附 且藉此提供經較長時段之持續作用。舉例而言，可採用延 時材料，諸如單獨或與蠟一起之單硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯。可使用水溶性味道掩蔽材料，諸如羥丙基-甲 基纖維素或羥丙基-纖維素。 適用於經口投與的式I之化合物之調配物可以個別單位 來製備’諸如錠劑、丸劑、糖衣鍵、口含劑、水性或油性 懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊（例 如明膠膠囊）、糖漿或酏劑。意欲經口使用的化合物之調 配物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方 法來製備。 壓製錠劑可藉由在合適機器中壓製視情況與黏合劑、潤 152870.doc -72- 201130810 滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之 呈自由流動形式的活性成份（諸如散劑或顆粒）來製備。模 製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之 粉末狀活性成份之混合物來製造。 供口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊之形式存在，其 中使活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體 稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊之形式存在，其中使活性成 φ 份與諸如聚乙二醇之水溶性載劑或例如花生油、液體石蠟 或撖禮油之油介質混合。 活性化合物亦可呈具有如上所述之一或多種賦形劑之微 囊封形式。
若需要水性懸浮液用於口服使用，則將活性成份與乳化 劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑及/或 調味劑。糖漿及酏劑可與例如甘油、丙二醇'山梨糖醇或 蔗糖之甜味劑一起調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防 腐劑、調味劑及著色劑以及抗氧化劑。 本文所述之組合物之無菌可注射形式（例如用於非經腸 投藥）可為水性或油性懸浮液.可根據此項技術中已知之 技術使用適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配此等懸浮液。 無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶 劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如丨 y —呢落液之 形式。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液 (Ringer’s s〇lution)及等張氯化納溶液。此外，無菌不=發 性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用 π 1可溫 152870.doc •73- 201130810 和不揮發性油’包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸 之脂肪酸及其甘油酯衍生物如尤其呈聚氧乙基化形式之天 然醫藥學上可接受之油（諸如撖欖油或萬麻油）般適用於τ /主射性製劑中。此等油溶液或料液亦可含有長鍵醇稀釋 劑或分散劑’諸如缓甲基纖維素或_分散劑，其通常用 於調配醫藥學上可接受之劑型’包括乳液及懸浮液。其他 常用之界面活性劑（諸如吐溫（Tweens)、司盤（Spans))及i 他常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型： 礼化劑或生物可用性增強劑亦可用於可注射調配物之目 的0 油性懸浮液可藉由使式I之化合物懸浮於例如花生油、 撖欖油、芝麻油或椰子油之植物油，或諸如液體石蠟之礦 物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬 石蠟或鯨蠟醇。可添加諸如上文所述之甜味劑及調味劑以 提供可口之口服製劑。藉由添加諸如丁基化羥基大茴香醚 或α-生育酚之抗氧化劑可保存此等組合物。 式I化合物之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液 之賦形劑混雜之活性物質。該等賦形劑包括懸浮劑，諸如 羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃 蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然產生之磷 脂（例如卵磷脂）、氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如聚氧乙 烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十 七伸乙基氧基十六醇）' 氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣 152870.doc • 74- 201130810 醇肝之偏s旨的縮合產物（例如聚氧乙浠脫水山梨糖醇單油 酸醋水十生懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對經 基笨甲酸乙r曰或對經基苯甲酸正丙酷；一或多種著色劑； 一或多種調味劑及-或多種甜味劑，諸如餘或糖精。 可對可沒射調配物進行滅菌，例如，#由經渡菌器過 滤，或藉由併入呈無菌固體組合物形式的滅菌齊卜該等组 合物可在使用前溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射 介質中。 為了延長本文所述之化合物的效應，常常需要減緩來自 皮下或肌肉内注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不 良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。化合 物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小 及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒 劑中來達成非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在可生 物降解聚合4勿中形成化合#之微囊封基質（諸#聚乳酸交 酯-聚乙交酯）來製造可注射儲槽形式。視化合物與聚合物 之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物 釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚（原酸 酯）及聚（酸酐p亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之 脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。 可注射溶液或微乳液可藉由局部快速注射引入患者血流 内。或者’可能宜以維持本發明化合物之恆定循環濃度之 方式來技與溶液或微乳液。為了維持該怪定濃度，可利用 連續靜脈内傳遞裝置。該裝置之實例為Deltec CADD_ 152870.doc •75· 201130810 plus™型5400靜脈泵β 用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由 將本文所述化合物與合適的㈣激㈣㈣丨或载劑^如 可可月曰$躐、聚乙二醇或检劑峨）混合來製備，該等賦 形劑或載劑在關溫度下為關但在體溫下為液體°，且因 此在直腸或陰道时融化且釋放活性化合物。適於陰道投 與之其他調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊： 物、發泡體或喷霧形式呈遞。 本文所述之醫藥組合物亦可表面投與，尤其當治療目標 包括藉由表面施用容易達到之區域或器官（包括眼、耳= 皮膚或下腸道之疾病）時。對於此等區域或器官之每一者 而言’易於製備適當表面調配物。 用於表面或透皮奴與本文所述化合物的劑型包括軟膏、 糊狀物 ' 乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸入劑 或貼片。在無菌條件下，將活性組份與醫藥學上可接受之 載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑按要求混合。在本發明之 範内亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑。此外，本發 明還涉及透皮貼片之使用，該透皮貼片具有向身體可控性 地傳遞化合物這一額外的優點。這類劑型也可以通過在適 合的介質中溶解或分配化合物來製備。也可以使用吸收強 化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或將 化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。下腸道之 局部應用可以直腸栓劑調配物（參見上文）或以適當灌腸劑 調配物實現。亦可使用表面經皮貼片。 152870.doc • 76· 201130810 對於表面施用而言，醫藥組合物可調配於含有懸浮或溶 7於一或多種載劑中之活性組份之合適軟膏中。適於表面 投與本發明化合物之載劑包括（但不限於）礦物油、液體礦 白礦月曰/¾ 一醇、聚氧乙稀、聚氧丙烯化合物、乳化 蝶及水。或者，醫藥經合物可調配於含有懸浮或溶解於一 或夕種醫藥學上可接受之載劑中之活性組份的合適洗劑或 礼膏中。適當載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水 • 〖梨糖醇酿、聚山梨酸醋60、鯨蠟基㈣、鯨蠟硬脂基 醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。 子於眼用用途而5 ’醫藥組合物可在有或無諸如氯化苯 甲基燒錄之防腐劑之情況下，調配成於等張、pH值經調節 ^無菌生理鹽水巾之㈣尺寸化料液，或較佳調配成於 等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中之溶液。或者，對於 眼用用途而言’醫藥組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏 中。為治療眼部或其他外部組織⑼如口腔及皮膚），調配 #物可以含有（例如）_至㈣咖量之活性成份之表面軟 膏或乳膏形式施用。當於軟膏中調配時，活性成份可與油 基石蠟基劑或水可混溶軟膏基劑一起採用。 或者，活性成份可與水包油乳膏基劑-起調配成乳膏。 必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即，具有兩個 或兩個以上經基之醇，諸如丙二醇、丁院u-二醇、甘露 糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇（包括PEG 400)及其混 合物。表面調配物可理想地包括增強活性成份吸收或渗透 穿過皮膚或其他受感染區域之化合物。該等皮膚渗透增強 152870.doc •77- 201130810 劑之實例包括二曱亞砜及相關類似物。 使用具有式I之化合物製備的乳液之油相可自已知成广 以已知方式構成。雖然該相可僅包含一種乳化劑（亦稱為 emulgent)，但其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或 與脂肪及油兩者的混合物。親水性乳化劑可與親脂性乳化 劑（其用作穩定劑）一起包括在内。在一些實施例中，乳化 劑包括油及脂肪兩者具有或不具有穩定劑之乳化劑—起組 成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起組成所謂乳化軟膏基 質，該乳化軟膏基質形成乳f調配物之油性分散相。適用 於具有式I化合物之調配物中的乳化劑及乳液穩定劑包括 TWeenTM-60、SpanTM_8〇、十六醇十八醇混合物苄醇、 十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。 醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或藉由吸入投與。根據醫 藥調配技術中所熟知之技術製備該等組合物，且可採用苄 醇或其他適當防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳 氟化=物及/或其他習知增溶或分散劑而加以製備為於生 理鹽水中之溶液。適合於肺内或經鼻投與之調配物具有 (例如）0.1至500微米範圍内之粒度（包括以諸如〇5微米、！ 微米、30微米、35微米等之微米增量在〇1微米與5〇〇微米 之間的範圍内之粒度），其係藉由經鼻孔快速吸入或藉由 & 口吸入以達到肺泡囊來投與。 視技與藥物所用之方法而^，可以多種方式封裝醫藥組 合物(或調配物)以供使用…般而言，供分配用之物品包 其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。合適容器為 152870.doc •78· 201130810 熟習此項技術者所孰知且白紅& f , 々…夫且匕括诸如瓶（塑膠及玻璃）、藥 女瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可 包括防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之内含物。另外，容 器上附有描述容器内含物之標籤。該標籤亦可包括適當警 告0 調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓶 及小瓶）中，且可在冷涞乾燥（康乾）條件下儲存，僅需在臨 #肖前添加無菌注射用液體載劑（例如水）。即用型注射溶液 及懸浮液係由先前所述㈣之無菌㈣、難及旋劑製 備。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單 位日次劑量或其適當部分之活性成份的彼等調配物。 在另一態樣中，具有式1之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽、共晶體、溶劑合物或前藥可調配於包含獸醫載劑之 獸醫組合物中。獸醫載劑為適用於達成投與組合物之目的 之物質且可為其他方面在獸醫學技術中為惰性或可接受的 鲁 且與活性成份相容之固體、液體或氣體物質。此等獸醫組 合物可非經腸、經口或藉由任何其他所要途徑投與。 使用方法 在另一態樣中，本發明亦提供一種用於預防或減輕患者 中涉及CRTH2受體之疾病或病症的嚴重程度或治療患有該 疾病或病症之患者的方法’其包含向該患者投與治療有效 量之本發明化合物。 在此態樣之一實施例中，所治療疾病或病症為哮喘、異 位性皮炎、過敏性鼻炎、過敏症、格雷夫斯氏病（Grave，s I52870.doc •79- 201130810
Disease)、急性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎、乾酪性鼻 炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎、藥物性鼻炎、 膜性鼻炎、格魯布性鼻炎（croUpOUS rhinitis)、纖維素性鼻 炎、偽膜性鼻炎、腺病質鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節 性鼻炎、神經性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、止咳活性 (antitussive activity)、支氣管哮喘、過敏性哮喘、内因性 哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、慢性哮喘、頑固性哮 喘、晚期哮喘、氣管過度反應、支氣管炎、慢性支氣管 炎、嗜伊紅血球性支氣管炎、導致間質性纖維化之慢性發 炎性肺病、間質性肺病（ILD)、特發性肺纖維化、與類風 濕性關節炎相關之ILD、硬皮病肺病、慢性阻塞性肺病 (COPD)、慢性竇炎、結膜炎、過敏性結膜炎、囊腫性纖 維化、法尼氏肺（fanner's lung)、纖維樣肺、過敏性肺病、 超敏性肺炎、特發性間質性肺炎、鼻充血、鼻息肉病、中 耳炎、與發炎相關之慢性咳嗽、全身性過敏反應、過敏性 反應、藥物過敏症、昆蟲叮咬過敏症、食物相關性過敏 症’具有偏頭痛、鼻炎或濕疹症狀之食物相關性過敏症， 關節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎自體免疫性關節 炎、血清陰性關節炎、脊椎關節病、強直性脊椎炎、牛皮 癖性關節炎、萊特爾氏病（Reiter，s disease)、骨關節炎、全 身性硬化症、牛皮癖、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性 皮炎、皮膚嗜伊紅血球增多、慢性皮膚潰瘍、皮膚紅斑性 狼瘡症、接觸性過敏、過敏性接觸性皮炎、嗜伊紅血球性 毛囊炎、乳糜填（Celiac disease)、膽囊炎、克羅恩氏病 152870.doc •80- 201130810 (Crohn's disease)、腸炎、嗜伊紅血球性腸胃炎、嗜伊紅血 球性食道炎、與血清陰性關節病相關之腸病、胃炎、發炎 性腸病、大腸急躁症、實體器官移植之後的急性及慢性同 種異體移植排斥反應、慢性移植物對抗宿主疾病、皮膚移 植排斥反應、骨髓移植排斥反應、發炎、痛覺過敏、異常 疼痛、神經痛、红斑性狼瘡症、全身性紅斑性狼瘡症、橋 本曱狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病 (Grave's disease)、I型糖尿病、嗜伊紅血球增多筋膜炎、 高免疫球蛋白E症候群、特發性血小板減少性紫斑症、術 後黏連’心臟、腦、四肢之缺血性/再灌注損傷，肝炎、 肥大細胞增多症、乳房炎、陰道炎、管炎、肌炎、嗜驗 性細胞白血病、嗜鹼性白血球增多或謝格·司托司症候群 (Churg-Strauss syndrome)。以本發明組合物治療的疾病或 病症更佳為哮喘或預防哮喘發作。以本發明組合物治療的 疾病或病症亦可為過敏性鼻炎。所治療之疾病或病症亦可 為慢性阻塞性肺病《所治療之疾病或病症亦可為神經痛。 所治療之疾病或病症亦可為異位性皮炎。所治療之疾病或 病症亦可為過敏性結膜炎.所治療之疾病或病症亦可為選 自以下之胃腸道相關性疾病及病症：克羅恩氏病、嗜伊紅 企球性腸胃炎、嗜伊紅血球性食道炎、發炎性腸病或大腸 急躁症。 在另一態樣中’本發明化合物為可用於例如預防及/或 治療病狀或病症的CRTH2拮抗劑，認為需要此物質來降低 或消除CRTH2活性。CRTH2拮抗劑可用以幫助預防及/或 152870.doc •81· 201130810 :療:：如Th2細胞、嗜伊紅血球、唁驗性細胞、血小 r,"!^^(Langerhans =介導、調節或影響之疾病或病症。其亦可用以幫助預 防或治療由咖2及其代謝物（諸如13，14_二氫_15嗣基_ PGD2及15_格A1⑽叫)所介導、調節或影響之疾病 或病症。 定4 術語「疾病、「病症及「 J及病狀」在本文中可互換使用 以指示CRTH2受體介導之醫學病狀或病理病狀。 如本文中所使用，術語「個體」或「患者」可互換使 用術居「個體」及「患者」係指動物（例如鳥類，諸如 小雞、鹤鶉或火雞、或哺乳動物卜「哺乳動物」包括非靈 長類（例如母牛、豬、馬、綿羊、兔、天竺鼠、大鼠、 貓、狗及小鼠）及靈長類（例如猴、黑猩猩及人類），且尤其 是人類。在一實施例中，個體為非人類動物，諸如農畜 (例如馬、母牛、豬或綿羊）、或寵物（例如狗、貓、天竺鼠 或兔）。在另一實施例中，個體為人類。 如本文中所用，術語「生物樣品」意謂活體外或離體樣 品’且包括（不限於）細胞培養物或其提取物；自哺乳動物 或其提取物獲得之活組織檢查材料；血液、唾液、尿、翼 便、精液、眼淚、淋巴液、眼内液' 玻璃狀液或其他體液 或其提取物。 有關病症或疾病之「治療」係指減輕或消除病症或疾病 之起因及/或影響。如本文中所用，術語「治療」係指由 152870.doc -82- 201130810 投與-或多種療法（例如―或多種治療劑，諸如本發明之 =合物或組合物）引起CRTH2受體所介導之病狀的進展、 嚴重程度及/或持續時間的縮短或改善，或該病狀之一或 多種症狀（較佳—或多種可㈣症狀）的改善。在特定實施 例中術治療」係指改進CRTH2受體所介導之病狀的 至少:個可量測之物理參數。在其他實施例中，術語「治 療」係才日在身體上藉由例如使可辨別症狀穩定、在生理學 上藉由使例如物理參數穩定或兩者來抑制受體所介 導之病狀之進展。 如本文中所用，術語「預防」係指預先投與藥劑以防止 或緩和發作。-般技術者（本發明方法中請專利範圍所面 向的)認識到術語「預防」並非絕對項。在醫學技術令， 應瞭解預防性投與藥物實質上削弱病狀之可能性或嚴重 陡且此為預期之目的。舉例而言，在醫師桌上手冊 (y an s Desk Reference，作為此領域之標準教科書） 中，術語「預防」出現數百次。如本文中所用，有關病症 或疾病之術語「預防」係指在顯現出疾病或病症之前避免 該疾病或病症之起因及/或影響。如本文中所用，術語 預防J《「預防使用」係指任何醫學或公共衛生程序， 其目的在於預防而非治療或治癒疾病。如本文中所用，術 語「預防」亦職降低獲得或產生給^狀之風險，或減 少或抑制未生病但已將要或可能將要患病之個體中該病狀 之復發。 在—實施例中，本發明之方法為針對具有發生⑶而受 I52870.doc • 83· 201130810 體相關性疾病或症狀之誘因的患者（較佳人類）之預防或 「搶先」措施。舉例而言，本文所述之化合物可用以預防 哮喘發作或過敏性鼻炎之發病或復發，或預防異位性皮炎 之發病或復發。 本文所述之化合物及醫藥組合物可單獨或以組合療法形 式用於治療或預防受例如Th2細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼性 、-田胞血小板、郎格罕氏細胞、樹突狀細胞或肥大細胞所 介導、調節或影響之疾病或病症。其亦可用以幫助預防或 π療由PGD2及其代謝物（諸如1314·二氫_15•酮基_pGD2及 15-去氧-A1 2，1，-PGD2)所介導、調節或影響之疾病或病 症0 CRTH2拮抗劑可適用於預防及/或治療以Th2細胞、嗜伊 紅血球及嗜鹼性細胞之不良活化為特徵的疾病及病症例 如哮喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎、過敏症（例如食物過 敏症、粉塵過敏症、花粉過敏症、黴菌過敏症）及格雷夫 斯氏病。CRTH2拮抗劑或促效劑可用以幫助預防及/或治 療以下類型之疾病、病狀及病症： (1)呼吸道/障礙性氣管疾病及病症’包括：急性鼻 炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(諸如乾酪性鼻 炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎）、藥物性鼻 炎、膜性鼻炎（包括浮膜性、纖維素性及偽膜性鼻炎）、腺 病質鼻炎、常年性過敏性鼻炎、季節性鼻炎（包括神經性 鼻炎（花粉熱）及血管舒縮性鼻炎）、止咳活性、哮喘（諸如 支氣管性、過敏性、内源性、外源性及粉塵哮喘，尤其是 152870.doc •84· 201130810 k性或頑固性哮喘（例如晚期哮喘及氣管過度反應、支氣 官炎(包括慢性及嗜伊紅血球支氣管炎）、導致間質性纖維 化之陵性發炎性肺病’諸如間質性肺病（ild)(例如特發性 肺纖.，隹化或與類風濕性關節炎相關之ILD、硬皮病肺病或 其他自體免疫性病狀）、慢性阻塞性肺病（c〇pD)(諸如不可 逆(·生COPD)、慢性竇炎、結膜炎(例如過敏性結膜炎）、囊 腫I·生纖維化、法尼氏肺及相關性疾病、纖維樣肺、過敏性 肺病、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、#充血、鼻息肉 病、中耳炎及與發炎相關或醫原性誘發之慢性咳嗷； (2) 王身性過敏反應或過敏性反應、藥物過敏症（例如 對青黴素、頭孢菌素）、昆蟲叮咬過敏症及食物相關性過 敏症，其可遠離腸管產生影響； (3) 骨及關節相關性疾病及病症，包括：關節炎（包括 風濕性、傳染性、自體免疫性、血清陰性）、脊椎關節病 (諸如強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病）、骨 關節炎及全身性硬化症； (4) 皮膚及眼相關性疾病及病症，包括：牛皮癬、異位 性皮炎、接觸性皮炎、其他濕疹、皮炎、脂溢性皮炎、皮 膚嗜伊紅血球增多、慢性皮膚潰瘍、皮膚紅斑性狼瘡症、 接觸性過敏/過敏性接觸性皮炎（包括對有毒常青藤、漆樹 或橡樹之敏感性）、及嗜伊紅血球毛囊炎（太藤氏病（〇fujils disease))； (5) 胃腸道相關性疾病及病症，包括：乳糜瀉、膽囊 炎、克羅恩氏病、腸炎（包括嗜伊紅血球腸胃炎）、嗜伊紅 152870.doc -85- 201130810 血球食道炎、與血清陰性關節病相關之腸病、胃炎、發炎 性腸病及大腸急躁症； (6)移植排斥反應相關性病狀，包括：在實體器官移植 (例如腎臟、心臟、肝臟、肺及角膜移植）之後的急性及慢 性同種異體移植排斥反應、慢性移植物對抗宿主疾病、皮 膚移植排斥反應及骨髓移植排斥反應； ⑺發炎； (8)痛覺過敏、異常疼痛及神經痛；及 (8)其他疾病及病症’包括：紅斑性狼瘡症；全身性紅 斑性狼瘡症、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、I型糖尿 病、嗜伊紅血球增多筋膜炎、高免疫球蛋白E症候群、特 發性血小板減少性紫斑症、術後黏連，心臟、腦、四肢之 缺血性/再灌注損傷，肝炎（酒精性、脂肪變性肝炎及慢性 病毒性）、肥大細胞增多症（皮膚及全身性）、乳房炎（乳 腺）、陰道炎、血管炎（例如壞死性、皮膚及過敏性血管 炎）、肌炎（包括多發性肌炎、皮肌炎）、嗜鹼性細胞相關性 疾病（包括嗜鹼性細胞白血病及嗜鹼性白血球增多）、及嗜 伊紅血球相關性疾病（諸如謝格-司托司症候群）。 本發明之化合物及組合物亦適用於獸醫學上治療伴侣動 物、外來動物及農畜，包括（不限於）狗、貓、小鼠、大 鼠、倉鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、馬、豬及牛。 在另一實施例中，本發明提供一種降低生物樣品中 CRTH2受體活性之方法，其包含使該生物樣本與本發明之 化合物或組合物接觸。在生物樣品中使用（：尺1^12受體拮抗 I52870.doc • 86 · 201130810 劑適用於熟習此項技術者已知之多種目的。該等目的之實 例包括（不限於）生物檢定及生物樣本儲存。 組合療法 本文所述之化合物及醫藥組合物可與一或多種其他治療 劑以組合療法使用。對於與一種以上活性劑組合治療，若 該等活性劑於各別劑量調配物中，該等活性劑可分開投藥 或聯合投藥。另外，一種藥劑投藥可在其他藥劑投藥之 Φ 前、同時或之後。 當與其他藥劑共投與時，例如當與另一疼痛藥物共投與 時，第二藥劑之「有效量」將視所用藥物類型而定。核准 藥劑之適合劑量已知，且可由熟習此項技術者根據個體之 病狀、所治療病狀之類型及本文所述化合物之使用量調 整。在未明確指出用量之情況下，應採用有效量。舉例而 言，本文所述之化合物可投與個體在約〇 〇 i至約丨〇,〇〇〇毫 克/公斤體重/天’約0.01至約5000毫克/公斤體重/天，約 # 0·01至約3000毫克/公斤體重/天，約0.01至約1000毫克/公 斤體重/天’約0.01至約500毫克/公斤體重/天，約〇〇1至約 300毫克/公斤體重/天，約〇.〇1至約100毫克/公斤體重/天間 之劑量範圍内。 當使用「組合療法」時，有效量可使用第一量之具有式 I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物（例如水合 物）、共晶體或前藥及第二量之其他適合治療劑（例如治療 疼痛之藥劑）達成。 在本發明之一個實施例中，具有式I之化合物及其他治 152870.doc • 87- 201130810 療劑各以有效量（亦即各以單獨投與的治療有效量）投與。 在另一實施例中，具有結構式I之化合物及其他治療劑各 以單獨不能提供治療作用之量（低於治療劑量）投與。在另 一實施例中，具有結構式丨之化合物可以有效量投與，而 其他治療劑係以低於治療劑量投與。在另一實施例中，具 有結構式I之化合物可以低於治療劑量投與，而其他治療 劑（例如適合之癌症治療劑）係以有效量投與。 如本文中所用，術語「組合」或「共同投藥」可互換使 用，私不使用一種以上療法（例如一或多種預防劑及/或治 療劑）。使用該等術語並非限制投與個體之療法（例如預防 劑及/或治療劑）的順序。 共同投藥涵蓋以基本上同時進行方式投與第一量及第一 量之化合物，諸如在單個醫藥組合物中，例如具有固定比 率之第一量及第二量之膠囊或錠劑’或各在多個各別膠囊 或錠劑中。此外，該共同投藥亦涵蓋以連續方式以任一順 序使用每一化合物。當共同投藥涉及各別投與第一量之具 有結構式I之化合物及第二量之其他治療齊彳時，在短至足 以具有所需治療作用的時間間隔内投與化合物。舉例而 吕，可產生所需治療作用的每次投藥之間的時段範圍可在 數分鐘至數小時内且可考慮到每一化合物之特性（諸如效 能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況）來 測定。舉例而言’具有式k化合物及第二治療劑可以任 何順序在彼此約24小時内，彼此約16小時之内，彼此約8 小時之内，彼此約4小時之内，彼此約〗小時之内或彼此約 152870.doc -88 - 201130810 30分鐘之内投與。 更詳言之，第一療法（例如預防劑或治療劑，諸如本文 所述之化合物）可在將第二療法（例如預防劑或治療劑，諸 如抗癌劑）投與個體之前（例如，之前5分鐘、15分鐘、30分 鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24 小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、 5週、6週、8週或12週）、同時或之後（例如，之後5分鐘、 1 5分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小 時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2 週、3週、4週、5週、6週、8週或12週）投與。 可與本發明化合物組合而分別投與或在同一醫藥組合物 中投與之其他治療劑之實例包括（但不限於）： (1) 介白素（例如IL-4及IL-5(例如參見Leckie等人2000 ^加以3 56:2144))之不活化抗體（例如單株或多株）；
(2) 可溶性趨化激素受體（例如重組可溶性IL-4受體 ^ (Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2:66)) I (3) 趨化激素受體調節劑，包括（但不限於）以下之拮抗 劑：CCR1(例如 CP-481，715(Gladue 等人·/ Biol Chem 278:40473))、（:CR3(例如 UCB35625(Sabroe 等人5ζ·ο/ C/iem 2000 275:25985))、CCR5及以下文獻中所述之各 物：W00039125A1、W002070523A1 ' WO03035627A1、 WO03084954A1 、W004011443A1 、W004014875A1 、 W004018425A1 、W004018435A1 、WO04026835A1 、 W004026880A1 、 WO04039376A1 、 WO04039377A1 、 152870.doc -89- 201130810 WO04039787A1 ' WO04056773A1 、 W004056808A1 及 W004056809A1 ；
(4)組織胺HI受體拮抗劑/抗組織胺（亦即能夠阻斷、抑 制、減輕或另外中斷組織胺與其受體之間的相互作用之任 一化合物）包括（但不限於）：-4阿司β米。坐（asternizole)、阿 伐斯丁（acrivastine)、安他。坐琳（antazoline)、阿司 β米0坐 (asternizole)、阿紫他定（azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、 漠芬尼拉明（bromopheniramine)、卡比沙明（carbinoxamine)、 卡瑞斯汀（carebastine)、西替利嗪（cetirizine)、氣芬尼拉明 (chlorpheniramine)、氣馬斯汀（clemastine)、賽克利嗪 (cyclizine)、赛庚咬（cyproheptadine)、脫碳乙氧基氣雷他定 (descarboethoxyloratadine)、 右氯芬 尼拉明
(dexchlorpheniramine)、二曱茚定（dimethindene)、苯海拉 明（diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、 (doxylarnine)、依巴斯丁（ebastine)、乙氟利 °秦（efletirizine)、 依匹斯汀（epinastine)、非索非那定（fexofenadine)、經°秦 (hydroxyzine)、經嗪、酮替紛（ketotifen)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、左西替利嗓（levocetirizine)、左西替利0秦 (levocetirizine)、洛拉他定（loratadine)、美克利嗪（meclizine)、 美啥他。秦（mequitazine)、甲地嗪（methdilazine)、米安色林 (mianserin)、咪 D坐斯汀（mizolastine)、諾柏斯汀（noberastine)、 去甲阿司尼0坐（norasternizole)、去甲阿司p米0坐（noraztemizole)、 芬尼拉明（pheniramine)、匹庫馬特（picumast)、普敏太定 (promethazine)、美 β比拉敏（pyrilamine)、替美斯丁（temelastine)、 152870.doc • 90- 201130810
特非那定（terfenadine)、阿利馬唤（trimeprazine)、特比倫 明（tripelenamine)及曲普利咬（triprolidin);白三稀D4受體 拮抗劑/白三烯拮抗劑/LTD4拮抗劑（亦即能夠阻斷、抑 制、減輕或另外中斷白三烯與Cys LTI受體之間的相互作 用之任何化合物），包括（但不限於）：紮魯司特 (zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、孟魯司特納（montelukast sodium，Singulair®)、普魯司特（pranlukast)、伊拉司特 (iralukast)、泊比司特（pobilukast)、SKB-106,203 及如 US 5,565,473中所述具有LTD4拮抗活性之化合物； (5) PGD2受體拮抗劑，包括（但不限於）如在以下文獻中 所述具有PGD2拮抗活性之化合物：美國公開申請案 US20020022218 、 US20010051624及 US20030055077 、 PCT 公開申請案 W09700853、W09825919、W003066046、 W003066047、W003101961 、W003101981 、W004007451 、 WO0178697 > WO04032848 > W003097042 ' WO03097598 ' W003022814、W003022813及 W004058164、歐洲專利申請案 EP945450及EP944614 ;及以下文獻中所列之化合物： Torisu等人 2004 C/zem Leii 14:4557，Torisu等 人 2004 Leii 2004 14:4891 及 Torisu 等人 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685 *» (6) VLA-4括抗劑； (7) 皮質類固醇，諸如倍氣米松（beclomethasone)、甲潑 尼龍（methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、強 的松（prednisone)、普賴蘇濃（prenisolone)、曲安西龍 152870.doc -91 - 201130810 (triamcinolone)、地塞米松（dexamethasone)、氟替卡松 (fluticasone)、I 尼縮松（flunisolide)及氫化可的松 (hydrocortisone)，及皮質類固醇類似物，諸如布地奈德 (budesonide) > (8) 免疫抑制劑，諸如環孢素（環孢素A，Sandimmune® Neoral®)、他克莫司（tacrolimus)(FK-506，Prograf®)、雷 帕黴素（rapamycin)(西羅莫司（sirolimus)，Rapamune®)及 其他FK-506型免疫抑制劑及黴酚酸酯，例如黴酚酸嗎啉乙 酯（mycophenolate mofetil)(CellCept®); (9) 非類固醇止喘藥，諸如β2-促效劑（例如託福松 (terbutaline)、奥西那林（metaproterenol)、非諾特羅 (fenoterol)、異他林（isoetharine)、舒喘寧（albuterol)、沙 美特羅（salmeterol)、比托特羅（bitolterol)及吡布特羅 (pirbuterol))及β2-促效劑皮質類固醇組合（例如沙美特羅_ 氟替卡松（Advair®)、福莫特羅-布地奈德（Symbicort®))、 茶黃素、色甘酸、色甘酸鈉（cromolyn sodium)、奈多羅米 (nedocromil)、阿托品（atropine)、異丙托敍（ipratropium)、 漠化異丙托敍、白三稀生物合成抑制劑（齊留通 (zileuton)，BAY1005); (10) 非類固醇消炎藥（NS AID)，諸如丙酸衍生物（例如阿 明洛芬（alminoprofen)、苯惡洛芬（benoxaprofen)、布氯酸 (bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、芬布芬（fenbufen)、 非諾洛芬（fenoprofen)、氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibUprofen)、吲哚洛芬（indopr〇fen)、 152870.doc • 92- 201130810
酮基布洛芬（ketoprofen)、咪洛芬（miroprofen)、萘普生 (naproxen)、噁丙唤（oxaprozin)、吡洛芬（pirprofen)、普拉 洛芬（pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、噻洛芬酸 (tiaprofenic acid)及噻克沙星（tioxaprofen))、乙酸衍生物 (例如吲哚美辛（indomethacin)、阿西美辛（acemetacin)、阿 氣芬酸（alclofenac)、環氣茚酸（clidanac)、雙氣芬酸 (diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、芬克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、呋羅芬酸（furofenac)、異丁芬 酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、噁平酸（oxpinac)、舒 林酸（sulindac)、硫平酸（tiopinac)、托美彡丁（tolmetin)、齊 多美辛（zidometacin)及佐美酸（zomepirac))、滅酸衍生物 (例如氟芬那酸（flufenamic acid)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、尼氟酸（niflumic acid) 及鄰甲氯滅酸）、聯苯甲酸衍生物（例如二氟尼柳 (diflunisal)及氟苯柳（flufenisal))、昔康（oxicams)(例如伊 索昔康（isoxicam)、0比羅昔康（piroxicam)、舒多昔康 (sudoxicam)及替諾昔康（tenoxican))、水楊酸鹽（例如乙酿 柳酸及柳氮磺胺〇比啶）及二氫《比唑酮（例如阿紮丙宗 (apazone)、苯哌隆（bezpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、 莫非布宗（mofebutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)及笨 基 丁氮綱（phenylbutazone)); (11)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑，諸如赛利克西 (celecoxib)(Celebrex®)、羅非考昔（rofecoxib)(Vi〇xx⑧）、 戊康唾（valdecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、帕瑞昔布 152870.doc -93- 201130810 (parecoxib)及盧米羅可（lumiracoxib); (12) IV型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-IV); (13) 類鸦片止痛藥，諸如可待因（codeine)、芬太尼 (fentanyl)、氫嗎啡酮（hydromorphone)、左啡諾（levorphanol)、
0底替咬（meperidine)、美沙酮（methadone)、嗎啡（morphine)、 經考酮（oxycodone)、經嗎°非酮（oxymorphone)、右丙氧芬 (propoxyphene)、丁 丙諾啡（buprenorphine)、布托啡諾 (butorphanol)、地佐辛（dezocine)、納布啡（nalbuphine)及 戊 〇坐星（pentazocine); (14) 抗血栓藥，諸如溶血栓藥（例如鏈激酶、阿替普酶 (alteplase)、 阿尼普酶（anistreplase)及瑞替普酶 (reteplase))、肝素、水經素及華法林（warfarin)衍生物、β-阻斷劑（例如阿替洛爾（atenolol))、β-腎上腺素激導性促效 劑（例如異丙基腎上腺素）、ACE抑制劑及血管舒張素（例如
石肖普納（sodium nitroprusside)、鹽酸尼卡地平（nicardipine hydrochloride)、«肖酸甘油（nitroglycerin)及依那普利拉 (enaloprilat)); (15)抗糖尿病藥劑，諸如胰島素及胰島素模擬劑、磺醯 腺（例如格列本腺（glyburide)、美林納德（meglinatide))、雙 胍（例如二甲雙脈（metformin)(Glucophage®))、α-葡糖普酶抑 制劑（阿卡波糖（acarbose))、嗟e坐咬酮化合物（例如羅格列酮 (rosiglitazone)(Avandia®)、曲氣新钟（troglitazone)(Rezulin®)、 環格列酮（ciglitazone)、"比格列鲷（pioglitazone)(Actos®)及 恩格列酮（englitazone)); 152870.doc -94- 201130810 (16) β干擾素製劑（干擾素β-Ια、干擾素β-Ιβ); (17) 金化合物，諸如金諾芬（auranoHn)及金硫葡糖 (aurothioglucose)； (18) TNF抑制劑，例如依那西普（etanercept)(Enbrel®)、抗 體療法，諸如〇rthoclone(OKT3)、達利珠單抗（daclizumab) (Zenapax®)、巴利昔單抗（basiliximab)(Simulec®)、英利昔 單抗（infliximab)(Remicade®))及 D2E6 TNF抗體； (19) 潤滑劑或潤膚劑，諸如石蠟脂及羊毛脂、角質層分 離劑、維生素D3衍生物（例如妈泊三醇（calcipotriene)及卡 泊三醇（calcipotriol)(Dovonex®)) 、PUVA 、蒽三紛 (Drithrocreme®)、依曲替酉旨（etretinate)(Tegison®)及異維 甲酸（isotretinoin); (20) 多發性硬化症治療劑，諸如干擾素P-ip(Betaseron®)、 干擾素 P-Ia(Avonex®)、硫吐 °票°令（Imurek®，Imuran®)、醋 酸格拉替美（glatiramer acetate)(Capoxone®)、糖皮質激素 (例如普賴蘇穩（prednisolone))及環磷醯胺；及 (21) 其他化合物，諸如5-胺基水楊酸及其前藥、DNA烷 化劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺）、抗代謝藥（例如硫唑嘌 呤、6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、葉酸拮抗劑及5-氟尿嘧啶、 °密°定拮抗劑）、微管破裂劑（例如長春新驗（vincristine)、長 春驗（vinblastine)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、秋水仙驗 (colchicine)、諾考達嗤（nocodazole)及異長春花驗 (vinorelbine)、DNA嵌入劑（例如阿黴素（doxorubicin)、道 諾黴素（daunomycin)及順钻）、DNA合成抑制劑（諸如經基 152870.doc -95- 201130810 尿素）、DNA交聯劑（例如絲裂黴素C)、激素療法（例如他莫 曰芬（tamoxifen)及氟他胺（flutamide))及細胞生長抑制劑， 例如伊馬替尼（imatinib)(STI571，Gleevec®)及利妥昔單抗 (rituximab)(Rituxan®)。 套組 本文所述之化合物及醫藥調配物可含於套組中。套組可 包括單獨封裝或調配的單個或多個劑量之兩種或兩種以上 藥劑，或以組合形式封裝或調配的單個或多個劑量之兩種 或兩種以上藥劑。因此，一或多種藥劑可存在於第一容器 中，且套組可視情況包括在第二容器中之一或多種藥劑。 將該或該等容器置於-包裝内，且該包裝可視情況包括投 藥或劑量說明書。套組可包括其他組件，諸如注射器或用 於投與藥劑以及稀釋劑之構件或用於調配之其他構件。因 此，套、组可包含：a)包含本文所述之化合物及醫藥學上可 接受之載劑、媒劑或稀釋劑之醫藥組合物容器或包 裝。套組可視情況包含描述在一或多種本文所述之方法 (例如預防或治療-或多種本文所述之疾病及病症）中使用 醫藥組合物之方法的說明書。套組可視情況包含第二醫藥 組合物’其包含-或多種用於協同治療使用之本文所述之 其他藥劑、醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋齊卜含於 套組中的包含本文所述之化合物的醫藥組合物及第二醫藥 組合物可視情況組合於同一醫藥組合物中。 套組包括用於容納醫藥組合物之容器或包裝且亦可包括 分隔容器’諸如分隔瓶或分隔箱封包。容器可為例如紙盒 152870.doc • 96· 201130810 或紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封袋(例如容納狡 劑之「再填充物」以便置於 U夺裔f )或根據治瘁時 程將個別劑量自包裝中壓出 僚号 衣r &出之發泡包裝。可將—個以 容器一起用於單一封裝中以在 一 巾％上售出早一劑型，此係 切貫可行的。例如，錠劑可容 _ ^ 門〜瓶甲，而該瓶又容納 於一盒中。 套組之一實例為所謂之發％ 4^ |。月 < 赞泡包裝。發泡包裝在包裝工業 t已熟知且正廣泛用於封裝氍 7扳诸樂單位劑型（錠劑、膠囊及 其類似劑型）。發泡包裝—般由 — 敢田經較佳透明之塑膠材料箔 覆蓋的相對較硬之材料薄# έ + . ., _ 刊了叶溥月組成。在封裝過程中，在塑膠 箔中形成凹槽。該等凹抻罝古仗" 尺寸及形狀或可具有可容納多個待包裝之錠劑及/或膠囊 之尺寸及形狀。其次，將錢劑或膠囊相應地置於該等凹槽 中，且將相對較硬材料薄κ衆4+认# ^ 上 θ 寸，寻月在封於该箔之在塑膠箔與凹槽 形成方向相反的—面上H，根據需要，將鍵劑或膠囊
個別密封或共同密封於塑膠落與薄片之間的凹槽中。較佳 地’薄片之強度應使得錠劑或膠囊可藉由手動施壓於凹 槽’藉此在薄片中之凹槽位置處形成開口而自發泡包裝中 移除。接著可經由該開口移除錠劑或膠囊。 需要為醫師、藥劑師或個體提供含有關於何時使用藥劑 之資訊及/或說明書之書面記憶輔助物。「日劑量」可為有 待於在指定日服狀單-鍵劑或膠囊或若干旋劑或膠囊。 當套組含有各別組合物時，套組之_或多種組合物之日劑 置可由-㈣或膠囊組成，而套組之其他—或多種组合物 152870.doc -97. 201130810 之曰劑量可由右干錠劑或膠囊組成》套組可呈經設計以按 其預期使用之次序每次分配_個日劑量的分配器形式。該 分配器可裝配有記憶輔助物，以便進-步有助於順應療 程。該記憶輔助物之—實例為指示已分配之日劑量數目之 機械計數器。該記憶輔助物之另一實例為電池供電之微晶 片。己隐體外加液晶讀出器，$可聽式提醒信冑，後者(例 如）4出服用上-次日劑量之日期及/或提醒何時服用下一 劑量。
製備化合物之方法 具有式1之化合物可根據下文所繪及所述之流程及實 來製備°除非另有所述，否則起始物質及㈣中間物可 商用來源獲得、自市售化合物製備或使用熟知合成方法 備。 合成 之—般合成程序。合成流程係作 式限制本發明之範疇。
如下描述本發明化合物 為實例存在且不以任何方 一般程序I
步驟1 152870.doc ‘98 ‘ 201130810 向吡咯A(1·0當量）於二氣曱烷（補足體積直至0.4 Μ)中 之-78°C溶液中添加三乙基矽烷（3 〇當量），接著添加三氟 甲烷磺酸三甲基矽烷酯（2 〇當量）。在_78。(：下攪拌反應物 1 〇为知，此後經5分鐘緩慢添加酿B( 1 .〇當量）於二氯曱院中 之〇·4 Μ溶液。在_78t下攪拌反應物丨小時，此後使其緩 慢溫至室溫。在室溫下丨小時之後，將反應物傾入含有飽 和碳酸氫鈉水溶液及二氯曱烷之分液漏斗中，分離，乾燥 φ (硫酸鈉）’過濾且濃縮以得到黃色殘餘物。藉由矽膠層析 法’使用含乙酸乙酯之己烷梯度或含1至8% 7:1乙腈/曱醇 之二氣甲烷梯度作為溶離劑來純化C。 步驟2，當R-4=CN時 向氰基醋C(l.〇當量）於THF:水：甲醇（3:1:1，濃度為〇」 M)中之室溫溶液中添加固體氫氧化鋰水合物（2 〇當量）。將 反應物在室溫下攪拌30分鐘，此後將反應物濃縮成殘餘物 且於水中調成漿料。以3 Μ鹽酸水溶液（2.0當量）中和，接 Φ 著以二氯曱烷萃取，乾燥（硫酸鈉）’過濾且在真空下濃縮 以得到呈固體狀之酸D*。 步驟2’當R4=任何其他基團時 向酯C(1.0當量）於THF:水（1:1，濃度為（Μ M)中之室溫 溶液中添加氫氧化鈉水溶液（2_〇當量）。將反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘，此後將反應物濃縮成殘餘物且於水中調 成漿料。以3 Μ鹽酸水溶液（2.0當量）進行中和，接著以二 氣甲烷萃取，乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到呈固體狀 之酸D*。 152870.doc -99· 201130810 *就規模大於50 mg之起始酯C而言，在以HC1中和而非 以二氯曱烷萃取產物之後沈澱析出產物酸D。
一般程序II
*co2r7 co2r7
A 在適當反應容器中，在正氮氛圍下，在室溫下，將吡洛 化合物A(1當量）溶解於乙腈（〇.〇5 M)中，隨後另外以異氮 酸氣磺酿酯（1.25當量）填充容器。 藉由LC/MS監測反應。在約30分鐘之後，添加DMF(；20 當量）且將所得反應物攪拌15分鐘，接著以水淬滅且以二 氣甲烷萃取3次。合併有機部分，乾燥（Na2S04)，過濾且 在真空下濃縮》接著經由基於石夕膠之層析，使用傳遞所需 物質之適當梯度之溶劑來純化粗物質B。 實例 實例中所提供之所有參考文獻均以引用之方式併入本 文。如本文中所用’所有縮略語、符號及規定與當代科學 文獻中所用之彼等一致。參見（例如）Janet S. Dodd編，77^ ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors，第 2 版 ’ Washington, D.C.: American Chemical Society，1997， 其全部以引用之方式併入本文中。 152870.doc -100- 201130810 實例1 :合成2-(3-氰基-2-環己基-5-甲基-4·(2-(吡洛啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-咕咯-1-基）乙酸 一般合成流程：
製備1-環己基戊烷-1,4-二酮
向環己基曱酸^(3.22 mL，26.7 mmol)於乙醇（9.5 mL)中之 溶液中添加三乙胺（7.46 mL，53.5 mmol)、丁-3-稀-2 -酉同 (2·22 mL ’ 26.7 mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲 基垄嗤-3-鏽（1.35 g，5.35 mmol)。將反應混合物在85°C下 加熱18.5小時。接著在真空下濃縮反應物且以乙酸乙酯 (3x50 mL)萃取所得殘餘物。將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾 且濃縮以得到橙色殘餘物，使用自動系統（ISCO 120 g，20 mL/min)及〇至45%於己烷中之乙酸乙酯作為溶離劑經60分 鐘純化其。分離出呈黃色油狀之產物（1.32 g，7 24 152870.doc -101- 201130810 mmol，27%產率）。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 2.68-2.73 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.85- 1.89 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.17-1.39 (m，5H)。 製備2-(2-環己基-5_甲基_1|1-咕咯-1-基）乙酸乙醋
向1_環己基戊烷-1，4-二酮（1.32 g，7.24 mmol)於二氣甲 炫* (10 mL)中之溶液中添加2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（丨〇1 g， 7.24 mmol)及固體碳酸氫鈉（1.52 g，i8 l mrn〇1)。將反應 物在55°C下加熱6小時，接著在4〇°C下再攪拌14小時，此 後藉由LCMS分析得知反應幾乎完成。將反應混合物冷卻 至室溫，以二氣甲烷（3 X 5 0 mL)萃取，乾燥（硫酸鈉），過濾 且濃縮成棕色殘餘物。藉由矽膠管柱層析（Lukn〇va 8〇 g， 20 mL/min) ’使用〇至35%於己烷中之乙酸乙酯經5〇分鐘純 化’得到澄清無色油狀產物（1·45 g，5·82 mmol，80%產 率）。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 5.86 (dd，1H)， 5.83 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (d, 3H), 1.71-1.89 (m, 5H), 1.32-1.42 (m, 5H), 1.29 (t, 3H)。 製備2-(5-環己基-2-甲基-3·(2-(»比洛唆_i_基確醢基）苄基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-49) 152870.doc -102- 201130810
使用2-(2-環己基_5-甲基_1Η-η比洛-1-基）乙酸乙酯（1 〇〇 g ’ 4.01 mm〇l)、三乙基矽烷（1 92 mL，12 〇 mm〇1)、三氟 甲院石r西义二甲基石夕院酉旨（1.45 mL，8.02 mmol)及2-(n比洛咬 1-基石黃酿基）苯甲酸（0.960 g，4.01 mmol)進行一般程序ι(步 驟1)以得到2-(5-環己基-2-甲基-3-(2-(°比η各啶_1_基績醯基） 苄基）-1Η-° 比 ρ各-1-基）乙酸乙醋（642 mg’ 1.36 mmol，34% 產率）。 製備2-(3-氰基-2·環己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-58)
使用2-(5-環己基-2·曱基-3-(2-(。比咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-0Λ °各-1 -基）乙酸乙醋（642 mg，1 _36 mmol)、異氰酸 152870.doc -103· 201130810 氣績酿醋（0.147 mL，Uo _〇1)及N，N_二甲基甲醯胺 (0.105 mL，1.36 mmol)進杆一 岛皮 ττ ,、，川. J疋仃飯程序11以得到呈白色黏性 泡沐狀之2-(3-氰基-2-環己基·5·曱基_4_(2·(吼咯咬小基磺 酿基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（485呵，〇 975 mmol，72%產率）。 執行1D-NOESY實驗以證實所繪之區位異構物（甲基之輻 射及1-2%與兩個亞曱基之相互作用）。 合成2-(3-氰基-2-環己基-S_甲基_4_(2_(β比咯啶q基磺醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物夏_14)
向2-(3-氰基-2-環己基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基項醯基） 苄基）_1H-吡咯-丨-基）乙酸乙酯（485 mg，〇 975 mm〇1)於四 氫呋喃（2.9 mL)及水（0.98 mL)t之溶液中添加固體氫氧化 鋰單水合物（40.9 mg，0.975 mm〇i)。在室溫下攪拌反應物 45分鐘，此後藉由LCMS分析指示反應未完成。再過⑽分 鐘之後’添加額外當量之氫氧化鋰單水合物（4〇 9 mg)，且 在室溫下再攪拌反應物20分鐘，此後藉由LCMS分析確定 反應元成。濃縮反應混合物，接著以3 Μ鹽酸水溶液（〇. 65 •104· 152870.doc 201130810 mL)酸化’以二氯甲烧（lx50 mL)、接著乙酸乙酯（2χ5〇 mL)萃取，乾燥（硫酸鈉）’過濾且濃縮以得到2_(3•氛基_2_ 環己基-5-甲基-4-(2-(»比咯啶-1-基磺醯基）苄基）_1H吡咯-丄· 基）乙酸（442 mg，0.941 mmo卜 97%產率）。a NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.96 (d, 1H), 7.43 (app. t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.33-3.36 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 7H), 1.70-1.88 (m, 8H)，1.28-1.32 (m，2H)。 製備1-環戊基戊烷-1，4-二酮
向環戊基曱酸^(2.00 g，20.38 mmol)於乙醇（7.2 mL)中之 溶液中添加三乙胺（5.68 mL，40.8 mmol)、丁 _3_稀-2-酮 (1.69 mL’ 26_7 mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-甲 基嗟。坐-3-鏽（1 ·〇3 g ’ 4.08 mmol)。將反應混合物在85°C下 加熱72小時，此後濃縮其。以乙酸乙酯（3 x50 mL)萃取所 得殘餘物且將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到橙 色殘餘物，在未進一步純化之情況下將其用於下一步中。 分離出呈橙色油狀之粗產物，1-環己基戊烷-1，4-二酮（3.68 g，21.9 mmol)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): 2.91 (m，1Η)，2.68-2.78 (m，4Η), 2.19 (s，3Η)，1.70-1.87 (m， 4H)，1.54].69 (m，4H) 0 製備2-(2-環戊基-5-甲基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯 152870.doc -105- 201130810
將2-胺基乙酸乙醋鹽酸鹽（2.93 g，21.0 mmol)、ι_環戊 基戊炫-1,4-二酮（3_43 g，20.4 mmol)及碳酸氫鈉（4.28 g， 51.0 mmol)於二氯甲烷（20.4 mL)中之漿料在50°C下加熱72 小時，此後將反應物於水中稀釋且以二氣曱烷（3 X3 0 mL> 萃取’乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到金色殘餘物。藉 由石夕膠層析法（18(30 120§，2〇1111^/111111)，使用0至3 5%於 己烷中之乙酸乙酯純化’得到澄清無色液體狀之2-(2-環戊 基-5 -曱基-1H·0比B各-1-基）乙酸乙自旨（3.49 g，14.8 mmol， 730/。產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): 5.84 (s， 2H，兩個位移等時），4.54 (s，2H)，4.23 (q，2H)，2.83 (m， 1H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.58-1.64 (m，4H)，1.27 (t，3H)。 製備-(5-環戊基-2-甲基-3-(2-(«比咯啶-1-基磺醯基）节基）_ 1H·吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-74)
152870.doc -106- 201130810 使用（總體積：170 mL)於二氣曱烷中之2-(2-環戊基-5-甲 基-lH-η比咯-1-基）乙酸乙酯（3.49 g，M 8 mmol)、三乙基矽 烷（7.11 mL，44.5 mmol)、三氟甲烷磺酸三曱基矽烷酯 (5.36 mL，29.7 mmol)及2-(吡咯啶·1-基磺醯基）笨甲醛 (3.55 g，14.8 mmol)進行一般程序。使用1至7%於二氯曱 烧中之7:1乙腈/甲醇溶液在石夕膠（Luknova 330 g，20 mL/min )上經70分鐘純化，得到呈黏性金色殘餘物之2_(5_ 環戊基-2-曱基-3-(2-(°比洛咬-1-基確酿基）节基）·1Η_ηΛτΙ各小 基）乙酸乙醋（2.54 g，5.54 mmol，37%產率），藉忐1Η-NMR分析得知其純度大致為90%，雜質為2-(2-環戊基-5-甲 基-3-(2-(°比》各咬-1-基續酿基）苄基比略_丨_基）乙酸乙 酯。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm): 7.96 (dd，1H), 7.40 (ddd，1H)，7.22-7.28 (m，2H,兩個位移之複合體），4.56 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 3H)} 1.84-1.88 (m5 4H), 1.49-1.74 (m, 5H,多個位移之複合體），1.29 (t，3H) » 製備2-(3-氰基環戊基-5-甲基-4-(2-(nb略咬-l-基確醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-26)
152870.doc •107 201130810 向2-(5-環戊基-2-甲基-3-(2-(吼咯啶-1-基磺醯基）节基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯（2 54 g，5 54 mm〇1)於乙腈（28 中之溶液中添加異氰酸氣磺醯酯（0·818 m卜9.42 mmol)。 在室溫下攪拌反應物3〇分鐘，之後起始吡咯仍未消耗掉。 接著加熱反應物至55°C歷時30分鐘，此後消耗掉起始吡嘻 (藉由LCMS分析）。在55°C下向反應混合物中添加n N-二 甲基曱酿胺（0.729 nd’ 9.42 mmol)。在55。(：下攪拌反應物 30分鐘’此後（藉由1^奶對）反應之分析指示得到所需產 物之反應完成。藉由添加水淬滅反應，且以二氣甲烧 (3x50 mL)萃取’乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到深栗色 殘餘物。藉由石夕膠層析法（Luknova 240 g，20 mL/min)， 使用1至7〇/0於二氣甲烷中之7:!乙腈/甲醇溶液經7〇分鐘實 現純化。分離出呈白色泡沫狀之產物2_(3_氰基環戊基_ 5 -甲基-4-(2-(»比略咬-1·基續醯基）苄基）n各_丨·基）乙酸 乙酯（747 mg ’ 1 _55 mmo卜 28%產率）。NMR (400 MHz， CDC13) δ (ppm): 8.01 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (ddd, 1H)，6.99 (d，1H)，4.59 (s，2H)，4.30 (s，2H)，4.27 (q，2H)， 3.32-3.36 (m，4H)，2.96 (m，1H)，1.84-2.09 (m，13H，多個 位移之複合體），1.63-1.71 (m，2H)。 2-(3-氰基-2-環戊基-5_甲基_4_(2_(n比洛咬基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯之〗D-NOESY分析（3-位亞曱基 質子之輻射）展示苯環之鄰位之5·甲基與鄰近於氮之磺醯基 吡咯啶質子之間有約2%相關性。此分析證實所繪之區位 異構物。 152870.doc -108 - 201130810 2-(3-氰基-2-環己基-5-甲基-4-(2-(«Λ咯啶_1_基磺酿基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-34)
使用於四氫呋喃（9.3 mL)、甲醇（3‘1 mL)及水（3.1 mL)中 之2-(3-氰基-2-環戊基-5-曱基-4-(2·(»比咯啶_丨-基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（747 mg，1.55 mmol)及氫氧化 裡單水合物（130 mg，3.09 mmo 1)進行一般程序I。分離出 呈棕褐色固體狀之產物2-(3-氰基-2-環戊基-5-甲基-4-(2-(»比咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（685 mg， 1.50 mmol，97%產率）。'H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.99 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (d，1H)，4.65 (s，2H)，4.30 (s，2H)，3.32-3.36 (m，4H)，2.94 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 13H,多個位移之複合體），1.59-1.70 (m，2H)。 實例2 :合成2-(3 -氮基-2-環丙基-5-甲基- 4-(2-(®Λ洛咬-1-基磺醯基）苄基）-1Η-»Λ咯-1-基）乙酸 一般合成流程： 152870.doc • 109- 201130810
向環戊基甲酸（3.20 ml，42.8 mmol)於乙醇（15.3 mL)中 之溶液中添加三乙胺（11_9 mL，86.0 mmol)、丁- 3-烯-2-酮 (3，54 mL ’ 42.8 mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱 基。塞唾-3-鑌（2.16 g，8.56 mmol)。在85°C下加熱反應混合 物18.5小時。接著濃縮反應物且以乙酸乙酯（3x5〇 mL)萃取籲 所得殘餘物。乾燥有機層（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到橙 色殘餘物，將其在自動系統（ISC0 12〇 g，20 mL/min)上， 使用〇至75%於己烷中之乙酸乙酯在矽膠上經6〇分鐘純 化。分離出呈黃色油狀之產物丨·環丙基戊烷二酮（2 g ’ 15·8 mmo卜 37%產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (PPm) 2.86 (t5 2H), 2.72 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H)，(m，2H)，0.88 (m，2H)。 152870.doc •110· 201130810 製備2-(2-環丙基-5-甲基-1Η·吡咯-1-基）乙酸乙酯
/ Me Et02C〉 將2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（2.20 g，15.8 mmol)及固體碳 酸氫鈉（3.31 g，39_4 mmol)於二氣曱烧（19.7 mL)中之聚料 在50°C下加熱72小時，之後將反應物於水中稀釋且以二氯 曱烧（3 χ30 mL)萃取’乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到金 色殘餘物。藉由矽膠層析法，使用自動系統（ISCO 120 g , 20 mL/min)及5至75%於己烧中之乙酸乙醋純化，得到澄清 無色液體狀之2-(2-環丙基-5-甲基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙醋 (2.16 g，10.4 mmol，66% 產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13)： δ (ppm) 5.79 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 0.76-0.81 (m, 2H), 0.54-0.59 (m，2H) 〇 製備2-(5-環丙基-2-甲基-3-(2-(»比咯啶-1-基磺醯基）苄基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯
152870.doc •111· 201130810
6.03 mmol)、三乙基矽烷（2.89mL，18」mm〇1)、三氟甲烷 項酸二甲基石夕烧酯（2.18 mL，12.1 mmol)及2-(〇比n各啶-1-基 磺醯基）苯曱醛（1.44 g，6.03 mmol)進行一般程序j(步驟j) 以得到呈油狀之2-(5-環丙基_2_曱基·3·(2_(吡咯啶基磺 醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（642 mg，j 49 mm〇1， 2 5 %產率）。 合成2-(3-氰基-2-環丙基·5·甲基-4-(2-(-比咯啶基磺醢基） 节基）-1Η-β比洛-1-基）乙酸乙醋（化合物U9)
使用2-(5-環丙基-2-曱基-3_(2-(〇比咯啶_1_基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（1.09 g，2 53 mm〇1)、異氰酸 氣續酿S旨（0.275 mL’ 3.16 mmol)及Ν,Ν-二曱基甲醯胺 (〇·196 mL，2.53 mmol)進行一般程序Π以得到呈黏性油狀 之2-(3-氰基-2-環丙基-5-甲基-4-(2-(-比咯啶-1-基續醯基）苄 基）-1Η-°比略-1-基）乙酸乙 g旨（58.0 mg，0.127 mmol，5 %產 率）。執行1D-NOESY實驗以證實所繪之區位異構物（曱基 之輻射及1 -2%與兩個亞曱基之相互作用）。 -112- 152870.doc 201130810 合成2-(3-氰基-2-環丙基-5-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-33)
使用2 - ( 3 -鼠基-2 -壤丙基-5 -曱基-4 - (2 -(。比哈。定-1 -基續酿 基）节基）-1Η-°比0各-1-基）乙酸乙S旨（65.4 mg，0.144 mmol)及 氫氧化链水合物（12·05 mg，0.287 mmol)進行一般程序1(步 驟2)以得到呈白色固體狀之2-(3-氰基-2-環丙基-5-甲基-4-(2-(。比咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-«比咯-1-基）乙酸（58.5 mg，0.137 mmol，95%產率）。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.94 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.31-3.35 (m, 4H), 1.90-1.95 (m, 7H)，1.65 (m，1H), 0.86-0.97 (m，4H)。 實例3 :合成2-(5-(2-氣"比啶-4-基）-2-甲基-3-(2-(苯磺醯 基）苄基比咯-1-基）乙酸 一般合成流程 152870.doc -113 - 201130810
向2-氯異菸醛（1.50 g，10.6 mmol)於乙醇（3.8 mL)中之溶 液中添加三乙胺（2.95 mL，21.2 mmol)、丁 -3-烯-2-酮 (0.877 mL，10.6 mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基）_4-曱 基嘆《•坐-3-鏽（0.534 g，2.12 mmol)。將反應混合物在85°C 下加熱18.5小時。接著濃縮反應物且以乙酸乙酯（3 x5〇 mL) 萃取有機層’乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到橙色殘餘 物。藉由矽膠層析法，以自動系統（ISC〇 12〇 g，2〇 1«1^/111丨11)且使用〇至750/0於己烧中之乙酸乙酯經6〇分鐘純 化’知到呈金色/掠褐色固體狀之1_(2_氯11比咬_4_基）戊炫_ 1，4-二酮（0.986 g，4 66 mm〇1，44%產率）。1H nmr ⑽〇 MHz，CDCl3): δ (PPm) 8.58 (d，1H)，7.80 (s，1H)，7.69 (dd， 1H)，3.19-3.22 (m，2H)，2.92-2.95 (m，2H)，2.27 (s，3H)。 152870.doc • 114· 201130810 製備2-(2-(2-氣吡啶-4-基）-5-甲基-1H-吡咯-1-基）乙酸苄酯
將2-胺基乙酸苄醋鹽酸鹽（922 mg，4.57 mmol)、1 - (2 -氣 0比咬-4-基）戊烷4,4-二酮（968 mg，4.57 mmol)及固體碳酸 0 氫鈉（961 mg，11.4 mmol)於二氣曱烷（15.2 mL)中之漿料加 熱至45°C歷時14小時。在14小時之後藉由LC/MS觀察到大 量起始物質，由此將反應物加熱至65〇c ^在此溫度下攪拌 反應物（偶爾藉由LCMS監測）11天。接著使反應物冷卻至 室溫且傾於水上且以二氣甲烷（3x5〇 mL)萃取，乾燥（硫酸 鈉），過濾且濃縮以得到暗橙色殘餘物。藉由管柱層析 (Luknova 80 g ’ 20 mL/min) ’使用5至45%於己烷中之乙酸 乙醋經60分鐘實現純化。分離出呈淡橙色油狀之產物2_(2_ φ (2-氣°比啶_4·基}·5-曱基-1H-吡咯_ι·基）乙酸苄酯（89〇 mg， 2.61 mmol ’ 57%產率）。NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.64 (s, 2H)，2.22 (s，3H)。 合成2-(5-(2-氣啦啶_4·基）-2·甲基·3_(2_(苯磺醯基）节基）_ 1Η·°比咯-1-基）乙酸苄酯（化合物1-60) 152870.doc -115- 201130810
使用2-(2-(2-氯°比啶-4-基）-5 -曱基-1Η-°比咯·ι·基）乙酸节 酯（0.900 g，2.64 mmol)、三乙基石夕燒（1.27 ml，7.92 mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯（0.954 ml，5.28 mmol)及2-(苯磺醯基）苯甲醛（0.650 g，2.64 mmol)進行— 般程序1(步驟1)以得到2-(5-(2-氣吡啶-4·基）-2-甲基-3-(2-(本續酿基）节基）-1Η-°比嘻-1-基）乙酸节醋（514 mg，0.450 mmol，I7%產率）。執行1D_N〇ESY實驗以證實所繪區位異 構物（甲基之輻射及1_2%與兩個亞曱基之相互作用）。
OH -甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）- 向粗2-(5-(2-氣吡啶_4_基）·2 152870.doc 201130810
1 Η-。比咯-1-基）乙酸苄酯（514 mg，0.360 mmol，被約 60% 2-(苯磺醯基）苯基）甲醇污染）於四氫呋喃（4 mL)及水（4 mL) 中之溶液中添加3 Μ氫氧化鈉水溶液（28.8 mg，0.720 mmol)。在添加鹼溶液之後反應物變黃，且在室溫下授摔 反應物20分鐘，之後LCMS分析指示皂化反應完成。濃縮 反應物以移除THF，隨後於水中稀釋且以二氣曱烷（2x50 mL)及乙酸乙醋（1x50 mL)洗滌。以3 Μ鹽酸水溶液使水層 酸化為ρΗ=4。以乙酸乙酯萃取產物且以鹽水層（3x50 mL) 洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾且濃縮以得到黃色固體。觀察 到大量產物損失。為了回收額外產物，進一步酸化在最終 萃取之前的水層且以乙酸乙酯（3x50 mL)再萃取，乾燥（硫 酸鈉），過濾且濃縮。合併批料以得到呈黃色固體狀之2_ (5-(2 -氣。比咬-4-基）-2 -甲基- 3-(2-(苯績酿基）节基）·ιη·«>比略_
1-基）乙酸（99.5 mg，0.207 mmol，5 8% 產率）。NMR (400 MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.31 (d·, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.40-7.56 (m, 5H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, 1H)，5.85 (s，1H), 4·64 (s, 2H)，4.05 (s，2H)，2.00 (s，3H)。 實例4:合成2-(3-(3-象苯基）-5-甲基-2-苯基-4_ (2-(苯確 醯基）苄基）-1Η-咐•咯-1-基）乙酸 一般合成流程
<P
152870.doc • 117· 201130810 製備（E)-4-(3-氟苯基）丁 _3_烯_2-酮
向3-氟苯曱醛（4.0爪卜37.7 mm〇1)及丙酮（8 %爪卜ΐ2ι mmol)於水（10 ml)中之混合物中添加〇25 M氫氧化鈉 (15.08 ml，3.77 mm〇i)。在65〇c下加熱反應混合物2小時。 將混合物傾入冰水中且以乙酸乙酯（2〇〇 ml)萃取。乾燥有 機層，過濾且蒸發以得到呈黃色油狀之（E)_4_(3_氟笨基） 丁-3-烯-2-酮。將其在未經純化之情況下用於下一反應中 (6.92 g，42·1 mmol，112%產率1H NMR (CDCl3/400 MHz): δ (ppm) 7.46 (d，1H)，7.40-7.34 (m，1H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.26-7.21 (m，1H)，7.12-7.06 (m，1H)，6.70 (d, 1H)，2.38 (s，3H) 〇 製備2-(3-(3-故苯基）-5-甲基-2-苯基-111-吼洛-1-基）乙酸乙醋
F
以氰化鈉（1.386 g，28.3 mmol)及DMF(20 rrU)填充裝備 有攪拌棒及加料漏斗之250 ml圓底燒瓶。將燒瓶置於35°C 152870.doc -118- 201130810 下之油浴中。在35°c下，經30分鐘期間向此懸浮液中添加 苯甲酸（5J5 mi，54.8 mmol)於 DMF(20.00 ml)中之溶液。 在35 C下再攪拌混合物1.5小時。經2小時期間向此混合物 中添加（E)-4-(3-氟苯基）丁-3-烯-2-酮（6.92 g，42.1 於DMF(20 ml)中之溶液。將混合物在35〇c下攪拌隔夜。以 水（100 mlx2)淬滅混合物且以乙酸乙酯（2〇〇 ml)萃取。以水 (100 mlx3)及鹽水（100 ml)洗滌有機層。將合併有機層乾 φ 燥，過濾且蒸發以得到油狀物。將油狀物與2-胺基乙酸乙 酯鹽酸鹽（4.03 g，28.9 mmol)、三乙胺（6.03 ml，43.3 mmol)及EtOH(26.2 ml)合併且在l〇〇ec下加熱所得混合物 1 8小時。接著使其冷卻至室溫且移除乙醇β將殘餘物溶解 於乙酸乙酯（200 ml)及水（50 ml)中且以水（1〇〇 mix4)洗條 有機層。乾餘有機層’過滤且蒸發以得到油狀物，藉由石夕 膠管柱層析（〇至40°/〇於己烷中之乙酸乙酯）進一步純化以得 到2-(3-(3-氟苯基）-5 -曱基-2 -苯基-1Η-°比嘻-1-基）乙酸乙醋 φ (1.74居’5.16 111111〇卜17.87%產率）。111\^111(00(：13/400 ΜΗζ): δ (ppm) 7.61-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4·20 (q，2H)，2.26 (d，3H)，1.25 (t，2H)。MS m/z: 338.2 (M+l)。 合成2-(3-(3-氟苯基）-5-甲基-2_苯基-4_(2-(苯磺醯基）苄基）-1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-44) 152870.doc • 119- 201130810
對合成之剩餘部分執行一般程序I(步驟1及2)。 1H NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) δ (ppm) 9.11 (bs，1H)，8.35-8.29 (m, 1H), 7.85-7.79 (m5 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.88 (s，3H)。MS m/z: 540.3 (M+l)。 實例5 :合成2-(3-(2,4-二氟苯基）-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯 啶-1-基磺酿基）苄基）-1Η-"比咯-1-基）乙酸 一般合成流程 9
製備（E)-4-(2,4-二氟苯基）丁 -3-烯-2-酮
152870.doc • 120· 201130810 向 2，4-二氟苯甲链（5.0 ml，45.7 mmol)及丙酮（ίο.75 irU，146 mmol)於水（i〇 mi)中之混合物中添加〇 25 μ氫氧 化鈉（18.3 0 nU’ 4·57 mmol)。將反應混合物加熱2小時。將 混合物傾入冰水中。將其用乙酸乙g旨（2 〇 〇 m 1)萃取。乾燥 有機層’過濾且蒸發以得到呈黃色油狀之（ε)_4-(2,4-二氟 笨基）丁 -3-烯-2-酮《將其在未經純化之情況下用於下一反 應中。1Η NMR (CDCI3MOO ΜΗζ): δ (ppm) 7.60 (d, 1Η)， φ 7-60-7.53 (m, 1H)S 6.96-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)。 .製備2_(3_(2,4-二氟笨基）_2,5·二甲基洛_1_基）乙駿乙醋
向（E)-4-(2,4-二氟苯基）丁 -3-烯-2-酮、乙酸針及鎮於 dmf( 1 〇〇 mi)中之溶液中添加TMS_Ci。將混合物置於冰浴 中且攪拌18小時。將反應混合物傾入冰與碳酸氫鈉之混合 物中且將pH值調整為約1〇，以水稀釋混合物且以乙酸乙酯 (200 ml)萃取。以水（100 mlx5)洗滌有機層，乾燥，過濾且 蒸發以得到油狀物。該物質不經進一步純化即進入下一步 驟中。將油狀物與2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（2.78 g，19.89 mmol)、二乙胺（5.55 ml，39.8 mmol)及EtOH(18.08 ml)合 併且將所得混合物在i〇〇°c下加熱丨6小時。使混合物冷卻 152870.doc -121· 201130810 至室溫，且在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於二氣曱烷 (100 ml)中且以水（50 ml)洗滌。乾燥有機層，過濾且蒸發 以得到粗油狀物’藉由管柱層析（〇至2〇%於己烧中之乙酸 乙醋）純化其以得到2-(3-(2,4-二I笨基）_2,5·二曱基·ιη_。比 洛-1-基）乙酸乙 g旨（1.86 g’ 6.34 mmol，31.9%產率）。1Η NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.30-7.21 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.22 (s，3H)，2.14 (d，3H), 1.30 (t，3H) 〇 製備2-(3-(2,4-二氟苯基）-2,5-二甲基-4-(2-(吼略咬基確 醯基）苄基）-1Η-。比咯-1-基）乙酸（化合物1-36) 0 .
對合成之剩餘部分執行一般程序1(步驟1及2)以提供2-(3 -(2,4-二氟苯基）-2,5-二甲基-4-(2_(吡咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸。4 NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) δ (ppm) 7.92-7.88 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H)，7.14-7.09 (m，1H)，7.02-6.94 (m，1H)，6.79-6.68 (m， 2H), 6.80 (bs, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.19-3.13 (m, 4H)，2.09 (s，3H)，2.03 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H)。MS m/z: 489.3 (M+l) 〇 152870.doc • 122· 201130810 實例6 :合成2-(3-氰基-2,5-二甲基_4-(2-(苯確醯基）苄 基）-1Η-«Λ咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備2-(2,5-二甲基-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙輯
OEt 在錐形瓶中將甘胺酸乙酯HC1(22 g，158 mrn〇l)添加至 己烷-2,5-二酮（18g，158 mmol)於二氣甲烷（1〇〇 mL)中之 攪拌混合物中。向攪拌的非均勻混合物中緩慢添加三乙 胺（66 mL，473 mmol)。30分鐘之後，添加二氣曱烷（5〇 mL)及NaHC〇3(100 mL飽和水溶液）且持續授拌混合物2〇 分鐘。將二氯曱烷層立即注入33〇 g矽膠管柱上且以〇_ 1 00%於己烧中之乙酸乙酯溶離產物。合併相關溶離份且 濃縮以得到呈白色固體狀之2·(2,5_二曱基_1H_吡咯-丨_基） 乙酸乙酯（16 g ’ 56%)。1H NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) δ (ppm) 5.8 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.28 (t, 3H)。 152870.doc •123- 201130810 製備2-(3-氦基-2,5-二甲基_4_(2_(苯磺醯基）苄基）_1H_咕咯_ 1-基）乙酸（化合物1_23)
抒一般程序1(步驟1及2)及一般程序 二曱基-4-(2-(苯磺酿基）苄基）-1Η- »tb 8^ 〇 1H NMr (CDCl3/4〇〇 mHz): δ (ppm) 8.25- 8.17 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.61-7.34 (m, 5H), 7.27- 7.23 (m，1H)，7.〇2_6.96 (m, 1H), 4.47 (s，2H)，4.02 (s，2H)， 2·22 (s，3H)，2.17 (s，3H)。⑽ m/z: 409.5 (M+l)。 實例7 :合成2-(2,5_二甲基·3_(2-(吡咯啶-1·基磺醯基）苄 基）-1Η·«Λ洛·1-基）乙酸及2·(3·氰基·2 5_二甲基_4_(2·(吡咯 咬_1_基磺醢基）苄基）-1Η·吡咯-1-基）乙酸 152870.doc 124- 201130810 一般合成流程：
步驟2 9
OH 化合物編號1-9
合成2-(2,5-二甲基-3-(2-("比咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-咕 咯-1-基）乙酸（化合物1-9)
0 $
對此合成執行一般程序1(步驟1及2)以得到2-(2,5-二曱 基-3-(2-(吼咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-。比咯-1-基）乙酸。 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.35 (dd, 1H), 7.43- 152870.doc -125- 201130810 7.38 (m, 1H), 7.28-7.22 (m5 2H), 5.65 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.30 (t, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (t，4H)。MS m/z=377.3 (M+l)。 合成2-(3-氱基-2，5-二甲基-4-(2-(«fc略咬-l-基續酿基）节 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-63)
對此合成執行一般程序1(步驟1)及II。2-(3-氰基-2,5-二 曱基_4-(2-(°比咯啶-1-基磺醯基）苄基）_ιη·»比咯-1-基）乙酸 乙酯：1HNMR (CDCl3/400 ΜΗζ) δ (ppm) 8.00 (d，1Η)， 7.41 (t,lH), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.92 (m，4H)，1.31 (t，3H)。 製備2-(3-氟基-2,5-二甲基-4-(2-(吹咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-咐•咯-1-基）乙酸（化合物1-32)
152870.doc .126- 201130810 對此合成執行一般程序〗（步驟2) ^ 2_(3_氰基_2,5_二甲基 4-(2-(吡咯啶-丨·基磺醯基）苄基）_1H_吡咯-卜基）乙酸 NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.76 (bs, 1H), 7.98 (dd 1H)，7.40 (ddd，1H)，7.30 (ddd，1H)，7.00 (dd，1H)，4.60 u 2H)，4.28 (s，2H), 3.36-3.32 (m，4H)，2.34 (s，3H), 2.02 (s 3H)，1.95-1.91 (m，4H) ppm。 實例8 :合成2-(3-氰基-2,5-二甲基-4-(2-((N-嗎啉基）續 醯基）节基）-1Η-吡咯-1·基）乙酸（化合物i_46)
除將2-((N-嗎啉基）磺醯基）苯甲醛用於一般程序I之步驟 • 1之外，以與2-(3-氰基-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基續酿 基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸相同之方式合成2-(3-氰基· 2,5-二甲基-4-(2-((1^-嗎啉基）磺醯基）苄基）-111-吡咯-1_基） 乙酸。1H NMR (CD30D/400 ΜΗζ) δ (ppm) 8.02-7.94 (m， 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.24-3.17 (m，4H)，2.36 (s, 3H), 2_07 (s，3H)。MS m/z: 418.3 (M+l) 〇 實例9 :合成2-(2-氟基-3,5-二甲基-4-(2•(吼咯啶-1-基磺 152870.doc -127- 201130810 醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸及2-(3-氰基-2,4_二甲基_5 (2-(吡咯啶-1·基磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-1_基）乙酸 一般合成流程
製備2,4-二甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-吡咯 及3,5-二甲基-2-(2-(吡咯啶·1-基磺醯基）节基）-1Η-吡咯
將 2,4-二甲基-1H-。比洛（2.0 ml’ 19.42 mmol)及 2-(〇 比略 啶-1-基確醯基）苯甲醛（4·65 g’ 19.42 mmol)於三氟乙醇 (48.6 ml)中之混合物及12.5氫氧化鈉（1.554加，19 42 mmol)在50°C下加熱1 h。將混合物傾入冰中且傾析所得渾 152870.doc • 128· 201130810 濁溶液。將剩餘殘餘物溶解於苯中且在真空下濃縮。於 DCM(48.6 ml)中稀釋此殘餘物且冷卻至〇。匸。向此溶液中 添加TFA(7.48 m卜97 mmol)及三乙基矽烷（31 〇 ml，194 mmol)。將此混合物在回流下（5(rc)加熱Μ分鐘且傾入冰 與碳酸氫納飽和溶液之混合物中。以二氣甲烧（1〇〇 mLx2) 萃取混合物。合併有機層’以鹽水（5〇 ml)洗滌，乾燥，過 濾且濃縮以得到油狀物。藉由管柱層析（〇至2〇%於己烷中 φ 之乙酸乙酯）純化油狀物以得到2，4-二甲基-3-(2-(吡咯咬-1 -基石買酿基）>基）-111-'1比|7各（38〇.〇111经，1.193 111111〇1，6.14%產 率）[Rf=0.73(20%於己烷中之乙酸乙酯）]及3,5-二曱基-2-(2- (n比洛咬-1-基續醯基）节基）-1Η-η比η各（1.07 g，3.36 mm ο 1， 17.30%產率）[Rf=0.63(20%於己院中之乙酸乙酯）]。
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.13 (m，3H)，1.97-1.90 (m，4H)。 152870.doc •129· 201130810
Ο 1Η NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.98-7.94 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.12-2.10 (m, 3H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 3H)。 製備3,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶_i_基磺醢基）节基 2-甲腈
將2,4-二曱基-3-(2-(»比咯啶-1-基磺醯基）苄基）_1Η-η比咯 (128.0 mg，0.402 mmol)及 Ν-氣續醯基胩（43.7 μΐ，0.502 mmol)於乙腈（2.0 ml)中之混合物在25°C下授拌1小時。接 著添加DMF(3 1 · 1 μΐ，0.402 mmol)且在室溫下再授掉所得 混合物16 h。以水（100 ml)淬滅反應物且以二氣甲院（j 〇〇 mlx2)萃取。合併有機層’過濾且蒸發以得到油狀物。藉 由管柱層析（0至50%於己烷中之乙酸乙酯）純化油狀物以得 152870.doc • 130· 201130810 到3,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基）·ιη-吡咯-2-曱腈（49.6 mg，0· 144 mmol，35.9%產率）。 1H NMR (CDC13/400 MHz) δ (ppm) 8.45 (bs, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s，3H)，1.99-1.93 (m，4H)。MS m/z: 344.3 (M+l)。
製備2，4- ‘一甲基_5-(2-(0tb洛咬-l-基橫酿基）节基）lJJ_lI比Iί§·· 3-甲腈
CN
Ο 將3,5-二曱基-2-(2-(°比《»各咬-1-基績醯基）苄基）_1士吼洛 (576.0 mg ’ 1.809 mmol)及 N-氣磺醯基胩（197 μΐ，2.261 φ mmol)於乙腈（9.0 ml)中之混合物在25°C下攪拌1小時。接 著添加DMF(140 μΐ ’ 1.809 mmol)且再撲拌所得混合物16 小時。以水（100 ml)淬滅其且以二氯曱烷（100 mlx2)萃取。 合併有機層’過濾且蒸發以得到油狀物。藉由管柱層析（〇 至70%於己烧中之乙酸乙醋）純化油狀物以得到呈標色油狀
之2,4-二曱基- 5-(2-(°比p各咬-i_基續酿基）苄基比洛_3· 甲腈（513.6 mg，1.495 mmol，83% 產率）。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 9.10 (bs，1H)，7.82-7.77 (m，1H)， 7.46-7.40 (m，1H)，7.30-7.23 (m，2H)，4.10 (s，2H), 3 33_ 152870.doc -131 - 201130810 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 4H)。MS m/z: 344.3 (M+l) 〇 合成2-(2-氣基-3,5-二甲基-4-(2-( ®比洛咬-1-基項酿基）节 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-61)
向3,5-二曱基-4-(2-(。比咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-2-甲腈（29.1 mg，0.085 mmol)、碳酸铯（11〇 mg，0.339 mmol)及 TBAI(3.13 mg，8.47 μιηοΐ)於 DMF(424 μΐ)中之混 合物中添加溴乙酸乙酯（14.15 μΐ，〇·127 mmol)。將混合物 在60°C下加熱5小時隨後使其冷卻至室溫且以乙酸乙酯 (100 mL)稀釋。以水（50 mlx3)洗滌所得混合物，乾燥，過 濾且蒸發以得到油狀物。藉由管柱層析（〇至50%於己烷中 之乙酸乙酯）純化此粗油狀物以得到2-(2-氰基-3,5-二曱基-4_ (2 - (°比略。定-1 -基續酿基）卡基）-1 Η-n比嘻-1 ·基）乙酸乙酉旨 (40.0 mg，0.093 mmol，110%產率）。 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.94-7.90 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 152870.doc • 132· 201130810 2.04 (s，3H)，2.03 (s，3H)，1.98-1.93 (m, 4H)，1.30 (q， 3H)。
製備2-(3-氰基·2,4-二甲基-5-(2-("Λ咯啶-1-基磺醢基）节 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯 CN
將2,4-二甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）节基）-1Η-吡咯_ 3·曱腈（513.6 mg，1.495 mmol)、TBAI(55.2 mg，0.150 mmol)、碳酸絶（1462 mg，4.49 mmol)及漠乙酸乙醋（250 μΐ，2.243 mmol)於DMF(7.5 ml)中之混合物在60°C下加熱4 小時。將混合物於乙酸乙酯（100 ml)中稀釋且以水（50 mlx3)洗滌。乾燥有機層，過濾且蒸發以得到油狀物。藉 由管柱層析（〇至40%於己烷中之乙酸乙酯）純化此油狀物以 得到2-(3·氰基-2,4-二曱基-5-(2-("比咯啶-1·基磺醯基）苄 基）-1Η-°比洛-1-基）乙酸乙 S旨（286.9 mg，0.668 mmol， 44.7%產率）。lHNMR(CDCl3/400 MHz)δ(ppm)7.92-7·88 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.94 (q, 2H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.11 (t，3H)。MS m/z: 430.3 (M+l)。 152870.doc • 133· 201130810 製備2-(2-氰基-3，5-二甲基-4-(2-(吡咯啶_ι_基確醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物^)
在〇°C下向2-(2-氰基-3,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯 基）节基）-1Η-°比咯-1-基）乙酸乙酯（4〇·〇 mg，0_〇93 mm〇1)M THF(1.1 ml)、Me〇H(372 μΐ)及水（372 μΐ)中之溶液中添加 氫氧化鋰（5.2 mg ’ 0.217 mmol)。攪拌混合物1小時。使此 混合物在室溫下靜置2天時間。向此混合物中添加hc 1(214 μΐ，0.214 mmol) ’接著在真空下濃縮混合物，於二氣甲烧 (50 ml)中稀釋且以水（20 mix3)洗滌。乾燥有機層，過渡且 蒸發以得到呈固體狀之2-(2-氰基-3,5-二甲基_4-(2-(。比〇各 σ定-1-基確醯基）苄基）-1Η-β比0各-1-基）乙酸。iH NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.95-7.90 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H)，7·34-7·28 (m，1H)，6.92-6.86 (m，1H)，4.77 (s，2H)， 4.19 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.93 (m，4H) 〇 MS m/z: 402.3 (M+l) 〇 製備2-(3-氰基-2,4-二甲基-5-(2-(吼咯啶-i_基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸 152870.doc -134- 201130810
CN
在0°C下向2-(3-氰基-2,4-二曱基-5-(2-(吡咯啶-1-基磺醯 基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（286.9 mg，0.668 mmol) 於THF(8.〇 ml)、MeOH(2.7 ml)及水（2.7 ml)中之溶液中添 加氫氧化链（32.0 mg，1.336 mmol)。授拌混合物1小時。 接著向此混合物中添加HC 1(1336 μΐ，1.336 mmol)且在真 空下濃縮所得混合物，於二氯甲烷（50 ml)中稀釋且以水 (20 mlx3)洗滌。乾燥有機層，過濾且蒸發以得到呈固體狀 之2-(3-氰基-2,4-二曱基-5-(2-0比咯啶-1-基磺醯基）苄基）· 1H-吡咯-1·基）乙酸（290.0 mg，0.722 mmo 卜 108%產率）。 1H NMR (CDC13/400 MHz) δ (ppm) 9.52 (bs, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.40-3.28 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)，2.10 (s, 3H), 1.97-1.91 (m，4H)。MS m/z: 402.3 (M+l) 〇 實例10 :合成2-(2-甲基-4,5-二苯基-3-(2-(苯磺醢基）苄 基）· 1Η -0比洛-1 -基）乙酸 一般合成流程 152870.doc • 135- 201130810
T 酸*(10.10 ml，1〇〇 mmol) 在35°C下在1/2小時期間將笨 於DMF(50 ml)中之溶液逐滴、夭 逆，罔添加至氰化鈉（2.450 g，5〇 mmol)於DMF(50 ml)中之混合物由 .土 口物中。在35 C下繼續攪拌1,5 小時。在35 C下經1.5小時期間緩慢逐滴添加⑻_4笨基 丁-3-稀-2-嗣（10.9 g’ 74.6 mm〇_DMF(5〇 毫升）中之溶 液。在相同溫度下繼續搜拌3·5小時。以其水量淬滅反應 物兩次且以DCM萃取，將合併之萃取物以水及鹽水洗滌， 經NaJO4乾燥，過濾且濃縮以得到液體殘餘物。藉由矽膠 層析法，使用自動Biotage系統及0_50% Et〇Ac/己烷純化其 以件到 1,2-·— 本基戊烧-1，4-二 _(7.3 g，28.9 mmol，3 8.8% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.97-7.94 (m, 2H)，7.49-7.49 (m，1H)，7.39-7.35 (m，2H)，7.29-7.20 (m，5H)， 5.10 (dd，lH)，3.61 (dd，1H)，2.75 (dd，1H)，2.19 (s，3H)。 152870.doc -136. 201130810 製備2-(5-甲基-2,3-二苯基-1H-吡咯-1-基乙酸乙酯
以乙醇（10 ml)稀釋2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（0.548 g，3.92 mmol)，接著以三乙胺（0.746 ml，5.35 mmol)及 1，2_ 二苯基 戊烧-1，4-二_(〇.900 §’3.57 111111〇1)填充，其係以於〇(：]^[ 中之溶液形式添加。在100°C下加熱反應物隔夜，此後 TLC展示新斑點（極性較低，Rf〜.9，在20% EtOAc/己烷 中）。以10 mL DCM稀釋反應物且以水（10 mL)洗滌。以 DCM(l〇 mL><2)反萃取水層。合併有機物，乾燥，過遽且 濃縮以得到粗的橙色油狀物。將此油狀物加載於Si02管柱 上且使用0-20%於己烷中之EtOAc梯度純化，得到2-(5-甲 基-2,3-二苯基-1H-吡咯-卜基）乙酸乙酯（0.780 g，2.442 mmol，68.5〇/〇產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7-37-7.33 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.24 (b, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 2·27 (s，3H)，1.25 (t，3H)。 製備2-(2-甲基-4,5-二苯基-3-(2-(苯磺醯基）苄基 1-基）乙酸乙酯（化合物1-64) 152870.doc -137· 201130810
在閃爍瓶中，將2-(5_曱基-2,3_二苯基_1H•吡咯_丨_基）乙 酸乙酯（0.3 g，0.939 mmol)溶解於1〇 mL DCM中且將混合 物冷卻至-78°C。接著添加三氟曱烷磺酸三曱基矽烷酯 (〇·382 m卜2.113 mmol) ’隨後添加三乙基矽烷（〇 45〇 m卜 2.82 mmol)。在-78°C下攪拌所得混合物30分鐘。此時，逐 伤添加2-(本石寅醯基）苯曱酸(〇.231 g，0.939 mmol)於2.0 mL DCM中之溶液且藉由LC/MS監測反應析出。在添加醛之 後’移除冷水浴且攪拌反應物隔夜（逐漸溫至室溫）。以碳 酸氫鈉溶液淬滅反應物且移至分液漏斗中。分離各層且以 DCM另外萃取水性部分2次。合併有機物，乾燥，過濾且 濃縮。藉由管柱層析（Si02)，使用0-40% EtOAc/己烷梯度 純化粗油狀物以得到2-(2-曱基-4,5-二苯基-3-(2-(笨磺醯 基）苄基比洛-1-基）乙酸乙醋（294 mg，0.535 mmol ’ 56.9%產率）。11€\]\411(400]^1^，0〇(：13)3(??111)8.31· 8.29 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.75-6.73 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.04 (s，2H)，1.79 (s，3H)，1.25 (t，3H)。 152870.doc -138- 201130810 製備2-(2-曱基-4,5-二苯基_3_(2-(苯磺醢基）苄基）-1Η-«Λ咯-1-基）乙酸（化合物I-U)
將2-(2-甲基-4,5-二苯基_3_(2-(苯磺醯基）苄基）-1Η-吨咯-1-基）乙酸乙酯（0.300 g , 0.546 mmol)溶解於 THF/MeOH/水 (10 ml)之3:1:1混合物中且以氫氧化鋰（〇 〇65 g，2 73 mmol)填充。在室溫下擾拌反應物1小時，之後lc/ms提示 反應己完成。以3 N HC1酸化反應物，且濃縮所得混合物 至幾乎乾燥（留有水），以3 mL鹽水溶液稀釋且以DCM萃取 3次。合併有機層，乾燥，過濾且在真空下濃縮以得到2_ (2-曱基-4,5-二苯基-3·(2-(苯磺醯基）苄基）·1Η_β比咯-丨_基） 乙酸（285 mg，0.546 mmol，100%產率）。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.30-8.28 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 4H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.71-6.69 (m, 2H), 4.57 (s, 2H)，4.01 (s，2H)，1.82 (s, 3H)。 實例11 .合成2-(2 -甲基-4,5-二苯基-3-(2_(〇比略咬_1_基確 醯基）苄基）-lH-nb咯-1-基）乙酸（化合物i_39) 152870.doc •139· 201130810
使用一般程序I(步驟1)中之2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯甲 醛，根據2-(2-甲基-4,5-二苯基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸合成2-(2-甲基-4,5-二苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-卜基）乙酸 。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.00 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.34-7.24 (m，5H)，7.19-7.16 (m，2H)，7.05-7.00 (m，3H)， 6.92-6.88 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.69-1.65 (m, 4H) 〇 MS m/z: 515.34 (M+l) 〇 實例12 :合成2-(2-甲基_3_(2_((N_嗎啉基）磺醯基）苄基）_ 4,5-二苯基-1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物14〇)
使用一般程序X(步驟丨）中 醛，根據2-(2-甲基-4,5、-〜 J τ之2-((N-嗎淋基）續醯基）笨甲 二笨基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）·1Η_ 152870.doc •140- 201130810 吼咯-1-基）乙酸合成2-(2-曱基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄 基）-4,5-二苯基-1H·吡咯·卜基）乙酸。iH NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.95 (d，1H)，7.52 (t，1H)，7.37-7.24 (m，5H)， 7.19-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.52 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 2.09 (s, 3H)。MS m/z: 531.35 (M+l)。 實例13 :合成2_(2-(2-羥基乙基）_3,5-二甲基-4-(4-(吡咯 咬-1-基項酿基）节基比洛-i_基）乙酸 一般合成流程
製備（3,6_二氫-2H-旅喃_4_基氧基）三甲基梦燒
向火焰乾燥之密封管中添加DMF(3 ml)及三乙胺（3.34 ml，23.97 mmol) ’接著添加四氫_4H-哌喃-4-酮（0.923 ml ’ 9.99 mmol)及 TMS-C1(1.532 ml，11.99 mmol)。在 140°C下加熱混合物16小時，使其冷卻至室溫，以戍烷稀 釋且傾析至冰冷卻的飽和碳酸氫鈉中且以戊院（5〇 ml χ3)萃 取。將合併戊烷層以鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃 縮以件到1.0 g呈液體狀之產物（5.8〇 mmol，產率58.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 4.63-4.61 (m，1H)， 152870.doc -141. 201130810 3.95-3.93 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 0.01 (b, 9H) ° 製備3-(2-側氧基丙基）二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮
逐滴添加（3,6-二氮-2 Η- °底喃-4-基氧基）三甲基石夕烧（1 〇 g’ 5.80 mmol)及三曱基（丙-1-烯-2-基氧基）矽烷（7.56 g， 58.0 mmol)至硝酸飾敍（6.36 g，11·61 mmol)及碳酸氫納 (1.950 g，23.22 mmol)於乾燥乙腈（40 ml)中之劇烈授拌之 懸浮液中。攪拌所得混合物直至橙色消失且形成稠厚白色 沈澱物。接著將反應混合物傾入水中且以EtOAc萃取《以 鹽水洗滌經合併之萃取物，且經Na2S04乾燥，過濾且在真 空下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用1〇_50% EtOAc/Hex純 化殘餘物以得到產物（0 42 g，46.3❶/。產率）。lHNMR(400 MHz, CDC13) δ (ppm) 4.30-4.25 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.68-3.62 (m，1H)，3.37-3.31 ( m，1H)，3.19_3.15 (m，1H)， 2.91-2.85 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.21-2.15 ( m，4H)。 製備2-(2-甲基_6,7·二氫哌喃幷[43_b]吡咯_1(4H)_基）乙酸 乙酯
152870.doc 142- 201130810 在室溫下攪拌於二氣曱烷（3 mi)中之3_(2-側氧基丙基）二 氫-2H-。底喃-4(3H)-酮（0.41 g，2.63 mmol)，且添加 2-胺基 乙酸乙醋鹽酸鹽（〇.366 g ’ 2.63 mmol)，接著添加碳酸氫鈉 (0.441 g ’ 5.25 mmol)。在25°C下授拌所得混合物15小時， 此後TLC展示反應己完成。添加dcm ’分離有機層，以 水、鹽水洗滌’經NajO4乾燥，過濾且濃縮。使用自動
Biotage系統’ EtOAc/己烷5-30%於矽膠上層析殘餘物以得 到所需產物（0.41 g，產率 70%) 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 5.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.95-3.94 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.28 (t，2H)。 2-(2-(2-羥基乙基）-3,5-二甲基-4-(4-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1·基）乙酸乙酯（化合物工_65)
在〇°C下向火焰乾燥之小瓶中填充DCM(2 ml)及三氟甲烷 磺酸三甲基矽烷酯（0·081 0.448 mm〇1)，接著添加2_ (2-曱基-6,7-二氫哌喃并[4,3-b]。比咯-1(4H)-基）乙酸乙酯（50. mg，0.224 mmol)及4-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯曱醛（536 mg，0_224 mmol)於CH2C12(5 ml)中之溶液（套管插入），在 〇 C下搜拌混合物15分鐘，緩慢添加純三乙基石夕院（〇.丨43 152870.doc -143· 201130810 ml ’ 0.896 mmol)，在〇°C下攪拌30分鐘，接著緩慢溫至室 溫。TLC證實反應完成。因此，以飽和NaHC03淬滅其， 以DCM萃取。以Na2S04乾燥合併的DCM，過濾且在真空 下濃縮。使用Biotage自動系統（5-30-50%乙酸乙酯/己烷）於 矽石上層析殘餘物以得到2-(2-(2-羥基乙基）·3,5-二甲基-4-(4-〇比咯啶-1-基磺醯基）苄基）比咯-1-基）乙酸乙酯（34 mg’0·076 mmol，33.8%產率）。lHNMR(400 MHz， CDC13) δ (ppm) 7.62 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.23 (t，3H)。 2-(2-(2-羥基乙基）_3,5_二甲基吡咯啶基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物^⑼）
攪拌於 THF(2.0 ml)、MeOH(0.500 ml)及水（0.50 ml)中之 2-(2-(2-經基乙基）_3,5_二甲基_4_(4_(吡咯啶]基磺醯基）节 基）-1Η-〇比略-1·基）乙酸乙酯（2〇 mg，〇 〇45 mmol)且添加 LiOH(4’27 mg，0.178 mmol)。在25°C 下攪拌所得混合物2 小時。接著移除溶劑且添加水，接著添加1 N HC1。再次 移除溶劑’添加MeOH，且藉由製備型HPLC純化所得溶液 以得到12 mg淡藍色固體（12 mg，0.029 mmol，64.0%產 152870.doc -144- 201130810 率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.63 (d，2H)，7.19 (d， 2H), 4.57 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 4H)，2.03 (s, 3H)，1.78 (s, 3H)，1.70-1.66 (m, 4H)。 實例14 :合成2-(3-(4-故笨基）-5 -甲基-2-苯基-4-(2-(苯橫 醯基）苄基）-1Η-咕咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備（E)-4-(4-氟苯基）丁 -3-烯-2-_
向 4 -氟苯曱路（5 mL，45.2 mmol)、丙-2-酮（9.13 mL， 124 mmol)及水（9.5 mL)之混合物中添加12 mL 1% NaOH於 水中之溶液《在65t下加熱反應混合物2小時。接著將混 合物於EtOAc與冰水之間分配’分離有機層且以Et〇Ac萃 取水層兩次。將合併的有機層經MgS04乾燥且在真空下濃 縮。獲得呈黃色油狀之產物且在未進一步純化之情況下將 其用於下一步中（7.93 g，48.3 mmol，1〇〇。/0產率）β 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.54-7.51 (m, 2H), 7.47 152870.doc -145- 201130810 (d，1H), 7.08 (t，2H)，6.64 (d，1H)，2.37 (s’ 3H) 製備2-(4-氟苯基）-1-苯基戊烷_1，4_二網
在35°C下在1/2小時期間將笨甲醛〇 65〇 W , i6 32 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液逐滴添加至氰化鈉（〇4〇i g, 8.17 mmol)於DMF(20 ml)中之混合物中。接著在35。〇下繼 續攪拌1.5小時。接著在351下，經3·5小時期間緩慢逐滴 添加（Ε)-4-(4-氟苯基）丁-3-烯-2-鲖（2·〇 g，12.18 mmol)及 DMF( 10 ml)之溶液。接著在相同溫度下繼續授拌3 5小 時。以其體積之水處理反應混合物兩次且以DCM萃取。將 合併的萃取物以水及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃 縮以得到液體’藉由石夕膠層析法，使用自動Biotage系統及 EtOAc/Hex(0-50%)進一步純化其以得到2-(4-氟苯基）-1-苯 基戊烷-1,4-二酮（1.5 g，5.55 mmol，45.6% 產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.95-7.93 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H)S 7.26-7.21 (m, 3H), 5.11 (dd，1H)，3.59 (dd，1H)，2.76 (dd，1H)，2.19 (s, 3H)。 製備2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-苯基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯
152870.doc •146· 201130810 以乙醇（5 ml)稀釋2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（0.775 g，5.55 mmo1) ’接著添加三乙胺（1.160 ml，8.32 mmol)，繼之添 加2-(4-氟苯基）_丨_笨基戊烷-丨，4·二酮（1.5 g，5.55 mmol)於 DCM中之溶液。在l〇〇°C下加熱反應物隔夜，此後TLC展 示新斑點（極性較低，Rf〜0.9，於20% EtOAc/己烷中）。以 10 mL DCM稀釋反應物且以水（10 mL)洗滌且以DCM(10 mL><2)反萃取水層。合併有機物，乾燥，過濾且在真空下 濃縮以得到粗橙色油狀物。將此油狀物加載於Si02管柱上 且使用0-20%於己烷中之EtOAc梯度純化，得到所需產物2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-苯基-1H-»比咯-1-基）乙酸乙酯 (0.804 g，2.383 mmol，42.9°/。產率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)S(ppm) 7.36-7.34 (m，3H)，7.26-7.22 (m，2H)，7.11- 7.07 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.20 (b, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.21 (q，2H)，2.26 (s，3H)，1.25 (t，3H)。 合成2-(3-(4-氟苯基）-5 -甲基-2-苯基- 4-(2-(苯續醢基）节基）-洛-1-基）乙酸乙醋（化合物1-66)
將2-(3-(4-氟本基）_5 -乙基-2-苯基-1H-0比嘻-1·基）乙酸乙 酯（0.8 g，2.371 mmol)溶解於}〇 mL DCM中且冷卻 至_78°C。接著添加三氟曱基磺酸三甲基矽烷酯（〇 964 152870.doc -147- 201130810 ml ’ 5·34 mmol) ’繼之添加三乙基矽烷（1 136爪卜7 u mmol)。於_78〇C下攪拌反應混合物3〇分鐘。此時，逐份添 加 2 (本續酿基）笨曱酸（0.876 g，3.56 mmol)於 2.0 mL DCM 中之溶液。藉由LC/MS監測反應。在添加醛之後，移除冷 水浴且攪拌混合物隔夜（逐漸溫至室溫）。以碳酸氫鈉淬滅 反應物且將其移至分液漏斗中。分離各層且以Dcm另外萃 取水性部分兩次。合併’乾燥，過濾且濃縮有機物。經由 管柱層析（Si〇2) ’使用〇·4〇% EtOAc/己烷梯度純化所得粗 油狀物以得到2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺醯 基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（ι·〇 g，i.762 mmol » 74.3%產率）。lHNMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm)8·31-B.29 (m5 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.52-6.48 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.97 (s，2H), 1.86 (s，3H)，1.26 (t，3H)。 2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺醢基）苄基）-1Η- 吡咯-1-基）乙酸（化合物1-37)
將2-(3-(4-氟苯基）-5-曱基-2-苯基-4-(2-(苯磺醯基）苄基）-1H- °比哈-1 -基）乙酸乙g旨（〇.91 g，1.603 mmol)溶解於 152870.doc -148· 201130810 THF/Me〇H/水（17响之3:1:1混合物中且以氣氧化峰⑼r 8.〇2 mmol)填充。在室溫下攪拌反應混合物2小時，此時 LC/MS表明反應己完成。濃縮混合物至幾乎乾燥（留有水） 且以10 mL水稀釋。接著以乙醚萃取此水性混合物在〇7〇c 下以6 N HC1酸化水層，且過濾及乾燥所得沈澱物以得到 2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-笨基-4_(2_(苯磺醯基）苄基比 。比咯-1-基）乙酸（0.755 g，1399 mmol，87〇/〇產率）。ih NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.32-8.30 (m, 1H), η 8〇 7.78 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28. 7.25 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.6〇. 6.56 (m，2H)，6.52-6.48 (m，2H)，4.59 (s，2H)，3.97 (s，2H) 1.90 (s，3H)。 ’ 實例15 :合成2-(2-(3-氟苯基）-S_甲基_3_苯基_4(2 (苯磺 醯基）节基）-1Η-咕咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備1-(3-氟苯基）-2-苯基戊烷-1，4·二酮
F
152870.doc • 149- 201130810 在35°C下經0.5小時期間逐滴添加3_氟苯甲醛（2 〇〇5瓜卜 18.33 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液至氰化鈉（〇 45〇 g，9 18 mmol)於DMF(20 ml)中之混合物中。接著在35它下繼續攪 拌1.5小時*接著在35。(：下經0.5小時期間逐滴添加（E)_4_苯 基丁-3-稀-2-酮（2_0 g，13.68 mmol)於 DMF(5 ml)中之溶 液。在相同溫度下繼續攪拌3·5小時。以其體積之水處理 反應混合物兩次且以DCM萃取。將合併的萃取物以水及鹽 水洗條’經NaaSCU乾燥’過濾且濃縮以得到液體，藉由矽 膠層析法’使用自動Biotage系統（EtOAc/Hex，0-50%)純化 其以得到1-(3-氟苯基）·2-苯基戊烷-14-二酮（2.1 g，7.77 mmo卜 56.80/。產率）。旧 NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 7.75-7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.37-7.12 (m, 7H), 5.03 (dd，lH), 3.61 (dd，1H)，2.76 (dd，1H)，2.19 (s，3H)。 製備2_(2-(3-氟苯基）-5·甲基-3-苯基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯
使用合成2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基-2-苯基-1H-吼咯-1-基） 乙酸乙酯之相同程序，得到53.4%之產率。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.34-7.29 (m，1H)， 7.19-7.14 (m，4H)，7.11-6.97 (m，4H)，6·24 (b，1H)，4·43 (s， 2H)，4.23 (q，2H)，2.27 (s，3H)，1.27 (t，3H)。 152870.doc • 150· 201130810 製備2-(2-(3-氟苯基）-5-甲基-3-苯基-4-(2-(苯磺醯基）苄基） 1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-67)
該製備遵循如合成2-(3-(4-氟苯基）-5-曱基-2-苯基 (苯磺醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯中所用之相同程 序。（產率 82%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8 29· 8_27 (m，1H)，7.82-7.80 (m，2H)，7.51-7.47 (m，2H)，7.4l_ 7-38 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.95-6.81 (m, 6H), 6.7i， 6.69 (m, 2H)S 4.48 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), i.78 (s，3H)，1.26 (t，3H)。
製備2-(2-(3-氟苯基）-5-甲基-3-苯基-4-(2-(苯磺醯基）苄基）_
該製備遵循與合成2-(3-(4-氟苯基）-5-甲基·2·笨基_4_(2. (苯磺醯基）苄基）_1Η-η比咯-1-基）乙酸相同之程序（產率 152870.doc • 151 - 201130810 (m， (m， (m， 85%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8.29-8 27 1H)，7.81-7.79 (m，2H)，7.53-7.46 (m，2H)，7.41-7,37 3H)，7.25-7.17 (m，2H)，6.98-6.88 (m，5H)，6.84-6.8l l82(s， 1H), 6.71-6.69 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3H)。 實例16 :合成2-(2_甲基-5-苯基-3-(2-(苯磺醯基）节 _ 1H-吡咯-1-基）乙酸及2-(5-甲基-2-苯基-3·(2-(笨續醜 基）-1Η -比洛· 1 ·基）乙酸 一般合成流程
製備2-(2-甲基-5-苯基-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯
以乙醇（50 ml)稀釋2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（1.378 8 * 9.87 mmol) ’接著以TEA(8 ml，57.4 mmol)填充。接著添力口 ^ 本基戊烧-1，4-二酮（1.74 g，9.87 mmol)且在70 °C下加熱反 應物隔夜。接著以1〇〇 mL DCM稀釋反應混合物且以水 -152· 152870.doc 201130810 (100 mL)洗滌。以DCM(50 mLx2)反萃取水層，合併有機 物’乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮以得到粗橙色油狀物。將 此油狀物加載於Si02管柱上且使用〇_20%於己炫中之 EtOAc梯度純化，得到1.74 g(72.4%產率）所需2-(2-甲基-5-苯基-1H- °比洛-1 -基）乙酸乙酯。 合成化合物1-6 對合成之剩餘部分執行一般程序步驟1及2)。採用2-(苯磺醢基）苯甲醛’遵循一般還原性烷基化條件（步驟i)， 隨後遵循一般皂化反應條件（步驟2)，以57%組合產率生成 呈可刀離之3.1》昆合物（分別）之化合物I _ 6及其副產物。 2-(2-甲基-5-苯基-3-(2-(笨磺醯基）节基）-1Η-咐•咯-1-基）乙 酸（化合物編號1-6)
ΟΗ 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.27 (dd, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.55-7.21 (m, 11H), 5.71 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.03 (s，2H)，1·94 (s, 3H)。 2-(5 -曱基-2-苯基-3-(2-(苯續醯基）苄基）-1Η-。比咯-1-基）乙酸 152870.doc • 153· 201130810
1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (ppm) 8.22 (dd，1H)，7 7(5_ 7.74 (m，2H)，7.55-7.21 (m，11H)，5.49 (s，1H)，4.49 (s 2H)，3.92 (s，2H)，2.15 (s，3H) ppm。 實例17 :合成2-(2 -甲基-5-苯基-3-(2-(°Λ洛咬基續隨 基）苄基）-1Η-咕咯-1-基）乙酸及2-(5-甲基-2-苯基 咯啶-1-基磺醢基）苄基）-1Η-η比咯-1·基）乙酸 一般合成流程 步驟2
化合物|·5
I、>— 步驟1 Ν OEt 製備化合物1-5 對合成之剩餘部分執行一般程序1(步驟1及2)。採用2_ (吡咯啶-1-基磺醯基）苯甲醛，遵循一般還原性烷基化條件 (步驟1 )，隨後遵循一般皂化反應條件，以57%組合產率生 成呈可分離之2:1混合物（分別）之化合物1-5及其副產物。 152870.doc •154· 201130810 2-(2-曱基-5-本基-3-(2-(0比0各咬-1-基石黃酿基）节基）·ιη·»比 咯-1-基）乙酸（化合物 1-5): 1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.70 (bs, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.47-7.26 (m, 8H)} 5.94 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)，1.86-1.82 (m，4H) ppm。
OH 2-(5-曱基-2-苯基-3·(2-(»比咯啶-1-基磺醯基）苄基比 咯-1-基）乙酸：1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.94 (dd，1H)， 7.44-7.19 (m, 8H), 5.80 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.17-3.14 (m，4H)，2.23 (s，3H)，1.74-1.71 (m，4H)。
實例18 :合成2-(2-甲基-3·(2-((Ν-嗎啉基）磺醯基）苄基） 5-苯基-1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-13) 152870.doc -155- 201130810
對合成之剩餘部分執行—般程序ι(步驟m)。採用2 ((N_嗎琳基K酿基）苯甲駿，遵循一般還原性烧基化條件 (步驟1) a接著遵循一般皂化反應條件以3〇%總產率生 成2-(2-甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醢基）节基）_5_苯基_1Η_〇Λ 咯-1-基）乙酸。1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.42 (bs, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.39-7.26 (m, 7H), 5.92 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.13 (t, 4H)，2.18 (s，3H) ppm。 實例19 :合成2-(5-(3,5-二氟苯基）-2-甲基-3-(2_(苯磺醯 基）苄基比咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備1-苯基戊烷-Μ-二酮 〇
152870.doc -156- 201130810 向填充有於10 mL EtOH中之3,5-二氟苯甲醛（5.0 g，35.2 mmol)的小疏中添加三乙胺（6 32 mL，45.3 mmol)、丁-3-烯-2-¾ (2.93 ml，35.2 mmol)及溴化 3-乙基-5-(2-羥基乙 基）-4-曱基噻唑_3_鐫（1.775 g，7.04 mmol)。反應混合物變 成深綠色且在90。(：下加熱15小時。將粗的1-苯基戊烷-1,4-二酮用於下一步中。 製備2-(2-(3,5-二氟苯基）-5-甲基-1H-吡咯-1·基）乙睃乙酯
將來自上述步驟之粗二酮溶液以40 mL EtOH稀釋以使 EtOH之總體積達到50 mL。添加額外量之三乙胺（14.72 ml，106 mmol)，繼之添加2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（9.83 g， 70.4 mmol) ’且在70°C下攪拌所得混合物6小時。此時，使 反應物濃縮至20%其原始體積且以1 〇〇 mL DCM稀釋。以 ΝΗβΚΙΟΟ mL)萃取此有機混合物。分離各層，且將有機 部分乾燥’過濾且濃縮。接著藉由Si〇2層析，使用〇_4〇〇/β EtOAc/己烷梯度純化粗橙色油狀物以得到4.42 g所需物 質。 合成2-(5· (3,5-二氟苯基）-2-甲基-3-(2-(苯罐酿基）节基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-43) 152870.doc -157- 201130810 Ο
對合成之剩餘部分執行一般程序〗（步驟1及2)。以74%產 率生成2-(5-(3,5-二氟苯基）_2_甲基_3_(2_(苯磺醯基）苄基）- 1H-吡咯-1-基）乙酸。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9·Π (bs，1Η)，8.20 (dd，1Η)，7.92-7.77 (m，2Η)，7·49-7·31 (m， 8H), 7.09 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.88 (s，3H)。 實例20 :合成2-(3-氰基-5-甲基-2-苯基-4-(2-(苯磺醯基） 苄基）-1Η-吼咯-1-基）乙酸及2-(3-氰基-2-甲基-S-苯基-4-(2-(苯項酿基）苄基）-1Η-"比洛-1·基）乙酸
對此合成進行一般程序II及一般程序1(步驟1及2)。以 71 %總產率生成呈3:1混合物（分別）之化合物1-4及其副產 物0 152870.doc • 158- 201130810 2-(3 -氰基-5-甲基-2 -苯基-4-(2-(苯罐酿基）节基）-1 Η-〇比>»各_ 1-基）乙酸（化合物^4) 〇
1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.52-7.27 (m, 10H)，7.03 (d，1H)，4.50 (s，2H)，4.Ο8 (s，2H)， 1.86 (s，3H)。 2-(3-氰基-2-甲基-5-苯基-4-(2-(笨磺醯基）苄基）_丨比洛_ 1-基）乙酸
1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 (dd，8.0，1.2 Hz，1H) 7.79-7.77 (m，2H)，7.61-7.25 (m，10H)，7.03-7.08 (m，1H) 4.48 (s，2H)，4.01 (s，2H)，2.33 (s，3H) ppm。 實例21 :合成2-(3·氰基-2,5-二甲基- 4-(2洛咬_ι·基確 醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物編號1-32，第二方 法） 152870.doc •159· 201130810
On
y y 對此合成進行一般程序II及一般程序I(步驟1及步驟2)。 以 64%產率生成產物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.76 (bs，1Η)，7.98 (dd，1Η)，7.40 (ddd，1Η)，7.30 (ddd，1Η), 7·00 (dds 1H)} 4>6〇 (S} 2H), 4.28 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.34 (s，3H)，2.02 (s，3H)，1.95-1.91 (m, 4H)。 實例22 :合成2-(3-氰基-5-甲基-4-(2-((N-嗎啉基）磺醢 基）f基）-2-苯基_1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-3)
對此合成進行一般程序II及一般程序1(步驟1及步驟2)。 以 39%產率生成產物。出 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93 (dd, 1Η), 7.45-7.28 (m, 7H), 7.07 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H)，3.71 (t, 4H)，3.17 (t, 4H)，2.03 (s，3H)。 實例23 :合成2-(3-氟基-5·甲基-2·苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基咯-1-基）乙酸（化合物1-11) 152870.doc • 160· 201130810
對此合成執行一般程序II及一般程序I(步驟1及步驟2)。 以33°/。產率生成2-(3-氰基-5-曱基-2-苯基-4-(2-(。比咯啶-1-基磺醯基）苄基）-1Η-η比咯-1-基）乙酸。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (d, 1H), 7.42-7.25 (m, 7H), 7.05 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 4H) 〇 實例24 :合成2-(2-甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺酿基）苄基）-5 苯基- 4_(2,2,2 -二氣乙基） 1Η -11比洛-1 _基）乙酸 一般合成流程
152870.doc -161 - 201130810 製備2-(2-甲基_3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄基）_5_苯基_4_ (2,2,2·二氟乙酿基）-111-0比洛-1-基）乙酸乙醋（化合物1_2工）
將2-(2·甲基-3-(2-((N-嗎啉基）績醯基）苄基）_5_苯基· m_ 吡咯-1-基）乙酸乙酯（.259 g，0.537 mmol)(區位異構物之混 合物-1.5:1.0)溶解於DCM(5.37 ml)中且冷卻至〇°c。接著一 次性添加DMAP(0.262 g ’ 2.147 mmol)至反應中，隨後以 逐滴方式添加TFA(0.758 ml，5.37 mmol)。移除冰浴隨後 將反應溫至室溫歷時16小時。此時，以1 n HC1淬滅反應 物’隨後以50 mL DCM稀釋。分離各層且接著用DCM(50 mL)反萃取水性部分。合併有機物，乾燥，過濾且濃縮。 隨後藉由矽膠層析法，使用0-70% EtOAc/己烷梯度純化粗 物質2·(2·曱基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄基）-5_苯基_4_ (2,2,2-二氟乙醯基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯以獲得所需物 質，產率為67%。 製備2-(2-甲基_3-(2_((N_嗎啉基）磺醯基）苄基）5苯基-心 (2,2,2-二氟乙醯基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-50) 152870.doc -162- 201130810
OH 對此合成進行一般程序I(步驟2)。
製備2-(2·甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄基）-5-苯基-4-(2,2,2_三氟乙基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物編號1-45)
0H 將2-(2-曱基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄基）-5-笨基-4- (2,2,2-二氟乙酿基）_1}^-。比'1各-基）乙酸（0.063 8，0.114 # mm〇l)溶解於THF(3 ml)中且冷卻至〇。(^接著添加氫化鋰 鋁（0.114 ml，0.228 mmol)且使反應溫至室溫。此時， LC/MS表明反應完成’因此以氣化銨淬滅其且以dcm萃取 三次。合併，乾燥’過濾且濃縮有機物。將粗物質在未進 一步表徵之情況下用於第二還原步驟中。 將2-(2-甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄基）_5_笨基_4_ (2,2,2-二氟-1-經基乙基）·1Η- 洛-1-基）乙酸（〇·〇63 g， 0.114 mmol)溶解於2 mL DCM中且冷卻至〇〇c。接著添加 2,2,2-三氟乙酸（1«1卜0.114111111〇1)，繼之添加三乙基矽烷 152870.doc .163- 201130810
(.2 ml，1.252 mmol)。LC/MS展示還原反應立即完成。將 反應混合物直接濃縮以得到約5 mg粗物質，藉由製備型 HPLC層析純化其以得到18叫(29.4%)所需物質。m NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.99 (dd，1H)，7.50-7.28 (m，7H)，7.13 (d，1H)，4.44 (s，2H)，4.30 (s，2H)，3.75 (dd，4H)，3.24 (t， 4H), 3.02 (q，2H)，2.00 (s，3H)。 實例25 :合成2-(3-乙醯基-2,5-二甲基-4-(2-(苯項醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物編號1_52)
在裝備有磁性攪拌棒之圓底燒瓶中，將乙醯氯（1.7 pL， 0.024 mmol)在室溫下添加至2-(2,5-二曱基-3-(2-(苯磺醯 基）苄基）-1Η-β比洛-1-基）乙酸乙酯（1〇 mg，0.024 mmol)於 乙腈（0.5 mL)中之溶液中。攪拌反應物5分鐘，隨後添加二 氣曱烷（10 mL)及NaHC03(飽和水溶液，1〇 mL)。分離二氣 曱烧層且經NajO4乾燥，過濾且濃縮以得到2-(3-乙醯基-2,5-二曱基-4-(2-(苯續酿基）苄基）-1Η-。比哈-1-基）乙酸乙酯 (8 mg，72%)。 向2-(3-乙醯基-2,5-二甲基-4-(2-(笨磺醯基）节基比 咯_1_基）乙酸乙酯（25 mg’ 0.055 mmol)於 MeOH:THF:水 152870.doc • 164· 201130810 3:3:1(總共5 ml)中之粗混合物中添加Li〇H(3.96 mg，（Μ65 mmol)且攪拌所得混合物30分鐘。向此混合物中添加 EtOAc(3 mL)及HC1(1 Ν水溶液’ 3 mL)。分離乙酸乙g旨層 且經Na2S〇4乾燥，過濾且使其經受矽膠管柱層析（〇至ι〇〇% 於己烧中之乙酸乙g旨’接著〇至20 %於乙酸乙醋中之 MeOH)。收集且濃縮相關溶離份，使得分離出呈栋褐色固 體狀之2-(3-乙醯基-2,5-二曱基-4-(2-(苯磺醯基）苄基）_1H_ °比咯-l-基）乙酸（10.5mg，45%)。lHNMR(CDCl3/400 MHz) 8.23-8.20 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.51 (t, (t, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.84-6.21 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (s，3H)。MS m/z=426.4 (M+l)。 實例26 :合成2-(3-乙醯基-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶基 續醯基）苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-53)
以與2-(3 -乙醯基-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基） 苄基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸相同之方式進行2-(3·乙醢基-2,5-二甲基-4-(2-(苯磺醯基）苄基）·ΐΗ-η比咯-1-基）乙酸之合成。 1Η NMR (CDCl3/400 MHz) 7.95 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, •165- 152870.doc 201130810 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.38 (t, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96-1.93 (m，4H)。MS m/z=519.4 (M+l)。 實例27 :合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-5-(吼啶-3-基）-1Η·吡咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備1-(吡啶-3-基）戊烷-1，4·二酮
在可密封小瓶中添加於乙醇（10 mL)中之菸鹼醛（4.7 g， 43.9 mmol)、三乙胺（12.17 mL，87 mmol)、丁 -3-烯-2-酮 (3.97 mL，43.7 mmol)及溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基）-4-曱 基噻唑-3-鏽（2.202 g，8_73 mmol)。在8(TC下加熱反應混 合物16小時。隨後濃縮反應物。以1 n HC1處理殘餘物且 以DCM(3x20 mL)萃取。將有機層經NazSO4乾燥。添加粗產 物至80 g ISCO矽膠管柱中且以〇%至ι〇〇〇/0於己烷中之乙酸 乙酯梯度純化。收集且濃縮相關溶離份，使得分離出呈掠 褐色液體狀之1-(吡啶-2-基）戊烷-l，4-二酮（4.5 g，58%)。 152870.doc .166- 201130810 製備2-(2-甲基-5-(吡啶-3-基）-1Η·吡咯-1-基）乙酸苄酯
〇 在小瓶中’將1-(〇比0定-3-基）戊烧-1,4 -二嗣（2.26 g，12,8 mmol)及2-胺基乙酸苄酯HC1(5.14 g，25.5 mmol)溶解於二 氣甲烷（15 ml)中。緩慢添加三乙胺（5.33 mL，38.3 mmol)。 # 當反應混合物變得太黏/成團以致不能攪拌時，添加額外 二氣曱烷及乙醇（各約3 mL)直至混合物可恢復攪拌。攪拌 反應混合物隔夜，隨後以15 mL二氯曱院（15 mL)及
NaHC〇3(50 mL飽和水溶液）淬滅。直接添加二氯曱烷層至 120 g矽膠管柱上且以〇_10〇%於己烷中之乙酸乙酯溶離產 物。收集且濃縮相關溶離份，使得分離出呈無色液體狀之 2-(2-曱基·5十比咬_3_基）·1Η-0ρ各小基）乙酸节醋㈤7 &， 86%卜 #合成2·(2_甲基_3_(2-(苯續酿基）节基）七(吨咬_3D_1H_elt 哈-1-基）乙酸（化合物1_2) ❹
152870.doc •167- 201130810 根據一般程序I(步驟1)合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄 基）-5-(吡啶-2-基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸苄酯，但使用6當量 三乙基矽烷及4.5當量三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯。向前 遞送粗的2-(2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-5-(。比啶-2-基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸苄酯。在小回收瓶中，使Η2經2-(2-甲 基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-5-( 〇比啶-3-基）-1Η-»比咯-1-基）乙 酸节 S旨（350 mg，0.652 mmol)、Pd/C(20 mg，0.019 mmol) 於MeOH(2 ml)中之攪拌溶液沖洗，接著使其經歷i atm(氣 球）之H2正壓力。1.5小時之後，使反應小瓶經氮氣沖洗且 經由2微米過濾器過濾混合物。濃縮無色混合物以得到呈 精細黃色粉末狀之2-(2-曱基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-5-(。比 咬-3 -基）-1Η-0 比0各-1-基）乙酸（277 mg，95%)。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 11.77 (bs，1H)，8.7 (s，1H)，8.44 (d，lH)， 8.25 (d，1H)，7.86-7.82 (m，3H)，7.54-7.37 (m，6H)，7.17 (d， 1H)，5.76 (s，1H)，4.46 (s，2H)，4.03 (s，2H), 1.99 (s，3H) 〇 MS m/z=447.4 (M+l)。 實例28 :合成2-(2-甲基-3-(2_(苯磺醯基）苄基）-5-(吡咬_ 4-基洛-1-基）乙酸（化合物i_i)
152870.doc • 168· 201130810 以類似於2-(2-曱基-3-(2·(笨磺醯基）苄基）-5-(吡啶-3-基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸之方式合成此化合物。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.46 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.25 (d, 1H)，6.9 (s, 1H)，4·81 (s，2H)，4.10 (s，2H), 2.05 (s, 3H)。 MS m/z=447.4 (M+l)。 實例29 :合成2-(2-甲基-3-(2·(苯磺醯基）苄基）-5-(e比啶_ 2-基）-lH-〇lfc洛-1-基）乙酸（化合物;|-17) 〇
以類似於2-(2-甲基-3-(2-(笨績酿基）节基）_5_(吼咬-3-基）-1H-吡咯-1-基）乙酸之方式合成此化合物。iH NMR (CDCl3/400 ΜΗζ) δ (ppm) 8.45-8.35 (m, 1H)，8.19 (d，1H)， 7.95-7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.51-7.31 (m, 7H), 7.06 (d, 1H), 6.16 (s，1H)，4.53 (s，2H)，3.96 (s，2H), 2.01 0，3H)。 MS m/z=447.4 (M+l)。 實例30 :合成2-(3-苄酿基-2，5-二甲基_4_(2-(〇比洛咬-1-基 磺醯基）苄基）·1Η-"Λ咯-1-基）乙睃 一般合成流程 152870.doc -169- 201130810 <?
製備2-(3-苄醯基-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-68)
在0°C下在填充有於DCM(4 mL)中之2-(2,5-二曱基·3-(2-(η比略咬-1-基項醢基）苄基）-1 Η-。比嘻-1-基）乙酸乙g旨（143.7 mg ’ 0.355 mmol)的小瓶中逐滴添加二氣化乙基鋁（444 μ：ί ’ 0.444 mmol)於曱苯中之溶液。反應混合物變為深玫 瑰紅色且添加本甲醯氣（61 ·9 μι ’ 0.533 mmol)。所得混合 物變成橙色且緩慢溫至室溫。攪拌反應物5.25 !^隨後再次 冷卻且添加額外800 μί EtAlC12及150 μί笨甲醯氣。在授 拌下使反應物再次緩慢溫至室溫且在室溫下再攪拌15 25 h。 隨後藉由添加水及二氣甲烧來浮滅反應物且以Dcm(3x)萃 取水層《•以MgS04乾燥有機層，且在真空下濃縮。添加粗 產物至40 g ISCO矽膠管柱中且以〇%至6〇% Et〇Ac/己烷梯 度純化。獲得呈淡橙色泡沫狀之產物（165 2 mg，〇.325 152870.doc •170· 201130810 mmol，91。/。產率）。iH NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.84-1.78 (m，4H)，1.29 (t, 3H)。MS m/z: 509.40 (M+l)。 製備2-(3-苄醯基-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物^巧
使用一般程序（步驟2)皂化2-(3-节醯基-2,5-二曱基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基）_1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.91 (dd, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 4H), 2.05 (s，3H), 1.98(s，3H)，1.82-1.77 (4H)。MS m/z: 481.34 (M+l)。 實例31 :合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-5-(4-(三 氟甲基）苯基）-1Η-咕咯-1-基）乙酸，2-(2-甲基-3-(2-(苯續醯 基）苄基）-5-(2-(三氟甲基）苯基）·1Η-咕咯-1-基）乙後’ 2-(5-(2-氟苯基）·2-甲基-3-(2-(苯磺酿基）苄基）-1Η-咕咯-1-基）己 152870.doc -171 - 201130810 酸，2-(5-(3-氟苯基）-2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-1Η-吼 咯-1-基）乙酸，2-(5-(4-氟苯基）_2_甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄 基）-1Η-吡咯-1·基）乙酸 ο ο ο ο η
一般合成流程
x= F (O.m.p), CF3(0,p)
以下合成係對於化合物1-25來描述且可應用於所有其他 _ 實例中。 製備1-(4-(三氟甲基）苯基）戊烷_14_二酮
f3c 在填充有於乙醇（體積：9.5 mL)中之4-(三氟甲基）苯曱 酿（3·〇〇 mL，21.98 _。1)的小瓶中添加三乙胺（6.13 mL， 152870.doc -172· 201130810 44.0 mmol)、丁-3-烯-2-酮（2 mL，21.98 mmol)及溴化 3-乙 基-5-(2-羥基乙基）-4-甲基噻唑-3-鑌（1.109 g，4.40 mmol)。在80°C下’將反應混合物加熱16 h隨後濃縮。以1 N HC1處理殘餘物且以DCM(3x)萃取。將有機層經MgS04乾 燥。添加粗產物至80 g ISCO矽膠管柱中且以0%至40% EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈無色結晶固體狀之產物（3.18 g，13.02 mmo卜 59.2%產率）。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.07 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.25 (s，3H) ; MS m/z: 245.18 (M+l)。 製備2-(2-甲基-5-(4-(三氟甲基）苯基)-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯
在填充有於EtOH(比率：2，體積：13 mL)及2-胺基乙酸 乙酯鹽酸鹽（1.818 g，13.02 mmol)中之1-(4-(三氟甲基）苯 基）戊烧-1，4-二酮（3.18 g，13.02 mmol)的圓底燒瓶中添加 2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（1.818 g，13.02 mmol)及三乙胺 (10.53 mL，76 mmol)。在70°C下加熱反應混合物15.5 h(藉 由TLC及LCMS證實剩餘約50°/。SM)。隨後濃縮反應物且以 水處理殘餘物且以DCM(三次）萃取。將有機層經MgS04乾 燥。添加粗產物至120 g ISCO矽膠管柱中且以〇%至50〇/〇 EtOAc/己烷梯度純化。獲得呈淡黃色油狀之產物（1.8 g， 5·98mmol，45.9%產率）。lHNMR(CDCl3/400 MHz)δ 152870.doc -173- 201130810 (ppm) 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.05-6.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。MS m/z: 312.22 (M+l)。 合成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺酿基）苄基）-5-(4-(三氟甲基）苯 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸（化合物1-25)
進行一般程序1(步驟1及2)以生成2-(2-甲基-3-(2-(苯磺醯 基）苄基）-5-(4-(三氟甲基）苯基）-1Η-。比咯-1-基）乙酸。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.27 (dd, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.97 (s, 3H)。MS m/z: 514.31 (M+l)。 合成吼咯前驅體
C02Et 以2-(三氟甲基）苯曱醛起始來製備。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.74 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 152870.doc •174- 201130810 6.10 (d，1H)，6.01 (m，1H)，4.45-4.20 (brm，2H)，4.16 (q，2H)， 2.22 (s，3H)，1.22 (t，3H)。
F
以2-氟苯甲醛起始來製備。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.34-7.28 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.05 (dd5 1H), 4.47 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.22 (t, 3H) 〇 MS m/z: 262.20 (M+l) °
以3-氟苯曱醛起始來製備。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.36-7.19 (m, 1H), 7.07 (app dd, 1H), 7.04-6.95 (m, # 2H), 6.17 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.23 (s，3H), 1.28 (t，3H)。
以4-氟苯甲醛起始來製備。1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 7.30-7.24 (m5 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.99 (d，1H)，4·50 (s, 2H)，4_23 (q，2H)，2.23 (s，3H)，1.27 (t，3H)。 152870.doc -175- 201130810 使用一般程序I(步驟1及2)來進行最终化合物之表徵： 2-(2-曱基-3-(2-(苯磺醢基）苄基）-5-(2-(三氟甲基）苯基）-1Η_ 吡咯-1-基）乙酸（化合物1-27)
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.27 (d, 1H) 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.34 (br d, 2H), 4.00 (br d，2H)，1.87 (s，3H)。MS m/z: 514.25 (M+l)。 2-(5·(2_氟苯基）-2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-111-咕咯-1-基）乙酸（化合物1-18)
1 NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 152870.doc -176- 201130810 4H)，5.49 (s，1H)，4.50 (s，2H)，4.04 (s，2H)，1.93 (s，3H)。 2-(5-(3-氟苯基）-2-甲基-3-(2-(苯磺醯基）苄基）-1Η·»Λ咯-1-基）乙酸（化合物1-8)
1Η NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.40 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.03 (s, 2H)，1.95 (s, 3H)。MS m/z: 464.22 (M+l)。 2-(5-(4-氟苯基）-2-甲基-3-(2-(苯磺醢基）苄基）-1Η-»Λ咯-1-基）乙酸（化合物1-15)
1Η NMR (CDCl3/400 MHz) δ (ppm) 8.27 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 2H), 5.67 (s，1H), 4.55 (s，2H)，4.02 (s，2H)，1.93 (s, 3H)。 152870.doc -177- 201130810 實例32 :合成2-(2,5-二甲基_3·(2((ν嗎啉基）磺醯基）苄 醯基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸 一般合成流程
製備2-((N-嗎淋基）續酼基）氣化苯甲醮
向2-((N-嗎琳基）續酿基）苯甲酸（327 121 _〇1)於 一氣曱烷（11 mL)中之漿料中添加亞硫醯氯（〇 22〇 mL， 3·01 mmol)。在60°C下加熱反應物i小時，此後[CMS分析 (甲醇鈉溶液’ 25%於曱醇中）顯示反應完成。濃縮反應物 以得到作為黏性黃色殘餘物之2-((N-嗎啉基）磺醯基）氣化 苯曱醯（0.397 g 1.37 mmol)且在未進一步純化之情況下將 其用於下一步中。 2-(2,5-二甲基_3_(2_((n_嗎啉基）磺醯基）苄醯基）_1H吡咯_ 1_基）乙酸乙酯（化合物1-69) 152870.doc •178- 201130810
向2-(2，5-二甲基-1H-0比洛-1-基）乙酸乙酿（〇·2 g，ία mmol)於二氯曱烷（8·0 mL)中之0°C溶液中添加氯化二乙基 # 銘（1.66 mL ’ 166 mmo1)。在〇°c下攪拌反應物15分鐘，此 後添加2-((N-嗎淋基）續酿基）氣化苯甲醯（0.384 g，132 mmol)之溶液。在〇它下攪拌反應物30分鐘，隨後使其溫至 室溫’且在該溫度下攪拌3小時。以碳酸氫鈉（丨5 mL)淬滅 反應物，以二氣曱院（3x50 mL)萃取，以鹽水洗蘇，乾燥 (硫酸鈉），過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用3〇至 1〇〇%於己烧中之乙酸乙酯純化，得到2_(2,5_二甲基_3-(2_ ((N-嗎啉基）磺醯基）苄醯基）_1H•吡咯_丨_基）乙酸乙酯（〇 145 籲 g ’ 0.334 mmo1，30%產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.84 (d5 1H), 7.61 (app. t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (d，1H)，5.72 (s，1H)，4.51 (s，2H), 4.23 (q, 2H)，3.68-3.71 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (t, 3H)。 2-(2,5-二甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄醯基 1-基）乙酸（化合物1-56) 152870.doc •179- 201130810
使用2-(2,5-二甲基-3-(2-((N-嗎啉基）磺醯基）苄醯基）-1 Η· 吡咯-1-基）乙酸乙酯（0.0500 g，0.115 mmol)及1 Μ氫氧化 鈉溶液（0.345 ml ’ 0.345 mmol)進行一般程序1(步驟1及2) 以得到2-(2,5-二曱基-3-(2-((N-嗎琳基）續醯基）苄醢基）_iH-〇比〇各-1-基）乙酸（22.8 111§’0.0560 111111〇1，49%產率）。111 NMR (400 MHz, CDC13)： δ (ppm) 7.85 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.56 (app. td, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.68- 3.70 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (s，3H)。 實例33 :合成2-(2,5-二甲基-3_苯基-4-(2-(〇tt洛咬基續 醯基）苯硫基）-1Η-»比咯-1-基）乙酸 製備1，2-雙（2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯基）二硫烷
向1-(苯確酿基）σ比洛咬（1.50 g，7.10 mmol)於四氫β夫喃 (20 mL)中之〇°c溶液中添加正丁基鋰（3.00 mi，7.81 mmol)。在〇°C下攪拌反應物30分鐘’此後一次性添加固體 152870.doc -180 - 201130810 元素硫（0.228 g，7.10 mmol)。10分鐘之後，大致75%反應 轉化完成，藉由LCMS分析顯示存在微量二硫化物。在〇。〇 下再攪拌反應物30分鐘，此後起始物質已消耗掉。藉由添 加氣化銨飽和溶液（10 mL)淬滅反應物且以氧氣淨化。在 室溫下面向空氣授拌反應物14小時，此後以二氣甲烧稀釋 其’以一氣曱烧（3χ50 mL)卒取，乾燥（硫酸鈉），過滤且濃 縮以得到棕色殘餘物。使用5至75%於己烷中之乙酸乙醋 ^ 於石夕膠上經60分鐘純化此殘餘物。分離出呈灰白色固體狀 之產物1,2-雙（2-(。比哈咬-1-基確醯基）笨基）二硫院（丨.丨8 g， 2.44 mmol，69%產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.97 (dd, 2H), 7.84 (dd, 2H), 7.47 (app. td, 2H), 7.33 (ddd, 2H)，3.41-3.45 (m, 8H)，1.91-1.95 (m，8H)。 製備2-(3-碘-2,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯硫 基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（化合物1-70)
向1，2-雙（2-(吡洛啶-1-基續醯基）苯基）二硫统（0.241 g， 0.497 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（8.3 mL)中之〇°C溶液中 152870.doc -181 - 201130810 添加碘（0.210 g ’ 0.828 mmol)。在〇°C下攪拌反應物30分 鐘’此後添加2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯（0.150 g， 0.828 mmol) ’且使所得混合物溫至室溫。隨後在6〇ec下加 熱反應物16小時，此後添加額外碘（0.210 g ’ 0.828 mmol)。隨後在60°C下加熱反應物額外兩小時，之後使其 冷卻至室溫，以水稀釋其且以乙酸乙酯（3 x20 mL)萃取， 乾燥（硫酸鈉）’過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化，得 到作為黏性殘餘物之2-(3•蛾-2,5-二曱基-4-(2-(吡咯啶-1-基 磺醯基）苯硫基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸乙酯（0.110 g，0.201 mmol，24。/。產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.94 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.77 (d, 2H)，4.63 (s，2H)，4.25 (q，2H)，3.52 (m，4H)，2.28 (s，3H)， 2.27 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.30 (t, 3H) 〇 2-(2,5-二甲基-3_苯基-4_(2-(»比洛咬_1_基墙酿基）苯琉基）-1H-吡咯-1-基）乙酸甲酯（化合
Q
向苯基_酸（26.9 mg，0.221 mmol)於甲醇（1.0 mL)及曱 苯（1·0 mL)中之溶液中添加2_(3_碘_25_二甲基-4-(2-(吡咯 152870.doc •182- 201130810 0定-1-基績醯基）苯硫基）-1 Η-»比>»各-1-基）乙酸乙醋（121 mg， 0.221 mmol)、肆三苯基膦纪（12.8 mg，0.0110 mmol)及碳 酸鈉（0.090 mL ’ 0.18 mmol)。在100°C下加熱反應混合物 2.5小時’隨後在60°C下加熱16小時，此後添加額外〇.1〇當 量之苯基_酸及肆三苯基膦鈀。隨後在l〇〇〇c下再加熱反 應物1小時’此後使其冷卻至室溫，傾入冰水（丨〇 mL)上， 以乙醚（2x20 mL)萃取，且以水（ix30 mL)洗滌。乾燥（硫酸 納）合併之有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析純 化，得到作為淡棕色殘餘物之2-(2,5-二曱基-3-苯基-4-(2-(。比咯。定-1 -基績醯基）苯硫基）_ 1H-»比咯· 1 _基）乙酸曱酯 (0.0246 g ’ 0.0510 mmol，23% 產率）。LCMS: ES + [M+H]+=485.3 2-(2,5-二曱基-3-苯基-4-(2-(»比咯啶-1_基磺醢基）苯硫基）_ 1H-吡咯-1-基）乙酸（化合物1_30)
使用2-(2,5-二甲基-3 -苯基-4-(2-(。比略咬_ι_基續酿基）苯 硫基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸曱酯（24.6 mg，0.0510 mmol)及1 Μ 氮氧化鈉（0.152 ml，0.152 mmol)進行一般程序Γ(步驟2)以 152870.doc • 183· 201130810 得到呈棕褐色固體狀之2_(2,5_二曱基_3_苯基_4_(2_(吡咯 咬-1-基確醯基）苯硫基）_1H_吡咯-丨_基）乙酸（15 2 mg， 0.0320 mmo卜 64%產率）。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.89 (dd, 1H), 7.07-7.22 (m, 7H), 6.93 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.19-3.23 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.61-1.64 (m，4H)。 類似地製備化合物I_29
2-(2,5-二曱基-3-(2-((Ν·嗎啉基）磺醯基）苯硫基）-1Η-〇比 咯-1-基）乙酸與2-(2,5-二甲基-3-笨基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺 醯基）苯硫基）-1Η-吡咯-1-基）乙酸的製備類似。1H NMR (CDCl3/400 MHz) 9.33 (s, 1H), 8.29 (d,lH), 7.94 (d, 2H), 7.56-7.31 (m, 9H), 7.00 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.93 (s，3H)。MS m/z=474.4 (M+l) 〇 實例34 :合成2-(2,5-二甲基-3·苯基-4-(2-(吡咯啶-1-基磺 醯基）苄基）-1Η-»比咯-1-基）乙酸 一般合成流程： 152870.doc •184- 201130810
製備2·(2,5_二甲基-3-苯基-1H-吡咯-1-基）乙酸乙酯
向3-苯基己烷-2,5-二酮（0.330 g，1·735 mmol)於二氯乙 烧（5 ml)中之攪拌溶液中添加三乙胺（0.725 ml，5_20 mmol)，接著添加2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽（0.291 g，2.082 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，此後LCMS展示形成所 需產物。直接在ISCO自動層析系統（矽膠）上使用Et〇Ac/己 烧梯度純化反應混合物。收集且在真空中濃縮所需溶離份且 在未進一步純化之情況下將粗混合物直接用於丁一步中。 合成2-(2,5-二甲基-3-苯基-4-(2-(吡咯啶4•基磺醯基）苄 基）-111-"比洛-1_基）乙酸（化合物1-57)
152870.doc • 185· 201130810 將粗2-(2，5-二甲基-3-苯基-1Η - D比洛-1 -基）乙酸乙g旨 (0.132 g，0.513 mmol)溶解於 DCM(5 ml)中且在 250 ml 圓底 燒瓶中攪拌》使反應溫度降低至-78°C。隨後添加三氟曱 基磺酸三甲基矽烷酯（0.232 ml，1.282 mmol)，接著添加三 乙基石夕炫^0.246 ml’ 1.539 mmol)且在正氮氛圍下撥拌反應 混合物30分鐘。將溶解於1 ml DCM中之2-(吡咯啶_1_基續 醯基）笨曱越（0.123 g，0.513 mmol)逐滴添加至攪拌反應混 合物中且在-78°C下繼續攪拌。LCMS展示產物形成。醛還 原產物亦為藉由LCMS展示的明顯副產物。使反應物升溫 至0°C且再添加1當量醛。濃縮粗反應混合物且藉由逆相 HPLC直接純化。濃縮之後，所得產物為稍微有點粉紅色 之油狀物。在未更進一步表徵之情況下將此物質向前遞 送。 向2-(2,5-二甲基-3-苯基-4-(2-( °比略咬-1-基項醯基）节 基）-1Η-0比n各-1-基）乙酸乙酯（0.029 g，0.060 mmol)於四氫 呋喃（1 ml)及水（1 ml)中之揽拌溶液中添加1 n氫氧化鈉 (0.121 ml，0.121 mmol)。一旦添加’則反應物由粉紅色變 為黃色。授拌混合物隔夜，此後LCMS分析指示反應完 成。以0.050 ml 3 N HC1淬滅反應物且授拌以得到粉紅 色。濃縮粗混合物且將其溶解於乙腈中且藉由逆相HPLC 層析純化。將外加0.1 % TFA之乙腈及水用作溶離劑β收集 所需溶離份且以碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅且以乙醚洗蘇。 隨後以3 N HC1酸化水層至ρΗ= 1且以乙趟萃取此水層3次。 以鹽水洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到紫 152870.doc -186- 201130810
色固體（0.0203 经，0.045 111111〇1，74.3%產率）。1^1\^111 (CDC13/400MHz) δ ppm) 7.91 (d，1H)，7.37-7.33 (m，1H), 7.23-7.17 (m，1H)，7.15-7.11 (m，3H)，7.08-7.05 (m，1H)， 6.99-6.97 (m, 2H)，4.63 (s，2H)，4.07 (s, 2H), 3.08-3.04 (m， 4H)，2.14 (s，3H), 1.98 (s，3H)，1.61-1.58 (m，4H)。LCMS (M+l): 453.3. LCMS (M-l): 451.3。 實例35 :製備2-(3,5-二甲基吡咯啶q-基磺醯基） 苄基）-1Η·"比唑-1-基）乙酸（Ι·72)
二酮苄化反應 將戊烷-2,4-二酮（0.155 ml，1.517 mmol)溶解於 THF(3 # ml)中且冷卻至-10°c。隨後添加氫化鈉（60%於分散油液 中，0.061 g，1.517 mmol)且使起泡混合物溫至室溫且攪 拌10分鐘。因為此時其相當稠厚，添加DMF(3 ml)且達成 完全均勻性。此時，逐滴添加4-甲基苯磺酸2-(吡咯啶q· 基磺醯基）苄酯（.2 g，0.506 mmol)且在室溫下攪拌反應 小時。此時LC/MS表明反應明顯，但較為緩慢。因此，將 反應物移至設定在50°C下之加熱板上且攪拌隔夜。以 NhCl淬滅反應物且以Et0Ac萃取（兩次）。合併有機物，乾 燥’過濾且濃縮。將粗物質直接用於吨嗤形成步驟中。 152870.doc •187- 201130810 〇比嗤形成 將3-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄基）戊烷-2,4-二酮（0.164 g，.506 mmol)(粗）溶解於乙醇（12 ml)中且以水合肼（.2 ml，6.37 mmol)填充。加熱反應物至50°C且藉由LC/MS分 析。15分鐘之後，LC/MS表明反應完成。因此，濃縮反應 物且在未進一步純化之情況下將反應物直接用於烷基化反 應中。 °比吐烧基化反應 將3,5-·—甲基-4-(2-(°比哈咬-i -基項酿基）节基）。坐 (.075 g，0.23 5 mmol)溶解於乙腈中且以碳酸鉀（0 〇97 g， 0.704 mmol)及溴乙酸乙酯（0.033 m卜0.293 mmol)連續填 充。將反應容器（閃爍瓶）移至90。(：加熱板上且攪拌2小時。 在約2小時之後，反應明顯，且已進展約50%。添加NaI小 單晶且將反應混合物移回至加熱板上且在9〇°C下授拌。4 小時之後，以NHaC卜泮滅反應物且以DCM萃取（兩次）。合 併有機物’乾燥，過濾且濃縮。使用〇·1〇〇% EtOAc/己烷 梯度純化粗油狀物以得到所需產物，產率為67%(三步）。 皂化反應
使用一般皂化反應條件以生成^72，產率為87%。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J-7.6, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.31-3.27 (m，4H)，2.14 (s，3H), 2.11 (s，3H)，186_182 (m，4H) ppm。 實例36 :合成2-(4-氱基_2,5-二甲基-1-(2-(吡咯啶_i_基磺 醯基）苄基）-1Η-0比洛-3-基）乙酸（ι·73) 152870.doc •188- 201130810
將2-(吡咯啶-1·基磺醯基）苯甲醛（ι·〇 g，4.18 mmol)及鹽 酸羥胺（0.290 g’ 4.18 mmol)溶解於25 mL EtOH中且以碳 酸鈉（0.886 g，8_36 mmol)及乙酸鈉（0.686 g，8.36 mmol) 填充。將反應物移至60°C加熱板上且攪拌隔夜。14小時之 後’以氯化銨淬滅反應物且以DCM萃取三次》乾燥合併之 有機物’過濾且濃縮。使用ISCO(0-100% EtOAc/己烷）層 析粗物質以得到1.063 g呈澄清黏性油狀之產物（100%)。 還原反應/胺形成 將（E)-2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苯曱醛肟（1.063 g，4.18 mmol)溶解於THF(體積：30 ml)中且冷卻至0°C。逐滴添加 LAH(1_0 Μ 溶液，6.27 ml，12.54 mmol)(首先鼓泡），其最 終促使反應變成紅色。隨後使反應物溫至室溫，攪拌1 h， 隨後再冷卻至0°C。以洛瑟耳鹽（Rochelle salt)飽和溶液小 心地淬滅反應物，隨後過濾。以水（50 mL)及DCM(30 mL) 稀釋濾液且分離各層。再以兩份DCM(25 mL)洗滌水性部 152870.doc •189- 201130810 分，隨後合併有機部分，乾燥，過濾且濃縮。粗胺在未進 一步純化之情況下直接用於吡咯形成中。 "Λ洛形成 將（2-("比咯啶-1_基磺醯基）苯基）曱胺〇〇5 g，4.18 mmol)溶解於乙醇（體積：15 ml)中且以ΤΕΑ(0.874 ml， 6.27 mmol)及己烷-2,5-二酮（0.560 ml，4.60 mmol)連續填 充。隨後加熱反應物至70°C且攪拌隔夜。14小時之後，濃 縮反應物且使用Si02層析以0-75% EtOAc/己烷梯度直接純 化以得到496 mg(37.3%，兩步）呈黏性澄清油狀之所需物 質。 還原性院基化反應 在閃爍瓶中，將2,5-二甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基磺醯基）苄 基）-1Η-°比嘻（.250 g ’ 0.785 mmol)溶解於 6 mL DCM 中且冷 卻至-78°C。添加 TMSOTf(0.319 m卜 1.766 mmol)，接著添 加三乙基矽烷（0.376 ml，2.355 mmol)且在-78。(：下攪拌反 應混合物30分鐘。此時，添加2-側氧基乙酸乙酯（0.200 g， 0.785 mmol)接著在-78°C下攪拌反應物1〇分鐘，溫至室 溫，且搜拌隔夜^ 14小時之後，似乎未發生還原反應，因 此再添加1當量TMSOTf及TES且將反應物加熱至4CTC歷時 10小時。LC/MS顯示大部分產物，因此以碳酸氫鈉溶液淬 滅反應物，移至分液漏斗中，且分離各層。以Dcm(20 mL)再洗滌水性部分兩次’隨後合併有機部分，乾燥，過 滤且濃縮。使用Si〇2層析，以0-80% EtOAc/己烷梯度純化 粗產物以得到1 〇 1 mg(32%)所需化合物。 152870.doc -190- 201130810 氰基化反應/皂化反應 遵循一般氰基化反應條件，接著遵循一般皂化反應條 件，以70%產率生成實例B。2_(4_氰基_2,5二甲基 (吼咯啶-1-基磺醯基）苄基比咯_3_基）乙酸（i 73)旧 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.88 (bs, 1Η), 7.92 (dd, J=7.6, 1.2 Hz，1H)，7.48 (ddd，J=7.6, 7.6, 1.6 Hz，1H)，7.42 (dd， J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.59 (s，2H)，3.39-3.35 (m，4H), 2.22 (s，2H)，2.00 (s, 3H)， 1.99-1.96 (m, 4H) ppm。 實例37 :生物活性量測 與過敏性反應有關之動物模型 可使用多種動物模型及活體外檢定中之任一者來測試化 合物對於減輕過敏性及發炎活性之有效性。適用化合物可 呈現出在一或多種動物模型或活體外檢定中減輕過敏性反 應及發炎之有效性。 接觸性過敏之誘發 在此模型中，如由 Takeshita 等人（2004. Int. Immunol. 16(7):947-59)所述形成對接觸性過敏（CHS)之誘發。在第〇 天及第1天，以400 μΐ溶解於丙酮：鄰苯二甲酸二丁酯（1:1， DBP)中的0.5%異硫氰酸螢光素（FITC)對7_8週齡之雌性 Balb/c小鼠的經剃毛腹部皮膚加以塗色。6天之後，藉由將 20 μΐ含0.5% FITC之DBP塗於右耳之兩側來攻擊小鼠。將 溶劑對照物（DBP)塗於左耳上。在攻擊後〇、以、48及72小 時藉由工程測微器量測攻擊誘發的耳厚度之增加。藉由攻 • 19卜 152870.doc 201130810 擊誘發的耳厚度之增加來測定CHS反應^ CHS反應==[(攻擊 後右耳厚度·攻擊後左耳厚度）-(攻擊前右耳厚度_攻擊前左 耳厚度）]。 為了測定白血球浸潤之存在’將耳朵及背面皮膚在室溫 下固定於鋅固定劑中3 0小時且嵌入石躐中以供組織學及免 疫組織化學評估之用。為了評估嗜伊紅血球過氧化酶活性 (EPO) ’將皮膚切片在1 ml冰冷緩衝液（〇 〇5 M Tris HC卜 PH 8.0 ’含有0.1% Triton X-100)中均質化。在下以 10,000 g離心組織樣品20分鐘且收集上清液以便量測Ep〇 活性。在96孔微量滴定盤中，將受質溶液（1〇〇 μ1 1〇mM鄰 苯二胺，在0.05 M Tris-HCl及4 mM H202中）添加至在緩衝 液（100 μΐ)中20倍稀釋之勻漿液中。在室溫下培育反應混 合物1小時’隨後藉由添加1 〇〇 μ1 2 Μ硫酸中止反應，量測 微量滴定盤之吸光度。 埃文氏藍色測試（Evan’s Blue Test)。完整方案細節可見 於 Takeshita等人（2004. Int. Immunol. 16(7):947-59)中。簡 言之’以濃度漸增之0.1-10 gg/部位之DK-PGD2皮内注入7 週齡之雌性Balb/c小鼠的經剃毛背部上的兩個位置處。繼 之以靜脈内注射含有1.25 mg埃文氏藍色染料的0.25 ml生 理食鹽水。染料注射後4小時’對小鼠執行安樂死且收集 背部皮膚。藉由量測溢出染料之密度來評估水腫嚴重程 度。亦將藉由以CRTH2拮抗劑（諸如雷馬曲班（Ramatr〇ban)) 處理來評估針對DK_pGD2之發炎反應的藥理學抑制作用。 卵白蛋白誘發之氣管細胞增殖及發炎 152870.doc •192· 201130810 70整方案細節可見於Eyn〇U等人（2〇〇3 J pharmac〇1
Ther. 3〇4:22-29)中。簡言之，在第1、2及3天藉由腹膜内 (ι.ρ.)注射含1 mg印白蛋白（〇VA)及1〇〇 mg Α1(〇Η^之】mL 0.9/。NaCl生理鹽水對棕色挪威大鼠（Br〇wn N〇rway rat)進 行致敏。隨後每3天（第ό、9及12天）使其暴露於0.9。/。NaCl 生理鹽水或1% OVA氣溶膠歷時30分鐘。將2 mg/kg地塞米 木a用作％性對照且在第4、5、6、9及12天每天一次腹膜内 φ 給藥。在第5-12天每天兩次經口給與媒劑（含15% β-環糊精 之DMSO)及測試化合物。攻擊期間，所有動物在〇VA過敏 原暴露之前1小時作處理，且若需要每天處理兩次，則在 過敏原暴露之後約4-8小時作處理。在最後一次〇VA攻擊 之後24小時收集樣品。對於樣品收集，藉由腹膜内投與】〇 mg/kg赛拉嗪（Xylazine)及60 mg/kg氯胺酮使大鼠麻醉。大 鼠完全麻醉之後，經由眼球後途徑收集血液中之血清。隨 後在切斷腹主動脈之後藉由經右心室注射3〇 mL PBS來灌 鲁 注大鼠。隨後執行氣管造口術且使用漢克氏平衡鹽溶液 (Hank’s Balanced Salt Solution)(其保存於冰上）經由 5次5 mL沖洗來收集支氣管肺泡灌洗液（bal)。經由收集BAL液 隨後進行細胞計數來量測氣管發炎細胞積聚及細胞之增 殖。製備細胞離心（Cytospin)載玻片且藉由每個載玻片計 數約400個細胞來測定嗜伊紅血球％。以5爪以“每天兩欠 給與各種濃度之測試化合物。基於測試化合物防止印白蛋 白誘發之嗜伊紅血球誘發的能力來對活性進行計分（如由 BAL液中嗜伊紅血球之百分比來測定）。 152870.doc •193· 201130810 經致敏標色挪威大鼠中卵白蛋白誘發之氣管發炎 該檢定評估在經致敏棕色挪威鼠中進行抗原攻擊之後測 試化合物對細胞募集至肺中的作用。該模型為基於
Underwood等人 2002 British Journal of Pharmacology 137. 263-275中所揭示模型經稍加修改之方案。簡言之，在第 0、14及21天以卵白蛋白（1〇〇 pg/大鼠，腹膜内）對雄性棕 色挪威大鼠（2〇0-225 g，來自Harlan)進行致敏，以 AlumTM(2〇 mg/大鼠氫氧化鋁及2〇 mg/大鼠氫氧化鎂，腹膜 内）投與。在第28天以吸入式卵白蛋白（10 g/1，3〇分鐘）或 生理鹽水氣溶膠對大鼠攻擊。在抗原攻擊之前丨6及1小時 及之後1及6小時經口給與媒劑（5 ml/kg)或測試化合物（1或 10 mg/kg，5 ml/kg) »將布地奈德（3 mg/kg)納入作為陽性 對照且在相同時間點給藥。終點量測如下；在攻擊之後工 小時監測大鼠之增加的呼氣間歇（penH)水準，歷時5小 時’以評估遲發性哮喘反應。 評估細胞負荷及發炎狀況。在卵白蛋白攻擊之後24小 時，以腹膜内給與過量戊巴比妥對大鼠執行安樂死。經由 心臟穿刺獲取肝素化血液樣品且將所得血漿保持冷凌。進 行支氣管肺泡灌洗（BAL)(2x3 ml RPMI培養基，每次30 秒）。在BAL之後即刻移除肺右葉，用κρΜΙ灌注以移除細 胞之血液池且將300 mg肺臟切碎並儲存於含有青黴素/鏈 黴素之RPMI/FCS(胎牛血清）中。將剩餘的經灌注切碎之肺 組織急驟冷凍且在-8(TC下儲存。將福馬林（f〇rmaHn)吹進 剩餘肺葉中達到20 mmHg之壓力，將肺結紮且在需要之前 152870.doc •194- 201130810 儲存於福馬林中。 使300 mg組織發生膠原酶分解且回收細胞（關於方法， 參見 Underwo〇d等人 ’（1997) Br.J.Pharm·，122,439-446)。自 氣S腔中回收總細胞計數且使用SysrneX細胞計數器定量肺 組織。藉由光學顯微鏡法，自以萊特-吉姆薩染液（Wdght_ Glemsa stain)染色的細胞離心製劑得到自氣管腔及肺組織 回收的細胞之差示細胞計數（計數2〇〇個細胞，包含嗜伊紅 鲁血球嗜中性白血球、單核淋巴細胞，以百分比及絕對細 胞計數表示）。使剩餘BAL樣品短暫離心且將上清液保持 在-20°C。另外，此模型可用於評估本文所述之藥劑對氣 管阻力之作用。 齧齒動物中葡聚糖凝膠誘發之肺部嗜伊紅血球增多。將 雄性士早伯斯特（Swiss Webster)小鼠用於葡聚糖凝膠誘 發之肺部嗜伊紅血球增多的模型中。簡言之，測試組藉由 經口管飼接受媒劑、測試化合物〇 mg/kg)或陽性對照地 • 塞米松（0·5 mg/kg)，在第-1、〇、1天以10 ml/kg之給藥體 積每天兩次（ρ·〇.，b.i.d.)，在第2天宰殺前4小時給藥一 次。在第0天，向每一測試組以5 ml/kg之給藥體積靜脈内 投與3 mg/kg葡聚糖凝膠珠粒G-i〇〇_120(Sigma)或不投與葡 聚糖凝膠。在第2天，媒劑/測試化合物/地塞米松投藥之後 4小時，藉由吸入C〇2對動物執行安樂死隨後對肺細支氣管 周位置中的嗜伊紅血球浸潤之嚴重程度進行組織病理學及 灌洗評估。藉由以i ml冷生理鹽水之等分試樣經由氣管沖 洗肺3次來收集支氣管肺泡灌洗液，隨後藉由填充福馬林 152870.doc •195- 201130810 來採集肺且使其ID定最少i天。自灌洗液獲得白血球計 數此外立即準備灌洗液以供細胞離心之用且執行細胞 差不計數。以萊特-吉姆薩染液將細胞離心載玻片染色。 以蘇木精及曙紅染液將整個肺切片以以供形態測定法評 估在細支氣管周位置中葡聚糖凝膠珠粒周圍的發炎細胞浸 潤之嚴重程度之用。自每一動物製備三個切片（最初一片 及間隔100 μΐΏ之兩片）以供分析每隻小氣5_8個葡聚糖凝膠 珠粒周圍的發炎之面積或直徑之用。執行形態量測數位造 影分析以進行發炎計分4使用路易斯A0ULewis rats)執 行類似實驗方案，修改之處為在第i天對動物執行安樂 死。 使用FlexiVent系統的過敏性氣管疾病之小鼠模型 在此模型中，將分成1〇隻一組之動物（8_1〇週齡之雄性 BALB/c小鼠）用於評估過敏性氣管疾病。將小鼠檢疫14 天。在第0天（14天檢疫期結束之後的第一天）及第7天，藉 由腹膜内（i.p.)注射印白蛋白（OVA ; 1〇叫）與氫氧化鋁 (Alum ; 2 mg)於無菌水中之混合物來對實驗動物進行免 疫。第二組動物以單獨無菌水進行免疫且用作未免疫（陰 性）對照。在第13、14、15及16天，藉由經口管飼每天兩 次傳遞地塞米松（陽性對照）、測試化合物或單獨媒劑（所有 濃度均為10 mg/kg且給藥體積為10 mi/kg)e在第14及15天 使動物暴露於卵白蛋白。藉由氣溶膠化丨0/〇熱聚集卵白蛋 白（難蛋’等級V，Sigma, St. Louis，MO)，以經過濾的空 氣稀釋隨後傳遞至暴露室中歷時3小時（H2〇〇〇，Hazeh〇n I52870.doc -196- 201130810 ㈣刪）來形成_白蛋白暴露。在暴露期間藉由對每小時 獲取之過遽益樣品進行重量分析來測定印白蛋白之總質量 濃度。印白蛋白之目標質量濃度為4 一、將室溫度保 持在26±2°C下且以12小時開/關週期來照明。任意給與動 物食物（Tekladw合格齧齒動物飲食（HarUn 了…吼
Madison，WI))，3小時暴露期除外。在整個研究期間水可 任意取用。 φ 在第17天，使動物麻醉且藉由強迫振盪技術（FlexiVent) 測試肺功能（對乙醯甲膽鹼攻擊之反應）。使用FlexiVent分 析器（SCIREQ，Montreal，Canada)量測對於濃度漸增之氣溶 膠狀乙醯甲膽鹼（MCh)之氣管過度反應（AHR)。簡言之， 藉由腹膜内投與阿佛丁（Avertin，250 mg/kg ; 0.02 ml/g ; 2，2,2二漠乙醇於0.8%第三戊基乙醇（2甲基，2 丁醇）中之 1.2% (w/v)溶液）使每一小鼠麻醉且將其置於加熱板上。刮 去頸部軟毛且在氣管之上的皮膚中形成一淺表小切口。在 φ 分離唾液腺葉之後，在氣管中形成一小切口，且用鈍端20 號針頭接口對氣管進行插管》藉由縫合線緊固插管且拉回 皮膚且用氰丙烯酸g旨黏合劑緊固皮膚。在Flexivent儀器上 藉由正壓力操縱經由插管執行通氣。連接通氣機之後，腹 膜内投與巴夫龍（pancuronium)(麻痺性，0.5 mg/kg)。經由 帶有速度描記器之Grass Instruments記錄器監測心率。相 對於基線心率變化大於50 bpm者需要追加麻醉（阿佛丁， 腹膜内）。以100 mg/kg之劑量給與阿佛丁之另外劑量且監 測動物心率歷時至少60秒以判定是否需要另外劑量。在基 152870.doc •197- 201130810 線量測阻力及順應性之後，經由氣溶膠傳遞劑量漸增之乙 酿曱膽驗（Mch，3、6、12、25、50 mg/mL喷霧器）且量測 阻力及順應性。計算在各濃度之乙醯曱膽鹼下的氣管阻力 且將所有處理組的平均+SEM繪圖。藉由重複量測雙因子 變異數分析（ANOVA)以及邦費羅尼事後試驗（B〇nferr〇ni P〇St_teSt)來評估肺阻力之變化（亦即Mch劑量·反應曲線）。 使用ANOVA以及Dunnetts多重比較試驗進行所有其他統計 比較》認為p<0.05之值為顯著的。 在AHR量測之後，收集血液且留作進一步評估之用。隨 後藉由注射致死量之基於戊巴比妥之安樂死溶液來對動物 執行女樂死。藉由將導管插入氣管中且以〇 8 ml pBS(不含 氣化鈣及氣化鎂）灌洗肺3次自每實驗或對照組中之7個動 物獲得支氣管肺泡灌洗（BAL)細胞。使用血細胞計數器測 定總BAL細胞。藉由細胞離心使BAL細胞旋轉至載玻片上 且以經改質之萊特-吉姆薩染液染色。計數四百個細胞且 測定各動物之特定細胞類型之百分比。單獨冷凍第一個灌 洗液樣品（在離心之後）以供將來細胞激素分析之用。快速 康乾整個肺以供未來分析之用。 將來自各組之三隻未進行BAl之動物用於組織病理學分 析且將其肺經由氣管以1〇%經緩衝之福馬林滴注，移除且 固定於相同溶液♦。通常，每次處理檢驗三個樣本，各由 多個肺軸向切片組成。以愛爾斯藍-H&E將所有切片染 色。主觀地將病變分級。將病變分級為最低、輕度、中度 及顯著（分別對應於丨、2、3及4之嚴重程度計分）且給出分 152870.doc 201130810 佈指示：病灶性、局部廣泛性、多病灶性、多病灶且聚結 性、或彌漫性（分別對應於1、2、3、4及5之分佈計分）。叶 算每個處理組之嚴重程度計分與分佈計分之乘積的平均 值。 前列腺素Dz-誘發之嗜伊紅血球氣管發炎 完整方案細節可見於Shiraishi等人（2004. J. Pharmacol. Ther. epub as DOI:l〇:ii24/jpet.l04.078212)中。簡言之， φ 在氣管内投與前列腺素類受體促效劑之前1小時，以大鼠 介白素-5或PBS對綜色挪威大鼠進行靜脈内注射。此等促 效劑可包括以下：PGD2、兩個CRTH2特異性促效劑、DK-PGD2、15R-曱基PGD2及ιι_去氧_n_亞甲基·15_酮基_ PGD2(MK-PGD2)、DP受體特異性促效劑bw 245C、血栓素 A2受體（TP)-特異性促效劑、_B〇p及吲哚美辛。在一些實 驗中，在投與促效劑之前兩小時投與經口傳遞之 CRTH2/TP拮抗劑雷馬曲班（Ramatr〇ban)、 靜脈内傳遞之 φ DP拮抗劑BW A868C、或靜脈内傳遞之TP拮抗劑。在投與 促效劑後2、8及24小時對大鼠執行安樂死。藉由支氣管肺 泡灌洗回收氣官及肺中之發炎細胞積聚以供細胞計數之用 且藉由組織學檢查評估肺。在各別實驗中，在氣管内投與 PGD2(100 nm〇l/動物）或媒劑之前丨小時，大鼠接受IL_5(〇 2 ng/kg)或PBS之靜脈内注射。在給與^之後每小時一次收 集周邊血液樣品以用於灰液學呼估。 鼠類過敏性發炎 元整方案細節描述於pujitani等人（2〇〇2 j. Immunol 152870.doc -199. 201130810 168:443-449)及 Matsuoka 等人（2000. Science 287: 2013-2〇17)中。簡言之’在第〇及14天，以含1〇 pg卵白蛋白 (OVA)之0.2 ml氫氧化鋁（Alum)對轉殖基因小鼠及野生型 小鼠進行免疫。在第21天，使小鼠暴露於氣溶膠狀 〇VA(50 mg/ml，於無菌生理鹽水中）歷時2〇分鐘。在〇VA 攻擊後第1及3天’對小鼠執行安樂死，支氣管肺泡灌洗， 且藉由差示細胞計數評估灌洗液。 在麻醉齧齒動物中之過敏性鼻炎 在例如 Arimura 等人（2001 J. Pharmacol. Ther. 298:411- 41 9)所述之此模型中，藉由吸入1% 〇VA之氣溶膠溶液歷 時10分鐘兩次以OVA致敏天竺鼠《在第二次致敏之後7 天’動物麻醉且使用呼吸器經由氣管插管人工通氣。將另 一玻璃插管自喉側插入鼻咽中，且使用另一呼吸器將固定 量之空氣經由鼻插管連續吹入鼻腔中。藉由與鼻插管之側 臂連接的壓力轉換器監測吹入壓力，作為鼻内壓力之指 示藉由使用超音波喷霧器在鼻插管與動物呼·吸器之間產 生3% OVA氣溶膠歷時3分鐘來執行鼻抗原攻擊，隨後測量 鼻内壓力歷時30分鐘。收集鼻分泌物及鼻以進一步評估。 在有知覺天竺鼠中的兩相過敏性鼻炎模型亦充分描述於
Arimura等人（2001 J. Pharmacol. Ther. 298:411-419)中。 過敏性結膜炎模型 完整方案細節描述於Arimura等人（2〇〇1】pharma^ Ther. 298:411-419)中。簡言之，將2.5% 〇VA溶液局部施 用於如上文「麻醉齧齒動物中的過敏性鼻炎模型」方案中 152870.doc •200- 201130810 所述的已致敏之有知覺天竺鼠之兩眼（10 μΐ/眼）。在OVA施 用之後即刻注射埃文氏藍色染料（20 mg/kg，i.v.)作為血漿 滲出之標記物。定量結膜及眼臉中溢出的_文氏藍色之量 歷時30分鐘。將組織胺0.001。/。' PGD2 0.01%或兩者之組 合獨立地施用於非致敏天竺鼠之眼睛，且測定染料滲出。 支氣管肺泡灌洗液中介白素_13含量之測定 使用市售ELISA套組（Biosource，目錄號KRC0132)來測 籲 疋化合物對於取自已經歷某些過敏原（例如卵白蛋白、葡 聚糖凝膠、前列腺素〇2)誘發之氣管細胞增殖及發炎的大 鼠之支氣管肺泡灌洗液（BALF)之介白素_13(IL_13)含量的 作用。 收集之後，以MiCrocon ym-3離心裝置（Millipore，目錄 號42404)濃縮BALF樣品5倍且在-8〇eC下儲存直至使用。藉 由以標準小瓶上指定量之標準稀釋劑復原提供於套組中的 IL 13心準物來製備5〇〇 pg/mL標準儲備液。隨後藉由將標 # 準儲備液連續稀釋至7.8 Pg/mL來製備標準曲線。將5〇成 標準曲線之各點及50吣濃縮BALF樣品添加至eusa培養 板中。向此等樣品中添加15〇成抗大鼠ΙΙΜ3生物素結合 物接著將培養板在室溫下培育2小時。隨後以洗務緩衝 液洗滌培養板4次且添加1〇〇吣Νχ抗生蛋白鏈菌素-過氧 化酶至所有孔中。隨後在室溫下培育樣品30分鐘。再次以 洗滌緩衝液洗滌培養板4次。將1〇〇卟穩定色素原添加至 各孔且在室溫下培育培養板45分鐘。& 了終止反應，添加 100 pL終止溶液且在45〇 nm下讀取培養板。可類似地評估 152870.doc 201130810 BALF樣品中包括iL-ΐβ、il-4、IL-5及趨化激素（嗜酸性粒 細胞趨化因子）之其他細胞激素的含量以測定測試化合物 對Th-2相關功能之作用。 血清中卵白蛋白特異性免疫球蛋白E之測定 可使用參考 Salgado 等人，Allergol. et Immunopathol.， 16，2 (95-98)，1988進行的檢定來量測在已經歷過敏原（例 如卵白蛋白）誘發之氣管細胞增殖及發炎之齧齒動物中化 合物對血清免疫球蛋白E(IgE)含量之作用。自患有藉由吸 入卵白蛋白而誘發的哮喘之大鼠獲取血清樣品，且將其 在-80°C下儲存直至使用。以製備於塗覆緩衝液（〇 5 Μ碳酸 鹽-碳酸氫鹽，pH 9.6，Bethyl Labs，目錄號Ε107)中的 1.25 mg/mL卵白蛋白塗覆ELISA培養板且在4»C下培育隔 夜。18小時之後，以洗滌緩衝液（5〇 mM Tris，0.14 Μ
NaCl ’ 0.05% Tween 20，pH 8,0，Bethyl Labs，目錄號Ε106) 洗滌培養板一次。添加200 pL阻斷溶液（5%脫脂乳/PBS)且 在4°C下培育培養板1小時。在樣品稀釋劑（塗覆後溶液， 含有 50 mM Tris，1。/。BSA，pH 8 〇，〇 〇5% Tween 2〇， Bethyl Labs，目錄號El 04)中以1:3000稀釋血清樣品。在 與阻斷溶液一起培育1小時之後，以洗滌溶液洗滌培養板 三次且添加100吣稀釋樣品至適當孔中。隨後在室溫下培 育樣品3小時。3小時培育完成後，以洗滌緩衝液洗滌培養 板5次。在1°/。脫脂乳/PBS溶液中以1]00稀釋綿羊抗大鼠 IgE HRP結合物偵測抗體（Bethyl Labs，目錄號A11〇_ 117P)。隨後添加100 pL此溶液至培養板中且在下培育 152870.doc •202- 201130810 培養板1小時。隨後以洗滌緩衝液再洗滌培養板5次。藉由 添加與過氧化酶溶液B等體積之TMB過氧化酶受質來製備 TMB過氧化酶受質（Bethyl Labs，目錄號£1〇2)。將此 受質添加至培養板中且在室溫下培育15分鐘。藉由添加 100 pL 2 Μ硫酸（Sigma Aldrich)來終止酶促反應。隨後在 450 nm之波長下讀取培養板。 2-8週齡之小鼠中乙醯甲膽鹼反應性之測定 φ 此模型之完整方案細節可見於Bozanich等人（j Appl
Physiol 103: 542-546, 2007)中。簡言之，準備動物，使其 麻醉，切開氣管，連接至通氣機上，且如所述插管。將兩 個小電極置於小鼠之肋間肌中且連接至電刺激器（Grass Instruments，QuinCy，ΜΑ)上。中止通氣，自氣管去除呼氣 末正壓，且將體積描記器敞開於空氣中以允許肺在〇 hpa 之經呼吸系統壓力下達到彈性平衡體積，定義為功能殘氣 量（FRC)。在體積描記器關閉及氣管堵塞之情況下，經10 • 秒誘發5至8次刺激呼吸嘗試。隨後使用博伊爾氏原理 (Boyle’s principle)計算frC。接著在15·2〇秒内藉由使體積 描δ己器壓力以準線性方式自〇降至_2〇 hPa來增加肺容量 (VL)。如所述藉由將液流經由波管彙集至動物中來測定在 緩慢深度充氣（sDI)操縱期間達成的VL自frc增加至經呼 吸系統壓力=20 hPa(VL20)e充氣階段之後為緩慢被動呼 氣直至經呼吸系統壓力=〇 hPa，在動物子組中重複FRC之 量測。如所述，使用低頻（4-38 Hz)強迫振盪技術及波管系 統量測呼吸系統阻抗（Zrs) 〇藉由經由頸靜脈插管持續輸液 152870.doc • 203- 201130810 傳遞兩倍劑量（6-48 ug/min-kg)之β-氯化乙醯甲膽鹼（MCh; Sigma-Aldrich)歷時5分鐘。經5分鐘實現穩態狹窄且藉由 在機械通氣期間監測氣管壓力得以驗證。量測FRC，且在 輸液持續進行下執行單個緩慢深度吸入（sDI)操縱，在接受 MCh處理之前例如經口每天兩次投與測試化合物或單獨媒 劑歷時1-4天且亦可包括在Mch處理之前大約4小時進行給 藥。使用配對t試驗法測定在小鼠子組中（例如，3_1〇隻來 自各年齡組之小鼠）在基線及最大MCh劑量下執行的sDI操 縱前後之FRC差異。如所述計算各動物組在測試化合物存 在及不存在下的MCh反應性。 鼠類異位性皮炎模型 此模型係由例如 Spergel 等人（1998 J. Clin. Invest. 101: 1614-1622)描述。如由 Wang 等人（1996 j immun〇1 156:4079-4082)所述執行小鼠之上表皮（Ec)致敏。簡言 之’以加氧甲乙醚（Metofane ; Mallinckrodt Veterinary， Mundelein，IL)使4-6週齡之BALB/c小鼠麻醉，接著用電動 剃刀對其刮毛。將含100 pg 〇VA(等級V ; Sigma Chemical Co·，St.Louis，MO)之100 μΐ標準生理鹽水或安慰劑（1〇〇 μ1 標準生理鹽水）置於lxl cm無菌紗布貼片上，以透明生物 密封敷料（Johnson and Johnson Medical Inc.，Arlington， TX)將該貼片緊固於皮膚上。將貼片置放i週時間隨後移 除。2週之後’將相同貼片再施用於相同皮膚部位。每一 小鼠總共有二個1週暴露於貼片，各週之間彼此間隔2週時 間。檢查證實該貼片在各致敏期結束之時保留於適當位 152870.doc -204- 201130810 置。對於陽性對照而言，以〇VA( 1 00 μg)-alum執行另一組 小鼠之腹膜内（IP)致敏且2週之後以相同劑量之於alum中的 OVA增強免疫。 對小鼠取血且藉由用於定量血清中IgE總量的標準 PharMingen ELISA方案在三個EC致敏系列結束之後1小時 收集血清。亦可藉由組織學及免疫組織化學分析來評估血 清中OVA特異性抗體以及至皮膚中之細胞滲透。再者，可 級由RT-PCR(方案細節充分描述於Spergel等人，1998 J. Clin. Invest. 101: 1614-162中）偵測在以OVA致敏之皮膚部 位中細胞激素之mRNA之存在。 亦可在此模型中檢查BAL液。經由噴霧器，藉由單一暴 露於吸入式1% OVA歷時20分鐘來攻擊EC致敏小鼠，且24 小時之後，檢查BAL液中嗜伊紅血球之存在及其他細胞浸 潤（方案細節充分描述於Spergel等人，1998 J. Clin. Invest. 101: 1614-162中）。 亦可在由Spergel等人，1996所述之此模型中評估氣管過 度反應。簡言之，在給與1個劑量之喷霧狀1% OVA之後24 小時，在服用鎮靜劑之通氣小鼠中響應劑量漸變之靜脈内 乙醯甲膽鹼以體積描記法量測氣管尺寸（airway measurement)。 大鼠中DK-PGD2-誘發之全身性嗜伊紅血球增多 向雌性史泊格多利大鼠（Sprague-Dawley rat)(175-250 g) 經口給與測試化合物（或媒劑）。在給藥之後30分鐘，以異 敗醚使動物麻醉。在誘發麻醉之後，動物接受含10 pg 152870.doc -205 - 201130810 DK-PGD2之0·3 ml肝素化（l〇 U/ml)生理鹽水之心内注射。 對照動物接受0.3 ml肝素化生理鹽水之注射。在心内注射 之後60分鐘，再次以異氟醚麻醉動物且自腹主動脈抽取血 液樣品（至肝素中），同時使大鼠麻醉而並不致死。將血液 之等分試樣（500 μΙ〇與等體積之4%葡聚糖（mw 500,000)混 合且使紅血球沈澱。由所得富含白血球之溶離份（上層）製 得細胞離心製劑且將細胞離心物固定並以Diff-Quick染色 套組（Dade Behring Inc，Newark，DE)染色。使用流式細胞 儀（Guava EasyCyte Mini system)獲取富含白血球之溶離份 之等分試樣的總白血球計數。自細胞離心製劑獲得白血球 差示計數。自總白血球計數及嗜伊紅血球百分比測定血液 嗜伊紅血球數量。 人類全血CDllb括抗劑檢定（自Nicholson，等人Pulmonary
Pharmacology and Therapeutics: 20 (2007); 52-59加以修改） 使用測試化合物阻斷嗜伊紅血球中1 5-R-甲基-PGD2引 起之CD 11 b表現的檢定，在人類全血中測試某些化合物 之潛在CRTH2拮抗劑活性。CRTH2拮抗劑應阻斷隨後添 加之15-甲基-PGD2引起之CDllb表現。在以促效劑15R-甲基-PGD2(10 nM)攻擊之前，在37°C下，在各種濃度之 測試化合物存在下培育人類全血（2〇〇 μί)1〇分鐘。藉由添 加冰冷的 PBS + 0.5% BSA+2 mM EDTA(1 mL)且離心 (30〇xg ’在4°C下歷時5分鐘）終止反應。接著在4°C下在 人類IgG存在下培育細胞1〇 min。接著將細胞同經ΡΕ· Cy5-標記之小鼠抗人類 cdi6(10 μΐ ; BD Biosciences)與 152870.doc •206· 201130810 經FITC標記之小鼠抗人類CDllb(10 pL ; Beckman Coulter)之混合物一起培育30-45 min。在沖洗（1 mL冰冷 的PBS + 0.5% BSA + 2 mM EDTA)之後，藉由添加1 mL冰冷 的H20使紅血球溶解成為細胞集結塊歷時3 0秒-1分鐘，之 後即刻添加3.5% NaCl(300 μΙ〇。接著將細胞沖洗（2χ-1 ml冰冷的PBS + 0.5% BSA+2 mM EDTA)且固定於含有1% 曱醒·之P B S中。藉由流式細胞量測術量測勞光強度之分 佈。基於嗜伊紅血球粒度（高側散射）且在CD-1 6不存在下 門控排除（gate out)嗜伊紅血球。隨後基於因FITC所致之 螢光量測此嗜伊紅血球群的CD 1 lb。 DPBS CDllb拮抗劑檢定 使用基本上由 Monneret 等人（J Pharmacol Exp Ther 304:349-55, 2003)所述之方法，使用CDllb表現檢定測試 某些化合物之潛在CRTH2拮抗劑活性。簡言之，將在含有 0.9 mM CaCl2及0.5 mM MgCl2之PBS中的多形核細胞（0.5 ml ; 106/ml細胞）在室溫下與各種濃度之測試化合物一起預 培育10分鐘，之後以促效劑15R-曱基-PGD2(10 nM)攻擊。 藉由添加冰冷的FACSFlow(BD Biosciences ;目錄號 342003)且離心（400 g，在4°C下歷時5分鐘）來終止培育。 隨後將細胞在4°C下同經PE標記之小鼠抗人類VLA-4(5 μΐ; BD Biosciences)與經FITC標記之小鼠抗人類CDllb(10 μΐ ; Beckman Coulter)之混合物一起培育30分鐘。接著將 細胞與Optilyse C(0.25 ml ; Beckman Coulter)— 起培育 15 分鐘，離心，且隨後固定於含有1%甲醛之PBS(0.4 ml ;不 152870.doc -207- 201130810 含鈣及鎂）中。藉由流式細胞量測術量測60,000個細胞中之 螢光強度分佈。基於嗜伊紅血球粒度（高側散射）且經VLA-4(PE螢光）標記門控排除嗜伊紅血球。隨後基於因FITC所 致之勞光量測嗜伊紅血球區域中的C D11 b。針對在相應同 位素對照抗體中獲得的值校正所有數據。 本發明化合物之數據概述於表2中。 表2
化合物編號 CDllb拮抗劑 IC50(nM)[HuEos-DPBS-對 10 nM 15R] CDllb拮抗劑 IC50(nM)[HuEos-HuWB-對 10 nM 15R] 1-20 D 1-9 B B 1-72 C D 1-32 A B 1-6 A C 1-4 A B 1-53 A B 1-23 A B 1-56 D C 1-55 A B 1-52 A B 1-29 A B 1-46 B B 1-63 D D 1-57 A B 1-25 B D 1-73 D 1-16 C 1-13 B 1-18 D 1-15 C 1-8 B 1-2 B 1-12 B 152870.doc -208- 201130810
1-1 A 1-17 C 1-27 D 1-14 C 1-3 B 1-11 B
CDllb拮抗劑活性之活性（DPBS或人類全血）： A :小於5 nM B : 5 nM至小於 100 nM C : 100 nM至小於500 nM D :大於500 nM 空單元格指示未進行該測試。 已描述許多實施例。然而，應理解，可在不脫離本發明 之精神及範疇的情況下作出各種修改。
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Claims (1)
- 201130810 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽··其限制條件為具有式1之化合物不為選自以下之化合物： 5-[[6-甲氧基-3-(4-甲氧节醯基）-2_曱基-1H-。比咯并[2,3-b] 吡啶-1-基]甲基]-α，α-二甲基-2H-四唑-2-乙酸[CAS註冊號 109783 8-63-5]、5-[[5-(苄醯胺基）-2-«塞嗤基]硫基]-2H-四 唑-2-乙酸[CAS註冊號⑺99441-56·1]、2-丁基- l-[[4-[(2-羧基苄醯基）胺基]苯基]甲基]-5-氣-1 Η-咪唑-4-乙酸[CAS 註冊號114798-40-2]及2-丁基- l-[[4-[(2-羧基苄醯基）胺 基]笨基]甲基]-5-氣-1H-咪唑-4-乙酸[CAS註冊號114773-45-4]，式X之化合物式X， 152870.doc 201130810 式χ’之化合物式X,， 或其醤藥學上可接受之鹽； 其中： 環j為選自以下之單環或雙環：6至1〇員芳基、5至1〇 員雜芳基、C3.1G環脂族及4至10員雜環； 其中該雜芳基或雜環含有〇至3個獨立地選自N、〇及3 之環雜原子； 衣B為選自苯基及5至6員雜芳基之單環， φ 其中該雜芳基含有多至三個獨立地選自N、〇及8之環 雜原子； 環D為5員雜芳基；其中 χ1係選自N及C ; χ2係選自Ν及C-R2 ; χ3係選自Ν及C ; χ4係選自Ν及C-R4 ;及 152870.doc • 2 * 201130810 χ5係選自N及C-R5 ; 其限制條件為x1或x3之至少一者為N，但不同時為N ; R2係選自-Η、函素、-N〇2、-CN、CN6脂族基、Cu烷 氧基及環丙基環，其中R2獨立地經0至3個RA取代；其中 各厌人獨立地選自鹵素、-OH、Cu烷氧基及C丨-2鹵烷 氧基； R4係選自 _ 素 ' -N02、-CN、-R6、-OR6、-C(0)R6、 φ -C(〇)OR6、-N(R6)2、_S(0)pR6、.S(0)2N(R6)2、-NR6S (0)2R6、-C(〇)n(R6)2及-NR6C(0)R6 ; R5係選自鹵素、-N02、-CN、-R6、-OR6、-C(0)R6、 -C(0)0R6、_N(R6)2、_s(〇)pR6、_s(〇)2N(r6)2、NR6S (〇)2r6、 -C(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6 ; P為選自0、1及2之整數； 各R6獨立地選自-Η、CU6脂族基及單環或雙環；其中 該環係選自6至10員芳基、5至1〇員雜芳基、C3_10環 • 脂族及4至10員雜環；其中 备R為匸!-6脂族基時，其獨立地經〇至6個r7取代， 當R為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至6個 R8取代，及 當R6為芳基時，其獨立地經〇至6個R8·取代； 各R7獨立地選自齒素、-CN、侧氧基（〇χ〇)、 -OR9、-R〗。、_C(0)r9、.c(〇)〇r9、s(〇)mR9、 •N(R9)2、-S(0)2N(R9)2、_NR9S(〇)2R9、_C(0)N (R9)2及-NR9C(〇)R9 ; 152870.doc 201130810 各R8獨立地選自函素、-CN、·Ν02、側氧基、 C,-6脂族基、.R10、-C(0)R9、-C(0)0R9、-〇R9、 -S(〇)mR9、-N(R9)2、-S(0)2N(R9)2、-NR9S(0)2 R9、 -C(0)N(R9)2&-NR9C(0)R9 ; 各R8'獨立地選自鹵素、-CN、-N02、（：丨.6脂族 基、-R10、-C(0)R9、-C(0)0R9、-〇r9、_s(〇)mR9、 -n(r9)2、_s(o)2n(r9)2、-nr9s(0)2r9、_c(o) N(R9)2 及-nr9c(o)r9 ; 各R9獨立地選自氫、C,·6脂族基及單環或雙 環，其中 該環係選自6至10員芳基、5至10員雜芳 基、匚3-10環脂族及4至1〇員雜環；其中 當R9為C!脂族基時，其獨立地經〇至6個 R11取代，及 當R9為環時，其獨立地經〇至3個r1 2取 代； 各R1Q為獨立地選自6至1〇員芳基、5至1〇員雜 芳基、Cno環脂族及4至1〇員雜環之單環或雙 環，及 各R1G獨立地經〇至3個R12取代； 各R11獨立地選自鹵素、_CN、_〇h、Cl4 烷氧基鹵烷氧基； 各R獨立地選自鹵素、-CN、·〇η、Ci 4 烷基、&·4自烷基、Cl.4烷氧基&Ci4_烷氧 152870.doc 201130810 基； Rl3係選自·Η、c , ^ 〗·6月曰族基及單環或雙環；其中該環係 遊自6至1〇昌 1〇畐 土、5至10員雜芳基、C3-10環脂族及4至 10員雜環；其中 為Ci.6脂族基時，其獨立地經〇至6個尺丨*取代； 為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經0至ό個 R取代；及當1113為芳基時，其獨立地經0至6個R15,取代； 獨立地選自_素、-CN、側氧基、-〇r9、 'R ' -C(〇)r9 λ .C(〇)〇r9 . _S(〇)mR9 . -N(R9)2 . •s(〇)2N(R9)2、_nr9s(〇)2r9、_c(〇)n(r9)2及 -NR9C(0)R9 ; 各尺15獨立地選自鹵素、-CN、·Ν〇2、側氧基、Cl_6 脂族基、_RiQ、_c(〇)R9、c(〇)〇r9、〇r9、 -S(〇)mR9、-N(R9)2、-S(〇)2N(R9)2、-NR9S(0)2R9、 -C(0)N(R9)2&.NR9C(0)R9 ;及 各R15'獨立地選自ή素、-CN、-N02、CU6脂族 基、-R10、-C(0)R9、-C(0)0R9、-OR9、_S(0)mR9、 -N(R9)2、-S(〇)2N(R9)2、-NR9S(0)2R9、-C(0)N(R9)2 及-nr9c(o)r9 ; R16及R17各獨立地選自-H、氘、（：丨_6烷基、Cu鹵烷基 及鹵素，或 替代地’ R16及R17獨立地選自Cw烷基及鹵烷 基’及R16及R17連同其所連接之原子一起形成環丙基 152870.doc 201130810 環或齒環丙基環； L為選自亞甲基、·(：（〇)_、-0-、-S(0)m•及-NR〗-之連接 基團；其中 當L為亞曱基時，其獨立地經〇至2個R18取代； m為0、1或2 ; R1係選自-H、C,.6脂族基、C3_6環脂族、-CCHCk脂 族）、-CO(C3_6環脂族）、_c〇-(苯基）、苄基及_c〇-(苄 基）；其中 當R1係選自Ct·6脂族基、-CO-(苯基）、苄基及-CO-(苄基）時，其獨立地經0至3個RB取代； 其中 各RB獨立地選自鹵素、C!·2烷基及Cu烷氧基； 各R18獨立地選自函素、-CN、Cw脂族基、Cl_6l|脂 族基及C3-6環脂族；或 替代地’各R18獨立地選自C〗·6脂族基及Cl 6鹵脂 族基’及兩個R18基團連同其所連接之原子一起形成 環丙基環或齒環丙基環； 〇為選自0、1及2之整數； 各JB獨立地選自鹵素、-N02、-CN、-R丨9、、 -C(0)〇H、-C(0)NH2、-OH、-SH、-NH2、-C(0)R19、 -C_R19、-C(0)N(R2〇)Ri9、_n(r20)c(〇) r19、〇r19、 -SR19及-NR19R20 ;或 替代地’兩個JB基團連接至兩個鄰近環B原子， 與該等環原子一起形成5至6員雜環或5至6員雜芳 152870.doc -6 - 201130810 基’該等環各獨立地經〇至2個RE取代，其中各#獨立 地選自由素、ci-2烧基、Cu烧氧基、-CN及-0H ; 各反2(>獨立地選自-H及Cw脂族基； 各R19獨立地選自Cl.6脂族基、（：3·6環脂族、苯 基、节基' 4至6員雜環及5至6員雜芳基；其中 當R19為Cw脂族基時，其獨立地經〇至3個Rc取 代’其中各RC獨立地選自鹵素、-CN、-0H、 • -NH2、C3·4 環烷基、C3.4 _ 環烷基、-CKCw 烷 基）、-〇(c3.4環烷基）、·0((：3 4函環烷基）、_〇(Ci 4 自炫•基）、-NHWw烷基）、_N(Cl.4烷基）2及_NRv ; 其中 -NRV為含有一個環n原子連接至jB之4至6員 雜壤’且其中該雜環含有另外0至2個選自〇及N 之環雜原子； 當R 9為雜環或雜芳基時，其含有1至3個獨立地 • 選自N、0及S之環雜原子； 备R為苯基時’其獨立地經0至3個RD取代， 其中各rd獨立地選自函素、Ci 4脂族基、_CN、 _〇H、-NH2、_0(c]_4 院基）、-NH(C丨·4 院基）及 -NCCw院基）2 ;及 tR19為非芳族環或雜芳基時，其獨立地經〇至3 個R取代，其中各rd，獨立地選自鹵素、側氧 基、C丨.4脂族基、.CN、〇H ' _NH2、〇(c〗*院 基）、-NHCCw烷基）及·N(Ci *烷基; 152870.doc 201130810 L，為選自-Y-so2-、-nr21so2-、-so2NR21-、-Y-C(O)-、-NR21C(0)-及-C(0)NR21-之連接基團；其中 Y係選自單鍵、直鏈Cw伸烷基連接基團及分支鏈 c2伸烷基連接基團，其中CN2伸烷基連接基團獨立 地經0至3個齒素原子取代； R21係選自氫、Cw烷基、Cw鹵烷基及C3.6環烷基環； η為選自0、1、2及3之整數； 各JA獨立地選自齒素、-N〇2、-CN、-R22、-C(0)H、 -C(0)OH、-C(0)NH2、-OH、-SH及-NH2、-C(0)R22、 -C(0)0R22、_c(〇)N(R23)R22、-n(r23)c(o)r22、 -OR22、-SR22及-NR22R23 ; 各R23獨立地選自-H及C丨_6脂族基； 各R22獨立地選自Ci.6脂族基、（：3.6環脂族環、苯 基、苄基、4至6員雜環及5至6員雜芳基；其中 SR為匚^6脂族基時，其獨立地經〇至3個rF取 代’其中各RF獨立地選自鹵素、_Cn、_〇H、-NH2、 c3-4環烷基、c3.4li 環烷基、_0(Ci_4烷基）、_〇(c3-4 %烷基）' _0(C3.4_ 環烷基）、-OCCMii 烷基）、 -N^Cm貌基）、.N(Ci *烷基）2及_nrV ;其中 •nrv為含有一個環N原子連接至jB之4至6員 雜環，且其中該雜環含有另外0至2個選自〇及N 之環雜原子； 田R為雜環或雜芳基時，該環含有1至3個獨立 地選自N' 〇及3之環雜原子，· 152870.doc -8 · 201130810 S R為非芳族環或5至6員雜芳基時，其獨立地 經0至3個RG取代，其十 各RG獨立地選自鹵素、側氧基、C1-4脂族基、 、_〇Η、·ΝΗ2、_〇(Cl 4烷基）、_NH(Cu4烷基） 及-ΝβΜ烧基）2 ;及 當R為苯基時’其獨立地經〇至3個rg，取代， 其t # 各1^獨立地選自鹵素、C丨·4脂族基、_CN、 -OH、-NH2、-CKCw烷基）、_NH(Ci 4烷基）及 -N(C!_4 烧基）2。 月长項1之化合物，其中R16及Rl 7各獨立地選自及曱 基，或替代地，尺16及]^7連同其所連接之碳一起形成環 丙基環。 3·如請求項2之化合物，其中R16及R〗7均為_H。 4_如凊求項丨至3中任一項之化合物，其中環d係選自吡 鲁咯、吡唑及咪唑。 5.如請求項4之化合物，其中環〇為吡咯，χ丨或X3為n。 6·如請求項5之化合物，其中環D為吡咯，/為1^。 7.如巧求項6之化合物’其中該化合物係選自具有式IA或 式1化合物：152870.doc 201130810 奢求項1至3中任一項之化合物，其中環B係選自苯 基、°塞吩及6員雜芳基。 9. 如-月求項8之化合物，其中環b係選自苯基、噻吩及吡 0定。 10. 如凊求項9之化合物，其中環8為苯基。 士月求項1至3中任一項之化合物，其中l係選自亞甲 基、-c(〇)-及-S- » 12. 如請求項此化合物，其中[係選自亞甲基及_s_。 13. 如請求項12之化合物，其中該化合物係選自具有式μ或 式IIB之化合物：14. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其中r2係選自齒素、 -H、環丙基環、cN4烷基及Cw鹵烷基。 隹 15. 如請求項14之化合物，其中R2係選自Cm烷基及η。 16. 如請求項15之化合物，其中R2為甲基。 17. 如請求項16之化合物’其中該化合物係選自具有結構式 ΙΙΙΑ或結構式ΙΙΙΒ之化合物： 152870.doc •10- 20113081018. 19. • 20. 21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中L，係選自_s〇2_ 及-CH2S〇2-。 如請求項18之化合物，其中L，為-S02-e 如請求項1至3中任一項之化合物，其中〇為〇。 如請求項20之化合物，其中該化合物係選自具有結構式 IVA或結構式IVB之化合物：22. 23. 24,如凊求項1至3中任一項之化合物’其中環a係選自苯 基、5至6員雜芳基、（：3·6環脂族及5至6員雜環，其中該 雜芳基或雜環含有1至2個選自N&〇之環雜原子。 如請求項22之化合物，其中環a係選自苯基及⑻員雜 環，其中該雜環含有1至2個選自〇及N之環雜原子。 如請求項23之化合物，其中環a係選自苯基、…嘆 吩、°夫喃、嘴唆 n各咬。 ’比。秦、健嗓、哌咬、哌嗪、嗎淋及。比 152870.doc -11· 201130810 25_如晴求項24之化合物’其中環a係選自苯基、嗎啉及吡 β各咬。 26. 如請求項25之化合物，其中環a係選自苯基、ΛΛ·連接之 嗎嚇'及7V*連接之吼σ各咬。 27. 如請求項26之化合物’其中該化合物係選自具有結構式 VA ' ' VC、VD、…或”之化合物：28. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4係選自鹵素、 -Neb、-R6、-〇R6、.c(〇)R6、.c(〇)〇R6、_n(R6)2、-S(0)pR6、 -S(0)2N(R6)2 ' -NR6S(0)2R6、-C(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6。 29. 如請求項28之化合物，其中R4係選自_H、鹵素、_CN、 152870.doc -12- 201130810 Ci·6脂族基、C3·6環脂族環、Ck鹵脂族基、視情況經R8’ 取代之苯基、視情況經R8'取代之苄基、-〇R6&_c(〇)R6。 30. 如請求項29之化合物，其中R4係選自-H、齒素、_CN、 Ci-4烧基、Cwii院基、c3.6環烧基、-0((^-4烧基）、 _〇(Ci.4i|烧基）、-0(C3-6環烧基）、-〇(苯基）、-〇(經取代 之苯基）、-0(苄基）、-〇(經取代之苄基）、_(：(〇)((^4烷 基）、-(:(0)((^.4^ 烷基）、-c(0)(c3.6 環烷基）、-C(〇)(苯 基）、-C(0)(經取代之苯基）、_C(〇)(苄基）、·(：（〇)(經取代 之苄基）及-C(0)H ;其中該等經取代笨環或苄環各經〇至4 個R8'取代。 31. 如請求項30之化合物，其中R4係選自-H、鹵素、_CN、 乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、環丙基、環 戊基、環己基、環丙氧基、環戊氧基、環己氧基、乙氧 基、曱氧基、丙氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、苄醯 基、苯基、苯氧基、甲基羰基、乙基羰基、三氟曱基羰 基、三氟乙基羰基及-C(0)H ;其中該等苄醯基、苯基或 本氧基各獨立地經0至4個R8’取代。 32·如請求項3 1之化合物，其中R4係選自-H、鹵素、-CN、 乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟曱基、環丙基、環 戍基、環己基、苯基、苄醯基、f基羰基、乙基羰基、 二敦甲基羰基、三氟乙基羰基及_C(0)H ;其中該等笨基 及节酿基各獨立地經〇至4個r8_取代。 33.如請求項32之化合物，其中R4係選自_H、碘、_CN、曱 基、2,2,2·三氟乙基、苄醯基、曱基羰基、三氟曱基羰 I52870.doc 13· 201130810 基 C(〇)H及本基，其中該苯基獨立地經〇至2個鹵素取 代。 34. 如請求項33之化合物，其中R4為經〇至2個鹵素取代之苯 基。 35. 如請求項34之化合物，其中R4為經〇至2個氟取代之苯 36. 如請求項33之化合物，其中R4係選自η、cn、曱基、 2,2,2-二氟乙基、苄醯基、甲基羰基、三氟甲基羰基、 c(〇)H、笨基及氟笨基，其中該氟苯基經另外〇至2個氟 取代。 3 7.如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5係選自鹵素、 -CN、獨立地經〇至4個！^取代的Ci·6脂族基、cw環脂 族、獨立地經〇至4個R8,取代的苯基及獨立地經〇至4個尺8, 取代的6-員雜芳基。 38. 如請求項37之化合物’其中汉5係選自齒素·cn、獨立 地經0至4個R7取代的Cl·6烷基、CM環脂族、獨立地經〇 至4個R8取代的苯基及獨立地經〇至4個",取代的&員雜 芳基。 39. 如請求項38之化合物，其中R5係選自由以下組成之群： 齒素、-CN;經0至2個獨立地選自齒素及·〇Η之取代基取 代的CNe烷基；3-6員環烷基、苯基及6員雜芳基；其中 該苯環及6員雜芳環各經〇至3個獨立地選自以下之取代 基取代._素、Cw烷基、c〗-4函烷基、Ci 4烷氧基、Ci 4 鹵烷氧基及-CN。 152870.doc -14- 201130810 40. 如請求項39之化合物，其中R5係選自鹵素、_cn、乙 基、甲基、丙基、3-6員環烷基、苯基、吡啶及嘧啶；其 中該甲基、乙基及丙基各獨立地經〇至4個鹵素或〇H取 代’其中該苯基、吡啶及嘧啶各經〇至4個獨立地選自以 下之取代基取代：函素、Cl-2烷基、Ci2齒烷基、Ci 2烷 氧基及烷氧基。 41. 如請求項40之化合物，其中R5係選自_CN、乙基、曱 基、丙基、環丙基、環戊基、環己基 '苯基及β比啶；其 中該甲基、丙基及乙基各獨立地經〇至2個鹵素或_〇Η取 代，其中該苯基獨立地經〇至2個鹵素或_cf3取代；其中 該0比咬經0至4個獨立地選自以下之取代基取代：齒素、 匸1-2烷氧基、（：1_2鹵烷氧基及〇?3。 42·如請求項41之化合物，其中R5係選自-CN、2-經乙基、 甲基、環丙基、環戊基、環己基、苯基及。比咬；其中該 苯基獨立地經〇至2個氟或-CF3取代；其中該吡啶獨立地 經〇至1個氟或氣取代。 43. 如請求項42之化合物，其中R5係選自-CN、曱基、環丙 基、環戊基、環己基、苯基、u比咬、3-氣-4-n比咬基及3-氣-2-吡啶基；其中該苯基獨立地經〇至2個氟或〇至1 個-CF3取代。 44. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環〇為吡唑，χι 及X2均為N。 45·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R13係選自-H及 Ci-6烧基。 152870.doc -15· 201130810 46. 如請求項45之化合物，其中R13為_H。 47. 如請求項丨至3中任一項之化合物，其中〇為1或2且jB為鹵 素。 48. —種化合物，其係選自表1中所述之化合物。 49. 一種組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及如請求項 1至3中任一項之化合物。 50· —種組合物’其包含如請求項1至3中任一項之化合物與 一或多種選自以下之治療劑：介白素之不活化抗體；可 溶性趨化激素（chem〇kine)受體；趨化激素受體調節劑； 組織胺HI受體拮抗劑或抗組織胺；白三烯d4受體拮抗劑 或白二婦拮抗劑或LTD4拮抗劑；PGD2受體拮抗劑； VLA-4拮抗劑；皮質類固醇；免疫抑制劑；非類固醇止 喘藥 '非類固醇消炎藥（NSAIDs);環加氧酶_2(C〇x_2) 抑制劑’ IV型礙酸二酯酶（PDE-IV)抑制劑；類鵪片 (opioid)止痛藥；抗血栓劑；華法林（warfarin)衍生物； β-阻斷劑；β_腎上腺素激導性促效劑；aCE抑制劑；血 管舒張素；抗糖尿病劑；β干擾素製劑；金化合物，諸 如金諾芬（auranoHn)及金硫葡糖；TNF抑制劑；多發性 硬化症治療劑；5-胺基水楊酸及其前藥；〇ΝΑ烷化劑； 抗代謝藥；微管破裂劑；DNA嵌入劑；DNA合成抑制 劑；DNA交聯劑；激素療法；或細胞生長抑制劑，及醫 藥學上可接受之載劑組合。 51. —種如請求項1至48中任一項之化合物或包含醫藥學上 可接受之載劑及如請求項1至48中任一項之化合物之組 152870.doc •16· 201130810 合物的用途’其係用於製 襄迈供治療患有涉及CRTH2受體 之疾病或病症之患者之藥劑。 52.如請求項51之用途， 具中该疾病或病症為哮喘、異位性 皮炎、過敏性鼻炎、涡站 n. 欠過敏症、格雷夫斯氏病(Grave's:'咖6)、急性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎、乾酪性 ^炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎、藥物性鼻 膜陡鼻炎、格魯布性鼻炎（cr〇up〇us心出s)、纖維 素性鼻炎、偽膜性鼻炎、腺病質鼻炎、常年性過敏性鼻 炎、季節性鼻炎、神經性鼻炎、血㈣縮性鼻炎、止咳 活性 '支虱官哮喘、過敏性幸喘、内因性哮喘、外因性 乳0而、塵埃性哮喘、慢性哮喘、頑固性哮喘、晚期哮 喘' 氣管過度反應、支氣管炎、慢性支氣管炎、嗜伊紅 企球支氣管炎、導致間質性纖維化之慢性發炎性肺病、 間質性肺病（ILD)、特發性肺纖維化、與類風濕性關節炎 相關之ILD、硬皮病肺病、慢性阻塞性肺病（c〇pD) '慢 性竇炎、結膜炎、過敏性結膜炎、囊腫性纖維化、法尼 氏肺（fanner’s lung)、纖維樣肺（fibr〇id lung)、過敏性肺 病、過敏性肺炎、特發性間質性肺炎、鼻充血、鼻息肉 病、中耳炎、與發炎相關之慢性咳嗽、全身性過敏反 應、過敏性反應、藥物過敏症、昆蟲叮咬過敏症、食物 相關性過敏症，具有偏頭痛、鼻炎或濕疹症狀的食物相 關性過敏症，關節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎、 自體免疫性關節炎、血清陰性關節炎、脊椎關節病、強 直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏病（Reiter，s 152870.doc •17· 201130810 disease)、骨關節炎、全身性硬化症、牛皮癖、異位性皮 炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、皮膚嗜伊紅血球增多、 慢性皮膚潰瘍、皮膚紅斑性狼瘡症、接觸性過敏、過敏 性接觸性皮炎、嗜伊紅血球毛囊炎、乳糜瀉（Coeliac disease)、膽囊炎、克羅恩氏病（Crohn's disease)、腸 炎、嗜伊紅金球腸胃炎、嗜伊紅血球食道炎、與血清陰 性關節病相關之腸病、胃炎、發炎性腸病、大腸急躁症 (irritable bowel disease)、實體器官移植後的急性及慢性 同種異體移植排斥反應、慢性移植物對抗宿主疾病、皮 膚移植排斥反應、骨髓移植排斥反應、發炎、痛覺過 敏、異常疼痛（allodynia)、神經痛、紅斑性狼瘡症、全 身性紅斑性狼瘡症、橋本曱狀腺炎（Hashim〇t〇,s thyroiditis)、格雷夫斯氏病、糖尿病、嗜伊紅血球增 多筋膜炎、高IgE症候群、特發性血小板減少性紫斑 症、術後黏連，心臟、腦、四肢之缺血性/再灌注損傷， 肝炎、肥大細胞增多症、乳房炎、陰道炎、血管炎、肌 炎、嗜驗性細胞白血病、嗜驗性白血球增多或謝格-司托 司症候群（Churg-Strauss syndrome)。 53. 54. 55. 如請求項52之用途，其中該藥劑係用於治療哮喘或預防 哮喘發作。 如請求項53之用途，其中兮蘊為丨& m μ , + 丹甲β樂劑係用於治療過敏性鼻 炎。 如明求項54之用途’其中該藥劑係用於治療慢性阻塞性 152870.doc 201130810 56. 如請求項55之用途，其中該藥劑係用於治療神經痛。 57. 如請求項56之用途，其中該藥劑係用於治療異位性皮 炎。 58. 如凊求項57之用途，其中該藥劑係用於治療過敏性結膜 炎。 59. 如請求項58之用途，其中該藥劑係用於治療選自以下之 胃腸道相關疾病及病症：克羅恩氏病、嗜伊紅血球腸胃 • 炎、嗜伊紅血球食道炎、發炎性腸病或大腸急躁症。 60. 如請求項51之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種選 自以下之治療劑：介白素之不活化抗體；可溶性趨化激 素受體；趨化激素受體調節劑；組織胺ΗΙ受體拮抗劑或 抗組織胺；白三烯D4受體拮抗劑或白三烯拮抗劑或 LTD4拮抗劑；pGD2受體拮抗劑；¥]^_4拮抗劑；皮質 類固醇；免疫抑制劑；非類固醇止喘藥；非類固醇消炎 藥（nsaids);環加氧酶_2(cox_2)抑制劑；Iv型磷酸二 • 8旨酶之抑制劑（PDE]V);類鵪片止痛藥；抗血栓劑；華 法林衍生物；β_阻斷劑；腎上腺素激導性促效劑； ACE抑制劑；血管舒張素；抗糖尿病劑；p干擾素製劑； 金化合物，諸如金諾芬及金硫葡糖；TNF抑制劑；多發 性硬化症治療劑；5-胺基水揚酸及其前藥；DNA烷化 劑；抗代謝藥；微管破裂劑；DNA嵌入劑；DNA合成抑 制劑；DNA交聯劑；激素療法；或細胞生長抑制劑。 61·如請求項丨之化合物，其中當環B為含有三個環n雜原子 之5-員雜芳基時，該雜芳基為i，2,3_三唑基。 152870.doc •19- 201130810 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：152870.doc
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