TW200843779A - Compounds - Google Patents

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TW200843779A
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Linos Lazarides
Stephen Allan Smith
Richard Stocker
Colin Jack Theobald
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Smithkline Beecham Corp
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Description

200843779 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物、其製備方法、含其之組合物、其 用於治療各種病症(尤其傳染性疾病、癌症及過敏性疾病 以及其他發炎性病狀，例如過敏性鼻炎及哮喘）及用作疫 苗佐劑之用途。 【先前技術】 脊椎動物常常受到微生物侵襲之威脅且已發展出免疫防 禦之機制以除去傳染性病原體。在哺乳動物中，此免疫系 統包含兩個分枝；先天免疫性及後天免疫性。首要之宿主 防禦為先天免疫系統，其由巨噬細胞及樹突狀細胞介導。 後天免疫性涉及在感染之晚期階段除去病原體且亦能夠產 生免疫記憶力。後天免疫性具高度特異性，此歸因於具有 已經歷基因重排之抗原特異性受體之淋巴細胞的龐大譜 系。 先前認為先天免疫反應不具特異性，但現在已知其能夠 區別自身及各種病原體。先天免疫系統經由有限數目之具 有許多重要特徵之生殖系編碼的模式識別受體 r⑽gnition receptor，PRR)來識別微生物。pRR識別稱為 病原體相關分子模式（path〇gen_ass〇ciated胸^心 pattern，PAMP)之微生物組份，其對於微生物之存活必不 可v。PRR在佰主體内所有特定類型之細胞上原構性表現 且與免疫圯憶力無關。此等受體包括最近鑑別之τ〇ιι樣受 體（Toll-like reCeptor，TLR)、核苦酸募聚域樣受體 128935.doc 200843779 (nucleotide oligomerisation domain-like receptor，NLR)及 視黃酸可誘導基因樣受體（retinoic acid-inducible gene-like receptor 5 RLR)(Creag"/z EMy OfNeill LA.f Trends ImmunoL 27⑻：352-7) 〇 在哺乳動物中產生有效的先天免疫反應之核心係致使誘 導對細胞起作用以誘導許多效應之干擾素及其他細胞激素 的機制。此等效應可包括活化抗感染基因表現、活化細胞
内之抗原呈現以驅動強抗原特異性免疫及促進呑噬細胞内 之呑嗤作用。 干擾素首先被描述為可保護細胞抵抗病毒感染之物質 {Isaacs & Lindemann) J. Virus Interference. Proc. R. Soc.
Lon· Ser· B，Biol、ScL 1957, 147:258-267)。屯 k體内]型 干擾素為由染色體9上之基因編碼之相關蛋白質的家族， 該等基因編碼干擾素α(ΙΡΝα)之至少13種同功異型物及干 擾素P(IFNP)之一種同功異型物。重組IFNa為最初批准之 生物學治療劑且已成為病毒感染及癌症之重要療法。除引 導細胞上之抗病毒活性外，，亦已知干擾素為免疫反應之有 效調節劑，對免疫系統之細胞起作用。 作為Ci肝乂病毋（hepatitis c yirus，Hcv)疾病之首要 療法，干擾素組合可極其有效地降低病毒負荷及在一些受 檢者中除去病毒複製。然而，許多患者未能展示持續病毒 反應且在此等患者中病毒負荷未得到控制。另夕卜使用、、主 射干擾素之療法可能與許多不需要之不良效應相關，該等 不良效應展示出影響順應性⑺邊以㈣咖"尤 128935.doc 200843779
Haydon G，Mutimer D, Gut. 2006 55(9): 1362-3) 〇
投與可刺激先天免疫反應（包括活化I型干擾素及其他細 胞激素）之小分子化合物會成為治療或預防包括病毒感染 之人類疾病之重要策略。此類型之免疫調節策略具有鑑別 可能不僅適用於傳染性疾病且亦適用於癌症Cwrr, Oncol· Rep· 2004; 6(2) :88-95)、過敗也疾病（Moisan 等人， Am. J· Physiol· Lung Cell Mol· Physiol· 2005; 290(5) :L987-、諸如大腸急躁疾病之其他發炎性病狀⑽m Ο//. 20料，23，· 以）及適用作疫苗佐劑 (Persing 等人，Trends Microbiol· 2002; 10(10 Suppl):S32-7)之化合物的可能性。 導致誘導I型干擾素之機制僅部分地得到理解。一種可 導致在許多細胞類型中誘導干擾素之機制為由RN A解螺旋 酶RIG-I及MDA5識別雙股病毒RNA。認為此機制為由細胞 之仙台病毒（Sendai virus)感染誘導干擾素之主要機制。 此外，誘導干擾素之機制係經由TLR依賴性信號轉導事 件。在人體内，漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC)為專門產生干擾素之細胞，其能夠響 應（例如）病毒感染而產生大量干擾素。展示此等pDC優先 地表現TLR7及TLR9且分別用病毒RNA或DNA刺激此等受 體可誘導干擾素α之表現。 已描述TLR7及TLR9之寡核苷酸促效劑及TLR7之基於小 分子嘌呤的促效劑，其可自動物及人體内之此等細胞類型 講導干擾:素 a(Takeda Κ.等人 ’ Annu· Rev· Immunol·，2003, 128935.doc 200843779 2/:335-76)。TLR7促效劑包括咪唑幷喹啉化合物，諸如咪 喹莫特（imiquimod)及雷西喹莫特（resiquim〇d)、側氧基腺 嘌呤類似物以及核苷類似物，諸如已知誘導干擾素^^已久 之洛索立賓（loxoribine)及7-硫雜-8-側氧基鳥苷。 仍不清楚小分子嘌呤樣化合物如何可誘導〗型干擾素及 其他細胞激素，因為此等已知誘導物之分子標靶尚未鑑
別。然而，已開發表徵人類干擾素IFN(Xi小分子誘導物 (不考慮機制）的檢定策略，其基於用化合物刺激主要人類 供體細胞且在本文中揭示。 【發明内容】 已展示本發明之化合物為人類干擾素之誘導物且可能關 於人類干擾素之已知誘導物具有改良概況，例如增強之效 能。誘導人類干擾素之化合物可適用於治療各種病症，例 如治療傳染性疾病、癌症及過敏性疾病以及其他發炎性病 狀’例如過敏性鼻炎及哮喘，且亦可適用作疫苗佐劑。 在第一態樣中，提供式（I)化合物：
(I) 其中： R為。!-8烷基胺基、Cw烷氧基、C3_7環烷基Cl-6烷基胺 基、C3_7環烷基Cw烷氧基、cN3烷氧基c2-3烷氧基或Hetb-烷氧基； 128935.doc -10- 200843779
Hetb為含有一個氧原子之5員或6員飽和脂族雜環； R2為-(CH2)n-Het ; ^ η為具有1至4之值之整數；
Het為含有一個氧雜原子之5員或 貝A 6貝飽和月曰族雜環，該 雜環可經一或兩個C〗·4燒基取代； 及其鹽及溶劑合物。 抑在另-實施例中，Ri為Cl_6院基胺基、&禮氧基、 壤烷基Cw烷基胺基、C3·7環烷基Ci_6烷氧基、c】_3烷氧基 C2-3烷氧基或Hetb-CK3烷氧基。 70 土 在另-實施例中，Ri為正丁氧基、正丁基胺基、2,2二 曱基戊氧基、正戊基胺基、3_甲基丁氧基、2_甲基丁氧 基、“甲基丁氧基、2-甲基丁基胺基、3-甲基丁基胺基、 1-甲基丁基胺基、2-(環丙基)乙氧基、2-(乙氧基)乙氧基、 (1-甲基-2-甲氧基）乙氧基、環己基曱基胺基、環戊基甲基 胺基、2-(環丙基）乙基胺基、2_(甲基）丙氧基、環己基甲氧 基甲氧基乙氧基、（2·四氫ϋ夫喃基）曱氧基、（2-四氫-2//-哌喃基）甲氧基或2-(異丙氧基）乙氧基。 在另一實施例中，R1為正丁基胺基、正丁氧基或2_(環 丙基）乙氧基。 在另一實施例中，R】為正丁基胺基、正丁氧基、（7〇_卜 甲基丁氧基、甲基丁氧基或2_(環丙基）乙氧基。 在另一實施例中，η為1。 在另一實施例中，η為2。 在另一實施例中，η為3。 128935.doc 200843779 在另一實施例中，η為4。 在另貝化例中，Het為四氫呋喃-3-基、四氫-2//-略喃-3基、四氫-2//-哌喃基、四氫呋喃·2•基、2,2-二甲基四 氮-2仏旅喃_4-基或四氫-2//_哌喃_2•基。 在另一實施例中，Het為四氫-2//-哌喃-4-基、四氫呋喃- 2-基、四氫-2扒哌喃_3_基、四氫_2扒哌喃-2_基或四氫呋 喃-3-基。 在另一實施例中，Het為四氫_2//_哌喃-3_基。 在另一實施例中，Het為四氫_2好_哌喃基、四氫_2仏 哌喃-3-基、四氲_2//_哌喃_2-基、2,2_二甲基四氫哌 喃-4-基、四氫呋喃基或四氫^哌喃_2_基。 在另一實施例中，當!!為i時，則Het為四氫呋喃-3-基、 四氫-2//·哌喃.3-基、四氫·2队哌喃·4_基、四氫呋喃-2-基、2,2-二曱基四氫-2/7-哌喃基或四氫-2//-哌喃_2_基。 在另一實施例中，當η為2時，則Het為四氫-2//-旅喃-4-基、四氫呋喃-2-基、四氫_2//•哌喃_3_基、四氫_2仏哌喃· 2-基或四氫吱喃-3-基。 在另一實施例中，當η為3時，則Het為四氫-2//-哌喃-3 - 基。 在另一實施例中，當11為4時，則Het為四氫-2//-旅喃_3_ 基。 在另一實施例中，當η為1時，則R2為四氫^哌喃基 或四氫。夫喃-3-基。 在另一實施例中，當η為2時，則Het為四氫_2/^哌喃-4_ * 12- 128935.doc 200843779 基、四氫、2好-哌喃基、2,2·二甲基 四氫咬喃-弘基或四氫呋喃_2_基。
基、四氫哌喃·3 四氫哌喃基、 在另一實施例中， 基、四氫_2好-哌喃-3_ 四辰。南_4_基、 在另一實施例中， 基、四氫-2扒哌喃_3 四氫-2//-派喃·4_基、 在本發明之另一態 式（IK匕合物·· 當11為3時，則Het為四氫-2扒哌喃 基、四氫4//-哌喃·2_基、2,2_二甲基 四氫咬喃-夂基或四氫呋喃_2_基。 §11為4時，則Het為四氫-2//-哌喃_4一 _基、四氫-2//-哌喃-2_基、2,2_二甲基 四氫咳喃基或四氫呋喃_2·基。 樣中’提供式（I)化合物之子集，其為
其中：
\為正丁基胺基、正丁氧基或環丙基乙氧基； r2 為-(CH2)n，-Het’ ； η’為 1 ;
Het·為四氫_2扒哌喃·4_基或四氫_3_呋喃基； 及其鹽及溶劑合物。 在本發明之另一態樣中，提供式⑴化合物之子集，其為 式（I”）化合物： ’、· 128935.doc -13- 200843779
其中：
Rl為正丁基胺基、正丁氧基、（及）-:1-甲基丁氧基、（幻· 1-曱基丁氧基或2_(環丙基）乙氧基； R2"為-(CH2)n”-Het” ； η為2、3或4 ;
Het為四氫_2//-哌喃-4-基、四氫_2//-哌喃-3-基、四氫-2//-哌喃_2•基、2,2-二甲基四氫_2/^哌喃一基、四氫呋喃-3_基或四氫呋喃-2-基； 及其鹽及溶劑合物。 在本發明之另一態樣中，提供式⑴化合物之子集，其為 式（IA)化合物：
其中： R1a R gCw烷基胺基或Cl6烷氧基； R2A為 _(CH2)nA-HetA ; nA為具有1至4之值之整數；
及具盟及溶劑合物。 128935.doc -14- 200843779 在另一實施例中，RlA為正丁氧基或正丁基胺基。 在另一實施例中，1^為1或2。 在另一實施例中，當nA為i時，則HetA為四氫呋喃3 基、四氫- 辰喃-3-基或四氫·277-σ辰喃-4·基。 式（I)化合物之實例在以下清單中提供，且形成本發明之 另一態樣： 6-胺基-2-丁氧基_9-(四氫- 2//-旅喃-4-基甲基）_7,9·二气 嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基_9-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基）_7,9•二氯 嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基_9_(四氫吱喃基甲基）-7,9 -二氫票 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基·9-(四氫好-旅喃-4-基甲基二氫_ 8//-ϋ票呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氫_2//-哌喃-2-基甲基>7,9_二氫_ 8 嗓吟 8 -嗣； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氫吱喃-2·基甲基）-7,9-二氫_8//_σ票 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-[2-(四氫_2好-哌喃-4-基）乙基]_7,9_二 氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基_9-(四氫呋喃基曱基）-7,9-二氫_8仏嘌 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氫_2//-旅喃-3-基甲基）·7,9_二氫_ 8//-嘌呤-8-酮； I28935.doc -15- 200843779 6-胺基-2· 丁氧基-9-(四氫呋喃-3-基甲基）-7,9-二氫-8/f-嘌 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氫-2//-哌喃-4-基）乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9-(四氫-2//-哌喃-3-基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氮咬喃-2-基）乙基]-7,9-二氮-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2 -丁基胺基-9- [2-(四氮σ夫喃-2-基）乙基]-7,9-二氮_ 8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9- [2-(四氮-2//-旅喃-3 -基）乙基]-7,9-二鼠· 8//-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-[2-(四氫-2//·哌喃-3-基）乙基]·7,9-二 氫票呤-8-酮； 6 -胺基-2- [(2,2-二甲基戍基）氧基]-9-(四鼠-2 //-旅喃-4 -基甲 基）-7，9 -二鼠-8 //-ϋ票σ令-8 -酉同， 6-胺基-2-(戍基胺基）-9-(四鼠-2//-旅喃-4-基甲基）-7，9-二 氫-8/f-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-[(3-甲基丁基）氧基]-9-(四鼠-2 //-旅喃-4-基甲基）_ 7，9 -二氫-8 17票吟-8 -酮； 6 -胺基- 2- [(2-曱基丁基）氧基]-9-(四氮-2 //-旅喃-4·基甲基）_ 7，9 -二氫-8 //-嗓吟-8 -酮； 6 -胺基-2-[(l-甲基丁基）氧基]-9-(四鼠-2 //-旅喃-4 -基甲基）_ 7，9 -二氮-8 σ票吟-8 -嗣， 128935.doc -16- 200843779 6-胺基-2-[(2-甲基丁基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基·2-[(3-曱基丁基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）-7，9 -二氮-8 嗓吟-8 ·酉同； 6-胺基-2-[(l-甲基丁基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2- [(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氮-3 -0夫喃基曱基）_ 7.9- 二氫-8孖-嘌呤-8-酮； 6胺基-2-丁氧基-9_[2-(四氮-2//-旅喃-2-基）乙基]-7,9-二氮-8//-嗓呤-8-酮； 6 -胺基-2-丁氧基-9- [(2,2-二曱基四氮-2 旅喃-4-基）甲基]- 7.9- 二氫-8孖-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃-4·基）甲 基]-7,9-二氫-8//-11票吟-8-_; 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氣-3-咬°南基）乙基]-7,9-二氮-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-(丁基胺基）-9-[2-(四鼠-2 //-派喃-2-基）乙基]-7,9_ 二氫- 8//-嗓吟-8-嗣； 6-胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-[2-(四氮·3-ϋ夫喃基）乙基]-7,9_二氮-8 嗓σ令-8 -嗣； 6 -胺基- 2- ( 丁乳基）-9-(四鼠-3-σ夫喃基曱基）-7,9 -二氮-8 17票 呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基- 2- ( 丁氧基）-9-(四鼠-3 -17夫喃基曱基）-7,9-二氮-8//-嗓 吟酮，異構體2 ; 128935.doc -17- 200843779 6-胺基-2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基卜9·(；四氣_2打_哌喃·4·基甲 基）-7,9·二氮-87/·σ票吟·8-調； 6-胺基-2-{[1-甲基-2-(甲氧基）乙基]氧基(四氫_2仏哌 喃-4-基曱基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基}-9-(四氫-2//-哌喃基甲 基）-7,9-二氫嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[l -甲基-2-(甲氧基）乙基]氧基}-9-(四氫-2//-派 喃-3-基甲基）-7,9 -二氫-8嗓σ令-8-顯1 ; # 6-胺基-2-[(環己基甲基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）- 7.9- 二氫-87/-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(環戊基甲基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）- 7.9- 二氫-8//-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）胺基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲 基）-7,9 -二氮-8 //-嗓吟-8 -嗣； 6-胺基_2·(丁基胺基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體1 ; ® 6-胺基·2-( 丁基胺基）-9·(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫_8//_ 嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-[(2-甲基丙基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）-7，9-二氫·票呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氫哌喃-4-基曱 基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8_酮； 6_胺基-2-[(環己基甲基）氧基]-9·(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 128935.doc -18- 200843779 6-胺基-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}_9_(四氫_2//_哌喃_4_基甲 基）-7,9-二氫- 8//-嗓呤-8-類I ; 6-胺基-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基(四氫呋喃基甲基 7.9- 二氫-8/7·嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(四氫-2-呋喃基曱基）氧基卜(四氫-2/^哌喃 基曱基）-7,9-二氫- 8//-嗓呤·8_酿j ; 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(四氫-2//-哌喃-3-基）丙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； • 6_胺基冬（四氫_2好-哌喃I基甲基）-2-[(四氫-2开-哌喃-2_基 曱氧基]·7,9·二氫-8丑-嘌呤; 6-胺基-2-({2-[(1-甲基乙基）氧基]乙基}氧基>9_(四氫_2//· 哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫-8/f_嘌呤_8_酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）·9-[4气四氫_27/_哌喃_3_基）丁基]_7,9_ 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）胺基]·9_(四氫_3•呋喃基曱基）_ 7，9-二氫·8//-嗓呤-8_ g同； * 6_胺基-2_[(2-環丙基乙基）胺基]·9·(四氫m -3-基曱 基）-7,9-二氫-8/7-嘌呤-g-酉同； 6-胺基-2-[(2-%丙基乙基）氧基卜9-(四氫_3_呋喃基曱基 7.9- m令·8,，異構體工·，及 6 -胺基-2-[(2-環兩某f其、_ R I乙基）乳基]-9-[四氫-3-呋喃基甲基]- 7.9- 二氫-8//-嘌呤ι·,，異構體之； 及其鹽及溶劑合物。 以下式⑴化合物形成本發明之另一態樣： 128935.doc •19- 200843779 6-胺基-2·(丁氧基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8丑-嘌 呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）-7,9-二氫-8//-σ票吟-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）_9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌 呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-(四鼠-3-ϋ夫喃基甲基）-7，9-二氮-8//_ 嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6 -胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-(四鼠-3-咬喃基甲基）-7,9 -二氮-8 //_ 嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氫-3-呋喃基曱基）- 7.9- 二氫-8丑-嘌呤-8-酮，異構體1 ;及 6 -胺基-2-[(2-壞丙基乙基）乳基]-9-[四氣-3-σ夫喃基甲基]- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2; 及其鹽及溶劑合物。 以下式（I)化合物形成本發明之另一態樣： 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氮咬喃-2-基）乙基]-7,9-二氮-8//-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2- 丁氧基-9- [2-(四氮°夫喃-2-基）乙基]-7，9-二鼠-8//_ 嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-丁基胺基-9_[2-(四鼠-2//-旅喃-3-基）乙基]-7,9-二 氫-8F-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2· 丁基胺基-9·[2-(四氮- 2//-旅喃-3-基）乙基] 7，9-二 氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 128935.doc -20- 200843779 6-胺基-2-丁氧基-9·[2-(四氫-2/f-哌喃-2-基）乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氫-2//-哌喃-2-基）乙基]-7,9-二氫-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-丁氧基-9-[(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃-4-基）甲基]- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-丁氧基- 9- [(2,2-二甲基四氮-2 //-ϋ辰喃-4-基）甲基]- 7.9- 二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2; 6 -胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-[3-(四氮-2-ϋ夫喃基）丙基]-7,9-二氮_ 8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-[4-(四氮夫喃基）丁基]-7,9-二氮_ 8/7-嘌呤-8-酮； 6 -胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-{2-[(35")-四鼠-3-咬喃基]乙基}-7,9_ 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基·2-( 丁基胺基）-9-{2-[(3/?)-四鼠- 3-σ夫σ南基]乙基}-7,9_ 二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(四氮-3-咬喃基）丙基]-7,9-二氮_ 8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(四氫-3-呋喃基）丁基]-7,9-二氫-8//-17票吟-8 -酉同； 6 -胺基- 2- (丁基胺基）-9 -[3-(四鼠-2//•旅鳴-2-基）丙基]-7,9_ 二氫嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-[4-(四鼠-2//-旅喃-2-基）丁基]-7，9_ 二氫-8//-σ票呤-8-酮； 128935.doc 21 200843779 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-[3-(四氫-2F-哌喃-4-基）丙基]-7,9--一鼠-8 //-嗓 11令-8 ·嗣， 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(四氫-2/f_哌喃-4-基）丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[2-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基） 乙基]-7，9 -二鼠· 8 //-17票吟-8 -嗣， 6·胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基） 丙基]-7，9-二氫-8//-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基） 丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基- 2- ( 丁氧基）-9-[3-(四氮-2-ϋ夫喃基）丙基]-7,9-二鼠-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-( 丁氧基）-9-[4-(四鼠-2-σ夫喃基）丁基]-7,9-二鼠-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-{2-[(3幻-四氫-3-呋喃基]乙基}-7,9-二 氫-8 i/-σ票吟-8 -嗣； 6 -胺基- 2- (丁氧基）-9-{2-[(3i?)·四氮-3-咬喃基]乙基}-7,9 -二 氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基- 2- ( 丁氧基）-9-[3-(四鼠-3-σ夫喃基）丙基]-7,9-二氮-8//·嘌呤_8_酮； 6 -胺基-2·( 丁氧基）-9-[4-(四氮-3-σ夫喃基）丁基]-7,9-二鼠_ 8//-σ票呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9_[3-(四氫-2β·哌喃-2-基）丙基]-7,9-二 氫_8//-σ票呤-8-酮； 128935.doc -22- 200843779 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-[4-(四氫-2/7-哌喃-2-基）丁基]-7,9-二 氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[3-(四氫-2//-哌喃-3-基）丙基]-7,9-二 氫-8//-嘌吟-8-酮； 6 -胺基-2 - (丁氧基）-9 [ 4 -(四氮· 2 //-略喃-3 -基）丁基]-7 5 9 -二 氫-8丑-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-( 丁乳基）_9-[3-(四氮-2/jT-旅喃-4-基）丙基] 7，9-二 鼠-8 嗓17令-8 -嗣， 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[4-(四氮-2//-旅喃-4-基）丁基]-7,9-二 氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基- 2- (丁氧基）-9-[2_(2,2-二甲基四氮-2 //-旅喃-4 -基）乙 基]·7,9-二氫-8//-嗓吟-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[3-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基）丙 基]-7，9 -二鼠-8好-17票吟-8 -嗣， 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[4-(2,2 -二曱基四鼠-2//-派喃-4·基）丁 基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-[(2-ί哀丙基乙基）氧基]-9-[2-(四鼠-2 -咬喃基）乙 基]-7，9 -二氮-8 ϋ票 σ令-8 -嗣， 6 -胺基-2-[(2 -壞丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氮-2-ϋ夫喃基）丙 基]· 7，9 -二氮-8 //-嗓吟-8 -嗣， 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四鼠-2 -咬喃基）丁 基]· 7，9 -二氮-8 嗓吟-8 -嗣， 6 -胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[2-(四氮-3-ϋ夫喃基）乙 基]-7,9-二氫-8孖-嘌呤-8-酮； 128935.doc -23- 200843779 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-{2-[(35>四氫-3-呋喃基] 乙基} - 7，9 -二氮-8 σ票吟· 8 -闕， 6 -胺基-2-[(2-壞丙基乙基）乳基]-9-{2-[(37?)-四鼠-3-°夫喃基] 乙基}-7,9 -二氮-8好·嗓σ令-8·嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氫-3-呋喃基）丙 基]-7，9 -二鼠-8 //-σ票吟-8 -嗣， 6 -胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮-3-σ夫喃基）丁 基]-7,9-二氫-8//-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2- [(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[2-(四氮-2派喃-2-基） 乙基]-7，9 -二氮-8 //- °票σ令-8 -酉同， 6 -胺基-2- [(2-壞丙基乙基）乳基]-9-[3-(四鼠-2 /f -旅鳴-2 -基） 丙基]-7，9 -二鼠-8 σ票吟-8 -自同， 6-胺基-2- [(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮-2 旅喃-2 -基） 丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2- [(2-壞丙基乙基）氧基]-9- [2-(四氮- 2//-派喃 3·基） 乙基]-7，9 ·二氣-8 嗓σ令-8 -嗣， 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮·2//-派喃-3-基） 丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[2-(四鼠-2旅喃-4-基） 乙基]-7，9 -二氮-8 σ票吟-8 -嗣， 6 -胺基- 2- [(2-J展丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氮-2 派喃-4 -基） 丙基]-7，9 -二鼠-8 ^票σ令-8 -嗣， 6 -胺基-2- [(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮-2 //-娘喃-4 -基） 丁基]-7,9-二氳-8/f-嘌呤-8-酮； 128935.doc -24- 200843779 6·胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[2-(2,2-二甲基四氫-2//-旅喃-4-基）乙基]-7，9_二氫-8/ί-ϋ票吟-8 -酮； 6_胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[3-(2,2-二曱基四氫-2/7-旅喃-4 -基）丙基]-7，9 -二氮-8 σ票吟-8 -嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2//-派喃-4-基）丁基]-7,9-二氫-877_σ票吟-8-酮； 6-胺基-2-{[(15〇-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(四氫-2-呋喃基）乙 基]-7,9-二氯-8//-嗓吟-8-嗣； 6-胺基-2-{[(1幻-1-曱基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2-呋喃基）丙 6-胺基-2-{[(15*)-1-甲基丁基]氧基}四氮-3-咬喃 基]乙基}-7,9 -二氮-8//-嗓吟-8-嗣， 6-胺基-2-{[(15>l-曱基丁基]氧基}-9-{2-[(3i〇-四氫-3-呋喃 基]乙基} - 7，9 -二鼠-8 117票吟-8 ·闕， 6-胺基-2-{[(15")-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氮-3-13夫喃基）丙 基]-7,9·二氫-8丑-嘌呤-8·酮； 6-胺基-2-{[(1$)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(四氣-3-咬喃基）丁 基]-7,9-二氫-8//-σ票呤-8-酮； 6 -胺基-2-{[(1 iS) -1 -曱基丁基]氧基}·9-[2·(四氮- 2//-派喃-2_ 基）乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(15)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2//-哌喃-2-基）丙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(15>l -曱基丁基]氧基}-9-[4-(四氫-2//-哌喃-2-基）丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 128935.doc -25- 200843779 6-胺基-2_{[(15)-1-曱基丁基]氧基}-9·[2-(四氫-2//_哌喃-3-基）乙基]-7，9 -二氮-8 //-。票吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(15>1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(四氫-2//-哌喃-3-基）丁基]-7,9 -二氮-8//-嗓 σ令-8-嗣； 6-胺基-2-{[(lS)-l -曱基丁基]氧基}-9-[2-(四氫-2//-哌喃-4-基）乙基]-7，9 -二氮-8 //-嗓吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(lS)-l -甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2//-哌喃-4-基）丙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l -甲基丁基]氧基}-9-[4-(四氫-2/f-哌喃-4-基）丁基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-[2-(2,2-二甲基四鼠-2//-旅喃-4-基）乙基]-2_ {[(liS)-l -甲基 丁基]氧基}-7，9-二鼠-8//-嗓 σ令-8-阔， 6-胺基-9-[3-(2,2_二甲基四氫-2//-哌喃-4-基）丙基]α-ΠΟα-Ι-甲基 丁基] 氧基 }-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基）丁基]-2-{[(15)-1-曱基丁基]氧基}-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-{[(lJ?)-l-甲基丁基]氧基}-9-[2-(四氯-2·°夫喃基） 乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基甲基丁基]乳基}-9-[3-(四氣-2-σ夫喃基） 丙基]-7，9 -二氮-8 嗓吟 8 -嗣， 6-胺基-2-{[(li?)-l·甲基丁基]氧基}-9-{2-[(35>四氫-3-呋喃 基]乙基}- 7，9 -二鼠-8 //-17票吟-8 -嗣， 6·胺基-2-{[(υ?)-1-甲基丁基]氧基}-9-{2-[(3i〇-四氫-3-呋喃 基]乙基} - 7，9 -二鼠-8 17票吟-8 - @同， 128935.doc -26- 200843779 6-胺基-2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-3-呋喃基） 丙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6-胺基甲基丁基]氧基卜9-[4-(四氫-3-呋喃基） 丁基]-7,9 -二鼠-8//-σ票吟-8-嗣； 6-胺基曱基丁基]氧基}-9·[2·(四氮-2//-派喃-2-基）乙基]-7,9 -二氯-8//-嗓σ令-8-嗣； 6-胺基曱基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2//-哌喃-2-基）丙基]-7，9 -二鼠-8 //-σ票吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(li?)-l-曱基丁基]氧基卜9-[4-(四氫-2/7-哌喃-2-基)丁基]-7,9·二氫-8孖-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(li?)-l-甲基丁基]氧基}-9-[2-(四氫-2//-哌喃-3-基）乙基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮； 6 -胺基- 2- {[(li?)-l-甲基丁基]氧基}-9·[4-(四氮-2 //-旅喃-3 _ 基）丁基]-7，9 ·二氮-8 //-嗓吟-8 -阔， 6-胺基- 2- {[(1/?)-1-甲基 丁基]氧基}-9-[2-(四氮-2//-喃-4_ 基）乙基]-7,9-二氫嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(li?)-l -曱基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2//-哌喃-4-基）丙基]-7，9 --一鼠-8 //- 0票。令-8 -自同， 6-胺基甲基 丁基]氧基}-9-[4-(四氮-2//-口辰响-4-基）丁基]-7，9 -二氣-8开-17票吟-8 -嗣， 6-胺基-9-[2-(2,2-二曱基四氮-2 //-派喃-4-基）乙基]-2_ 曱基 丁基]氧基}-7,9 -二氮-8嗓 σ令-8-嗣； 6-胺基-9-[3-(2,2-二甲基四氮-2 口底喃-4-基）丙基]-2-{[(li?)-l·甲基丁基]氧基}-7,9 -二氮-8 //-嗓吟-8 -酉同； 128935.doc -27- 200843779 6_胺基-9-[4-(2,2-二甲基四氫_2//•哌喃_4_基）丁基卜2_ {[(1幻-1-曱基丁基]氧基}-7,9_二氫_8//_嘌呤酮； 及其鹽及溶劑合物。 因此，提供一種用作活性治療劑之式⑴化合物或其醫藥 子上可接文之鹽或溶劑合物作為本發明之另一態樣。 因此，亦提供一種用於治療傳染性疾病、癌症、過敏性 疾病及其他發炎性病狀之式⑴化合⑽或其β藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 & 因此，亦提供一種用作疫苗佐劑之式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物。 進一步提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物用於製造供治療傳染性疾病、録、過敏性疾病及其 他發炎性病狀之藥劑的用途。 在本發明之另—態樣中，提供_種治療傳染性疾病、癌 症、過敏性疾病及其他發炎性病狀之方法，該方法包含投 與有效置之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物0 口此，本發明在另一態樣中提供一種組合，其包含至少 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以 及至少一種其他治療活性劑。 —進-步提供—種醫藥組合物，纟包含式⑴化合物或其醫 樂學上可接受之鹽或溶劑合物，及視情況—或多種醫藥學 上可接受之稀釋劑或載劑。 亦提供一種製備醫藥組合物之方法，其包含將式⑴化合 128935.doc -28- 200843779 物或其醫藥學上可接& 或多種醫藥學 本文所述之方 該方法包含使 J设又之鹽或溶劑合物與一 上可接受之稀釋劑或载劑混雜。 、 該等式（I)化合物及其鹽及溶劑合物可藉由 法製備’且構成本發明之另一態樣。 因此，提供—種製備式⑴化合物之方法， 式（IIA)化合物去保護·
-中R及R 士口上文對於式⑴化合物所定義且& 基，且之後需要時進行以下可選步驟之一或多者： ⑴將式⑴化合物轉化為另一式（I)化合物； (Π)製備如此形成之化合物之鹽或溶劑合物。 式（II)化 在本發明之—態樣中，式（ΠΑ)化合物可藉由使 合物：
nh2
其中R如上文對於式⑴化合物所定義且R3如上文對於式 (ΠΑ)化合物所定義，與式（IIB)化合物反應來製備： R2-L (IIB)， 其中R2如上文對於式⑴化合物所定義且L為合適之離去 基，例如烷基磺醯氧基（諸如甲烷磺醯氧基）或鹵素原子（諸 128935.doc -29- 200843779 如溴）。 在本舍明之一態樣中，式（Η)化合物以鹽之形式使用， 例如三氟乙酸鹽。如下文所述，此鹽由於用例如三氟乙酸 使式（III)化合物去保護而產生。 或者’使如上文所定義之式（11)化合物（通常呈鹽形式， 例如三氟乙酸鹽）與如上文所定義之式（IIB)化合物反應而 不分離中間化合物（IIA)，藉此可製備式⑴化合物。 在本發明之一態樣中，式（11)化合物可藉由使式（ΠΙ)化 _ 合物： ΝΜ
其中R如上文對於式⑴化合物所定義，ρ為保護基，通常 為四氫-2//-哌喃-2-基，且R3如上文對於式（ΙΙΑ)化合物所 定義，與例如三氟乙酸（使用三氟乙酸會導致形成呈三氟 乙酉文鹽形式之式（Π)化合物）之合適去保護劑反應來製備。 在本發明之一悲樣中，其中L為鹵素原子之式（ΙΙΒ)化合 物可藉由使式（IX)化合物： R2-〇g (IX) 其中R2如上文對於式（I)化合物所定義且〇<3為離去基，例 如烷烴磺酸酯基，諸如甲烷磺酸酯基，與諸如無水溴化鋰 之無水驗金屬_化物反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（IX)化合物或其中[為烷基磺 128935.doc -30- 200843779 醯基之式（IIB)化合物可藉由使式（X)化合物： R2-OH (X) 其中R2如上文對於式（I)化合物所定義，與例如烷基磺醯基 鹵化物（諸如甲烧石黃醯氯）之合適活化劑反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（X)化合物可藉由使式（XI)化合 物：
HeiKCHAn-j-COOCu 烷基（XI) 其中Het及η如上文對於式（I)化合物所定義，與諸如氫化鋁 • 鋰之合適還原劑反應來製備。 在本發明之一態樣中，其中Het為3-四氫哌喃基且η為值 為2之整數的式（X)化合物可藉由使式（XII)化合物：
Het-(CH2)-CHO (XII) 其中Het為3 -四氫派喃基，與例如侧氫化納之合適還原劑 反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（XII)化合物可藉由使式（XIII) 化合物： 鲁 Het-CH^CHCOCu烷基）（XIII) 其中Het為3-四氫哌喃基，與例如鹽酸之合適無機酸反應 來製備。 在本發明之一態樣中，式（XIII)化合物可藉由使式（XIV) 化合物：
Het-CHO (XIV) 其中Het為3-四氫哌喃基，與式（XV)化合物反應來製備： 烷氧基-(CH2)-P+(Ph)3Cr (XV) 128935.doc -31 - 200843779 在本發明之一態樣中，式（XIV)化合物可藉由氫化式 (XVI)化合物來製備：
(XVI) 在本發明之一態樣中，式（III)化合物可藉由使式（IV)化 合物：
MM
p (IV) 其中R1如上文對於式（I)化合物所定義，P如上文對於式 (III)化合物所定義，且X為鹵素原子，例如溴，與例如甲 醇鈉之鹼金屬烷醇鹽反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（IV)化合物可藉由使式（V)化合 物：
R1
P (V) 其中R1如上文對於式（I)化合物所定義且P如上文對於式 (III)化合物所定義，與例如N-溴代丁二醯亞胺之合適鹵化 劑反應來製備。 在本發明之一態樣中，其中R1為Cw烷氧基、C3.7環烷 128935.doc -32- 200843779 基<^.6烷氧基、c]_6烷氧基Ci_6烷氧基或Hetb_Cw烷氧基之 式（v)化合物可藉由在適當濃度之強鹼（例如金屬鈉、氫化 鈉或第三丁醇鈉）存在下使式（VI)化合物：
NN
其中P如上文對於式（ΠΙ)化合物所定義且γ為鹵素原子，例 如氣’與式（VIA)化合物反應來製備： R'-H (VIA) 其中wacy烷氧基、環烷基Ci·6烷氧基、Ci 6烷氧基 Ci-6烧氧基或Het^C^烧氧基。 在本發明之一態樣中，其中尺1為(：〗_8烷基胺基或環 烷基C,·6烷基胺基之式（v)化合物可藉由使如上文所定義之 式（VI)化合物與式（VIB)化合物反應來製備： R'-H (VIB) 其中R為〇1-6烧基胺基或C3·7環烧基c1-6胺基。 在本發明之一態樣中，式（VI)化合物可藉由使式（VII)化 合物：
Z
r (VII) 其中P如上文對於式（III)化合物所定義，γ如上文對於式 128935.doc -33- 200843779 (VI)化合物所定義，且Z為鹵素原子（例如氣），與氨之醇溶 液反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（VII)化合物可由式（VIII)化合 物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義且Z如上文對於式 (VII)化合物所定義，藉由與例如3,4-二氫-2/f-哌喃之合適 保護劑反應來製備。 此外，在本發明之另一態樣中提供一種製備式（I)化合物 之方法，該方法包含水解式（XXI)化合物：
其中R1及R2如上文對於式（I)化合物所定義且X如上文對於 式（IV)化合物所定義。 在本發明之一態樣中，其中式（XXI)化合物可藉由鹵化 式（XX)化合物來製備： 128935.doc -34- 200843779
其中R1及R2如上文對於式（I)化合物所定義。 在本發明之一態樣中，其中R1為Ci_8烷氧基、C3_7環烷 基Cw烷氧基、Cw烷氧基C!_6烷氧基或hW-c^烷氧基之 式（XX)化合物可藉由使式（XIX)化合物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義且R2如上文對於式 (I)化合物所定義，與如上文所定義之式（VIA)化合物反應 來製備。 在本發明之一態樣中，式（XIX)化合物可藉由使式 (XVIII)化合物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義，Z如上文對於式 (VII)化合物所定義，且R2如上文對於式（I)化合物所定義， 與氨反應來製備。 128935.doc -35- 200843779 式（XIX)化合物亦可藉由使式（XVII)化合物：
Η (XVII) 其中Υ如上文對於式（VI)化合物所定義，與如上文所定義 之式（ΙΙΒ)化合物反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（XVIII)化合物可藉由使如上文 所定義之式（VIII)化合物與式R2-OH之化合物反應來製備， 其中R2如上文對於式（I)化合物所定義。 在本發明之一態樣中，式（XVII)化合物可藉由使如上文 所定義之式（VIII)化合物與氨反應來製備。 在本發明之另一態樣中，其中R1為Cw烷基胺基或C3_7 環烷基CN6烷基胺基之式⑴化合物可藉由使式（XXIII)化合 物：
(XXIII) 其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義，R2如上文對於式 (I)化合物所定義，且R3如上文對於式（IIA)化合物所定義， 與如上文所定義之式（VIB)化合物反應來製備。 在本發明之一態樣中，式（XXIII)化合物可藉由使式 (XXII)化合物： 128935.doc -36- •X (XXII)200843779 NH, Ν' 其中X如上文對於式（IV)化合物所定義，Y如上文對於 (νυ化合物所定義#如上文對於式⑴化合物所定義^ 烧醇鹽陰離子之來源反應來製備。
本發明涵蓋本文所述之實施例與態樣之所有組人 【實施方式】 " 本發明係以熟習此項技術者所已知 吓匕知及瞭解之術語來描 述。為便於參考’了文定義某些術語。然而，不應認為定 義某些術語表示所定義之術語以肖普通意義不—致之方式 使用，或者未定義之任何術語均不作限定或不纟普通及^ 接受之意義内使用。更確切而言，咸信本文所用之所有術 語均描述本發明，以致一般技術者可瞭解本發明之範轉。
N A 以下定義意欲闡明而非限制所定義之術語 對”烷基"之提及包括對適當地含有至多八個碳原子（例如 至多四個碳原子或至多三個碳原子）之相應烧基之直鏈及 支鏈脂族異構體的提及。該等對"烷基"之提及亦可應用於 烷基為另一基團（例如烷基胺基或烷氧基）之部分時。該等 烧基及含有炫基之基團之實例為Ci 4烧基、Ci 6烧基胺基、
Cw烷氧基、C3·7環烷基Cl_6烷基胺基、c37環烷基ci6烷氧 基及Ci-3烧氧基C2_3烧氧基。 對雜％ ’或雜環基π之提及係指含有5或6個碳原子及一 128935.doc -37- 200843779 個雜原子之單㈣和雜環 浮$春杠、电卜 衣°亥雜原子為氧。該等雜 衣之只例為四氫呋喃基及四氫哌 。 子=別"，提及係指含有介於:個與七個之間的碳原 (j如—個石反原子或五個碳丄 a。π # 原子或，、個妷原子）之單環烷 …山烷基之實例為環丙基、環戊基及環己基。 對”函素"之提及係指填、帛、氯或氣，通常為漠或氯。 心里解下文對本發明之化合物的提及意謂呈游離驗或 鹽或溶劑合物形式之式（I)化合物。
根據上文將瞭解，式⑴化合物及其鹽及溶劑合物之所有 溶劑合物、水合物、複合物、異構體及多晶型形式均包括 在本發明之範疇内。 式（I)化合物之鹽包括醫藥學上可接受之鹽及可能不為醫 藥學上所接受但可適用⑨製備式⑴化合物&其醫藥學上可 接文之鹽的鹽。鹽可衍生自某些無機酸或有機酸，或某些 無機鹼或有機鹼。 本發明在其範_内包括式⑴化合物之鹽之所有可能的化 學計量及非化學計量形式。 鹽之實例為醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽 包括酸加成鹽及鹼加成鹽。對於合適之鹽的評論，參見 Berge等人，j、pharm. Sci·，66:1-19 (1977)。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括氮 溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、對曱笨磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、 萘磺酸鹽及苯磺酸鹽。 醫藥學上可接受之驗鹽之實例包括驗金屬鹽，諸如鈉及 128935.doc -38- 200843779 舒之鹽，及驗土金®臨 孟屬鹽，諸如鈣及鎂之鹽。 鹽可使用此項技術中熟知之技術 液沈澱，接著過濾，充-丄— 例如糟由自溶 μ 或猎由瘵發溶劑而形成。 通常，醫藥學上可垃、☆七私 接文之齩加成鹽可藉由視情 有機溶劑之合適溶劑中視L兄於邊如 气㈣臨， 中使式⑴化合物與合適之強酸（諸如 :二產：s:l硫酸，苯續酸，續酸或萘⑽ :產生通“例如)藉由結晶及過據來分離之鹽來形
應瞭解’多種有機化合物可與溶劑形成複合物該等有 機化合物在料溶财反應或自其沈澱或結晶。此等複人 物被稱為"溶劑合物”。舉例而言，與水之複合物被稱為 水合物’’。具有高沸點之溶劑及/或具有形成氫鍵之高傾向 之溶劑（諸如水、乙醇、異丙醇及N_甲基吡咯啶酮）可用於 形成溶劑合物。式w化合物之溶劑合物在本發明之範疇 内。如本文所使用，術語溶劑合物包含游離鹼化合物以及 其任何鹽之溶劑合物。 本發明之某些化合物可能含有對掌性原子及/或複鍵， 且因此可能以一或多種立體異構形式存在。本發明包含本 么明化合物之所有立體異構體，包括幾何異構體及光學異 構體，而無論其呈個別立體異構體形式或呈其混合物（包 括外消旋變體）形式。任何立體異構體均可能含有小於10 重畺％(例如小於5重量％)或小於〇·5重量％之任何其他立體 異構體。舉例而言，任何光學異構體均可能含有小於丨〇重 量0/〇(例如小於5重量％)或小於0.5重量％之其對映體。 128935.doc -39- 200843779 如本文所使用，術語"異構體1"及"異構體2”以及,，非對映 異構體1"及"非對映異構體2"係指分別當使用相關文字中 所指定之層析條件執行分離時之第—及第二溶離異構體或 非對映異構體。應瞭解’溶離次序可視所用之料層析條 件而變化。 本發明之某些化合物可以互變異構形式存在。應理解， 本發明包含本發明化合物之所有互變異構體，而益論豆呈 個別互變異構體形式或呈其混合物形式。
本lx月之化口物可王結晶或非晶形式。此外，本發明化 合物之-些結晶形式可以多晶型物形式存在，其均包括在 本發明之料内。本發明化合物之最具熱力學料性多晶 型形式尤其受關注。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有可 能有益效應之疾病狀況的實例包括傳染性疾病、癌症、過 敏性疾病及其他發炎性病狀。式⑴化合物及其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物亦可能用作疫苗佐劑。 因此’式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物 可適用H療各種病症，尤其治療傳染性疾病，包括（但 不限於）由肝炎病毒（例如B型肝炎病#、c型肝炎病毒）、 人類免疫缺陷性病毒、乳頭瘤病毒、轉病毒、呼吸病毒 (主例如流感病毒、呼吸道融合性病毒、鼻病毒、偏肺病 毒、副流感病毒、SARS)及西尼羅病毒（⑽則"㈣引 起之彼等疾病。式⑴化合物及其㈣學上可接受之越或溶 劑合物亦可適用於治療由(例如)細菌、真菌或原生：物引 I28935.doc 200843779 把之微生物感染。此等疾病包括（但不限於）肺結核、細菌 人麴囷病、組織漿菌症、念珠菌病、肺囊蟲病、麻 Μ、壁衣體病、隱球菌疾病、隱孢病（eryp—Wdosis)、 弓蛾病利什哭原蟲病、瘧疾及錐蟲病。
因此’作為免疫反應之有效㈣劑，式（1)化合物及其醫 樂學上可接受之鹽或溶劑合物可適用於治療炎症，包括 (J旦不限於)發炎性或過敏性疾/病，諸如哮喘、過敏性鼻 炎、過敏性肺病、嗜伊紅血球肺炎、遲發型過敏、動脈粥 樣硬化、胰腺炎、胃炎、骨關節炎、牛皮癖、類肉瘤病、 肺纖維化、呼吸箸迫症候群、細支氣管炎、慢性阻塞性肺 病、竇炎、囊腫狀纖維化及皮膚炎。 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適 用於治療自體免疫疾病，包括（但不限於）類風濕性關節 炎、牛皮癖性關節炎、全身性紅斑狼瘡、休格連氏疾病 (sjaegrens disease)、強直性脊椎炎、硬皮病、糖尿病、移 植排斥（包括移植物抗宿主疾病）、發炎性腸病（包括（但不 限於）克羅恩氏疾病（Crohn’s disease)及潰瘍性结腸炎）。 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適 用於治療各種癌症，尤其治療已知對免疫療法起反應且包 括（但不限於）腎細胞癌、肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、膀 胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤及卵巢癌之癌症。 熟習此項技術者應瞭解，本文對治療或療法之提及延伸 至確定病狀之預防以及治療。 如本文所提及’式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或 128935.doc -41 · 200843779 溶劑合物可適用作治療劑。 如上所述，本發明包括用作活性治療劑之式⑴化合物或 其醫椠學上可接受之鹽或溶劑合物。 因此，亦提供一種用於治療傳染性疾病、癌症、過敏性 疾病及其他發炎性病狀之式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物。 因此’亦提供一種用作疫苗佐劑之式G)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物。
因此，亦提供一種用於治療過敏性鼻炎之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 因此，亦提供一種用於治療哮喘之式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或溶劑合物。 進-步提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物用於製造供治療傳染性疾病、癌症、過敏性疾病及其 他發炎性病狀之藥劑的用途。 本發明亦包括一種治療傳举神、左广 . 縻1寻木性疾病、癌症、過敏性疾病 及其他發炎性絲之方法，該方法包含投與有效量之式（） 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 進-步提供式(I)化合物或其醫 合物用於製造供治療過敏性菖炎…了接又之鹽或溶劑 注π x之樂劑的用途。 本發明亦包括-種治療過敏性 投與有效量之式⑴化合物或其醫 接;^方法包含 合物。 上了接夂之鹽或溶劑 進一步提供式（I)化合物或其 醫藥學上 了接受之鹽或溶劑 128935.doc -42- 200843779 合物用於製造供治療哮喘之藥劑的用途。 本發明亦包括-種治療哮喘之方法，财法包含投與有 效量之式⑴化合物或其醫藥學上可接受H容劑合物。 根據本發明之化合物及直嫛蕴與 久，、酉桌學上可接受之鹽及溶劑合 物可經調配用於以任何習知方式投與。 根據本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑人 物可(例如)經調配用於口服、局部、吸入、鼻内、頰二 經腸（例如靜脈内、皮下、古
Γ皮内或肌肉内）或直腸投盥。在 -態樣中，式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶齊卜 物？調配用於口服投與。在另'態樣中，式⑴化合物及： 西藥學上可接文之鹽及溶劑合物經調配用於局部投與，例 如鼻内投與。 /、 用於口服投與之键劑及膠囊可含有習知賦形劑，諸如黏 合劑，例如糖漿、阿把伯跋 、 K U孜伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、 潘又粉黏液、纖維辛或7 # 纖耳京a來乙細。比洛咬酮；填充劑，例如乳 糖、微晶纖維素、糖、玉半撕I ^ 、未属I叙、麟酸約或山梨糖醇；潤 滑劑：：如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石"乙二醇或二氧 ，朋解』例如馬铃薯殿粉、交聯m甲基纖維素鋼或 裁粉乙醇酸鈉；或濕潤劍， ^ 诸如十二烧基硫酸納。鍵劑可 根據此項技術中熟知之方法進行包衣。 口服液體製劑可芝丨々丨L、 、 ）水性或油性懸浮液、溶液、朝 液、糖漿或_劑之形式 或可以在使用前用水或其他合適 之媒劑構成的乾產物形式 乂 ^王現。該等液體製劑可含有習知 、加劑，諸如懸浮劑 列如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、 128935.doc -43- 200843779 葡萄糖/糖聚、明膠、經曱基纖維素、竣甲基纖維素、硬 脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷酯、脫水 山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑（其可包括食 用油）’例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙 醇；或防腐劑’例如對經基苯甲酸甲醋或對經基笨甲酸丙 酯或山梨酸。該等製劑亦可酌情含有緩衝鹽、調味劑、著 色劑及/或甜味劑（例如甘露糖醇）。 用於鼻内投與之調配物包括藉由滴劑或藉由加壓泵投與 • 1鼻之水性調配物。出於此目的，合適之調配物含有水作 為稀釋劑或載劑。用於投與至肺或鼻之水性調配物可具備 習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節劑及其類似物。水性 調配物亦可藉由噴霧作用投與至鼻或呼吸道之其他區域。 用於吸入投與之調配物包括藉由加壓泵或吸入器投與至 呼吸道之水性、有機或水性/有機混合物、乾粉或結晶調 配物。出於此目的，合適之調配物含有水作為稀釋劑或載 齊j且可具備習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節劑及其類 似物。水性調配物亦可藉由噴霧作用投與至鼻及呼吸道之 其他區域。該等調配物可為使用合適之液化推進劑自加壓 包（諸如定劑量吸入器）傳遞之水溶液或懸浮液或氣溶膠。 適於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且可含有式⑴ 化合物或其鹽或溶劑合物及合適之推進劑，諸如碳氟化合 物或含氫氯氟碳化物或其混合物，尤其氫氟烷，尤其 1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2,3,3,3_七氟-正丙烷或其混合 物。虱溶膠組合物可視情況含有此項技術中熟知之其他調 128935.doc -44- 200843779 配物賦形劑，諸如界面活性劑，例如油酸、卵磷醋或寡乳 l(〇ligolactic acid)或其衍生物，例如 w〇 94/21229&w〇 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Conmpany) 中所述，及共溶劑，例如乙醇。 幸人《、礼霄及凝膠可（例如）在添加合適之增稠劑及/或膠 凝劑及/或溶劑之情況下用水性或油性基f調配。因此，
X等基貝可（例如）包括水及/或油，諸如液體石蠟或植物 油’諸如化生油或萬麻油；或溶劑，諸如聚乙二醇。可根 據基質之性質使用之增稠劑及膠凝劑包括軟石冑、硬脂酸 銘、十六醇十八醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂躐、缓基聚亞 曱基及纖維素衍生物及/或單硬脂酸甘油自旨及/或非離子性 乳化劑。 洗劑可用水性或油性基質調配且一般而言亦將含有一或 多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。 供外用之粉末可借助於任何合適之粉末基質形成，例如 滑石粉、乳糖或澱粉。滴劑可用水性或非水性基質調配， 亦包含-或多種分散劑、敎劑、懸浮劑或防腐劑。 根據本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑人 物可_經調配用於藉由調配為將活性組份傳 ； 中之貼片《其他裝置（例如加壓氣體裝置）而經皮月 對於經頰投與而言，組合物可採用以習知方式調配之 劑或口含劑之形式。 η…叙 化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可 栓劑，例如含有習知栓劑基質， 5 ，-、 J J知或其他甘油 128935.doc -45- 200843779 根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物亦可配用於藉由快速注射或連續輸注來非經腸投 二且可以單位劑1形式提供，例如以安瓿、小瓶、少量 ::或預填充’主射為形式提供或於添加防腐劑之多劑量容 器中提供。組合物可採用諸如在水性或非水性媒劑中之溶 液斤液或礼液之形式，且可含有調配劑，諸如抗氧化
劑、緩衝劑、抗微生物劑及/或張力調節齊卜或者，活性 成伤可為在使用前用合適之媒劑（例如無菌、無熱原質水） 構成之粉末形式。乾固體呈現可藉由將無菌粉末無菌地填 二至個別無菌容器中或藉由將無菌溶液無菌地填充至各容 器中且凍乾來製備。 根據本^明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物亦可作為調節疫苗活性之佐劑與疫苗
配物可含有抗體或抗體片段或抗原性組份，包括二;: 於）蛋白質、DNA、活或死細菌及/或病毒或病毒樣粒子， 以及-或多種具有佐劑活性之組份，包括(但不限於)銘 鹽、油及水乳液、熱休克蛋白質、脂質八製劑及衍生物、 糖脂、其他TLR促效劑（諸如CpG _或類似藥劑）、細胞 激素（諸如GM-CSF或IL-12或類似藥劑）。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可 =獨使用或與其他治療劑組合使用。本發明之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他醫藥活性劑可二起 或分開投與，且當分開投與時，投與可同時或以任何次序 128935.doc -46- 200843779
依序進行。選擇本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽 或溶劑合物及其他醫藥活性劑之量及相對投與時序以達成 所需組合治療效應。以本發明之化合物及其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物與其他治療劑之組合投與可藉由以包括 兩種化合物之單位醫藥組合物，或以各包括一種化合物之 分開醫藥組合物相伴投與而組合。或者，可以連續方式分 開投與該組合，其中首先投與一種治療劑且其次投與另一 種，或反之亦然。該連續投與可為時間接近或時間遙遠 的。
本發明可與一或多種適用於預防或治療病毒感染之藥劑 組合使用。該等藥劑之實例包括：聚合酶抑制劑，諸如 WO 2004/037818-A1 中所揭示者，以及 WO 2004/037818 及 WO 2006/045613 中所揭示者；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626，以及 WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、 US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388 > WO 2004/064925、WO 2004/065367 > WO 2003/007945、 WO 02/04425 > WO 2005/014543 > WO 2003/000254、EP 1065213 、 WO 01/47883 、 WO 2002/057287 、 WO 2002/057245中所揭示者及類似藥劑；複製抑制劑，諸如 阿昔洛韋（acyclovir)、泛昔洛韋（famciclovir)、更昔洛韋 (ganciclovir)、西多福韋（cidofovir)、拉米夫定 (lamivudine)及類似藥劑；蛋白酶抑制劑，諸如HIV蛋白酶 抑制劑沙奎那韋（saquinavir)、利托那韋（1^〇1^¥1]〇、茚地 128935.doc -47- 200843779 那军（indinavir)、奈非那韋化^^^心的〜安普那韋 (amprenavir) 夫沙那韋（fosamprenavir)、貝肯那韋 (breeanavir)、阿紮那韋（atazanavir)、替拉那韋 (tipranavir)、帕利那韋（paiinavir)、拉西那韋卜）及 HCV蛋白酶抑制劑 BILN2061、VX-950、SCH503034 ;及 類似藥劑’核音及核苦酸逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定 (zidovudine)、去經肌苦（didanosine)、拉米夫定、紮西他 續（zalcitabine)、阿巴卡韋（abacavir)、司他夫定 (stavidine)、阿丹弗（adefovir)、阿德福韋二0比π夫酯 (adefovir dipivoxil)、福齊夫定（fozivudine)、托多夕 (todoxil)、安卓西他賓（emtricitabine)、阿洛夫定 (alovudine)、安道索韋（am(joxovir)、艾夫他濱 (61¥11(^&1^1^)及類似藥劑；非核苦逆轉錄酶抑制劑（包括具 有抗氧化活性之藥劑，諸如怡妙康（immunocal)、奥替普拉 (oltipraz)等）’諸如奈韋拉平（nevirapine)、地拉韋咬 (delavirdine)、依發韋侖（efavirenz)、洛韋胺（i〇viride)、怡
I 妙康、奥替普拉、卡普拉林（capravirine)、TMC-278、 TMC-125、艾特拉林（etravirine)及類似藥劑；進入抑制 劑’諸如恩福韋地（enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542 、 PRO-140 、 TNX-355 、 BMS-806 、 5-Helix及 類似藥 劑；整合酶抑制劑，諸如L-870,180及類似藥劑；出芽抑 制劑，諸如PA-344及PA-457及類似藥劑；趨化因子受體抑 制劑’諸如維克利諾（vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、 TAK779、嗎拉維諾（maraviroc)(UK-427,857)、TAK449， 128935.doc -48- 200843779 以及 WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、 WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011 及 WO 2004/054581中所揭示者，及類似藥劑；神經胺糖酸苷 酶抑制劑，諸如紮那米韋（zanamivir)、奥塞米韋 (oseltamivir)、帕拉米韋（peramivir)及類似藥劑；離子通道 阻斷劑，諸如三環癸胺（amantadine)或金剛乙胺 (rimantadine)及類似藥劑；及干擾RNA及反義寡核苷酸， 諸如ISIS-14803，及類似藥劑；未確定作用機理之抗病毒 藥劑，例如 WO 2005/105761、WO 2003/085375 及 WO 2006/122011中所揭示者，及類似藥劑。本發明亦可與一 或多種可適用於預防或治療病毒感染之其他藥劑組合使 用，例如免疫療法（例如干擾素或其他細胞激素/趨化因 子、細胞激素/趨化因子受體調節劑、細胞激素促效劑或 拮抗劑及類似藥劑）；及治療劑疫苗、抗纖維化藥劑、消 炎劑（諸如皮質類固醇或NSAID)及類似藥劑。 本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與 抗病毒藥劑之組合的範疇不限於上文所提及之彼等範疇， 但原則上包括與適用於治療病毒疾病之任何醫藥組合物的 任何組合。如上所述，在該等組合中，本發明之化合物及 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他抗病毒藥劑可分 開或同時投與。另外，一種藥劑可在投與其他藥劑之前、 同時或之後投與。 本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可 與一或多種可適用於預防或治療過敏性疾病、發炎性疾 128935.doc -49- 200843779 病、自體免疫疾病或類似疾病之其他藥劑組合使用，例 如·抗原免疫療法、抗组織胺、類固醇、非類固醇消炎 劑、支氣管擴張劑（例如β2促效劑、腎上腺素促效劑、抗 膽鹼劑、茶鹼）、甲胺喋呤（meth〇trexate)、白三烯 (leukotriene)調節劑及類似藥劑；單株抗體療法，諸如抗 IgE、抗TNF、抗IL_5、抗iL-6、抗^、抗IL_^類似藥 背J，艾體療法，例如依那昔布（entanercept)及類似藥劑； 抗原非特異性免疫療法（例如干擾素或其他細胞激素/趨化 因子、細胞激素/趨化因子受體調節劑細胞激素促效劑或 拮抗劑、TLR促效劑及類似藥劑）。 本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可 與一或夕種可適用於預防或治療癌症之其他藥劑組合使 用，例如化學治療劑，諸如烷基化劑、拓撲異構酶抑制 劑、抗代谢物、抗有絲分裂劑、激酶抑制劑及類似藥劑； 單株抗體療法，諸如曲妥珠單抗（trastuzumab)、吉妥單抗 (gemtiizmnab)及其他類似藥劑；免疫療法（例如干擾素或其 他細胞激素/趨化因子、細胞激素/趨化因子受體調節劑:、 細胞激素促效劑或拮抗劑' TLR促效劑及類似藥劑及激 素療法，諸如他莫昔芬（tam〇xifen)、戈舍瑞林（聊㈣仙） 及類似藥劑。 根據本發明之醫藥組合物亦可單獨使用或與其他治療領 域(例:it腸月疾病)中之至少一種其他治療劑組合使用。根 據本發明之組合物亦可與基因替代療法組合使用。 本發明包括一種包含至少一種式⑴化合物或其醫藥學上 128935.doc -50- 200843779 可接受之鹽或溶劑合物以及至少一 入王乂 種其他治療活性劑之組 合。 上文所提及之組合可方便地提供以便以醫藥調配物之形 式使用且因此，包含如上文所定義之組合以及其至少一種 醫樂學上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥調配物表示本發明 之另一態樣。 x 可接受之鹽或溶劑合物的 舉例而言’受體之物種、 本發明之化合物或其醫藥學上 治療有效量將視多種因素而定。
年齡及重量、需要治療之明確病狀及其嚴重性、調配物性 質及投藥途徑為欲考慮之所有因素。治療有效量最終應遵 從巡診醫生之判斷。無論如何，用於治療罹患虛弱之人類 之本發明化合物的有效量通常應在每天〇〇1至1〇〇毫克/公 斤受體（哺乳動物）體重之範圍内。更通常，有效量應在= 天0」至10毫克/公斤體重之範圍内。因此，對於7〇 kg成年 哺乳動物而言，每天實際量之一實例將通常為7至 mg。此量可以每天單劑量或以每天多份(諸如兩份、三 伤、四伤、五份或更多）亞劑量給與，以致總每日劑量相 式⑴化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的有效 ，可確定為本發明化合物之有效量本身的一部分。類似劑 量應適用於治療本文所提及之其他病狀。 式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可以 任何適#頻_如’每週1·7:欠）投與。#然，精確給藥方 案將視諸如治療適應症、患者年齡及狀況及特定所選投藥 途徑之因素而定。 ' 128935.doc -51 - 200843779 醫藥調配物可以含有每單㈣丨量料量w成份的單 位劑型存在。作為-非限制性實例，該單位可含有〇 5叫 至1 g式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 此視所治療之病狀、投藥途徑及*各 夂w者之年齡、體重及狀況 而定。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之每曰劑量 或亞劑量或其適當部分之活性成份的彼等調配物。該等醫 藥調配物可藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備。
因=進-步提供-種醫藥組合物，其包含式⑴化合物 或其面樂學上可接受之鹽或溶劑合物，及視情況 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 合藥組合物之方法1包含將式⑴化 屬…學上可接受之鹽或溶劑合物 學上可接受之稀釋劑或載劑混雜。 面柰 貫穿說;明”書及隨後之申請專利範圍，除非本文另有兩 ΐ牛=::包含”及變化將理解為表示包括所陳述之整： ;:組，而不排除任何其他整數或步驟或整數或 文所述之方法製 ，該方法包含使 式（I)化合物及其鹽及溶劑合物可藉由下 備，從而構成本發明之其他態樣。 因此，提供一種製備式（I)化合物之方法 式（ΙΙΑ)化合物去保護·· 128935.doc -52- 200843779 NH. R1 N,Λ -〇 (IIA) /、中以及^如以上對於式⑴化合物所定義且^為^“烧 基，且之後需要日夺進行以下可選步驟之一或多者： ⑴將式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； (ii)製備如此形成之化合物之鹽或溶劑合物。
舉例而言，將式（ΠΑ)化合物溶解於合適之溶劑（例如曱 醇）中且用a適之無機酸於合適之溶劑中的溶液（例如 1，4-二噁烷中之4 N氯化氫）處理。在合適之溫度（例如室溫） 下，將反應物攪拌合適之時間段（例如4_18小時），且於減 壓下移除溶劑以產生接著懸浮於水中之物質。可添加足量 之合適醇（例如甲醇）直至獲得溶液。添加合適之鹼水溶液 (例如2 N氫氧化納溶液）以使混合物達到阳7，且可濃縮溶 液直至形成懸浮液。接著，將固體過濾且用水洗滌，隨後 乾煉以產生式（I)化合物。或者，可中和反應混合物而無需 預先移除溶劑，且在移除一部分溶劑之前或之後藉由過濾 來回收所得產物。 式（ΠΑ)化合物可藉由使式（II)化合物：
(II) 其中R1如上文對於式（I)化合物所定義且“如上文對於式 128935.doc -53 - 200843779 (IIA)化合物所定義，與式（IIB)化合物反應來製備·· r2-L (IIB) 其中R2如上文對於式（I)化合物所定義且乙為合適之離去 基，例如烷基磺醯氧基（諸如甲烷磺醯氧基）或函素原子（諸 如溴）。 舉例而言，於合適之無水溶劑（例如，無水〇1^〇中，將 式（II)化合物之二氟乙酸鹽與無水碳酸鉀一起加熱至合適 之溫度（例如60°c )，歷時合適之時間段（例如！小時），且使 • 其冷卻至室溫，隨後添加式（IIB)化合物。可將反應物於室 温下攪拌合適之時間段（例如20-40小時），且必要時可在合 適之溫度（例如至多90。〇下加熱合適之時間段，例如^小 時。將反應混合物傾入水中且萃取至合適之溶劑（例如乙 酸乙I旨）中。將溶劑萃取物乾燥，於減壓下蒸發至乾，且 純化。應瞭解，實現式（π)化合物與式（IIB)化合物之反應 以產生式（ΠΑ)化合物所需之反應時間及反應溫度將視所用 之個別反應物的明確性質而變化，例如必須選擇反應時間 鲁 及反應溫度以確保獲得式（HA)化合物，但7位置處之N-烧 基化應降至最低或避免。 式（II)化合物可以鹽之形式使用，例如三氟乙酸鹽。如 下文所述，此鹽由於用例如三氟乙酸使式（ΠΙ)化合物去保 護而產生。 或者’式（I)化合物可藉由使如上文所定義之式（11)化合 物（通常呈鹽形式，例如三氟乙酸鹽）與如上文所定義之式 (ΙΙΒ)化合物反應而不分離中間化合物（ηa)來製備。 128935.doc •54- 200843779 舉例而言，將合適之鹼（例如無水碳酸鉀）添加至於合適 溶劑（例如無水N，N-二曱基甲醯胺_F))中之式（ιι)化合物 一氟乙S文|中。將混合物加熱至合適之溫度（例如⑼ c)歷柃合適之蚪間段（例如1小時），且冷卻至室溫。接 著，添加式（IIB)化合物且將反應混合物加熱至合適之溫度 (例如50。〇，歷時合適之時間段（例如12-18小時）。用水使 反應物驟冷且用合適之溶劑（例如乙酸乙酯）萃取。將有機 相分離且乾爍。蒸發有機相及純化如此形成之油狀物產生 產物接者將δ亥產物溶解於合適之溶劑（例如曱醇）中，用 合適之無機酸於合適之溶劑中的溶液（丨，4-二噁烷中之4 Ν 氣化氫）處理，且於室溫下攪拌隔夜。將反應混合物於減 壓下蒸發至乾以產生式⑴化合物，其可經純化。應瞭解， 實現式（II)化合物之三氟乙酸鹽與式（ΠΒ)化合物之反應以 產生式（ΙΙΑ)化合物所需之反應時間及反應溫度將視所用之 個別反應物的明確性質而變化，例如必須選擇反應時間及 反應溫度以確保獲得式（ΙΙΑ)化合物，但7位置處之Ν-烷基 化應降至最低或避免。 式（II)化合物可藉由使式（III)化合物：
其中R1如上文對於式（I)化合物所定義，Ρ為保護基，通常 為四氫-2/f-哌喃-2-基，且R3如上文對於式（IIΑ)化合物所 128935.doc -55 - 200843779 定義，與例如三氟乙酸（使用三氟乙酸導致形成呈三氣乙 酉文鹽形式之式（η)化合物）之合適去保護劑反應來製備。 舉例而言，向式（III)化合物於合適之溶劑（例如無水甲 醇）中之溶液中添加合適之去保護劑，例如三氟乙酸。將 混合物於合適之溫度（例如周圍溫度）下攪拌24-48小時。將 反應混合物濃縮成漿料，隨後用合適之溶劑（例如乙酸乙 酯）稀釋。將該漿料過濾且用少量溶劑（例如乙酸乙酯）洗 條’直至濾液為無色。將殘餘固體藉由空氣乾燥且接著於 春 真空中乾燥以在三氟乙酸用作去保護劑之情況下產生式 (Π)化合物之三氟乙酸鹽。可濃縮先前所獲得之濾液以產 生漿料’接著用少量溶劑（例如乙酸乙酯）稀釋且接著過濾 且乾燥以產生式（11)化合物之三氟乙酸鹽之第二收穫物。 或者’可於減壓下濃縮反應混合物以產生固體，接著可在 合適之溶劑（例如乙醚）存在下濕磨該固體。 其中L為鹵素原子之式（ΠΒ)化合物可藉由使式（ΙΧ)化合 物： R2-OG (IX) 其中R2如上文對於式⑴化合物所定義且OG為離去基，例 如烷烴磺酸酯基，諸如甲烷磺酸酯基，與諸如無水溴化鋰 之無水驗金屬_化物反應來製備。 舉例而言，在攪拌下將合適之溶劑（例如丙酮）中之式 (IX)化合物及合適之鹵化劑（例如無水溴化鋰）回流合適之 時間段（例如3小時）。在使其冷卻後，於減壓下移除溶劑， 將殘餘物用水處理，且用合適之溶劑（例如二氣曱烧）萃 128935.doc -56- 200843779 取。將組合之溶劑萃取物洗條，乾燦，且於減壓下移除溶 劑以產生式（IIB)化合物。 式（IX)化合物或其中L為烷基磺醯基之式⑴化合物可 藉由使式（X)化合物： R2,〇H (X) 其中R2如上文對於式⑴化合物戟義，與例域基綠酿基 幽化物（諸如曱烷磺醯氯）之合適活化劑反應來製備。
舉例而言，向式（X)化合物及合適之驗（例如三乙基胺）於 合適之無水溶劑（例如無水二氯甲院）中的;水冷卻授掉溶液 中逐滴添加合適之活化劑，例如甲烷磺醯氯。經合適之時 間段（例如16小時）使混合物緩慢溫至周圍溫度，接著用飽 和石反酸虱m進—步用合適之有機溶劑（例如二氣甲 烧）萃取水層，且將有機萃取物絲，乾燥，且於減壓下 移除溶劑以產生式（ΙΧ)化合物。 式（X)化合物可藉由使式（ΧΙ)化合物··
HetJCHAnwCOOCu 烧基（XI) …中HetA _上文對於式⑴化合物所定|，與諸如氯化銘 鐘之合適還原劑反應來製備。 舉例而言’使㈣如冰浴來冷卻式（XI)化合物於合適之 無水溶劑(例如無水四氫呋喃)中之攪拌溶液，且於合適氣 氛（例如氮氣氛）、合適溫度（例如小於坑）下逐滴添加氯 化鋁鋰於合適溶劑(例如無水四氫呋喃)中之溶液。使反應 物溫至周圍溫度’且在合適之時間段(例如3小時)後使： (例如）冰浴再冷卻，且添加合適之鹼（例如氧化納）， 128935.doc -57- 200843779 同時保持合適之溫度（例如小於1 o°c )。接著，添加合適之 有機溶劑（例如乙醚），且將所得固體過濾且用其他有機溶 劑（例如乙醚）洗滌。接著，蒸發組合之濾液以產生式（X)化 合物。 其中Het為3-四氫哌喃基且η為值為2之整數的式（X)化合 物可藉由使式（XII)化合物：
Het-(CH2)-CHO (XII)， 其中Het為3 -四氮略喃基，與例如侧氯化納之合適還原劑 反應來製備。 舉例而言，使用例如冰浴來冷卻合適之還原劑（例如棚 氫化鈉）於合適之溶劑（例如乙醇）中的懸浮液，且在攪拌下 經合適之時間段（例如10分鐘）逐滴添加式（XII)化合物於合 適之溶劑（例如乙醇）中之溶液。在合適之時間段（例如1 5分 鐘）後，移除該冰浴且在另一時間段（例如3小時）後，將混 合物於合適之溫度（例如50°C )下加熱合適之時間段，例如1 小時。冷卻後，蒸發溶劑且將殘餘物用水處理且用合適之 有機溶劑（例如二氯甲烷）萃取。將組合之萃取物洗滌，乾 燥，且蒸發以產生式（X)化合物，其中Het為3-四氫哌喃基 且η為值為2之整數。 式（XII)化合物可藉由使式（XIII)化合物：
Het-CH=CH(OCi.6^&) (XIII) 其中Het為3-四氫哌喃基，與例如鹽酸之合適無機酸反應 來製備。 舉例而言，向式（XIII)化合物於合適之溶劑（例如四氫呋 128935.doc -58 - 200843779 喃）中之攪拌溶液中添加合適之無機酸，例如2 N鹽酸。在 合適之時間段（例如1小時）後，將混合物用水稀釋且用合適 之有機溶劑（例如醚）萃取。接著，將有機萃取物洗滌，乾 燥，且蒸發以產生式（XII)化合物。 式（XIII)化合物可藉由使式（XIV)化合物：
Het-CHO (XIV) 其中Het為3-四氫哌喃基，與式（XV)化合物反應來製備： Cu烷氧基-(CH2)-P+(Ph)3Cr (XV) • 舉例而言，使用例如含有乾冰與丙酮之混合物的冷卻浴 將式（XV)化合物於合適之無水溶劑（例如無水四氫呋喃）中 之懸浮液冷卻至合適之溫度，例如-40°c，且於合適之氣 氛（例如氮氣氛）下在攪拌下逐滴添加合適之強鹼（例如第三 丁醇钟）於合適之無水溶劑（例如無水四氫吱喃）中的溶液。 在合適之時間段（例如45分鐘）後，進一步使用例如含有乾 冰與丙酮之混合物的冷卻浴將混合物冷卻至-65 °C，且逐 滴添加式（XIV)化合物於合適之無水溶劑（例如無水四氫呋 • 喃）中之溶液。移除該冷卻浴且使反應混合物溫至周圍溫 度。接著將反應混合物再攪拌一段時間，例如30分鐘，且 接著藉由傾於冰上使其驟冷。接著用合適之溶劑（例如醚） 萃取混合物，且將組合之萃取物洗滌，乾燥且蒸發以產生 粗式（XIII)化合物，其可藉由例如層析來純化。 式（XIV)化合物可藉由氫化式（XVI)化合物來製備：
CHO (XVI) 128935.doc -59- 200843779 舉例而言，於合適之氣氛（例如氮氣氛）下用1〇%濕潤之 披鈀碳催化劑處理合適之溶劑（例如乙醇）中的式（χνι)化合 物接著於周圍溫度及壓力下氫化合適之時間段（例如3〇 刀鐘）藉由過濾移除邊催化劑且蒸發濾液以產生式（χϊν) 化合物。 式（XVI)化合物可自丙烯醛製備。 舉例而口，冑濃鹽酸添加至《中，才妾著添加丙稀酸及合 適之溶劑（例如甲苯）。將經搜拌之混合物於回流、75。口 加熱合適之時間段（例如1小時），屆時回流將逐漸減弱。使 其冷卻後，添加合適之驗（例如韻鉀）直至混合物呈驗性 且用合適之有機溶劑（例如乙醚）萃取混合物。冑有機萃取 物用鹽水洗條，兹、麼，日$ 1 釔綵且-發以產生粗產物。藉由蒸餾自 粗混合物獲得式（XVI)化合物。 式（ΠΙ)化合物可藉由使式（IV)化合物： ΝΗ.
Ν A
-X (IV) Ρ /、中如上文對於式⑴化合物所定義，ρ如上文對於 ()化口物所疋義，且乂為_素原子（例如漠），與例如甲醇 鈉之鹼金屬燒醇鹽反應來製備。 舉例而言，於合適之溶劑（例如曱醇）中將式（IV)化合物 ”驗金屬燒醇鹽之醇溶液（例如於甲醇中之甲醇納 起加熱至合適之溫度(例如，加熱至回流溫度或恰低於回 128935.doc 200843779 流溫度），歷時合適之時間段，例如2_8小時。將反應混合 物於減壓下濃縮且在合適之水相與非水相（例如乙酸乙酉旨 與飽和氯化銨溶液）之間分溶。分離有機相且將水相重複 萃取至乙酸乙酯中。將組合之有機相洗滌，乾燥，蒸發， 且接著置放於減壓下以產生式（111)化合物。 式（IV)化合物可藉由使式（v)化合物：
MM
其中R1如上文對於式⑴化合物所定義且p如上文對於式 (πι)化合物所定義，與例如^溴代丁二醯亞胺之合適鹵化 劑反應來製備。
舉例而言，將式（v)化合物溶解於合適之溶劑（例如氯仿） 中，且冷卻至合適之溫度（例如〇。〇。向此溶液中逐份添加 N-溴代丁二醯亞胺’同時保持合適之溫度，例如小於3 C。將所得混合物於合適之溫度（例如2_3。〇)下攪拌合適之 日才間奴（例如30分鐘）’隨後使其溫至室溫且接著再攪拌— 段時間（例如6小時）。接著用水洗務反應混合物。使用疏水 性玻璃料乾燥/分離有機相且蒸發以產生粗式(IV)化合物， 其可經純化。 其中R1為Cw烧氧基、c3_7環燒基Ci6燒氧基、产氧 :,6燒氧基或Hetb_cl爾基之式(v)化合物可藉由：適 當濃度之強鹼（例如金屬鈉、氫化鈉或第三丁醇鈉）存在下 128935.doc -61 - 200843779 使式（νι)化合物：
Y
P (VI) 其中P如上文對於式⑽化合物所定義且丫為齒素原子（例 如氣），與式（VIA)化合物反應來製備： R、H (VIA)
其中11為〇：1-8烷氧基、（：3_7環烷基（：1_6烷氧基、（：16烷氧基 Ci-6烷氧基或Hetb-C〗-3烷氧基。
舉例而言，將例如第三丁醇鈉之強鹼逐份添加至例如 丁-1-醇之式（VIA)化合物中。攪拌混合物直至均質隨後 將式（VI)化合物添加至溶液中。接著將反應混合物加熱至 合適之溫度（例如loot)，歷時合適之時間段，例如12_18 小時。將反應混合物置放於減壓下以移除儘可能多的式 (VIA)化合物，隨後使其在合適之有機溶劑（例如乙醚）與水 之間分溶。分離有機相且可用其他有機溶劑再萃取水相。 使組合之有機相經合適之乾燥劑（例如無水硫酸鎂）乾燥。 藉由過濾移除該乾燥劑且於減壓下蒸發濾液以產生式⑺ 化口物’、中R為C1·6炫氧基，該化合物接著可進一步藉 由例如與甲苯共沸來處理且置放於減壓下。 其中R S Cu烧基胺基或C”環院基Cu烧基胺基之式 (V)化σ物可藉由使如上文所定義之式（VJ)化合物與式 (VIB)化合物反應來製備： 128935.doc -62- 200843779 R、H (VIB)， 其中1^1為（：1_6烷基胺基或c3_7環烷基Cl-6胺基。 舉例而言，於合適之溫度（例如室溫）下且於合適之氣气 (例如氮氣氛）下，向式（VI)化合物於合適之無水溶劑（例L 無水乙二醇）中之溶液中添加式（VIB)化合物。將反應物於 合適之溫度（例如120°C )下加熱合適之時間段，例如12 小時。將反應物冷卻至室溫，用合適之溶劑（例如乙酸乙 酯）稀釋，且用水洗滌。使有機層經合適之乾燥劑（例如無 水硫酸鎭）乾燥，過濾且於真空中濃縮以得到式化人 物，其中R1為<^_6烷基胺基。 式（VI)化合物可藉由使式（VII)化合物：
其中p如上文對於式（111)化合物所定義，γ如上文對於式 (VD化合物所定$ ’且2為齒素原子（例域），與氨之料 液反應來製備。 舉例而言，將式（νπ)化合物與氨於合適之醇（例如異丙 醇）中之2 Μ溶液於合適之溫度（例如5〇。〇下一起加熱合適 之時間段’例如5小時。於周圍溫度下靜置合適之時間段 (例如12-18小時）後，添加另―量之氨的醇溶液以分解所得 濾餅且將反應混合物再加熱合適之時間段（例如9小時），直 至反應完全。將水添加至反應混合物中且濾、出固體產物。 128935.doc -63- 200843779 接著將固體用（例如）異丙醇與水之混合物洗滌，且接著於 抽吸下空氣乾燥以產生第一收穫物。靜置12-1 8小時後， 可將濾液再過濾以得到第二收穫物且接著於真空中乾燥該 等收穫物。
式（VII)化合物可由式（VIII)化合物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義且Z如上文對於式 (VII)化合物所定義，藉由與例如3,4·二氫-2//-哌喃之合適 保護試劑反應來製備。
舉例而言，將式（VIII)化合物添加至合適之溶劑（例如乙 酸乙酯）中，接著添加對曱苯磺酸。將混合物加熱至合適 之溫度，例如50°C，且接著添加3,4-二氫-2//-哌喃。接著 將反應混合物於合適之溫度（例如5〇°C )下加熱合適之時間 段，例如4小時。接著於真空中蒸發反應混合物以產生式 (VII)化合物。 本發明包括一種製備式（I)化合物之方法，該方法包含水 解式（XXI)化合物：
128935.doc -64- (XXI) 200843779 其中R及R如上文對於式⑴化合物所定義且X如上文對於 式（IV)化合物所定義。 牛例而。於合適之溫度（例如周圍溫度）下向式（XXI)化 合物於合適之溶劑（例如無水正丁醇）中之溶液中添加合適 之濃無機酸’例如濃鹽酸。接著將反應物加熱至合適之溫 度W如8〇-12〇。〇,歷時合適之時間段，例如〇5_8小時。 接著例如藉由於真空中濃縮來減少反應混合物之體積，
添加水’且藉由添加合適之驗水溶液（例如氫氧化鈉溶液） 來中和混合物。接荖，莊士羽 者糟由白知方式分離且純化產物，例 如可藉由過濾來分離產物且藉由層析來純化。 式（XXI)化合物可藉由画化式（χχ)化合物來製備·· ΝΜ
其中R1及R2如上文對於式⑴化合物所定義。
可進 當R1為C】.8烧基胺基或C37環燒基&烧基胺基時 行式（XX)化合物之鹵化，例如，如下所述： 於合適之溫度（例如周圍溫度）下向式（xx)化合物於合適 之無水溶劑(例如無水氯仿)中之溶液中添純_漠代丁二醯 亞胺。將反應混合物於合適之、、西择f 口 w < Μ度（例如周圍溫度）下攪拌 合適之時間段’例如一小時接装 才接者用合適之溶劑（例如二 氣曱烧）稀釋反應混合物，且用k、土欠 用水冼滌。接著，例如藉由 通過疏水性玻璃料來乾燥有機相，且濃縮。 128935.doc -65- 200843779 當R1為C,-8院氧基、Gw環烷基Cl·6烷氧基、Gy烧氧基 C2·3烧氧基或Hetb-C〗·3烧氧基時，可進行式（χχ)化合物之 鹵化，例如，如下所述： 將式（XX)化合物溶解於冰乙酸中，隨後添加乙酸鈉。接 著將混合物冷卻至合適之溫度（例如於冰浴中），且逐漸添 加溴。將反應混合物溫至合適之溫度（例如周圍溫度），隨 後加熱至合適之溫度（例如於設定為6〇_8(rc之溫度的加熱 裝置中），歷時合適之時間段（例如3_6小時）。用硫代硫酸 • 鈉溶液使反應混合物驟冷且接著藉由添加合適之鹼（例如 氫氡化鈉水溶液）將pH值調整至6-7。接著將混合物萃取至 合適之有機溶劑（例如乙酸乙酯）中，將有機層分離，乾 燥，且移除溶劑。 其中Wacw烷氧基、C3·7環烷基c! 6烷氧基、6烷氧 基Cw烷氧基或Hetb-C〗·3烷氧基之式（χχ)化合物可藉由使 式（XIX)化合物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義且R2如上文對於式 ⑴化合物所定義，與如上文所定義之式（VIA)化合物反應 來製備。 舉例而言，將式（xiXHb合物添加至式（VIA)化合物及例 如第二丁醇鈉之強鹼之懸浮液中。接著，將反應混合物例 128935.doc -66 - 200843779 如於微波爐中於合適之溫度（例如90-120°C )下加熱合適之 時間段，例如20-45分鐘。接著用合適之溶劑（例如乙酸乙 酯）稀釋反應混合物，且用水洗滌。將有機相分離且例如 藉由通過疏水性玻璃料來乾燥，且濃縮。可藉由習知方式 分離式（XX)化合物，例如濕磨，接著過濾。 其中R1為Cw烷基胺基、C3_7環烷基Cw烷基胺基之式 (XX)化合物可藉由使式（XIX)化合物與如上文所定義之式 (VIB)化合物反應來製備。 # 舉例而言，將式（XIX)化合物於合適之溶劑（例如環己基 胺）中之溶液例如於微波爐中於合適之溫度（例如150-180 °C )下加熱合適之時間段，例如五分鐘。接著藉由例如層 析來純化粗反應混合物。 式（XIX)化合物可藉由使式（XVIII)化合物：
Z
φ r2 (xvm) 其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義，Z如上文對於式 (VII)化合物所定義，且R2如上文對於式（I)化合物所定義， 與氨反應來製備。 舉例而言，將式（XVIII)化合物（其可含有來自式（XVIII) 化合物的合成之作為雜質之殘餘氧化三苯基膦）與氨之醇 溶液（例如，異丙醇中之2 Μ氨）於合適之溫度（例如40-60 °C )下一起加熱合適之時間段，例如12-1 8小時。接著，將 128935.doc -67- 200843779 反應混合物蒸發至乾且藉由自合適之溶劑（例如甲醇）再結 晶來純化產物。 式（XIX)化合物亦可藉由使式（XVII)化合物：
其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義，與如上文所定義 φ 之式（IIB)化合物反應來製備。 舉例而言，向式（XVII)化合物及合適之鹼（例如碳酸鉀） 於合適之溶劑（例如N，N-二曱基甲醯胺）中之懸浮液中添加 式（IIB)化合物。將混合物於合適之溫度（例如8(M00°C)下 攪拌合適之時間段，例如12-1 8小時。接著將反應混合物 溶解於合適之溶劑（例如氣仿與異丙醇之混合物）中且用水 萃取。接著將有機相分離，藉由（例如）通過疏水性玻璃料 來乾燥，且濃縮。 • 式（XVIII)化合物可藉由使如上文所定義之式（VIII)化合 物與式R2-〇H之化合物反應來製備，其中R2如上文對於式 (I)化合物所定義。 舉例而言，將式（VIII)化合物與式R2-OH之化合物之混合 物溶解於合適之無水溶劑（例如無水四氫σ夫喃）中。向此溶 液中添加三苯基膦，接著添加氮雜二甲酸二異丙酯（逐 滴）。藉由（例如）用水浴冷卻，將反應混合物之溫度保持在 約45 °c以下。接著，於合適之溫度（例如周圍溫度）下將反 128935.doc •68- 200843779 ^=^=，間段(例如12_18小時)，用水使其驟 ，、 σ適之有機溶劑（例如乙酸乙酯）中。將 有機相分離，用水洗滌，且 — 、 ^ # ^ 〇 者糟由（例如）通過疏水性玻 璃枓來乾餘，且於減壓下濃 式純化粗產物。 了精由例如層析之習知方 由使如上文所定義之式（VIII)化合 式（XVII)化合物可藉 物與氨反應來製備。
>舉例而言，將式（彻)化合物與於合適之溶劑（例如異丙 %)中之虱溶液的混合物攪拌且於合適之溫度(例如购40 =)下於高壓爸中加熱合適之時間段，例如12_18小時。接 著，將反應物冷卻且濃縮以產生式（XVII)t合物。 本發明包括其中R、Cl.8烧基胺基或c3 7環烧基Ci 6烧基 胺基之式（I)化合物之合成方法，該化合物可藉由使式 (XXIII)化合物：
(XXIII) 其中Y如上文對於式（VI)化合物所定義，R2如上文對於式 (I)化合物所定義，且R3如上文對於式（ΠΑ)化合物所定義， 與如上文所定義之式（VIB)化合物反應來製備。 舉例而言，將式（XXIII)化合物與式（VIB)化合物之混人 物例如於微波爐中於合適之溫度（例如150-190。〇下加熱a 適之時間段，例如10-20分鐘。接著濃縮反應混合物以產 128935.doc -69- 200843779 NH. 1ST、 人 其中X如上文對於式（Iv)化合物所u，¥如
(幫合物所定義且R2如上文對於式⑴化合物所定義= 娩醇鹽陰離子之來源反應來製備。 -、 >牛m肖式（χχπ)化合物於合適之溶劑（例如無水 醇）中之&液中添加合適之驗（例如氫氧化財溶液），且 混合物於回流下攪拌合適之時間段，例…分鐘。： 反應混合物冷卻至合適之溫度(例如周圍溫度）， 、
X (XXII) 將所獲得之殘餘物用水濕磨且用合適之溶劑(例如乙二 醋)萃取。將有機層分離’洗務，乾燥，過遽且濃縮以產 生固體產物，可精由例如層析之習知方式將該產物純化。 式（XXII)化合物可藉由使如上文所定義之式⑽）化合 物與_化劑反應來製備。 σ 舉例而5，於合適之溫度（例如周圍溫度）下向式（XIX)化 合物於合適之無水溶劑（例如氣仿）中之溶液中添加合適之 鹵化劑，例如Ν-溴代丁 -砍：Π；… ^ 戌代丁一醯亞胺。將反應混合物於合適之 溫度(例如5〇-7『C)下授拌合適之時間段，例如5_7小時。 將反應混合物冷卻（例如）至周圍溫度，溶解於合適之溶劑 (例如二氯甲烧）中，且用水洗蘇。接著，例如藉由通過疏 128935.doc 200843779 水性玻璃料來乾燥有機相，且濃縮。 縮寫 以下清單提供如本文所使用之某些縮寫之定義。應瞭解 該清單並不詳盡，但未在下文定義之彼等縮寫之意義對於 熟習此項技術者應顯而易見。 DCM 二氯甲烷 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 EtOAc 乙酸乙酯 Et20 乙醚 h 小時 HC1 鹽酸 HPLC 南效液相層析 ISCO Companion 自動急驟層析設備，藉由UV吸收分析 溶離份，可得自Presearch Limited， MDAP HPLC Basingstoke，Hants·，RG24 8PZ，UK 於C18管柱上進行之逆相HPLC，使用 兩種溶劑梯度溶離，（A)含有甲酸 (0.1 °/〇)之水及（B)含有甲酸（0.05%)之乙 腈-水（95:5 v/v)作為溶離劑，且藉由電 噴質譜分析來分析溶離份。 MeOH 曱醇 mins 分鐘 NBS 矿溴代丁二醯亞胺 128935.doc -71 - 200843779 汽提（Stripped) 於減壓下移除溶劑 TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 iPr 異丙基 t-Bu 第三丁基 Ms 甲磺醯基 Ac 乙醯基 n-Bu 正丁基 Ph 苯基 上文所述之合成方法於流程1中概括。
128935.doc 72- 200843779 流程1
流程1之每一合成步驟之典型反應條件提供如下： A —氫哌喃/對甲苯磺酸，例如5〇°c歷時4小時。 B氨/iPrOH ’例如5〇 C歷時5小時，接著周圍溫度歷時 12-18小時，接著50°C歷時9小時；或6〇。〇歷時4小 128935.doc -73- 200843779 時。 C 對於X=NH>RaNH2/乙二醇，例如120°c歷時12_18小 時。 對於X=0:- RAOH/KOtBu/二曱氧基乙烷，例如93_11〇 °C歷時12-1 8小時。 RAOH/KOtBu 或 NaH，例如 50°C 歷時 72 小 時；或12-18小時，接著72小時，或80-90 °C歷時2-4小時，或1〇〇 歷時12_18小 _ 時。 D 於CHAh或CHCU中之NBS，例如0-2(rc歷時1〇分鐘 至6.5小時，或周圍溫度歷時0.25-2小時。 E Na〇Me/MeOH，例如回流1_18小時或6〇。〇歷時12-48 小時。 F 丁FA/MeOH，例如周圍溫度歷時18-65小時。 G K2C03/DMF，接著 R2L，其中 L= _ 素-Br，例如 6〇。(：歷 時1-1.5小時，接著； • a) 50°C歷時2-18小時，或； b) 60°C歷時2-16小時，或； c) 50°C歷時12-18小時，接著7(rc歷時8小時，或； d) 周圍溫度歷時39小時，接著5(rc歷時2小時，或 e) 50°C歷時1^18小時，接著7(rc歷時8小時，或； f) 50°C歷時12-18小時，接著9〇°c歷時2小時。 或其中L=OMs，例如6(rc歷時1-15小時，接著； a) 90°C歷時2-3.5小時，或； 128935.doc -74- 200843779 b) 50C下5 h周圍溫度下16小時，LiBr於90°〇下歷 時8小時，或； c) 60°C歷時3_16小時。 H HC1/1，4-二噁烷，例如周圍溫度歷時小時。 I 氨/11>1*〇1^，例如120。(：歷時12-18小時。 J K2CO3/DMF，接著 盆由 τ — $ 主 f ^ L具中L—鹵素，例如9〇。〇歷時 12-18小時。 K X=〇:Rl〇H/K〇tBn，例如3〇分鐘。1〇5t下於微波爐 ⑩ 中。 Χ^ΝΗβΝΗ2，例如！ 7〇下於微波爐中歷時2_5 min 〇 L x=〇:Br2/Ac〇H，例如冰浴-周圍溫度，接著7(rc歷時 4小時。 X=NH:於CHCh中之NBS，例如周圍溫度歷時4〇爪匕」 小時。
M R2〇H/PPh3/氮雜二甲酸二異丙酯，例如周圍溫度-43 譬 °C N 氨/丨卩^"〇1^，例如50°(：歷時12-18小時。 Ο 於CHCI3中之NBS ’例如6〇。〇歷時6小時。 P NaOH、MeOH，例如回流〇 5小時。 Q純RlNH2，例如170°C下於微波爐中歷時1〇_15分鐘。 RiNIV乙二醇，例如17(rc下於微波爐中歷時2χ3〇 min，接著180°C下於微波爐中歷時30 min。 R 漠HCl/nBuOH，例如 i〇〇°c 歷時 〇·5-6小時。 128935.doc -75- 200843779 式（VIA)、（VIB)、（VIII)、（X)、（XI)、（XII)、（XIII)、 (XIV)、（XV)、（XVI)之化合物及丙烯醛可市售且可獲自 下歹1J 公司：例如 UK ； TCI Europe,
Belgium / ABCR GmbH & Co. KG, Germany / PharmaCore Inc.， USA / Chemical Block Ltd” Russia ; Lancaster (04//a iewr入 t/尺，或可與已知程序類似地製 備，例如合成方法之標準參考文字中所揭示者，諸如丄 March，Advanced Organic Chemistry，第 4版（1992)，Wiley Inter science 或 Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. 及 Fleming I·，（編），Pergamon Press，1991)、浪為各义紙 均與該等程序有關，所以其各自以引用的方式併入本文 中〇 可用於本文所述之合成途徑之其他保護基及其移除方式 的實例可見於 W 之 Troieei/ve GVowps M Orgam’c
Synthesis’，第 3 版，J· Wiley and Sons，1999,因為其與該 等程序有關，所以其以引用的方式併入本文中。 對於上文所述反應或方法之任一者而言，可分別使用習 知加熱及冷卻方法，例如調節溫度之油浴或調節溫度之熱 塊，及冰/鹽浴或乾冰/丙酮浴。可使用習知分離方法，例 如自水性或非水性溶劑萃取或萃取至水性或非水性溶劑 中。可使用乾燥有機溶劑、溶液或萃取物之習知方法，諸 如與硫酸鎂或硫酸鈉一起震盪，或通過疏水性玻璃料。需 要時可使用習知純化方法，例如結晶及層析，例如二氧化 矽層析或逆相層析。可使用諸如甲醇、乙醇或丁醇或其水 128935.doc -76- 200843779 性混合物之習知溶劑執行結晶 通常可藉由反應-監測技術來 MS 〇 。應瞭解特定反應時間溫度 測定’例如薄層層析及LC- 適當時，式（I)化合物之個別異構形式可使用諸如非對映 異構何生物之分步結晶或對掌性高效液相層析（對掌性 HPLC)之習知程序而製備為個別異構體。 化合物之絕對立體化學可使用諸如x_射線結晶學之習知 方法來測定。 +考以下實例說明本發明，但決不由該等實例限制本發
明。 X 實驗細節 本文所提及之LCMS系統A及B之實驗細節如下：
系統A 管柱：3.3 cmx4.6 mm ID，3 pm ABZ+PLUS，來自 Supelco 〇 流動速率：3 mL/min。 注射體積：5 pL。 度·室溫。 UV偵測範圍：215至330 nm。 溶劑：A : 0.1%曱酸+ 10 mM乙酸銨； B : 95%乙腈+0.05%曱酸。 梯度： 時間（分鐘） A% B% 0 100 0 0.7 100 0 128935.doc -77- 200843779
系統B 管柱：50 mmx2.1 mm ID，1·7 μπι Acquity UPLC BEH Cis 流動速率：1 mL/min。 注射體積：〇·5 μί。 溫度：40°C。
UV偵測範圍：220至330nm。 溶劑：A : 0.1%甲酸+ 10 mM乙酸銨 B : 95%乙腈+0.05%甲酸。 梯度： 時間（分鐘） A% 0 97 0.7 97 4.2 〇 5.3 〇
4.2 0 100 5.3 0 100 5.5 100 0 B% 3 3 100 100 3 5.5 97 對於中間物219-292及實例61-141而言，如下文所詳述 進行層析純化。 通常使用預填充之石夕朦渡筒來執行層析純化。
Flashmaster II為自動多用戶急驟層析系統，可得自
Argonaut Technologic Ltd，其使用拋棄式、正常相、固 相单取（SPE)濾筒（2 g至1〇〇 g)。1接也 , gj具梃供四級線上溶劑混合 以使梯度方法月b夠進行。使用多功能關 刀月匕開放存取軟體將樣品 128935.doc -78- 200843779 排隊，該軟體管理溶劑、流動速率、梯度分布及收集條 件。該系統裝備有Knauer可變波長UV偵測器及兩個致能 自動峰切割、收集及循執之Gilson FC204溶離份收集器。 對於中間物219-292及實例61-141而言，如下文所詳述 記錄NMR光譜。 用 Bruker DPX 400 或 Bruker Avance DRX 或 Varian Unity 400光譜儀以CDC13或DMSO-A記錄1H NMR光譜，所有光 譜儀均於400 MHz下工作。所用之内標為四曱基矽烷或殘 餘質子化溶劑，對於CDC13為7.25 ppm或對於DMSO-d6& 2.50 ppm 〇 對於中間物219-292而言，於下文給出之條件下進行質 量導向自動製備（mass-directed autopreparation)。 在周圍溫度下，用XBridge C18管柱（100 mm X 19 mm i.d.，5 μηι填充直徑）進行質量導向自動製備型HPLC。所 用之溶劑為： A=用氨溶液調整至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液； B=乙猜。 使用20 ml/min之流動速率。典型梯度為： 時間（分鐘） A% B% 0 70 30 1 70 30 10 15 85 11 1 99 15 1 99 128935.doc -79- 200843779 UV偵測為210 nm至350 nm波長之平均信號且使用交替 掃描正離子及負離子模式電喷霧電離，用質譜儀記錄質 譜。 實例 中間物1 : 2,6_二氯-9-(四氫-2H_哌喃_2_基）_911_嘌呤
向2,6-二氯嘌呤（25.0 g)中添加乙酸乙酯（26〇 mL)，接著 添加對甲苯磺酸（0.253 g)。將混合物加熱至“它且接著添 加3,4_二氫_2i/_哌喃（16.8 g)。接著將反應混合物於5〇艺下 加熱4小時。於真空中蒸發反應混合物以產生呈黃色固體 之標題化合物（36.9 g)。 NMR (CDCls)： 8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3·79 (1H，m)，2.20-1.65 (6H，m)。 中間物2 : 2-氣(四氫_2η·哌喃_2_*)_9Η-嘌呤胺
將2,6-二氯-9-(四氫哌喃-2-基嘌呤（36·9 g)與異 丙醇中之2 Μ氨（250 mL)—起於5(rc下加熱5小時。於周圍 度度下靜置隔夜後，添加另一量之於異丙醇中之2 μ氨 (100 mL)以分解所得濾餅且將反應混合物再加熱9小時直 128935.doc -80 - 200843779 至反應完全。向反應混合物中添加水（70 mL)且濾出黃色 固體。將該固體用異丙醇：水（5:1 (v/v)，60 mL)洗務且接著 於抽吸下空氣乾燥以產生第一收穫物。靜置隔夜後，將濾 液再過濾以分離沈澱物且於真空中乾燥兩種固體。該第_ 收穫物為純的，且第二收穫物質展示極少雜質（分離寬信 號3.5 ppm，其未在第一收穫物中見到），但在其他方面為 相同的。固體第一收穫物（28.4 g)，固體第二收穫物（3.42 g)。 4 NMR (CDC13)·· 8·01 (1H，s)，5.98 (2H，寬單峰），5 7〇 (1H，dd)，4.16 (1H，m)，3·78 (1H，m)，2·15-1·60 (6H，重疊 多重峰）。 中間物2(替代方法）·· 2-氣-9-(四氫-2丑-哌喃-2-基）-9丑-嗓 呤-6-胺
向2,6-二氯嘌呤（25 g)於無水乙酸乙酯（200 ml)中之溶液 中添加單水合對甲苯石黃酸（235 mg)。將反應物加熱至5〇 且一次性添加3,4-二氫-2//-旅喃（18· 1 ml)。使反應物於5〇 C下攪:拌1小時且於減壓下移除溶劑。此得到黃色固體。 用所連接之冷凝器將此固體（約36 g)於2.0 Μ於異丙醇中之 氨（460 ml)中之懸浮液於氮氣、60°C下加熱4小時。將反應 物傾入水（5 0 ml)中且使其冷卻隔夜。將沈澱物過濾且於旋 128935.doc -81 - 200843779 灰白色固體之標題 )。MS計算值 轉蒸發器（60°C )上乾燥30分鐘以得到呈 化合物（31 g ’ 93%，2個步驟 (C10H12ClN5O)+=254, 256。 MS實驗值（電喷霧）··（m)+=254, 256 (3:1)。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 8.43 (1Η s) 7 so V ，S)，7·82 (2H，s)5 5·55 (ih， dd)，4·00 (1H，m)，3·69 (1H，m) 2 21 Mu ”，厶21 (1H，m)，i % (2H， m)5 1.74 (1H，m)5 1·56 (2H，m)。
中間物3 : 2-( 丁氧基）冬（四氮·2丑_娘味_2基）抓嗓吟_ 6細胺
向丁 1醇（76 mL)中逐份添力口第三丁醇納（m㊁)（註 解：反應混合物變熱）。將上述物質攪拌直至均質（約i5 min)，隨後接著將2_氣-9_(四氫_2好_哌喃_2_基>9开_嘌呤-卜 胺（1〇·〇 g)添加至所得淺黃色溶液中。接著將反應混合物 加熱至100 c，隔夜。將反應混合物汽提以移除儘可能多 的丁-1-醇，隨後使其在乙醚與水之間分溶。分離乙醚相且 進一步用乙醚再萃取水相。將組合之有機層經硫酸鎂（無 水）乾知。慮出硫酸鎮且汽提濾液以產生標色黏性油狀 物’將其與甲苯共沸（3次）且置放於高真空下隔夜，轉移至 具有二氯甲烷之新燒瓶中且汽提，置放於高真空下以產生 呈棕色玻璃之標題化合物（9.45 g)。 128935.doc -82 - 200843779 4 NMR (CDC13): 7·85 (1H，s)，5·92 (2H，寬單峰），5 64 (1Η，d)，4·32 (2Η，t)，4，14 (1Η，m)，3.75 (1Η，m)，2·1(Μ 95 (3H，重疊多重峰），i.hus (5H，重疊多重峰），i 5〇 (2h m)，0·97 (3H，t) 〇 中間物4 : 8·溴-2-丁氧基-9-(四氫-2丑-哌喃-2-基）-9丑·嗓吟_ 6·胺
將2-丁氧基-9_(四氫-2//-哌喃-2-基嘌呤·6_胺（9.45 g)溶解於氯仿（50 mL)中且冷卻至0°C (冰浴）。向此溶液中 逐份添加N-溴代丁二醯亞胺（6.07 g)，將溫度保持在3它以 下。此產生深綠色溶液，將其於2.5 °C下攪拌30分鐘，隨 後使其溫至室溫且接著攪拌6小時。接著，用水（1〇〇 mL， 兩次）洗滌反應混合物。使用疏水性玻璃料來乾燥/分離有 機相且蒸發以產生深棕色膠狀物，藉由二氧化矽層析（12〇 g)(ISCO)，使用0_50%乙酸乙酯：環己烷之梯度溶離將其純 化以得到呈淺黃色固體之標題化合物（8.37 g)。 NMR (CDC13): 5.61 (1H，dd)，5.49 (2H，寬單峰），4.32 (2H，m)，4.17 (1H，m)，3·71 (1H，m)，3·〇4 (1H，m)，2 u (1H，寬雙重峰），1.89-1.45 (6H，重疊多重峰），！ 5〇 (2H， m)，0.97 (3H，t) 〇 中間物5 · 2- 丁氧基-8-甲氧基_9·(四氫_2及_旅喃基）-9丑· 128935.doc •83- 200843779 嘌呤-6-胺
將8-漠-2-丁氧基_9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺 (8·37 g)與25%於曱醇中之甲醇鈉（14·4 mL)及甲醇（65 mL) 一起加熱至回流歷時4.5小時。將反應混合物於減壓下濃 縮且在乙酸乙酯與飽和氯化銨溶液之間分溶。分離有機相 且重複萃取至乙酸乙酯中。組合有機相且用鹽水洗務（兩 次）。分離水相後，使有機相通過疏水性玻璃料且蒸發以 產生淺棕色膠狀物，將其置放於高真空下以產生發泡體 (7·52 g)，其於周圍壓力下壓縮為膠狀物（7·34 g)且凝固隔 夜以產生呈黃色非晶形固體之標題化合物。 MS計算值（C15H23N503)+=321。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=322。 4 NMR (CDC13): 5·5〇 (1H，dd)，5·17 (2H，寬單峰），4 29 (2Η，t)，4.12 (3Η，s及 1Η，m)，3·70 (1Η，m)5 2,77 (1Η，m)， 2.05 (1H，m)，1·82-1.63 (6H，重疊多重峰），ι·5〇 (2H，m)， 0·97 (3H，t)。 中間物6 : 2-丁氧基-8-甲氧基-9丑-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽 128935.doc -84- 200843779
Xxv〇 七。
F 向2 丁氧基曱氧基-9-(四氫辰喃_2-基）-9//-嘌呤_ 6-胺(7·34 g)於曱醇(1〇〇 mL)中之溶液中添加三氟乙酸㈤ mL)。將混合物於周圍溫度下攪拌整個週末以產生懸浮 液。將反應混合物濃縮為少量（稠漿料），隨後用乙酸乙酯 (50 mL)稀釋。將所得漿料過濾且用少量乙酸乙酯洗滌直 至濾液為無色。將殘餘固體藉由空氣乾燥且接著於真空中 乾燥以產生呈固體之標題化合物（6,2〇 g)。濃縮先前所獲 得之濾液以產生漿料，將其用少量乙酸乙酯（1〇 mL)稀釋 且接著過濾並如上乾燥。分離呈白色固體之此第二收穫物 (0.276 g)。根據NMR，兩種收穫物相同。 MS計算值（C1QH15N5〇2)+=237。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=238。 !H NMR (CD3OD) : 4·47 (2H，t)，4.15 (3H，s)，1·80 (2H， m)，1·50 (2Η，m)，〇·99 (3Η，t)(未觀察到可交換之ΝΗ2、ΝΗ 及COOH質子）。 中間物7 : 2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫-2好-哌喃-4_基甲基）-9丑-嘌呤-6-胺 128935.doc -85- 200843779
將2-丁氧基-8-甲氧基-9//-嘌呤-6_胺二螽，缺疏 股一鼠乙酸鹽（0.5 g)與 於無水DMF(10 mL)中之無水碳酸鉀（〇·79 。 起加熱至60 °C歷時1小時且使其冷卻至室溫，隨後添加心（溴甲基）四 氫-2//-哌喃（〇·26 g)。將反應物於室溫下攪拌39小時且於⑽ C下加熱2小時。將反應物傾入水中且萃取至乙酸乙酯中 (兩次）。將組合之乙酸乙酯萃取物經由疏水性玻璃料乾 燥，汽提至乾且首先藉由用0-1 〇〇%乙酸乙酯3襄己燒、接 著0-20%甲醇：乙酸乙酯溶離之二氧化矽層析（ISC〇)(4〇 g)，且接著藉由用20-60%乙腈（0·〇5%曱酸）：水（0·1%曱酸） 溶離之逆相層析（43 g，C-18)(1 SCO)來純化以產生呈白色 固體之標題化合物。 MS計算值（Ci6h25N5〇3)S335。 MS實驗值（電喷霧）··（M+H)+=33 6。 'H NMR (CD30D) ： 4.29 (2H? t)5 4.13 (3H? s)? 3.92 (2H, m)，3.81 (2H，dd)，3·36 (2H，m)，2·12 (1H，m)，1·74 (2H， m)，1.52-1·47 (4H，m)，1.37 (2H, m)，〇·98 (3H，t)(NH2交 換）。 中間物8 : 2·丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫_2好_哌喃-2-基甲基）-嘌呤-6·胺 -86- 128935.doc 200843779
將2- 丁氧基·8·曱氧基_9//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（〇 2〇 g) 與於無水DMF(5 mL)中之無水碳酸鉀（0·315 g) 一起於6(Γ(： 下加熱1小時且冷卻至室溫。添加2-(溴曱基）四氫^哌喃 (73 μί)且將反應混合物於5(rc下加熱，隔夜。使反應混合 物於水（50 mL)中驟冷且將其萃取至乙酸乙酯（25 mL，3次） 中。將組合之有機層分離且通過疏水性玻璃料至乾，接著 汽提至乾且藉由MDAP來純化用曱醇濕磨時變成白色固體 之淺黃色膠狀物（145 mg)以產生標題化合物（6 mg)(約85% 純）。 MS計算值（c16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。 中間物9 : 丁基_9_(四氫_2及·哌喃-2-基）_9丑-嘌呤_2,6_ 二胺
於室溫下及於氮氣下，向2-氯_9-(四氫-2//-派喃-2-基）-嘌呤_6-胺（1〇 g)於無水乙二醇（50 ml)中之溶液中一次 性添加正丁基胺（16 ml)。將反應物於i2〇°C下加熱隔夜。 將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（150 ml)稀釋且用水（2X 128935.doc 87 - 200843779 50 ml)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃 鈿。此得到呈黏性綠色油狀物之標題化合物（ι〇·2 Θ，在 無需進一步純化之情況下將其用於下一步驟中。 MS計算值（C14H22N6O)+=290。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=291。 !H NMR ((CD3)2SO)： δ 7.8 (1Η, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 (1H, m); 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (lH) m), 1.5 (2H, m)? • i.4 (2H，m)，1·3 (2H，m)，0.9 (3H，t)。 ’ 中間物1〇:妒-丁基_8_甲氧基_9丑_嘌呤_26_二胺三氟乙 酸鹽 cf3co2h 於室溫下，經5分鐘向粗；V2_ 丁基_9_(四氫·-哌喃 基）-9//-嘌呤-2,6-二胺（約1〇 2 g)於無水氯仿（1〇〇㈤丨）中之溶 液中添加數份N·溴代丁二醯亞胺（6.3 g)。使深色溶液於室 溫下攪拌30分鐘。用水（20 ml)洗滌反應混合物。使有機相 通過疏水性玻璃料且於真空中濃縮。此得到米色固體，將 其浴解於無水甲醇（100 ml)中且於室溫、氮氣下一次性添 加甲醇納溶液（25 wt.%於甲醇中，24 ml)。用所連接之冷 /旋裔將反應物於65°C下加熱隔夜。使反應物冷卻且於真空 中/辰縮。將所得橙色殘餘物溶解於乙酸乙酉旨（1 50 ml)中且 傾入飽和氯化銨水溶液（5〇 ml)中。將有機層分離且進一步 128935.doc -88 - 200843779 用水（5 0 ml)洗滌。將有機馬 有機―M_4乾燥，m於直空 中濃縮。於室溫下，向I k 门無水甲醇（70 ml)中之此物質中一次 性添加三氟乙酸（7 mn。趑gw )將反應物攪拌30小時且於真空中 濃縮以產生深棕色固》。脸lL门^ 、/、工 口體。將此固體溶解於乙醚（2〇 ml)中且 濕磨。過濾固體以得到g半名 于引壬未色固體之標題化合物（3,3 g, 35%，4個步驟）。 MS計算值（0^()1^61^0)+=:236。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+==237。 ]n NMR ((CD3)2SO)； δ 13 3-12 3 rm κ 、。 12.3 (1Η，br.m)，8.6_7·3 (2Η， m)，4·05 (3H，s)，3·28 (2H m) 1 ， ，
Mn，m)，ι·52 (2H，m)，1.33 (2H，m)， 0·89 (3H，t)(其餘可交換質子不明確）。 中間物11 ·· iV2-丁基_8_甲羞其cwm g T軋基_9_(四氫_2丑_哌喃基甲基 9好-嘌呤-2,6_二胺
於室溫下及於氮氣下，向7V2-丁基甲氧基_9//•嘌呤_ 2,6-一胺二氟乙酸鹽（5〇〇111§)於無水队1二甲基甲_胺（8 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀〇17 g)。將反應物於6〇 °C下攪拌1·5小時且接著冷卻至室溫。一次性添加‘（溴甲 基）四氫-2//-哌喃（〇·3 ml)且將反應物於5(TC下加熱隔夜。 將反應物用乙酸乙酯（20 ml)稀釋且用水（10 mi)洗條。將有 機層分離且於真空中濃縮。藉由Cls逆相層析，使用水（含 128935.doc -89- 200843779 有0.1%曱酸）-乙腈（含有〇·〇5%曱酸）作為溶離劑（10-45%)來 純化產物以得到呈黃色黏性油狀物之標題化合物（3 1 5 mg，90% 純）。 MS計算值（C16H26N602)+=334。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=335。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 6.29 (2Η, s)5 6.17 (1H, t)5 4.00 (3H5 s)，3·81 (2H，m)，3·66 (2H，d)，3.20 (4H，2xm)，2·01 (1H， m)，1·47 (2H，m)，1·40 (2H，m)，1·31 (2H，m)，1.22 (2H，m)， 0.89 (3H，t)。 中間物11，替代程序·· AT2-丁基-8-(甲氧基）-9_(四氫^哌 喃-4-基甲基嘌呤-2,6-二胺
在氮氣下，將7V2-丁基-8-(曱氧基）-3H-嘌呤-2,6-二胺三 敗乙酸鹽（12.89 g)與無水碳酸鉀（20.58 g)於無水DMF(175 mL)中之混合物加熱至6〇°C (外部），歷時丨·5小時。將反應 混合物冷卻至室溫，隨後添加甲烷磺酸四氫_2//_哌喃-4_基 甲醋（7.5 71 g)且接著，將反應物加熱至9〇。。歷時2·5小時。 藉由LCMS檢查反應混合物且展示不完全反應，且因此將 反應溫度降低至50°C (外部）且於氮氣下將反應混合物加熱 隔夜。 接著’使反應混合物在水（3〇〇 mL)與乙酸乙酯（300 mL) I28935.doc -90 - 200843779 之間分溶。分離有機物 取水層。將有鱗取物^且ΙΓ (_mL)再萃 、、、口且用鹽水（500 mL)洗滌。藉由 她心破璃料(分離鹽水層後)乾燥有機物。於減壓下 =有機物以產生粗掠色流動油狀物(ΐ6〇ι幻，將其凝固 :、、、濕固體(經2天)。使用逆相層析{isc〇[管柱⑹8)33〇 g](2〇 60/〇乙腈：水）}純化約3 g批量之此物質。將來自所有 純化之適當純溶離份組合且於減壓下蒸發以產生呈淺褐色 粉末狀固體之純標題化合物（5.1530 g)。
MS計异值（C16H26N6〇2)+=334。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+==335。 NMR (CDC13): 6·95 (2H，寬單蜂），6.52 (1H，寬單峰）， 4·10 (3H，s)，4·〇1-3.92 (2H，m)，3.80-3.73 (2H，m)，3.44- 3.29 (4H，重疊多重峰），2 14-2 〇〇 (1H，爪)，i Μ」34 (8//，重疊多重峰），〇 98>〇 91 (3H，m)。 註解··含有殘餘曱酸。 中間物12 : TV、丁基·8_甲氧基-9兴四氫_2丑·哌喃_2_基甲基）· 9ii_ 嘌呤-2,6_ 二胺
於室溫下及於氮氣下，向#2-丁基-8-甲氧基-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（400 mg)於無水N，N-二甲基曱醯胺（6 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（630 mg)。將反應物於60 128935.doc -91 - 200843779 °C下攪拌1·5小時且接著冷卻至5(rc。一次性添加2_(溴甲 基）四氫-2//-旅喃（175 μΐ)，且將反應物加熱至隔夜且 接著於90°C下加熱2小時。將反應物用乙酸乙酯（2〇 ml)稀 釋且用水（10 ml)洗務。將有機層分離且於真空中濃縮。藉 由MDAP半純化產物以得到標題化合物與異構體之混合 物。在無需進一步純化之情況下採用此混合物。 MS計算值（C16H26N602)、334。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=335。 中間物13 : 3-(溴甲基）四氫_2丑·旅喃
於〇c下及於氮氣下，向無水二氯甲烷（28 ml)中之四氫_ 2//-旅喃-3-基甲醇（1 g)中一次性添加三乙基胺（27㈤丨），接 著經1分鐘逐滴添加甲烧績醯氣（〇·87 ml)。將反應物溫至 室溫且將其於此溫度下留置隔夜。將反應混合物用二氣曱 烷（20 ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇㈤丨）洗滌。使有 機層通過疏水性玻璃料至乾且於真空中濃縮以產生黃色油 狀物。於室溫下，向於無水丙酮（40 ml)中之此油狀物中一 -人性添加 >臭化鋰（3 g)。將反應物加熱至回流歷時1小時。 使反應物冷卻至室溫且溶解於二氯甲烷（6〇 中且用水 (20 ml)洗滌。使有機層通過疏水性玻璃料至乾且於真空中 /辰縮藉由二氧化矽層析（40 g)(ISCO)，使用〇-50〇/。環己 烷：乙酸乙酯之梯度溶離來純化產物以得到呈黃色油狀物 128935.doc •92- 200843779 之標題化合物（340 mg)。 ]H NMR (CDC13): δ 3·99 (2H，m)，3·84 (1H，m)，3·41 (1H， m)，3·35·3·21 (2Η，m)，2.05-1.90 (2Η，m)5 1,71-1.59 (2Η， m)，1·38 (1Η，m)。 中間物14 : TV2-丁基-8-甲氧基-9-(四氫-2J7·哌喃-3·基甲基）-9丑-嘌呤·2,6-二胺
於室溫下及於氮氣下，向；V2- 丁基-8-曱氧基-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（100 mg)於無水ν，Ν-二曱基甲醯胺（1 ml)中之溶液中一次性添加碳酸钟（15 8 mg)。將反應物於6〇 C下攢;拌1 ·5小時且接著冷卻至50°C。一次性添加3-(漠曱 基）四氫-2仏哌喃（56 mg)於無水N，N-二甲基甲醯胺（〇.3 ml) 中之溶液且將反應物於5 0 °C下加熱1 6小時。將反應物用乙 酸乙酯（1 5 ml)嫌釋且用皮Γ5 ml、冰絡。收各…β ,、丄,
離劑（20-60%)來純化產物以得到呈黃色油狀物之標題化合 物（45 mg)。 MS計算值（c16H26N602)+=334。 MS實驗值（電噴霧广·（m+H)+=335。 中間物15 ·· 3·(溴甲基）四氫咬鳴 128935.doc -93- 200843779
Br
於0°C下及於氮氣下，向無水二氣甲烷（3〇 ml)中之四氫 吱喃-3-基甲醇（1 g)中一次性添加三乙基胺（2·7 mi)，接著 經3分鐘逐滴添加甲燒確醯氯（1 ml)。於〇°C下攪拌反應物 直至浴中之冰熔化且接著將其於室溫下留置隔夜。用飽和 碳酸氫鈉水溶液（10 ml)洗滌反應混合物。使有機層通過疏 水性玻璃料至乾且於真空中濃縮以產生黃色油狀物（1·7 g)。於室溫下，向無水丙酮（5〇 ml)中之此油狀物中一次性 添加溴化鋰（3.3 g)。將反應物加熱至回流歷時2〇小時。使 反應物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氣 曱烷（5 0 ml)中且用水（25 ml)洗滌。使有機層通過疏水性玻 璃料至乾且於真空中濃縮。藉由二氧化矽層析（4() g) (ISCO)，使用〇·50%環己烷：乙酸乙酯之梯度溶離來純化產 物以得到呈無色油狀物之標題化合物（89〇 mg)。
!H NMR ((CD3)2SO)： δ 3.81-3.73 (2H5 m)> 3.66 (1Η? m)? 3·54 (2Η，m)，3·42 (1Η，m)，2·61 (1Η，⑷，2 〇2 (ιη，叫， 1 ·60 (1Η，m) 〇 中間物16 : 2-丁氧基_8_甲氧基_9_(四氫呋喃_3_基曱基卜 9好-嘌呤_6-胺 128935.doc -94- 200843779
將2-丁氧基-8-曱氧基嗓呤-6-胺三氟乙酸鹽（〇 · 2〇 g) 溶解於無水N，N-二曱基甲隨胺（5 mL)中，用無水破酸舒 (0.3 15 g)處理’加熱至60 C歷時1小時且接著冷卻至室 溫。向上述物質中添加3-(溴曱基）四氫呋喃（〇1〇3 g)且將 反應混合物於50°C下加熱，隔夜。用水（25 mL)使反應混 合物驟冷且將其萃取至乙酸乙酯中（3次，1〇〇 mL組合之總 體積）。將組合之有機相分離且通過疏水性玻璃料至乾。 汽提有機相以產生膠狀物，藉由c〗8逆相層析，使用水（含 有〇. 1%曱酸乙腈（含有0.05%曱酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)2 其純化以付到呈白色固體之標題化合物（97 mg)。 MS計算值（C15H23N503)+=321。 MS實驗值（電噴霧）··（m+H)+=322。 Ή NMR (CDC13): 5.39 (2Η, s), 4.24 (2H, t), 4.08 (3H, s), 3.96-3.85 (3H，重疊多重峰），3.71 (2H，⑷，36〇 (ih，补 2.81 (1H，m)，L93 (1H，m)，[π] 63 (3H，重疊多重峰），’ 1·46 (2H，m)，0.93 (3H，t)。 ’ 中間物16,替代程序：2_(丁氧基）·8_(甲氧基）冬(四氣 呋喃基甲基丑-嘌呤-6-胺 I28935.doc -95- 200843779
將2-丁氧基-8-甲氧基-9//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（4.5 g)、 曱烷磺酸四氫-3-呋喃基甲酯（2·77 g)及碳酸鉀（531 g)於二 曱亞砜（45 ml)中之溶液攪拌且於60。(：下加熱1.5小時，接 著於90°C下加熱2.5小時。使反應物冷卻且將混合物用水 及鹽水稀釋，且與乙酸乙酯一起震盪。過濾存在之不溶性 固體（209 mg產物）且分離有機層。進一步用乙酸乙g旨萃取 水層四次。用水且接著用鹽水洗滌組合之有機層。藉由通 過疏水性玻璃料來乾燥有機層且於真空中濃縮以產生淺標 色固體（4· 18 g)。使此固體自乙腈（25 ml)再結晶以得到產 物（2.28 g)。進一步藉由溶解於二氯甲烷中且用1 μ鹽酸、 鹽水及飽和碳酸氫納洗滌來純化此產物。將有機層經由疏 水性玻璃料乾燥且於真空中濃縮以產生呈奶油色固體之產 物（2·03 g)。 MS計算值（C15H23N503)+=321。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=322。 巾 NMR (CDC13): δ 5·32 (2H，寬單峰），4·27 (2H，t)，4,12 (3H，s)，4.00-3.88 (3H，m)，3·76 (2H，m)，3·63 (1H，m)， 2·85 (1H，m)，1·97 (1H，m)，1.81-1.66 (3H，m)，i.49 (2H m)，0·96 (3H, t) 〇 中間物17 · 2 -丁氧基-8-甲氧基-9· [2-(四氫_2丑-娘味基） 128935.doc -96- 200843779 乙基]-9/Γ-漂吟-6-胺
將無水Ν，Ν·二曱基甲酿胺（5社）中之2-丁氧基{甲氧 基擺嘌呤冬胺三“酸鹽(〇·2 g)用無水碳酸峰化幻 處理且接著加熱至⑽歷時H、時。冷卻至室溫後，隨即 向上述物質中添加4-(2-溴乙基）四氫-2//•哌喃（〇n〇幻且將 反應物溫至50°C，隔夜。用水（5 mL)使反應混合物驟冷且 將其萃取至乙酸乙§旨中（3次，⑽mL組合之總體積）。將 为離之有機層組合且通過疏水性玻璃料至乾。汽提有機相 以產生膠狀物，藉由Clg逆相層析，使用水（含有〇1%曱 酸:l·乙猜（含有〇·05%甲酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)將其純化以 得到呈白色固體之標題化合物（111 mg)。 MS 计异值（c17h27N5〇3)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、350。 H NMR (CDC13): 5.20 (2H, s)? 4.24 (2H5 t), 4J〇 (3H, s)5 3·94 (4H，重疊多重峰），3.31 (2H，m)，1·78-1·65 (6H，重 豐多重峰1·52-1·39 (3h，重疊多重峰），ι·30 (2H，m)， 〇·95 (3H5 t)。 中間物18 · 丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫哌喃基甲 基）-9Η-嗓呤-6_胺 128935.doc -97- 200843779
將無水Ν，Ν·二曱基甲醯胺（5 mL)中之2-丁氧基·8·甲氧 基-9//-嘌呤-6·胺三氟乙酸鹽（〇·2 g)與無水碳酸鉀（〇3i5 g) 一起於60°C下加熱1小時且使其冷卻至室溫，隨後添加3_ (/臭曱基）四氫_2//-哌喃（〇·ι 12 g)。將反應混合物於5〇。〇下 加熱，隔夜。用水（20 mL)使反應混合物驟冷且將其萃取 至乙酸乙酯中（3次，75 mL組合體積）。將有機相分離，組 合且通過疏水性玻璃料至乾。於減壓下蒸發有機相以產生 黃色油狀物，藉由Cls逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸 乙腈（含有0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)將其純化以得到 呈白色固體之標題化合物（105.4 mg)。 MS 計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）··（m+h)、336。 巾丽R (CDCl3): 5·14 (2H，s)，4 % (2h，认 4 i〇 (3h，a 3.88-3.72 (4H ’ 重疊多重峰），3 42 (m,叫，3 27 (ih，d 句， 2.18 (1H，m)，1.80-U3 (4H，重疊多重峰】6ι ι μ (3H，重疊多重峰），133].18 (1H，m)，ο·% (3H，〇。 中間物19 : 2•(四氫呋喃_2_基）乙醇 將四氫夫南2-基乙酸乙g旨（2·5 g)於無水μ)中之 128935.doc •98- 200843779 攪拌溶液冷卻（冰浴）且於氮氣、低於1 5 °c下逐滴添加1 M 於四氫呋喃中之氫化鋁鋰。使反應物溫至周圍溫度且3 h 後再冷卻（冰浴），且在低於10°C下小心地添加5 N氫氧化鈉 (5·5 ml)。接著添加乙醚（50 ml)且10 min後，將所得固體 過濾且用醚充分洗滌。蒸發組合之濾液以產生呈澄清油狀 物之標題化合物，產量1,9 g。 lH NMR (CDC13): δ 4.03 (1H? m)5 3.91 (1H5 m), 3.79 (2H, m)，3·74 (1H，m)，2·82 (1H，s)5 2.03 (1H，m)，1,98-1.84 (2H，m)，1·84-1·70 (2H，m)，1·63-1·50 (1H，m)。 中間物2〇·•甲烷磺酸2-(四氫呋喃-2-基）乙酯 經5 min向2-(四氫呋喃-2-基）乙醇（1·9 g)及三乙基胺（4,4 ml)於無水二氣曱烷（30 ml)中之冰冷卻之攪拌溶液中逐滴 添加甲烧續醯氣（1，59 ml)。經16 h使混合物緩慢溫至周圍 溫度’接著用飽和碳酸氫鈉洗滌。進一步用二氣曱烷萃取 水層且將組合之萃取物用鹽水洗滌，藉由通過相分離濾筒 乾燥且汽提以產生呈淺棕色油狀物之標題化合物，產量 3.1 g 〇 iH NMR (CDC13): δ 4.36 (2H, t)，3·96 (1H，m)，3·86 (1H， m)5 3.74 (1H? m)5 3.02 (3H, s)5 2.01-1.84 (4H, m)? l.sg^ 1 ·40 (2H，m)。 中間物21 : 2-(2_溴乙基）四氫呋喃 128935.doc -99- 200843779 在攪拌下將於丙酮（50 ml)中之甲烷磺酸2-(四氫呋喃_2-基）乙酯（3·1 g)及無水溴化鋰（6·57 g)回流3 h。使其冷卻 後，汽提溶劑且將殘餘物用水處理且用二氯甲烷萃取三 次。將組合之萃取物用飽和碳酸氫鈉洗滌，藉由通過相分 離濾筒乾燥且汽提以產生呈橙色油狀物之標題化合物，產 量 1 ·99 g。 H NMR (CDC13): δ 3·98 (1H，m)，3.85 (1H，m)，3,74 (1H， m)，3·50 (2H，m)，2.12-1.96 (3H，m)，1.96-1.85 (2H，m)， 1.54-1 ·43 (1H，m)。 中間物22 : 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[2-(四氩呋喃-2-基）乙 基]-9/Ϊ-嘌呤-6-胺
• 在攪拌下，將2-丁氧基-8-曱氧基-1//-嘌呤-6-胺三氟乙 酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水N，N-二甲基甲醯胺 (2 ml)中之擾掉混合物於6〇。(^下加熱1 h。添加2-(2-漠乙 基）四氫呋喃（122 mg)且將攪拌混合物於50°C下加熱4 h。 使其冷卻後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。將組 合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由通過相分離濾筒 乾燥且汽提以產生棕色油狀物。藉由C18逆相層析，使用 水（含有0.1%甲酸）_乙腈（含有0 05〇/〇甲酸）作為溶離劑（2〇_ 128935.doc -100- 200843779 60%)來純化此物質且，將適當溶離份組合且蒸發以移除乙 腈。用飽和碳酸氫鈉使殘餘水性混合物呈驗性，用二氯曱 烧萃取三次且藉由通過相分離濾筒將組合之萃取物乾燥， 接著蒸發以得到呈澄清油狀物之標題化合物，產量122 mg。 MS 什异值（Ci6H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=336。 4 NMR (CDC13): δ 5·10 (2H，s)，4.28 (2H，m)，4.12 (3H， s)，4_04 (2H，m)，3·85 (2H，m)，3.71 (1H，m)，1·98 (3H，m)， 1.88 (2H，m)，1.77 (2H，m)，1·51 (3H，m)，0.97 (3H，t)。 中間物23 : W2_丁基_8_曱氧基_9-【2_(四氫呋喃_2_基）乙基卜 9丑-嘌呤·2,6-二胺
在攪拌下將7V2-丁基-8-甲氧基-9/ί-嘌呤-2,6-二胺三氟乙 酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水Ν，Ν-二甲基曱醯胺 (2 ml)中之授拌混合物於6〇下加熱1 h。添加2-(2-溴乙 基）四氫吱喃（122 mg)且將攪拌混合物於5〇°C下加熱4 h。 使其冷卻後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。將組 合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由通過相分離濾筒 乾燥且汽提以產生棕色油狀物。藉由Cu逆相層析，使用 水（含有0.1%曱酸）_乙腈（含有0·05%甲酸）作為溶離劑（2〇_ 128935.doc -101 - 200843779 60%)來純化此物質且將適當溶離份組合且蒸發以移除乙 腈。用飽和碳酸氫鈉使殘餘水性混合物呈鹼性，用二氯甲 烧萃取三次且藉由通過相分離濾筒將組合之萃取物乾燥， 接著蒸發以得到標題化合物，產量107 mg。 MS計算值（C16H26N602)+=334。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=335。 4 NMR (CDC13): δ 4·90 (2H，s)，4.58 (1H，br· t)，4.09 (3H， s)，3.98 (2H，m)，3·86 (2H，m)，3·72 (1H，m)，3·38 (2H，m)， 1.99 (3H，m)，1.88 (2H，m)，1.57 (2H，m)，1.52-1.36 (3H， m)，0.95 (3H，t)。 中間物24:5,6-二氫-2丑-派味-3_曱搭
將濃鹽酸（5.5 ml)添加至水（28 ml)中，接著添加丙烯醛 (33.8 ml)及甲苯（15 ml)。將攪拌之混合物於回流、乃艺下 加熱1 h，屆時回流逐漸減弱。使其冷卻後，添加碳酸鉀 直至王驗性且用醚萃取混合物兩次。將組合之萃取物用鹽 水洗滌，乾燥（NadOO且蒸發為棕色油狀物。於6毫巴壓 力下蒸顧產生王淺κ色流動液體之產物，bp 76-9°C，產量 4 g(14%)。 !H NMR (CDCls)： δ 9.42 (1H5 s), 6.94 (1H, m)? 4.35 (2H? m)，3·82 (2H，m)，2·46 (2H，m) 〇 中間物25:四氫-2/7-哌喃-3-甲路 128935.doc -102- 200843779
於氮氣下，用10%濕披鈀碳催化劑處理乙醇（7〇 ml)中之 5,6-二氫-2//_哌喃」·曱醛（2·98 gm)，接著於周圍溫度及壓 力下氫化30 min。經由矽藻土濾出催化劑且將濾液蒸發， 接著自甲苯再蒸發以產生呈油狀物之產物，產量2.58 g。 NMR (CDC13): δ 9.72 (1Η5 s)5 3.98 (1H? m), 3.82 (1H? m)，3·73 (1H，m)，3·58 (1H，m)，2.49 (1H，m)，1,95 (1H，m)， 1·87 (1H，m)5 ι·70 (1H，m)，」61 (m，m)。 中間物26 : 3-[(E，Z)-2-(甲氧基）乙烯基]四氫-2jy·哌味
將氯化曱氧基曱基三苯基鱗（15.5 gm)於無水THF(40 ml) 中之懸浮液冷卻至-40°C且於氮氣下在攪拌下逐滴添加第 三丁醇鉀（5·08 gm)於無水THF(40 ml)中之溶液。45 min 後，將混合物進一步冷卻至—65。(：且逐滴添加四氫-2//_派 喃-3-曱酸（2.58 gm)於無水THF(1 5 ml)中之溶液。移除冷卻 浴且在使其溫至周圍溫度後，將反應物再攪拌3〇 min。接 著使混合物於冰上驟冷，用醚萃取三次且將組合之萃取物 用鹽水洗滌，乾燥（NajCU)且蒸發，接著與曱笨一起再蒸 發。藉由急驟層析（二氧化矽，0-20%乙酸乙酯-環己烧）純 化粗產物以產生呈無色油狀物之標題化合物，產量2 22 g (69%) ° 'H NMR (CDC13): δ 6.36+5.89 (1Η, m)? 4.53+4.12 (1H5 m), 128935.doc -103- 200843779 3·88 (1H，m)，3.78 (1H，m)， m)，3·10 (1H，m)，2.73+2.20 (2H，m)，1.30 (ιιί，m) 〇 3划 A (3H，s)，3 34 (1H， 〇H, m), 1.84 (1H? m)> i>63 中間物27 : 四風-2丑_旅请_3_基乙搭 στ 向3 [2_(甲氧基）乙烯基]四氫韻 gm)於 m)之授拌溶液中添加2N鹽酸（15mi)qh後， 將混合物用水稀釋且用趟萃取三次。將組合之萃取物用趟 水洗滌，乾燥（Na2S04)a蒸發以產生 ^ 題產物，產量l.79g。 產生…色油狀物之標 ，H NMR (CDCl3)： δ 9·77 〇Η, S), 3.S5 (2Η, m), 3.43 〇H, m), 3.17 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.23 (1H, m), l.9〇 (1H> m), 1·64 (2H，m)，1·27 (1H，m)。 中間物28 : 2-(四氫_2丑·哌喃I基）乙醇
OH
將硼氫化鈉（554 mg)於乙醇（20 ml)中之懸浮液冷卻（冰 冷）且經10 min在攪拌下逐滴添加四氫-2/^哌喃-3_基乙醛 (1 ·88 gm)於乙醇（8 ml)中之溶液。1 5 min後，移除冰浴且 在另外3 h後，將混合物於5〇。(：下加熱i h。冷卻後，蒸發 溶劑且將殘餘物用水處理且用二氣甲烧萃取三次。將組合 之萃取物用稀鹽水洗蘇，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且 蒸發以產生呈油狀物之標題產物。藉由用2 N鹽酸酸化該 128935.doc -104- 200843779 水溶液，用氯化鈉達到飽和且用二氯甲烷萃取三次來推得 另一批產物。如上處理此等萃取物且組合批料以產生i 54 g( 81%)之總產量。 mdR (CDCl3): δ 3·88 (2H，m)，3 7〇 (2H，m)，3 38 ⑽， m)，3·11 (1H，t)，1·89 (1H，m)，1·76 (1H，m)，1.61 (1H，m)， 1·45 (2H，m)，1.22 (2H，m)。OH未見到。 中間物29:甲烷磺酸2-(四氫_2丑-哌喃-3-基）乙酯
將2·(四氫-2//-哌喃·3·基）乙醇（1.54 gm)及三乙基胺（3.3 ml)於二氯甲烷（25 ml)中之溶液冷卻（冰浴）且經5 min在攪 拌下逐滴添加甲烷磺醯氯（119 ml)。當冰浴熔化時，將反 應物緩慢溫至周圍溫度。16 h後，用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗丨條混合物，用二氣甲烷萃取水層兩次且將組合之萃取物 用稀鹽水洗滌，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且蒸發以產 生呈棕色油狀物之標題化合物，產量2 3 8 g。 NMR (CDC13)·· δ 4.27 (2H，t)，3·86 (2H，m)，3·41 (1H， m)，3.14 (1H，m)，3·02 (3H，s)，1·91 (1H，m)，1·8 (1H，m)， "1 (1H，m)，1.63 (3H，m)，1.23 (1H，m)。 中間物30 : 2·丁氧基甲氧基-9_[2_(四氫-2及-哌喃_3-基） 乙基】_9仏嘌呤冬胺
OMe
128935.doc 200843779 在攪拌下，將2-丁氧基-8-甲氧基-9//-嘌呤-6-胺三氟乙 酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水N，N-二曱基甲醯胺 (2 ml)中之攪拌混合物於6〇ι下加熱1 h。添加甲烷磺酸2-(四氫-2/ί-哌喃-3-基）乙酯（142 mg)且將攪拌混合物於60°C 下加熱3 h。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。將組 合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由通過相分離濾筒 乾燥且汽提以產生棕色油狀物。藉由C ] 8逆相層析，使用 水（0·1%甲酸）-乙腈（〇·〇5〇/0甲酸）作為溶離劑（2〇-7〇%)來純 化此物質且將適當溶離份組合且蒸發以移除乙腈。用飽和 碳酸氫鈉使殘餘水性混合物呈鹼性，用二氣甲烷萃取三次 且藉由通過相分離濾筒將組合之萃取物乾燥，接著蒸發以 得到呈棕色油狀物之標題化合物，產量丨〇8 mg。 MS計算值（C17H27N5〇3)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=350。 NMR (CDC13): δ 5·10 (2H，s)，4.28 (2H，t)，4·12 (3H，s)， 3·96 (2Η，t)，3.87 (2Η，m)5 3·38 (1Η，m)，3·12 (1Η，m)，！·96 (1H，m)，1.77 (2H，m)，1·71-1·44 (6H，m)，h2l (2H，m)， 0.97 (3H，t)。 ， ， 中間物31 : TV2-丁基_8_甲氧基·、【八（四氫_2丑哌喃_3基）乙 基]-9及-嗓呤-2，6-二胺
-二胺三氟 在攪拌下，將7V2-丁基_8_甲氧基票呤_2,6 128935.doc -106- 200843779 乙酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水Ν,Ν-二曱基曱醯 胺（2 ml)中之攪拌混合物於60°c下加熱1 h。添加甲烷績酸 2_(四氫-2//-哌喃-3-基）乙酯（142 mg)且將攪拌混合物於60 °C下加熱3 h。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物三次。將 組合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由通過相分離濾 _乾燥且Ά提以產生棕色油狀物。藉由C〗g逆相層析，使 用水（0.1%甲酸乙腈（0·05〇/ο甲酸）作為溶離劑（20_60%)來 純化此物質且將適當溶離份組合且蒸發以移除乙腈。用飽 和碳酸氫納使殘餘水性混合物呈鹼性，用二氯甲烷萃取三 次且藉由通過相分離濾筒將組合之萃取物乾燥，接著蒸發 以得到呈標色固體之標題化合物，產量138 mg。 MS 计异值（c17H28N6〇2)+=348。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=349。 ]H NMR (CDC13): δ 4.89 (2H5 br. s), 4.57 (1H? br. t)5 4.08 (3H，S)，3·88 (4H，m)，3.36 (3H，m)，3.12 (1H，m)，1·97 (1H， m)，1.68-1.52 (7H，m)，L40 (2H，m)，12〇 (1H，m) 〇94 (3H，t)。 ’ 中間物32 : 2-(四氫哌喃_4基）乙醇
於虱虱下，經10分鐘向氫化鋁鋰（12.6 ml，於四氫呋喃 M/合液）於無水四氫呋喃（20 ml)中之冰冷溶液中逐 128935.doc -107- 200843779
之溶液。添加後，將反應物加熱至回流，隔夜。將反應物 冷卻且用乙醚（100 ml)稀釋。將5訄氫氧化鈉水溶液（約1〇 ml)小心地添加至反應混合物中直至停止冒泡。濾出形成 之白色沈澱物。將所得濾液經碳酸鉀乾燥，過濾且於真空 中濃縮。此產生呈無色油狀物之標題化合物（3 3㈡^ MS計算值（C7H14O2)+=i30。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=131。 NMR (DMSO): 4.35 (1H, t), 3.80 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.25 (2H, m), 1.60 〇H, m), 1.54 (2H, m), 1>35 (2R? m)j 1·13 (2H，m) 〇 中間物33:曱烷磺酸2-(四氫-2及-哌喃_4_基）乙酯
向無水二氯甲烷（100 ml)中之2- 於〇°c下及於氮氣下 (四氫-2//-娘鳴-4-基）乙醇（3.3 g)中添加三乙基胺（4 6 mi)， 接著經5分鐘逐滴承‘田、匕2；甚疏备^ 〇 A _ ,、
128935.doc -108- 200843779 NMR (DMSO): 4.24 (2H η 3 so μ ⑷，t)，3·82 (2H，m)，3.80 3·27 (2H，m)，2·50 (5H，m)，uo (2H，⑷。 UH，s)， 中間物34 : 4_(2_溴乙基）四氫-；2仏哌喘
於室溫下，向無水丙酮中之曱烷磺酸2_(四 ^ ^ /7 - σ+ 4-基）乙S旨（5.4 g)中-次性添加溴化鐘（9 g)。在氮氣下，將 反應物加熱至回流歷時4小時。使反應物冷卻至室溫且於 真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷（1〇〇 ml)中且用水 (50 ml)洗條。藉由通過疏水性玻璃料來乾燥有機層，且於 真空中濃縮。藉由二氧化矽層析（4〇 gKISC〇)，使用〇_5〇0/〇 ί哀己院：乙酸乙醋之梯度溶離來純化產物以得到呈無色油 狀物之標題化合物（3.5 g>。 H NMR (DMSO): 3·82 (2H，m), 3.56 (2H，t)，3.26 (2H，m)， 1·75 (2H，m)，1·65 (1H，m)，1·57 (2H，m)，1·16 (2H，m)。 中間物35 : 2-丨(2,2-二甲基戊基）氧基卜9_(四氫_2丑_哌喃_2-基）-9^-嘌呤-6-胺
於5〇C下’向2-氯_9-(四氫_2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺 128935.doc -109- 200843779 (5 00 mg)及2，2-二甲基戊醇（3 · 8 mL)之懸浮液中添加數份氫 化鈉（396 mg，60%分散液）。向所得黏性發泡體中添加另 一部份2,2-二甲基戊醇（1·5 mL)。將反應物於5(Γ(：下攪拌 7 2 h。將反應混合物冷卻，接著小心地用水使其驟冷（1 〇 mL)且用EtOAc(3x25 mL)萃取。將有機物組合，用鹽水（3() mL)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生黃 色油狀物。將此油狀物與曱苯共沸（x3)且藉由Ci8逆相層析 (ISCO)，使用水（〇·ΐ%甲酸）_乙腈（〇 〇5%曱酸）作為溶離劑 (30-80%)來純化所得黏性黃色油狀物以得到呈棕色固體之 標題化合物（372 mg)。 MS計算值（C17H27N5〇2)+=333。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=334。 中間物36 : 8-溴-2_[(2,2-二甲基戊基）氧基】-9-(四氫_2丑·哌 喘-2-基）_9/7-嘌吟-6-胺
於0 C下，向無水氣仿（4〇5 mL)中之八[(2,2_二曱基戊 基）氧基；（四氫哌喃_2·基嘌呤冬胺on mg)中 以單份添加NBS(209 mg)。將反應物溫至室溫且攪拌5 h。 將混合物溶解kDCM(2〇 mL)中且用水（3〇 mL)洗滌。將有 機物分離且使用疏水性玻璃料乾燥，接著於真空中濃縮以 传到呈綠色/棕色黏性發泡體之標題化合物（475 mg)。 128935.doc -110- 200843779 MS計算值（Ci7H26BrN5〇2)+=411/413。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=412/414。 NMR ((CD3)2SO): δ 7·48 (2H，br，s)，5.52 (1H，dd)， 4.08-3.89 (3H5 m)5 3.70 (1H? m), 2.97-2.83 (1H? m)? 2.04-l,94(lH，m)，1.89-1.51(4H，m)，1.35-1.21(4H，m)，0.99-0·91 (6H，s)，0.90-0.84 (3H，m)。 中間物37 · 2-丨(2,2_二甲基戊基）氧基】-8-甲氧基- 9-(四氫_ 2好-旅喃-2-基）-9丑-嗓吟-6-胺
向8-溴-2-[(2,2-二甲基戊基）氧基]·9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嗓呤-6·胺（475 mg)於無水MeOH(3.92 mL)中之溶液 中添加甲醇鈉溶液（0,649 mL，30% wt·於MeOH中）。將反 應混合物於回流下擾拌5 h。將反應物冷卻且於真空中濃 縮以產生橙色殘餘物。將殘餘物溶解於飽和氯化錢溶液 (25 mL)中且用EtOAc(25 mL)萃取。將有機層分離且用水 (I5 mL)洗務。將有機物分離，經MgS〇4乾燥，過渡且於真 空中濃縮以產生呈橙色固體之標題化合物（323 。 MS計算值（C18H29N503)+=363。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=364。 5·37 (1H，dd)，4.05 (1H? m)? 2.72-2.58 H NMR ((CD3)2SO): δ 6.85 (2H? s)5 (3H，s)，4.02-3.83 (3H，m)，3.63-3.54 128935.doc 200843779 (1H，m)，1.97:1.91 (1H，m)，1.77_1·46 (4H，m)，1.31-1.23 (4H，m)，0.93 (6H，s)，0.89-0.83 (3H，m)。 中間物38 : 2-[(2,2-二甲基戊基）氧基]_8_甲氧基_9丑_嘌呤_ 6_胺三氟乙酸鹽
向2-[(2,2_二曱基戊基）氧基]_8_曱氧基_9兴四氫_2/ί-哌喃_ 2-基）-9//-嘌呤-6-胺（323 mg)於無水MeOH(3.23 mL)中之溶 液中添加TFA(0.323 mL)且將反應物於室溫下攪拌48 h。於 真空中濃縮反應物以產生黃色殘餘物。將殘餘物用Et2〇濕 磨且過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物（252 mg)。 MS計算值（C13H2iN502)+=279。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)、280。 中間物39 : 2-【(2,2·二甲基戊基）氧基】甲氧基_9气四氫_ 2好-旅味-4-基甲基）-9丑·嗓呤-6-胺
-6-胺三 设中添加碳 °將反應物 向2-[(2,2-二甲基戊基）氧基]-8-甲氧基^票吟 氟乙酸鹽（252 mg)於無水DMF(3.97 mL)中之溶液中 酸卸（356 mg)。將混合物於60°C下攪拌9〇分鐘。 128935.doc -112- 200843779 冷卻且添加4-(溴甲基）四氫-2丹-哌喃（127 mg)。將混合物 於50°C下攪拌6 h。將反應物冷卻且溶解KEt〇Ac(4〇 mL) 中。用水（2x20mL)洗滌混合物且將有機物分離，經MgS〇4 乾燥且於真空中濃縮以產生黏性油狀物。藉由C】8逆相層 析（ISCO)，使用水（0·1%曱酸）_乙腈（0 05%曱酸）作為溶離 ΗίΙ (3 0-80 Α)來純化粗物質以得到呈灰白色固體之標題化合 物（116 mg) 〇 MS 計算值（C19H31N503)+=377。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=378。 中間物40 : 7V2-戊基冬（四氫_2丑_哌喃·2-基）-9丑-嘌呤_2,6-二胺
向2_氣_9-(四氫-2//-旅喃-2-基）-9//-嗓吟-6-胺（5〇〇 mg)於 無水乙一醇（2.3 mL)中之溶液中添加1·戍基胺（689 mg)。 將溶液於回流（120°C)下攪拌隔夜。將反應物冷卻，溶解於 EtOAc(30 mL)中且用水（2x20 mL)洗滌。將有機物分離， 經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生呈黏性棕色油 狀物之標題化合物（561 mg)。 MS計算值（C15H24N6O)、304。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)、305。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 7.85 (1H5 s)? 6.62 (2Η? s)5 6.22 (1Η? 128935.doc -113- 200843779 t}^ 5·40 〇H5 dd)5 4.01-3.95 (1H, m)5 3.63^3.55 (iH 3*26·3·19 (2H? m)? 2.25.2.13 (1H? m)5l.95(1H5 (1H，m)，1,66 (1H’ m)，1·价1·15 (8片’ m)’ 〇 87 (3H，叫。介 於〇 · 8 1 ’ 6之間的其他質孑之證明-油脂或煙片段。 中間物41 : 2,6_ 二胺 基）-9孖_嘌呤_ 8-溴-iV2-戊基-9-(四氫哌味
NK
將戊基冬（四氫-2H-哌喃-2-基）-9扒嘌口人9 < 不 7 -2,6-二胺 (543 mg)於無水氯仿（4 6 mL)中之溶液冷卻 |芏ϋ C且添加 NBS(334 mg)。將混合物於室溫下攪拌1〇分鐘。將反應物 溶解於DCM(30 mL)中且用水（30 mL)洗滌。將有機物分 離，使用疏水性玻璃料乾燥且於真空中濃縮以產生呈黏性 標色殘餘物之標題化合物（627 mg)，在未加工情況下將其 用於下一步驟中。 MS計算值（C15H23BrN60)+=382/384。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=383/385。 中間物42 : 8-甲氧基-W2-戊基冬（四氫-2/7-派喃_2·基）-9丑-嘌呤_2,6_二胺
128935.doc -114- 200843779 向 8- >臭--戍基- 9- (四氮-2//_11 辰 ^南-2-基）-9//-噪呤·2 6 -胺（607 mg)於無水MeOH(4,75 mL)中之溶液中添加甲醇納 溶液（0.906 mL，3 0% wt· MeOH)且將混合物於下授摔 48 h。於真空中濃縮反應物。將殘餘物溶解於Εί〇Α^25 mL)中且用飽和氯化銨（25 mL)洗滌。將有機物分離，經 MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生呈紅色/棕色黏性 油狀物之標題化合物（520 mg)，在未加工情況下將其用於 下一步驟中。 MS計算值（C16H26N602)+=334。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=335。 中間物43 : 8-甲氧基-7V2-戊基-9丑-嘌呤-2,6·二胺三敦乙 酸鹽
向甲氧基-ΛΓ2 -戊基-9-(四氫-2//-派喃_2_基嗓呤_ 2,6-二胺（520 mg)於無水MeOH(5.2 mL)中之溶液中添加 TFA(0.52 mL)且將混合物於室溫下攪拌48 h。於真空中濃 縮反應物以產生橙色殘餘物，將其用玢2〇濕磨且過濾以產 生呈灰白色固體之標題化合物（223 mg)。 MS計算值（(:^1^1^60)+=250。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=251。 NMR ((CD3)2SO): δ 13.02-12.15 (1H，br.d)，8·33-7·18 128935.doc -115- 200843779 (2H，br.m)，4.04 (3H，s)，3·32-3·17 (2H，m)，159] 47 (2H， m)，1.38-1.20 (4H，m)，0.88 (3H，t)，未見到一個可交換質 子。 、 中間物44 : 8-甲氧基^戊基四氫-2丑_哌喃_心基甲基）_ 9丑-嘌呤·2,6-二胺
於60 C下向8-曱氧基凊2_戊基_9/^嘌呤_2，心二胺三氟乙 酸鹽（223 mg)於無水DMF(3 85 mL)t之溶液中添加碳酸鉀 (339 mg)且將混合物攪拌9〇分鐘。將混合物冷卻至室溫且 整份添加4-(溴甲基）四氫_2仏哌喃（121 mg)。將反應物於 50C下攪拌隔夜，且接著使其冷卻且溶解於Et〇Ac(2〇 中將有機物用水（2x 10 mL)洗務，分離，經MgS04乾燥， 過濾且於真空中濃縮以產生灰白色固體。藉由逆相層 析（ISCO)，使用水（0·1%甲酸）_乙腈（〇〇5%甲酸）作為溶離 劑（20-60%)來純化粗物質以得到呈灰白色固體之標題化合 物（140 mg)。 MS計算值（C17H28N602)+=348。 MS實驗值（電喷霧)：（m+H)+=349。 中間物45 : 2-[(3-甲基丁基）氧基卜9_(四氫-2丑_哌喃_2•基）_ 9好-嘌呤-6-胺 128935.doc -116- 200843779
在攪拌下，經5分鐘向DME(5 mL)中之3-甲基-1-丁醇 (1·03 mL)中添加數份第三丁醇鈉（912 mg)。將混合物於室 溫下授拌直至均質。添加2-氯_9_(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（6〇〇 mg)，接著添加〇ΜΕ(4·6 mL)。將反應物於 11 〇 C下加熱隔夜。使反應物冷卻，溶解於水（2〇 mL)中且 用EtOAc(2x20 mL)洗務。將有機物用鹽水萃取，分離，經 MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生黏性黃色油狀 物。藉由C18逆相層析（ISCO)，使用水（〇·!%甲酸）_乙腈 (0·05%曱酸）作為溶離劑（30-80%)來純化粗物質以得到呈黃 色殘餘物之標題化合物（266 mg)。 MS計算值（c15H23N5O2)+=305。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=306。 中間物46 : 8-溴-2_[(3-甲基丁基）氧基卜9-(四氫-2丑·哌喃_2· 基）_9i/·嘌吟-6-胺
於0C下向2-[(3 -曱基丁基）氧基]-9-(四氫- 2//-娘喃-2-基）· 9/ί-嘌呤-6-胺（266 mg)於無水氣仿（3· 15 mL)中之溶液中添 加NBS( 163 mg)。將反應物溫至室溫且攪拌5 h。將反應物 溶解於DCM(2〇 mL)中且用水（2〇 mL)萃取。將有機物分 128935.doc -117- 200843779 離’使用疏水性玻璃料乾燥且於真空中濃縮以產生呈綠色/ 椋色固體之標題化合物（3 14 mg)。 MS計算值（C15H22BrN502)+=383/385。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)、384/386。 NMR ((CD3)2SO): δ 7.38 (2Η, br.s)? 5.49 (1H, dd)? 4.24 (2H，t)，4.03 (1H，d)，3.68-3.57 (1H，m)，3.03-2.90 (1H，m)， 2.03-1.50 (8//，m)，0·92 (6H，d)。 中間物47 : 2，【(3_甲基丁基）氧基]-8-甲氧基冬（四氫-2仏旅 _ 喃-2-基）-9丑-嘌呤-6-胺
向8_溴-2-[(3-甲基丁基）氧基]-9-(四氫-2//-哌味-2-基）-9//-嘌呤-6…胺（3 14 mg)之溶液中添加曱醇鈉溶液（〇 46〇 mL，30°/〇 wt· MeOH)且將混合物於回流下攪拌4 h。使反 應物冷卻且於真空中濃縮以產生橙色殘餘物。將殘餘物溶 解於EtOAc(20 mL)中且用飽和氯化銨溶液(20 mL)、接著 用水（20 mL)萃取。將有機物分離，經MgSCU乾燥，過渡且 於真空中濃縮以產生呈淺橙色固體之標題化合物（21〇 mg)。 MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、336。 'H NMR ((CD3)2SO): δ 6.81 (2H5 br.s)? 5.34 (1H, dd), 4.26- 128935.doc -118- 200843779 4.15 (2H，m)，4.05 (3H，s)，3.96 (1H，d)，3.61-3.52 (1H，m)， 2·77-2·66 (1H，m)，1.98-1.90 (1H，m)，1.79-1.46 (7H，m)， 0·92 (6H，d) ° 中間物48 : 2-丨(3-甲基丁基）氧基】-8-甲氧基-9丑-嘌呤-6-胺 三氟乙酸鹽
向2-[(3-曱基丁基）氧基]-8-甲氧基·9-(四氫-2/f-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（210 mg)於無水MeOH(2.1 mL)中之溶液 中添加TFA(0.21 ml)且將混合物於室溫下攪拌24 h。於真 空中濃縮反應物以產生黃色殘餘物，將其用Et20(15 mL) 濕磨且於減壓下過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物 (143 mg) 〇 MS計算值（CnH17N502)+=25 1。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=252。 NMR ((CD3)2SO): δ 7.90 (1H，br)，4.38-4.30 (2H，m)， 4·05 (3H，s)，1.79-1.68 (1H，m)，1.65-1.56 (2H，m)，0.93 (6H，d)，未見到兩個可交換質子。 中間物49 : 2-[(3-甲基丁基）氧基】-8-(甲氧基）_9-(四氫-2丑-旅喊-4-基甲基）-9丑-嗓吟-6-胺 128935.doc -119- 200843779
向2-[(3-甲基丁基）氧基]-8 -曱氧基-9//-嘌呤-6-胺三氟乙 酸鹽（143 mg)於無水DMF(2.42 mL)中之溶液中添加碳酸钾 (217 mg)且將混合物於60°C下攪拌90分鐘。將反應物冷卻 且添加4-(演曱基）四氫-2//-0辰喃（77 mg)。將反應物於5 〇 下攪拌隔夜且冷卻至室溫。將混合物溶解於EtOAc(3 0 mL) 中且用水（2x15 mL)萃取。將有機物分離，經MgS04乾燥且 於真空中濃縮以產生黏性黃色油狀物。藉由Cl8逆相層析 (ISCO)，使用水（〇·ι%曱酸）-乙腈（0.05%曱酸）作為溶離劑 (20-60%)來純化粗物質以付到呈澄清黏性油狀物之標題化 合物（52 mg)。 MS計算值（C17H27N503)+=349。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=350。 中間物50 : 2-[(2-甲基丁基）氧基]_9-(四氫_2丑_哌喃_2-基）_ 9/Γ·嘌呤-6-胺
向DME(4 mL)中之2-甲基-1-丁醇（0.855 mL)中添加第三 丁醇鈉（760 mg)。將混合物於室溫下攪拌直至均質。添加 2-氯-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（500 mg)，接著 128935.doc -120- 200843779 添加DME(4 mL)。將反應物於11 0°C下加熱隔夜。將混人 物冷卻且於真空中濃縮以產生黃色殘餘物。將殘餘物溶解 於水（30 mL)中且用EtOAc(2x30 mL)萃取。將有機物分離 且用鹽水（3 0 mL)洗滌。將有機物分離，經MgSCU乾燥，過 濾且於真空中濃縮以產生呈黃色/棕色殘餘物之標題化合 物。在無需進一步純化之情況下將此物質用於下_步驟 中〇 MS計算值（C15H23N5O2)+=305。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=306。 中間物S1 ·· 8_溴-2_丨(2-甲基丁基)氧基]冬（四氫_2丑_哌喝_2_ 基）-9及-嗓吟-6-胺
將2-[(2-甲基丁基）氧基]冬（四氫-2//-哌喃-2-基）-9仏嗓 呤-6-胺（245 mg)於無水氣仿（2·9 mL)中之溶液冷卻至〇°c且 添加NBS(1 50 mg)以產生綠色/棕色溶液。將反應混合物於 室溫下攪拌6 h。將混合物溶解於DCM(20 mL)中且用水（20 mL)洗丨條。將有機物分離，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥 且於真空中濃縮以產生呈綠色固體之標題化合物（292 mg)。 MS計算值（C15H22BrN502)+=383/385。 MS 實驗值（電噴霧）··（m+H)+=384/386。 128935.doc -121 - 200843779 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 7.39 (2H5 br)5 5.50 (1H? dd)? 4.15-4.07 (1H? m)? 4.06-3.95 (2H, m)5 3.70-3.57 (1H5 m)5 3.02- 2.88 (1H, m)? 2.03-1.40 (7H? m)5 1.27-1.13 (1H? m)? 0.99-〇·84 (6H，m) 〇 中間物52 : 2-[(2-甲基丁基）氧基]-8-甲氧基-9-(四氫-21哌 鳴-2-基）-9H-嘌呤-6-胺
向8-溴-2-[(2-甲基丁基）氧基]-9-(四氫-2//·哌喃-2-基）_ 9仏嘌呤-6-胺（284 mg)於無水MeOH(2.54 mL)中之溶液中 添加甲醇鈉溶液（0.416 1111^，3 0%\^.1^011)且將混合物於 回流下授拌1 h。使反應物冷卻且於真空中濃縮。將所得 殘餘物溶解於EtOAc(15 mL)中且傾入飽和氯化銨溶液（15 mL)中。將有機物分離，經MgSCU乾燦，過濾且於真空中 $辰縮以產生呈撥色發泡體之標題化合物（199 nig)。 MS計算值（C16H25N5〇3)+=335。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=336。 NMR ((CD3)2SO): δ 6.87 (2Η, s), 5.35 (1Η? dd), 4.13- 3·91 (6Η，m)，3.66-3.50 (1Η，m)，2·77-2·62 (1Η，m)，1·98_ 1.42 (7H，m)，1.26-1.13 (1H，m)，0.98-0.85 (6H，m)。 中間物53 : 2-[(2-曱基丁基）氧基卜8·(甲氧基）_9i^嘌呤& 胺三氟乙酸鹽 128935.doc -122- 200843779
向2-[(2-曱基丁基）氧基]-8-曱氧基_9·(四氫哌喃_2· 基）·9//•嘌呤-6-胺（199 mg)於無水MeOH(1.99 mL)中之溶液 中添加TFA(0.199 mL)。將混合物於室溫下攪拌24 h。於真
空中濃縮反應物以產生黃色殘餘物。將殘餘物用Et2〇濕磨 且過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物（U1 mg)。 MS 計算值。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=252。 ]H NMR ((CD3)2SO)： δ 8.01-7.46 (2H? br)5 4.20-4.00 (6Η? m)，1.88-1.73 (1Η，m)，ΐ·54-1·4〇 (1Η，m)，1·28-1·12 (1Η， m)，0·99-0·84 (6H，m)。 中間物54 : 2-[(2-甲基丁基）氧基卜8_甲氧基-9_(四氫_2好_哌 喃-4_基曱基）_9丑_嘌呤胺
nr
向2-[(2-曱基丁基）氧基]-8-甲氧基-9仏嘌呤_6_胺（1〇9 mg)於無水DMF(1.86社）中之溶液中添加碳酸斜（165邮) 等此a物於60 C下攪拌9〇分鐘。將混合物冷卻至室溫且 添加4十/臭甲基)四氫-派喃（59 mg)。將反應物於50°C下 128935.doc -123- 200843779 攪拌隔夜且冷卻至室溫。將混合物溶解於EtOAc(l5 mL)中 且用水（2x10 mL)洗滌。將有機物分離，經MgSCU乾燥，過 濾且於真空中濃縮以產生黃色黏性油狀物。藉由C18逆相 層析（ISCO)，使用水（0.1%曱酸乙腈（0.05%甲酸）作為溶 離劑（20-60%)來純化該物質以得到呈黃色油狀物之標題化 合物（4 1 mg)。 MS計算值（C17H27N503)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=350。 中間物55 : 2-[(1-甲基丁基）氧基卜9-(四氫-2丑·哌喃-2-基）-9i/-嘌呤-6-胺
經5分鐘向2_戊醇（3.65 mL)中添加數份第三丁醇鈉（76〇 mg)。將混合物於室溫下攪拌直至均質。添加孓氣(四 氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嗓呤-6-胺（5 00 mg)且將反應物於50 °C下加熱隔夜，接著再加熱72 h。將反應混合物冷卻且用 水（10 mL)使其驟冷’且用EtOAc(3x25 mL)萃取。將有機 物組合，用鹽水（30 mL)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真 空中濃縮以產生呈黏性黃色油狀物之粗標題化合物。 在另一燒瓶中，將2-氯-9-(四氫-2/7-旅喃_2_基）-9//-σ票 呤-6-胺（500 mg)及2-戊醇（3.8 mL)之懸浮液加熱至5(rc。 添加數份氫化鈉（396 mg，60%分散液）且將反應物於5〇〇c 128935.doc -124- 200843779
狀物之粗標題化合物。 將兩種粗反應產物組合且藉由Ci8逆相層析（ISC〇)，使 用水（0·1 /〇甲酸）_乙腈（0·05〇/〇甲酸）作為溶離劑（2〇-6〇%)來 純化以得到呈棕色油狀物之標題化合物（382 mg)。 MS計算值（C15H23N5O2)+=305。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=306。 中間物56 : 8-溴_2-[(1-甲基丁基）氧基卜9-(四氫-2/Γ-哌喃-2· 基嘌呤-6_胺
於〇°C下向2-[(1-曱基丁基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（382 mg)於無水氣仿（4.52 mL)中之溶液中以 單份添加NBS(234 mg)。將反應物溫至室溫且攪拌5 h。將 反應混合物溶解於DCM(20 mL)中且用水（30 mL)洗滌。將 有機物分離，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且於真空中濃 縮以產生綠色/棕色發泡體（493 mg)。 MS 計算值（C15H22BrN502)+=383/385。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=384/386。 NMR ((CD3)2SO): δ 7·44 (2H，br)，5·48 (1H，dd)，5.09· 128935.doc -125- 200843779 4.98(lH，m)，4.07-3.98 (lH，m)，3.68-3,57 (lH，m)，3.02-2.88(lH，m)，2.03-l,91(lH，m)，1.87-1.79 (lH，m)，l,74-h45 (5Η，m)，1.44-1.20 (5Η，m)，0·95-0.85 (3Η，m)。 中間物S7 ·· 2-[(l-曱基丁基）氧基]冬甲氧基冬（四氫_2仏哌 喃基）-9丑-嘌呤-6-胺
向^溴-2-[(1-甲基丁基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃_2_基）_ 9//_嘌呤胺（493 mg)於無水MeOH(4.37 mL)中之溶液中 添加甲醇鈉溶液（0·722 mL，30% wt.於MeOH中）且將混合 物於回流下攪拌6 h。添加另一部份甲醇鈉溶液（〇.12〇 mL，30% wt.於MeOH中）且繼續反應90分鐘。將反應物冷 卻且於真空中濃縮以產生橙色殘餘物。將殘餘物溶解於飽 和氣化銨（25 mL)中且用EtOAc(25 mL)洗滌。將有機物分 離且用水（15 mL)洗滌。將有機物分離，經MgSCU乾燥，過 濾且於真空中濃縮以產生呈橙色發泡體之標題化合物13 mg)。 ^18&十鼻值（(^161125^5〇3) + :=3 35。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=336。 NMR ((CD3)2S0): δ 6·78 (2H，s)，5·33 (1H，d)，5·〇7-4 96 (1Η，m)，4.09-3·92 (4Η，m)，3·62-3·49 (1Η，m)，2.80-2 64 (1H，m)，1·97-1·88 (1H，m)，1.77-1,43 (6H，m)，l，42] 19 128935.doc -126- 200843779 (5H，m)，0.95-0.84 (3H，m)。 中間物58 : 2-[(l-甲基丁基）氧基】-8-曱氧基嘌呤-6-胺 三氟乙酸鹽
向2-[(1-曱基丁基）氧基]-8 -甲氧基-9-(四鼠-2//-派°南-2 -基票呤-6-胺（313 mg)於無水MeOH(3.13 mL)中之溶液 中添加TFA(0.313 mL)且將混合物於室溫下授拌48 h。於真 空中濃縮反應混合物以產生黃色殘餘物，將其用Et20濕磨 且過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物（21 8 mg)。 MS 計算值（CHHnNsOO+iSI。 MS實驗值（電喷霧）：（μ+Η)+=252。 NMR ((CD3)2SO): δ 8，12 (2Η，b〇, 5·20-5.09 (1Η，m)， 4.〇5(3H，s)，1.74-1.52 (2H，m)，1.45-1.27 (5H，m)，0.94-G·85 (3H，m)，未見到一個可交換質子。 中間物59 : 2-【（l-甲基丁基）氧基]-8-甲氧基-9-(四氫-2丑-哌 喃-4-基甲基）_9丑·嘌呤_6•胺
向2-[(1_甲基丁基）氧基]-8-甲氧基_9//_嘌呤-6-胺三氟乙 128935.doc -127- 200843779 酸鹽（218 mg)於無水DMF(3.71 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 (330 mg)。將混合物於60°C下攪拌90分鐘。將反應物冷卻
且添加4-(溴甲基）四氫-2//-略嚼（11 8 mg)。將反應物於5〇°C 下攪拌6 h且冷卻至室溫。將混合物溶解於Et〇Ac(40 mL) 中且用水（2x20 mL)洗滌。將有機物分離，經MgS04乾燥且 於真空中濃縮以產生黏性黃色油狀物。藉由c u逆相層析 (ISCO)，使用水（〇」％曱酸）_乙腈（0.05〇/〇曱酸）作為溶離劑 (20-60%)來純化該物質以得到呈澄清油狀物之標題化合物 (92 mg)。 MS計算值（C17H27N503)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=350。 中間物60 : 2-氣-1丑-嘌呤-6-胺
將2,6-二氯-1//-嘌呤（5 g)與氨溶液（79.2 mL，2 Μ於異丙 醇中）之混合物攪拌且於12(TC下在高壓釜中加熱隔夜。將 反應物冷卻且於真空中濃縮以產生定量產率之呈 人白色固 體之標題化合物。 MS 計算值（C5H4C1N5)+=169/171。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=170/172。 未見到 NMR ((CD3)2SO): δ 8,14 (1H，s)，7·66 (2H， 一個可交換質子。 128935.doc -128- 200843779
向氯嘌呤胺d.57 g)與碳酸鉀（2.57 g)於DMF(55 mL)中之懸浮液中整份添加4气溴曱基）四氫哌喃（2 〇 g)。將混合物於90°C下攪拌隔夜。將反應混合物溶解於氯 仿/異丙醇（3:1，1〇〇 mL)中且用水（1〇〇 mL)萃取。將有機 馨物分離且用氯仿/異丙醇（3:1，2χ5〇 mL)萃取水性物質。將 有機物組合’藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且於真空中濃 縮以產生呈灰白色固體之標題化合物（13() g，52。/〇)。 MS δ十异值（Ci 1 Η!4C1N50)+=267/269。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=268/270。 NMR ((CD3)2SO): δ 8·13 (1H，s)，7.73 (2H，br.s)，4.00 (2H，d)，3·81 (2H，dd)，3.28-3.17 (2H，m)，2.14-1.99 (1H， m)，1.43-1.33 (2H，m)，1·33-1·17 (2H，m)。 • 中間物62 : 8-溴-2-氣-9-(四氫-2好-哌喃_4_基甲基）-9仏嗓 呤-6-胺
於室溫下，向2-氯-9-(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）-9//-嗓 呤-6-胺（1,3〇 g)於無水氯仿（32 mL)中之溶液中添加NBS (2· 16 g)。將反應物於6〇°C下攪拌6 h，將混合物冷卻，溶 128935.doc -129- 200843779 解於DCM(50 mL)中且用水（50 mL)洗滌。使有機物通過疏 水性玻璃料且於真空中濃縮以產生呈棕色固體之標題化合 物（1.36 g) 〇 MS計算值（(^1^41^^50)+=345/347/349。 MS 實驗值（電噴霧）：（M+H)+=346/348/350。 'η NMR ((CD3)2SO): δ 7.91 (2H? br)5 4.04-3.94 (1H? m)5 3.82(2H，dd)，3.31-3.15(2H，m)，2.19-2.01(lH，m)，1.48-1.15 (5H，m)。 • 中間物63 : 2·氣·8_甲氧基-9-(四氫-2好_哌喃-4-基甲基）-9丑-嘌呤-6-胺
向8 -溴-2 -氣-9-(四氫-2//-派喃-4 -基曱基）-9//-嗓呤-6-胺 (1.36 g)於無水MeOH(27.5 mL)中之溶液中添加1 Μ氫氧化 鈉溶液（27.5 mL)且將混合物於回流下攪拌30分鐘。使反應 物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將所獲得之殘餘物用水 (60 mL)濕磨且用EtOAc(120 mL)萃取。將有機層用鹽水 (60 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生 粉紅色/白色固體。將物質溶解於MeOH/DMSO(l:l)中且將 沈澱物自溶液沈降出。濾出固體且藉由Cl8逆相層析 (ISCO)，使用水（0.1%甲酸）_乙腈（0.05%甲酸）作為溶離劑 (10-45%)來純化濾液。將所過濾之固體與自純化所獲得之 I28935.doc -130- 200843779 物質組合以產生標題化合物（192 mg)。 MS計算值（C12H16ClN502)+=297/299。 MS實驗值(電喷霧）：（m+H)+=298/300。 XU NMR ((CD3)2SO)： δ 7.45-7.28 (2H5 m)5 4,10 (3jr 5 S) 3·87-3·73 (3H，m)，3·22 (3H，t)，2.07-1.93 (1H，m)，i 46 1.36 (2H，m)，1·33-1·14 (2H，m)。 中間物64 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基】-9-(四氫-21哌喃2 基）-9/Γ·嘌呤-6-胺
向2-環丙基乙醇（3.45 g)於DME(20 mL)中之混合物中逐 漸添加第三丁醇鈉（3.86 g)。將反應物於氮氣下攪拌30分 鐘，接著添加2-氯-9-(四氫-2//-哌喃·2-基）-9//-嘌呤_6_胺 (2.54 g)及DME(20 mL)。將反應物加熱至回流（110°C)隔 夜，接著再加熱8 h。使反應物於水（100 mL)中驟冷且用 EtOAc(2xlOO mL)萃取。將有機物組合且用鹽水（100 mL) 洗務且使用疏水性玻璃料乾燥。將所得油狀物與甲苯（X 2) 共沸以產生膠狀物。將此膠狀物用Et20濕磨（冷卻之COV 丙酮浴）直至獲得呈黃色粉末之標題化合物（1.579 g)，將其 置放於高真空下歷時24 h。 MS計算值（Ci5H2〗N5O2)+=303。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=304。 128935.doc -131 - 200843779 lU NMR (CDC13)： δ 7 /ITT 、 ^ , 7,85 (1H，s)，5 64 (1H，dd)，5 h br)，4.39 (2H，dt)，4.19_4 ， •U (1H，m)，3·80-3·71 (1H m) 2.13-1.94 (3H，m)，i.83el 59 f5H 、 ，， y ⑽，m)，0.94-0.82 (1H m) 〇.53-〇,43(2H，m)，〇.lM).〇9(2H，m)。 5 )’ 中間物65 : 8-漠m& 【(2_環丙基己基）氧基]!(四氫_2好-哌 味-2-基）-9ΛΓ-嘌呤-6_胺
將2-[(2,丙基乙基）氧基]·9_(四氫咖底喃·2_基）舰嗓 呤冬胺（丨579 g)溶解於氯仿（15紅)中且於冰浴中冷卻至】 C。逐漸添加NBS(l.〇2 g)，將反應溫度保持在2。〇以下。 將反應物攪拌30分鐘(在於冰浴中冷卻下），隨後使其溫至 室溫。接著將反應物授拌6 h。添加氯仿（5〇社）且使混合 物與水(50 mL)分溶且使用疏水性玻璃料使其分離。於減
壓下療發有機物以產生呈棕色發泡體之標題化合物（1867 g) 〇 MS計算值（C15H20BrN5O2)+=381/383。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=382/384。 ]H NMR (CDCI3)： δ 5.62 (1H5 dd)? 5.45 (2Η5 br)5 4.44-4.34 (2Η，m)，4·22-4·14 (1Η，m)，3,72 (1Η，dt)，3·η·2·99 (1Η， m)，2·16-2·07 (1H，m)5 1.90-1.58 (6H，m)，〇·93_〇 82 (1H， m)，0·53-0·46 (2H，m)，0.16-0.10 (2H，m) 〇 128935.doc •132- 200843779 中間物66 : 2-[(2·環丙基乙基）氧基】-8-甲氧基_9_(四氫-2仏 哌喃-2_基）·9丑-嘌呤-6-胺
用甲醇鈉溶液（3.11111^，25^¥1:.^^011)處理8_溴-2-[(2-環 丙基乙基）氧基]-9-(四氫-2//-派喃-2-基）-9//-嗓呤-6-胺 (1.867 g)於無水MeOH(14 mL)中之溶液且於回流下加熱5 h。於減壓下濃縮反應物，隨後使其在EtOAc(l〇〇 mL)與氯 化銨（100 mL)之間分溶。將有機物分離且用EtOAc(100 mL)再萃取水性物質。將組合之有機物用鹽水（1〇〇 mL)洗 滌，分離且使用疏水性玻璃料乾燥。於減壓下蒸發有機物 以產生呈棕色發泡體之標題化合物（845 mg)。 MS計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=334。 ΛΗ NMR (CDC13): δ 5.51 (1H，dd)，5.13 (2H，br)，4·36 (2H， t)，4·13 (3H，t)，3·70 (1H，dt)，2.84-2.72 (1H，m)，2.10-2.01 (1H，m)，1·82·1·53 (7H，m)，0.93-0.82 (1H，m)，0.52-0.45 (2H，m)，0.16-0.09 (2H，m)。 中間物67 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基卜8-甲氧基-9丑·嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽 128935.doc -133 - 200843779
將2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-甲氧基-9-(四氫-2//-哌喃-2-基嘌呤-6-胺（845 mg)溶解於MeOH(10 mL)中且添加 TFA(1 mL)。將反應物攪拌整個週末且於減壓下蒸發至乾 以產生棕色固體。添加EtOAc，且將固體濾出且用更多 EtOAc(總計使用15 mL EtOAc)洗滌。接著，將固體用
Et2〇(5 mL)洗滌且於抽吸下空氣乾燥以產生呈灰白色固體 之標題化合物（93 7 mg)。 MS計算值（CuH15N502)+=249。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=250。 !H NMR (CDC13): δ 7.91 (2H5 br)? 4.24 (2H? t)? 3.93 (3H5 s)，1.53-1.45 (2H，m)，0.71-0.60 (1H，m)，0.34-0.27 (2H， m)，0·02·0.04 (2H，m)，未見到一個可交換質子，存在痕量 銨離子。 中間物68:曱烧磺酸四氫_3·呋喃基甲酯
於〇。〇、氮氣下，向無水DCM(25〇 mL)中之四氫_3_呋喃 甲醇（25 g)中以單份添加三乙基胺（68 mL)。經15分鐘逐滴 添加甲烷、酏氯（24,7 mL)。將反應物溫至室溫且留置整個 週末。將混合物溶解於DCM(50 mL)中且用飽和碳酸氣納 溶液（1GG mL)洗條。制疏水性麵料乾燥有機物且於真 128935.doc -134- 200843779 空中濃縮以產生定量產率之呈棕色油狀物之標題化合物。 lU NMR ((CD3)2SO): δ 4.19-4.08 (2Η, m)5 3.77.3.69 (2H m)，3·66-3·59 (1H，m)5 3.46 (1H，dd)，3.19 (3H，s)，2 6心 2.53 (1H，m)，2.03-1.92 (1H，m)，1·63-1·53 (1H，m)。 中間物69 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基】-8-甲氧基_、（四氫％ 呋喃基甲基嘌呤-6-胺
向2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8 -甲氧基-9//-嘌呤-6-胺三氟 乙酸鹽（300 mg)於無水DMF(5 mL)中之溶液中添加無水碳 酸鉀（457 mg)且將混合物於60°C下加熱1.5 h。將反應物冷 卻至室溫且添加曱烧磺酸四氫-3-σ夫喃基甲S旨（1 64 mg)。將 反應物於90°C下加熱3.5 h，且接著於水（50 mL)中使其驟 冷且用EtOAc(3x50 mL)萃取。將有機物分離，藉由通過疏 水性玻璃料來乾燥且於減壓下蒸發以產生玻璃狀固體。藉 由C18逆相層析（ISCO)，使用水（〇·ΐ%曱酸）-乙腈（0.05%甲 酸）作為溶離劑（20-60%)來純化該物質以產生標題化合物 (1 03.8 mg)。 MS計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=334。 lU NMR (CDCI3)： δ 5.37 (2Η, br)? 4.22 (2H? t)3 4.00 (3H? s)，3.89-3·77 (3H，m)，3.69-3.61 (2H，m)，3.52 (1H，dd)， 128935.doc -135- 200843779 2.80-2.67 (1H，m)，1.91-1.81 (1H，m)，1·65-1·53 (3H，m)， 0.80-0·69 (1H，m)，0.3 9-0.3 2 (2H，m)，0.02- -〇·〇4 (2H， m) o 中間物7〇 : 2-[(五/Z)-2-甲氧基乙烯基】四氫_2好-哌喃
將乙一香也氣（5.33 mL)於DCM(30 mL)中之溶液冷卻至-60 °C且在攪拌下逐滴添加DMSO(7.4 mL)於DCM(l〇〇 mL)中 之溶液’將溫度保持在-5 5 °C與-6 0 °C之間。2 0分鐘後逐滴 添加四氫-2H-哌喃-2-基曱醇（6 g)。30分鐘後，逐滴添加三 乙基胺（3 6 mL)且在另外30分鐘後，使混合物溫至室溫。 30分鐘後，用水處理混合物，震盪混合物且分離各層。用 DCM萃取水層（χ2)且將組合之萃取物用稀鹽水洗滌，使用 疏水性玻璃料乾燥且蒸發為淺色油狀物（3 · 8 g)。藉由正相 層析（ISCO)，使用環己烧/EtOAc作為溶離劑（〇·40%)來純 化該物質以產生澄清油狀物（780 mg)。 將氯化（甲氧基甲基）三苯基鱗（4·69 g)於無水THF中之懸 浮液冷卻至-40°C且在攪拌下逐滴添加第三丁醇鉀（1·54 g) 於無水THF中之溶液。45分鐘後，將反應物冷卻至_65。〇且 將該澄清油狀物（780 mg，以上所製備）逐滴添加於無水 THF中，將溫度保持在_6〇。(：與_65。(：之間。使混合物溫至 室溫且在另外30分鐘後用冰/水使其驟冷。用Et2〇萃取混 合物（x3)且將組合之萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 於真空中蒸發，接著於真空中與甲苯一起再蒸發以產生粗 128935.doc -136- 200843779 物質（3·71 g)。藉由正相層析（ISCO)，使用環己烷/EtOAc 作為溶離劑（0-20%)來純化該物質以產生呈澄清油狀物之 標題化合物（58 1 mg)。 ]H NMR (CDC13)： δ 6.58 + 5.91 (1Η d+d)? 4.81+4.45 (1H? dd+dd)，4·31-4·2 3 + 3.76-3.69 +3.52-3.4 4 (2H，m+m+m)， 4.04-3.95 (1H，m)，3.61+3.56 (3H，s + s)，1.89-1.77 (1H，m)， 1.67-1/32 (5H，m)，約60:40比率之異構體混合物。 中間物71 :四氫-2丑哌喃_2_基乙醛
在攪拌下向2-[(£/Z)-2-(甲氧基）乙烯基]四氫_2i^哌喃 (5 81 mg)於 THF(4 mL)中之溶液中添加 2 N HC1(4 mL)。2 h 後，將混合物用水稀釋且用DCM萃取（x3)。將組合之有機 物用稀鹽水洗滌，經由疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生呈 /豆/月油狀物之標題化合物（5 2 $ m g)。 NMR (CDCI3): δ 9.80 (1Η, t)? 4.01-3.93 (1H? m)? 3.88- 3-7^ (1H5 m)5 3.51-3.43 (1H? m)? 2.63-2.54 (1H5 m)? 2.50- 2*42 (1H? m)? 1.91-1.80 (1H, m)? 1.68-1.48 (4H5 m)? 1.44. 1 ·3 1 (1H，m)。 中間物72 : 2_(四氫_2丑-哌喃-2-基）乙醇
向四氳^哌喃-2-基乙醛（528 mg)於乙醇（5 mL)中之攪 半办液中添加硼氫化鈉顆粒（1 56 mg)。於氮氣下，將混合 128935.doc -137- 200843779 物於50°C下加熱2 h。冷卻後，蒸發溶劑且用鹽水處理殘 餘物。藉由小心添加2 N HC1酸化混合物且用DCM萃取此 混合物（X 3)。將組合之有機物用鹽水洗滌，使用疏水性玻 璃料乾燥且蒸發以產生呈澄清油狀物之標題化合物（465 mg) 〇 ]H NMR (CDCI3)： δ 4.02-3.93 (1Η? m), 3.83-3.73 (2Η5 m), 3·57-3·38 (2Η，m)，2.83-2.74 (1Η，m)，1.88-1.32 (7Η，m)， 未見到經基質子。 中間物73:甲烷磺酸2-(四氫_2丑_哌喃-2-基）乙酯 將2-(四氫-2/^哌喃-2-基）乙醇（465 mg)溶解於無水 DCM(10 mL)中且添加三乙基胺（996 mg)。於氮氣下，使攪 拌之溶液於冰浴中冷卻且經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氣 (3 59 mg)。當冰浴熔化時，將反應物溫至室溫且留置
h。接著，使混合物與飽和碳酸氫鈉溶液一起震盪且用 DCM萃取水層（χ2)。將組合之有機萃取物用鹽水洗務，使 用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生呈棕色油狀物之標題化 合物（71 8 mg)。 1.44 (4H，m)，1.37-1.24 (1H，m)。 ]H NMR (CDCI3): δ 4.43-4.27 3·47-3·35 (2Η，m)，3·〇1 (3Η， (2Η，m)，4.00-3.92 (1Η，m)， s)，1.93-1.78 (3Η，m)，1.64- 中間物74 · 2· 丁氧基甲氧基_9·[2_(四氫_2好_哌喃々·基) 乙基]-9丑-嗓呤-6-胺 128935.doc -138. 200843779
在攪拌下將2-丁氧基-8-甲氧基-9//·嘌呤-6-胺三氟乙酸 鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水DMF(2 mL)中之混合 物於60°C下加熱1 h。添加曱烷磺酸2-(四氫-2/f-哌喃-2-基） 乙醋（142 mg)且於60°C下繼續反應16 h。用水使混合物驟 冷且用EtOAc萃取（χ3)。將組合之有機物用水及鹽水洗 務’使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生粗物質（54〇 mg)。藉由正相層析（ISC〇)，使用〇-2〇0/〇甲醇/Et〇Ac作為溶 離劑來純化該物質以產生呈白色固體之標題化合物（88 mg) 〇 MS計算值（C17H27N5〇3)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=350。
使 2,2- 便Z，2-二甲基四氫 中之溶液冷卻（冰； 派喃_4_甲醛（2.5 g)於乙醇（30 mL) 浴）’且在攪拌下添加硼氫化鈉（665 128935.doc -139- 200843779 mg)。移除該冰浴且使混合物溫至室溫。2 h後將反應物 加熱至50°C歷時1 h，接著使其冷卻至室溫。蒸發溶劑且 將殘餘物用鹽水處理，酸化且萃取至DCM中（χ3)。使組合 之有機物經由疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生澄清油狀： (2.54 g)。 ,H NMR(CDC1M 3·87-3.62 (2H，m)，3 47 (2H d) i 99 1.87 (1H，m)，1.67-1，55 (3H，m)，in 〇6 (8//，m)。
中間物76:甲烧續酸（2,2•二甲基四氣_2仏旅喃_4基）甲醋
將（2,2-二T基四氫孤派喃·心基）甲醇（2 54 §)溶解於無 水00^4(4〇1111^)中且在攪拌下添加三乙基胺（4.9 mL)。於氮 氣下冷卻（冰浴）溶液且經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯（ι·77 mL)。當冰浴熔化時，將混合物緩慢溫至室溫且留置16 h。使混合物與飽和碳酸氫鈉溶液一起震盪且用dcm萃取 水層（x2)。將組合之有機物用鹽水洗滌，使用疏水性玻璃 料乾燥且蒸發以產生標題化合物（3 93 g)。 lHNMR (CDC13)： δ 4.03 (2H, d), 3.82-3.75 (1Η, m), 3.68 (1Η, dt), 3.02 (3H, s), 2.25-2.12 (1H, m), 1.70-1.55 (3H, m)，1.33-1.13 (7H，m)。 ’ 中間物77 : 4-(溴甲基）_2,2_二甲基四氫_2丑·哌喃 128935.doc -140- 200843779
；、元〜M2,2_二甲基四氫-2/f-哌喃-4-基）曱輯（15 ) 與無水溴化鋰(2.72 g)於丙酮(4〇紅)中之混合物於氮氣下 回流4 h。使反應物冷卻且蒸發溶劑。將殘餘物用飽和碳 酸氫納溶液處理且用DCM萃取(χ3)。將組合之有機物用稀 鹽水洗滌，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且蒸發以產生呈 棕色油狀物之標題化合物（123 g)。
HNMR (CDC13): δ 3.82-3.75 (1H, m), 3.7 1-3.62 (!H, m) 3.26 (2H，d)，2.11-1.98 (1H，m)，18〇166 (2H，叫，m 1.08 (8Ή，m)。 ’ 中間物78 : 2-丁氧基-9_【(2,2二甲基四氫_2丑_哌味冰基）甲 基卜8-甲氧基-9/7·嗓呤_6_胺
於氮氣下’在攪拌下將2- 丁氧基-8-甲氧基嘌呤-6- 二氟乙酸鹽（223 mg)與碳酸钾（264 mg)於無水DMF(2 mL)中之混合物於60°C下加熱1 h。添加4-(溴甲基）_2,2-二 甲基四氫-2//-哌喃（158 mg)，且將反應物於6〇°c下攪拌16 h。用水使混合物驟冷且用EtOAc萃取（χ3)。將組合之有機 物用水及鹽水洗滌，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生 棕色油狀物。藉由正相層析（ISCO)，使用5-20%甲醇/ EtOAc作為洛離劑來純化粗物質以產生淺色油狀物（1 $ 1 128935.doc • 141 - 200843779 mg) °藉由正相層析（ISC〇)，使用〇-15〇/〇甲醇/Et〇Ac作為溶 離劑再純化該物質以產生標題化合物（丨6丨mg)。 MS 计异值（c18H29N503)+=363。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=364。 中間物79 : 丁基_9_[(2,2_二甲基四氫·2丑_哌喃基）甲 基卜8_甲氧基-9丑·嘌呤-2,6-二胺
於氮氣下，在攪拌下將ΛΓ2-丁基-8-甲氧基-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水DMF(2 mL)中之混合物於6〇°c下加熱1 h。添加曱燒石黃酸（2,2-二曱 基四氫-2//-哌喃-4-基）曱酯（152 mg)且於50°C下繼續攪拌5 h。將反應物冷卻至室溫且攪拌丨6 h。添加溴化鐘（5〇 mg) 且於5 0 C下繼績加熱5 h，接著於9 0 °C下加熱8 h。用水使 混合物驟冷且用EtOAc萃取（χ3)。將組合之有機物用水及 鹽水洗條，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生粗物質 (210 mg)。藉由c18逆相層析（18〇0)，使用水（〇1〇/〇甲酸）_乙 腈（0·05%曱酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)來純化此物質以產生標 題化合物（75 mg)。 MS 计异值（(^8Η3〇Ν6〇2)+二362。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+η)+=363。 ]H NMR (CDC13): δ 4.92 (2H5 br)? 4.60 (1Η? t)? 4.09 (3Η? 128935.doc -142- 200843779 S)5 3.79-3.68 (3H? m)5 3.65-3.55 (1H5 m)? 3.43-3.33 (2H5 m)5 2.36-2.23 (1H? m)? 1.62-1.53 (2H, m)? 1.51^1.13 (12//, m )，〇 · 9 9 - 0 · 91 ( 3 H，m ) 〇 中間物80 : 3-[(五//)_2_甲氧基乙烯基】四氫呋喃 將氯化（曱氧基甲基）二苯基鐫（13·71 g)於無水thf(4〇 mL)中之懸浮液冷卻至_4(rc且在攪拌下逐滴添加第三丁醇 0 鉀（4.94 g)於無水THF(40 mL)中之溶液。45分鐘後，將反 應物冷卻至-65°C。同時，用鹽水處理四氫_3_呋喃曱醛（8 mL，50%於水中）之溶液以產生混濁懸浮液。用Et2〇(x3)萃 取此懸浮液，且使組合之有機物經硫酸鈉乾燥且於_6〇〇c 至-65 C下將溶液逐滴添加至反應物中。接著，將混合物 溫至室溫。3 0分鐘後，將混合物傾入水中且用Et2〇萃取 (x 3)。將組合之萃取物用鹽水洗)條，經硫酸鈉乾燥且汽提 以產生油狀物。將此油狀物溶解於少量DCM中且裝載於二 籲 氧化石夕I s C 〇濾筒上’且於減壓下移除溶劑。藉由正相層析 (ISCO)，使用0-20% EtOAc/環己烷作為溶離劑來純化粗物 質以產生標題化合物（460 mg)。 ]H NMR (CDCI3): δ 6.37 (0.75H5 d)? 5.92 (0.25H, d)? 4.67 (0.75H，dd)，4·32 (0·25Η，dd)，3.97-3.85 (2H，m)，3·84-3.75 (1H，m)，3·60 (0.75H，s)，3·52 (2·25Η，s)，3·38-3,31 (1H， m)? 3.28-3.19 (0.25H, m)5 2.81-2.69 (0.75H, m)? 2.16^2.03 (1H，m)，1.71-1.58 (1H，m)，約1:3比率之異構體混合物。 128935.doc -143- 200843779 中間物81 : 2-(四氫·3-呋喃基）乙醇 用乙醇（2 mL)及2 N HC1(2 mL)處理3-[(£/Z)-2-甲氧基乙 烯基]四氫呋喃（460 mg)，且將澄清溶液攪拌4 h。將溶液 於50°C下加熱1 h ’接著於室溫下留置1 6 h。藉由添加2 N 氫氧化鈉溶液（2 mL)來中和該酸且用乙醇（3 mL)稀釋。在 攪拌下添加硼氫化鈉（13 6 mg)。3 h後，汽提出溶劑且將殘 餘物用鹽水處理且用2 N HC1小心地酸化。將混合物用 DCM萃取（χ3)，用鹽水洗滌，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸 發為澄清油狀物（200 mg)。將水層組合，用固達到 飽和，用DCM萃取（X3)，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以 產生物質之第二收穫物（1 00 mg)。將此收穫物與澄清油狀 物之第一收穫物（200 mg)組合，且藉由正相層析（ISC〇)， 使用0-20% MeOH/EtOAc作為溶離劑來純化以產生標題化 合物（23 0 mg)。 ]H NMR (CDC13)： δ 3.98-3.83 (2H? m)? 3.82-3.64 (3H, m)3 3.42-3.35 (1H，m)，2.39-2.27 (1H，m)，2·ΐ4-2·〇3 (1H，m)， 1.72-1.64 (2H，m)，1.58-1.51 (1H，m)，未見到羥基質子。 中間物82:甲烷磺酸2-(四氫-3-呋喃基）乙酯
將2-(四氫-3-呋喃基）乙醇（230 mg)溶解於無水dCM(5 mL)中且添加三乙基胺（0·552 mL)。於氮氣下冷卻（冰浴）授 128935.doc -144- 200843779 拌之/谷液且經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯（0·199 mL)。當冰 洛烙化％，使混合物緩慢溫至室溫且留置〗6匕。使混合物 與飽和碳酸氫鈉溶液一起震盪且用DCM萃取水層（x2)。將 、、' a之有機物用鹽水洗滌，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發 以產生標題化合物（3 64 mg)。 H NMR (CDC13): δ 4.32-4.22 (2Η, m)5 3.98-3.73 (4H? m)? 3.44-3.37 (lH，m)，3.03(3H，s)，2.40-2.30 (lH，m),2，18- 2·〇6 (1H，m)，1.95-1.79 (2H，m)。 中間物83 · 3·(2 -漠乙基）四氮u夫^ 0^Br 於氮氣下，在攪拌下使甲烷磺酸2-(四氫呋喃基）乙酯 (364 mg)與無水溴化鋰（780 mg)之混合物於丙酮（1〇 ^^)中 回流4 h。使混合物冷卻且蒸發溶劑。將殘餘物用飽和碳 酸氫鈉溶液處理且用DCM萃取（χ3)。將組合之有機物用稀 鹽水洗務’使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生標題化合 物（308 mg)。 ]H NMR (CDC13): δ 3.97-3.84 (2H? m)5 3.81-3.74 (1Η5 m) 3·46-3·36 (3Η，m)，2.47-2.36 (1Η，m)，2.16-2.06 (1Η，m)， 2.01-1.92 (2H，m)，1.56-1.49 (1H，m) 〇 中間物84 : 2· 丁氧基-8_曱氧基_9_丨2-(四氫·3·呋喃基）乙 基卜9丑-嘌呤-6-胺
v〇
128935.doc 145- 200843779 在攪拌下，將2-丁氧基-8-甲氧基-9尺-嘌呤-6-胺三氟乙 酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水DMF(2 mL)中之混 合物於60 °C下加熱1 h。添加3-(2-溴乙基）四氫ϋ夫喃（123 mg)且繼續反應2 h。用水使混合物驟冷且用EtOAc萃取 (x3)。將組合之有機物用水及鹽水洗滌，使用疏水性玻璃 料乾燥且蒸發以產生油狀物（265 mg)。藉由正相層析 (ISC0)，使用（M5% MeOH/EtOAc作為溶離劑來純化粗物 質以產生標題化合物（102 mg)。 ⑩ MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。 'H NMR (CDC13)： δ 5.15 (2H5 br), 4.32-4.24 (2H, m)? 4.12 (3H，s)，3.99-3.94 (2H，m)，3.93-3.82 (2H，m)，3,77-3.69 (1H，m)，3.39 (1H，dd)，2.19-2.06 (2H，m)，1.90-1.72 (4H， m)，1.59-1.45 (3H，m)，0.97 (3H，t)。 中間物85:曱烷續酸四氫-2/Γ-哌喃-3-基甲酯 • 於〇°C下及於氮氣下，向無水二氯曱烷（140 ml)中之四 氫-2//-哌喃-3-基曱醇（4.92 g)中一次性添加三乙基胺（13.6 ml) ’接著經5分鐘逐滴添加甲磺醯氯（4·3 mi)。將反應物 /凰至至/孤且於此溫度下攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 ml)中止反應。將有機層分離，通過疏水性玻璃料至乾 且於真空中濃縮以產生紅色油狀物（8·8 g)。 NMR (CDC13): δ 4·18«4·08 (2H，m)，3.94-3.88 (1H，m), 128935.doc -146- 200843779 3·81 (1H，m)，3.51-3.43 (1H，m)，3·37·3·31 (1H，m)，3·01 (3H，S)，2·07 (1H，m)，ΐ·85 (1H, m)，1,72-1.56 (2H，m)， 1.47-1.36 (1H，m) 〇 中間物86 ·甲烷磺睃四氫-2丑-哌喃-4-基甲酯
oV
於〇C下及於氮氣下，向無水二氯甲烷（226.3 ml)中之四 泰 氯旅喃基甲醇（6·2 g)中添加三乙基胺（18.1 ml)，接 著添加曱石黃Sf氣（5,4 ml)。將反應物溫至室溫且於此溫度 下留置隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇 ml)洗滌反應混 合物。將有機層分離，通過疏水性玻璃料至乾且於真空中 濃縮以產生淺棕色塊狀固體（1 〇. 1 7 g)。 lR NMR (DMSO): δ 4.06 (2Η, d)? 3.85 (2H? m)5 3.35-3.25 (1H，m)，3.17 (3H，s)，2·50 (1H，m)，2.00_1·87 (1H，m)， 1·58 (2H，m)，1·32-1·20 (2H，m)。 • 中間物87 : 丁基·Μ甲氧基M_[2_(四氫·2丑-哌喃_2_基） 乙基]·9ίΓ-嘌呤-2,6-二胺 NH.
N 在授掉下，將丁基甲氧基-9//-嗓吟-2,6·二胺三氟 乙酸鹽（200 mg)與碳酸鉀（236 mg)於無水dmf(2 mL)中之 混合物於60°C下加熱1 h。添加甲烷磺酸2-(四氫-2//-旅喃- 128935.doc -147- 200843779 2_基）乙酯（142 mg)且於6〇t下繼續反應3 h。用水使混合 物驟冷且用Et〇Ac萃取（x3)。將組合之有機物用水及鹽水 洗滌，使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生粗物質（25〇 mg)。藉由Cu逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）_乙腈（含 有0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇-6〇%)來純化該物質且將適當 溶離份組合1蒸發以移除乙冑。用飽和碳豸氫鈉使殘餘水 性混合物呈鹼性，用二氯甲烷萃取三次且藉由通過相分離 濾筒將組合之萃取物乾燥，接著蒸發以產生75 物質， • f其自鱗/輕汽油再結晶，從而產生呈固體之標題化合物 54 mg 〇 NMR (CDC13)·· δ 4.92 (2H，s)，4·59 (1H，m)，4·10 (3H， s)，3·99 (3Η，m)，3·38 (3Η，m)，3·25 (1Η，m)，1·93-1·37 (11H，m)，1,37-1.23 (1H，m)，〇·96 (3H，t)。 中間物88 : TV2-丁基-8-(甲氧基(四氫·3_呋喃基）乙 基】-9/ί-嗓吟-2,6-二胺
在撥拌下，將# -丁基-8-曱氧基·9//-噪呤_2,6-二胺三氟 乙酸鹽（200 mg)與石炭酸鉀(236 mg)於無水DMF(2 mL)中之 混合物於60°C下加熱1 h。添加3-(2-溴乙基）四氫呋喃，中 間物83(123 mg)且於60°C下繼續反應2 h。用水使混合物驟 冷且用EtOAc萃取（χ3)。將組合之有機物用水及鹽水洗 滌’使用疏水性玻璃料乾燥且蒸發以產生油狀物（261 128935.doc -148 - 200843779 mg)。藉由急驟層析（二氧化矽，5-20%甲醇··乙酸乙g旨）純 化物質且將適當溶離份組合且蒸發以產生標題化合物，產 量 1 8 1 mg 〇 MS計算值（C16H26N602)+=334。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=335。
]H NMR (CDC13): δ 4.96 (2H5 s)5 4.60 (1H? br.t)? 4.10 (3H s)，3·88 (4H，m)，3·73(1Η，m)，3·38 (3H，m)，2.12 (1H，m)， 1.85 (3H，m)，1.57 (3H，m)，1·41 (2H，m)，0·95 (3H，t)。 • 中間物89及中間物90 : 2·丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫呋喃_3_ 基甲基）_9丑-嘌呤-6-胺對映異構體
使用Chiralpak AD 1”X25 cm管柱，用庚烷：卟八90:10溶 離，將2-丁氧基-8-曱氧基-9-(四氫呋喃_3_基甲基）-9//-嘌 呤-6-胺（0·5 gm)分離為其各別對映異構體。將含有較快溶 離物質之溶離份組合且蒸發為固體以產生異構體1，中間 物 89，176 mg。 MS 計算值（Ci5H23N503)+=321。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=322。 H NMR (CDC13): 5.20 (2H，s)，4·28 (2H，t)，4.13 (3H，s) 4·01·3·89 (3Η，重疊多重峰)，3 77 (2H，m)，3·64 (1Η，叫: 2·85 (1Η，m)，1·97 (1Η，m)，[Η] 67 (3Η，重疊多重峰） 1·50 (2Η，m)，〇·96 (3Η，t)。 ： 128935.doc -149- 200843779 將含有較慢溶離物質之溶離份組合且蒸發為固體以產生 異構體2，中間物9❹，m 。 MS什异值(C15H23N5〇3)+=321。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=322。 lH NMR (CDCl3): 5·15 (2H，s)，4·27 (2H，t)，4·13 (3H，s)， 4·01-3·89 (3Η，重疊多重峰），3·77 (2Η，m)，3刺（1Η，⑷， 2·85 (1Η’ m)，1·97 (1Η，m)，1.81-1.67 (3H，重疊多重峰）， 1·50 (2Η，m)，〇·96 (3Η，t)。 馨 中間物89，替代程序：2-( 丁氧基）-8-(曱氧基）-9_(四氫_3_ 呋喃基甲基）-9丑-嘌呤-6-胺（異構體1)
在攪:拌下’將TV2 -丁基-8-曱氧基- 9/ί-。票呤-2,6-二胺三氟 乙酉欠鹽（3·25 gm)與碳酸鉀（3.83 gm)於無水Ν，Ν-二甲基甲酸 胺（30 ml)中之攪拌混合物於6(rc下加熱1 h。添加甲烧石黃 酸四氫-3-呋喃基甲酯（2 gm，異構體1)且將攪拌混合物於 90°C下加熱3 h。蒸發溶劑，添加水且用乙酸乙酯萃取混 合物三次。將組合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由 通過疏水性玻璃料來乾燥且汽提以產生橙色固體。藉由 C!8逆相層析，使用水（0.1%甲酸）_乙腈（〇 〇5〇/〇甲酸）作為溶 離劑（20-60%)來純化此物質且將適當溶離份組合且蒸發以 產生呈淺橙色固體之標題化合物，產量1.56 gm。 MS計算值（C15H23N503)+=321。 128935.doc •150· 200843779 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=322。 中間物90，替代程序：2-(丁氧基）-8-(曱氧基）-9-(四氫_3_ 呋喃基甲基嘌呤-6_胺（異構體2)
在攪拌下，將ΑΓ2-丁基-8-甲氧基-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟 乙酸鹽（3.25 gm)與碳酸鉀（3.83 gm)於無水N，N-二曱基曱酸 胺（30 ml)中之攪拌混合物於6(rc下加熱1 h。添加甲燒石黃 酸四氫-3-呋喃基曱酯（2 gm，異構體2)且將攪拌混合物於 90 C下加熱3 h。蒸發溶劑，添加水且用乙酸乙g旨萃取混 合物三次。將組合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由 通過疏水性玻璃料來乾燥且汽提以產生橙色固體。藉由 0：18逆相層析，使用水（0.1%甲酸兴乙腈（0.05〇/〇甲酸）作為溶 離劑（20-60%)來純化此物質且將適當溶離份組合且蒸發以 產生呈淺橙色固體之標題化合物，產量2.2 gm。 MS 計算值（c15H23N503)+=321。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=322。 中間物91 : 2-{丨2-(乙氧基）乙基]氧基}_9-(四氫_2及-哌哮_2_ 基）_9丑_嘌呤-6-胺
向第三丁醇鉀（9·3 g，82·8 mmol)於1-乙氧基-2_乙醇（7〇 I28935.doc -151 - 200843779 ml)中之撥拌溶液中添 刀Z虱_9-(四虱哌喃_2_基）-9//- 嘌呤-6-胺（7 g，27.6 。將、、e 八 ^ }肘，化合物加熱至80-90T：歷時 2 h。藉由於減壓下墓蘇决 …I米移除大夕數溶劑。使殘餘物在 水與二氯甲烷之間分溶。將二氯甲烷層分離，濃縮以產生 U不色固體，將其用石油趟洗務，於真空中乾燥（Μ &， 92%) 〇 'HNMRCCDCl^V.SedH, s), 6.〇.5.8 (2H? br.s)> 5.61 (1^
d)，4.49 (2H，m)，4.3-4.1 (1H，m)，3·80 (2H，t)，3.8-3.7 (1H， m)，3.60 (2H，t)，2·15-1·9 (3H，m)，1·85-1·55 (3H，m)，1.23 (3H，t)。雜質峰位於 3·75、3 55、12、〇·85 處。 中間物92 : 8-溴-2-{【2_(乙氧基）乙基】氧基卜四氫_2//_哌 味-2-基）-9/Γ-嗓吟-6-胺 〇ΛΛΐνΒΓ 6 在稅拌下，向2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基}_9-(四氫- 2//-派 鳴-2-基）-9//-嗓呤-6-胺（7.8 g，25.4 mmol)於二氯甲烧（iqq ml)中之攪拌溶液中添加NBS(5 g，27.9 mmol)。2 h後，移 除溶劑。經由二氧化矽管柱，使用石油醚：乙酸乙酿2: i作 為溶離劑來純化產物，其為淺黃色固體（7.8 g，79.6%>。 'H NMR (CDC13): 5.9-5.7 (2H, br.s)? 5.57 (1H? d)5 4.55-4.4 (2H，m)，4.2-4.1 (1H，m)，3·78 (2H，t)，3.75-3.6 (1H，m), 3.58 (2H，q)，2.9-3.1 (1H，m)，2.15-2.0 (1H，m)，m5 128935.doc -152- 200843779 (4H，m)，1.21 (3H，t)。 中間物93 : 2-{[2-(乙氧基）乙基】氧基}·8-(甲氧基）_9 (四氫 2丑-哌喃-2_基）-9丑-嘌呤-6-胺
將鈉（1.25 g，54.4 mmol)溶解於曱醇（4〇 ml)中。1〇 min 後’在攪拌下添加8-溴-2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基(四 氫- 2//-旅喃-2-基）-9//-σ票呤·6·胺（7 g，18 mmol)。將混合物 加熱至回流歷時2 h。移除溶劑。於二氧化矽管柱上使用 DCMiMeOH 100:1作為溶離劑來純化殘餘物以產生呈黃色 固體之產物（4.78 g，78.4%)。 lU NMR (CD3〇D): 5.6-5.5 (1H? m), 4.55-4.4 (2H? m), 4.18 (3H，s)，4.15-4.05 (1H，m)，3.9-3.8 (2H，2xm)，3·8-3·7 (1H， m)，3·7-3·6 (2H，q)，2.9-2.75 (1H，m)，2.15-2.05 (1H，m)， 1.9-1.55 (4H，m)，1.25 (3H，t)。未觀察到可交換質子。 中間物94 : 2-{丨2-(乙氧基）乙基]氧基卜8-(甲氧基）-1及-嘌 呤-6-胺三氟乙酸鹽
將2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基}-8-(甲氧基）-9-(四氫-2//-哌 喃-2-基）-9//-嗓 σ令-6-胺（4·78 g，14·2 mmol)溶解於 MeOH (3 0 ml)中且於〇°C下在攪拌下添加TFA(7.5 ml)。於室溫下 128935.doc -153- 200843779 使混合物靜置1天。形成白色固體。將固體濾出且用乙酸 乙酯洗滌，且於真空中乾燥。此產生產物（4 g，80.5%)。 H NMR (CD3OD): 4.6-4.55 (2H9 m)? 4.15 (3H5 s)? 3.85· 3·75 (2H，m)，m pH，q)，118 (;3H，句。未觀察到可交換 質子。 中間物95 : 2-(2-乙氧基乙氧基）_8_甲氧基(四氫仏哌 喃-4-基甲基）-9丑-嘌呤-6-胺
於室温下及於氮氣下，向2_[2_(乙氧基）乙基]氧基_8_(甲 氧基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（500 mg)於無水N，N•二甲 基甲fe胺（4.5 ml)中之溶液中一次性添加碳酸卸（〇·75 g)。 將反應物於60°C下攪拌1·5小時。整份添加甲烷磺酸四氯_ 2//-旅喃-4-基甲酯（〇·29 g)且將反應物於9{rc下加熱3小 時。將反應物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯（2〇 ml)稀釋且 用水（15 ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空 中濃縮。藉由C!8逆相層析，使用水（含有甲酸）_乙腈 (含有0.05%甲酸）作為溶離劑（10-45%)來純化產物以得到呈 白色固體之標題化合物（240 mg)。 MS計算值（C16H25N504)+=35 1。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=352。 NMR ((CD3)2SO): δ 6.81 (2H，s)，4,27 (2H，m)，4 05 128935.doc -154- 200843779 (3H，s)，3·81 (2H，m)，3·73 (2H，d)，3·64 (2H，m)，3.48 (2H， q)，3.22 (2H，m)，2·01 (1H，m)，1.41 (2H, m)，1.23 (2H，m)， 1·12 (3H，t)。 中間物96 : 2-{[2-(乙氧基）乙基】氧基卜8-(甲氧基）-9·(四氫· 2iy-哌喃-3_基甲基）-9iy_嘌呤_6_胺
於室溫下及於氮氣下，向2_{[2_(乙氧基）乙基]氧基卜8_ (甲氧基）-9//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（500 mg)於無水N，N-二 曱基甲酸胺（6.0 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（〇·75 g)。將反應物於60°C下攪拌1.5小時。一次性添加甲烷磺酸 四氫-2//-旅喃，3-基甲酯（0·29 g)於無水N，N-二甲基甲醯胺 (1 ·0 ml)中之溶液且將反應物於9〇它下加熱2小時。將反應 物冷卻至室溫且接著用乙酸乙酯（2〇 ml)稀釋且用水（1〇 ml) 鲁 洗滌。於真空中濃縮有機層。藉由C1 s逆相層析，使用水 (含有〇·1〇/〇甲酸）_乙腈（含有〇·〇5%甲酸）作為溶離劑（1〇_ 60%)來純化產物以得到呈澄清黏性油狀物之標題化合物 (245毫克），其於室溫下結晶（245 ing)。 MS計算值（C16H25N504)+=：351。 MS實驗值（電噴霧）··（m+h)+=352。 中間物97 ·· 2][i-甲基_2_(甲氧基）乙基]氧基}冬（四氮. 旅喃_2_基）-9丑-嘌吟_6-胺 128935.doc -155- 200843779
向第三丁醇鉀（9.3 g，82.8 mmol)於1_甲氧基_2丙醇（70 ml)中之攪拌溶液中添加2-氣-9-(四氫-25哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（7 g，27.6 mmol)。將混合物加熱至8〇-9〇。〇歷時 4 h。接著’藉由於減壓下蒸發來移除大多數溶劑。使殘 餘物在水與二氯甲烧之間分溶。將二氯甲烷層分離，濃縮 以產生棕色油狀物（7.2 g，84.7%)。 H NMR (CDC13): 7·84 (1H，s)，5·8·5.55 (2H，br.s +1H，m)， 5.45-5_3(lH，m)，4.2-4.05(lH，m)，3.8_3.6(2H，2xm)，3.5_ 3·42 (1H，m)，3.40 (3H，s)，2·1，1·9 (3H，m)，1.8-1.55 (3H， m)，1·35 (3H，dd)。雜質峰位於 5.05、3 38、i.21、1.12 處。 中間物98 : 8-溴甲基-2-(甲氧基）乙基】氧基}_9_(四 氮-2仏哌喃_2_基）_9仏嘌呤-6-胺
向2-{[1-甲基_2-(甲氧基）乙基]氧基卜9-(四氫-2/7-哌喃_2_ 基）9//-¾ 呤-6-胺（7.2 g，23.4 mmol)於二氯甲烷（1〇〇 ml) 中之攪拌溶液中添加NBS(46 g，25·8 mm〇1)。4 ^灸，移 除溶劑。於二氧化矽管柱上使用石油醚··乙酸乙酯2:1作為 128935.doc -156- 200843779 溶離劑來純化產物。此產生產物（7.3 g，8 1.1 %)。 lU NMR (CDC13): 5.9-5.65 (2H, br.s)? 5.65-5.55 (1H, m)5 5.4-5.2 (1H5 m)5 4.2-4.05 (1H, m), 3.8-3.6 (2H? m)5 3.55- 3.42 (1H，m)，3.40 (3H，2xs)，2.9-3.1 (1H，m)，2.15-2,0 (1H， m)5 1，9-1，5 (4H，m)，1·37 (3H，dd)。 中間物99 : 2_{[1-曱基-2-(曱氧基）乙基】氧基卜8_(甲氧基> 9-(四風- 2/Γ-旅味-2-基）-9/Γ-嗓吟-6-胺
將鈉（1.16 g，50· 5 mmol)溶解於甲醇（4〇 ml)中且在授摔 下添加8-溴-2-{[1_甲基-2-(甲氧基）乙基]氧基}_、（四氫_2好_ 旅喃-2-基）-9//•嗓吟-6-胺（6·5 g，16.8 mmol)。將混合物加 熱至回流歷時2 h。藉由蒸發移除溶劑。於二氧化石夕管柱 上，使用DCM:MeOH 150:1作為溶離劑來純化殘餘物。此 產生產物（4·7 g，82.9%)。 NMR (CD3OD): 5.6-5.5 (1H? m)? 5.4-5.3 (1Η, m)5 4 2〇 (3H，s)，4.2-4.1 (1H，m)，3.8-3.6 (2H, 2xm)，3·6·3·5 (1H m)，3.45 (3H，2xs)，2.95-2.8 (1H，m)，2.2-2.05 (1H，m) ! 9 1·6 (4H，m)，1·40 (3H，dd)。未觀察到可交換質子。 中間物100 : 2-{丨1-甲基-2-(甲氧基）乙基】氧基}_8_乂甲氧基） 91嘌呤-6-胺三氣乙酸鹽 128935.doc -157. 200843779
在攪拌下，將TFA(7.5 ml)添加至2-{[1·曱基-2-(曱氧基） 乙基]氧基}-8-(甲氧基）-9-(四氫辰喃-2-基）-9//-嘌吟-6-胺（4·7 g，13.9 mmol)於Me OH( 3 0 ml)中之溶液中。於室溫 下，使混合物靜置1天。形成白色固體，將其濾、出且用乙 酸乙酯洗滌。此產生產物（3 7 g，76.1%)。 H NMR (CD3〇D): 5.55-5.4 (1H，m)，4_16 (3H，s)，3.7-3.55 (2H，m)，3.39 (3H，s)，1·4〇 (3H，d)。未觀察到可交換質 子。 中間物101 : 2-{[1·甲基-2-(甲氧基）乙基】氧基}·8·(甲氧基）_ 9-(四氫jiy-哌喃_4_基甲基嘌呤·6_胺
• 於室溫下及於氮氣下，向曱基-2-(曱氧基）乙基]氧 基}4-(甲氧基）_9丑-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（50〇 mg)於無水 N，N-二甲基甲醯胺（4.5 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀 (〇·75 g)。將反應物於6{rc下攪拌ι·5小時。一次性添加甲 烷磺酸四氫_2扒哌喃_4_基甲酯（0.29 g)且將反應物於90Ό 下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫且接著，用乙酸乙酯 (20 ml)稀釋且用水（15 mi)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥， 過濾且於真空中濃縮。藉由C〗8逆相層析，使用水（含有 128935.doc -158- 200843779 Ο·1°/〇甲酸）-乙腈（含有〇·〇5%曱酸）作為溶離劑（1〇_45〇/〇)來純 化產物以得到呈黏性澄清油狀物之標題化合物（26〇 mg)。 MS計算值（C16H25N504)+=35 1。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=352。 H NMR ((CD3)2SO): δ 6·77 (2H，s)，5.16 (1H，m)，4.05 (3Η，s)，3.81 (2Η，m)，3·72 (2Η，d)，3·48 (2Η，m)，3.28 (3Η， s)，3.22 (2H，m)，2·01 (1H，m)，1·41 (2H，m)，1·24 (2H，m)， 1.21 (3H，d)。 ® 中間物102 : 2-U1-甲基_2_(甲氧基）乙基]氧基}-8-(甲氧基）-9-(四虱·2/ί-旅味-3·基甲基）_9丑_嗓呤胺
於至溫下及於氮氣下，向甲基_2气曱氧基）乙基]氧 基}-8-(曱氧基）-9f嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（5〇〇 mg)於無水 N，N-二甲基甲醯胺（6 〇 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀 (〇·75 g)。將反應物於6(rc下攪拌15小時。一次性添加甲 烧磺酸四氫心·旅喃I基甲g旨（G 29 g)於無水N，义二甲基 甲醯胺（ι·ο ml)中之溶液且將反應物於9(rc下加熱2小時。 將反應物冷卻至室溫且接著用乙酸乙醋（2〇 mi)稀釋且用水 (1〇 ml)洗滌。於真空中濃縮有機層。藉由&逆相層析， 使用水（合有〇·1%甲酸）_乙腈（含有〇〇5%甲酸）作為溶離劑 (10-60%)來純化產物以得到呈澄清黏性油狀物之標題化合 128935.doc -159- 200843779 物（300 mg) 〇 MS計算值（C16H25N504)+=35 1。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=352。 中間物103 : (2-環丙基乙基）胺
nh2 於〇°C下，經12分鐘向氫化鋁鋰於乙醚（4〇顶1)中之丨〇 m 洛液中逐滴添加濃硫酸（1·〇9 ml)。將反應物溫至室溫且授
拌=時。經10分鐘將環丙基乙猜（1〇6 g)於乙謎（5响中 之，液逐滴添加至反應⑽中。冑反應4勿加熱至回流歷時2 "寸~部至〇。且藉由緩慢添加水使其驟冷。添加氫氧 鈉（2 g)於水（18 ml)中之溶液且將有機相自所得白色沈澱 物中傾析出。用乙_(2x2〇 ml)沖洗沈殿物。於真空中濃縮 組合之有機物(30t，300毫巴)以得到呈無色油狀物之標題 化合物（1.10 g)。
]H NMR ((CD3)2SO): δ 2.58m)，0.36 (2Η，m)，-〇·〇1 (2Η，中間物104 ··環戊基甲基胺 (2Η，t)，1·23 (2Η，q)，0·68 (1Η，m)。未觀察到ΝΗ2質子。 於至皱下，經10分鐘向氫化鋁鋰於無水乙醚（27爪丨）中之 u =容液中逐滴添加環戊烧甲腈（2 g)於無水乙醚㈨叫 〜液將糸色/谷液於室溫下攪拌24小時。將所得粉紅 色/谷液冷卻至〇。〇域慢添加5.0 Μ氫氧化鈉溶液（1〇 ml)直 128935.doc 200843779 至停止1泡。自已形成之白色沈澱物過濾反應物。將澹液 經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃縮(室溫，2〇〇毫巴)以得 到呈澄清油狀物之標題化合物（1.6 g)。 lH NMR ((CD3)2S〇): δ 2.63 (2Η? d)? 1.92 (1Η? m)5 ι.77 (2Η, m), 1·57 (4Η，m)，l18 (2Η，m)。未觀察到 ΝΗ2質子。 中間物105 : 8·演Κ環戊基甲基）各（四氮仏旅味冰基 甲基）-9丑-嘌呤_2,6_二胺
將2-氯-9-(四氳哌喃-4_基甲基嘌呤_6_胺（15〇 mg)於環戊基胺（276 mg)中之溶液於微波中於17〇〇c下加熱 兩刀鐘於真二中》辰縮反應混合物。於室溫下，向無水氯 仿（2 mL)中之所得黃色殘餘物中一次性添加nbs(12〇 mg)。將反應物於室溫下攪拌1〇分鐘。添加更多nbs(15〇 mg)且將反應物於室溫下再攪拌3〇分鐘。於真空中濃縮反 應物且藉由C〗8逆相層析，使用水（含有〇1〇/〇曱酸）_乙腈（含 有0·05°/ο甲酸）作為溶離劑（20-60%)來純化產物以得到呈白 色固體之標題化合物（4〇 mg)。 MS 計算值（C17H25BrN6O)+=409/410。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+Η)、41 0/411。 中間物106 : 7V2-(環己基甲基）-9-(四氫_2丑_哌喃_4_基甲基卜 9Η-嘌呤-2,6-二胺 128935.doc -161 - 200843779
將2-氯-9-(四氫·2//·略喃-4·基甲基嗓呤-6-胺（1 50 mg)於環己基胺（363 μΐ)中之溶液於微波中於17(rC下加熱 五分鐘。使粗反應混合物經受C1S逆相層析，其中使用水 (含有0.1%曱酸）-乙腈（含有〇·〇5%曱酸）作為溶離劑（2〇_ 60%)，以得到白色固體（98 mg)。 MS計算值（C18H28N60)+=344。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=345。 4 NMR ((CD3)2SO): δ 7.64 (1H，s)，6·54 (2H，s)，6.20 (1H， m)，3·84 (4Η，m)，3·21 (2Η，m)，3·08 (2Η，m)，2·09 (1Η，m)， 1·78-1·52 (6H，m)，1·40 (2H，m)，1.30-1.10 (5H，m)，0.89 (2H，m) 〇 中間物107 : 8-溴-TV2-(環己基甲基）-9-(四氫-2丑·哌喃-4-基 甲基）-9丑-嘌呤-2,6-二胺
於室溫下，向7V2-(環己基甲基）-9-(四氫哌喃-4-基甲 基）-9//- '吟-2,6 -二胺（90 mg)於無水氯仿（1 mL)中之溶液 中一次性添加NBS(46 mg)。在室溫下，將深棕色反應物攪 拌1小時。將反應物用DCM(15 mL)稀釋且用水（5 mL)洗 128935.doc -162- 200843779 滌。使有機物通過疏水性玻璃料且於真空中濃縮。 MS计异值（c18H27BrN6〇)+=422/424。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=423/425。 中間物108:四氫-2ΛΓ-哌喃_4_基曱醇
將無水THF(l〇 mL)中之四氫_2丹-哌喃羧酸甲酯 (SC/143233，Alddch)(5.〇 g)逐滴添加至！ Μ氫化鋁鋰於 THF(32 mL)中之冷卻溶液中，將溫度保持在10°C以下。完 成添加後，隨即使放熱平息，接著將反應混合物溫至室 溫。接著，將反應物攪拌2小時。藉由極小心地添加水（2 mL)及冷卻，接著添加2 >|氫氧化鈉mL)來中止反應。接 著，向所得懸浮液中添加水（丨〇〇 mL)且接著用二氯曱烷 (100 mL，3次）萃取。將有機層分離，組合且藉由通過疏 水性玻璃料來乾燥。於減壓下蒸發有機物以產生無色流動 油狀物，接著，於室溫下將其置放於高真空下歷時3〇分 鐘。此產生呈無色流動油狀物之標題化合物（2.4367 。 H NMR (CDC13): 4.04-3.96 (2H，m)，3.54-3.47 (2H，m)， 3·46-3·36 (2H，m)，1·82-1·61 (3H，m)，1·57]·5〇 (1H，m)， 1.40-1.27 (2H，m)。 中間物109 ·· 2,6-二氣-9-(四氫·2/ί-哌喃-4-基甲基）-9及_ 嘌呤 128935.doc -163· 200843779
將四氮秦辰喃_4_基甲醇（2 44 g)與π二氣嗓。令⑽ g)之混合物溶解於無水THF(25 mL)中。向此溶液中添加三 苯基鱗（5.51 g)’接著逐滴添加氮雜n異㈣（414
mL)。將反應物之溫度保持在价以下（需要稍微用水浴冷 卻）。將反應物於周圍溫度下㈣隔夜，隨後用水（⑽叫 使其驟冷且將其萃取至乙酸乙醋（5〇 mL，兩幻中。接 著，用水(⑽mL)洗務分離且組合之有機層。將有機層分 離且接著藉由通過疏水性玻璃料來乾燥，隨後於減壓下蒸 發以產生淺黃色黏性油狀物。藉由二氧化碎層析（isc〇)， 使用0-100%乙酸乙醋：環己烷來部分純化該物質。 所需產物溶離為兩個峰。70%乙酸乙酯：環己烷時溶離峰 1。100%乙酸乙酯時溶離峰2。 NMR(CD3〇D)展示兩種批料相同，例外之處在於第二峰戋 多或少地含有更多作為雜質之氧化三苯基膦。峰丨：4 NMR (CD3OD): 8·56 (1H，s)，4·24-4·20 (2H，m)，3 96_3 9〇 (2H，m)，3.42-3.33 (2H，m)，2·30-2·17 (1H，m)，155」34 (5H ’重疊多重峰）。[7,69_7·52 (15H，重疊多重峰）·氧化 二本基膦雜質]。標題化合物：氧化三苯基麟雜質 (1:0,92) 〇 、 峰 2 ·· iH NMR (CD3〇D)··NMR (CD3OD)·· 8·56 (1H s) 128935.doc -164- 200843779 2^1 η ΠΗ m)，3'96'3'90 (2H，m)，3·42'3·33 .-2·17 (1H, m), i.sww (5H，重疊多重峰）。[7 69_ :广⑽二重疊多重峰)_氧化三苯基膦雜質]。標題化合 物·氧化二本基膦雜質（1:054)。 將兩種批料組合以產生標題化合物（3.0833 g，粗）及作 為雜質之三苯基膦。 MS計算值（cnH12Cl2N4〇)+=286, 288, 290。 MS 實驗值（電噴霧）··（m+h)+=287, 289, 29ι。 中間物110 : 氣四氫*旅味-4-基甲基）_9㈣岭- 6·胺
將2,6-二氣-9-(四氫_2//-哌喃-4-基甲基）-9//-嘌呤（3·08 g’含有氧化三苯基膦）與2 μ於ΙΡΑ中之氨（50 mL)—起於 50 C下加熱’隔夜。接著，將反應混合物蒸發至乾以產生 黃色固體。使用曱醇（5 0 mL)使此物質（3.2089 g)再結晶， 且冷卻後將所得固體過濾且用曱醇（5 mL)洗滌以產生標題 化合物（1.5554 g)。將濾液蒸發且自曱醇（25 mL)再結晶， 且冷卻後將所得固體過濾以產生第二收穫物（〇·2324幻且 根據NMR及LCMS與第一批相同。 4 NMR (CD3OD)·· 8.06 (1Η，s)，4·10-4·05 (2Η，m)，3.96、 3,88 (2H，m)，3,41-3.32 (2H，m)，2,23-2.10 (1H，m)，1.53^ 128935.doc -165· 200843779 1·45 (2H，m)，1·43-1·30 (2H，m)(NH2 交換）。 MS計算值（¢^1^4(:11^50)+=267, 269。 MS實驗值（電喷霧）··（M+H)+=268, 270。 中間物111 : 2-[(2_甲基丙基）氧基]-9-(四氫-2孖-哌喃-4_基 甲基）-917-嘌呤-6-胺
將2-氯-9-(四氫-2//-哌喃-4-基曱基）-9//-嘌呤-6-胺（〇.2〇 g)添加至2-甲基-1-丙醇（2 mL)及第三丁醇鈉（0.288 g)之懸 浮液中。將混合物於105 °C下以微波加熱30分鐘。用乙酸 乙醋（5 0 mL)稀釋反應混合物，隨後用水洗滌。將有機物 刀離且藉由通過疏水性玻璃料來乾燥，隨後於減壓下汽提 出揮發物以產生粉紅色固體。將此物質用乙醚濕磨且過濾 以產生呈粉紅色固體之標題化合物（9丨1 mg)。 H NMR ((CD3)2SO): 7·89 (1H，s)，7·14 (2H，寬單峰）， 4.02-3.90 (4H? m)? 3.85-3.76 (2H5 m)? 3.31-3.13 (2H? m)? 2·15-1·92 (2H，略微重疊 1·16 (2Η，m)，1·〇〇-〇·92 (6Η，m)。 MS計算值（C15H23N5O2)+=305。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、306。 中間物112.8-/臭-2-【(2-甲基丙基）氧基卜9_(四氫_2/^旅喃_ 心基曱基）-9ΛΓ-嗓呤-6-胺 128935.doc -166- 200843779
將2_[(2_甲基丙基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）-9//- 嘌呤-6-胺（88 mg)溶解於冰乙酸（1·5 mL)中，隨後添加乙酸 納（355 mg)。接著，使以上物質於冰浴中冷卻，隨後逐漸 添加溴（0.2 mL)。將反應混合物溫至室溫，隨後加熱至7〇 C (外部溫度）歷時4小時。用10%(w/v)硫代硫酸鈉溶液使反 應混合物驟冷（變為淺黃色，而無進一步變化）且接著，藉 由添加2 Μ氫氧化鈉將pH值調整至6_7。接著，將此物質萃 取至乙酸乙酯（20 mL，3次）中。將有機層分離，組合且藉 由通過疏水性玻璃料來乾燥。使有機層於減壓下蒸發且接 著與甲苯共沸以產生呈淺黃色固體之標題化合物（〇.1〇 g)。接著，在無需純化之情況下將此物質用於下一階段 中。 4 NMR (CD3OD): 4.11-4.07 (2H，m)，4·05-4·01 (2H，m)， 3.96-3.86 (2Η，m)，3·40-3·25 (2Η，m)(因殘餘質子 CHD2〇D 而略微模糊），2.29-2.16(111，111),2.14-2.00(111，111)，1.55· 1·37 (4H，m)，1·06-0·90 (6H，m)(NH2 交換）。 MS計算值（C15H22BrN502)+=383, 385。 MS實驗值（電喷霧）：（μ+η)+=384, 386。 中間物113 : 2-【(2-環丙基乙基）氧基卜8-(甲氧基）冬（四氫_ 2丑-哌喃-4-基甲基）_9好_嘌呤-6-胺 128935.doc -167- 200843779
將2-[(2-環丙基乙基）氧基]曱氧基_9/^嘌呤_6_胺三氟 乙k鹽（0.30 g)與於無水dmF(5 mL)中之碳酸鉀（無水， 0.46 g)—起於6〇°c下加熱1小時。將反應物冷卻至室溫， 隨後添加無水DMF(1 mL)中之4_(溴甲基）四氫_2扒哌喃 (0.16 g)。接著將反應混合物加熱至5〇它隔夜。使反應物 於水（50 mL)中驟冷且用乙酸乙酯（5〇 mL，3次）萃取。將有 機層組合且用鹽水（5〇 mL)洗條。將有機層分離且藉由通 過疏水性玻璃料來乾燥，隨後於減壓下蒸發以產生油狀 物。藉由Cu逆相層析，使用水（含有〇·ρ/〇甲酸）_乙腈（含有 0·05%曱酸）作為溶離劑（20-60%)來純化此物質。藉由逆相 層析（20-60%乙腈：水）純化此物質。此產生呈白色固體之伊、 題化合物（0.1279 g)。 咕 NMR (CDC13): 5.14 (2H，寬單峰），4·39·4.32 (2H， 5 1 ) ! 4·12 (3Η，m)，4.00-3.92 (2Η，m)，3·85·3,79 (2Η，m)，2 19 2.07 (1Η，m)，1·80-1·62(表示 2Η，m [隱藏在水峰下])， 1·54-1·34 (4H，m)，0.91-0.81 (1H，m)，〇·91-〇·8ΐ (2H m) 0·50-0·08 (2H，m)，0,14-0.08 (2H，m)。 MS計算值（C17H25N5〇3)+=347。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=348。 中間物114 : 2-[(環己基甲基）氧基]_9_(四氫j丑_娘味 128935.doc -168- 200843779 基）-977-嗓呤-6-胺
用1，2 -二甲氡其7 丞乙烷（99%+)(20 mL)稀釋環己基甲 (4.5784 g)，隨後， T % 於虱氣下在攪拌下逐漸添加第三丁 ^ 鈉（3.853 g)。添加繁— ~ ^ 加弟二丁醇鈉後，隨即觀察到放熱。添
2-氣-9-(四氫-2//-略口春0甘、 展南-2-基票吟冬胺（2·5428 §)且 所得混合物於93 °C (內立R、π a # $ π、古 、門邻）下加熱至回流。添加另一量之 1，2-二甲氧基乙烷（99%+)(2〇 mL)以幫助溶解且將其回流隔 仪。將反應混合物溶解於水（⑽mL)中且用乙酸乙⑽ mL，兩次）萃取。用鹽水（1〇〇 mL)洗滌組合之有機萃取 物，隨後將有機層分離且藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。 於減壓下蒸發揮發物且接著與甲苯（50 mL，兩次）共沸以 產生流動琥珀色油狀物。藉由二氧化矽層析（ISC〇)，用〇_ 100%乙酸乙酯：環己烷溶離來純化此物質。置放於真空下 後，此產生呈淺黃色發泡體之標題化合物（1_0364 g)(根據 LCMS為94%純度’ 6% 2-氯-9-(四氫-2//·派喃_2_基）-9//-噪 呤-6-胺），且在無需進一步純化之情況下將其用於下一步 驟中。 ]H NMR (CDCI3)： 7.85 (1H, s), 5.69^5.61 (1H? m)9 5.45 (2H，寬單峰），4.20-4,07 (3H，重疊多重峰），3.82_3·72 (1Η，m)，2·14-1·59 (12Η，重疊多重峰），136-1.01 (5Η，重 128935.doc -169- 200843779 疊多重峰）。 MS計算值（C17H25N5〇2)+==331。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+Η)+=332。 中間物115 : 8-溴-2-[(環己基甲基）氧基]-9-(四氫-2仏哌喃· 2-基）-9丑·嗓吟胺
將2-[(環己基甲基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃-2-基:)-9//-嘌 呤-6-胺（1.0364 g)溶解於氯仿（20 mL)中且冷卻至〇°C，隨 後逐漸添加N-溴代丁二醯亞胺（0.5852 g)(在添加N-溴代丁 二醯亞胺期間，反應溫度不超過1.9T：)。將反應混合物於 約2°C下攪拌15分鐘，隨後溫至室溫，於室溫下將其攪拌6 小時（於氮氣下）。將水（100 mL)添加至反應混合物中且快 速攪拌，隨後使用疏水性玻璃料來分離有機層。於減壓下 蒸發有機相以產生深棕色油狀物。藉由二氧化矽層析，用 0_5〇%乙酸乙酯：環己烷溶離來純化此物質以產生呈淺黃色 固體之標題化合物（0.8200 g)。 4 NMR (CDC13): 5·64-5·58 (1H，m)，5·50-5·37 (2H，寬單 峰），4·20_4·06 (3Η，重疊多重峰），3.75-3.66 (1Η，m)，3,〇9_ 2.97 (1Η，m)，2.15-2.06 (1Η，m)，1·93-1·57 (10Η，重疊多 重峰），1.35-1,01 (5H，重疊多重峰）。 MS計算值（C17H24Bi:N5O2)+=409, 411。 128935.doc • 170- 200843779 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=41〇, 412。 中間物116 : 2-【（環己基甲基）氧基卜8-(甲氧基）9(四氫_ 2丑-旅喃-2-基嘌呤-6-胺
用以無水甲醇（6·0 mL)稀釋之於曱醇中之3〇%(w/v)甲醇 φ 鈉（1.1 mL)使8-溴-2_[(環己基甲基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（0·8151 g)回流。將懸浮液回流（7(rc外 部）隔夜。使反應物在乙酸乙酯（50 mL)與飽和氣化錄水溶 液（50 mL)之間分溶。分離有機層且用乙酸乙酯（5〇爪“再 萃取水層。將有機層組合且用鹽水（5〇 mL)洗務且分離， 接著藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。於減壓下蒸發會產生 呈發泡體之粗標題化合物（0.7132 g)，其在無需純化之情 況下使用。NMR(CDC13) —致，但存在一種以上化合物之 ^ 混合物。 MS計算值，以其他母離子觀察（例如 404) 〇 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=362。 中間物117 · 2-丨(環己基甲基)氧基]_8_(甲氧基）_9仏嗓呤 胺三氟乙酸鹽 128935.doc -171 - 200843779
將Μ(環己基甲基）氧基]-8-甲氧基-9-(四氫-2//-哌喃-2- 基）_9仏嘌呤-6-胺（0.7132 g，粗）溶解於甲醇（5 mL)中。向 此洛液中添加純二氟乙酸（q·5 mL)。將反應混合物於周圍 至溫下檀拌1 8小時。於減壓下蒸發溶劑且用乙酸乙酯（5〇 mL)濕磨殘餘物。將白色所得固體過濾，使用乙醚（丨〇 mL) φ 洗滌且接著於抽吸下乾燥。此產生呈白色固體之純標題化 合物（0.2799 g)。 H NMR (CD3OD): 4.29-4.24 (2H? m)? 4.14 (3H? s)5 1.89-1.66 (6H，重疊多重峰），139-1 〇3 (5H，重疊多重峰）[NH2 與N-9 NH交換]。 MS計算值（C13H19N502)+=277。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、278。 中間物118 : 2-丨（環己基甲基）氧基卜8_(甲氧基(四氫_ A 2好-旅喃-4-基甲基）-9丑-嗓吟_6_胺
於氮氣下，將2-[(環己基曱基）氧基]_8-(曱氧基）^嘌 呤-6-胺三氟乙酸鹽（0.28 g)與於無水DMF(5 mL)中之無水 石炭酸舒（〇·3957 g) —起在60 C (外部）下加熱1小時。將反應 128935.doc -172- 200843779 混合物冷卻至室溫，隨後添加無水DMF〇 mL)中之4兴溴甲 基）四氫哌喃（0.14 g)。將反應混合物加熱至5〇它，隔 夜。使反應混合物於水（2〇 mL)中驟冷且將其萃取至乙酸 乙酯（20 mL，3次）中。將有機層分離，組合且接著用鹽水 (20 mL)洗滌。將有機層分離且接著藉由通過疏水性玻璃 料來乾燥。於減壓下蒸發會產生淺黃色油狀物，其在靜置 後凝固。藉由逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）_乙腈 (含有0·〇5%曱酸）作為溶離劑（3㈣〇%)來純化此物質以產生 呈白色固體之標題化合物（〇 1677 g)。 lHNMR (2H, s)5 4.11 (3H, s),4.1〇^06 (2H, m), 3.99-3.91 (2H5 m)? 3.85-3.79 (2H5 m)? 3.38-3.29 (2H? m)，2·19-2·06 (1H，m)，(表示 5H，重疊水峰）， 1.54-1·〇〇(1〇Η，重疊多重峰）。 MS 计异值（¢^911291^503)+=375。 MS實驗值（電噴霧）··（m+h)+=376。 中間物U9: 2_{[2•(甲氧基）乙基】氣基}9 (四氫⑽㈣-2_基）_9及_嗓呤-6-胺（方法A)
用二甲氧基乙烷（2〇 mL)稀釋2_曱氧基乙醇（32 L)向此〜夜中逐漸添加第三丁醇鈉（3.9 g)且將反應混 合物於氮氣下攪拌直至其為均質。接著將2-氯·9_(四氫- 128935.doc -173- 200843779 2仏哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（2.5 3 76 g)添加至反應混合物 中，接著添加1，2-二甲氧基乙烷（20 mL)。接著將反應混合 物加熱至回流（110°C，外部）隔夜。用水（1〇〇 mL)使反應物 驟冷且用乙酸乙酯（100 mL，兩次）萃取。接著用鹽水（1 〇〇 mL)洗條組合之有機層。接著，藉由通過疏水性玻璃料來 乾燥有機層且接著於減壓下蒸發（繼而與甲苯（100 mL，兩 次）共沸）。此產生琥珀色油狀物，其於高真空下產生膠狀 發泡體。用乙醚濕磨（在冷卻下）此物質直至此產生標題化 合物，淺黃色固體。 H NMR (CDC13): 7.86 (1H，s)，5.66-5.59 (1H，m)，5.47 (2H ’ 寬單峰），4·54·4·46 (2H，m)，4·19-4·1〇 (1H，m)，3·80-3·65 (3H，重疊多重峰），3·43 (3H，s)，2.13-1.93 (3H，重疊 多重峰），1·8 1-1.58(表示3H，重疊多重峰，[重疊水峰])。 MS計算值（C13H19N503)+=293。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=294。 中間物119 : 甲氧基）乙基]氧基}-9•(四氫_2籽·哌喃_ 2-基）-9丑-嗓呤_6_胺（方法b)
於室溫下，在2〇 min内將第三丁醇鉀（46,5呂，4乃 mmol)添加至2_甲氧基乙醇（2〇〇 mL)中，接著添加氯冬 (四氫-2开-哌喃_2_基）_9p票呤冬胺（3〇 g)且將所得混合物 128935.doc -174- 200843779 於80-90°C下加熱約3 h。蒸發大多數溶劑，向殘餘物中添 加100 ml水，於0°C下攪拌1 h，過濾且乾燥。此產生產物 (30 g，87%)，其與來自中間物119，方法A之物質幾乎相 同。 H N1V4R (CDC13): 7,84 (1H，s)，5·66-5·59 (1H，m)，4·48 (2H，t)，4·18-4·08 (1H，m)，3.80-3.65 (3H，重疊多重峰）， 3.43 (3H，s)，2·1_1·85 (3H，m)，1·80-1·55 (3H，m)。 中間物120 ·· 8-溴_2气【2·(甲氧基）乙基]氧基卜9·(四氫·2Η-略味-2_基）-9好-嗓吟-6-胺 ΝΗ.
將2-{[2-(曱氧基）乙基]氧基卜9_(四氫_2//_哌喃_2_基）_9耔-嘌呤-6-胺（1.61 g)溶解於氯仿（2〇 mL)中且冷卻至〇〇c。接 著向此溶液中逐漸添加N-溴代丁二醯亞胺（丨〇2 g)，將温 度保持在約2°C。將反應物於2。(：下攪拌約15分鐘，隨後使 其溫至室溫。接著，將反應混合物於氮氣下攪拌5小時。 用水（1 00 mL)使反應混合物驟冷且快速攪拌，隨後使用疏 水性玻璃料來分離有機層。於減壓下蒸發有機物以產生深 棕色膠狀物。藉由二氧化石夕層析（ISCO)，初始用0-70%乙 酸乙酯：環己烧溶離，保持7〇。/❶乙酸乙酯··環己烧之等度來 純化此物質直至溶離出次要雜質。接著使梯度自7〇%-95〇/〇 乙酸乙酯：環己烧再繼續。此產生呈白色固體之標題化合 128935.doc -175- 200843779 物（1.4489 g)。 4 NMR (CDC13): 5.65-5.56 (1H，m) 5·44 (2H，寬單峰）， 4.52-4.43 (2H，m)，4·20-4·12 (1H，m)，3·79·3·65 (3H，重疊 多重峰），3,43 (3H，s)，3·09·2·96 (1H，m)，2·14-2·03 (1H， m)5 L89-ls56(表示4H，重疊多重峰，[隱藏在水峰下])。 MS計算值（C13H18BrN503)+=371，373。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=372, 374。 中間物121 : 8-(甲氧基）·2·{[2·(甲氧基）乙基】氧基}-9_(四 ♦ 氫-2及-哌喃-2_基）-9丑-嘌呤-6-胺
使臭-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基(四氫哌喃-2- 基）-9//-嘌呤-6-胺（1.4489 g)懸浮於無水甲醇（115 mL)中且 接著用甲醇中之25%(w/v)甲醇鈉（2·5 mL)處理。將反應混
合物加熱至回流（65°C，外部），隨即獲得溶液。4小時後， 於減壓下濃縮反應混合物且添加飽和氯化銨水溶液（1〇〇 mL)。接著用乙酸乙酯（1〇〇 mL，兩次）萃取此溶液。將有 機層分離，組合且用鹽水〇 00 mL)洗滌。將有機層分離且 接著藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。接著，置放於高真空 下隔夜後，於減壓下蒸發此物質以產生呈白色固體之標題 化合物（1.2032 g)。 !H NMR (CDC13)： 5.53-5.45 GH，m)，5·16 (2H，寬單峰）， 128935.doc -176- 200843779 4.50-4·40 (2H，m)，4·16-4·40 (1H，m)重疊 4·12 (3H，s)， 3.80-3.62 (3Η，重疊多重峰），3·43 (3Η，s)，2.83-2.69 (1Η， m)，2.05-1.99 (1H，m)，1·82-1.5 1 (4H，重疊多重峰）。 MS計算值（C14H21N504)、323。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=324。 中間物122 : 8-(甲氧基）-2-{[2-(甲氧基）乙基】氧基}_9及-嘌 呤-6-胺三氟乙酸鹽
將8-(曱氧基）-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基}-9-(四氫-2//-哌 喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（1.2032 g)溶解於甲醇（10 mL)中， 將其用純三氟乙酸（1 mL)處理且接著攪拌2天。於減壓下 蒸發反應混合物且將所得固體懸浮於乙酸乙酯（25 mL) 中，隨後過濾以產生呈白色固體之標題化合物（1.1310 g)。
NMR ((CD3)2SO): 7.50 (2H，寬單峰），4.42-4.34 (2H， m)，4·04 (3H，s) 3.67-3.61 (2H，m)，3·30 (3H，s)(未觀察到 Ν9質子）。 MS計算值（c9Hi3n503)+=239。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=240。 中間物123 : 8-(甲氧基）-2-{【2_(曱氧基）乙基】氧基}·9_(四 氮-2JST-旅喝·4-基甲基）-9丑·嗓吟-6-胺 128935.doc -177- 200843779 ΜΗ
將8-(甲氧基）-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基嘌呤胺 三氤乙酸鹽（0·30 g)與於無水DMF(5 mL)中之無水碳酸鉀 (0.4698 g)—起於60°C下加熱1小時。將反應混合物冷卻至 室溫’隨後添加無水DMF( 1 mL)中之4-(漠·甲基）四氫_2//· 略喃（0.1669 g)。接著，將反應混合物於50 °C下授拌隔 夜。使反應混合物於水（20 mL)中驟冷且將其萃取至乙酸 乙酉旨（20 mL，3次）中。 接著，用鹽水（20 mL)洗滌分離、組合之有機層。藉由 通過疏水性玻璃料來乾燥分離之有機層，隨後於減壓下蒸 發以產生淺黃色油狀物，其在靜置後凝固。藉由C18逆相 層析，使用水（含有0,1%甲酸）-乙腈（含有0.05%甲酸）作為 溶離劑（10-45%)來純化此物質以產生呈白色固體之標題化 合物（0,1454 g)。 4 NMR (CDC13): 5.12 (2H，寬單峰），4.47-4.41 (2H，m)， 4.12 (3H，s)，4.00-3.91 (2H，m)，3·85·3·73 (4H，部分重疊 多重峰），3.43 (3Η，s)，3.38-3.28 (2Η，m)，2.18-2.06 (1Η， m)，1.53-1.33 (4H，重疊多重峰）。 MS計算值（C15H23N5〇4)+=337。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=338。 中間物124 : 8-(曱氧基）-2-{丨2_(甲氧基）乙基]氧基卜9_(四 128935.doc -178- 200843779 氫-3-呋喃基曱基）_9丑-嘌呤_6•胺
將8-(甲氧基）_2_{[2_(曱氧基）乙基]氧基卜9丹_嘌吟_卜胺 一氟乙酸鹽（0.3 0 g)溶解於無水〇]^1^5 mL)中。向此溶液中 添加無水碳酸鉀（0·47 g)且接著加熱至6(rc歷時15小時。 將反應a物冷卻至室溫且添加甲烧績酸四氫_3_吱喃基甲 S曰（〇· 1 68 g)。接著將反應混合物加熱至歷時3 $小時。 接著，使反應混合物於水（i 〇〇 mL)中驟冷且將其萃取至乙 酉文乙自曰（50 mL，3次）中。將有機物分離且藉由通過疏水性 玻璃料來乾燥且接著於減壓下蒸發以產生玻璃狀固體。藉 由。^逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）_乙腈（含有〇〇5% 甲酸）作為溶離劑（1〇-45%)來純化此物質。此產生呈白色固 體之標題化合物（0^23 3 g)。 Ή NMR (CDC13): 5.46 (2H * 4.48-4.39 (2H, m), 4.12 (3H，S)，4.01_3·87 (3H，重疊多重蜂），3 79_3 7〇 沖，’ 重疊多重峰），3.65-3.59 (1H，m)，3.43 (3H，s)，μ· (1H，m)，2·02-1·90 (1H，m)，1.76-1.64 (iH，m)。 MSs十异值（CmH21N5〇4)+=323。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=324。 中間物us: 2_丨（四氫·2·呋喃基甲基）氧基】·9_(四氫a仏哌 味-2-基）-9i7-嘌吟-6-胺 128935.doc -179- 200843779
用，2 一甲氧基乙燒（2〇叫稀釋四氯糖醇（4 〇 向 ::::逐漸添加第三丁醇納(3 84 g)。將所得反應混合 物攪拌直至均質（撥色溶液），隨後添加2_氯_9和氣魯旅
。南-2-基）抓杯6_胺（2.53…接著，於氮氣下將反應混 合物加熱至_(外部）隔夜。用水（⑽mL)使反應混合物 此合物驟冷且用乙酸乙醋〇00 mL，3次）萃取。將有機層 分離’組合且接著藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。於減壓 =蒸，此物質且接著藉由二氧切層析，用^⑽％乙酸乙 :環己烧、接著用甲醇溶離來純化所得物質。當用甲醇 溶離時，㈣到ISC〇泵故障，此管線先前載運^乙醋且 不知道在用乙酸乙醋：環己烧溶離時是否存在故障。基發 適當溶離份以產生呈固體之標題化合物（1 7258 g)。在無
需進一步純化之情況下，將此物質用於下一階段中。W NMR (CDCl3): 7.87 (1H，m)，6 69 (2h，寬多重峰） 5.68-5.54 (1H，m)，4.45_4.36 (m，⑷，4 35 4 2i 即重最’ 4.17-4.08 (1H, m), 3.98.3.89 ^3.85.3^ (2H，重疊多重夸，重疊多重峰 中間物126 四氫·2_w基甲基）氧基】冬（四氣· 2J3"旅味-2-基）-9丑-嗓呤-6-胺 128935.doc -180- 200843779
將2-[(四氫-2-呋喃基甲基）負其 土 T丞J虱基]-9-(四氫哌喃_2•基）· 心票呤i胺（1.7202 g)溶解於氯仿（15叫中且冷卻至約^
持在2 c卩下。#著’冑反應$合物於約i。。下攪拌3〇分 =，隨後使其溫至室S，緊接著將反應混合物授掉3小 時。接著將反應混合物於室溫下靜置隔夜，隨後在水⑼ mL)之間分溶且使用疏水性玻璃料分離有機相。於減壓下 蒸發有機相以產生棕色膠狀物，使用二氧化矽層析 (ISCO)，肖（M00%乙酸乙ι·環己烧溶離來純化該物質 此產生王白色發泡固體之標題化合物（1,3 Μ § g)。 m)，5·43 (2H，寬單峰）， 重疊多重峰），4.98_3.89 ]H NMR (CDC13): 5.63-5.56 (1H, 4.45-4.36 (1H，m)，4.34-4.10 (3H， (1Η，m)，3·85-3·77 (1Η，m)，3·74-3·66 (1Η，m)，3.09·2 97 (1H，瓜），2.15-1 ·56(表示 9H[重疊水峰])。 MS計算值（C15H2〇BrN503)+=397, 399。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=398, 400。 中間物127 : 曱氧基)一2-【（四氫-2-呋喃基甲基）氧基】_9 (四氫-2好-哌喃_2_基）_9丑_嘌呤-6-胺 128935.doc -181 - 200843779
將8-溴-2-[(四氫-2-呋喃基甲基）氧基]冬（四氫-2//旅喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（1·3748 g)溶解於甲醇（1〇·2 mL)中且用 曱醇中之25%(w/v)甲醇鈉（2.2 mL)處理。將此混合物於氮 氣下加熱至回流歷時3 ·5小時。將反應混合物於減壓下蒸 發至乾且添加飽和氣化銨溶液（1 〇〇 mL)。接著用乙酸乙酉旨 (100 mL ’ 3次）萃取此溶液。將有機層組合且用鹽水（1 mL)洗滌’且接著在分離水層後藉由通過疏水性玻璃料來 乾燥。於減壓下蒸發有機物以產生呈白色發泡體之標題化 合物（1 · 1 614 g)，且在無需純化之情況下將其用於下一階 段中。 NMR (CDC13)·· 5·52-5·46 (1H，m)，5·15 (2H，寬單峰）， 4·43·4·36 (1Η，m)，4·33-4·26 (1Η，m)5 4.23-4.1 7 (1Η，m)， 4.16-4.09 (1H，m，重疊4·13 (3H，s))，3,97-3.90 (1H，m)， 3,84-3,76 (1H，m)，3·73-3·65 (1H，m)，2.83-2.71 (1H，m)， 2·13-1·53(表示9H，重疊多重峰[重疊水峰])。 MS計算值（c16h23N504)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、350。 中間物128 : 8-(甲氧基）-2·[(四氫·2_呋喃基甲基）氧基]_9丑· 嘌呤_6_胺三氟乙酸鹽 128935.doc -182- 200843779
Ο
將8·(曱氧基）冬[(四氫吱喃基甲基）氧基]冬（四氫_2//· 瓜南2-基）-9//-嘌呤-6-胺（1.1614 g)溶解於甲醇（2〇 mL)中 且用純二氟乙酸（2 inL)處理。將反應混合物攪拌24小時以 產生白色懸浮液。接著，將反應混合物於減壓下蒸發至 乾。使用乙酸乙酯（1 〇 mL)使所得白色固體懸浮且接著藉 由過濾使其分離，用乙酸乙酯（2 mL)洗滌。使該固體於抽 吸下空氣乾燥且接著於真空、5〇t下進一步乾燥。此產生 呈白色固體之標題化合物（1,06〇2 g)。 NMR ((CD3)2SO)·· 7.76 (2H，寬單峰），4.35-4.11 (3H， 重疊多重峰），4.05 (3H，s)，3.82-3.73 (1H，m)，3.73-3.63 (1H，m)，2.05-1.77 (3H，重疊多重峰），1 ·70-1 ·59 (1H， m)(根據光譜，n_9 NH不明顯-指示在12.7 ppm處存在極寬 信號（但可為FT之人為現象））。 MS計算值（CuH15N503)+=265。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=266。 中間物129 : 8-(甲氧基）-2-[(四氫-2-呋喃基曱基）氧基]-9-(四氫·2丑-哌喃_4_基甲基）-9丑-嘌呤-6-胺
128935.doc -183- 200843779 將8-(甲氧基）-2-[(四氫_2_呋喃基甲基）氧基卜9开_嘌呤 胺三氟乙酸鹽（G.3Gg)溶解於無水聽（5叫中。向此溶液 中添加無水碳酸_·4376 g)且接著將反應混合物於氮氣 下加熱至6G°C歷時1小時。接著將反應混合物冷卻至室 溫，隨後添加曱烧續酸四氫_2//_〇辰喃_4_基甲酿（〇 i69〇幻 且接著將所得反應混合物加熱至9()t：歷時2 5小時。將反
應混合物冷卻且接著用水（5G mL)使其驟冷繼而將其萃 取至乙酸乙酯(50 mL，3次)中。分離後，將有機層組合且 藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。於減壓下蒸發會產生流動 油狀物，接著藉由Cl8逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）· 乙腈（含有0.05%曱酸）作為溶離劑（1〇_45%)來純化該物質。 此產生壬白色固體之標題化合物（〇丨56〇尽）。 咕 NMR (CDCl3): 5，17 (2H，寬單峰），4 秦4 26 (2h， m)，4.23-4.17 (1H，m)，4.11 (3H，s)，3.99-3.89 (3H，重疊多 重峰），3.84_3·76 (3H，重疊多重峰），3.37_3.29 (2H/m)， 2.18-1.66(表示SH [隱藏在水峰下])，i μ」3 / ’ 多重峰）。 & MSa十鼻值（Ci7H25N5〇4) + = 363。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=364。 中間物130 : 乙酯 (2五）_3-(5,6-二氫-2丑_旅味 -3-基）_2_丙烯酸 〇
128935.doc -184- 200843779 於(rc下’向無水二氯甲院（150 ml)中之5,6_二氯抓哌 喝-3-甲盤（5.G g)中添加乙氧縣亞甲基三苯基鱗院⑴.^ g)。將反應物溫至室溫且攪拌隔夜。將反應物用二氯曱烷 (150 ml)稀釋且用水（15〇如）及飽和鹽水水溶液（ΐ5〇 μ)洗 滌。藉由通過疏水性玻璃料來乾燥有機層且於真空中濃縮 以得到黃色油狀物。藉由二氧化矽層析（12〇 g)(ISC〇)，使 用0-10%環己烷：乙酸乙酯之梯度溶離來純化產物以得到呈 澄清油狀物之標題化合物（5.59 g)。 NMR (CDC13): δ 7·27 (1H，t)，6·33 (1H，m)，5.67 (1H， d)，4.35 (2H，m)，4.26 (2H，q)，3·84 (2H，t)，2·39 (2H，m)， 1.35 (3H，t)。 中間物1S1 : 3·(四氫-2丑-旅喃基）丙酸乙酯 於大氣壓力及室溫下，氫化（2五)-3-(5,6-二氫-2//-哌喃-3-基）-2-丙烯酸乙酯（3 g)及披鈀碳（17〇 mg，1〇%，濕）於乙 酸乙酯（75 ml)中之溶液。30分鐘後，氫吸收（約825 ml)完 成。經由矽藻土過濾催化劑且於真空中濃縮濾液以得到淺 黃色油狀物（2·90 g)。 用弟一> 批以嚴格相同方式重複上文。因此，於大氣壓力 及室溫下，氫化（2£)-3-(5,6-二氫-2好-哌喃-3-基）-2-丙烯酸 乙酯（2·59 g)及披鈀碳（147 mg，10%，濕）於乙酸乙酯（65 128935.doc -185- 200843779 ml)中之溶液。15分鐘後，氫吸收（約715 ml)完成。經由矽 藻土過滤催化劑且於真空中濃縮濾液以得到淺黃色油狀 物，將其與第一批之油狀物組合（5.34 g)。藉由二氧化矽 層析（120 g)(ISCO)，使用0-10%環己烷：乙酸乙酯之梯度溶 離來純化此物質以得到呈澄清油狀物之標題化合物（4.61 g)。 !H NMR (CDC13): δ 4.13 (2H? q), 3.86 (2H5 m), 3.35 (1H? m)，3.06 (1H，m)，2,31 (2H，m)，1·87 (1H，m)，1.64-1.41 (5H，m)，1.26 (3H，t)，1.15 (1H，m)。 中間物132 : 3-(四氫_2丑_哌喃·3_基）_1_丙醇
於〇°C下，經20分鐘向氫化鋁鋰（24.8 m卜1.0 Μ於乙醚 中）於無水乙醚（77 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加3-(四氫-2//-哌喃-3-基）丙酸乙酯（4·61 g)於無水乙醚（77 mi)中之溶 液。於0°C下15分鐘後，將反應混合物溫至室溫且再攪拌 九小時。藉由經一小時時期逐滴添加水來中止反應，同時 經由冰冷卻。將所得固體自混合物過濾且用乙醚洗滌。將 有機層自水層傾析出，經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃 縮以產生澄清油狀物（3.33 g)。藉由二氧化矽層析（4〇 g)(ISCO)，使用0-5 0%環己烷：乙酸乙酯之梯度溶離來純化 產物以得到呈澄清油狀物之標題化合物（2 64 g)。 NMR (CDC13): δ 3.87 (2H5 m)? 3.64 (2Η? m)5 3.35 (1Η? m), 3.05 (1Η, m)? 1.88 (1H, m)? h66.L51 (5H> m)> ! 39 128935.doc -186 - 200843779 (1H，t)，1.31-1.08 (3H，。 中間物133:甲烷磺酸3·(四氫_2ja^哌喃_3_基）丙酯
於〇C下’向3-(四氫-2//-哌喃-3-基）-1-丙醇（2·64 g)於無 水一氯曱烧（78 ml)中之溶液中添加三乙基胺（6 21 ml)，接 著添加甲磺醯氯（1 ·85 ml)。當冰熔化時，將反應混合物溫 至室溫且將其攪拌三小時。用碳酸氫鈉洗滌反應混合物。 將有機層分離，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且於真空中 遭縮以產生黃色油狀物（4.42 g)。藉由二氧化石夕層析（8〇 g)(ISCO)，使用0-5 0%環己烷：乙酸乙酯之梯度溶離來純化 產物以得到呈澄清油狀物之標題化合物（3.79 g)。 巾 NMR (CDC13): δ 4·22 (2H，t)，3·86 (2H，m)，3·36 (1H， m)，3·07 (1H，m)，3.01 (3H，s)，1.87 (1H，m)，1·82-1·69 (2H，m)，1·65-1·54 (3H，m)，1·36-1·1〇 (3H，m)。 中間物134 : TV2-丁基-8-(甲氧基）-9·[3-(四氫-2开-派味-3_ 基）丙基卜9丑-嘌呤-2,6-二胺
向#-丁基-8-曱氧基-9/ί-0票吟-2,6 -二胺三氟乙酸鹽（3〇〇 mg)於無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5.3 ml)中之溶液中添加碳酸 128935.doc -187- 200843779 鉀（474 mg)。將反應物於60°C下攪拌九十分鐘。將反應物 冷卻且添加甲烧磺酸3-(四氫-2//-旅喃-3 -基）丙自旨（209 mg)，且將反應物於90°C下加熱三小時。將反應物冷卻， 用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌（2X)。將有機層分離，經硫酸 鑛乾無’過滤且於真空中 >辰縮以得到黃色油狀物。藉由 C18逆相層析（43 g)(ISCO)，使用水（〇· ι〇/〇甲酸）_乙腈（〇 〇5〇/〇 曱酸）作為溶離劑（30-80%)來純化產物以得到呈黃色油性殘 餘物之標題化合物（198 mg)。
MS計算值（C18H3GN602)+=362。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=363。 4 NMR (DMSO)·· δ 6.23 (2H，s)，6.01 (1H，t)，3.99 (3H s) 3·77-3·67 (4H，m)，3.26-3.15 (3H，m)，2·91 (1H，m) 1 76 (1H，m)，1.71-1.60 (2H，m)，1.54-1.40 (5H，m) 1 36] 26 (2H，m)，1.16-0.96 (3H，m)，0.88 (3H，m) 〇 中間物I35 : 9-(四氫-2丑-哌喃基）_2_[(四氫_2丑_哌喃 基甲氧基卜9丑-嘌呤-6-胺
用I，2-二曱氧基乙烷（2〇 mL)稀釋四氫哌喃·2_甲醇（ex
Aldrich)(4.66 g)。將第三丁醇鈉（3.85以诼、、私、各 X漸添加至上述溶 液中且攪拌直至均質（橙色溶液）。將2_蠢 氣^(四氫_2仏哌 喃-2-基嘌呤-6-胺（2.54 g)添加至上述洽 I心液中且接著於 128935.doc 188 - 200843779 氮氣下加熱至回流（11 〇°C，外邱、，炉念。你c — V υ u外4 )，隔仪。使反應混合物於 水（1〇〇mL)中驟冷且使用乙酸乙酯（lOOmL，3次）萃取。將 有機相分離且接著通過疏水性玻璃料。於減壓下蒸發會產 生膠狀物，接著藉由ISC〇(12〇 g，si〇2)，用〇_5〇%曱 醇：DCM溶離來純化該物質以產生呈淺黃色發泡體之標題 化合物（2.1732 g)。 : MS計算值（Ci6H23N5〇3)+：=333。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=334。 4 NMR (CDC13): 7·85 (1H，s)，5.66-5.49(重疊 1H，❿及 2H，寬單峰），4.41-4.34 (1H，m)，4·25-4·19 (1H，m)，4·18_ 4.11 (1Η，m)，4.06-4.00 (1Η，m)，3.78-3.69 (2Η，m)，3·54冊 3·45 (1H，m)，2·12-1·83 (4H，重疊多重峰），i 8夂i 36 (8 H ’重豐多重峰）。 中間物136 : 8溴-9-(四氫_2丑-哌喃_2·基）-2-丨（四氫-2丑_哌 喃-2-基甲氧基卜9丑-嘌呤胺
向冷卻至0。(3之9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-2-[(四氫^口辰 喃-2-基曱氧基嘌呤_6-胺（2 17 g)於無水氯仿（23 $ ml) 中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺（1·22 g)。使反應物返 回室溫且攪拌4小時。將反應物用DCM(50 ml)稀釋且用水 (5 0 ml)及接著鹽水（5〇 ml)洗滌。將有機層分離，藉由通過 128935.doc -189- 200843779 疏水性玻璃料來乾燥，且於真空中濃縮。此得到呈標色發 泡固體之標題產物（2.76 g)。 MS計算值（C16H22BrN5〇3)+=412, 413。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=413, 414。 中間物137 : 8-(甲氧基）-9_(四氫-2丑-哌喃_2_基）_2-[(四氮_ 2及-哌喃_2_基甲氧基卜9丑-嘌呤-6-胺
於室溫下，向8-溴-9-(四氫-2//-旅喃-2-基）_2-[(四氫-2//- 旅鳴-2-基甲氧基]·9//_嗓呤-6-胺（2.76 g)於無水曱醇（22·6 ml)中之溶液中添加甲醇鈉（4·6 ml ’ 25% wt·甲醇）。將反應 物加熱至回流歷時4小時。將反應物冷卻且於直空中濃缩 以產生撥色殘餘物。將此物質溶解於氯化銨溶液（丨〇〇 ml) 中且用乙S文乙|曰（100 ml)卒取。將有機層分離且用水（5〇 ml)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃 縮。此得到呈橙色發泡固體之標題化合物（2〇6 g)。 MS計算值（C17H25N5〇4)+=363。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=364。 中間物138 : 8-(曱氧基）_2_[(四氫-2丑-旅味-2-基甲氧基]· 9ΑΓ-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽 128935.doc -190- 200843779
向Μ甲氧基）-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）_2-[(四氫-2//-哌味_ 2-基甲氧基]-9//-嘌呤-6-胺（2.06 g)於無水甲醇（2〇·6 ml)中 之溶液中添加三氟乙酸（2·〇6 ml)。將反應物於室溫下攪拌 24小時。於真空中濃縮反應混合物且於乙醚中濕磨所得殘 餘物。此在過濾後產生灰白色固體（1β59 。 MS 什异值（(^21117^〇3)+==279。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=280。 中間物139 : 8-(甲氧基）-9-(四氫-2丑-哌喃-4-基曱基）-2·【（四 氫-2/Γ-哌喃-2-基甲氧基】-9丑-嘌呤-6-胺
向8-(甲氧基）-2-[(四氫-2//·哌喃·2-基甲氧基]-9//-嘌呤-6-胺三氧乙酸鹽（1·59 g)於無水Ν，Ν_二甲基甲醯胺（25 ml)中 之浴液中添加碳酸鉀（2.24 g)。將反應物於60°C下攪拌1.5 小時。將反應物冷卻且添加甲烷磺酸四氫^哌喃_4_基甲 酷（866 mg)。將反應物於9(^c下攪拌5小時。將反應物冷 卻且溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌兩次。將有機層分離， 經硫酸鎮乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生黃色固體。藉 由C18逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸兴乙腈（含有〇〇5〇/〇 曱酸）作為溶離劑（20-50%)來純化產物以得到呈灰白色固體 128935.doc -191 - 200843779 之標題化合物（704 mg)。 MS計算值（c18h27N504)+=377。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=378。 中間物140 : 2-({2-【(1-甲基乙基）氧基】乙基}氧基）-8-(曱氧 基）-9-(四氫_2好-哌喃-4-基甲基）-9好-嘌呤-6-胺
向2-({2-[(1-曱基乙基）氧基]乙基}氧基甲氧基 σ票呤胺三氟乙酸鹽（400 mg)於無水N，N-二曱基甲醯胺 (6·4 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（579 mg)。將反應物於60°C 下擾拌1.5小時。將反應物冷卻且添加曱烷磺酸四氫-2//-哌 喃-4-基曱酯（224 mg)。將反應物於9〇它下攪拌4小時。將 反應物冷卻且溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌兩次。將有機 層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生黃色 # '由狀物（432 mg)。藉由C】8逆相層析，使用水（含有0.1%甲 酸）-乙腈（含有0·05%甲酸）作為溶離劑（2〇_5〇%)來純化產物 以得到呈澄清黏性油狀物之標題化合物（166mg)。 刚計算值（Ci7H27N5〇4)+=365。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、366。 中間物141 : 5·{4_【（苯基甲基）氧基】小丁稀小基}-3,6-二 氫_2丑-哌喃 128935.doc -192- 200843779
XI 於-15°C下’向溴化（3_苄氧基丙基）三苯基鱗（9·9〇 g)於 無水四氫吱喃（30.5 mi)中之懸浮液中逐滴添加丁基鋰（8 〇6 ml，2.5 Μ於己烷中）以產生深橙色溶液。將反應溫度增加 至0 C且繼續授拌3 〇分鐘。於〇下逐滴添加5，6_二氫-2凡 旅喃-3 -甲酸（2.26 g)於無水四氫咬喃（3 mi)中之溶液。將反 應混合物於室溫下攪拌2〇小時。將反應混合物經由矽藻土 過濾且用乙醚洗滌。於真空中濃縮濾液以產生橙色油狀 物。藉由二氧化矽層析，使用0-25%乙酸乙酯/環己烷之梯 度溶離來純化產物以得到呈無色油狀物之標題化合物（2 〇4 g)。 iH-NMR (CDC13):順式與反式之混合物，δ 7·4〇-7·27 (5H， m)，6.02 (0.60Η，d)，5.76 (1.36Η，m)，5.49-5.37 (1Η，m)， 4·53 (2H，m)，4.29 (1.23H)，4.22 (0.74H，m)，3.77 (2H，t)， 3.51 (2H? m)5 2.52 (0.78//, m), 2.40 (1.29H, m)? 2.24 (2H, m) o 中間物142 : 4-(四氫哌喃-3-基）-1-丁醇
於大氣壓力及室溫下，氫化5-{4-[(苯基甲基）氧基丁 烯-1-基}-3,6-二氫-2//-哌喃（2·03 g)及 10%披鈀碳（88 mg)於 乙酸乙酯（83 ml)中之溶液。15小時後，氫吸收（約50〇 ^1) 128935.doc -193- 200843779 完成。經由矽藻土過濾催化劑且於真空中濃縮濾液以得到 無色油狀物。藉由1H-NMR進行之分析展示苄基存在於該 化合物之大多數部分中。於相同條件下再繼續氫化24小 時’額外氫吸收為約300 mW經由矽藻土過濾催化劑且於 真空中濃縮漉液以得到呈無色油狀物之標題化合物（1,2 i g)。 i-NMR (CDC13): δ 3.86 (2H，m), 3·63 (2H，t)，3·34 (1H， m)，3·04 (1Η，t)，1.86 (1Η，m)，1.75 (1Η，s)，1.66-1.47 (5Η， m)，1·45-1·27 (2H，m)，1.26-1.06 (3H，m)。 中間物143·•甲烷磺酸4-(四氫_2好-哌喃基）丁酯 ζΤ^Υ〇 向冷卻至0°c之4-(四氫-2//-派喃-3-基）·1-丁醇（1.20 g)於 無水二氣甲烷（3〇·3 ml)中之溶液中添加三乙基胺（2.43 ml) 及甲烷磺醯氯（0·77 ml)以產生黃色溶液。將反應混合物於 室溫下攪拌隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 ml)洗滌反應 混合物。將有機層分離，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且 於真空中濃縮以得到黃色油狀物（1 ·80 g)。藉由二氧化石夕 層析，使用0-40%乙酸乙酯/環己烷之梯度溶離來純化產物 以得到呈黃色油狀物之標題化合物（1.5 8 g)。 'H-NMR (CDC13)： δ 4.23 (2H9 t)? 3.86 (2H? m)? 3.35 (1H? m)，3·05 (1H，m)，3·01 (3H，s)，1.86 (1H，m)，1·79-1·67 (2H，m)，1.64-1.52 (3H，m)，1.47-1.34 (2H，m)，1.28-1.05 (3H，m)。 128935.doc -194- 200843779 中間物144 : iV2- 丁基-8-(甲氧基）-9-[4-(四氫·2/ί-旅味-3-基）丁基]-9丑-嘌呤-2,6-二胺 νη2
V-〇Me
於室溫下，向丁基-8-(甲氧基）-9//-嘌呤·2,6-二胺（250 mg)於無水Ν，Ν-二曱基曱醯胺（4·46 ml)中之溶液中添加礙 酸鉀（395 mg)。將反應混合物於60°C下攪拌90 min。將反 應物冷卻至室溫且添加甲烷磺酸4-(四氫-2//-哌喃-3-基）丁 酯（1 86 mg)，且將反應物於90°C下攪拌2小時。將反應混 合物溶解於乙酸乙酯（50 ml)中且用水（2x50 ml)洗條。將有 機層分離，經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生燈 色油狀物（366 mg)。藉由C1S逆相層析，佶用水（含有〇1〇/〇 甲酸）-乙腈（含有0.05%甲酸）作為溶離劑（30-70%)來純化產 物以得到呈橙色膠狀物之標題化合物（！ 72 mg)。 MS計异值（C19H32N6〇2)+=376。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=377。 中間物145 · iV2-(2-環丙基乙基）-9·(四氫_2仏旅喃基)_ 9H•脅呤·2,6-二胺 128935.doc -195- 200843779
於室溫下，向2-氯-9-(四氫-2//•哌喃基）_9//“票吟冬胺 (3 ·49 g)於乙二醇（17 ml)中之懸浮液中添加環丙基乙基胺 (4·69 g)。將反應混合物用回流冷凝器加熱至i2(rc隔夜， 產生s色/彳示色溶液。使反應物冷卻，溶解於乙酸乙醋中 (100 ml)中且用水（2xl00 ml)洗滌。將有機層分離，經硫酸 鎖乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生深棕色膠狀物（4.17 g) 0 MS計算值（c15H22N6O)+=302。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=303。 中間物146 : 8-溴-iV2-(2·環丙基乙基）-9-(四氫-2及派喃-2· 基）-9丑_嗓吟- 2,6-二胺
於〇°C下，向7V2-(2_環丙基乙基）-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-2,6-二胺（4·17 g)於氣仿（46·0 ml)中之溶液中添加 N-溴代丁二醯亞胺（2·58 g)以產生深綠色懸浮液。將反應 混合物於室溫下攪拌1 h。將反應混合物溶解於二氣甲烷 (100 ml)中且用水（lxl〇〇 ml)洗滌。將有機層分離，藉由通 過疏水性玻璃料來乾燥且於真空中濃縮以產生綠色膠狀物 128935.doc -196- 200843779 (5.50 g，80%純)。 MS計算值（C15H21BrN6O)+=380, 382。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=381，383。 中間物147 : 7V2-(2-環丙基乙基）_8-(甲氧基）-9-(四氫-2/Γ-哌 喃_2_基）-9F-嘌呤-2,6-二胺
於室溫下，向8-溴-7V2-(2-環丙基乙基）-9-(四氫_2好-哌喃· 2-基）-9//-嘌呤-2,6-二胺（5.50 g)於甲醇（48.1 ml)中之溶液 中添加曱醇鈉（9.9 ml，25% wt於甲醇中）以產生棕色溶 液。將反應混合物於回流下攪拌24小時。使反應物冷卻， 隨後添加氯化銨溶液（100 ml)且用乙酸乙酯（150 ml)萃取。 將有機層分離且用水（100 ml)洗滌。將有機層分離，經硫 酸鎮乾燥’過濾且於真空中濃縮以產生棕色固體（3,79 8)。藉由（：18逆相層析，使用水（含有0.1%甲酸）_乙腈（含有 0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇-6〇%)來純化產物以得到呈標色 膠狀物之標題化合物（3.3 g，79%純）。 MS計算值（C16H24N6〇2)+=332。 MS實驗值（電噴霧）：(m+h)+=333。 中間物148 : Λ^(2_環丙基乙基）-8_(甲氧基）9丑嘌呤_2,6· 二胺三氟乙酸鹽 128935.doc -197- 200843779
於室溫下’向環丙基乙基）-8-(甲氧基）-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）_9仏嘌呤-2,心二胺（3·3〇 g)於甲醇（33〇 ml) 中之溶液中添加三氤乙酸（3·30 ml)以產生橙色溶液。將反 應混合物於室溫下攪拌7〇小時。於真空中濃縮反應混合物 以產生黃色固體，接著將其於乙醚（100 ml)中濕磨且於真 空下過濾以產生灰白色固體（2 4 g)。 MS計算值（Ciih16n6〇)+=248。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=249。 中間物149 :斤2_(2-環丙基乙基）-8-(甲氧基）_9-(四氫-3·呋 喃基甲基）-9丑-嘌呤_2,6•二胺
於室溫下’向#2-(2-環丙基乙基）-8-(甲氧基）-9//-嘌呤-2,6_二胺三氟乙酸鹽（4〇〇 mg)於N，N_二甲基甲醯胺（6·9〇 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（61〇 mg)且將反應混合物於6〇〇c 下授拌90分鐘。將反應物冷卻至室溫且添加甲烷磺酸四 氯-3-°夫味基曱酯（219111§)，於50。(：下繼續攪拌20 11。將反 應溫度增加至901且繼續攪拌。將反應物冷卻且溶解於乙 酸乙_(50 ml)中且用水（2χ5〇 mL)洗滌。將有機層分離， 經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生橙色油狀物。 128935.doc 200843779 藉由逆相層析，使用水（含有0.1%曱酸）-乙腈（含有 0.05%甲酸）作為溶離劑（10-45%)來純化產物以得到呈黃色 油狀物之標題化合物（209 mg，84%純）。 MS計算值（C16H24N602)+二332。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、333。 中間物150 · iV-( 2-環丙基乙基）-8-(甲氧基）-9-(四氮-2 /Γ-旅 味-3-基甲基嗓呤·2,6-二胺
於室溫下，向#1(2-環丙基乙基）-8-(甲氧基）-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（4〇〇 mg)於n，N-二甲基曱醯胺（6.90 ml)中之溶液中添加碳酸鉀（61〇 mg)且將反應物於6〇。〇下攪 拌90分鐘。將反應浥合騐冷卻至室溫且添加曱烷磺酸⑸ 氫-2//-旅喃基甲酯（236 mg)。於5〇。〇下繼續擾拌20小 時。將反應溫度增加至90°C且繼續攪拌。將反應物冷卻且 溶解於乙酸乙酯（50 ml)中且用水（2x50 mL)洗滌。將有機 層分離，經硫酸鎮乾燥，過濾且於真空中濃縮以產生橙色 油狀物。藉由C! 8逆相層析，使用水（含有〇 · 1 %甲酸）_乙腈 (含有0.05%甲酸）作為溶離劑（1〇-5〇%)來純化產物以得到呈 無色油狀物之標題化合物（198 mg，88%純）。 MS 计异值（Ci7H26N6〇2) + = 346。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=347。 128935.doc -199- 200843779 中間物151 ·· 8-溴_2_({2_【 (扶 T基乙基）氧基】乙基丨氣某、9 (四風孤娘脅_2_基）规嗓吟_6僅 }氧基）_9·
將2-氯冬（四氫_2//_派„南_2_基）视嗓吟·卜胺^ g，川 咖〇1)添加至第三丁醇钟於2傲甲基乙基）氧基]乙醇（50 ml)中之擾拌溶液中。將混合物加熱至歷時4 h。於 減壓下移除該醇。將殘餘物添加至乙酸乙酯中且用水洗滌 三次，乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物。藉由矽膠層析， 用1.1乙S文乙g曰：石油醚溶離來半純化此產物以產生物質 (3.3 g)。將此物質及類似地製備之物質用於下一階段中。 向 DCM中之此物質（6·8 g，21.2 mmol)中添加NBS(4.15 g， 23 ·3 mmol)。於室溫下攪拌16 h且用碳酸氫鈉水溶液洗滌 兩次。經由矽膠，用i :2乙酸乙酯：石油醚溶離來純化粗產 物以產生標題化合物（5.6 g)。 lU NMR (CDC13): 6.15-5.95 (2H, br. s), 5.52 (1H, m), 4.38 (2H，m)，4·15,4·0 (ih，m)，3·73 (2H，t)，3.7-3.55 (2H，m)， 3.05-2.85 (1H，m)，2.1-1.95 (1H，m)，1.85-1.45 (4H，重疊 多重峰），1·12 (6H，d)。 中間物152 : 2-({24(i•甲基乙基）氧基】乙基）氧基）·8_(曱氧 基）冬（四氫_2好_哌味·2-基）-9丑K6-胺 128935.doc -200- 200843779 NH ‘
向曱醇（120 ml)中添加鈉（0.966 g)。當金屬溶解時，添 加8 -溴甲基乙基）氧基]乙基}氧基）-9-(四氫_2//_ 口辰喃-2-基）-9//-嗓呤-6 -胺（5.69 g ’ 21·2 mmol)，加熱至回 流且將溶液授摔16 h，冷卻至室溫。移除溶劑。在添加水 後用乙酸乙酯萃取，乾燥且濃縮以產生粗產物，經由石夕 膠，用2:1乙酸乙酯：石油_溶離來純化該物質以產生標題 化合物（4.8 g)。 ]H NMR (CDC13)： 5.47 (1H5 m)? 5.33 (2H? br. s)? 4.41 (2H? m)，4·2-4·0 (4H，br· s)，3·76 (2H，m)，3.7-3·55 (2H，m)， 2·85-2·65 (1H，m)’ 2·1-1·9 (1H，m)，1.85-1.45 (4H，重疊多 重峰），1·17 (6H，d)。 中間物153 : 2·({2-[(1-甲基乙基）氧基]乙基j氧基甲氧 基）-9丑·嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽
向甲醇（30 ml)中之2-({2-[(1_曱基乙基）氧基]乙基}氧基）_ 8-(甲氧基）-9·(四氫-2//-派口南-2 -基。票呤·6_胺（4.5 g， 14 mmol)中添加三氟乙酸（8 ml)，攪拌1〇 min且於室溫下 保持2天。過濾以產生粗產物，藉由製備型hpic(GUs〇n GX-281儀器，具有 YMC C18 5·〇 μιη 管柱（25〇χ2〇 mm)，用 128935.doc -201 - 200843779 含有TFA(0.1%)之水：乙腈30-60%溶離來純化該物質。此產 生標題化合物2.1 g。 lH NMR (CDI3OD)： 4,55 (2H? m)5 4.13 (3H? s), 3.78 (2H5 t)? 3·67 (1H，m)，1.14 (6H，d)。未觀察到可交換質子。 中間物154 ·•四氫呋喃羰基氣
I 於室温下及於氮氣下，經10分鐘向無水二氣甲烷（299 ml)中之四氫-3-呋喃曱酸（24.3 g)中逐滴添加乙二醯氯（27.5 ml)，接著添加幾滴DMF。將反應物攪拌隔夜。於真空中 濃縮反應物以產生橙色油狀物（28 g)。 NMR (CDCI3): δ 4.11 (1H5 dd)5 4.01 (1Η? m)5 3.93 (1Η5 m)，3·84 (1Η，m)，3.57 (1Η, m)，2.34 (1Η, m)，2·23 (1Η， m) 0 中間物155(非對映異構體l)及中間物156(非對映異構體 φ 2) : (4及M·(苯基甲基）_3-[(3S)_四氫_3_呋喃基羰基]_1，3-噁 峻烧·2·嗣及（4及）_4-(苯基曱基）-3-[(3*S)_四氫_3_吱喊基幾 基】-1，3-噁唑烷-2-酮
於-78 °C下及於氮氣下，經3 0分鐘向（4及)-4-(苯基甲基）- 128935.doc -202- 200843779 1，3-噁唑烷-2-酮（31 g)於無水四氳呋喃（583瓜丨）中之溶液中 逐滴添加正丁基鐘⑴5 ml)，同時將内部溫度保持在_阶 以下。將反應物於-78°C下攪拌25分鐘且接著經2〇分鐘逐 滴添加四氫-3-呋喃羰基氯（28·2 g)於無水四氫呋喃（2〇 中之溶液，同時將溫度保持在_65。〇以下。添加後，經3〇 分鐘將反應物溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液（5〇 mi)使反 應物驟冷且接著於真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷 (400 ml)中且用鹽水（2x5〇 ml)洗滌。將有機層經由疏水性 馨 玻璃料乾燥且於真空中濃縮。藉由二氧化矽層析（1 ·5 kg)(ISCO)，使用2%乙酸乙酯：二氯甲烷之梯度溶離來純化 產物。此產生1 5 g較快移動產物（半純非對映異構體〗）及i 5 g較慢移動產物（半純非對映異構體2)。亦收集約2〇 g混合 溶離份。 使半純非對映異構體1自環己烷/5%乙酸乙酯結晶。藉由 抽吸過濾收集晶體且在旋轉蒸發器上於5(rc下乾燥15分 鐘。1HNMR指示其他非對映異構體之存在。進一步藉由二 _ 氧化矽層析（約800 g，甲苯/5%乙醚）純化產物以得到呈白 色固體之非對映異構體1(6.85 g，根據對掌性HPLC為 98·4:1·56)。 使半純非對映異構體2自環己烷/5%乙酸乙酯再結晶。藉 由抽吸過濾收集晶體且在旋轉蒸發器上於50°C下乾燥15分 鐘。1HNMR指示其他非對映異構體之存在。藉由二氧化石夕 層析（約800 g，曱苯/5%乙醚)純化產物以得到白色固體（根 據對掌性HPLC為96:4)。使此物質自環己烷/15%乙酸乙酉旨 128935.doc -203 · 200843779 再結晶以得到呈白色晶體之非對映異構體2(6,2 g，根據對 輩性 HPL C 為 9 6.4:3 · 6)。 藉由二氧化矽層析ISCO(1.5 kg)(ISCO)，使用5% TBME/ 甲苯之梯度溶離來純化混合溶離份（約20 g)以得到結晶的 呈澄清油狀物之半純非對映異構體1(7,3 g，根據對掌性 HPLC為95.2:4·80)及結晶的呈澄清油狀物之半純非對映異 構體2(6.7 g，根據對掌性HPLC為96·1:3·80)。 將兩批固體非對映異構體1組合且自環己烷：乙酸乙酯5:1 再結晶。過濾晶體。將此再結晶過程重複3次以得到非對 映異構體1(10.7 g，根據對掌性HPLC為98.5丄5)。 將兩批固體非對映異構體2組合。使組合之固體自環己 烷：乙酸乙酯5:1再結晶。過濾晶體。將此再結晶過程重複3 次以得到非對映異構體2(9·6 g，根據對掌性hPLC為 99.5:0.5)。 中間物155(非對映異構體υιΗ NMR (CDCl3): δ 7 43_731 (3Η9 m)? 7.29-7.23 (2Η9 m)? 4.75 (1Η, m), 4.33-4.25 (2H5 m)，4.23-4.12 (2H，m)，4·〇7-4·〇〇 (2H，m)，3.90 (1H，m) 3.33 (1H，dd)，2.86 (1H，dd)，2 39 (1H，㈣，2 i9(iH m)。’ 中間物156(非對映異構體2Vh NMR (eDei3): δ 743_73i (3H，⑷，7·29-7·23 (2H，m)，4·74 (1H，m)，4.32-4.19 (3H， m)? 4.10-4.03 (2H? m)? 4.〇〇 (1H , m)? 3.90 (1H? m)? 3.36 (1H，dd)，2·84 (1H，dd)，2.31 (2H，m)。 中間物155及中間物156，替将典古 管代程序：（4i〇-4-(苯基甲基）_3_ [(3$)-四氫_3_咬味基幾基卜I] 、 U·噁唑烷-2-酮及（4抝-4_(苯基 128935.doc -204. 200843779 甲基）·3_【(3Ι?)-四氫-3-呋喃基羰基】·1，3-噁唑烷·2-酮
於室溫下及於氮氣下，向無水曱苯（90 ml)中之四氫-3-糠酸（13 g)中一次性添加（4及）-4-(苯基甲基）-i，3-噁唑烷-2-酮（1〇 g)，接著一次性添加無水三乙基胺（31 ·5 ml)。將反 應物加熱至80°C且經五分鐘向澄清溶液中逐滴添加特戊醯 氣（13 ·9 ml)，之後反應物變得混濁且具黏性。將反應物加 熱至11 5 °C隔夜。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙醋（丨5〇 ml)稀釋。用2 M HC1(50 ml)、水（5〇 ml)及飽和碳酸氫鈉水 溶液（50 ml)洗滌此混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥，過淚 且於真空中濃縮以產生棕色黏性油狀物。藉由二氧化石夕層 析（約750 g)，使用曱苯/10%乙醚之梯度溶離來純化產物以 得到4.6 g較快移動產物（非對映異構體1，根據對掌性 HPLC為99·5:0·5)及4.3 g較慢移動產物（非對映異構體2，根 據對掌性HPLC為91.8:8.2)。 H NMR (CDCI3):如第一程序。 中間物157:四氫-3-呋喃基曱醇（異構體！）
於〇°C下，經5分鐘向（47?)-4-(苯基甲基）-3-[四氫_3_呋喃 128935.doc -205 - 200843779 基羰基]-1，3·噁唑烷-2-酮，非對映異構體 姐g)於乙醚 (320 nU，AR級）及水（0.33 ml)中之溶液中逐滴添加蝴氮化 链（9.2 mi’於四氮咬喃中之2 M溶液），同時將溫度保持在 〇-5°C之間。在此溫度下將反應物攪拌3〇分鐘且接著溫至 室溫歷時3小時。在反應期間形成白色沈澱物。接著，逐 滴添加2 Μ氫氧化鈉（8.4 ml)。反應物變得澄清且將其於室 溫下攪拌20分鐘。將有機層傾析，經MgS〇4乾燥，經由矽 澡土過渡且於真空中濃縮。藉由二氧化矽層析（1M ® g)(ISCO)，使用環己烧：乙酸乙酯〇-7〇%之梯度溶離來純化 產物以得到呈澄清油狀物之標題化合物（i .3 。 iH NMR (CDC13): δ 3.90-3.81 (2H，m)，3·74 (1H，m)，3.67_ 3·55 (3H，m)，2·47 (1H，m)，2·03 (1H，m)，1·64 (1H，m)。未 觀察到可交換質子。 中間物157，替代程序··四氫_3_呋喃基甲醇（異構體”
將2-{[(四氫-3-呋喃基曱基）氧基]羰基}苯甲酸（異構體 2，3·65 gm)溶解於THF(25 ml)中且添加4N氫氧化鈉〇〇 94 ml)。將混合物在強烈攪拌下回流2 h，接著使其冷卻。i 6 h後，添加幾毫升鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物3次，且將 組合之萃取物用鹽水洗滌，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥 且在大於10毫巴壓力、水浴4(rc下蒸發以產生呈乳白色油 狀物之標題化合物，產量i.3 gm。 lU NMR (CDC13): δ 3.91-3.81 (2Η? m)? 3.79-3.71 (1Η, m)5 128935.doc -206- 200843779 99 (1H，m)， 3.68-3.55 (3H5 m)5 2.53-2.42 (1H5 m)5 2.〇9^ 1·68-1·60 (1H，m)。未觀察到可交換質子。 中間物158:四氫-3·呋喃基甲醇（異構體2)
ΗΟ 於η：下，經5分鐘向叫4_(苯基甲基）_3_[四氯如夫喃 基碳基]-1，3-嗯唾烧-2_酮’非對映異構體2(43邑）於乙謎 (310 m卜AR級）及水（〇.31 ml)中之溶液中逐滴添加蝴氯化 鋰(8.6 ml ’於四氫咬喃中之2 M溶液)’同時將溫度保持在 〇-5°C之間。在此温度下將反應物攪拌3〇分鐘且接著溫至
室溫歷時3小時。接著經5分鐘添加2 Μ1ι氧化納（7·6叫且 將反應物於室溫下攪拌20分鐘。將有機層傾析，經MgS〇4 乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由二氧化秒層析（i2〇 (ISCO) 用環己烧：乙酸乙§旨之梯度溶離來純化 產物以得到呈澄清油狀物之標題化合物（〗4㈡。 lU NMR (CDC13): δ 3.90-3,81 (2Η, m)5 3.74 (lH? m)? 3.67- 3.55 (3H，m)，2,47 (1H，m)，2·03 (1H，m)，1.64 (1H，m)。未 觀察到可交換質子。 中間物158，替代程序··四氫-3-呋喃基甲醇（異構體2)
HO 將2·{[(四氫-3-呋喃基甲基）氧基]羰基}笨甲酸（異構體 4-89 gm)溶解於thF(30 ml)中且添加4 Ν氫氧化納（14.7 128935.doc -207- 200843779 叫。將此合物在強烈攪拌T回流2 h，接著使其冷卻。16 h後’添加幾*升鹽水且用DCM萃取混合物3次。藉由通過 疏水性玻璃料來乾燥組合之萃取物且在大於1〇毫巴壓力、 水/合40 C下瘵發以產生呈粉紅色油狀物之標題化合物，產 量 1.77 gm 〇 ]H NMR (CDC13)： δ 3.89-3.82 (2H? m)5 3.77-3.71 (1H? m), 3.67-3.56 (3H? m)? 2.52-2.42 (1H, m)? 2.07-1.99 (1H, m)5 1·68_1·61 (1H，m)。未觀察到可交換質子。 中間物159:甲烧續酸四氫·3-咬味基甲8旨（異構趙1) Λ〉0 於0C下及於氮氣下，向無水二氯甲烷（4〇 ml)中之四氫_ 3-呋喃基曱醇，異構體1(1·3 g)中添加三乙基胺（4〇9如）， 接著添加甲烷磺醯氯（1·29 ml)。將反應物於室溫下攪拌隔 夜。將橙色洛液用一氣曱烷（8〇 ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉 水溶液（40 ml)洗滌。將有機層分離，經由疏水性玻璃料乾 燦且於真空中濃縮以產生呈黃色油狀物之標題化合物（2.2 g)。 ^ NMR ((CD3)2SO): δ 4.13 (2H5 m)5 3.77-3.68 (1H? m)? 3.62 (1H，m)，3.46 (1H，m)，3·19 (3H，s)，2 58 (1H，妁，i 97 (1H，m)，1.57 (1H，m)。 中間物160:甲烷磺酸四氫-3-呋喃基甲酯（異構體2) 128935.doc -208- 200843779 5sf 於〇C下及於氮氣下，向無水二氣甲燒（4〇 ―)中之（3^)_ 四氫-3-呋喃基甲醇，異構體2(1·4 g)中添加三乙基胺（3.83 ml)，接著添加曱烷磺醯氯（1·39瓜丨）。將反應物於室溫下 攪拌隔仪。將橙色溶液用二氣曱烷（5〇 ml)稀釋且用飽和碳 酸氫鈉水 >谷液（20 ml)洗滌。將有機層分離，經由疏水性玻 # 璃料乾烯且於真空中濃縮以產生呈橙色油狀物之標題化合 物（2.6 g) 〇 NMR ((CD3)2SO): δ 4·13 (2H，m)，3.77-3.68 (1H，m)， 3.62 (1H，m)，3·46 (1H，m)，3·19 (3H，s)，2·58 (1H，m)，1.97 (1H，m)，1.57 (1H，m) 〇 中間物161 : iV2-丁基-8-(甲氧基）_9_[四氫呋喃基甲基卜 9Η·嘌呤-2,6-二胺（異構體l)
於至溫下及於乳氣下，向W2_ 丁基甲氧基_9好_ ^票呤_ 2,6-二胺三氟乙酸鹽（3.89 g)於無水Ν，Ν_二曱基甲醯胺（46 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（6 14 g)。將反應物於氮 氣下加熱至60°C歷時1.5小時。經由巴斯德吸管（pasteur pipette)添加甲烷磺酸四氫呋喃基甲酯，異構體1(2.2 g) 128935.doc -209. 200843779 於無水N，N-二曱基甲醯胺（2 ml)中之溶液且將反應物於70 °C下加熱1 6小時。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙_(丨〇〇 ml)稀釋且用鹽水（20 ml)洗滌。於真空中濃縮有機層。藉 由C1 s逆相層析，使用水（含有〇· 1 %甲酸）-乙腈（含有〇.〇5〇/0 甲酸）作為溶離劑（10-50%)來純化產物以得到呈澄清黏性油 狀物之標題化合物（2.79 g)。 MS計算值（C15H24N6O2)+=320。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=321。 中間物162 : TV2-丁基-8-(甲氧基）-9-丨四氫-3-呋喃基甲基]-9丑-嘌呤-2,6-二胺（異構體2)
於室溫下及於氮氣下，向丁基_8-甲氧基^嘌呤_ 2,6·二胺三氟乙酸鹽（4.60 g)於無水n，N-二曱基甲醯胺（55 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（7.25 g)。將反應物加熱 至60 C歷時1 ·5小時。經由巴斯德吸管添加甲烷磺酸四氫_ 3-呋喃基甲酯，異構體2(2.6 g)於無水二甲基甲醯胺（3 ml)中之 >谷液且將反應物於7〇它下加熱16小時。將反應物 冷部至室溫，用乙酸乙酯（100 ml)稀釋且用鹽水（2〇 m丨）洗 滌。於真空中濃縮有機層。藉由C18逆相層析，使用水 (〇」/〇曱酸）_乙腈（0·05〇/ο甲酸）作為溶離劑（10-60%)來純化 產物以得到呈澄清黏性油狀物之標題化合物（3 g)。 128935.doc -210- 200843779 MS計算值（C15H24N6〇2) +=320 。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、321。 中間物163:2_{【(四氫_3_咳味基甲基）氧基]幾基}苯曱暖 〇φ：Χ> 0 於13(TC、氮氣下’在攪拌下加熱鄰苯二曱酸酐⑽ ㈣與四氫〜夫喊甲醇之混合物。15 _，使澄清液體冷
卻’用水處理且用Et0Ac萃取(x3)。藉由通過疏水性玻璃 料來乾燥組合之有機物且蒸發為澄清油狀物，其在用輕汽 油濕磨後結晶。將固體過濾，洗滌且乾燥，產量η·93 gm。 MS 計算值（Cl3Hi4〇5)+=25〇。 MS實驗值（電喷霧）：（m+h)+=251。 中間物164及中間物165 : 2-{丨（四氫_3-呋喃基甲基）氧基]羰基}苯甲酸，（異構體1及2) 0
0 精由對莩性HPLC ’使用5 cmx20 cm Chiralpak AD管 柱’用含有0.1%三敗乙酸之庚烧：乙醇（80:20)溶離來將2-{[(四氫-3-呋喃基甲基）氧基]羰基}苯甲酸（η·93 grn)分離成 250 mg各份。如上文所述再次蒸發及分離混合溶離份。將 含有純的較早溶離物質之溶離份組合且蒸發以產生白色固 體，產量4·89 gm，異構體1，中間物164。 128935.doc -211 - 200843779 ]Η NMR (CDC13): 7.99 (1H，寬單峰），7,93.7.86 (1H，m)， 7·74_7·65 (1H，m)，7.65-7.53 (2H，重疊多重峰），4·44-4·34 (1H，m)，4.29-4.18 (1H，m)，4.00-3.88 (2H，m)，3.85-3.67 (2H，重疊多重峰），2.81-2.66 (1H，m)，2,17-2.05 (1H，m)， 1·80-1·68 (1H，m) 〇 類似地處理含有較慢流動物質之溶離份以產生白色固 體，產量3.65 gm，異構體2，中間物165。 4 NMR (CDC13): 7.92-7.84 (1H，m)，7·74-7.66 (1H，πι)， 7.63-7.52 (2Η’ 重疊多重峰），7.38 (1Η，寬單峰），4.43-4·33(1Η，ηι)，4·27-4·17(1Η，ιη)，3·98-3·87(2Η，πι)，3·83- 3.65(2H，m)，2.79-2.65 (lH，m)，2.16-2.03(lH，m)，l·78- 1·65 (1H，m) 〇 中間物166 ·· 2_【(2-環丙基乙基）氧基]_9_(四氮_2及_哌喃-2-基）-9丑-嘌呤-6-胺
於氮氣下’經5 min向第三丁醇鈉（1345 g)於Dme(80 ml)中之檀拌溶液中逐滴添加2-環丙基乙醇（丨2.1 g)於 DME(40 ml)中之溶液。3〇 min後，添加2_氯_9_(四氫_2丹_ 哌喃-2-基）-9好-嘌呤_6_胺（11·84 g)且將攪拌混合物回流2〇 h。冷部後，將混合物用水處理且用乙酸乙酯萃取兩次。 將組合之萃取物用水、接著用鹽水洗滌，藉由通過疏水性 玻璃料來乾燥且蒸發以產生棕色油狀物。將此物質自甲苯 128935.doc -212- 200843779 再条發兩次，接著於二氧化矽管柱上使用ISC〇 C麵panion，用甲醇：乙酸乙酯（〇]2%)溶離來純化以產生 標題化合物。產量6.53 gm。 MS計算值（C】5H21N5O2)+=303。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=304。 中間物167 : 8-溴-2_[(2-環丙基乙基）氧基】_9_(四氫丑-旅 喃-2-基）-9丑-嘌呤-6-胺
向2-[(2-環丙基乙基）氧基]_9-(四氫-2//哌喃-2-基票 呤-6-胺（6·53 g)於氯仿（75 ml)中之冰冷卻攪拌溶液中添加 N-漠代丁二醯亞胺（4·〇2 g)。使反應混合物溫至室溫且16 h 後用水處理，且用DCM萃取兩次。將組合之萃取物用稀的 偏亞硫酸氫鈉、接著用稀鹽水洗滌，藉由通過疏水性玻璃 料來乾燥且蒸發以產生呈橙色發泡體之標題化合物，產量 7.96 gm 〇 MS計算值（c15H2〇BrN502)+：=381，383。 MS實驗值（電喷霧）：（m+h)+=3825 384。 中間物168 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9_(四氫 2丑-哌喃-2-基）_9丑_嘌呤-6-胺
128935.doc -213- 200843779 -2-[(2-環丙
滌’藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且蒸發以產生呈棕色固 體之標題化合物，產量6.49 gm。 用甲醇中之25 wt%甲醇鈉（14·29 mi)處理8_溴 基乙基）氧基]-9-(四氫-2//-哌喃基w MS 計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、334。 中間物169 : 2-[(2·環丙基乙基）氧基]_8-(甲氧基）_17/嘌呤_ 6-胺三氟乙酸鹽
用甲醇（65 ml)處理2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8_(曱氧基）_ 9-(四氫-2//-旅喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（6.49 g)且將所得懸浮 液攪拌且冰冷卻，同時添加TFA(65 ml)。使混合物溫至室 溫且72 h後蒸發溶劑，且將殘餘橙色固體用冷乙酸乙酯（5〇 ml)濕磨，過濾，洗滌且於真空下乾燥，以產生標題化合 物，產量4.78 gm。 MS計算值（(^#15^02)+=249。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=250。 藉由蒸發濾液及用醚濕磨殘餘物獲得第二收穫物，產量 〇·99 gm。純度略微低於第一收穫物。 128935.doc -214- 200843779 中間物170 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基卜8•(甲氧基）9 (四氫 3·呋喃基甲基）-9丑嘌呤-6-胺（異構體1)
將2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧基嘌呤胺三 氟乙酸鹽（2.89 g)、碳酸鉀（4.41 g)及無水〇MF(32 ml)之攪
拌混合物於60°C、氮氣下加熱90分鐘。接著添加曱烷磺酸 四氫-3-呋喃基曱酯（1.869 g，異構體1)且於7(rc下繼續攪 拌1 h，接著於90 C下攪拌2 h。蒸發溶劑且將殘餘物用水 處理’且用乙酸乙自旨萃取三次。將組合之萃取物用水、接 著用鹽水洗滌’藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且蒸發為掠 色油狀物。於360 gm Cu管柱上，使用水（+〇1%曱酸}/乙 腈（+0.05%甲酸）來純化此物質。將適當溶離份組合且蒸 發，產量814 mg。 MS計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=334。 中間物m : 2-[(2-環丙基6基）氧基]_8_(曱氧基）9【四氫_ 3_呋喃基甲基]-9/ί-嘌呤-6-胺（異構體2)
於氮氣下及於室溫下’向2-[(2_環丙基乙基）氧基]_8_(甲 氧基）-1//-嗓吟冬胺三氣乙酸鹽（2.89 g)於無水Ν，Ν:甲基 128935.doc -215- 200843779 甲酸胺（32 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（4.41 g)。將 反應物加熱至60°C且攪拌90分鐘。接著經由吸管逐漸添加 甲烷磺酸四氫-3-呋喃基甲酯，異構體2(1.869 g)於無水 DMF(3 ml)中之溶液。將反應物加熱至70°c且使其攪拌隔 夜。根據LCMS仍存在22%起始物質，因此將溫度增加至 90 °C且於此溫度下再攪拌3小時。將反應物冷卻且用乙酸 乙酯（100 ml)稀釋，且用水（50 ml)及鹽水（50 ml)洗滌。於 真空中濃縮有機層以產生橙色油狀物。藉由C18逆相層 析，使用水（0.1%甲酸）-乙腈（0.05%甲酸）作為溶離劑（10_ 60%)來純化產物以得到呈橙色黏性油狀物之標題化合物 (1.45 g) 〇 MS計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=334。 中間物172 : iV2-丁基-8·(曱氧基）-9-(四氫-3-吱喃基甲基）· 9及-嘌呤·2,6-二胺
在氮氣下’將無水DMF(3 mL)中之W2-丁基_8-(甲氧基）_ 3H-嘌呤-2,6-一胺二氟乙酸鹽（〇·25 g)及無水碳酸鉀（〇·395 g)於60°C (外部）下加熱1小時，隨後使其冷卻至室溫。接著 向反應混合物中添加3-(溴甲基）四氫呋喃（〇·236 g)，且將 反應混合物於氮軋下加熱至5 0 °C (外部）歷時1 8 · 5小時。接 128935.doc •216- 200843779
者將反應&合物用水（15 mL)稀釋且用乙_(i5 mL，3次）萃 取。將有機層組合且經無水硫酸鈉乾燥。濾出硫酸鈉且於 減壓下蒸發濾液以產生油狀物。用環己烷及少量乙醚濕磨 此油狀物以產生固體。於減壓下蒸發環己烷及乙醚以產生 白色固體。將該固體（0·2606 g)溶解於熱乙醇（2 mL)中。接 著向此溶液中添加水（8 mL)且將所得懸浮液加熱至回流（93 C，外部），從而產生溶液。接著使溶液緩慢冷卻（藉由不 自反應塊移除燒瓶及斷開加熱塊之電源）。此在冷卻後產 生固體膠狀物’當超音波處理時，其產生白色固體。藉由 於抽吸下過濾來分離此固體且接著於真空、5〇c>c下^贤 隔夜。此產生呈白色固體之標題化合物（〇1〇43幻。 MS計算值（C15H24N6〇2)+=320。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=321。 NMR (CDC13): δ 4·94 (2H，br s)，4.64_4 55、
(3H，s)，3·98-3·82 (3H，m)，3·8ΐ-3·72 (2H v n，m)，3.68-3.62
(1H, m), 3.37 (2H, q), 2.89-2.76 (1H, m), 2.02-1.9l 〇H m)，1H68 (1H，m)，m 52 (2H，⑷，i 48 i ’ m)，0.95 (3H，t) 〇 、， 氫_3_吱 中間物172，替代程序：，丁基_8_(甲氧基）_9_(四 味基甲基嘌呤_2,6_二胺
128935.doc -217- 200843779 在氮氣下，將無水DMF(3 mL)中之炉·丁基_8_(甲氧基）· ^ ’6 — fe二氟乙酸鹽（0.25 g)及無水碳酸鉀（0.395 g)於6〇°c (外部）下加熱1小時。在使反應混合物冷卻至周圍 室溫後，添加甲烷磺酸四氫-2_呋喃基曱酯（0·257 g)且將反 應混合物於70°c (外部）、氮氣下加熱18·5小時。將反應混 合物[7V242(M5-D3]用水（15 mL)稀釋且用乙醚（15 ，3 次）萃取。將有機層組合且經無水硫酸鈉乾燥。濾出硫酸 鈉且於減壓下蒸發濾液以產生油性膠狀物。接著在刮擦下 用環己烷及乙醚濕磨此物質，直至獲得淺黃色固體。藉由 於減壓下蒸發來移除環己烷及乙醚以產生淺黃色固體 (0.2123 g)。將此物質溶解於熱乙醇（2 mL)中。向此溶液中 添加水（8 mL)以產生油性懸浮液，接著將其加熱至回流（9〇 C，外部），從而產生溶液。藉由不自加熱塊移除燒瓶及 斷開加熱塊之電源而使所得溶液緩慢冷卻。在冷卻至周圍 溫度後，隨即超音波處理及刮擦所得膠狀物以產生固體。 於抽吸下濾出此固體且用水（2 mL)洗滌所得濾餅。接著將 所得白色固體於抽吸下空氣乾燥，隨後進一步於真空、5〇 °C下乾燥至恆重以產生呈略微灰白色固體之標題化合物 (0.109 g) 〇 MS 计鼻值（Ci5H24N6〇2) + = 320。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=321。
!H NMR (CDC13)： δ 4.93 (2H? br s), 4.64-4.53 (1H? m)? 4 1 (3H，s)，3·98-3·82 (3H，m)，3.81-3.71 (2H，m)，3·69·3 61 (1H，m)，3·37 (2H，q)，2.89-2.76 (1H，m)，2·〇3-1·9ΐ (1H 128935.doc -218- 200843779 m)，1.79-1.68 (1H，m)，1.63-1.51 (2H, m)，1·48-1·36 (2H， m)，0.95 (3H，t) 〇 中間物I73 : 2-[(3$)-四氫_3_吱鳴基]乙醇
經一小時將1 Μ於THF中之硼烷·四氫呋喃-複合物（5〇 ml，50·0 mm〇l)逐滴添加至於氮氣氛下冷卻至_5它之（3及）_ 四氫-3-吱喃基乙酸（2,4 g，18.44 mmol)(J. Med Chem.， 1993，36，2300)於無水THF(35 ml)中之攪拌溶液中。將反 應混合物溫至室溫且於氮氣氛下攪拌16小時。將反應混合 物冷卻至-5°C且逐滴添加曱醇（15 ml),同時將溫度保持在 5 C以下。於真空下濃縮溶液且將殘餘物溶解於中且 藉由二氧化矽（100 g)層析，使用二氯甲烷：乙酸乙酯之梯 度（在40分鐘内〇-1 〇〇%梯度）來純化。將所需溶離份組合且 於真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物（14 g)。 4 N1S4R (400 MHz，DMS⑽6) § ppm i 381 52 加，3h)， 1·91-2·01 (m，1H)，2.11-2.24 (m，1H)，3·17-3.23 (m，1H)， 3.35-3.46 (m，2H)，3·56-3·63 (m，1H)，3.66-3.72 (m，2 1!過 f )，3.75-3.80 (m，2 H過量）。未觀察到 〇H。 中間物174 : (3i?)-3-(2_溴乙基）四氫呋喃
128935.doc -219- 200843779 於-2C、氮氣氛下，經3〇分鐘將三苯基膦（63“，2411 mm〇1)於無水二氯甲烧（1〇 ml)中之溶液逐滴添加至2_[(3s)_ 四氫-3-呋喃基]乙醇（1.4 g，i2〇5醜〇1)及四溴化碳（799 g，24.U mmol)於無水二氯甲烷（2〇 ml)中之攪拌溶液中。 將反應混合物溫至室溫且於氮氣氛下攪拌2〇小時。於矽藻 土上過濾反應混合物且用_&DCM洗滌白色固體。於真空 下濃縮橙色濾液。將殘餘物溶解於DCM中且藉由二氧化矽 (1_ g)層析，使用環己烷：乙酸乙酯之梯度（在40分鐘内〇_ • 25%梯度）來純化。將所需溶離份組合且於真空下濃縮以產 生王無色油狀物之標題化合物（14 g)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.54 (m, 1H)5 1.84-1.91 (m，2H)，1·94 ·2·03 (m，1H)，2.23-2.31 (m，1H)， 3.24-3.28 (m，1H)，3.49-3.56 (m，2H)，3.58-3.65 (m，1H)， 3·68_3·74 (m，1H)，3.75-3.80 (m，1H)。 [α] = -9.〇1 (c=i，於 EtOAc 中，20°C )。 ⑩ 中間物l75 : 2_[(3i〇-四氫·3_呋喃基]乙醇 〇 ·，^\ ΟΗ 將（35> 四氫-3-呋喃基乙酸（ι·8 g，13.83 Med
Chem·，1993, 36, 23〇〇)於無水THF(35 ml)中之溶液攪拌且 於氮氣氛下冷卻至-5°C。添加1 Μ於醚中之氫化娌鋁（20,75 ml ’ 20.75 mmol)，同時將溫度保持在〇°C以下。接著將反 應混合物溫至室溫且於氮氣氛下攪拌3小時。將反應混合 128935.doc •220- 200843779 物冷卻至且添加更多丨M於醚中之氫化鋰鋁（2〇.乃 ml ’ 20·75 mmol)，同時將溫度保持在〇χ以下。再次將反 應混合物溫至室溫且於氮氣氛下攪拌16小時。將反應混合 物冷卻至-5 C且用逐滴添加之飽和ΝΗβΙ水溶液（15 ml)使 其驟冷，同時將溫度保持在5。〇以下。之後，添加醚（1〇〇 ml) 過濾混合物且用_ (50 ml)及飽和NH4CI水溶液（50 ml) 洗條所獲得之白色固體。分離濾液相且藉由通過疏水性玻 璃料來乾燥有機層且於真空下濃縮。接著用飽和nh4ci水 籲 溶液（50 ml)及EtOAc(50 ml)洗滌白色固體。分離濾液相， 且將有機層乾燥且於真空下濃縮。將水相組合且用 EtOAc(4xl〇〇 ml)萃取。將所有有機萃取物組合，使用疏 水性玻璃料乾燥且於真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標 題化合物（1 g)。 lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.52 (m, 3H)? 1.92-2.02 (m，1H)，2.11 -2·24 (m，1H)，3.17-3.23 (m，1H)， 3·34-3·47 (m，2H)，3.55-3.64 (m，1H)，3.65-3.73 (m，1H)， ❿ 3.74-3.81 (m，1H)，4.35-4.41 (m，1H)。 中間物176 : (3S)-3_(2_溴乙基）四氫呋喃 Ο
Br 類似於中間物174，由2-[(37?)-四氫-3-呋喃基]乙醇製 備。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.54 (m, 1H)? 128935.doc -221 - 200843779 1·84_1.91 (m，2H)，1·94 -2.03 (m，1H)，2.21-2.33 (m，1H)， 3.24-3.28 (m，1H)，3.50-3.57 (m，2H)，3.58-3.65 (m，1H)， 3·68_3·75 (m，1H)，3·77 (dd，J=8.28, 7.28 Hz，1 H)。 [α]=+9·01 (c=l，於EtOAc 中，20°C )。 中間物177 : 3·(四氫-3-呋喃基）丙酸 〇
於大氣壓力及室溫下，將（2五)-3-(3-呋喃基）-2-丙烯酸 (4.75 g，34.4 mmol)及 10%披鈀碳（0.306 g，3.44 mmol)於 乙酸乙酯（100 ml)中之溶液氫化72小時。氫吸收約1,4 L(期 望2·4 L)。將催化劑經由矽藻土過濾且於真空中濃縮以產 生棕色油狀物。藉由iji-NMR進行之分析展示一些物質仍 含有吱喃環。在相同條件下，用新鮮催化劑繼續氫化另外 2 4小k ’額外氫吸收為4 〇 〇 m 1。經由石夕藤土過瀘、催化劑且 於真空中濃縮濾液以得到呈無色油狀物之標題化合物（4 73 g)。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm [37-1.48 (m，1H)， 1.50-1.63 (m，2H)，1.90-2.01 (m，1H)，2 〇4-2·17 (m，1H)， 2.17-2.29 (m, 2H), 3.18-3.25 (m，1H)，3.56-3.65 (m，1H) 3.67-3.79 (m，2H)，12.00 (br· s·，1 H) 〇 中間物H : 3-(四氫-3-呋喃基）-1丙醇 128935.doc -222 - 200843779
經2分鐘向3-(四氫-3-呋喃基）丙酸（1 g，6·94 mm〇i)於無 水THF(20 ml)中之溶液中逐滴添加硼tHF複合物（2116 ml，21.16 mmol)於THF中之1 Μ溶液。將混合物於〇ac下擾 拌1小’接著使其溫至室溫且攪拌18 h。小心地用甲醇 (約20 ml)使反應混合物驟冷且於真空中移除溶劑。將殘餘
物再溶解於甲醇中且於真空中濃縮四次以產生呈無色油狀 物之標題化合物（3.3 7 g)。 H NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.26-1.50 (m，5H)， 1·90·2·01 (m，1H)，2·09 (spt，J=7.28 Hz，1H)，3·13-3·22 (m， 1H)，3.34-3.43 (m，2H)，3.56-3.65 (m, 1H)，3.66-3.74 (m， 1H)，3.74-3.81 (m，1H)，4.33 (br· s，1 H)。 中間物179 : 3_(3-溴丙基）四氫呋喃
將3-(四氫-3-呋喃基）-i-丙醇（1 g，7·68 mm〇l)溶解於 DMF(10 ml)中且添加四漠化碳（5Q9 g，15.36 mmol)。溶 液變黃。將溶液冷卻至〇。(：且逐滴添加作gDMF(2〇 ml)中 之溶液的三苯基膦（4·〇3 g，15·36 mmol)(約30分鐘，期間 將溫度保持小於2°C )。將反應混合物於〇°c下攪拌丨小時， 隨後逐漸使其溫至室溫且再攪拌2小時。於真空中移除溶 劑。嘗試用DCM或環己烷濕磨所得棕色油狀物未成功。移 128935.doc -223 - 200843779 除溶劑且將油狀物用DCM稀釋且經40分鐘使用Flashmaster Π ’藉由一氧化石夕（100 g)層析，使用〇_25%乙酸乙酯-環己 烧來純化。將適當溶離份組合且完全乾燥以產生呈黃色油 狀物之標題化合物（q.676 g)。 】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ PPm 1.37-1.49 (m5 5H，過 量）1.74-1.88 (m，2H)，1.93-2.02 (m，J=12.20，7.58，7·58, 4·77 Hz，1H)，2·13 (spt，J=7.36 Hz，1H)，3·18-3·24 (m，1H)， 3·50-3·56 (m，1H)，3.57-3.65 (m，1H)，3·67-3·74 (m，1H)， 3.75-3.81 (m，1H)。 中間物180 : 3-{(l五/Ζ)·4_[(苯基甲基）氧基]_le丁烯4_基} 呋喃 〇
於_15。(：下，向溴化（3-苄氧基丙基）三苯基鱗（256 g， 52.0 mmol)於無水THF(60 ml)中之懸浮液中逐滴添加丁基 鐘（32.5 ml，1.6 Μ於己烷中）以產生溶液。逐滴添加3-呋痛 曱搭（5 g，52.0 mmol)於THF(20 ml)中之溶液以形成深撥 色/紅色溶液。將反應混合物於-l〇°C下攪拌30分鐘，隨後 逐滴添加作為四氫呋喃（20 ml)中之溶液的3-呋，南曱酸（5 g，52.0 mmol)以產生棕色溶液。接著使反應混合物溫至室 溫且櫈拌隔夜。形成淺棕色沈澱物，因此將反應混合物經 由矽藻土過濾且用乙醚洗滌。於真空中濃縮濾液以產生深 128935.doc -224- 200843779 燈色油狀物’將其裝載於DCM中且經40分鐘使用 Flashmastei· II，藉由二氧化矽（1〇〇 g)層析，使用乙酸乙 酯_裱己烷之0-25%梯度分兩批來純化。將適當溶離份組合 且於真空中蒸發以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物（6 i i g)。LCMS(方法 B) : tRET=l,3l min ; MH+229。 中間物181 : 4_(四氫-3-呋喃基）4丁醇
於大氣壓力及室溫下，將3_{4_[(苯基曱基）氧基卜^丁 烯-l-基}呋喃（6.11 g，26·8 mm〇l)及 10%披鈀碳（〇·285 g， 2·68 mmol)於乙酸乙酯（15〇 ml)及乙酸（15 ml)中之溶液氫 化24小時。經由矽藻土過濾催化劑且於真空中濃縮濾液。 H NMR展示未進行還原，因此於相同條件下將反應混合 物再氫化72小時。經由矽藻土過濾催化劑且於真空中濃縮 濾液，4 NMR展示已還原雙鍵，但苄基及呋喃環仍完 整。於相同條件下將殘餘物再氫化2天。經由矽藻土過濾 催化劑且於真空中濃縮濾液。 將一部分物質（500 mg)溶解於乙酸乙酯（5 ml)中且使用 Thales H_CUbe(設置：室溫，20巴，；ml/min流動速率）， 使用10%彼鈀碳作為催化劑來進行氫化。濃縮所得溶液， 4 NMR展示無變化。
128935.doc 否，裝載於二氯甲烷中且經4〇分鐘使 二氧化矽（100 g)上使用乙酸乙 -225 - 200843779 己烷之0-25%梯度來進行純化。將適當溶離份組合且於真 空中蒸發，於大氣壓力及室溫下將殘餘物（3.42 g，14.9 mmol)及10%披鈀碳（684 mg)於乙酸乙酯（1〇〇 mi)中之溶液 氫化24小時。經由石夕藻土過濾催化劑且於真空中濃縮濾液 以產生呈黃色油狀物之標題化合物（2.22 g)。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.47 (m, 7H), 1.88-2.01 (m，1H)，2.01-2.15 (m，1H)，3.13-3.22 (m，1H)， 3·33-3·42 (m，2H)，3·60 (q，J=7.78 Hz，1H)，3·65 -3·81 (m， 2H)，4.30-4.36 (m，1H)。 中間物182 : 3-(4-溴丁基）四氫呋喃
類似於中間物174，由4-(四氫-3-呋喃基）-1-丁醇製備。
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.46 (m, 8H), 1.76-1.85 (m, 2H)5 1.92-2.01 (m, 1H)? 2.05-2.15 (m, 1H)? 3.16-3.22 (m，1H)，3.50-3.55 (m，2H)，3.57-3.64 (m，1H)， 3·67_3·74 (m，1H)，3.74-3.80 (m，1H)。 中間物183 : 2-(2_溴乙基）四氫_2及-哌喃
於〇°C、氮氣下，將三苯基膦（1·93 g，7.37 mmol)於 DCM( 10 ml)中之溶液逐滴添加至中間物72(0.80 g，6.15 mmol)及四溴化碳（2853 mg，8.60 mmol)於 DCM(40 ml)中 128935.doc -226- 200843779 之溶液中。將溶液於0t下攪拌15 min，添 ^ 加绾己烷（30 ml)且逐漸地蒸發混合物以移除。將所得環己烷溶液 直接自膠狀沈澱物傾析於二氧化矽濾筒（5〇 經環己烷預 濕潤）上且用環己烷-DCM 1:丨溶離以產生呈無色油狀物之 標題化合物（0.68 g)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1.23-1.35 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 1H), 3.39-3,58 (m，4H), 3.93-4,00 (m，1H)。
中間物184 : 2-(3-漠丙基）四氫_2JST-娘味
Br 類似於中間物174，由3-(四氫如“底喃_2_基）_卜丙醇 (WO 2007/70201)製備。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ Ppm i 21 ⑽，1Η), 1.36157 (m，8Η 過量）m.95 (m，3Η)，3 17 3 3’2 ㈤ 2H)，3.43-3.57 (m，2H)，3.49·3.56 (m，2H)，3暮3』7 (m， 1H)。 中間物185 : 2·(4-溴丁基)四氫-2//-哌淹
類似於中間物174，由4-(四氫-2広哌喃_2_基丁醇（J
Am. Chem· Soc，2005, 127, 12180)製備。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·2(Μ 32 (m，1H)丄 37 128935.doc -227- 200843779 1.64 (m，11H過量）1.78-1.93 (m, 2H)，3.20-3.28 (m，1H) 3.38-3.46 (m，3H)，3.94-4.00 (m，1H)。 中間物180 · 2_(四氫_2丑_旅鳴基）乙醇
於室溫、氮氣下，將氫化鋰鋁於Et2〇(416 ml，4.U mmol)中之溶液逐滴添加至四氫好-派喃-3 -基乙酸（Tu
Lett. 2003，44，63 55)(〇·6 g，4.16 mmol)於 THF(5 ml)中之 溶液中。將混合物攪拌1小時且用水（1 ml)極慢地逐滴處 理。在中止反應後，添加氫氧化鈉水溶液（2 N，丨ml)且將 混合物攪拌5 min。將懸浮液經由Hyfl〇過濾且蒸發為呈無 色油狀物之標題化合物（0.3 g)。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.12-1.94 (m，9H過量） 3·06-3·15 (m，1H)，3.33-3.42 (m，1H)，3·63-3·72 (m，2H)， 3.83-3.91 (m，2H) ° 中間物187 : 3-(2_溴乙基）四氫_2好·哌味
在水浴冷卻下，將三苯基膦（725 mg，2·77 mm〇i)於 DCM(4 ml)中之溶液逐滴添加至2-(四氫_2/f_哌喃基）乙 醇（300 mg，2.304 mmol)及四溴化碳（917 叫，2,77 mm〇1) 於DCM(6 ml)中之溶液中。 將溶液於室溫下攪拌2小時且蒸發於弗羅裏（fl〇risil)上， 128935.doc -228 - 200843779 且施加於經環己烷預濕潤之二氧化矽濾筒（20 g)上。用環 己烷-DCM(3:1)溶離會產生呈無色油狀物之標題化合物 (0.42 g)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.13-1.26 (m9 1H), 1.59-1.94(m，6H)，3.08-3.16(m，m)，3.35-3.48 (m，3H)，3.82-3.91 (m，2H)。 中間物188 : 3-(3-溴丙基）四氫-2及-哌喃
類似於中間物174，由3-(四氫-2//-哌喃-3-基）-1-丙醇製 備。 !H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.09-1.40 (m，5H過量） 1.56-1.67 (m，3H過量）1.81-1.92 (m，4H)，3·02-3·11 (m， 1Η)，3·32-3·45 (m，3Η)，3.82-3.92 (m，2Η)。 中間物189 ·· 3-(4-溴丁基）四氫-2丑-哌喃
類似於中間物174，由4-(四氫-2//-哌喃-3-基）-1-丁醇製 備。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.30 (m? 3H)? 1.36-1.65 (m，8H過量）1.79-1.92 (m，3H)，2.99-3.10 (m，1H)， 3.30-3.46 (m，3H)，3.81-3,92 (m，2H)。 中間物190 : 4_(3-溴丙基）四氫-2开-哌喃 128935.doc -229 - 200843779
類似於中間物174，由3-(四氫·2//•哌喃_4_基）_卜丙醇製
氫-2丑-哌喃 φ 中間物191 : 44(1五/Ζ)·4_[(苯基甲基）氧基卜i丁浠-1-基}四
向溴化（3-苄氧基-丙基）三苯基_鱗（21 57 g，43 8 mm〇1) 於無水THF(67 ml)中之懸浮液中逐滴添加丨6 M於己烷中 之BuLi(27.4 m卜43.8 mmol)歷時一小時以產生深橙色溶 # 液。將反應增加至0°C且繼續攪拌30分鐘。於〇°c下，逐滴 添加四氫-2//-哌喃-4-甲醛（5 g，43.8 mmol)於無水THF(7 ml)中之溶液歷時1 5分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌2〇 小時。將此物質經由預填充石夕藻土（ 1 〇 g)過濾且用乙醚洗 滌。於真空中濃縮濾液以產生橙色油狀物。 將粗物質分成兩批且各自預吸附於二氧化矽上，且經6〇 分鐘使用Flashmaster II，藉由二氧化矽（50 g)層析，使用 0-25°/。乙酸乙酯-環己烧之梯度來進行純化。將適當溶離份 128935.doc -230- 200843779 、、且口且於真工中瘵發以產生呈無色油狀物之標題化合物 (4.5059 g) 〇 lH NMR (彻 MHZ，D_4) δ Ppm m.35 (m，2H)， 1.40 (s，5H過里），2.29-2.36 (m，1h), 3 27_3 37 (m，2h)， 3.39-3.46 (m，2H)，3·74-3·84 (m，2h)，4屬（s，2h)，$ & 5.46 (m，2H)，7.22-7.42 (m，5H)。 中間物l92 : 4-(四氫_2丑-哌喃_4_基丁醇 於大乳壓力及室溫下，氫化4_{(1Ε)-4_[(苯基甲基）氧 基丁烯-1-基}四氫-2扒哌喃（45〇59 g，18 29 mm〇i)及 披鈀石厌（0.195 g，0.183 mmol)於乙酸乙酯（14〇 mi)中之溶 液。使此溶液於氫中攪拌隔夜。接著，將混合物經由預填 充矽藻土（10 g)過濾以移除鈀且用醚（約3〇 ml)洗滌。於真 空中濃縮有機層’對所得油狀物進行iH NMR以展示节基 及雙鍵仍存在。 於大氣壓力及室溫下，氫化該物質及彼鈀碳（〇·3 g)於乙 酸乙酯（140 ml)中之溶液。使此溶液於氮氣氛中攪拌隔 夜。 接著，使混合物通過預填充矽藻土（10 g)以移除鈀且用 醚（約30 ml)洗滌。於真空中濃縮有機濾液以產生呈無色油 狀物之標題化合物（2.27 g；)。 !H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0·80-0·92 (m，1H) 1.01-1.60 (m，10Η)，3.17-3.42 (m，4Η)，3·74_3·87 (m，2Η)， 128935.doc -231 - 200843779 4·32 (s，0·6Η) 〇 中間物193 : 4-(4_溴丁基）四氫-2好-哌味
類似於中間物174，由4-(四氫-2//-u辰。南-4-基）-1- 丁醇製 備。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.04-1,27 (m，4H)， 1·33-1·60 (m，5H)，1·72 -1.84 (m，2H)，3·20-3·33 (m，2H)， 3.49-3.57 (m，2H)，3·77-3·86 (m，2H)。 中間物l94 : 2,2_二甲基冰[(£)-2_(甲氧基）乙稀基】四氣_ 2好_略味
於_40°C、氮氣下，經30分鐘向氯化[(甲氧基）曱基](三笨 基）鱗（24·1 g，70.3 mmol)於無水THF(70 ml)中之攪拌懸浮 液中逐滴添加1 Μ於THF中之第三丁醇鉀溶液（7〇 ml，7〇〇 mmol)。授拌4〇分鐘後’將混合物冷卻至_7〇艺且經1〇分鐘 逐滴添加2,2-二甲基四氫-2//-哌喃曱醛（2·5 g，17.58 mmol)於無水THF(1〇 mi)中之溶液。將混合物於此溫度下 攪拌10刀鐘且移除冷卻浴。將混合物於周圍溫度下再攪拌 30分鐘，接著藉由傾於冰上使其驟冷。用Et2〇(3xi〇〇 ―) 萃取水相，組合有機萃取物且用飽和NaC1溶液（l〇〇 ml)洗 條，乾燥（NajO4)，過濾且蒸發至乾以產生琥珀色油狀物 128935.doc 232 - 200843779 (1 9 g)。將2 g粗產物裝载於乙醚中且經4 〇分鐘使用
Flashmaster II，於二氧化矽5〇 g上使用0_25%乙酸乙g旨-環 己烧來純化。藉由於碘槽中染色來監測溶離份，且將適當 /谷離伤組合且於真空中蒸發以產生呈無色油狀物之所需產 物。 接著’以相同方式（環己烷）純化粗混合物塊，接著將_ 添加至殘餘物中，過濾混合物且經4〇分鐘於Fiashmaster π 上，於二氧化矽2xl〇〇 g上使用0-25%乙酸乙酯-環己烧之 梯度來純化濾液。藉由碘染色來鑑別適當溶離份，且將其 組合且於真空中蒸發。將此物質與自第一次小規模純化所 獲得之產物組合以產生呈無色液體之標題化合物（2 96 g)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·17-1，25 (m，8H過量） 1.25-1.39 (m，2H)，1·48_1·59 (m，2H)，2·22-2·34 (m，〇·6Η)， 2·76,2·88 (m，0,3H)，3·50 (s，2H)，3.58 (s，1H)，3.62-3.77 (m，2H)，4.14 (dd，J=8.53，6.27 Hz，〇·3Η)，4,61 (dd， J=12,67, 7·65 Hz，0.6H)，5.82 (dd，J=6.27，1·〇〇 Hz，0.3H)， 6·32 (d，J=12.80 Hz，0.6H) 〇 中間物195 : (2,2_二曱基四氫_2及·哌喃-4-基）乙醛
向2,2-二甲基-4-[(E)-2-(甲氧基）乙烯基]四氫派喃 (2·93 g，17,21 mmol)於THF(15 ml)中之攪拌溶液中添加2 128935.doc -233 - 200843779 N HC1(15 m卜30·0 mmol)且於2(TC下攪拌混合物Q !小時 後’用乙醚（3x25 ml)萃取混合物；將組合之醚萃取物乾燥 (Na2S04) ’過濾且於真空中蒸發（於5〇毫巴及1 5。。水浴下） 以產生呈淺黃色油狀物之標題化合物（2.56 g)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.19-1.29 (m5 9 Η過量） 1.53-1.65 (m，4H)，1.83-1.88 (m，1H)，2.25-2.38 (m，2H)， 3.65-3.77 (m，2H)，9·77-9·79 (m，1H)。 中間物196 ·· 2-(2,2-二甲基四氫-2丑-旅味_4_基）乙醇
將蝴氫化納（0·620 g，16.39 mmol)於無水乙醇（20 mi)中 之攪拌懸浮液於氮氣下冷卻至〇°C (冰浴）且在20分鐘時期内 逐滴添加（2,2-二甲基四氫-2//-旅喃-4-基）乙酸（2.56 g， 16.39 mmol)於乙醇（20 ml)中之溶液。接著將混合物於冷 卻下再攪拌1小時，接著使其溫至周圍溫度且攪拌72小 時。藉由蒸發移除溶劑且將殘餘油狀物傾入冰中且用 DCM(3x3 0 ml)萃取。組合有機萃取物且藉由通過疏水性玻 璃料來乾燥且於真空中蒸發以產生含有標題化合物之無色 油狀物。 !H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.04-1.27 (m，11H過量） 1·43-1·64 (m，5H過量）1.77-1.93 (m，1H)，3·44-3·55 (m， 1H)，3·59_3·77 (m，4H)。 中間物197 : 4-(2-溴乙基）-2,2-二甲基四氫_2丑-哌喃 128935.doc -234- 200843779
乙醇製備 ppm 1.04-1.12 (m? 1H), 1.14-6H)，1.54-1.64 (m，6H過量） H NMR (400 MHz, CDC13) δ !·2〇 (m, 1H)5 1.20-1.25 (m, 1.71-1.83 (m，2H)，1·87-2·〇ΐ (m，m)，3 42_3 49 (m，2H)， 3·62_3·80 (m，1H)。
中間物198 · (4五/2>2,2-二甲基|{3](苯基甲基）氧基]亞 丙基}四氫-2丑-旅哮
於-15C、氮氣氛下，經30分鐘向溴化三苯基{3_[(苯基 甲基）氧基]丙基}鱗（23.00 g，46.8 mmol)於 THF(60 ml)中 之攪拌懸浮液中逐滴添加1·6 Μ於己烧中之正丁基鋰（29 3 ml，46.8 mmol)。將橙色/紅色溶液於下授拌3〇分 鐘。在-10C下’經25分鐘逐滴添加2,2-二曱基四氫_41^-旅 喃-4_酮（6 g，46.8 mmol)於THF( 10 ml)中之溶液。接著， 將反應混合物於-1 〇 C下擾掉15分鐘且接著逐漸使其溫至 室溫，同時於氮氣氛下攪拌20小時。添加10 ml醚且於石夕 藻土上過濾懸浮液。用醚（2x40 mL)洗滌矽藻土。於真空 下濃縮濾液。經40分鐘於Flashmaster 11上，藉由二氧化矽 128935.doc -235 - 200843779 (2x100 g)層析，使用環己烷：乙酸乙酯〇_>25%梯度來純化 殘餘物。藉由TLC分析溶離份（用過錳酸鹽浸染揭露）。將 所需溶離份組合且於真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標 題化合物（5.98 g)。 NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.97-2.01 (m，1H)， 2·01-2·14 (m，3H)，2.19-2.33 (m，2H)，3.36-3.44 (m，2H)， 3.48_3.58(m，2H)，4.45(s，2H)，5.09_5_19(m，0.6H)，5.26-5.33 (m，0.4H)，7.22-7.38 (m，5H)。 中間物1" : 3_(2,2-二甲基四氫_2好-哌喃-4-基）-1-丙醇
於大氣壓力及室溫下，經由10%活性碳披鈀（〇.733 g， 0.689 mmol)氫化2,2-二甲基_4_{3_[(苯基甲基）氧基]亞丙
基}四氫-2//-哌喃（5·98 g，22·97 mmol)於乙酸乙酯（70 ml) 中之〉谷液。1 6小時後，將混合物於真空下經由矽藻土過 濾，用EtOAc(2x50 mL)洗滌且將濾液蒸發至乾以產生淺黃 色流動油狀物。1H NMR展示大多數苄基已氫化，但雙鍵 仍存在。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（7〇 ml)中且於大氣壓力 及室溫下經由1G%活性碳披⑲（11 g)進行氫化。16小時 後，將混合物於真空下經由矽藻土過濾，用£說吻5〇 mL)洗條且將濾、液蒸發至乾以產生淺黃色流動油狀物。經 40分鐘於FlaSh_er „上，藉由二氧化石夕（i〇〇 g)層析，使 用環己烷··乙酸乙酯0->50%描谇水a 、 又來、4化殘餘物。將所需溶 128935.doc •236- 200843779 離：(用過錳酸鹽浸染分析)組合且於真空下濃縮以產生呈 淺黃色油狀物之標題化合物（2.17 g)。 H NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ ppm 丨 〇11 31 ㈤，UR過量） L5〇-L74 (m，6H過量）3.59_3 69 (m，3Η)，3 7〇·37 1H)。 1 ， 中間物200 : 4，(3_漠丙基）_2,2_二甲基四氫-2好·哌兔
類似於中間物174，由4_(3·溴丙基）_2,2_二甲基四氫_2仏 旅σ南製備。 巾 NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 〇 98] 27 (m，9η過幻 1·27-1·37 (m，2Η)，1.45-1.71 (m，3Η)，1.79-1.91 (m，2Η)， 3.31-3.43 (m，4H)，3.56-3.66 (m，2H)，3,67胃3·75 (m，2H)。 中間物201 : 2,2-二甲基-4-{(1E)_4-丨（苯基甲基)氧基】el 丁 稀-l-基}四氮_2丑_派喝
於-15 C、氮氣氛下，經30分鐘向溴化三苯基{3-[(苯基 甲基）氧基]丙基}鎸（20.74 g，42.2 mmol)於 THF (60 ml)中 之攪拌懸浮液中逐滴添加1·6 Μ於己烷中之正丁基鋰（264 m卜42.2 mmol)。將橙色/紅色溶液於_1(rc下攪拌3〇分 鐘。於-10°C下，經25分鐘逐滴添加2,2-二甲基四氫札哌 128935.doc -237- 200843779 喃-4-甲醛（6 g，42·2 mm〇i)於thf(10 ml)中之溶液。接 著，將反應混合物於-1 〇它下攪拌丨5分鐘且接著逐漸將其 溫至室溫，同時於氮氣氛下攪拌16小時。添加醚（1〇㈤丨）且 於石夕藻土上過濾懸浮液。用_ (2x40 mL)洗滌石夕藻土。於 真空下濃縮濾液。經40分鐘於Flashmaster II上，藉由二氧 化矽（2x100 g)層析，使用環己烷：乙酸乙酯〇_>25%梯度來 純化殘餘物。藉由TLC分析溶離份（用過錳酸鹽浸染揭 路）。將所需溶離份組合且於真空下濃縮以產生呈無色油 • 狀物之標題化合物（7.46 g)。 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.20 (m，8H)， 1.31-1.40 (m，2H)，2.27-2.36 (m，2H)，2.59-2.72 (m，1H)， 3.39-3.47 (m? 2H)? 3.51-3.58 (m? 2H), 4.42-4.48 (m? 2H), 5.13-5.42 (m，2H)，7.23-7.38 (m，5H)。 中間物202 : 4-(2,2-二甲基四氫_2及·哌喃_4_基卜丁醇
於大氣壓力及室溫下，經由1〇%活性碳彼鈀（1 447 g， 1.359 mmol)氫化2,2-二甲基_4-{4-[(苯基甲基）氧基丁 烯-l-基}四氫-2//·哌喃（7·46 g，27·2 mm〇1)於乙酸乙酯（7〇 ml)中之〉谷液。16小時後，將混合物於真空下經由矽藻土 過濾’用EtOAc(2x5〇 mi)洗滌且將濾液蒸發至乾以產生淺 黃色流動油狀物（4.8 g)。經40分鐘使用Flashmaster II ,藉 由二氧化石夕（70 g)層析，使用環己烷：乙酸乙酯〇_>5〇%梯度 128935.doc - 238 - 200843779 來純化殘餘物。將所需溶離份（用過錳酸鹽浸染分析）組合 且於真空下濃縮以產生呈黃色油狀物之標題化合物（1,5 g)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·〇(Μ·29 (m，1〇H)， 1.33-1.44 (m，2H)，1·5(Μ·71 (m，5H)，3.62-3.68 (m，3H)， 3.70-3.76 (m，1H)。 中間物2〇3 : 4_(4_溴丁基）_2,2-二甲基四氫_2仏哌味
類似於中間物174，由4-(2,2-二甲基四氫·2π旅喃_4 基）·1-丁醇製備。 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.00Ι29 (m，1〇Η) 1·39-1·71 (m，5H)，1·79-1·90 (m，2H)，3.37-3.47 (m，2H) 3.59-3.78 (m，2H) 〇
中間物204 : 2-{[(lif)-l-甲基丁基]氧基卜9_(四氫_2丑旅喃 2-基）-9丑-嘌呤-6-胺
於室溫下，將第三丁醇鈉（27.3 g，284 mm〇1)逐份添加 至戊醇（140 ml)中，將混合物攪拌直至均質。添力2 71.0 氯-9-(四氫-2//-派喃-2 -基）-9//- σ票吟·6_胺（18 〇 § 128935.doc -239- 200843779 mmol)且將反應混合物於50°C下加熱160小時。將反應物冷 卻至室溫且在乙酸乙酯（500 ml)與水（500 ml)之間分溶。將 有機相用飽和氯化納溶液（100 ml)洗滌，乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發。用醚濕磨殘餘物且過濾固體物質。用醚再洗滌 沈澱物且將濾液組合且蒸發。將粗物質（約10 g)溶解於 DMSO:甲醇（1:1)中且經8個管柱體積於逆相（C〗8)管柱（330 g)上使用25-65%乙腈（+0.1%TFA)-水（+0.1%TFA)之梯度來 純化，立即用飽和碳酸鈉水溶液中和溶離份。將適當溶離 份組合且在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將 有機相乾燥（MgS04)，過濾且蒸發以產生呈淺奶油色發泡 體（5.05 g)之標題化合物。 LCMS(方法 A) : tRET=2.95 min ; MH+306。 中間物205 : 8-溴甲基丁基]氧基卜9-(四氫-2队 哌喃-2-基）-9丑-嘌呤-6-胺
將2-{[(1穴）-1_甲基丁基]氧基}_9-(四氫派喃-2-基）_ 9//-嘌呤-6-胺（5.05 g，16.54 mmol)溶解於氣仿（3 0 ml)中且 冷卻至0°C。向此溶液中逐份添加N-溴代丁二醯亞胺（3.24 g，18· 19 mmol)，同時將溫度保持在2°C以下。此產生深綠 色溶液，將該溶液於0°C下攪拌30分鐘，隨後將其溫至室 溫且擾拌6小時。用水（2x50 mi)洗滌反應混合物且使用极 128935.doc •240- 200843779 水丨生玻璃料分離各層。濃縮有機層以產生深棕色膠狀物， 將其溶解於二氯甲燒中且經60分鐘於FlashmaSter Π上，藉 由一氧化石夕（100 g)層析，使用乙酸乙酯-環己烷之〇_5〇%梯 度來進行純化。將適當溶離份組合且於真空中蒸發以產生 王汽色發泡體之標題化合物（5·23 g)。 lcms(方法b) : tRETm min ; MH+384/386。 中間物206 : 2-川1及)-1·甲基丁基]氧基卜8·(甲氧基）-9·(四 氫_2丑-旅喃·2_基）_9孖_嘌呤胺
MW
將8 -溴-2-{[(li?)-l-甲基丁基]氧基}·9-(四氫-2//-旅喃-2-基）-9//-°票吟-6-胺（5.23 g，13.61 mmol)與於甲醇中之25% 曱醇鈉（8.8 ml，13.61 mmol)及曱醇（40 ml)—起加熱至回 流歷時4小時。將反應混合物於減壓下濃縮且在飽和氯化 銨（100 ml)與二氣甲烷（100 ml)之間分溶。再用二氯甲烷 (1 00 ml)洗滌水性物質且使組合之有機物通過疏水性玻璃 料且濃縮以產生呈淺黃色發泡體之標題化合物（4.80 g)。 LCMS(方法 B) : tRET=1.14 min ; MH+336。 中間物207 : 2-{丨(11?)-1-甲基丁基】氧基}-8-(曱氧基）-1丑-嘌 呤-6-胺三氟乙酸鹽 128935.doc -241 - 200843779
向2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基}-8_(甲氧基）_9-(四氫-2//·哌 喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺（4·8 g，14.31 mmol)於甲醇（100 ml) 中之溶液中添加三氟乙酸（8 m卜104 mmol)。將反應混合 物於室溫下擾拌72小時。於真空中移除溶劑以產生淺黃色 固體’使該固體懸浮於乙酸乙酯（3 〇 ml)中。濾出沈澱物且 再用乙酸乙酷洗務直至〉慮液為無色。將殘餘固體藉由空氣 乾無且接著於真空中乾燥以產生呈奶油色固體之標題化合 物（3.85 g)。LCMS(方法 B) : tRET=〇.82 min ; MH+252。 中間物2〇8: 甲基丁基】氧基}_9_(四氫_2//哌喃_ 2·基）-9丑-嗓吟-6·胺
類似於中間物2〇4，使用戊醇製備。 LCMS(方法 A) · tRET=2.95 min ; MH+306。
旅喝-2-基）·9丑·嗓吟-6_胺 128935.doc -242 - 200843779
類似於中間物205，由曱基丁基]氧基}_9_(四 氫-2好-哌喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 a) : tRET=3.30 min ; MH+384/386。
中間物210 : 2-{[(lS)_l-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9-(四 氫-277-哌喃-2-基）-9丑-嘌呤-6·胺
類似於中間物206，由8-溴-2-{[(15>l -甲基丁基]氧基卜 9-(四氫·2/ί-哌喃-2-基）-9F-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3,08 min ; MH+336。
中間物211 : 2·{[(15)·1-甲基丁基】氧基}-8_(甲氧基）_1丑-嘌 呤-6-胺三氟乙酸鹽
〇 類似於中間物207，由2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基}-8-(曱 氧基）-9-(四氫-2//-哌喃-2-基）-9孖-嘌呤-6-胺製備。 128935.doc -243 · 200843779 LCMS(方法 A) · 1^£丁=2.31 min ; MH+252 〇 中間物212 : TV2· 丁基-M甲氧基）-9-[3-(四氫·2-呋喃基）丙 基]-9iy-嘌呤-2,6-二胺
類似於中間物216，由丁基-8·(曱氧基）-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫呋喃製備。 LCMS(方法 A) · i；ret=2.53 min ; MH+=349。 中間物213 : TV2-丁基-8·(甲氧基）四氫I呋喃基）丁 基]-9丑-嘌呤·2,6-二胺
將2-( 丁氧基）-8-(甲氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽（120 mg，0.342 mmol)與於無水DMF(5 ml)中之碳酸鉀（189 mg，1·366 mmol)—起於60°C下加熱1小時且接著冷卻至室 溫。添加2-(4·溴丁基）四氫。夫喃（82 mg，〇·394 mmol)且將 反應混合物於5 0 C、氮氣下加熱16小時，且接著在水（2 ml)與DCM(5 ml)之間分溶。進一步用DCM(2x5 ml)萃取水 層’且藉由通過疏水性玻璃料來乾燥組合之有機層且使用 吹氮裝置來蒸發至乾。將殘餘物溶解於甲醇（〇 6 ml)中且 藉由質量導向自動製備來進行純化。將含有產物之溶離份 組合且於吹氮裝置中蒸發至乾以產生標題化合物（76 128935.doc -244- 200843779 mg) 〇 LCMS(方法 B) · tRET=1.20 min ; MH+=363。 中間物214 : iV2-丁基-8_(甲氧基）-9_{2-【(M)-四氫·3_呋喘 基]乙基}-9好-嘌呤-2,6-二胺
類似於中間物215 ’由丁基-8-(曱氧基）-3Η-嘌呤-2,6-一胺二氣乙酸鹽及（3jR)-3-(2->臭乙基）四氯咬σ南製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.07 min ; ΜΗ、335。 中間物215 · iV2 - 丁基-8_(甲氧基）·9-{2-丨(31?) -四氫·3·咬淹 基]乙基嗓吟-2,6-二胺
在無水DMF(3 ml)中，將7V2-丁基-8-(甲氧基）-3Η-嘌呤_ 2,6_ 二胺（157 mg，0.447 mmol)與碳酸鉀（232 mg，1.675 mmol)—起於60°C下加熱一小時。添加無水DMF(2 ml)中之 (3 5)-3-(2-漠乙基）四氫 η夫 ϋ南（1〇〇 mg，0.558 mmol)，且將混 合物攪拌且於氮氣下加熱至6(rc歷時4小時。將混合物冷 卻至室溫，於水（40 ml)中驟冷且用乙酸乙酯（3X25 ml)萃 取。將有機萃取物組合，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且 於真空下濃縮。將殘餘物溶解於i: 1 MeOH:DMSO中且藉 由貝i導向自動製備來進行純化。將所需溶離份組合且使 用吹氮裝置濃縮以產生呈白色固體之標題化合物（1 j 9 128935.doc -245 - 200843779 mg)。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇〇 min ; MH+=335。 中間物216 : TV2-丁基-8·(甲氧基）-9•丨3_(四氫冬呋喃基)丙 基]-9丑-嘌吟_2,6_二胺
在無水DMF(2.5 ml)中，將7V2-丁基-8-(曱氧基）-3H-嘌呤- 2,6-二胺三氟乙酸鹽（150 mg，〇·428 mm〇i)與碳酸鉀（237 mg，1.713 mmol)—起於60°C下加熱1小時。將反應混合物 冷卻至室溫且添加3-(3-溴丙基）四氫呋喃（991^，0.514 mmol)。接著，將混合物於50它下加熱隔夜。用水（5〇以) 使反應混合物驟冷且用乙酸乙酯（3X25 ml)萃取。將組合之 有機層分離且接著藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且蒸發至 乾。將殘餘物溶解於1:1 MeOH:DMSO(2.8 ml)中且藉由質 量導向自動製備來進行純化。在吹氣裝置中，於氛氣流下 蒸發含有產物之溶離份以產生呈澄清膠狀物之標題化合物 (84 mg) 〇 LCMS(方法 B) : tRET=1.14 min ; MH+=349。 中間物217 : 丁基-8-(甲氧基四氫呋喃基）丁 基]-9/ί-嘌呤-2,6·二胺
128935.doc -246- 200843779 類似於中間物216，由#2-丁基-8-(甲氧基）-3H-嘌呤6_ 二胺三氟乙酸鹽及3-(4-溴丁基）四氫吱喃製備。 LCMS(方法 B) · 1：ret=1.〇5 min ; MH+=363。 中間物218 : TV2-丁基_8_(甲氧基）·9_【3_(四氫_2队哌淹_2_ 基）丙基嘌呤-2,6-二胺 ΝΗ，
類似於中間物216，由ΑΓ2-丁基-8-(曱氧基）-3Η·-票呤-2 6_ 二胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫-2//-哌喃製備。 LCMS(方法 B) · i：ret=1.16 min ; MH+=363 〇 中間物219 ·· TV2-丁基_8_(甲氧基）-9-[4-(四氫_2丑_哌味1 基）丁基】-9J7-嘌呤-2,6-二胺
類似於中間物220，由7V2-丁基-8-(甲氧基）-3H-嘌呤·2 6 二胺三氟乙酸鹽及2-(4-溴丁基）四氫-2/7-哌喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.50 min ; MH+=377。 中間物22〇 : TV2-丁基·8_(甲氧基）-9·【3_(四氫仏哌味_4 基）丙基]_9丑_嘌呤-2,6-二胺
128935.doc -247- 200843779 在氮氣氛下，將丁基-8_(曱氧基）-3H_嘌呤_2,6_二胺 (150 mg，0.429 mmol)與碳酸鉀（237 mg，1.718 mmol)於無 水DMF(5 ml)中之混合物於6(TC下攪拌丨小時，且接著冷卻 至至溫。添加4-(3-溴丙基）四氫-2/7-旅喃（0.087 ml，0.515 mmol)且將混合物於5〇°c下攪拌隔夜。使混合物冷卻且在 1 · 1乙酸乙酯：DCM(1 0 ml)與水（1〇 ml)之間分溶。使用疏水 性玻璃料分離有機相且使用吹氣裝置於氮氣流下蒸發。將 殘餘物溶解於1:1曱醇：DCM(2· 8 ml)中且藉由質量導向自動 製備來進行純化。於氮氣流下蒸發含有產物之溶離份以產 生呈白色固體之標題化合物（93.13 mg)。 LCMS(方法 B) ·· i；ret=1.27 min ; 1^41^+==363。 中間物221 · TV2- 丁基甲氧基)一 9_【4_(四氫-2丑·略喃-4-基）丁基]-9丑_嗓吟-2,6-二胺
類似於中間物220，由ΛΓ2-丁基-8_(甲氧基)—3H-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）四氫哌喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.38 min ; MH+=377。 中間物222 : TV2-丁基_9_【2·(2,2·二甲基四氫_2丑-旅喃·4·基） 乙基】·8_(曱氧基）-9及-嘌呤-2,6-二胺
128935.doc -248 - 200843779 將#2-丁基-8-(曱氧基）-3H-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（〇·2 g，0.571 mmol)與無水碳酸鉀（0.316 g，2.284 mmol)於 DMF(2.5 ml)中之混合物於5〇°C下加熱1小時。將混合物冷 卻至室溫且添加4-(2-溴乙基）-2,2-二甲基四氫-2//-哌喃 (0·1 52 g，0.685 mmol)，且將混合物於50 °C下加熱18小 時。用水（2 ml)使混合物驟冷且接著用DCM(2x5 ml)萃 取。經由疏水性玻璃料分離DCM且藉由於氮氣流下吹氣使 其蒸發。將DMSO:MeOH(l:l)添加至殘餘物中且藉由過濾 收集所得沈澱物，用甲醇洗滌且於真空中乾燥以產生呈白 色固體之標題化合物（136 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=2.65 min ; MH+=377。 中間物223 : TV2·丁基_9-[3-(2,2-二甲基四氫_2丑-哌喃-4-基） 丙基】·8-(甲氧基）_9丑·嘌呤-2,6-二胺
將#2-丁基-8-(曱氧基）-3Η-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（149 mg，0.425 mmol)與碳酸鉀（294 mg，2.126 mmol)於 DMF(2 ml)中之混合物攪拌且在氮氣下於60°C下加熱一小時。添 加無水DMF(1 ml)中之4-(3-溴丙基）-2,2-二甲基四氫-2//·哌 喃（125 mg，0.532 mmol)且將混合物於60°C、氮氣下再加 熱2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，於水（1〇 ml)中驟 冷且用DCM:EtOAc(l:l，2x20 ml)萃取。將有機萃取物組 合，藉由通過疏水性玻璃料來乾燥且於真空下濃縮。藉由 128935.doc -249- 200843779 質量導向自動製備來純化殘餘物。將含有產物之溶離份組 合且蒸發以產生標題化合物（40 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=2.81 min ; MH+=391。 中間物224 : 丁基-9-【4-(2,2-二甲基四氫-2丑-哌味基） 丁基卜8_(甲氧基）-9丑·嘌呤-2,6-二胺
類似於中間物223，由7V2- 丁基- 8- (甲氧基）-3Η-σ票吟-2,6-二胺二氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）-2,2-二甲基四氫-2J7-派喃 製備，但經1 ·5小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) · i：ret=2.95 min ; MH+=405。 中間物225 ·· 2-( 丁氧基）-8-(甲氧基）-9-【3-(四氫-2-呋喃基） 丙基】-9好-嘌吟-6-胺
類似於中間物216，由2·(丁氧基）-8-(甲氧基）-1//-嘌呤-6-胺二氟乙酸鹽及2 - ( 3 - >臭丙基）四氫σ夫喃製備。 LCMS(方法 Α) · tRET=2.96 min ; ΜΗ+=350。 中間物226 : 2-(丁氧基）-8•(甲氧基）_9_[4-(四氫-2-呋喃基） 丁基】-9/Γ-嘌吟-6-胺 128935.doc -250 - 200843779
類似於中間物213，由2-( 丁氧基）_8_(甲氧基）魯嗓呤_6_ 胺三氟乙酸鹽及2-(4-溴丁基）四氫呋喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.14 min ; MH+=364。 中間物227 · 2-(丁氧基）_8_(甲氧基）_9-{2_丨⑽四氮冬咬 喃基]乙基}-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物215，由2-( 丁氧基）_8_(曱氧基）_丨仏嘌呤_6_ 胺二氟乙酸鹽及（3i?)-3-(2-溴乙基）四氫吱喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0.99 min ; MH+=336。 中間物228 : 2-( 丁氧基）_8_(甲氧基）-9-{2_【(3Λ)_四氫-3_呋 喃基]乙基卜9F-嘌呤-6-胺
類似於中間物215，由2-(丁氧基>8-(曱氧基）-1//-嘌呤-6-fe二氟乙酸鹽及（3 5)-3-(2-溴乙基）四氫π夫喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0,99 min ; MH+=336。 中間物229 : 2-( 丁氧基）-8-(甲氧基）-9-【3-(四氫-3-呋喃基） 丙基]-9丑-嗓吟-6-胺 128935.doc -251 - 200843779
類似於中間物216，由2-(丁氧基）_8_(甲氧基）_17/_嘌呤Μ· 二氟乙酸鹽及3 -(3- >臭丙基）四氫咬喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l .04 min ; MH+=350。 中間物230 : 2-(丁氧基）-8-(甲氧基）-9-[4-(四氫_3_呋嘀基 丁基卜9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-(丁氧基>8_(甲氧基卜丨队嘌呤4 胺二Ιΐ乙酸鹽及3-(4-漠丁基）四氫σ夫响製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.ll min ; ΜΗ+=364。 中間物Ml : 2-( 丁氧基）·8_(甲氧基）_9_丨3_(四氫胃2及_哌喃4 基）丙基卜9J7·嗓吟-6·胺
類似於中間物216，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基嘌呤·6 胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫-2//-哌喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.l9 min ; ΜΉ+=364。 中間物232: 2-( 丁氧基）_8_(甲氧基）_9•丨4_(四氫_2孖哌嘀·2 基）丁基]-9丑-嘌呤-6-胺 128935.doc •252- 200843779
類似於中間物216，由2-(丁氧基）_8-(曱氧基）-1//-嘌吟_6 胺二氟乙酸鹽及2-(4-溴丁基）四氫^哌喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.25 min ; MH+=378。 中間物233 : 2-(丁氧基）-8-(甲氧基）_9_[3_(四氫-2丑_哌喃3 基）丙基]嘌呤-6-胺
類似於中間物213，由2-(丁氧基）-8-(曱氧基）_!扒嘌呤 胺二氟乙酸鹽及3-(3-溴丙基）四氫_2//_哌喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.l3 min ; MH+=；364。 中間物234: 2_( 丁氧基）-8_(甲氧基）-9·[4·(四氫-2幵-哌喃_3 基）丁基]嗓吟-6-胺
類似於中間物243，由2_(丁氧基）_8_(甲氧基）_ 票吟·6 胺二氟乙酸鹽及3-(4-溴丁基）四氫_2//_哌喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.27 min ; Μϋ+=；Π8。 中間物235: 2-( 丁氧基)_8_(甲氧基)·9-[3_(四氫_2仏艰〜 基）丙基】-9/Γ-嘌呤-6·胺 128935.doc -253 - 200843779
類似於中間物216，由2-( 丁氧基）-8-(曱氧基）_ι//-嗓吟-6- 胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丁基）四氫_2//_哌喃製備。 LCMS(方法 B) ·· tRET=l.ll min ; MH+=364。 中間物236 · 2-(丁氧基卜8·(甲氧基）_9_[4-(四氫ji/·旅味-4_ 基）丁基]-9丑·嘌呤·6-胺
類似於中間物216，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）-1//-嘌呤-6-胺二氟乙酸鹽及4-(4-演丁基）四氫辰喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.18 min ; MH+=378。 中間物237 : 2_(丁氧基）_9_[2-(2,2-二甲基四氫_2丑_哌喃-4-基）乙基]_8-(甲氧基）_9丑-嗓吟胺
將2-( 丁氧基）-8-(曱氧基）_；[//_嘌呤胺三氟乙酸鹽（〇.2 g ’ 〇·569 mmol)與無水碳酸鉀（〇 315 g，2 277 mmol)於 DMF中之混合物於6(^c下加熱i小時。將混合物冷卻至室 溫且添加4-(2-溴乙基）·2,2-二甲基四氫_2//_哌喃（〇·ΐ51 g， 0.683 mmol)，且將混合物於5<rc下加熱18小時。用水（2 ml)使混合物驟冷且用DCM(2x5㈤丨）萃取。經由疏水性玻璃 128935.doc -254 - 200843779 料分離DCM且藉由於氮氣流下吹氣使其蒸發。添加 DMSO:MeOH(l:l)產生沈澱物，藉由過濾收集該沈澱物， 用甲醇洗滌且於真空中乾燥以產生標題化合物（29 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=3.10 min ; MH+=378。 將濾液蒸發至乾且用DMSO:MeOH(l:l，0.5 ml)濕磨殘 餘物’產生第二批物質（1 〇 1 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=3.10 min ; MH+=378。 中間物238 : 2-( 丁氧基）_9-[3-(2,2·二曱基四氫_2丑_哌喃_4· 基）丙基]_8-(甲氧基）-9Η·嗓吟-6-胺
類似於中間物224，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）-1//-嘌呤_6_ 胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）_2,2_二曱基四氫-2//-哌喃製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.25 min ; MH+=392。 中間物239 : 2·(丁氧基）_9·【4气2,2-二甲基四氫-2及_哌喃 基）丁基】甲氧基嗓吟-6-胺
類似於中間物224，由2·( 丁氧基）-8-(甲氧基）-1仏嘌呤_6. 胺三氟乙酸鹽及4·(4_溴丁基）_2,2_二曱基四氫_2开_哌喃製 備，但經1.5小時於6(TC下進行烷基化。 、 128935.doc -255 - 200843779 LCMS(方法 A) ·· tRET=3.43 min ; ΜΗ+=406 〇 中間物240 : 2-丨(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9-[2-(四 風-2-咬味基）乙基]-9i/-嗓吟-6-胺
類似於中間物213，由2_[(2_環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2-溴乙基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 B) · 1：ret=1.〇5 min ; MH+==348 〇 中間物241 : 2-【(2-環丙基乙基）氧基】-8_(甲氧基）_9·[3_(四 氫_2_呋喃基）丙基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2_(3_溴丙基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.98 min ; MH+=362。 中間物242 : 2_[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9_[4-(四 氫-2-咬味基）丁基】-9丑-嗓吟-6-胺
128935.doc -256- 200843779 類似於中間物213，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧 基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(4-溴丁基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 b) : tRET=1.15 min ; MH+=376。 中間物243 : 2-【(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9-[2_(四 氫-3-呋喃基）乙基卜9丑-嘌呤-6-胺
將2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧基）-1//-嘌呤-6-胺三 氟乙酸鹽（0.16 g，0.450 mmol)與無水碳酸奸（0.243 g， 1.762 mmol)於DMF(2.5 ml)中之混合物於5(TC下加熱1小 時。將混合物冷卻至室溫且添加3-(2-溴乙基）四氫呋喃 (〇·〇95 g，0.528 mmol)，且將混合物於50°C下加熱18小 時。用水（2 ml)使混合物驟冷且用DCM(2x5 ml)萃取。經 由疏水性玻璃料分離DCM且藉由於氮氣流下吹氣使其蒸 發。將樣品溶解於1:1 MeOH:DMSO(3x0.5 ml)中且藉由質 量導向自動製備來進行純化。在吹氣裝置中，於氮氣流下 蒸發含有產物之溶離份以產生呈白色固體之標題化合物 (98 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=2.80 min ; MH+=348。 中間物244 : 2-丨(2-環丙基乙基）氧基]_M甲氧基）_9_{2 [(3*5) -四氫-3-咬喃基】乙基卜嗓呤-6-胺 128935.doc -257· 200843779
類似於中間物215，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（3^)-3-(2-溴乙基）四氫呋喃 製備。 LCMS(方法 B) ·· tRET=l.〇〇 min ; MH+=348。 中間物245 : 2-[(2_環丙基乙基）氧基】冬（甲氧基）·9_{2-【（3及）-四氫_3_呋喃基]乙基卜嘌呤-6-胺
類似於中間物215，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8-(甲氧 基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（35.)-3-(2-溴乙基）四氫呋喃 製備。 LCMS(方法 A) · tRET=2.80 min ; MH+=348 〇 中間物246 : 2-【(2-環丙基乙基）氧基】-8-(甲氧基）-9-[3-(四 氫-3-呋喃基）丙基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基](曱氧 基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(3-溴丙基）四氫咬喃製 備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇4 min ; MH+=362。 128935.doc - 258- 200843779 中間物247 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9·【4-(四 氫-3-呋喃基）丁基】-97Ϊ·嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8-(曱氧 基）-1/7-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(4-溴丁基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 B) : tRET=l*ll min ; MH+=376 〇 中間物248 : 2·[(2-環丙基乙基）氧基甲氧基）_9·[2_(四 氫-2好-哌喃-2·基）乙基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基卜8_(甲氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2_溴乙基）四氫-2//-旅。南 製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.12 min ; MH+=362。 中間物249 : 2-[(2·環丙基乙基）氧基】-8_(甲氧基）_9_[3 (四 氫-2H-哌喃-2-基）丙基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧 128935.doc -259- 200843779 基）-1丹·嘌呤·6-胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫·2^ 製備。 工 喃 LCMS(方法 B) : tRET=1.18 min ; ΜΗ+=376 〇 中間物25〇 : 2_[(2_環丙基乙基）氧基】_心（甲氧基）_9丨4 (四 氫_2丑-哌喃-2-基）丁基]-9开-嘌呤-6-胺
類似於中間物213，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧 基）-1//-嘌呤_6_胺三氟乙酸鹽及2_(4_溴丁基）四氫_2丑_哌1 製備。 喃 LCMS(方法 a) : tRET=3.27 min ; MH+=390。 中間物2S1 : 2_[(2-環丙基乙基）氧基】_8_(甲氡基）9 [2 (四 氫-2丑-哌喃-3_基）乙基卜9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(曱氧 基兴17^嘌呤_6_胺三氟乙酸鹽及3-(2-溴乙基）四氫-2//-哌喃 製備。 LCMS(方法 a) : tRET=2.99 min ; MH+=362。 中間物2S2 : 2-丨(2-環丙基乙基）氧基卜8_(曱氧基）·9_【4_(四 氫_2好-旅味_3_基）丁基嗓呤冬胺 128935.doc -260- 200843779
類似於中間物243，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧 基嘌呤胺三氟乙酸鹽及3-(‘溴丁基）四氫_2//_哌喃 製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.28 min ; MH+=390。 中間物253 : 2-【(2·環丙基乙基）氧基卜8-(曱氧基）·9_【2_(四 氫-2及-哌喃基）乙基卜9F-嘌呤-6-胺
類似於中間物215，由2-[(2-環丙基乙基）氧基](曱氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(2-溴乙基）四氫派喃 製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇4 min ; MH+=362。 中間物254 ·· 2-[(2_環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧基）_9·丨3-(四 氫-2丑-哌喃基）丙基]_9丑·嘌呤-6·胺
類似於中間物220，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧 基:)-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）四氫-2Tf-哌喃 製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.12 min ; MH+=376。 128935.doc -261 - 200843779 中間物us: 2_[(2_環丙基乙基）氧基卜8_(甲氧基）_9·丨彳弋四 氫嘛喃基）丁基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物220，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲^ 基）-1//-嘌呤-6_胺三氟乙酸鹽及4_(4_溴丁基） 7 虱仏哌喃 製備。 陶 LCMS(方法 b) : tRET=l · 19 min ; MH+=390。 中間物2S6 : 2_[(2·環丙基乙基）氧基卜9-[2_(2,2二甲基四 氫-2丑·旅喃_4_基）乙基卜8_(甲氧基）-9丑_嘌呤_6_胺
類似於中間物216，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8-(甲氧 基）-1//-嘌呤-6_胺三氟乙酸鹽及4_(2_溴乙基）·2,2-二曱基四 氫-2//-哌喃製備。 LCMS(方法 A) : 1^7=3.12 min ; ΜΗ+=390。 中間物257 : 2_[(2_環丙基乙基）氧基ΐ-9-[3-(2,2-二甲基四 風-2丑-旅味_4_基）丙基]_8_(甲氧基）_9及-喝呤-6-胺
類似於中間物223，由2-[(2_環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧 128935.doc -262 - 200843779 基）-IF-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）-2,2-二甲基四 氫_2//-派味製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3,26 min ; MH+=404。 中間物258 : 2-[(2-環丙基乙基）氧基]·9-[4-(2,2-二甲基四 氫-2丑-哌喃-4-基）丁基]·8·(甲氧基）-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物223，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8_(曱氧 基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）-2,2-二甲基四 氫-2//-哌喃製備，但經ι·5小時於60°Ct進行烷基化。 LCMS(方法 A) : 1^1^3.43 min ; MH+=418。 中間物259 : 2-{[(lS)-l-曱基丁基】氧基卜8-(甲氧基）_9_[2· (四氫-2_呋喃基）乙基]-9/Γ-嘌呤-6-胺
類似於中間物243，由2-{[(15>1-曱基丁基]氧基}_8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2-溴乙基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.07 min ; MH+=350。 中間物260 : 2-{[(lS)-l-甲基丁基】氧基}_8-(甲氧基）-9-【3-(四氫-2-呋喃基）丙基】嘌呤-6-胺 128935.doc -263 - 200843779
類似於中間物215，由2-{[(15>l-甲基丁基]氧基卜8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫吱喃製 備，但經1小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) : tRET=3.00 min ; MH+=364。 中間物261 : 2-{[(lS)-l-甲基丁基】氧基}-8·(甲氧基）-9_{2_ [(3S)-四氫·3_呋喃基]乙基嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(15>1-甲基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1#-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（3i〇-3-(2-溴乙基）四氫呋 11南製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.81 min ; MH+=350 〇 中間物262 : 2-{[(15)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9-{2- [(3i〇-四氫呋喃基]乙基卜9及-嘌呤_6_胺
類似於中間物215，由2-{[(15)-1-曱基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（35)-3-(2-溴乙基）四氫呋 喃製備，但經1小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) : tRET=2.96 min ; MH+=350。 128935.doc -264 - 200843779 中間物263 : 2-{丨(15)-1-甲基丁基]氧基卜8-(曱氧基）|[3 (四氫-3-呋喃基）丙基】-9丑嘌呤-6·胺
類似於中間物220，由2-{[(15>1-甲基丁基]氧基μ8_(甲 氧基）-1仏嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(3-溴丙基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.13 min ; MH+=364 〇 中間物264 : 2-{[(lS)_l-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）_9_[4 (四氫_3_呋喃基）丁基】_9及-嘌呤-6-胺
類似於中間物220，由2-{[(15>1-甲基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-（4·溴丁基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 B) ·· tRET= 1 · 19 min ; MH+=3 78。 中間物265 : 2-{【(lS)-l-甲基丁基]氧基卜8-(甲氧基）·9·【2 (四氫-2丑-哌喃_2_基）乙基卜9好_嘌呤冬胺
類似於中間物243， 由2-{[(15)-1-甲基丁基]氧基卜8、（甲 128935.doc -265 - 200843779 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2-溴乙基）四氫-2/ί-哌 喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.27 min ; ΜΗ+=364。 中間物266 : 2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基卜8-(曱氧基）-9-[3-(四氮-2丑-味-2 -基）丙基]-9及-嗓吟-6 -胺
‘類似於中間物220，由2-{[(15>1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫-2//-哌 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.26 min ; MH+=378。 中間物267 : 2_{[(1S)小甲基丁基]氧基}_8-(甲氧基）冬【4_ (四氫-2丑-哌喃-2-基）丁基]嘌呤-6-胺
類似於中間物213，由2-{[(lS)-l-曱基丁基]氧基}-8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(4-溴丁基）四氫_2//_哌 喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.33 min ; MH+=392。 中間物268 : 2-{丨（15)-1·甲基丁基]氧基卜8_(甲氧基）-9-[2_ (四氫-2仏哌喃·3-基）乙基卜9丑_嘌呤-6-胺 128935.doc -266- 200843779
類似於中間物243 ’由2-{[(15)-1·甲基丁基]氧基(甲 氧基）-1//-σ票呤-6-胺二氟乙酸鹽及3-(2-溴乙基）四氫_2//-旅 喃製備。 LCMS(方法 A) : 1^7=3.13 min ; MH+=364。 中間物269 : 2-{[(lS)-l_甲基丁基】氧基卜8-(曱氧基）_9_[4· (四氫_2好-哌喃-3-基）丁基]-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物243，由2-{[(1幻-1-曱基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(4-溴丁基）四氫-2//·哌 喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.42 min ; MH+=392 〇 中間物270 : 2-{[(15)-1·甲基丁基】氧基卜8_(甲氧基）_9_[2_ (四氫_2及-哌喃·4_基）乙基】_9丑_嘌呤·6_胺
類似於中間物215，由2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(2-溴乙基）四氫-2//-哌 喃製備，但經1小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) ·· tRET=2.97 min ; MH+=364。 128935.doc -267- 200843779 中間物271 ·· 2-{[(15)·1-甲基丁基】氧基}·8-(甲氧基）-9-【3-(四氫-2i/-哌喃-4-基)丙基】_9好-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）四氫哌 喃製備。 L C M S (方法 B) · tRET=1.19 min ; Μ Η = 3 7 8。 中間物272 : 2·{【（15)-1·甲基丁基】氧基}-8-(甲氧基）·9-【4-(四氫_2丑-哌喃_4_基）丁基]-9孖-嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-{ [(15)-1-曱基丁基]氧基}_8_(甲 氧基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）四氫_2//_哌 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.26 min ; MH+=392。 中間物273 ·9-[2_(2,2-二甲基四氫-2丑-派味-4-基）乙基】_2· {[(15)-1-甲基丁基】氧基}_8_(甲氧基）-9好-嗓吟-6-胺
類似於中間物243，由2-{[(15>1_甲基丁基]氧基(甲 128935.doc -268 - 200843779 氧基）_1好_嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(2-溴乙基）_2,2_二甲基 四氫喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.26 min ; MH+=392 〇 中間物274 : 9_[3-(2,2_二曱基四氫_2好_哌喃_4_基）丙基]_2_ {[(is)-i-甲基丁基】氧基}_8_(甲氧基）_9丑_嘌呤_6胺
類似於中間物215，由2-{ [(15)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基>2,2-二甲基 四氫-2//-哌喃製備，但經1小時於60。〇下進行烧基化。 LCMS(方法 A) : tRET=3.37 min ; MH+=406。 中間物275 : 9-【4·(2,2-二甲基四氫-2好-哌喃_4_基）丁基]_2· {[(15)-1-甲基丁基】氧基}_8-(甲氧基）_9丑嘌呤卜胺
類似於中間物215，由2-{[(1幻-1-曱基丁基]氧基}_8_(曱 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）-2,2-二甲基 四氫-2//-哌喃製備，但經1小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) : tRET=3.44 min ; MH+=420。 中間物276 : 2-{[(li〇-l-甲基丁基】氧基卜8-(甲氧基）-9-[2· (四氫_2_呋喃基）乙基]_9好-嘌呤_6_胺 128935.doc -269- 200843779
類似於中間物290，由2-{[(li〇-l-曱基丁基]氧基}-8-(甲 氧基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2-溴乙基）四氫呋喃製 備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.ll min ; MH+=350。 中間物277 : 小甲基丁基]氧基}-8_(甲氧基）冬【3-
(四氫_2·呋喃基）丙基】-9丑嘌呤-6-胺
類似於中間物223，由2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基卜8_(曱 氧基）-1孖-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫呋喃製 備，但經1小時於60°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) · tRET=3.〇0 min ; Ν1Η+=364。
中間物278 : 甲基丁基]氧基}-8_(甲氧基）-9-{2- [(3S)-四氫-3·呋喃基]乙基}-9好-嘌呤_6_胺
類似於中間物216，由2-{[(li?)-l -甲基丁基]氧基甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（3i?)-3-(2-溴乙基）四氣咬 喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.81 min ; MH+=350。 128935.doc -270- 200843779 中間物279 : 2-{【(1Λ)-1-甲基丁基】氧基}·8_(甲氧基）9{2 【（3/?)-四氫-3-呋喃基】乙基卜9i7-嘌呤-6-胺
類似於中間物223，由2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及（3幻_3_(2-溴乙基)四氣呋 喃製備，但經1小時於60°C下進行烧基化。 LCMS(方法 A) : tRET=2.81 min ; MH+=350。 中間物280 : 2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}-8_(曱氧基）_9_[3_ (四氫_3_ϋ夫味基）丙基】-9丑-嗓吟-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(1及）-1-曱基丁基]氧基}·8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(3-溴丙基）四氫呋喃製 LCMS(方法 B) · 1；ret=1.〇9 min ; MH+:r=364 〇 中間物281 : 2-{[(17?)_l-甲基丁基】氧基卜8_(曱氧基）冬【4_ (四氫-3-呋喃基）丁基]_9及·嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(1/〇·1-甲基丁基]氧基}_8-(甲 128935.doc -271 - 200843779 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(4-溴丁基）四氫呋喃製 備。 L C M S (方法 B) · min，Μ Η+=3 7 8。 中間物282 : 2_{[(li〇-l·甲基丁基】氧基卜8_(甲氧基）冬[2_ (四風-2丑-旅锋-2·基）乙基]_9/Γ_嗓吟_6_胺
類似於中間物213，由2-{[(170-1-甲基丁基]氧基}_8_(曱 氧基）-1//-噪呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(2-溴乙基）四氫-2//·»π辰 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.21 min ; MH+=364。 中間物283 : 2-{【(li〇-l-甲基丁基】氧基卜8-(甲氧基）-9-[3-(四氮_2丑_派鳴-2-基）丙基】- 97/•嗓吟-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(li?)-l-甲基丁基]氧基卜(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2-(3-溴丙基）四氫-2//-旅 鳴製備。 LCMS(方法 B) : tRET=L25 min ; MH+=378。 中間物284 : 2-{ 甲基丁基】氧基}·8-(甲氧基）-9-[4- (四氫-2丑-哌喃_2_基）丁基]-9仏嘌呤-6-胺 128935.doc -272- 200843779
類似於中間物213，由2-{[(li?)-l -甲基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及2_(4_溴丁基）四氫-2//-哌 喃製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.33 min ; MH+=392。 中間物285 : 2_{[(li?)-l-甲基丁基】氧基}-8_(甲氧基）_9_[2-(四氫_2及-哌喃_3·基）乙基卜9及_嘌呤-6_胺
類似於中間物213，由2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基}_8彳曱 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3-(2-溴乙基）四氫_2//_口瓜 喃製備。 LCMS(方法 B) : i：ret=1，13 min ; ΜΗ+=364。 中間物286 : 2_{[(1心-1•甲基丁基]氧基}_8_(甲氧基）-9-[4-(四氫-2仏哌喃-3-基）丁基]_9丑_嘌呤-6-胺
類似於中間物213，由2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}-8_(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及3_(4-溴丁基）四氫·2/^哌 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.26 min ; ΜΗ+=392。 128935.doc -273 - 200843779 中間物287 : -甲基丁基]氧基}_8-(甲氧基）+【2- (四氫_2及·哌喃-4-基）乙基】-9J7-嘌呤-6·胺
類似於中間物223，由2-{[(170-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲 氧基）-1//-嘌呤_6_胺三氟乙酸鹽及4-(2-溴乙基）四氫-2//-哌 喃製備，但經1小時於60。〇下進行烷基化。 LCMS(方法 A) : tRET=2.94 min ; MH+=364。 中間物288 : 2-{丨（1及)-1-甲基丁基]氧基卜8-(甲氧基）冬[3-(四氫-2丑-哌喃-扣基）丙基]_9及·嘌呤-6-胺
類似於中間物216，由2-{[(17?)-1·曱基丁基]氧基}_8_(甲 氧基）-1//-嘌呤_6_胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）四氫-2//-哌 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.16 min ; MH+=378。 中間物289 : 2-{[(11ί)·1-甲基丁基1氧基}-8-(甲氧基）_9]4- (四氫-2丑-哌喃-4-基）丁基]·9丑嘌呤-6·胺
類似於中間物216，由2-{[(li〇-l •甲基丁基]氧基卜8_(甲 128935.doc -274- 200843779 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）四氫_2//_哌 喃製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1 24 min ; MH+=392。 中間物290 : 9_[2-(2,2-二甲基四氫_2J^哌喃_4_基）乙基】_2_ {[(1及)-1-甲基丁基]氧基卜8_(甲氧基）-9丑嘌呤_6胺
在氣氣下’將2-{[(li?)-l-甲基丁基]氧基卜8_(甲氧基）_ 嘌呤·6·胺三氟乙酸鹽（1〇〇 mg，0.274 mmol)與於無水 DMF(2 ml)中之碳酸鉀（37 8 mg，〇 274 mm〇1)一起於 6〇〇c 下加熱1小時且接著冷卻至室溫。添加4-(2_溴乙基）_2,2_二 曱基四氫-2//_哌喃（72·6 mg , 〇·328 mm〇i)且將反應混合物 於50°C下加熱16小時。LCMS指示反應不完全且添加更多 4-(2-溴乙基）-2,2_二曱基四氫•哌喃（35 ，且將反應 物於50C下再攪拌5小時且接著在水（2爪丨）與dCM(5 ml)之 間刀/合。進一步用DCM(2x5 ml)萃取水層。將組合之有機 層組合且藉由通過疏水性玻璃料來乾燥，且接著使用吹氮 裝置条發至乾。將殘餘物溶解於甲醇（0.6 ml)中且藉由質 S導向自動製備來進行純化。在吹氣裝置中，力氮氣流下 療务3有產物之溶離份以產生呈白色固體之標題化合物 (92 mg) 〇 LCMS(方去 B) · tRET=l.i9 min ; MH+=392。 中間物291 · 9-【3-(2,2_二甲基四氮_2丑派味-4_基）丙基]_2_ 128935.doc -275 - 200843779 {[(1Λ)-1-甲基丁基】氧基}-8-(甲氧基）-9好-嘌呤-6-胺
類似於中間物223，由2-{[(li〇-l-曱基丁基]氧基}-8·(甲 氧基）-1//-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(3-溴丙基）-2,2-二甲基 四氫-2F-哌喃製備，但經1小時於6〇°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) ·· 1：κετ=3·27 min ; MH+=406 〇 中間物292 : 9-[4-(2，2-二甲基四氫-2丑-略嗔-4-基）丁基卜2_ {[(lif)-l-甲基丁基]氧基卜8-(甲氧基）-9丑-嘌呤-6-胺
類似於中間物223，由2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}_8-(曱 氧基嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽及4-(4-溴丁基）_2,2-二甲基 四氫-2//-哌喃製備，但經1小時於6〇°C下進行烷基化。 LCMS(方法 A) : tRET=3.44 min ; MH+ = 420。 實例1 : 6-胺基-2-丁氧基-9_(四氫-2及-哌喃-4-基甲基）_7,9β 二氫嘌呤-8-酮
將2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）_9仏„票 128935.doc -276 - 200843779 呤-6-胺（〇·22 g)溶解於甲醇（10 mL)中且用4 二噁烷 中之氣化氫（1 mL)處理。將反應物於室溫下攪拌〗6小時且 汽提以產生固體，將該固體懸浮於水（2 mL)中，隨後添加
充足甲醇直至獲得溶液。添加2 N氫氧化鈉溶液以達到pH 7，且》辰縮溶液直至形成懸浮液。將白色固體過濾且用水 洗滌（2 mL，兩次以完成轉移及洗滌）。將此物質於抽吸下 且接著於真空、5(TC下乾燥以產生呈白色固體之標題化合 物（0·189 g) 〇 _ MS 計算值（c15H23N503)+=321。 MS實驗值（電噴霧）··（m+h)+=322。 H NMR ((CD3)2SO)·· 9.86 (1H，s)，6·41 (2H，s)，4.14 (2H， 0, 3·81 (2Η，m)，3.55 (2Η，d)，3·22 (2Η，m)，2·03 (1Η，m)， 1·64 (2H，m)，1·49-1·33 (4H，重疊多重峰），ΐ·22 (2H，m)， 〇·92 (3H，t)。 實例2 : 6-胺基-2-丁氧基_9_(四氫哌喃-2-基甲基）-7,9-二氫-8丑_嗓呤-8-酮
將丁氧基甲氧基-9-(四氫-2//-哌喃-2-基甲基嗓 呤-6-胺（6 mg，約85〇/〇純）溶解於甲醇（1 mL)中，用4 Ν於 1，4-一。惡烷中之氯化氫（〇·5 mL)處理且於室溫下攪拌$小 時。將混合物汽提至乾以產生呈無色膠狀物之標題化合物 128935.doc -277 - 200843779 (根據 LCMS 為 77,8:10,8)(8 mg)。 MS計算值（C15H23N5〇3)+=321。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=322。 4 NMR (CD3〇D): 4·54 (2H，4 〇6 3 65 (5H，重疊多重 峰），1.87-1.83 (3H，重疊多重峰），169 (1H，d)，152 (4h， 重豐多重峰），1.35 (2H，m)，1·01 (3H，〇(題2及贿質子交 換）。 ' 實例3 : 6-胺基-2-丁氧基·9·(四氫呋喃_2_基曱基）7,9_二氫· 8ΖΓ-嗓吟-8_嗣
向無水DMF(5 mL)中之2-丁氧基_8_甲氧基嘌呤胺 二氟乙酸鹽（0.20 g)中添加無水碳酸鉀（〇·315 g)。將此混合 物加熱至60°C歷時1小時且接著冷卻至室溫。添加四氫糠 ⑩ 基/臭（65 且接著將反應混合物加熱至5〇°C隔夜。用水使 反應物驟冷且用乙酸乙酯萃取（兩次）。將有機相分離，組 合且藉由通過疏水性玻璃料來乾燥。蒸發有機相且藉由二 氧化矽層析（40 g)(ISCO)，用0_100%乙酸乙酯：環己烷且接 著0-10%曱醇··乙酸乙酯、接著甲醇溶離來純化如此形成之 油狀物，從而產生膠狀物。將此膠狀物溶解於曱醇（5 mL) 中且用4 N於1，4-一 °惡烧中之氣化氫（1 mL)處理且於室溫下 攪拌隔夜。將反應混合物汽提至乾以產生膠狀物（約44 128935.doc -278- 200843779 mg)，藉由MDAP純化該膠狀物以產生呈白色固體之標題 化合物（根據1^〇]\48為較慢流動異構體）（15.2 11^)。 MS計算值（C14H21N5O3)+=307。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=308。 NMR (CD3OD): 4.36 (1H? m), 4.27 (2H, t)? 3.90 (2H5 m), 3·75 (2H，d)，2.00 (2H，m)，1.90 (1H，m)，1.73 (3H，重疊多 重峰），1·48 (2H，m)，0.98 (3H，t)(NH2&NH交換）。 實例4 · 6·胺基-2-丁基胺基-9-(四氮-2/^-旅嚼_4_基甲基）《« 7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
於室溫下及於氮氣下，向丁基-8-曱氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）-9//-嘌呤·2,6-二胺（3 10 mg)於無水甲醇（30 ml)中之溶液中一次性添加4·〇 Μ於1，4-二噁烧中之氯化氫 (5.5 ml)。使反應物於室溫下攪拌16小時。藉由添加2,〇 Μ 氫氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮。將殘餘物溶 解於水（10 ml)中，且將固體過濾且於旋轉蒸發器（6〇。〇上 乾燥30分鐘。此得到呈固體之標題化合物（1 70 mg)。 MS計算值（c15H24N6O2)+=320。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=321。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 9·82 (1H，s)，6.16 (1H，t)，6·09 (2H， s)，3·81 (2H，m)，3·50 (2H，d)，3·21 (2H，m)，3,16 (2H，m)， 128935.doc •279- 200843779 2.03 (1H，m)，U4 (4H，m)，i 29 (2H，蛛 i 22 (2h，⑷， 0.88 (3H，t)。 實例4，替代程序：6_胺基_2•(丁基胺基）_9_(四氮_2丑_哌 喃基甲基）_7,9-二氫_8仔_嘌呤_8•酮
將# - 丁基-8-(甲氧基）_9_(四氫-2/^哌喃·4_基甲基）_9丹_ 巧呤-2,6-一胺（5.16 g)溶解於曱醇（5〇 mL)中以產生橙色溶 液。接著，向此溶液中添加4 NmM_二噁烷中之氯化氫（5 mL)。將所得橙色溶液於周圍溫度（約22。〇 )下攪拌約I?小 時。藉由LCMS檢驗反應混合物且此展示反應尚未進行完 全。接著’向反應混合物中添加4 ^於！，4_二噁烷中之氣化 氫的另一等分試樣（5 mL)且將反應混合物再攪拌5·25小 時。藉由LCMS檢驗反應混合物，展示反應幾乎完成，少 丁基- 8-(曱氧基）-9-(四氫-2/ί-娘喃-4-基甲基）-9//-。票 呤-2,6-二胺殘餘。在減壓下蒸發反應物以產生淺褐色固 體’以避免因為未注意使反應物留置整個週末而發生不需 要之反應/分解。繼續實驗，將物質再溶解於甲醇（5〇 mL) 中以產生橙色〉谷液，接著向該溶液中添加4 n於1，4 -二σ惡烧 中之氯化氫（5 mL)。接著，將反應混合物於周圍溫度（約2〇 °C)下攪拌1·6小時，之後藉由LCMS發現反應完成。 接著，在減壓下蒸發反應混合物以產生淺褐色固體。將 128935.doc -280- 200843779 該物質懸浮於水（10 mL)與甲醇（60 mL)之混合物中且接著 超音波處理以產生微細懸浮液，隨後逐漸添加2 Μ氫氧化 納溶液以進行中和（當懸浮液開始增稠時，添加另一體積 之水（10 mL))。 於抽吸下過濾所得懸浮液且用水（3〇 mL)洗滌濾餅，隨 後於抽吸下空氣乾燥以產生灰白色固體。於抽吸下蒸發漉 液以產生淺褐色固體，使該固體懸浮於水（1〇 mL)中且藉 由於抽吸下過濾來分離。接著，用水：甲醇（1〇 mL，n ⑩ v/v)洗滌此固體以產生淺褐色固體，使該固體於抽吸下空 氣乾爍以產生（約0.3 g)。接著，於真空下（5〇aC )乾燥組合 之固體隔仪’直至獲得自由流動灰白色固體（4·69 g)。將 此物質（4·69 g)添加至裝備有磁性攪拌棒之圓底燒瓶（25〇 mL)中。接著，向該圓底燒瓶中添加無水乙醇（94 mL)。在 搜拌下，逐漸地加熱所得懸浮液直至固體溶解。接著，添 加水（94 mL)且形成沈澱物。接著，加熱所得懸浮液（現在 裝備有回流冷凝器之圓底燒瓶）（外部，95。〇直至固體再溶 解。繼續加熱5分鐘，隨後移除熱源且在攪拌下使其冷 卻。接著，藉由過濾分離所得固體且使用無水乙醇：水（5〇 mL，1··1 v/v)洗滌。接著，於抽吸下空氣乾燥所得濾餅， 隨後經約24小時於真空下（5(TC)乾燥至恆重，此產生呈灰 白色固體之標題化合物（3.57 g)。 MS計算值（C15H24N602)、320。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=321。 H NMR ((CD3)2SO): 10.56 (1H，s)，7.77 (3H，寬單峰）, 128935.doc • 281 - 200843779 3.87-3.78 (2H，m)，3.61-3.53 (2H, m)，3.34-3 26 重疊 0.87 3.26-3.18 (2H, m)，2.09-L94 (1H，m), 159 i 44 (=H，叫， 多重峰），l.40·1·29 (2H，(2H，㈣，〇9’ (3H，m) ° ，·95_ 哌喃I基甲基 實例5 ·· 6-胺基-2_ 丁基胺基(四氫_2孖_ 7，9 -—風-8 ΛΓ-嗓吟-8 -嗣
於室溫下及於氮氣下，向’丁基冬甲氧基冬（四氯舰 口底喃-2-基甲基）-9//-嗓呤，2,6,二胺於無水甲醇（5 ml)中之溶 液中一次性添加4.0 Μ於M-二噁烷中之氯化氫（1·5㈤丨）。 使反應物於室溫下攪拌隔夜。於真空中濃縮反應物且藉由 MDAP純化產物。此得到標題化合物6 mg(根據MDAP為較 慢流動）。 MS 計算值（C15H24N6O2)+ = 320。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=321。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 10.71 (1Η, s)5 7.91 (3H? br. s), 3.79-3.85(lH，m)，3.71-3.78(lH，m)，3,62-3.71(lH，m)，3.54-3.60 (1H? m)? 3.26-3.38 (2H? m)9 3.19-3.27 (1H, m)? 1.70-1·80 (1H，m)，1.53-1.59 (1H，m)，1·49-1·54 (2H，m)，1.43 (3H，s)，1.29-1.39 (2H，m)，1.12-1.25 (1H，m)，0·90 (3H， t) 0 128935.doc -282- 200843779 實例6 : 6-胺基-2·丁基胺基_9-(四氫呋喃_2-基甲基）-7,9-二 氫-877-嘌呤-8-酮
於室溫下及於氮氣下，向#2_ 丁基_8•甲氧基嘌呤_ 2,6-一胺二氟乙酸鹽（4〇〇 mg)於無水Ν，Ν_二甲基曱醯胺（6 鲁 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（63〇 mg)。將反應物於6〇 C下攪拌1.5小時且接著冷卻至4〇〇c。一次性添加2_(溴甲 基）四氫咬喃（156 μΐ)且將反應物加熱至5〇它隔夜，且接著 於90 C下加熱2小時。將反應物用乙酸乙酯（2〇 ml)稀釋且 用水（1 0 ml)洗滌。將有機層分離且於真空中濃縮。藉由 MDAP半純化產物以得到混合物。於室溫下及於氮氣下， 向無水曱醇（5 ml)中之此混合物中一次性添加4·〇 μ於1，4-二嗯烧中之氯化氫（1.5 ml)。使反應物於室溫下攪拌隔 φ 伙。於真空中濃縮反應物且藉由MDAP純化產物（較慢流動 異構體）。此得到呈白色固體之標題化合物〇 5 mg)。 MS計算值（c14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電噴霧)：（m+H)+=3〇7。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 10.69 (1H5 s)? 7.82 (3Η5 br. s)? 4.18 (1H，m)，3·67-3·79 (2H，m)，3.56-3.64 (2H，m)，3·28 (2H， s)，1·76-1·92 (3H，m)，1.65 (1H，m), 1·52 (2H，m)，1·32 (2H，m)，〇·88 (3H，t)。 128935.doc -283 · 200843779 實例7 : 6-胺基_2-丁基胺基·9·丨2-(四氫-2丑-哌喃-4-基）乙 基】-7,9_一氣嗓吟-8-網
於室溫下及於氮氣下，向丁基_8_曱氧基嘌呤_ _ 2,6-一胺二氟乙酸鹽（1〇〇 mg)於無水N，N_二甲基甲醯胺（1 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（158 mg)。將反應物於6〇 C下擾拌1 ·5小時且接著冷卻至5〇。一次性添加4_(2_溴 乙基）四氫-2/7-哌喃（6〇 mg)於無水N，N-二曱基曱醯胺（〇·5 ml)中之溶液且將反應物於5(Γ(：下加熱隔夜。將反應物用 乙酸乙酯（15 ml)稀釋且用水（5 ml)洗滌。將有機層分離且 於真空中濃縮。藉由C!8逆相層析，使用水（〇.1%甲酸乙 腈（0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇 — 6〇%)來純化產物以得到黃色 φ 黏性油狀物（47 mg)，將其溶解於無水甲醇（4 ml)中，於室 溫下及於氮氣下一次性添加4 〇 “於丨，4-二噁烷中之氯化氫 (0.8 ml)。使反應物於室溫下攪拌隔夜。藉由添加2〇 “氫 氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮。將殘餘物溶解 於水（5 ml)中且將固體過濾且於真空中（6〇。〇乾燥儿分 鐘。此得到呈米色固體之標題化合物（23 mg)。 MS計算值（C16H26N602)+=334。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=335。 H NMR ((CD3)2SO): δ 9.78 (1H? s)5 6.08-6.21 (3Η5 br. s)5 128935.doc -284- 200843779 3·80 (2H，m)，3·65 (2H，t)，3·21 (2H，m)，3·16 (2H，m)，1·66 (2Η，m)，1.57 (2Η，m)，1·36-1·49 (3Η，m)，1.29 (2Η，m)， 1·13 (2H，m), 0.88 (3H，t) 〇 實例8 : 6-胺基-2-丁基胺基_9_(四氫呋喃-3_基甲基）-7,9-二 氫-8丑-嘌呤-8-酮
H 5 於室溫下及於氮氣下，向丁基-8-甲氧基-9//-嘌呤-2,6-二胺三氟乙酸鹽（1〇〇 於無水n，N-二甲基甲醯胺（1 ml)中之溶液中一次性添加碳酸鉀（158 mg)。將反應物於60 C下擾拌1.5小時且接著冷卻至5〇t。一次性添加3-(溴甲 基）四氫吱喃（5 2 mg)於無水n，N-二甲基甲醯胺（0.5 ml)中之 洛液且將反應物於5(rc下加熱隔夜。將反應物用乙酸乙酯 (15 ml)稀釋且用水（5 mi)洗滌。將有機層分離且於真空中 /辰細。藉由C〗8逆相層析，使用水（含有〇」〇/〇甲酸乙腈（含 有0.05%甲酸）作為溶離劑（1〇_45%)來半純化產物以產生黃 色由狀物（32 mg)，將其溶解於無水甲醇（3 mi)中，於室溫 下於氮氣下一次性添加4·〇 Μ於1，4-二嗔烧中之氯化氫 (〇·6 ml)。使反應物於室溫下擾掉隔夜。藉由添加μ氮 氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮。將_物溶解 於k(5瓜1)中且將固體過濾且於真空中（60°C )乾燥15分 鐘。此得到呈白色固體之標題化合物(20 mg)。 128935.doc -285 - 200843779 MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=307。 NMR ((CD3)2SO)·· δ 9·73 (1H，s)，6.17 (1H，m)，6 〇4 (1H，m)，3.74 (2H，m)，3.56-3.64 (4H，m)，3·53 (1H，m) 3.16 (2H，m)，2·69 (1H，m)，1.85 (1H，m)，164 (m，m)， 1.46 (2H，m)，1.29 (2H，m)，0.87 (3H，t) 〇 實例8，替代方法：6-胺基-2-(丁基胺基）_9_(四氫-3_咬喃基 甲基）-7,9-二氫-8i7-嘌呤-8-酮
將#2_ 丁基甲氧基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）·9/^票吟_ 2,6-二胺（98 mg)溶解於甲醇（2 mL)中。向所得溶液中添加 4 N於1，4-二噁烷中之氣化氫（0,5 mL)。接著，於周圍溫度 下稅拌反應混合物直至經2 ·5小時完成（藉由LCMS監測）。 ® 接著，於減壓下蒸發反應混合物以產生油狀物。向此油狀 物中添加水（2 mL)及甲醇（2 mL)。接著，使用2 M氫氧化 鈉溶液中和所得溶液。當產物沈澱（pH 4-5)時，再添加水 (5 mL)。藉由於抽吸下過濾來分離白色固體且接著用水 mL)洗滌。接著，於抽吸下空氣乾燥濾餅以產生（68 mg)， 將其溶解於乙醇（2 mL)中。向此溶液中添加水（2 mL)以產 生沈澱物。將所得懸浮液加熱（9〇°C，外部）至回流以產生 溶液。將所得溶液回流幾分鐘，隨後使其冷卻至周圍室溫 128935.doc -286- 200843779 以產生絮狀自色固體。藉由於抽吸下過濾、來分離此固體且 使用水（8 mL)轉移殘餘物。將濾餅於抽吸下空氣乾燥且接 著於真空、50。。下乾燥4小時以產生白色固體：：：將复 轉移至小瓶中且進一步於5 01下乾燥（丨6小時）以產生5 $ mg呈白色固體之標題化合物。 MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=307。
^ NMR ((CD3)2SO): δ 9.55 (1H, br s), 6.11-6.19 (1H, m), 5.95 (2H, br s), 3.80-3.70 (1H, m), 3.66-3.56 (4H, m)> 3.56! 3.49 (1H, m), 3.16 (2H, q), 2.76-2.63 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m),1.69-1.59 (1H, m), 1.52-1.41 (2H, m), 1.36-1.22 (2H, m)，0·88 (3H，t) 〇 實例9 : 6-胺基-2-丁基胺基-9气四氫-2仏哌喃_3_基甲基 7,9-二氫-8丑-嘌呤-8·酮
於室溫下及於氮氣下，向妒_ 丁基曱氧基_9_(四氫_2//_ 哌喃-3-基甲基）-9仏嘌呤-2,6-二胺（45 mg)於無水曱醇（3 ml)中之溶液中一次性添加4 〇…於l4_二噁烷中之氯化氫 (0.7 ml)。將反應物於室溫下攪拌3小時。藉由添加μ 氫氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮。將殘餘物溶 解於水（5 ml)中且將固體過濾且於真空中（6〇。〇乾燥3〇分 128935.doc -287- 200843779 鐘。此得到呈固體之標題化合物（25 mg)。 MS計算值（Ci5H24N6O2)+=320。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=321。 NMR ((CD3)2SO): δ 9.59 (1H，s)，6.17 (1H，t)，5·90 (2H， t)，3·65 (2H，m)，3.42-3.67 (2H，m)，3·31 (1H，m)，3.10-3.20 (3H，m)，2·14 (1H，m)，1·64 (2H，m)，1.36-1.50 (3H，m)， 1·30 (2H，m)，1·22 (1H，m)，0·88 (3H，t)。 實例10 : 6-胺基_2-丁氧基-9-(四氫呋喃_3·基甲基）-7,9-二 # 氫_8及-嘌呤-8-酮
將2-丁氧基-8-曱氧基-9-(四氫呋喃-3-基甲基票吟_ 6-胺（97 mg)溶解於甲醇（2 mL)中且用4 N於1，4-二噁烷中之 氣化氫（1 mL)處理。將反應混合物攪拌4小時。將反應物 汽提至乾。將水（2 mL)及曱醇（15 mL)添加至殘餘物中且接 著’藉由添加2 N氫氧化鈉溶液來中和。將上述物質汽提 至接近乾燥（少量水殘餘）且過渡由此獲得之固體（用水（2 mL ’ 3次）轉移且洗滌固體）。將固體於抽吸下乾燥，隨後 進一步於真空中（50。〇乾燥2小時。此得到呈白色固體之標 題化合物（62 mg)。 MS計算值（Cl4H2lN5〇3)+=3〇7。 MS實驗值（電喷霧）：（m+h)+=308。 128935.doc -288- 200843779 !H NMR ((CD3)2SO): 9.88 (1H, s), 6.42 (2H, s), 4.13 (2H, t)，3·75 (1H，m)5 3.65-3.56 (4H，重疊多重峰），3·51 (1H， m)，2·68 (1H，m)，1·87 (1H，m)，1·66-1·57 (3H，重疊多重 峰），1.38 (2H，m)，0·90 (3H，t)。 實例11 : 6_胺基丁氧基-9_丨2-(四氫-2好-哌喃-4-基）乙基l· 7,9-二氫嘌呤-8-酿|
將2-丁氧基-8-甲氧基_9-[2-(四氫-2//-哌喃-4-基）乙基> 嘌呤胺（0·11 g)溶解於曱醇（2 mL)中且用4 N於1，4-二 °惡烧中之氯化氫（1 mL)處理。將反應混合物攪拌4小時且 A k至乾。將水（2 mL)及曱醇（1 5 mL)添加至殘餘物中且接 著，藉由添加2 N氫氧化鈉溶液來中和。將上述物質汽提 至接近乾燥（少量水殘餘）且過濾由此獲得之固體（用水（3 mL)轉移且洗滌固體）。將固體於抽吸下乾燥，隨後進一步 於真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物（82爪㈡。 MS計算值（c16H25N5〇3)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。 !H NMR ((CD3)2S〇)： 9.84 (1H? s)? 6.40 (2H, s)? 4.13 (2H? t)，3.79 (2H，dd)，3.70 (2H，d)，3.21 (2H，t), (6H，重疊多重峰），！ 46_l32(3h，重疊多重峰），i i4(2H， 128935.doc -289- 200843779 m)，0,91 (3H，t)。 實例12 : 6-胺基-2-丁氧基-9-(四氫-2丑·哌喃-3-基甲基）-7,9·二氫嘌呤-8·酮
將2-丁氧基-8·曱氧基-9-(四氫-2//-哌喃-3-基曱基）-9//-嘌 φ ， 呤·6-胺（105 mg)溶解於甲醇（2 mL)中且用4 N於1，4·二噁烷 中之氣化氫（1 mL)處理。將反應混合物攪拌4小時且汽提 至乾。將水（2 mL)及甲醇（15 mL)添加至殘餘物中且接著， 藉由添加2 N氫氧化鈉溶液來中和。將上述物質汽提至接 近乾燥（少量水殘餘）且於抽吸下濾出由此獲得之固體（用水 (2 mL，3次）轉移且洗滌固體）。勝固體於抽吸下乾燥，隨 後進一步於真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物 (71.5 mg)。 _ MS 计异值（Ci5H23N5〇3)+=321。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=322。 NMR ((CD3)2SO): 9.85 (1H，s)，6·40 (2H，s)，4·13 (2H， t)，3·65 (2Η，m)，3·54 (2Η，m)，3·32 (1Η，m)，3,15 (1Η, dd)， 2.02 (1H，m)，：1.69-1.56 (4H，重疊多重峰），32 (3H ’ 重疊多重峰），12l (ih，m)，0·91 (3H，t)。 實例l3 · 6_胺基丁氧基·9_μ_(四氫呋喃基）乙基]_7,9_ 二氫_8if-嘌呤-8-酮 128935.doc -290- 200843779
將2· 丁氧基-8-甲氧基-9-[2-(四氫呋喃基）乙基]-9//-嘌 吟-6-胺（122 mg)溶解於甲醇（2 mi)中且添加4 N於二噁烷中 之氯化氫（1 ml)。4 h後，用2 N氫氧化鈉（2.2 ml)使反應混 合物呈鹼性，接著汽提有機溶劑。添加幾滴2 N鹽酸且用 _ 飽和奴酸氫鈉將PH值調整回7-8。將所得固體過濾，洗滌 且乾燥以產生呈固體之標題化合物，產量65 mg。 MS計算值（C15H23N5〇3)+=321。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、322。 H NMR ((CD3)2SO): δ 9·83 (1H，s)，6·39 (2H，s)，4.14 (2H， t)，3.72 (4Η，m)，3·56 (1Η，m)，1.96 (1Η，m)，1·80 (4Η，m)， 1·64 (2H，m)，1·38 (3H，m)，1.91 (3H，t)。 經30 min藉由對掌性册…，於2χ25⑽Chiralpak AS管 # 柱上’在15 mL/min之流動速率下用庚烷：乙醇7:3溶離來拆 分25 mg對映異構體之此混合物以提供實例13異構體^9.9 mg)及實例13異構體2(l〇.8 mg)。 實例13異構想1:分析對掌性HPLC(25x0.46 cm Chiralpak AS官柱，在1 mL/min下庚烷：乙醇7:3溶離，3〇 min過柱广 tRET= 10.8 min 〇 LCMS(方法 A) : tRET：=：2,78 min ;MH+=322。 實例13異構體2:分析對掌性hPLC(25x〇46 cm Chiralpak 128935.doc -291 - 200843779 AS官柱’在1 mL/mm下庚烷：乙醇7:3溶離，3〇 —η過柱）： tRET^l 5.8 min 〇 LCMS(方法 A) ·· tRET=2,78 min ; Μϋ+=322。 實例14 : 6·胺基-2-丁基胺基_9-丨2-(四氫呋喃-2_基）乙基卜 7，9 ·二氮· 8/f -嗓吟· 8 -嗣
將iV2-丁基-8-甲氧基-9·[2-(四氫呋喃-2-基）乙基]-9//-嘌 吟-2,6-二胺（1〇7 mg)溶解於甲醇（2 ml)中且添加4 ν於二噁 烷中之氣化氲（1 ml)。4 h後，汽提溶劑且將殘餘物溶解於 水中且用2 N氫氧化鈉鹼化。添加幾滴2 ]^鹽酸且藉由添加 飽和碳酸氫鈉將pH值調整至7-8。將所得固體過濾，洗滌 且乾舞以產生呈固體之標題化合物，產量〗〇 1 mg。 MS計算值（C15H24N6〇2)+=320。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)、321。 ln NMR ((CD3)2SO)： δ 9.51 (1H5 s), 6.17 (1Η? m)? 5.94 (2Η，s)，3·77_3·53 (5Η，m)，3,16 (2Η，m)，1·96 (1Η，m)， 1·80 (4H，m)，1·5η 24 (5H，m)，0.88 (3H，t)。 實例15 : 6-胺基丁氧基-9-[2_(四氫-2丑·哌喃-3-基）乙基]- 7,9·二氫-8/Γ-嗓呤 酮
128935.doc •292- 200843779 將2-丁氧基-8-甲氧基-9-[2-(四氫-2//-旅喃-3-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺（108 mg)溶解於甲醇（2 ml)中且添加4 N於二 噁烷中之氯化氫（1 ml)。16 h後，汽提反應混合物，用水 使其驟冷，接著添加飽和碳酸氫鈉，屆時固體沈澱。將此 物質過濾，用水洗滌且乾燥。用熱甲醇處理固體且在使其 冷卻後過濾以產生66 mg標題化合物。 MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 9.85 (1Η, s)? 6.40 (2H, br. s)? 4.15 (2H，t)，3·79 (1H，m)，3.68 (3H，m)，3·25 (1H，m)，2·99 (1H， m)，1.87 (1H，m)，1·64 (2H，m)，1·58·1·34 (7H，m), 1.14 (1H，m)，0·91 (3H，t)。 實例16 : 6_胺基·2_丁基胺基-9_[2-(四氫_2及-哌喃_3_基）乙 基]-7,9_二氫-8/Γ-嘌呤-8-酮
將N2-丁基-8-曱氧基-9-[2-(四氫-2/ί-哌喃-3-基）乙基]-97/-嘌呤-2,6-二胺（138 mg)溶解於甲醇（2 ml)中且添加4 Ν於二 噁烷中之氯化氫（1 ml)。4 h後，汽提反應混合物，用水使 其驟冷，接著用飽和碳酸氫鈉使其呈鹼性。將所得固體過 濾，洗滌且乾燥以產生標題化合物，產量1 05 mg。 MS計算值（c16H26N602)+=334。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=335。 128935.doc -293 - 200843779 】H NMR ((CD3)2SO): δ 9.52 (1H，s)，6·14 (1H，t)，5·94 (2H， br. s)5 3.78 (1H? m)? 3.71 〇H9 m)? 3.62 (2H, m)5 3.24 (1H, m)，3·16 (2H，m)，2·98 (1H，m)，1·87 (1H，m)，1.57-1.36 (7H，m)，1.29 (2H，m)，1.12 (ih，m)，0.88 (3H，t)。 經 60 min藉由對掌性HPLC，於2χ25 cm Chiralpak as管 柱上’在15 mL/mm之流動速率下用庚烷：乙醇85:15溶離來 拆分對映異構體之此混合物之樣品以提供實例i 6異構體 1(7.6 mg)及實例 16異構體 2(7.5 mg)。 實例16異構體1:分析對掌性hpLC(25x0,46 cm Chiralpak AS管柱’在1 mL/min下庚烷：乙醇85:15溶離，40 min過 柱）· 1；ret=24.2 min 〇 LCMS(方法 A) · tRET=2.51 min ·，MH+:=335 〇 實例16異構體2:分析對掌性HPLC(25x0.46 cm Chiralpak AS管柱，在1 mL/min下庚烷：乙醇85:15溶離，40 min過 柱）.1：ret=29.0 min 〇 LCMS(方法 A) : tRET=2,51 min ; MH+=335。 實例17 : 6-胺基_2_[(2,2-二甲基戊基）氧基]-9·(四氫-2丑·哌 喃基甲基）-7,9-二氫·8丑-嘌呤-8-酮 ΝΗ,
向2-[(2,2-二甲基戊基）氧基]-8-甲氧基-9-(四氫-277-哌喃-4-基曱基）-9片-嘌呤-6-胺（116 mg)於無水MeOH(14.5 mL)中 128935.doc -294- 200843779 之溶液中添加4 N於1，4-二噁烷中之HC1(2.48 mL)。將、、曰人 物於室溫下攪拌3 h。用2 Μ氫氧化鈉溶液將反應物中:二 pH 7且於真空中濃縮以產生灰白色固體。將固體用水〇〇 mL)濕磨且於減壓下過濾以產生呈灰白色固體之標題化合 物（76 mg)。 MS 汁异值（c18h29N5〇3)+=363。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=364。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 9.86 (lHj s), 6.42 (2H, s), 3.87 (2H, 3.81 (2H, br. d), 3.60-3.52 (2H, m), 3.29-3.15 (2H, m), 2-10-1.96 (1H, m), 1.50-1.40 (2H, m), 1.31-1.16 (6H, m), 0 · 9 6 - 0 · 8 1 ( 9 H，m) 〇 實例18 : 6-胺基_2_(戊基胺基）_9_(四氫_2丑哌喃*基甲 基）_7,9·二氫-8丑-嘌呤-8-酮
向8甲氧基-ΛΓ·戊基_9•(四氫_2//_哌喃_4·基甲基斤-嘌 ? 2,6 一細（140 mg)於無水Me〇H(15.7 mL)中之溶液中添 加4 N於1，4-二噁烷中之HCK2 65 mL)。將反應混合物於室 m下攪拌3 h且接著用2 ]y[氫氧化鈉溶液來中和。於真空中 濃縮該混合物且將殘餘物溶解於水（20 mL)中。於減壓下 過濾該混合物以產生呈灰白色固體之標題化合物（95 mg) 〇 128935.doc 295- 200843779 MS計算值（C16H26N6〇2)+=334。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=335。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 9·55 (1H，s)，6·19 (1H，s)，5.96 (2H， s)，3·81 (2H，d)，3.50 (2H，d)，3.27-3.07 (4H，m)，2·1〇] 96 (1H，m)，1.55-1.37 (4H，m)，1.35-1.13 (6H，m)，0,92·〇·79 (3H，m) 〇 實例19 : 6-胺基-2-[(3-甲基丁基）氧基]-9-(四氫-2iy·哌味心 基甲基）-7,9-二氫-87J-嘌呤-8·酮
向2-[(3-曱基丁基）氧基]-8-曱氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基 甲基嗓呤-6-胺（52 mg)於無水MeOH(5.7 mL)中之溶液 中添加4 N於1，4-二噁烷中之HC1(0,971 mL)，且將反應混 合物於室溫下攪拌3 h。用2 Μ氫氧化鈉溶液將反應物中和 • 至ΡΗ 7且於真空中濃縮以產生白色固體。將固體用水（20 mL)洗務且於減壓下過濾以產生呈灰白色固體之標題化合 物（3 1 mg) 〇 MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。
H NMR ((CD3)2SO): δ 9·86 (1H，s)，6·40 (2H，s)，4·18 (2H t), 3.81 (2Η, dd), 3.55 (2H, t), 3.22 (2H, t), 2.09-1.95 (1H, m), 1.78-1.64 (1H, m), 1.61-1.51 (2H, m), 1.49：-1.40 (2H, 128935.doc •296- 200843779 m)，1·29]，15 (2H，m)，〇·91 (6H，d)。 實例2〇 · 6·胺基·2·【(2-甲基了基）氧基】冬（四氫旅喃-4· 基甲基）-7,9-一氫-8丑-嗓呤_8__
向2-[(2-甲基丁基）氧基]_8_甲氧基_9_(四氫_2丑_哌喃基 甲基）-9//-嘌呤_6_胺（41 mg)於無水Me〇H(4 $ mL)中之溶液 中添加4 N於1，4-二噁烷中之HCi(〇 766社），且將反應混 口物於至溫下㈣3 h。用2 Μ氫氧化納溶液中和反應物且 於真空中濃縮。將所得白色殘餘物溶解於水（20 mL)中且 於減壓下過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物（2〇 mg)。 MS0十异值（C16H25N5〇3)+=335。 MS實驗值（電喷霧）：（m+h)+=336。 NMR ((CD3)2SO): δ 9.88 (1H? br), 6.41 (2Η? s)9 4.08- 4·00 (1Η，m)，3.97-3.90 (1Η，m)，3·85-3·76 (2Η，m)，3·56 (2H，d)，3·22 (2H，t)，2.10-1.95 (1H，m)，h82_168 (1H，m)， 1·50-1·39 (3H，m)，1·29-1·12 (3H，m)，〇·97_〇·84 (6H，m)。 實例21 · 6-胺基-2-[(l-曱基丁基）氧基]_9_(四氫·2^^哌喃_4_ 基曱基）_7,9-二氫嘌呤-8-酮 128935.doc -297 - 200843779
向2β[(1-甲基丁基）乳基]-8-曱氧基-9-(四氫-2//-旅喃-4-基 甲基）-9仏嘌呤-6-胺（92 mg)於無水MeOH(9.9 mL)中之溶液 中添加4 N於1，4-噁烷中之HC1(1，7 mL)，且將反應混合物
於室溫下攪拌3 h。用2 Μ氫氧化鈉溶液將反應物中和至pH 7且於真空中濃縮以產生灰白色固體。將固體用水（3〇 mL) 濕磨且於減壓下過濾以產生呈灰白色固體之標題化合物 (55 mg)。 MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=336。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 9.84 (1Η, s), 6.36 (2H5 s)? 5.04-4.94 (1H，m)，3.86-3.76 (2H，m)，3·53 (2H，d)，3·21 (2H，t)， 2·08-1·96 (1H，m)，1.68-1.55 (1H，m)，1.53-1.14 (10H，m)， 0.92-0.83 (3H，m) ° 實例22 : 6_胺基_2-【(2-甲基丁基）胺基卜9_(四氫_2好-旅喃-4-基甲基）·7,9·二氮- 8/Γ·嗓吟-8-綱
將2-氣-8-甲氧基-9-(四氫辰喃.4-基甲基）-9/7-嘌呤-6-胺（40 mg)於2-甲基-1· 丁基胺（117 mg)中之混合物於17〇 -298- 128935.doc 200843779 °C下以微波加熱15分鐘。於真空中濃縮該混合物以產生綠 色油性殘餘物，藉由cu逆相層析（ISCO)，使用水（01%曱 酸）-乙腈（0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)來純化該殘餘物 以產生呈灰白色固體之標題化合物（9 mg)。 MS計算值（C16H26N602)、334。 MS實驗值（電噴霧）··（m+H)、3 35。 NMR ((CD3)2SO): δ 9·60 (1H，br)，6.18 (1H，t)，5·95 (2H，br)，3.86-3.77 (2H，m)，3·50 (2H，d)，3·27-3·09 (3H， m)，3.00-2.89 (1H，m)，2·11-ΐ·98 (1H, m)，167] 55 (m， m)，1.49-1.33 (3H，m)，1.28-1.02 (3H，m)，0·91-0·80 (6H， m) o 實例23 · 6-胺基-2_[(3-曱基丁基）胺基]四氫哌喃·4_ 基甲基）-7,9_二氫_8丑·嘌呤嗣
將2-氣-8-甲氧基-9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）-9//-嘌呤― 6-胺（45 mg)於3-甲基-1-丁基胺（〇·234 mL)中之混合物於 170°C下以微波加熱1〇分鐘。於真空中濃縮該混合物以產 生綠色油性殘餘物。藉由Cu逆相層析（ISC〇)，使用水 (0.1%曱酸）-乙腈（0·05%甲酸）作為溶離劑（20_60%)來純化 此物質以產生呈白色固體之標題化合物（1〇 mg)。 MS計算值（C16H26N6〇2)+=334。 128935.doc -299- 200843779 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=335。 !Η NMR ((CD3)2SO): δ 9·61 (1H，s)，6·12 (1H，t)，5·97 (2H， s)，3·86-3·77 (2Η，m)，3·50 (2Η，d)，3·27-3·14 (4Η，m)， 2.13-1.95 (1Η，m)，1.68-1.12 (7Η，m)，〇·96-0.79 (6Η，m) 〇 實例24 : 6_胺基_2-丨（1-曱基丁基）胺基】·9-(四氫-2丑-哌喃_4_ 基甲基）-7,9-二氫_8丑·嘌呤_8_酮
向2 -氯-8-甲氧基-9_(四氫- 2//-旅喃-4 -基甲基）-977-嗓吟_ 6-胺（40 mg)於乙二醇（1.5 mL)中之溶液中添加2-胺基戊烷 (0.16 mL)且將該混合物於170°C下以微波加熱2x30分鐘。 添加另一份2-胺基戊烷（〇·〇8 mL)且將反應物於180°C下以 微波加熱30分鐘。將混合物溶解於EtOAc(15 mL)中且用水 (3x15 mL)洗滌。將有機物分離，經MgS04乾燥，過濾且於 真空中濃縮以產生棕色殘餘物。將此物質溶解於DCM中且 在真空烘箱中濃縮以產生呈棕色固體之標題化合物〇8 mg)。 MS計算值（Ci6H26N602)+=334。 MS實驗值（電嘴霧）·（M+H)+=335。 ]H NMR ((CD3)2SO): δ 9.56 (1H? br)? 5.93 (2Η? s)? 5.88 (1Η，d)，3.85-3.76 (2Η，m)，3.50 (2Η，d)，3·26-3·14 (2Η，m) 2.09-1.97 (1H，m)，1.54-1.12 (9H，m)，1·05 (3H，d)，0·91 職 128935.doc - 300- 200843779 〇·82 (3H，m) 〇 實例25 : 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]_9-(四氫-3-呋味 基甲基）-7,9-二氮-8好_臂吟-8-阔
向2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-曱氧基- 9-(四氫-3 -σ夫喃基 0 甲基嘌呤-6-胺（103.8 mg)於甲醇（5 mL)中之溶液中添 加4 N於1，4-二噁烷中之HC1(2 mL)，且將反應混合物於室 溫下攪拌4 h。於減壓下蒸發反應物以產生膠狀物。添加 水（3 mL)以產生白色固體。藉由添加2 n氫氧化鈉溶液將 混合物調整至pH 7且於抽吸下濾出白色固體，接著用幾滴 MeOH洗滌。將該物質於抽吸下空氣乾燥，接著在真空烘 箱中（50°C)乾燥以產生呈白色固體之標題化合物（77mg)。 以8計算值（(：1511211^5〇3)+=319。 φ MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=320。 !H NMR ((CD3)2SO)： δ 9.89 (1H? s)5 6.44 (2Η5 s)5 4.19 (2Η t), 3.80 3.72 (1Η，m)，3.69-3.56 (4Η，m)，3.55-3.49 (1Η， m)? 2.75-2.63 (iH, m)? 1.94-1.82 (1H, m)5 1.68-1.53 (3H? m)5 0.83-0.72 (iH? m)? 0.47-0.37 (2H? m)5 0.13.〇.〇6 (2H? m) 〇 實例26 6胺基_2-丁氧基_9_[2-(四氫略喃·2_基）乙基卜 7,9-二氫_8丑-噪呤酮 128935.doc 200843779
用4 N於1，4-二噁烷中之HC1(1 mL)將2·丁氧基_8_甲氧基_ 9-[2-(四氫-2/ί•旅喃-2-基）乙基]-9/f-嘌呤-6-胺（88 mg)於甲 醇（2 mL)中之溶液處理1 h。蒸發反應物且用水處理殘餘 物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液使其鹼化。將所得白色固體 過濾，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物（78.1 mg)。
MS計算值（C16H25N503)+=335。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=336。 】H NMR ((CD3)2SO): δ 9·80 (1H，s)，6·37 (2H，s)，4·14 (2H， t)，3.87-3.62 (3Η，m)，3.30-3.16 (2Η，m)，1·8(Μ·50 (6Η， m)，1.48-1.31 (5H，m)，1·23·1·1〇 (1H，m)，0.91 (3H，t)。 經 40 min藉由對掌性hplC，於2x25 cm chiralpak AD 管 柱上，在15 mL/min之流動速率下用庚烷：乙醇9〇:1〇溶離來 拆分24 mg對映異構體之此混合物以提供實例％異構體 1(12.2 mg)及實例 26異構體 2(9.4 mg)。 實例26異構體1 ··分析對掌性HpLC(25x〇 46 cm chiralpak AD官柱，在1 mL/mm下庚烷：乙醇9〇:1〇溶離，min過 柱）：tRET=12.3 min。 LCMS(方法 A) : tRET=2.97 min ; MH+=336。 實例26異構體2:分析對掌性HpLc(25x〇46⑽chiralpak AD g柱在1 mL/min下庚烷：乙醇90:10溶離，3〇 min過 柱）· tRET= 1 5 ·4 min 〇 128935.doc -302- 200843779 LCMS(方法 A) : tRET=2.97 min ; MH+=336。 實例27 ·· 6-胺基丁氧基_9-丨(2,2_二曱基四氫_2好_哌喃_4 基）曱基]-7,9·二氫-8丑-嗓吟-8-酮
用 4 N於 1，4-二噁烷中之 HC1(0.5 丁氧基 _9_[(2,2_
二甲基四氫哌喃-4-基）曱基]-8-甲氧基_9好_嘌呤胺 mg)於甲醇（1 mL)中之溶液處理i h。蒸發反應物且用 水處理殘餘物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液使其鹼化。將所 得固體過濾，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物（122 mg)。 MS計异值（C17H27N5〇3)+=349。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=350。 H NMR ((CD3)2SO)： δ 9.85 (1H? s)9 6.40 (2H? s)? 4.21-4.10 (2H? m)? 3.62-3.42 (4H, m)5 2.27-2.14 (1H, m)? 1.69-1.59 (，），1·46 1·33 (4H，m)，1·14-0·98 (8i/，m)，〇·95_〇 88 (3H，m)。 經60 min藉由對掌性肌c，於2χ25⑽⑶响政…管 柱上在15 mL/mm之流動速率下用庚烧：乙醇95:5溶離來 拆分對映異構體之此混合物之樣品以提供實例27異構體 1(9.07 mg)及實例 27異構體 2(7 7 mg)。
Chiralpak 實例27異構體1 ··分析對掌性HPLC(25x〇 46⑽ 128935.doc -303 - 200843779 AS管柱，在1 mL/min下庚烷：乙醇95:5溶離，4〇 min過 柱）·· tRET=18.6 min。 LCMS(方法 A) · tRET=2.8l min ; MH+=350。 實例27異構體2:分析對掌性HPLC(25x0.46 cm Chiralpak AS管柱，在1 mL/min下庚烷：乙醇95:5溶離，4〇 min過 柱）：tRET=23.5 min。 LCMS(方法 A) : tRET=2.81 min ; MH+=350 〇 實例28 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[(2，2-二甲基四氫-2丑-哌 ® 喃基）甲基]_7,9·二氫-8/7-嘌呤-8-酮
用 4 N於 1，4_ 二噁烷中之 HC1(1 mL)處理 #2-丁基·9-[(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃-4-基）甲基]-8-甲氧基-9//-嘌呤-2,6-二 胺（73 mg)於MeOH(2 mL)中之溶液，且攪拌4h。蒸發反應 物且用水處理殘餘物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液使其鹼 化。將所得固體過濾，用水洗滌且乾燥。使固體自醚/輕 汽油再沈澱以產生標題化合物（37 mg)。 MS計算值（C17H28N602)+=348。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=349。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 9.54 (1Η, s)9 6.17 (1H? br.t), 5.95 (2H，br)，3.62-3.54 (1H，m)，3·52·3·39 (3H，m)，3·23-3·12 (2H，m)，2.29-2.14 (1H，m)，1.52-1.37 (4H，m)5 1·36_1·23 (2H，m)，1·14-0·95 (8//，m)，0·92-0·83 (3H，m)。 128935.doc - 304- 200843779 實例29 · 6_胺基丁氧基-9-丨2-(四氫-3_呋喃基）乙基】-7,9-二氫-8/Γ-嘌呤-8·酮
用4 ^於1，4·二噁烷中之HC1(0.5 mL)將2-丁氧基-8-曱氡 基9 [2 (四氣3-π夫π南基）乙基]_9仏嗓呤-胺（1〇2 mg)於曱 醇（1 mL)中之溶液處理15 h。蒸發反應物且用水處理殘餘 物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液使其鹼化。將所得固體過 濾，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物（65 mg)。 MS 計算值（C15H23N5〇3)+=321。 MS實驗值（電噴霧）： (m+h)+=322。 NMR ((CD3)2SO)： δ 9.86 (1H? s)? 6.41 (2Η, s)5 4.19-4.09 (2H，m)，3·83-3·53 (5H，m)，3·25-3·17 (1H，m)，2·12]·94 (2H，m)，1.77-1.58 (4H，m)，1.51-1.31 (3H，m)，〇·9ΐ (3H， t)。 ， 實例3〇 : 6_胺基1(丁基胺基）_9_[2_(四氫4好哌喃_2基）乙 基]-7,9-二氫-8Α»嗓吟-8-酮
用4 N於二氧雜環己稀中之HC1(0.5 ml)處理jy2· 丁基_g_ (曱氧基）冬[2-(四氫-2/ί-哌喃-2-基）乙基]-9仏。票呤_2,6-二 胺（54 mg)於甲醇（1 ml)中之溶液，且靜置ι·5 h。汽提溶劑 128935.doc -305 - 200843779 且用水處理殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈鹼 性。將沈澱物質過濾，用水洗滌且乾燥以產生呈固體之標 題化合物，產量22.5 mg。 MS計算值（c16h26N6〇2)+=334。 MS實驗值（電喷霧）：（μ+Η)+=335。 NMR ((CD3)2SO)： δ 9.49 (1H? s)5 6,14 (1Η? m)5 5.93 (2Η，m)，3.83 (1Η，m)，3·78-3,58 (2Η，m)，3·34_3·12 (4Η， m)，1.79-MO (12//，m)，0·87 (3H，t)。 實例31 : 6·胺基_2-(丁基胺基）-9-[2·(四氫呋喃基)乙基】-7,9-二氫-8丑·嘌呤·8·酮
用4 Ν於1，4-二噁烧中之HC1(0.5 mL)將7V2-丁基-8-(甲氧 基）-9-[2-(四氫-3-呋喃基）乙基]-9孖-嘌呤·2,6·二胺（181 mg) 於曱醇（1 mL)中之溶液處理1·5 h。蒸發反應物且用水處理 殘餘物，接著用飽和碳酸氫鈉溶液使其鹼化。將所得固體 過濾，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物（111 mg)。 MS計算值（C15H24N6O2)+=320。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=321。. lH NMR ((CD3)2SO): δ 9.54 (1Η? s)； 6.17 (1Η, br.t), 5.97 (2H，s)，3·79 (1H，m)，3·74-3·54 (4H，m)，3·18 (3H，m)， 2.02 (2H，m)，1.70 (2H，m)，1,45 (3H, m)，1.28 (2H，m)， 0.87 (3H，t)。 128935.doc -306- 200843779 實例32 · 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-(四氫-3-11夫喃基甲基）·7,9-二 氫-8/Γ-嘌呤-8-酮，異構艎1
實例32(異構體1): 使2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫吱喃-3-基甲基）_9仏嘌呤_ 6-fe：(異構體1，176 mg)懸浮於甲醇（2 ml)中且添加4 N於二 °惡烧中之HC1( 1 ml)。汽提所得澄清溶液且用水處理殘餘 物’且用飽和碳酸氫納水溶液使其驗化。將所獲得之固體 過濾，用水洗滌且乾燥以產生標題化合物，產量145 mg。 MS計算值（c14H21N5O3)+=307。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+η)+=308。 NMR ((CD3)2S0): 9.88 (1Η，s)，6·43 (2Η，s)，4.14 (2Η， 0, 3.76 (1Η，m)，3·68-3·57 (4Η，m)，3·52 (1Η，m)，2.69 (1Η， m)，1·88 (1H，m)，1.64 (3H，m)，1·38 (2H，m)，0.92 (3H， t)。 ， 實例32，替代程序：6_胺基-2_(丁氧基(四氫_3-呋喃基 甲基）-7,9-二氫丑·嘌呤-8-酮（異構體1) NH,
使2_(丁氧基甲氧基）-9-(四氫-3-呋喃基曱基）-9//-嘌 呤胺（異構體1，1.54 gm)懸浮於甲醇（20 ml)中且在攪拌 128935.doc -307- 200843779 下添加4 N於二噁烷中之HCK4 ml)以產生澄清溶液。6 5匕 後，將溶劑蒸發至低體積且在攪拌下添加水，接著用飽和 碳酸氫财和。將所得灰自色固㈣濾，用水洗務且乾 燥，產量1.26 gm。將此物質逐份添加至沸騰曱醇（13〇 mi) 中，再添加20 ml甲醇。過濾懸浮液，且用沸騰甲醇（2〇 ml)處理固體且將其添加至濾液中。使此液體再沸騰，接 著使其在攪拌下冷卻，屆時結晶出白色固體。將此固體過 濾，用曱醇洗滌且乾燥，以產生標題化合物，產量932 • mg。 MS計算值（Ci4H21N5O3)+=307。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=308。 H NMR ((CD3)2SO): δ 9·89 (1H，s)，6·43 (2H，s)，4·14 (2H， m)，3.81-3.72 (1Η，m)，3·70-3·55 (4Η，m)，3·55-3·48 (1Η， m)，2·75·2·64 (1Η，m)，1.94-1.83 (1Η，m)，1.70-1.58 (3Η， m)，1·45-1·33 (2Η，m)，0.96_0·88 (3Η，q)。 實例33 : 6_胺基-2-(丁氧基(四氫呋喃基甲基卜'9_二 ® 氫·8Η_嗓呤-8-嗣，異構體2 : 使2-丁氧基-8-曱氧基-9-(四氫呋喃-3_基甲基嘌呤-6-胺（異構體2，178 mg)懸浮於甲醇（2 mi)中且添加4 N於二 噁烷中之HC1( 1 ml)。汽提所得澄清溶液且用水處理殘餘 物’且用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈鹼性。將所獲得之固 體過濾’用水洗滌且乾燥以產生標題化合物（異構體2)，產 量72 mg(由於機械損耗而較低)。 MS計算值（C14H2iN5O3)+=307。 128935.doc - 308 - 200843779 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=308。 ]H NMR ((CD3)2SO): 9.88 (1H5 s)5 6.42 (2H? s)5 4.15 (2H? t)，3.76 (1H，m)，3·68-3·57 (4H，m)，3.52 (1H，m)，2·69 (1H， m)，1·88 (1H，m)，1.64 (3H，m)，1·38 (2H，m)，0.92 (3H， t)。 ， 實例33，替代程序：6-胺基-2·(丁氧基卜9_(四氫呋喃基 曱基）_7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮（異構體2)
使2兴丁氧基）-8-(甲氧基）-9-(四氫-3-呋喃基曱基）-9//-嘌 呤-6-胺（異構體2，i_96gm)懸浮於甲醇（2〇 mi)中且在攪拌 下添加4 N於二噁烷中之HC1(10 ml)以產生澄清溶液。15 h後，將溶劑蒸發至低體積且在攪拌下添加水，接著用飽 和碳酸氫鈉來中和。將所得灰白色固體過濾，用水洗滌且 乾燥，產量1·73 gm。最初試圖自甲醇或乙醇再結晶並未 成功。在加熱下將所回收之物質溶解於冰乙酸ml)中， 但其在添加水（1〇 ml)後立即沈澱。再添加乙酸（4 ml)且加 熱產生澄清溶液，使該溶液冷卻後產物自其結晶。將固體 過濾，洗滌且乾燥，產量1·〇6 gm(收穫物丨）。靜置後自濾 液獲得第二收穫物，產量460 mg，將其溶解於氫氧化鈉中 且藉由添加乙酸使其沈澱，且接著在將甲醇（15㈤丨）再添加 至沸騰混合物中之情況下於曱醇（2〇 ml)中加熱所回收之固 體以產生混濁溶液，使該溶液冷卻。濾出所得固體，產量 128935.doc -309- 200843779 257 mg。將此固體與第一批固體（收穫物丨）組合且逐份添 加至沸騰甲醇（130 ml)中以產生輕微混濁溶液。在攪拌下 使其冷卻後’將結晶出之白色固體濾出，用甲醇洗條且乾 燥，以產生標題化合物，產量1.02 gm。 MS計算值（C14H21N5O3)+=307。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=308。 H NMR ((CD3)2SO): δ 9·89 (1H，s)，6.43 (2H，s)，4.15 (2H， m)，3·81-3·72 (1Η，m)，3.70-3.55 (4Η，m)，3.55-3.48 (1Η， m)，2·75-2·64 (1H，m)，1.94-1.83 (1H，m)，1.70-1.58 (3H， m)，1.45-1.33 (2H，m)，0·96-0·88 (3H，q) 〇 實例34 : 6-胺基-2-{[2-(乙氧基）乙基]氧基}·9_(四氫_2//_哌 味-4-基甲基）-7,9_二氫-8/Γ-嗓吟_8_酮
於室溫下及於氮氣下，向2-(2-乙氧基乙氧基）_8_甲氧基· 9-(四氫-2//-哌喃-4-基甲基）-9//-嘌呤胺（24〇 mg)於無水 曱醇（10 ml)中之溶液中添加4.0 Μ於1，4-二噁烷中之氣化氫 (4.0 ml)。將反應物於室溫下攪拌3小時。藉由添加2〇 μ 氫氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮。將殘餘物溶 解於水（15 ml)中，且將固體過濾且用水（2χ5 ml)洗滌。將 固體於真空中（60。〇乾燥30分鐘。此得到呈灰白色固體之 標題化合物（129 mg)。 128935.doc •310- 200843779 MS計算值（Ci5H23N504)+=337。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=338。 丨H NMR ((CD3)2SO): δ 9·92 (1H，s)，6·44 (2H, s)，4.25 (2H， s)，3·81 (2H，m)，3·63 (2H，m)5 3·55 (2H，d)，3.47 (2H，q) 3·22 (2H，m)，2.03 (1H，m)，1·45 (2H，m)，1,22 (2H，m)， 1·12 (3H，t) 〇 實例35 : 6-胺基-2_{[1-甲基-2-(甲氧基）乙基】氧基卜、（四 氮丑-旅味-4 -基甲基）·7,9 -二氮-8丑-嗓吟_8 -嗣
於室溫下及於氮氣下，向2-{[1-曱基-2-(甲氧基）乙基]氧 基}-8-(曱氧基）_9-(四氣-2//-旅喃-4-基甲基）-9//-嗓呤_6-胺 (260 mg)於無水曱醇（10 ml)*之溶液中添加4〇 M於14•二 °惡烧中之氯化氫（4·〇 ml)。將反應物於室溫下攪拌3小時。 藉由添加2 · 〇 Μ氫氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃 縮。將殘餘物溶解於水（1 5 ml)中，且將固體過濾且用水（2 x5 ml)洗滌。將固體於真空中（6〇°C )乾燥30分鐘。此得到 呈灰白色固體之標題化合物（7〇 mg)。 MS計算值（c15h23N5〇4)+=337。 MS實驗值（電噴霧）·，（M+H)+=338。 'H NMR ((CD3)2SO): δ 9·89 (1H，s)，6·41 (2H，br· s)，5.13 (1H，m)，3·81 (2H，m)，3·55 (2H，d)，3.43 (2H，m)，3·27 128935.doc -311 - 200843779 (3H，s)，3.22 (2H，m)，2.02 (1H，m)，1.46 (2H，m)，1.24 (2H， m)，1.21 (3H，d)。 ’ 實例36: 6-胺基·2鲁（乙氧基）6基]氧基}·9·(四氫视娘 喃_3_基甲基）-7,9-二氫嘌呤酮
於室溫下及於氮氣下，向2-(2-乙氧基乙氧基）_8_甲氧基_ 9-(四氫-27/-旅喃_3_基曱基）.嗓呤冬胺（245㈣於無^ 甲醇(1〇ml)中之溶液中添加（㈣…二鳴院中之氯化氫 (4.0 ml)。將反應物於室溫下攪拌丨小時。於真空中濃縮反 應物且藉由cu逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）_乙腈（含 有0.05%甲酸）作為溶離劑⑽45%)來純化所得殘餘物以得 到白色固體。將此固體溶解於水〇5 ml)中且藉由添加2〇 Μ氫氧化㈣㈣中和。將固體過據且於旋轉蒸發器上⑽ C)乾無30分鐘（90 mg)。 MS 计鼻值（Ci5H23N5〇4)+==337。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、338。 lU NMR ((CD3)2S〇)： δ 9.90 (lH? s)? 6.45 (2Η? s) 4 25 (2Η ^ 3,0-3,, (5H, m), 3,3 (1H, m), 3,7 (2h? q)? (3,〇 (1H? m)5 3.16 (1H? m)5 2.03 (1H5 m)? 1.64 (2H, m)5 1.40 (1H，m)，1·22 (1H，m)，1·11 (3H，t)。 實例37 ·· 6·胺基_2_Ul_f基_2_(甲氧基）乙基】氧基卜9(四 128935.doc -312- 200843779 氫-2丑-哌喃-3-基曱基）_7,9-二氫嘌呤·
於室溫下及於氮氣下，向2-{[1_甲基-2_(甲氧基）乙基]氧 基卜8-(甲氧基）-9-(四氫哌喃_3-基甲基嘌呤胺 (290 mg)於無水甲醇（12 ml)中之溶液中添加4 〇河於j，心二 °惡烧中之氯化氲（5 ·0 ml)。將反應物於室溫下擾拌1小時。 於真空中》辰反應物且藉由C〗8逆相層析，使用水（含有 0· 1%甲酸）-乙腈（含有〇·〇5〇/0曱酸）作為溶離劑（1〇_45%)來純 化所得殘餘物以得到白色固體。將此固體溶解於水（丨5 ml) 中且藉由添加2.0 Μ氫氧化鈉溶液來中和。將固體過濾且 於旋轉蒸發器上（60°C )乾燥3 0分鐘（5〇 mg)。 MS計算值（C15H23N504)+=337。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=338。 H NMR ((CD3)2SO): δ 9·9〇 (1H，s)，6.43 (2H，s)，5·12 (1H， m)，3.66 (2Η，m)，3·55 (2Η，m)，3·47 (1Η，m)，3·38 (1Η，m)， 3·30 (1Η，m)，3.27 (3Η，s)，3·16 (1Η，m)，2.02 (1Η，m)，1·63 (2H，m)，1·40 (1H，m)，1·23 (1H，m)，1.20 (3H，t)。 實例38 : 6-胺基-2-丨（環己基甲基）胺基】冬（四氮-2丑-哌 4·基甲基二氮-8丑-嗓吟 128935.doc -313 - 200843779
於至溫下’向8-溴H(環己基曱基）-9-(四氫-2//-哌喃-4- 基曱基嗓呤_2 6_二胺（11〇 mg)於無水正丁醇（1 5㈣ 中之命液中添加37%等級鹽酸（1 5 。將反應物加熱至 1〇〇°C歷時六小時。將反應物於真空中濃縮，溶解於水（5
)中且藉由添加2.0 M氫氧化鈉溶液來中和。過濾、所得白 色沈殿物。藉由。8逆相層析，使用水(含有〇 ι%曱酸)_乙 腈（含有0.05%曱酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)來純化此物質，以 得到白色固體（20 mg)。 MS岭异值（c18H28N6〇2)+=360。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=361。 'HNMR ((CD3)2SO): δ 9.59 (1H, s), 6.21 〇H, s), 5.97 (2Η s)，3.81(2H, m),3.51(2H, d), 3.21 (2Η> m)j 3.01 (2Η, m) 2.04 (1Η，咕 口4·1.54 (5Η，m)，M2 (1Η，m)，1>44 (2η m), 1.28-1.04 (5Η, m), 0.84 (2H, m) 〇 ， 實例39 : 6-胺基-2-[(環戊基甲基）胺基卜9 (四氫_2丑哌喃_ 4-基曱基）-7,9-二氮嗓吟-8-網
128935.doc -314- 200843779 於室溫下，向8-溴-TV2-(環戊基曱基）-9-(四氫-2//•哌喃-4-基甲基嘌呤-2,6·二胺（40 mg)於無水正丁醇（〇,5 ml)中 之溶液中一次性添加37%等級鹽酸（〇·5 ml)。將反應物加熱 至l〇〇°C歷時三十分鐘。於真空中濃縮反應物且藉由C18逆 相層析，使用水（含有0.1%甲酸）-乙腈（含有〇·〇5%曱酸）作 為溶離劑（20-60%)來純化產物以得到呈白色固體之標題化 合物（1 0 mg)。 MS 什算值（C17H26N6O2) =346。 MS實驗值（電喷霧）··（M+H)+=347。 4 NMR ((CD3)2SO): δ 9·55 (1H，s)，6·19 (1H，s)，5.95 (2H， s)，3·81 (2Η，m)，3·50 (2Η，d)，3.21 (2Η，m)，3·10 (2Η，t)， 2·13 (1H，m)，2.04 (1H，m)，1.69-1.59 (2H，m)，1·59-1·50 (2H，m)，1.50-1.40 (4H，m)，1·21 (4H，m)。 實例40 : 6_胺基-2-[(2-環丙基乙基）胺基]-9-(四氫-2丑·哌 喃基甲基）-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
於室溫下，向2-氯-9-(四氫-2//-派喃-2-基）-9//-嘌呤-6-胺 (550 mg)於無水乙二醇（27 ml)中之溶液中添加2_環丙基乙 基胺（740 mg)。將反應物於120°C下加熱隔夜。將反應物 冷卻至室溫，用乙酸乙酯（70 ml)稀釋且用水（3x2〇 ml)洗 滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮。此得 128935.doc -315- 200843779 到棕色黏性油狀物（580 mg)，在無需進一步純化之情況下 將其用於下一步驟中。於室溫下，向此油狀物（580 mg)於 無水氯仿（6.5 ml)中之溶液中添加：^]88(32〇 mg)且將反應物 攪拌15分鐘。將反應物用DCM(2〇 ml)稀釋且用水（i〇 mi) 洗滌。使有機物通過疏水性玻璃料且於真空中濃縮。此得 到淺棕色油狀物，將其溶解於無水甲醇（5 ml)中且於室溫 下添加甲醇鈉溶液（25 wt.%於甲醇中，L3 ml)。在6〇〇c 下用所連接之冷凝裔加熱反應物，隔夜。將反應物冷卻 且於真空中濃縮。將所得橙色殘餘物溶解於乙酸乙酯（3〇 ml)中且用飽和氯化銨水溶液（2〇 ml)洗滌。將有機層分離 且再用水（2x15 ml)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且 於真空中濃縮。於室溫下，向無水甲醇（3 ·5 ml)中之此物 質中一次性添加三氟乙酸（0·35 ml)。將反應物於室溫下攪 拌16小時且於真空中濃縮。將此物質溶解於乙醚中且濕磨 以得到棕色固體（227 mg)。於室溫下及於氮氣下，向此固 體（160 mg)於無水N，N-二甲基甲醯胺（1.5 ml)中之溶液中添 加碳酸鉀（240 mg)。將反應物於6〇t：下攪拌15小時且接著 冷卻至50 C。添加4·(溴曱基）四氫-2//-哌喃（59 μΐ)且將反 應物於50C下加熱隔夜。添加額外量之4_(溴甲基）四氫_ 2队哌喃（29 μΐ)且將反應物於70°c下加熱8小時。將反應物 冷卻至室溫且用乙酸乙酯（20 ml)稀釋，且用水（5 ml)洗 滌。將有機層經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮以得到 棕色油狀物。藉由C1S逆相層析，使用水（含有01%曱酸）_ 乙腈（含有0.05%甲酸）作為溶離劑（2〇_6〇%)來純化此物質。 128935.doc -316- 200843779 於室溫下及於氮氣下’將所得澄清黏性油狀物（5() mg)溶 解於無水甲醇（1·8 ml)中。向此溶液中添加4〇 乂於^‘二 °惡烧中之氣化氫（〇 · 8 ml)。將反應物於室溫下搜掉$小時。 藉由添加飽和NaHCCb溶液來中和反應物且於真空中濃 縮。將白色殘餘物溶解於水（15 ml)中且過濾固體。將固體 於真空中（60°C)乾燥30分鐘。此得到呈米色固體之標題化 合物（33 mg)。 MS計算值（Ci6H24N602)+=332。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=333。 NMR ((CD3)2S0): δ 9·55 (1H，s)，6·16 (1H，s)，5.97 (2H， s)，3·81 (2Η，m)，3.50 (2Η，d)，3·21 (4Η，m)，2·03 (1Η，m) 1.40 (4Η，m)，1.21 (2Η，m)，0·69 (1Η，m)，〇.38 (2Η，m)， 0·03 (2H，m)。 實例41及實例42 · 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-(四氫夫味基 甲基）_7,9_二氫-8仏嘌呤_8_酮之異構體
藉由對莩性層析（Chiralpak AS)，使用庚烷-IPA(含有 〇·1 5%三乙基胺）作為溶離劑（20%)來分離6-胺基-2-(丁基胺 基四氫·3_呋喃基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮之對映 異構體。因此，外消旋6-胺基(丁基胺基(四氫呋 喃基甲基）_7,9_二氫嘌呤|酮（7〇〇 mg)得到呈黃色/检 128935.doc -317- 200843779 色液體之兩種對映異構體。用水（15 ml)濕磨此等物質以產 生灰白色固體’將其過據且於旋轉蒸發器上（601 )乾燥15 刀鐘it匕侍到均含有_些三乙基胺之對映異構體I。。 叫)及對映異構體2(145mg)。進—步藉由Cu逆相層析，使 用水（含有0.1%甲酸V乙猜（含有〇 ()5%甲酸）作為溶_⑽ 45%)來純化此等物質以得到呈白色固體之異構體_叫) 及呈白色固體之異構體2(55mg)。 實例41(異構艘1): _ MS 計算值（C14H22N6〇2)+=306。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=307。 巾 NMR ((CD3)2S〇): δ 9·67 (1H，s)，6,43 (1H，叫，6 21 (1H，m)，3.75 (2H，m)，3·61 (4H，m)，3·53 (1H，3 l8 (2H，m)，2·68 (1H，m)，1·86 (1H，m)，L64 (1H，m): i 47 (2H，m)，1·30 (2H，m)，0.88 (3H，t)。 實例42(異構體2): MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 • MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=307。 iH NMR ((CD3)2SO): δ 9.69 (1H，s)，6·44 (1H，m) 6 22 (1H，m)，3·75 (2H，m)，3.61 (4H，m)，3·52 (m，m)，3 i8 (2H，m)，2.68 (1H，m)，1.86 (1H，m)，L64 (1H，m) } ^ (2H，m)，1.30 (2H，m)，〇·88 (3H，t)。 實例41，替代方法：6-胺基-2-(丁基胺基）_9·[四氫_3呋喃 基曱基]_7,9_二氫丑-嘌呤酮，異構體1 128935.doc -318- 200843779
於室溫下及於氮氣下，向；v2-丁基-8_(甲氧基）_9_[四氫 吱喃基甲基]_9^票呤_2,6_二胺，異構體叩·79幻於無水甲 醇（100 ml)中之溶液中添加4〇以於以二噁烷中之鹽酸⑵ 叫。將反應物於室溫下攪拌2小時。藉由添加2() m氯氧 化鈉溶液中和反應物且於真空中濃縮以產生灰白色殘餘 物。將殘餘物溶解於水(30 ml)中，且將固體過濾且用水 (15 ml)洗滌。將米色固體於旋轉蒸發器上（6〇。〔〕）乾燥分 鐘。使此物質自水/乙醇⑻，35 ml)結晶以產生白色固體 (1·3 g)。此僅為部分結晶。用水/乙醇（1:1，8〇 μ)使此化 合物再結晶得到灰白色固體，將其於旋轉蒸發器上(6(rc) 乾燥 1 小時（1.2g，i〇〇%e.e.)。 MS計算值（C14H22N6〇2)+=306。 MS實驗值（電噴霧）··（m+h)、307。 Ή NMR ((CD3)2SO)： δ 9.57 (iH, s)> 6.18 〇Hj m)? 5 9? (2H，m)，3.75 (1H，m)，3.64-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, m), 3.16 (2H，m)，2.69 (1H，m)，186 〇H，m)，164 (ih，⑷， 1.46 (2H，m)，1·29 (2H，m)，0·88 (3H，t)。 實例42’替代方法：6_胺基·2_(丁基胺基）9 [四氫3-咬味 基曱基]_7,9·一氫丑-嗓呤酮，異構艘2 128935.doc -319· 200843779
N"^VV ^^^ίΛ工NL>=0 T> 於室溫下及於氮氣下，向；^2丁茸 问w -丁基-8-(甲氧基）-9-[四氫_3- 吱喊基甲基].嗓呤-2,6-二胺，異構體2(3 g)於無水甲醇 0〇〇 mi)中之溶液中添加4·〇财^二嚼烷中之鹽酸⑽ m”。將反應物於室溫下攪拌2小時。藉由添加2〇 μ氫氧 化鈉溶液中和反應物且於真空中濃縮以產生灰白色殘餘
物。將殘餘物溶解於水（30 ml)中，且將固體過濾且用水 (15 ml)洗滌。將米色固體於旋轉蒸發器上（6〇。〇乾燥儿分 鐘。使此物質自水/乙醇（1:1，40 ml)再結晶以產生白色固 體（1·5 g)。此僅為部分結晶。用水/乙醇（1:1，8〇瓜1)使此 化合物再結晶得到灰白色固體，將其於旋轉蒸發器上（6〇 °C )乾燥1小時（1.3 g)。此僅為部分結晶。重複用水/乙醇 (1:1，80 ml)使此化合物再結晶得到灰白色固體，將其於 旋轉蒸發器上（60°C)乾燥1小時（1.3 g，91〇/〇 e.e.)。 MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=307。 巾 NMR ((CD3)2SO): δ 9·57 (1H，s)，6.19 (1H，m)，5·97 (2H，m)，3.75 (1H，m)，3·67-3·48 (5H，m)，3,16 (2H，m)， 2·68 (1H，m)，1,85 (1H，m)，1·64 (1H，m)，L46 (2H，m)， 1·29 (2H，m)，0·87 (3H，t)。 實例43 : 6-胺基-2-[(2·甲基丙基）氧基卜9-(四氫_2好_哌畴I 基甲基）_7,9-二氫嘌呤-8_酮 128935.doc -320· 200843779 NH,
用濃鹽酸（2 mL)使正丁醇（2 mL)中之8-溴-2-[(2-甲基兩 基）氧基]-9·(四氫派喃-4_基甲基）-9//-嗓呤-6 -胺（i〇〇 mg)於l〇〇°C (外部溫度）下回流3小時。將反應混合物於減 壓下蒸發至乾。接著，向反應混合物中添加少量水及等體 積甲醇以產生懸浮液，接著藉由添加2 Μ氫氧化鈉來中和 該懸浮液（pH值約3至7)。接著，於減壓下蒸發此液體以產 生米色固體，藉由C!8逆相層析，使用水（含有〇 · 1 %甲酸）_ 乙腈（含有0·05%曱酸）作為溶離劑（20-60%)純化該固體。此 產生呈白色固體之標題化合物（13 mg)。 NMR ((CD3)2SO): 9·95 (1H，s)，6.50 (2H，寬單峰）， 3.96-3.92 (2Η，m)，3.85-3.78 (2Η，m)，3·57-3·55 (2Η，m， [水峰重疊])，3.27-3.18 (2H，m)，2 〇9」92 (2H，m)，ι.5〇_ 1·42 (2H，m)，1·29-1·15 (2H，m)，0.98-0.92 (6H，m)。 MS 計算值（CHHuNsOO+yZl。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)、322。 實例44 : 6_胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基卜9-(四氫_2仏哌 嚼_4-基甲基）·7,9-二氫- 8/Γ·嗓吟-8-酮 128935.doc -321 - 200843779
將2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8-(甲氧基）-9_(四氫哌喃-4-基甲基嘌呤-6-胺（0.1259 g)溶解於甲醇（5 mL)中且 添加4 N於1，4-二噁烷中之氯化氫（2 mL)。將反應物於室溫 下攪拌4小時。於減壓下蒸發反應混合物以產生固體，接 著使該固體懸浮於水（1 mL)及少量甲醇（2-3 mL)中。接 著，藉由添加2 N氫氧化鈉將此液體中和（至pH 7)。於減壓 下將懸浮液蒸發至接近乾燥且接著，使固體懸浮於水（3 mL)中。將固體於抽吸下濾出且用幾滴甲醇洗滌，隨後於 抽吸下空氣乾燥。接著，將此物質於真空、5〇°C下乾燥至 恒重以產生標題化合物（94 mg)。 'H NMR ((CD3)2SO): 9.87 (1H? s)5 6.42 (2H? s)? 4.25-4.16 (2H，m)，3.86-3.78 (2H，m)，3·59-3·53 (2H，m)，3.27-3.18 (2H，m) 2,09-1.96 (1H，m)，1·61-1·53 (2H，m) 1.50-1.41 (2H，m)，1.29-1.14 (2H，m)，0.82-0.72 (1H，m)，0.45-0.39 (2H，m) 0.13-0.07 (2H，m)。 LCMS HE101125-2 o MS計算值（C16H23N503)+=333。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=334。 實例45 : 6-胺基-2-[(環己基甲基）氧基]-9-(四氫-2及-哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫-877-嘌呤-8-酮 128935.doc -322- 200843779
將2-[(壞己基曱基）氧基]-8-(曱氧基）-9-(四氫- 2//-旅喃-4- 基甲基）-9//-嘌呤-6-胺（RS 105369-1 81 Α2)(〇· 1657 g)溶解於 甲醇（5 mL)中且接著添加4 N於1，4-二嗔院中之氯化氫（2 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。接著，於減壓下 _ 蒸發反應混合物以產生固體，接著使該固體懸浮於水（1 mL)及甲醇（約2-3 mL)中，隨後藉由添加2 N氫氧化鈉來中 和（至pH 7)。將所得混合物蒸發至接近乾燥，隨後使其懸 浮於水（3 mL)中且於抽吸下濾出固體。接著，將此固體用 幾滴甲醇洗滌且接著於抽吸下空氣乾燥，隨後最終於真 空、50°C下乾燥至恆重。此產生呈白色固體之標題化合物 (1 34 mg) 〇 H NMR ((CD3)2SO): 9.86 (1H，s)，6·41 (2H，s)，3.99-3.93 # (2H，m)，3.85·3·78 (2H，m)，3.59-3.52 (2H，m)，3·27·3·18 (2H’ m), 2.09-1.96 (1H，m)，1.79-1.60 (6H，重疊多重岭）， (2H，m)，m.owH，重疊多重峰），ι〇6-〇93 (2H，m) 〇 MS計算值（C18H27N5〇3)+=361。 MS實驗值（電噴霧）··（M+H)+=362。 實例46: 6-胺基_2_{【2_(甲氧基）乙基】氧基M (四氨.哌 痛冬基甲基）·7,9-二氫-8丑-嗓呤-8-嗣 128935.doc -323 - 200843779
將8-(甲氧基）-2-{[2·(曱氧基）乙基]氧基}-9-(四氫_2付-哌 喃-4-基曱基）-9/7-嘌呤-6-胺（0.1434 g)溶解於甲醇（5 mL)中 且用4 N於1，4-二噁烷中之氯化氫（2 mL)處理。將反應混合 物於室溫下攪拌4小時。於減壓下蒸發反應混合物以產生 固體，使該固體懸浮於水（1 mL)及曱醇（2-3 mL)中，隨後 添加2 N氫氧化鈉以中和（至pH 7)。於減壓下將懸浮液蒸發 至接近乾燥後，使固體懸浮於水（3 mL)中且於抽吸下過 渡’且接著用幾滴曱醇洗滌。最初於抽吸下空氣乾燥，隨 後將此固體於真空、5〇r下乾燥至恆重。此產生呈白色固 體之標題化合物（94 mg)。 H NMR ((CD3)2s〇): 9.89 (1H，s)，6·44 (2H，寬單峰）， 4.30-4.22 (2Η，m) 3 86一3.77 (2Η，m)，3·65-3·87 (4Η，重疊 多重峰），3.29 (3Η，s)，3.27-3.17 (2Η，m)，2.10-1.96 (1H， m)，1·50-1·4〇 (2H，m)，1.29.1.15 (2H，m)。 MS計异值（Ci4H2lN5〇4)+=323。 MS實驗值（電噴霧）··（m+H)+=324。 實例47 :心胺基_2-{【2-(甲氧基）乙基]氧基卜9·(四氫-3-呋喃 基曱基）·7’9-二氣_8丑_嗓呤冬酮 128935.doc -324- 200843779
ο 將8-(甲氧基）-2·{[2-(甲氧基）乙基]氧基卜％氫_3·吱喃 基甲基）_9㈣呤_1 2 3·胺（G.1233 g)溶解於甲醇（5 mL)中。向 此溶液中添加4 N氫二喔院（2 mL)，於室溫下授样4小時。 於減壓下蒸發反應混合物以產生膠狀物。向此物質中添加
水（3 mL)以產生溶液，接著使用2 N氫氧化鈉中和（至 7)。此產生白色固體，將其於抽吸下過濾且接著用幾滴曱 醇洗滌。接著，將固體於抽吸下空氣乾燥，隨後於真空、 5〇 C下乾燥2小時。此產生呈白色固體之標題化合物（86 mg)。
128935.doc -325 - 1 NMR ((CD3)2SO): 9·92 (1H，s)，6·46 (2H，s)，4.29-4 23 2 (2Η，m)，3·80-3·72 (1Η，m)，3.69-3.56 (6Η，重疊多重峰） 3.55-3.48 (1H，m)，3.28 (3H，s)，2.75-2.63 (1H, m)，194_ 1·83 (1H，m)，1.68-1.58 (1H，m)。 3 MS計算值（C13H19N5O4)+=309。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=310。 實例48 : 6胺基-2-[(四氩-2-呋喃基甲基）氧基]四氣_ 2丑-哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫-8丑-嘌呤_8-酮 200843779 將8-(甲氧基）-2-[(四氫·2_呋喃基甲基）氧基(四氫_2好_ 哌喃-4-基曱基>9仏嘌呤胺（〇15〇〇 g)溶解於甲醇（1〇 mL)中。向此溶液中添加4 NkM_二噁烷中之氯化氫（2 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。於減壓下蒸發反 應混合物且接著，將水（3 mL)及甲醇（3 mL)添加至殘餘物 中以產生微細懸浮液。藉由添加2 N氫氧化鈉來中和此懸 浮液（至pH 7)且接著於減壓下蒸發至乾。接著，將水（3 mL)添加至殘餘物中且藉由於抽吸下過濾來分離所得固體 之白色懸浮液。將固體用甲醇（1 mL)洗滌且接著於抽吸下 空氣乾燥。接著，將固體於真空、5(rc下再乾燥至恆重 (約1小時）。此產生呈白色固體之標題化合物（〇113〇 。 NMR ((CD3)2SO)·· 9.88 (1H，s)，6·44 (2H，s)，4,15-4.06 (3Η，重疊多重峰+單峰），3·86_3·73 pH，重疊多重峰）， 3.69-3.62 (1Η，m)，3.59-3.53 (2Η，m)，3·28-3·15 (2Η，m)， 2.10-1.76 (4H，m)，1·67-1·56 (1H，m)，1·50-1·41 (2H，m)， 1 ·29_ 1 · 1 6 (2H，m) 〇 MS計算值（Ci6H23N504)+=349。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=350。 實例49 : 6-胺基-2-(丁氧基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二 氫-8/Γ-嘌呤-8-酮鹽酸鹽
CIH 128935.doc -326- 200843779 向6-胺基-2-(丙氧基）-9_(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫_ 8//_嘌呤-8_酮（52·6 mg)中添加過量4 ，‘二噁烷中之氯 化氫（1 mL)。於減壓下蒸發所得溶液(5分鐘後）以產生含有 一些晶體之無色膠狀物。向此物質中添加乙醚以濕磨出 1，4-二嚼烷’從而在刮擦時產生自由流動固體。於減壓下 蒸發至乾歷時2小時（50°C水浴，最小直空約w古 /、王、、、Ί以笔巴）後產生 標題化合物（61 mg)，其為灰白色自由流動固體。 咕 NMR ((CD3)2SO)·· 1〇·37 (1H，s)，6·88 (1H，极 蚀X*單峰）， 5·46(表示1Η，極寬單峰[顯示由於DMSO干擾而 出現移位 水峰])，4.26-4.19 (2Η，m)，3·80-3·72 (1Η，m) 3 71 3 %
(4H，重疊多重峰），3.54-3.48 (1H，m)，2·74-2 63 • J UH，m)， 1.94-1.84 (1H，m)，1.71-1.59 (3H，重疊多重塔、1 半），146-1.34 (2H，m)，0.96-0.88 (3H，m)。 MSs十鼻值（Ci4H2lN5〇3) + :=:3()7。 MS實驗值（電噴霧）··（m+H)+=308。 元素分析
計算值（％) 實驗值（％) 實驗 C 48.91 C Η 6.45 Η Ν 20.37 Ν Cl 10.31 Cl 樣品重量小於3 mg。 48.60 48.46 c 6.29 6.30 Η 19.90 19.77 Ν 10.48 10.0* Cl 值平均值（％) 48.53 6.30 19.84 10.24 艰嘀·3-基）丙 實例5〇: 6_胺基_2_( 丁基胺基）-9_【3-(四氫 基卜7,9-二氮-8/Γ-嗓吟-8-酮 128935.doc -327- 200843779
向TV - 丁基- 8-(甲氧基）-9-[3-(四氫-2//-旅喃_3_基）丙美] 9/f-嘌呤-2,6-二胺（198 mg)於無水甲醇（20·8 ml)中之溶液中 一次性添加4·0 Μ於1，4-二噁烷中之鹽酸（3.6 ml)。將反應 物於室溫下攪拌4小時。藉由添加2·〇 Μ氫氧化鈉溶液來中 和反應物且於真空中濃縮以產生灰白色固體。向此固體中 添加水，濕磨，且於真空下過濾固體直至乾燥。此得到呈 灰白色固體之標題化合物（151 mg)。 MS計算值（C17H28N602)+=348。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=349。 Ή NMR (DMSO): δ 9.52 (1H, s), 6.15 (1H, s), 5.94 (2H, s), 3.71 (2H, m)j 3.58 (2H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 2.91 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.69- 1.55 (2H, m), 1.54-1.39 (5H, m), 1.35-1.22 (2H，m)，1.16-0.99 (3H，m)，〇 88 (3H，。 實例” ：6-胺基-9-(四氩_2开_哌喃_4基甲基) 2_【(四氫_2好_ 派味-2-基甲氧基卜7,9_二氫-8好_嘌呤_8酮
128935.doc •328- 200843779 向8 (甲氧基）-9-(四氫-2/ί-π辰喃-4-基甲基）·2-[(四氫·2//_ 哌喃-2-基曱氧基；|_9好_嘌呤_6•胺（7〇4 mg)於無水甲醇（7ι ml)中之溶液中添加4 〇 “於〗，4•二噁烷中之氯化氫（ΐ2·2 ml)。將反應物於室溫下攪拌6小時。藉由添加2() Μ氫氧 化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮以產生灰白色殘餘 物。於水中濕磨殘餘物，且過濾固體以產生棕色固體（588 mg)。藉由Cu逆相層析，使用水（含有〇1%甲酸）_乙腈（含 有0.05%甲酸）作為溶離劑（1〇-45%)來純化產物以得到呈白 色固體之標題化合物（145 mg)。 MS計算值（C17H25N504)+=363。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+=364。 H NMR ((CD3)2S〇): δ 9·88 (1H，s)，6·43 (2H，s)，4·07 (2H， d)，3·87 (1Η，m)，3·81 (2Η，m)，3 57 (m，m)，3 55 (2Η，d)， 3.36 (1Η，m)，3·22 (2Η，m)，2·02 (1Η，m)，1.79 (1Η，m)， 1,60 (1H，m)，L51-1.41 (5H，m)，1·31-1·15 (3H，m)。 實例S2 : 6-胺基_2·({Μ(1-甲基乙基）氧基]乙基}氧基）-9-(四氫_2丑_哌喃_4_基甲基）^，9_二氫_8丑_嘌呤_8酮
向甲基乙基）氧基]乙基}氧基）-8-(甲氧基）-9-(四氫-2//•哌喃基甲基）-9//-嘌呤胺（165 mg)於無水甲 醇（17 ml)中之溶液中一次性添加4 〇 M於二噁烷中之氣 128935.doc -329 - 200843779 化氫（2.95 ml)。將反應物於室溫下攪拌5小時。藉由添加 2 ’ 0 Μ氫氧化鈉溶液來中和反應物且於真空中濃縮以產生 灰白色固體。將此固體於水中濕磨，且於真空下過淚，用 更多水洗滌，以產生灰白色固體2〇 。 MSs十异值（C16H25N504)+=35 1。 MS實驗值（電噴霧）：（m+h)+=352。
H NMR ((CD3)2S0): δ 9·88 (1H，s)，6.43 (2H，s)，4 22 (2H m)，3·81 (2Η，m)，3·68·3·50 (5Η，m)，3·22 (2Η，m) 2〇3 (1H，m)，1·45 (2H，m)，1·22 (2H，m)，1·〇9 (6H，d)。 實例53 : 6·胺基·2_(丁基胺基分9_【4·(四氫_2孖_哌喃d基）丁 基】·7,9_二氫-8及_嗓呤-8-酮
於室溫下，向丁基_8_(曱氧基）·9_[4_(四氫·2扒哌喃_ 3-基）丁基]，9丹-嘌呤-2,6-二胺（172 mg)於甲醇（15·2 ml)中之 溶液申添加4.0 Μ於1，4-二噁烷中之氯化氫（2·86 ml，1142 mmol)以產生無色溶液。將反應混合物於室溫下授掉$小 時。用2 M NaOH中和反應混合物且於真空中濃縮以產生 白色固體。將此固體於水中濕磨且於真空下過濾以產生灰 白色固體（85 mg)。 MS計算值（c18H3GN602)+=362。 128935.doc -330- 200843779 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=363。 NMR ((CD3)2SO): δ 9·51 (1H，s)，6·14 (1H，m)，5.94 (2Η，s)，3·7〇 (2Η，m)，3.59 (2Η，m)，3.26-3.11 (3Η，m)，2.90 (1H，m)，1·74 (1H，m)5 1,60 (2H，m)，1·54-1·35 (5H，m)， 1.35-0.96 (7H，m)，0.88 (3H，t)。 實例54 : 6-胺基_2-[(2-環丙基乙基）胺基卜9·(四氫-3-呋喃 基甲基）·7,9-二氫-8H-嘌呤_8_酮
於至〉皿下’向7V-(2 -壞丙基乙基）-8-(甲氧基氮-3-呋喃基甲基）-9//-嘌呤-2,6-二胺（209 mg)於曱醇（21 ml)中之 溶液中添加4·0 Μ於1，4-二噁烷中之氯化氫（3.93 ml)以產生 無色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。用2 Μ NaOH中和反應混合物且於真空中濃縮。將所得固體溶解 於水（50 ml)中且濾出以產生白色固體。使此固體自乙醇： 水（1:1)再結晶且過濾以得到灰白色結晶固體（105 mg)。 MS 計算值（C15H22N602)+=3 18。 MS實驗值（電噴霧）：（M+H)+ = 319。 NMR ((CD3)2SO): δ 9.57 (1Η, s), 6.17 (1H5 m)? 5.98 (2H，s)，3·75 (1H，m)5 3.65-3.55 (4H，m)，3·53 (1H，m)， 3·22 (2H，m)，2.69 (1H，m)，1.85 (1H，m)，1·64 (1H，m)， 1·38 (2H，m)，0.68 (1H，m)，0·38 (2H，m)，0.02 (2H，m)。 128935.doc -331 200843779 實例5S : 6-胺基_2-【(2-環丙基乙基）胺基卜9-(四氫-2丑-哌 喃-3-基甲基）-7,9-二氫-8J^嘌呤_8_酮
於室溫下，向#2-(2-環丙基乙基）-8_(甲氧基）-9-(四氫-2//-旅喃-3-基甲基嘌呤-2,6-二胺（198 mg)於曱醇（19.1 ml)中之溶液中添加4 〇 μ於1，4-二噁烷中之氣化氫（3.57 ml)以產生無色溶液。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。 用2 M NaOH中和反應混合物且於真空中濃縮。將所得固 體/谷解於水（50 ml)中且慮出以產生白色固體。使此固體自 乙醇：水（1:1)再結晶且過濾以得到灰白色結晶固體（ιΐ3 mg) 〇 MS計算值（C16H24N602)+=332。 MS實驗值（電喷霧）：（m+H)+=333。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 9·55 (1H，s)，6·15 (1H，m)，5.97 (2Η，s)，3·72-3,61 (2Η，m)，3·58-3·43 (2Η，m)，3·29 (1Η， m)5 3.22 (2Η5 m)5 3.15 (1Η5 m)? 2.03 (1Η, m)5 1.7K1.57 (2H，m)，1.39 (3H，m)，1.21 (1H，m)，0.69 (1H，m)，〇 38 (2H? m)? 0.03 (2H? m) 〇 實例56 ·· 6-胺基-2-[(2_環丙基乙基）氧基】_9 (四氫_3•呋喃 基甲基）-7,9-二氫-8J7-嘌呤-8-酮（異構鱧i) I28935.doc -332- 200843779
向1[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）_9-(四氫-3-呋喃基 甲基嘌呤-6-胺（814 mg)於甲醇（3 ml)中之攪拌懸浮液 中添加4 N於二噁烷中之HC1(3 ml)。3 h後，蒸發溶劑且用 水處理殘餘物，且藉由在攪拌下添加飽和碳酸氫鈉進行中 和。將所得奶油色固體濾出，用水洗滌且乾燥。使該物質 Φ 懸浮於1:1乙醇··水（42 ml)中，但其在沸騰/攪拌下並不溶 解。再添加10 ml乙醇，隨後獲得完全溶液。添加更多水（3 ml)且在攪拌下使澄清溶液冷卻至室溫。將所得奶油色固 體過濾，用1:1乙醇：水（10 ml)洗滌且乾燥，產量537 mg。 乂8計算值（(^51121^[5〇3)+=319。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+Η)+=320。 NMR ((CD3)2SO)： δ 9.89 (1H? s)5 6.43 (2Η, s)5 4.23^4.15 (2H, m), 3.79-3.71 (1H, m), 3.69-3.55 (4HS m), 3.54-3.48 • OH, m), 2.76-2.63 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m)j 1>68.1.51 (3H, m), 0.83-0.71 (1H, m), 0.0.47-0.36 (2H, m), 0.14-0.04 (2H，m)。 實例57 : 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基卜9_【四氫_3呋喃 基甲基】二氫-8ΛΓ-嗓呤_8__(異構趙2)
128935.doc - 333 - 200843779 於室溫下及於氮氣下，向無水曱醇（5〇 ml)中之2-[(2-環 丙基乙基）氧基]-8-(曱氧基）-9_[四氫-3-吱喃基甲基]-9//-嘌 呤-6-胺，異構體2(1.45 g)中一次性添加4·〇 Μ於1，4-二嗔燒 中之鹽酸（14 ml)。將反應物於室溫下攪拌4小時。藉由添 加2 Μ氫氧化鈉水溶液來中和反應物且於真空中濃縮以產 生灰白色殘餘物。將此物質溶解於水（4〇 ml)中且過濾以得 到砂色固體。使此固體自水：乙醇丨：1 (75 ml)再結晶以得到 米色固體（765 mg)。 MS 計算值（C15H21N503)+=319。 MS實驗值（電噴霧）：（μ+Η)、320。 H NMR ((CD3)2SO)·· δ 9.79 (1Η，s)，6·33 (2Η，s)，4·09 (2Η， t)，3·66 (1Η，m)，3.58-3.47 (4Η，m)，3·42 (1Η，m)，2·60 (1Η， m)，1.78 (1H，m)，1·53 (1H，m)，1·47 (2H，q)，0.67 (1H，m)， 0.32 (2H，m)，〇 (2H，m)。 實例58 ·· 6-胺基-2-(丁基胺基）_9_(四氫-2丑_哌喃_4_基甲 基）-7,9-二氫-8丑-嘌呤酮鹽酸鹽水合物
在圓底燒瓶（100 mL)中，將6_胺基(丁基胺基四 氫-2//-哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮（1.00 g)溶解 (在超音波處理下以分解固體）於過量4 -二噁烷中之 氯化氫（15 mL)中。溶液馬上形成懸浮液，將其於周圍室 128935.doc -334- 200843779 /m(21 C )下攪拌3〇分鐘，隨後於減壓下蒸發至乾。接著， 向所得固體中添加乙醚(約4〇 mL)以產生懸浮液，接著於 減壓下將該懸洋液蒸發至18毫巴（水浴，5〇。〇)以產生灰白 色固體(1·11 g)。將此固體轉移至裝備有磁性攪拌器及回 流冷凝器之圓底燒瓶（25G mL)中。向該燒瓶中添加丁明 (111 mL)且將所得懸浮液加熱至回流（外部加熱，％。〇)。 接著，逐份添加2-丁醇（外消旋）（每次添加丨mL)，從而使 獲得淺褐色溶 懸浮液恢復回流。在添加14 mL 2-丁醇後
液，將其回流幾分鐘，隨後移除熱源且在攪拌下經21小時 時期使溶液冷卻。接著，於抽吸下過濾所得懸浮液且接著 用最小體積之丙酮洗滌所得濾餅。最初將該濾餅於抽吸下 乾燥，隨後接著再於真空、50。(：下乾燥直至不含溶劑。此 產生王白色固體之標題化合物（批料。 MS計算值（Ci5h24N6O2)+=320。 MS實驗值（電喷霧）：（μ+Η)、321。 ^NMR ((CD3)2S〇): mo (1Η，極寬單峰），1〇 55 (ih，s)， 7.77 (2H，寬單峰），3·87·3.77 (2H，m)，3.61_3 53 (2H，叫， 3.34-3.15 (4H，特別重疊多重峰），2.07-1.94 1>59_ 1.43 (4H，重疊多重峰），1.40-1.28 (2H，m)，(2H， m)，0.97-0·85 (3H，m)。未觀察到一些可交換質子。 藉由於抽吸下過濾將第二收穫物（批料B)自濾液分離且 將所得濾餅於抽吸下乾燥，隨後再於真空、5〇〇c下乾燥。 將所得略微不純產物（349 mg)用丙酮（4 mL)洗條且接著於 真空、5(TC下乾燥（18小時）。此使得純度極少或沒有變 128935.doc - 335 - 200843779
化。使此物質（338 mg)懸浮於裝備有磁性攪拌器及回流冷 凝器之圓底燒瓶（100 mL)中之2-丁_(35社）中。將所得懸 浮液在授拌下加熱至回流（外部加熱，95t)，隨後添加2\ 丁醇（外消旋）（4次，i mL)且使所得懸浮液恢復回流。再添 加2-丁醇（外消旋，〇·26 mL)後，將所得溶液回流$分鐘， 隨後移除熱源且經2 1小時使溶液冷卻至周圍溫度。此產生 稠懸浮液’將其於冷凍機中冷卻至3 °c歷時2 · 5小時。於抽 吸下過濾懸浮液且用丙酮（8 mL)洗滌濾餅。將濾餅於抽吸 下空氣乾燥且接著再於真空、5 〇。〇下乾燥直至不含溶劑。 此產生標題化合物（批料B)(167 mg)。 MS 什异值（c15H24N6〇2)+=320。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)+=321。 NMR ((CD3)2SO):與批料 A—致。 額外支持資料：
批料A 實驗值％ C ： 48.36, 48.43 (48.40) Η : 7·〇2, 6,99 (7.01) Ν : 22.35, 22.33 (22.34) C1 · 9.〇75 9.19 (9.13) 批料Β 實驗值°/。 C ： 48.54, 48.58 (48.56) Η : 6.95, 6.97 (6.96) Ν : 22.39, 22.35 (22.37) C1 : 9.13, 9.03 (9.08) 最佳擬合：C15H24N602· HC1. Η20。 計算值％ c : 48.06，Η : 7,26，Ν : 22.42，Cl : 9.46。 實例59 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-(四氮夫喃基甲基）_7,9-二氫好-嘌呤-8·酮鹽酸鹽異構髏1 128935.doc -336- 200843779
於室溫下及於氮氣下，向6_胺基_2_(丁基胺基）_9_(四氫_ 3-咬喃基甲基）-7,9_二氫-8仏嘌呤_8_酮（異構體1)(1〇 g)中 添加4.0 Μ於1，4-二噁烷中之鹽酸（1〇.61 ml)且將反應物攪 拌30分鐘。接著，將反應物於真空中濃縮且於旋轉蒸發器 φ 上於50 C下留置2小時。使米色固體自2_ 丁酮（18以）再結 晶隔夜。藉由抽吸過濾收集晶體且於真空中於5(rc下乾燥 30分鐘（850 mg)。 MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電喷霧）：（M+H)、307。 !Η NMR ((CD3)2SO): δ 12·37 (1H，br s)，10.64 (1H，br s)
7·85 (2H，br m)，3·75 (1H，m)，3.69-3.56 (4H，m), 3·5ΐ (iH m)5 3·30 (2H，m)，2·66 (1H，m)，1.90 (1H，m)，1·63 (1H，m) φ ^53 (2H，m)，1，34 (2H，m)5 0.90 (3H，t)。未觀察到一個可 交換者。 實例60 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-(四氫-3-吱味基甲基）-7,9_ 二氫-8丑-嘌呤-8-酮鹽酸鹽異構體2
於室溫下及於氮氣下，向6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-(四氫 128935.doc -337 - 200843779 3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤_8_酮（異構體2)(L2 g)中 添加4·0 Μ於2,4-二噁烷中之鹽酸〇2·73 ml)且將反應物攪 拌30分鐘。接著，將反應物於真空中濃縮且於旋轉蒸發器 上於50 C下留置2小時。使米色固體自2_ 丁酮（18 ml)再結 曰曰P同仪。藉由抽吸過遽收集晶體且於真空中於5下乾燥 30分鐘（960 mg)。 MS計算值（C14H22N6O2)+=306。 MS實驗值（電噴霧）：（m+H)+=307。 !H NMR ((CD3)2SO): δ 12.36 (1H? br s), 10.62 (1H? br s)? 7.82 (2H，br m)，3·75 (1H，m)，3·69-3·58 (4H，m)，3.51 (1H， m)，3·30 (2H，m)，2.66 (1H，m)，1.90 (1H，m)，1.63 (1H，m)， 1.53 (2H，m)，1·34 (2H，m)，0.90 (3H，t)。未觀察到一個可 交換者。 實例61 : 6-胺基-2_( 丁基胺基卜9_【3-(四氫_2_呋喃基）丙基】_ 7,9-二氫-8丑-嘌呤_8-酮
類似於實例97，由#2-丁基-8-(甲氧基）-9-[3-(四氫呋 喃基）丙基]-9凡嘌呤_2,6-二胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.50 min ; MH+=335。 實例62 : 6_胺基(丁基胺基）·9_[4·(四氫_2_呋嗔基）丁基】 7,9·二氫-877-嘌吟酮 128935.doc -338 - 200843779
於至溫下，向
行70成日守，將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜（i6小時）。 田LCMS 0立貝存在所需產物時，使用吹氮裝置移除溶劑隔 夜（16小日寸）。將此粗產物於甲醇中裝載於$ g胺基丙基spE 濾筒上且經20分鐘用甲醇溶離。將適當溶離份組合且於氮 氣流下蒸發以產生呈白色粉末之標題化合物（49 mg)。 LCMS(方法 B) · tRET=l.〇6 min ; MH+=349。 實例63 · 6_胺基·2_( 丁基胺基）四氫吱味基】 乙基卜7,9-二氫-8/7•嘌呤-8-酮
類似於實例73，由7V2-丁基-8-(曱氧基）-9-{2-[(35>四氫-3-呋喃基]乙基嘌呤-2,6·二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0.94 min ; MH+=321。 實例64 : 6胺基-2-(丁基胺基丨(3i〇_四氫-3-呋喃基】 乙基}·7,9_二氫-8丑-嘌呤-8-酮 128935.doc -339· 200843779
類似於實例73，由#2-丁基-8-(甲氧基）-9-{2-[(3i^)_四氫-3-呋喃基]乙基}-9//-嘌呤-2,6-二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=〇.93 min ; MH+=321。 實例65 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3·(四氫-3-呋喃基）丙基卜 7,9·二氫-8J7-嘌呤-8-酮
類似於實例129，由#2-丁基-8-(曱氧基）-9-[3-(四氫-3-吱 喃基）丙基]-9/f-嘌呤_2,6-二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0.97 min ; MH+=335。 實例66 : 6_胺基_2_(丁基胺基）·9·[4_(四氫_3_u夫味基）丁基卜 7,9-«—氮·8丑-嗓吟-8-網
類似於實例129 ’由7V2- 丁基- 8- (甲氧基）-9-[4-(四氫夫 喃基）丁基]-9//-嘌呤-2,6-二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇2 min ; ΜΗ+=349。 實例67 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(四氫-2丑_旅味-2-基）丙 基]-7,9-二氮嗓吟-8-嗣 128935.doc -340- 200843779
類似於實例129，由W2-丁基-8-(曱氧基）-9-[3-(四氫-2//-哌喃基）丙基]-9//-嘌呤-2,6-二胺製備。 LCMS(方法 B) : i：ret=1.02 min ; MH+=349。 實例68 : 6_胺基_2_(丁基胺基）_9_[4·(四氫哌喃-2-基）丁 基卜7,9_二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例69，由iV2-丁基-8-(甲氧基）-9-[4-(四氫-2//-哌 喃_2_基）丁基]嘌呤_2,6_二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.26 min ; MH+=363。 實例69 : 6·胺基-2_(丁基胺基）_9_[3_(四氫_2H_哌喃-4_基）丙 基]-7,9-二氫-8H·嗓吟-8-酮 nVv 一 λ工 2 向# - 丁基-8-(甲氧基）-9·[3-(四氫_2//_哌喃-4-基）丙基]-不 3 2,6 一 胺（93.13 mg，〇·257 mmol)於甲醇（10 ml)中 之溶液中添加4 Μ於二噁烷中<HC1(15 ml，6 mm〇i)且將 此合物於室溫下攪拌隔夜。於氮氣流下蒸發溶劑且將殘餘 物再溶解於甲醇（5 ml)中且裝載於5 §胺基丙基spE濾筒 128935.doc -341 - 200843779 上’且用甲醇溶離。於氮氣流下蒸發溶離劑以產生標題化 合物（64 mg)。 LCMS(方法 B) : tRET=l.l〇 min ; MH+=349。 實例70 : 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(四氫-2好-哌喃基）丁 基]二氫-8丑-嘌呤-8_酮
類似於實例69 ’由iV2-丁基- 8-(甲氧基）-9-[4»·(四氫辰 喃·4·基）丁基]嘌呤_2,6_二胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.19 min ; ΜΗ+=363。 實例71 · 6_胺基_2_( 丁基胺基）-9-[2·(2,2·二甲基四氫 旅鳴-4-基）乙基】-7，9-二氫-8/ί-嗓吟-8-酮
向# _丁基- 9-[2-(2,2-二曱基四氫- 2//-派喃_4-基）乙基] (甲氧基）-9//·嘌呤-2,6-二胺（135 mg，0.359 mmol)於曱醇 (10 ml)中之溶液中添加4 Μ於二噁院中之HC1溶液（2.241 m卜8.96 mmol)且將混合物於2(rc下靜置。6小時後，於 氮氣流下蒸發溶劑。將殘餘物於甲醇中裝載於1〇 g胺基丙 基SPE濾筒上且用曱醇溶離。藉由蒸發移除溶劑以產生標 題化合物（129 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=2.63 min ; MH+=363。 128935.doc -342- 200843779 實例72 ·· 胺基-2-(丁基胺基）_9]3_(2,2_二甲基四氫_2丑_ 旅味基）丙基】_7,9·二氫4丑嗓呤鲷
喃-4-基）丙基]-8-(甲氧基）_9//_嘌呤_2，卜二胺（4〇 mg，0· 1 02 mmol)於曱醇（3 ml)中之攪拌溶液中且將混合物於氮氣下攪 掉隔夜。接著，濃縮混合物且將殘餘物溶解於 MeOH:DCM(l:l，5 ml)中且裝載於2 §胺基丙基spE濾筒 上。用MeOH:DCM(l:l，3管柱體積）洗滌該濾筒且於真空 中》辰、纟倍所：¾ >谷離伤以產生約8 0 %純度之物質。將此物質溶 解於DCM:MeOH(l:l)中’施加於2 g SCX管柱，且首先用 MeOH:DCM(3管柱體積）溶離且接著藉由2 M於甲 醇：DCM(1:1，3管柱體積）中之氨釋放產物。移除溶劑以產 生呈黃色固體之標題化合物（14 mg)。 LCMS(方法 A) ·· tRET=2.77 min ; MH+=377。 實例73 ·· 6胺基-2-(丁基胺基）_9_丨4-(2,2·二曱基四氫-2i/-旅味-4 -基）丁基]·7,9 -二氮-8丑-嗓岭-8-嗣
於室溫下，將4 Μ於1，4-二噁烷中之HC1(3 ml，12.00 128935.doc -343 - 200843779 mmol) —次性添加至；V2· 丁基_9_[4_(2,2•二甲基四氫·2仏哌 喃·4·基）丁基】-8-(甲氧基）·9仏嘌呤_2,6_二胺（i3〇 mg， 0.32! mmol)於甲醇（3 ml)中之攪拌溶液中且將混合物於氮 氣下攪拌隔夜。接著，濃縮混合物且將殘餘物溶解於
Me〇H:DCM(1:1，5 ml)中且裝載於2 §胺基丙基spE濾筒 上。用Me〇H:DCM(l:1，3管柱體積）洗滌該濾筒且於真空 中浪縮所需溶離份以產生呈黃色固體之標題化合物（丨 mg)。 • LCMS(方法 A) : tRET=2.93 min ; 。 實例74 : 6-胺基-2-( 丁氧基）_9-丨3_(四氫-2-呋喃基）丙基卜 7,9-二氫-8^-嘌呤-8-酮
類似於實例97，由2-(丁氧基）-8-(曱氧基四氫_2· 咬喃基）丙基]嘌呤_6_胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.85 min ; ΜΗ+=336。 實例75 · 6_胺基_2_( 丁氧基）_9_【4_(四氫_2_呋喃基）丁基卜 7,9-二氫-8丑·嘌呤-8·酮
類似於實例62，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）-9-[4-(四氫·2 σ夫喃基）丁基]-9/f-嘌呤-6-胺製備。 128935.doc •344· 200843779 LCMS(方法 B) : tRET=1.02 min ; MH+=350。 實例76 : 6-胺基-2-(丁氧基）_9-{2-[(35>四氫-3-呋喃基]乙 基}-7,9-二氮-8好-嚼吟·8-綱
類似於實例73，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）-9-{2-[(35>四 氫-3-呋喃基]乙基}-9付-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : i：ret=〇.90 min ; MH十=322。 實例77 : 6-胺基-2-(丁氧基）-9·{2·【(3/?)-四氫-3-呋喃基】乙 基}-7，9-二氮-8丑-嗓吟-8-嗣
類似於實例73，由2-( 丁氧基）-8-(甲氧基）-9-{2-[(37?)-四 氫-3-咬喃基]乙基}-σ票吟-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0.90 min ; ΜΗ+=322。 實例78 : 6-胺基-2-(丁氧基）-9-【3·(四氫-3·呋喃基)丙基】_ 7，9 -二氮-8 ϋΓ·嗓吟^ - 8 -網
於室溫下，向2-( 丁氧基）-8-(甲氧基）_9-[3-(四氫-3-吱喃 基）丙基]-9/ί-嘌呤-6-胺（11〇 mg，〇·315 mm〇l)於甲醇（9 ml) 128935.doc -345 · 200843779 中之溶液中添加4财二。惡烧中之肥（1891111)。將該淺黃 色溶液：室溫下攪拌18小時且接著，用2 m氫氧化鈉溶液 中和且瘵發以產生白色固體。用水濕磨且過濾得到呈奶油 色固體之標題化合物（74 mg)。 LCMS(方法 B) : tRET=〇,94 min ; MH+=336。 實例79 : 6•胺基_2_(丁氧基)_9例四氫如夫味基）丁基】_ 7,9-二氫-8丑-嗓吟·8_酮
類似於實例129，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）_944_(四氫_3· 咬喃基)丁基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇〇 rnin ; MH+:=350。 實例80 : 6-胺基-2_( 丁氧基）-9-【3-(四氫_2及-哌喃_2基）丙 基]-7,9·二氮-8/ί-嗓吟-8-嗣
類似於實例129，由2-( 丁氧基）-8-(甲氧基>9-[3_(四氫_ 旅喃-2-基）丙基]吟-6-胺製備。 LCMS(方法 B): tRET=l.〇6 min ; MH+=350 〇 實例81 : 6-胺基-2-( 丁氧基）_9-[4_(四氫-2丑-哌味_2_基）丁 基]-7,9-二氫-8J7-嘌呤-8·酮 128935.doc -346- 200843779
類似於實例69，由2_(丁氧基）-8-(甲氧基）_9·[4_(四氯· 2//-嗓喃-2-基）丁基]-9//·-票呤_6_胺製備。 LCMS(方法 Β) · tRET=l」〇 min ; ΜΗ+=364。 實例82 : 6-胺基_2_(丁氧基)_9_[3_(四氫_2仏哌喃3基）丙 基]_7,9·二氫·8&嘌呤-8-酮
類似於實例62，由2-(丁氧基）-8-(甲氧基）_9_[3_(四氫_ 2//-哌喃-3-基）丙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.01 min ; MH+=350。 實例83 : 胺基-；2-( 丁氧基）冬μ_(四氫_2好_哌味_3基）丁 基】-7,9-二氫_8丑_嘌呤-8-酮
向2_( 丁氧基）-8-(曱氧基）-9-[4-(四氫-2/ί-旅喃-3 -基）丁 基]-9//·嘌呤-6-胺（135 mg，〇·358 mmol)於甲醇（1〇 mi)中之 溶液中添加4 Μ於二噁烷中之HC1(2.235 m卜8·94 mmol)且 將混合物於20°C下靜置18小時。於真空中蒸發溶劑以產生 白色固體’將該固體於甲醇中裝載於1〇 g胺基丙*SPE濾 尚上且用甲醇溶離。將適當溶離份組合且於真空中蒸發以 128935.doc -347- 200843779 產生王白色固體之標題化合物（5 〇 mg)。 LCMS(方法 A) · tRET=3.14 min ; ΜίΙ+==364。 實例84 : 6-胺基丁氧基卜^丨3·(四氫哌喃基）丙 基]-7,9-一風嗓吟-8-嗣
類似於實例69，由2-( 丁氡基）-8-(甲氧基）-9-[3_(四氫一 2//-略喃-4-基）丙基]-9/7-嗓呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) · tRET=0.99 min ; MH+==350。 實例85 : 6·胺基-：2-(丁氧基）冬【4_(四氫_2及_哌喃冰基）丁 基】_7,9_二氫-8//-嘌呤-8-嗣
類似於實例69，由2-( 丁氧基）-8-(曱氧基）-9-[4-(四氫· 2//-旅南-4·基）丁基]票呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇5 min ; ΜΗ+=364。 實例86 · 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-[2-(2,2-二甲基四氫_2丑-旅 味-4-基）6基】-7,9-二氫_8丑-嗓呤-8-酮
類似於實例71，由2-(丁氧基）-9-[2-(2,2-二曱基四氫_2/f 128935.doc •348- 200843779 哌喃基）乙基]-8-(曱氧基）-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.99 min ; MH+=364。 實例87 : 6-胺基·2·( 丁氧基）-9-丨3-(2,2-二甲基四氫哌 喃_4·基）丙基]-7,9-二氫-8好·嘌呤-8-酮
類似於實例72，由2-(丁氧基）-9-[3-(2,2-二甲基四氫-2//-哌喃基）丙基卜8-(甲氧基）-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3、12 min ·，MH+=378。 實例88 ·· 6-胺基-2·( 丁氧基）_9_[4-(2,2-二甲基四氫-2/f·旅 喃_4_基）丁基l·7,9·二氫-8J7-嘌呤-8·酮
類似於實例73，由2-(丁氧基）-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2//-旅喃-4·-基）丁基]_8_(曱氧基票呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : 1：ret=3.30 min ; ΜΗ+=392。 實例89 : 6-胺基_2_[(2-環丙基乙基）氧基]冬【2_(四氫_2_ϋ夫 喃基）乙基l·7,9-二氫_8丑-嘌呤-8-酮
於室溫下，向2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧基） 128935.doc -349 - 200843779 (四氫-2-咬味基）乙基]抓。票吟_6_胺（88 mg，〇 253咖叫 於甲醇（10 ml)中之溶液中添加4厘於丨〆二噁烷中之hci 2.1〇6 ml’8.42 _〇1)以產生淺草黃色溶液。將反應混合 物於周圍溫度下攪拌隔夜（16小時）且接著於甲醇中裝載於5 g胺基丙基SPE濾筒上，且用甲醇溶離。於吹氮襞置上蒸發 濾液以產生呈白色固體之標題化合物（41 mg)。 …" LCMS(方法 B) : tRET=0.95 min ; MH+=334。 實例90 : 6·胺基-2·[(2-環丙基乙基）氧基】·9_【3(四氫_2呋 喃基）丙基]-7,9-二氫-8丑·嘌呤-8-酮
類似於實例97，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧基）_ 9_[3_(四氫呋喃基）丙基]嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 a) : tRET=2 86 min ; MH+=348 〇 實例91 ·· 6-胺基_2-[(2-環丙基乙基）氧基】·9_【4_(四氫2呋 喃基）丁基]_7,9_二氫-8//-嘌呤-8-酮
類似於實例62，由2-[(2-環丙基乙基）氧基>8-(甲氧基）_ 9·[4_(四氫-2_呋喃基）丁基]_9丑-嘌呤-6_胺製備。 CMS(方法 β) · tRET=l.〇3 min ; ΜΗ+=362。 128935.doc - 350- 200843779 實例92 : 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[2-(四氫-3-呋 喃基）乙基]_7,9·二氫-81Ϊ-嘌呤-8-酮
類似於實例71，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）_ 9_[2_(四氫夫喃基）乙基]-9//-嗓吟-6-胺製備。 LCMS(方法 A) ·· tRET=2.72 min ; MH+=334 〇 實例93 : 6-胺基-2-[(2_環丙基乙基）氧基卜9-{2-[(3*S)-四氫· 3-0夫味基]乙基}- 7,9 -二氮-8丑·嗓吟-8-嗣
類似於實例73，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧基）_ 四氫-3-呋喃基]乙基}-9孖-嘌呤-6-胺製備。 L C M S (方法 B) · tRET=〇.90 min ; Μ Η+=3 3 4。 實例94 : 6_胺基_2_【(2_環丙基乙基)氧基卜四氫_ 3-呋喃基]乙基卜7,9-二氫-8好-嘌呤_8_酮
類似於實例73，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(曱氧基）_ 9_{2-[(3及）_四氫_3_呋喃基]乙基嘌呤-6_胺製備。 LCMS(方法 b) : tRET=0.90 min ; MH+=334。 實例％ : 6·胺基-2_丨(2_環丙基乙基）氧基】_卜丨3_(四氫-3_呋 128935.doc -351 · 200843779 鳴基）丙基]_7,9·二氫-8丑·嘌呤-8-酮
類似於實例78，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_卜（甲氧基）_ 9-[3-(四氫吱喃基）丙基]_9丹_嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 b) : tRET=0.94 min ; MH+=348。 實例96 : 6胺基_2·[(2_環丙基乙基）氧基卜9丨4_(四氫_3咬 喃基）丁基】-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例129，由2-[(2_環丙基乙基）氧基]_8_(甲氧基）_ 9_[4·(四氫吱喃基）丁基]_9//_嘌呤·6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.00 min ; ΜΗ+=362。 實例97 : 6·胺基-2·【(2·環丙基乙基）氧基】冬【2]四氫·2丑-哌 喊-2-基）乙基]-7,9-二氫_8好-嗓吟-8-酮
於室溫下’向2-[(2-環丙基乙基）氧基]甲氧基 (四氫 _2//-哌喃-2-基）乙基]-9/7-嘌呤 _6_胺（84·7 mg，0.234 mmol)於甲醇（7.9 ml)中之溶液中添加4〇 乂於丨，‘二噁烷中 之HC1(1.46 ml)以產生淺草黃色溶液。將反應混合物於周 128935.doc - 352- 200843779 圍溫度下攪拌隔夜(20小時)且接著於真空中蒸發以產生無 色油狀物/膠狀物。將此物質再溶解於曱醇中且向下通過5 g胺基丙基SPE渡筒（於甲醇中預調節），肖f醇洗蘇且蒸發 以產生呈白色固體之標題化合物（58.5 mg)。 LCMS(方法 A) : tRET=3,〇〇 rain ; MH+=348。 實例98 : 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基】_9_丨3_(四氫_2丑_哌 喃-2-基）丙基卜7,9-二氫嘌呤_8_酮
類似於實例129，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9-[3-(四氫-2//-哌喃-2-基）丙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : 1：ret=1.〇6 min ; MH+=362。 實例99 : 6-胺基-2_【(2-環丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮-2丑-哌 喃基）丁基]_7,9_二氫·8丑-嘌呤·8-酮
類似於實例84，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）-9-[4-(四氫-2/7-哌喃-2-基）丁基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.25 min ; MH+=376。 實例100 : 6_胺基-2-丨(2-環丙基乙基）氧基】-9-丨2-(四氫_2仏 哌喃-3-基）乙基]·7,9-二氫-8/ί-嘌呤酮 128935.doc - 353 - 200843779
類似於實例97，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8_(曱氧基）_ 9-[2-(四氫-2//-哌喃_3·基）乙基]·9//_嘌呤-心胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2 89 min ; μη+=348。 實例101 : 6-胺基_2-[(2_環丙基乙基）氧基]9丨4 (四氫-2丑· 旅喃-3-基）丁基】_7,9-二氫_8i^嘌呤_8_酮
類似於實例84，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_8-(甲氧基）_ 9-[4-(四氫-2//-哌喃基）丁基]嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.15 min ; MH+=3376。 實例102 : 6-胺基_2·[(2_環丙基乙基）氧基四氫2丑_ 旅喃_4_基）乙基卜7,9_二氫-81/•嘌岭-8-酮
類似於實例73，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）_ 9-[2-(四氫-2//·哌喃-4-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=〇,94 min ; MH+=:348。 實例1〇3 : 6-胺基-2·[(2-環丙基乙基）氧基卜9_丨3-(四氫_2見 哌喃-4·基）丙基卜7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮 128935.doc -354- 200843779
類似於實例69，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-8-(甲氧基）_ 9-[3-(四氫-2丑-哌喃-4-基）丙基]-9/7-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=0.99 min ; MH+ = 362。 實例104 : 6-胺基_2-【(2-環丙基乙基）氧基】·9-丨4-(四氫-2丑-哌喃·4_基）丁基】-7,9-二氫-8/Γ-嘌呤-8-酮
類似於實例69，由2-[(2-環丙基6基）氧基]-8-(甲氡基）-9-[4-(四氫-2仏哌喃基）丁基]-9//-嗓呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇5 min ; MH+=376。 實例1〇5 ·· 6_胺基_2_【(2-環丙基乙基）氧基]冬丨2-(2,2二甲 基四氫-2仏哌淹_4_基）乙基】_7,9二氫-8好嗓呤冬酮
類似於實例71，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[2-(2,2-二 甲基四氫-2仏哌喃-4·基）乙基卜8_(甲氧基）_9//^票。令冬胺製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=3 〇〇 min ; μη+=376。 實例1〇6 : 6-胺基_2·[(2_環丙基乙基）氧基卜9 [3-(2 2_二甲 128935.doc -355 - 200843779 基四氫_2丑·派喘-心基）丙基卜7,9_二氫_8好_嗓吟·8·酮
類似於實例72，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]_9-[3-(2,2-二 甲基四氫-2//-哌喃-4-基）丙基]-8-(甲氧基）-9//·嘌呤-6-胺製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.13 min ; MH+=390。 實例107 : 6•胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9_[4-(2,2·二甲 基四氫_2及_哌喃_4_基）丁基]_7,9_二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例73，由2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[4-(2,2-二 甲基四氫-2//-哌喃-4-基）丁基]-8-(曱氧基>9//-嘌呤-6-胺製 備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.30 min，MH =404。 實例108 : 6•胺基-2-{【（lS)-l-甲基丁基]氧基卜9-[2-(四氫-2-呋喃基）乙基】-7,9-二氫_8丑_嘌呤-8·酮
類似於實例84，由2-{[(15>卜甲基丁基]氧基}-8-(曱氧 基）-9-[2-(四氫-2-吱喃基）乙基]嗓呤-6-胺製備。 128935.doc - 356- 200843779 LCMS(方法 A) : tRET=2.91 min ; MH+=336。 實例109 : 6_胺基2-{[(lα-l_甲基丁基】氧基}_9パ3-(四氫 j 呋喃基）丙基】-7,9·二氫-8l3r-嘌呤·8_酮
類似於實例73，由2-{[(l幻-1-甲基丁基]氧基(甲氧 基）-9-[3-(四氫-2-吱喃基）丙基]-9//-嗓呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.01 min ; MH+=350。 實例110 : 6-胺基_2-{[(lS)-l_甲基丁基]氧基卜9-{2_[(3λ5)_四 氫·3·呋喃基]乙基卜7,9·二氫-8/Γ-嘌呤-8-酮
類似於實例97，由2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}_8一（甲氧
基）-9·{2-[(35>四氫-3-呋喃基]乙基}-9好-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.73 min ; ΜΗ+=336。 實例111 : 6_胺基甲基丁基】氧基卜9-{2[(3/?卜四 氫-3-呋喃基]乙基}_7,9_二氫-8丑_嘌呤酮
類似於實例73，由2-{[(15>1_曱基丁基]氧基}_8_(甲氧 基）-9-{2-[(3及）-四氫-3-呋喃基]乙基嘌呤_6-胺製備。 128935.doc -357 - 200843779 LCMS(方法 A) : tRET=2.75 min ; MH+=336。 實例112 : 6…胺基-2-{[(1S)-l-甲基丁基]氧基}_9_【3_(四氫_3_ 呋喃基）丙基]-7,9-二氩·8^·嘌呤·8-酮
類似於實例69，由2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基}_8_(曱氧 基）-9-[3-(四氫_3_呋喃基）丙基]·9//_嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=〇.99 min ; ΜΗ+=350。 實例113 ·· 6-胺基-2_{[(1S)_1-曱基丁基]氧基卜9-μ-(四氫 咬鳴基）丁基】·7,9-二氮· 8/Γ-噪吟-8 -嗣
類似於實例69，由2-{[(15>1_甲基丁基]氧基}_8气曱氧 基）·9-[4_(四氫-3-呋喃基）丁基]·9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.〇5 min ; ΜΗ+=364。 實例114*6-胺基_2_{[(145)_1_甲基丁基]氧基卜9-[2-(四氮- 2好-旅喃-2-基）乙基]-7,9-二氫-8及-嗓呤-8-酮
類似於實例84，由2-{[(15>卜甲基丁基]氧基(曱氧 基）-9-[2-(四氫-2//-哌喃-2-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 128935.doc -358 - 200843779 LCMS(方法 A) : 1：ret=3.03 min ; MH+=350。 實例115 : 6·胺基-2-{【（15)·1-甲基丁基】氧基卜9·[3_(四氫-2及-哌喃_2_基）丙基]-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
類似於實例69，由2·{[(15>1-甲基丁基]氧基卜8-(甲氧 基）-9-[3-(四氫-2//-哌喃-2-基）丙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.ll min ; ΜΗ+=364。 實例116 : 6-胺基-2-{[(l*S)-l-甲基丁基]氧基}-9-【4-(四氫· 2丑·哌喃_2_基）丁基]-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
類似於實例84，由2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基卜8_(甲氧 基）-9-[4-(四氫- 2//-派喃-2-基）丁基]-9//-17票呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.29 min ; MH+ = 378。 實例117 : 6胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基】氧基卜9_【2气四氫_ 2/Γ·旅鳴-3·基）乙基】_7,9_二氮- 87/-嗓吟_8_剩
類似於實例84，由2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基卜8-(曱氧 基）-9-[2-(四氫-2/ί-哌喃-3-基）乙基]-9孖·嘌呤-6-胺製備。 128935.doc -359· 200843779 LCMS(方法 A) : tRET:2.91 min ; MH+=350。 實例118: 6-胺基-2-{【（lS)-l·甲基丁基】氧基卜(四氫 2仏哌喃-3·基）丁基]-7,9-二氫-8好-嘌呤-8-酮
類似於實例84，由2-{[(1幻-1·曱基丁基]氧基}_8_(曱氧 基）-9-[4-(四氫-2丑-哌喃-3-基）丁基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 a) : tRET=3 • 17 min ; MH+=378 〇 實例119 · 6-胺基-2-{[(1 $)-1·甲基丁基】氧基}_ 9-[2-(四氫_ 2丑·旅喃-4-基）己基】_7,9_二氫-8好·嘌呤-8-酮
類似於實例73，由2-{[(1幻-1-曱基丁基]氧基(甲氧 基）-9-[2-(四氫-2//-哌喃-4-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 a) : tRET=2.85 min ; MH+=350。 實例120 : 6-胺基甲基丁基]氧基卜9_【3(四氫_ 2丑-哌喃基）丙基】_7,9·二氫-8ΛΓ-嘌呤_8_酮
類似於實例69，由2-{[(15>1_甲基丁基]氧基}_8彳甲氧 基）-、[3-(四氫哌喃-4·基）丙基]_9丑-嘌呤_6_胺製備。 128935.doc -360- 200843779 LCMS(方法 B) : tRET=1.04 min ; MH+=364。 實例121 : 6 -胺基·2-{[(15")·1-甲基丁基]氧基}_9-丨4-(四氫_ 2丑-哌喃-4-基）丁基]-7,9_二氫-8^·嘌呤-8-酮
類似於實例69，由2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}-8_(曱氧 基）-9-[4-(四氫喃-4-基）丁基]-9/ί-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l.l〇 min ; ΜΗ+=378。 實例122 : 6-胺基_9-[2·(2,2-二甲基四氫-2i7_哌喃-4_基）乙 基]甲基丁基]氧基}_7,9_二氫-8好-嗓呤-8-酮
類似於實例84，由9-[2-(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃-4-基） 乙基]·2-{ [(15)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9//-嘌呤-6- 胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.24 min ; MH+二378。 實例123 : 6胺基_9-[3-(2,2-二甲基四氫-2丑·哌喃-4-基）丙 基]2·{【（ι$)_ι·甲基丁基]氧基卜7,9_二氫$月r—嗓吟萌
類似於實例73，由9-[3-(2,2-二甲基四氫-2//·哌喃-4-基） 128935.doc -361 - 200843779 丙基]-2-{[(15>1-曱基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9H-嘌呤-6- 胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.15 min ; MH+=392。 實例124: 6_胺基-9-丨4_(2,2·二甲基四氮·2ΛΓ·派味_4_基）丁 基]-2_{[(15)·1-甲基丁基]氧基卜7,9_二氫_8丑_嘌呤_8_酮
類似於實例73，由9-[4-(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃_4_基） 丁基]-2-{[(l*S)-l-甲基丁基]氧基}_8•(甲氧基）嘌呤-6_ 胺製備。 LCMS(方法 A) · tRET=3.32 min ; MH+=406 〇 實例125 · 6-胺基_2_{[(li?)-l -甲基丁基】氧基卜9_[2_(四氫· 2_呋喃基）乙基卜7,9-二氫_8丑-嘌呤_8-酮
於室溫下，向2][⑽)_丨_甲基丁基]氧基}_8_(甲氧基）冬 [2-(四氫-2-呋喃基）乙基嘌呤冬胺（5〇叫，〇⑷ _〇1)於甲醇（1 〇⑹）中之溶液中添加4 i，4_二鳴烷中之 HCL(0.894 m卜3.58 mm。丨）以產生淺草黃色溶液。將反應 ，合物於371下攪拌3小時，且於吹氮裝置上移除溶劑隔 夜。將殘餘物溶解於甲醇中且裝載於2 §胺基丙基則遽筒 上’且用曱醇溶離。將適當溶離份組合且於氮氣流下於吹 128935.doc -362- 200843779 氣裝置中乾餘以產生呈白色固體之標題化合物（26 mg)。 LCMS(方法 B) : tRET=0.99 min ; MH+=336。 實例126 : 6-胺基-2-{【(li?)-l-甲基丁基i氧基卜9·[3·(四氫_ 2·咬味基）丙基】_7,9-二氫-8/Γ·嘱吟酮
類似於實例73，由2-{[(li?)-l-曱基丁基]氧基卜8_(甲氧 基）-9·[3-(四氫-2-呋喃基）丙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.90 min ; ΜΗ+=350。 實例127 : 6_胺基甲基丁基]氧基卜9]2-【(35)_ 四氫_3_呋鳴基]乙基}_7,9_二氫-8丑-嗓呤-8-酮
類似於實例97，由2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧 基）-9_{2-[(35>四氫呋喃基]乙基嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 a) : tRET=2.72 min ; ΜΗ+=336。 實例128 : 6-胺基_2_{【（li?)小甲基丁基]氧基}_9_{2_[(3/?)_ 四氫呋喃基】乙基卜7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例73，由2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}·8_(甲氧 128935.doc -363 - 200843779 基）-9-{2-[(3i〇-四氫-3-呋喃基]乙基嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.73 min ; ΜΗ、336。 實例129 ·· 6_胺基甲基丁基]氧基}·9-[3·(四氫-3·呋喃基）丙基]-7,9-二氫·8丑-嘌呤-8-酮
於室溫下’向2-{[(1幻-1-甲基丁基]氧基甲氧基）_9_ [3-(四氫-3-呋喃基）丙基]-9//-嘌呤-6-胺（52 mg，0.143 mmol)於甲醇（5 ml)中之溶液中添加4 Μ於二噁烷中之 HC1(0,894 ml，3.5 8 mmol)。將反應混合物於室溫下授拌 1 8小時且於真空中濃縮以產生白色固體。將此物質溶解於 甲醇中且裝載於2 g胺基丙基SPE濾筒上，用甲醇溶離。移 除溶劑以產生呈白色固體之標題化合物（3 6 mg)。 LCMS(方法 B) : tRET=〇.99 min ; MH+=350。 實例13G : 6-胺基_2-{[(lU)小甲基丁基】氧基}冬丨4_(四氫_ 3_呋喃基）丁基】_7,9·二氫-8ΖΓ-嘌呤-8-酮
類似於實例129，由2-{[(1及)-1-曱基丁基]氧基(甲氧 基）-9-[4-(四氫-3-呋喃基）丁基]嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) ·· tRET=l.〇5 min ; MH+=364。 實例·· 胺基甲基丁基]氧基卜9_【2_(四氫_ 128935.doc -364- 200843779 2及-派味-2-基）乙基卜7,9_二氫_8丑_嘌呤_8_酮
類似於實例125，由甲基丁基]氧基}_8-(甲氧 基）-9-[2-(四氫^哌喃-2-基）乙基]_9/^嘌呤_6_胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.08 min ; MH+=350。
實例132 : 6-胺基-2·{[(11〇-1-甲基丁基]氧基卜9·【3_(四氫-2及-哌喃-2-基）丙基卜7,9·二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例129，由2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基}-8-(曱氧 基:h9-[3·(四氫-2//-哌喃-2-基）丙基]-9/f-嘌呤-6-胺製備。 L C M S (方法 B) · tRET=l.ll min ; Μ Η+=3 6 4。
實例133 : 6-胺基甲基丁基】氧基卜9-[4-(四氫-2及·哌喃-2-基）丁基】_7,9·二氫_8及·嘌呤-8_酮
類似於實例84，由2-{[(1及）-1-曱基丁基]氧基}-8-(甲氧 基）-9_ [4-(四氫-2/^哌喃-2-基）丁基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.26 min ; MH+=378。 實例134 : 6 -胺基-2-{[(1及)-1-甲基丁基]氧基}-9-[2-(四氫- 128935.doc - 365 - 200843779 2及-旅喃_3·基）乙基]_7,9_二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例125，由2-{[(1/0-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧 基）-9-[2-(四氫-2//-哌喃-3-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 b) : tRET=l.〇2 min ; MH+=350。 實例135 : 6-胺基-2-{[(11〇·1-甲基丁基]氧基}-9-[4_(四氫-2//-哌喃-3-基）丁基]-7,9-二氫-8及-嘌呤-8-酮
類似於實例125，由2-{[(li〇-l -曱基丁基]氧基}-8-(曱氧 基）-9-[4-(四氫-2/ί-哌喃-3-基）丁基]-9/ί-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=l，13 min ; ΜΗ+=378 〇 實例136 : 6-胺基-2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}·9-【2-(四氫-2丑-派喃-4·基）乙基]-7,9-二氫-8丑嘌呤_8_酮
類似於實例73，由2-{[(li?)-l-曱基丁基]氧基曱氧 基）-9-[2-(四氫-2//-旅喃-4-基）乙基]-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=2.84 min ; MH+=350。 實例137 : 6-胺基-2-{[(li?)-l-甲基丁基】氧基}·9-【3·(四氫_ 2丑-哌喃-4-基）丙基]-7,9·二氫·8Η-嘌呤-8-酮 128935.doc -366- 200843779
類似於實例129，由2-{[(li〇-l-曱基丁基]氧基}_8_(甲氧 基）-9-[3-(四氮-2 旅喃-4 -基）丙基]-9 σ票吟·6 -胺製備。 LCMS(方法 Β) · tRET=l.〇4 min，ΜΗ =364 〇 實例138 : 6-胺基-2-{【（li〇-l-甲基丁基]氧基卜9-[4-(四氫_ 2 -嘛* - 4 -基）丁基】_ 7，9 -二氮-8 嗓吟* - 8 -酿！
類似於實例129，由2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基卜8_(曱氧 基）-9-[4-(四氫-2//-旅°南-4-基）丁基]-9好-°票吟-6-胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.10 min ; MH+=378。 實例139 : 6-胺基-9-丨2-(2,2-二甲基四氫-2好哌喃基)乙 基】甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8/Γ•嗓呤·8_酮 ΝΗ,
類似於貝例125 ’由9-[2-(2,2 -二曱基四氮-2 Η- σ辰喃_ 4 -基） 乙基]-2-{[(1及）-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9//-嗓呤-6· 胺製備。 LCMS(方法 B) : tRET=1.07 min ; MH+=378。 實例140 : 6-胺基-9-丨3-(2,2-二甲基四氫-2丑-哌喘基）丙 128935.doc -367 - 200843779 基]-2-{【（lif)_l-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8丑-嘌呤-8-酮
類似於實例73，由9-[3-(2,2-二曱基四氫·2//_哌喃-4·基） 丙基]曱基丁基]氧基}-8-(曱氧基）-9//-嘌呤-6-胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.16 min ; MH+=392。 實例141 : 6胺基_9_[4-(2,2-二甲基四氫_2及-哌喃_4_基）丁 基卜2-{[(1/?)-1_甲基丁基]氧基}-7,9_二氫-817-嘌呤-8-酮
類似於實例73，由9-[4-(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃-4-基） 丁基]-2-{[(li〇-l-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基）-9//-嘌呤-6- 胺製備。 LCMS(方法 A) : tRET=3.33 min ; MH+=406。 多態現象 根據以下方法，對某些本發明化合物之樣品執行X射線 粉末繞射（XRPD)及差示掃描熱量測定（DSC)。
XRPD 使用 XCelerator债測器，以 PANalytical X’Pert Pro粉末繞 射計（型號PW3040/60，序號DY1850)獲取X射線粉末繞射 資料。獲取條件為：輻射：Cu Κα，產生器電壓：40 kV， 128935.doc -368 - 200843779 產生器電流：45 mA，起始角度20。2Θ，終點角度：4〇。 2Θ步長· 0·0167。2Θ，每步時間：31.75秒。將幾毫克樣 品安置於Si晶圓（零背景）板上，從而產生薄粉末層，藉此 來製備樣品。
DSC 使用ΤΑ Ql〇〇〇熱量計（序號1〇〇〇_〇126)獲得dSC熱分析 圖。將樣品稱量於鋁盤中，將盤蓋子置放於頂部且輕輕地 壓緊而不密封該盤。使用1〇°c mirfi之加熱速率進行實 驗。 圖1-7展示某些本發明化合物之代表性XRPD繞射圖。圖 8-12展示某些本發明化合物之代表性DSC熱分析圖。 生物學資料 根據以下檢定’測試本發明化合物之活體外生物活性·· 檢定來自人類周邊金液單核細胞（PBMC)之干擾素之誘導 開發基於用測試化合物刺激源自人類供體血液之周邊血 液單核細胞（PBMC)的檢定。將測試化合物與新鮮分離之 PBMC—起培育後，使用對大多數ΐρΝα同功異型物具有廣 泛特異性之免疫檢定來檢定細胞上清液之干擾素a。 觀察到一些供體對已知干擾素誘導物之反應有變化，因 此出於標準化目的將雷西喹莫特包括在此等檢定中。 干擾素誘導檢定fAf 化合物製備 將化合物溶解於DMSO中。對於無菌96孔組織培養板中 之生長培養基（補充有1〇%(ν/ν)胎牛血清（pcs)、1〇〇 U/ml 128935.doc -369- 200843779 盤尼西林G、1 00 pg/mi鏈徽素、；f 〇 mM L-麵醯胺酸及i x 非必需胺基酸之RPMI 1640培養基）中的各化合物，製備化 合物之連續3倍稀釋液。對於各pbmc供體，雙重複檢定各 化合物。 各檢定包括陽性對照物（雷西喹莫特）及陰性對照物（生長 培養基）。對於各化合物，將資料表示為Ec5q(計算為產生 干擾素α之50%最大誘導所需之化合物的濃度）及表示為與 在同一供體及實驗中關於雷西喹莫特所計算之相比較 的相對活性。 PBMC之製備 自兩個人類供體獲得血液樣品。將25 ml體積之全血覆 蓋於Accuspin管中之15 ml柘“叩叫此上，以21〇〇 rpm離心 20 mm且小心地移除血漿/hist〇paques面處之帶狀物。用 PBS將所收集之細胞洗滌兩次（以21〇〇 rpm離心1〇 min)且使 其再懸浮於10 ml生長培養基中。製備細胞於錐蟲藍中之 1.20稀釋液且對其進行計數。接著，以} 微升/孔稀釋 PBMC以產生各孔2x1 〇6個細胞/毫升之最終濃度，屆時將 其添加至經稀釋化合物中。 將細胞製劑於37。(：、5% CC4下培育24 h。接著，將來自 各孔之細胞培養基轉移至96孔濾板中且於真空下將無細胞 上清液收集於新96孔板中。在分析之前，將此等上清液儲 存於-20°C下。 檢定干擾素α 使用多同功異型物免疫檢定來量化PBMC上清液中之干 128935.doc -370- 200843779 擾素ct。對於干擾素α之直接量化而言，各檢定中包括重組 人類干擾素a 2a之標準線（PBL實驗室）。 將抵抗人類IFN-α之兔子多株抗體（目錄號3丨丨〇 J， Stmech Scientific)以1:6400稀釋於磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (PBS)中且將 20 μΐ添加至 Meso-Scale Discovery(MSD)單一 小斑96孔GAR板之各孔中。於室溫下，將該板在有力震盈 下培育1 h。用PBS洗滌三次後，將20 μΐ細胞上清液添加至 板之各孔中。接著，於室溫下將板在有力震盪下培育i h。將經硫（sulf〇)-TAG標記之IFN-a之一對單株抗體（目錄 號 21100及 21112，Stratech Scientific)以 1:500稀釋於生長 培養基中且將20 μΐ添加至板之各孔中。於室溫下，將板在 有力震盪下再培育1 h。用PBS洗滌三次後，將150 μΐ之χ2 Τ緩衝劑（MSD)添加至各孔中且接著，以MSD Sector 6000 板讀取器讀取該板。 由使用重組IFNa 2a建構之標準線量化上清液中之ΐρΝα 濃度。此檢定中之偵測限度為約1 pg/ml。 干擾素誘導檢定fBf PBMC之製備 由健康人類供體獲得至多200 ml之血液樣品。將25 ml體 積之全血覆蓋於Leucosep管中之15 ml菲科爾（Ficoll)梯度 上，且以1000 g離心20 min。小心地移除血漿/histopaque 界面處之帶狀物中之細胞且用PBS洗滌兩次（以400 g離心5 min以得到收穫物）。將最終離心塊再懸浮於冷束培養基 (90%熱滅活血清，10% DMSO)中，達到4x107個細胞/毫升 128935.doc -371 - 200843779 之細胞濃度。接著，使用速率受控冷凍機冷藏（冷凍）再懸 浮之細胞，且將其儲存於_140°C下歷時至多4個月。 檢定干擾素α 在檢定之前，立即將冷藏（冷凍）PBMC之小瓶於37。〇水 浴中快速解凍。製備細胞於錐蟲藍中之1:1〇稀釋液且對其 進行計數。接著，將PBMC稀釋於生長培養基[RpMi 1640，含有10%胎牛血、盤尼西林+鏈黴素 (Gibco 目錄號 25030-024，1:50)、L-麵醯胺酸 2 mM及 1〇〇〇 • 個單元/毫升重組人類IFNl(Preprotech目錄號3〇〇_〇2)]中， 達到lxlO6個細胞/毫升之密度，且將其分配於含有〇·25 W DMSO或溶解於純DMSO中之測試化合物的384孔透明 Greiner聚丙烯板中。化合物之最高最終濃度通常為5〇 μΜ。將板於37°C、5% C02下培育24 h。 使用多同功異型物免疫檢定來量化pbmc上清液中之干 擾素α。將抵抗人類IFN-α之兔子多株抗體（目錄號311〇ι， Stratech Scientific)以1:1〇〇〇〇稀釋於檢定緩衝劑（含有1〇% _ 胎牛血清之RPMI 1 640，Invitrogen)中且將20 μΐ添加至 MSD(Meso-Scale Discovery)單一小斑 384 孔 GAR(山羊抗兔 子抗體塗覆）板之各孔中。於室溫下，將板在有力震盪下 培月1 h。用PBS洗條二次後，將20 μ 1細胞上清液添加至板 之各孔中。接著，於室溫下將板在有力震盪下培育1 h。 用硫（sulfo)-TAG(MSD)標記IFN-α之一對單株抗體（目錄號 21100 及 21112，Stratech Scientific)，以 1:1000 稀釋於檢定 緩衝劑中且將20 μΐ添加至板之各孔中。於室溫下，將板在 128935.doc -372- 200843779 有力震盪下再培育1 h。用PBS洗滌三次後，將30 μΐ之x2 Τ 緩衝劑（MSD)添加至各孔中且接著以MSD Sector 6000板讀 取器讀取該板。 將資料標準化為1 μΜ雷西喹莫特（n=l6)及DMS0(n=16) 之内板對照。藉由在ActivityBase中與IRLS擬合之4-參數 曲線，由測試化合物之11點、兩倍連續稀釋導出pEC50 值。 藉由來自化合物刺激之人類周邊血液單核細胞（PBMC)之 上清液抑制C型肝炎病毒複製。 建立檢定以量測來自先前已用化合物刺激之人類PBMC 之上清液中的抗病毒活性。 使用經雙順反子複製子穩定轉染之Huh-7細胞株進行活 性檢定，該細胞株包含HCV Coni-ET構築體（Pietschmann 等人，2002 J. Virol· 2002 76(8):4008-21)及螢火蟲（北美螢 火备（Photinus 螢光素酶基因，自ReBLikon
GmbH，Germany獲得。 使每孔1.5x104個HCV ET複製子細胞生長於96孔板中之 90微升細胞培養基中隔夜。將十微升以上產生之PBMC上 清液的三倍稀釋液（用測試化合物刺激源自人類供體血液 之周邊血液單核細胞（PBMC))添加至ET細胞中。48小時培 育後，移除檢定培養基且使用Steadylite檢定系統（Perkin Elmer)在細胞單層中量測螢光素酶活性。EC5G值計算為產 生與來自未受刺激之PBMC培養物之上清液相比較能夠將 HCV複製抑制50%的PBMC上清液之化合物濃度。 128935.doc -373 - 200843779 卵白蛋白（OVA)誘導之急性肺部炎症之抑制。 第0天及第14天，經由腹膜内途徑用0.2 ml磷酸鹽緩衝生 理食鹽水（PBS)體積中之吸附於2 mg氫氧化銘的10 pg OVA 給雌性BALB/c小鼠（18-20 g)接種。第24-26天，於全身麻 醉下用50 μΐ生理食鹽水或〇VA(如上調配）經鼻内對小鼠攻 毒。 在由生理食鹽水中之0.2% Tween 80組成之媒劑中，以5 mg/kg經口給與干擾素誘導之測試化合物。第23至27天， 每曰給與劑量一次，初始劑量在首次攻毒前24 h給與。攻 毒當天’在攻毒後一小時將化合物或媒劑給與動物。因 此，動物接受總共5次劑量。 使用地塞米松（Dexamethasone)作為陽性對照物，在第24 至27天母天於同一媒劑中以1 〇 mg/kg經口給與一次，初始 劑量在首次攻毒前1 h給與。因此，動物接受總共4次劑 量。 第28天殺死動物（最後生理食鹽水或〇VA攻毒後48小時） 且用5\11111(?38中之〇.1%牛血清白蛋白、1〇11^]££)丁/^執 行支氣管肺泡灌洗（BAL)，且混合。藉由光散射流式細胞 儀鑑別BAL中之多種淋巴細胞、巨噬細胞、嗜伊紅血球及 嗜中性白細胞，且進行量化。 結果 在干擾素誘導檢定，A，中，實例1至6〇具有介於〇〇1與19 μΜ之間的平均EC5〇。 在干擾素誘導檢定’B，中，實例13異構體}、實例13異構 128935.doc -374- 200843779 體2、實例1 6異構體1、實例工 ^ 貝1 b呉構體2、實例26異構體i、 貝例2 6異構體2、會々丨9 7显娃·触，^ 只例27異構體1、實例27異構體2及實例 ，50 61_141亦具有介於_與1〇 μΜ之間的平均EC‘ 、 複製子檢定 在上述複製子檢定中，實例1及4分別具有0.043 μΜ及 1·〇5 μΜ 之平均 EC5()。 卵白蛋白誘導之急性肺部炎症模型
在上述卵白蛋白誘導之急性肺部炎症模型中，與生理食 鹽水處理之對照組比較，實例4分別使bal中之淋巴細 胞、嗜伊紅血球及嗜中性白細胞計數減少66%、72%及 5 0 /〇。在同一實驗中，地塞米松分別使bal中之淋巴細 胞書伊紅血球及嗜中性白細胞計數減少87%、92%及 68% 〇 在上述卵白蛋白誘導之急性肺部炎症模型中，與生理食 鹽水處理之對照組比較，實例1 2分別使BAL中之淋巴細 胞、嘻伊紅血球及嗜中性白細胞計數減少68%、67〇/〇及 58% °在同一實驗中，地塞米松分別使BAL中之淋巴細 胞、嘻伊紅血球及嗜中性白細胞計數減少86〇/。、86〇/〇及 65% 〇 【圖式簡單說明】 圖1 : 6-胺基-2-丁基胺基·9-(四氫-2/7-哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫嘌呤-8_酮之xrpd繞射圖。 圖2 : 6-胺基-2-(丁氧基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二 氫嘌呤-8-酮，異構體1之XRPD繞射圖。 128935.doc 375- 200843779 圖3 · 6 -胺基- 2- (丁乳基）-9-(四氣-3-咬喃基甲基）-7，9 -二 氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2之XRPD繞射圖。 圖4 . 6 -胺基- 2- ( 丁基胺基）-9·(四鼠-3·σ夫喃基曱基）-7,9_ 二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體1之XRPD繞射圖。 圖5 .6 -胺基-2·(丁基胺基）-9-(四鼠-3-σ夫喃基甲基）-759_ 二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2之XRPD繞射圖。 圖6 · 6 -胺基- 2- [(2-ί哀丙基乙基）氧基]-9-(四鼠-3-咬喃基 甲基）-7,9-二氫-8F-嘌呤-8-酮，異構體1之XRPD繞射圖。 • 圖7 : 6-胺基-2·[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[四氫-3_呋喃基 甲基]-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2之XRPD繞射圖。 圖8 · 6-胺基-2- 丁基胺基-9-(四鼠- 喃-4-基曱基）· 7,9-二氫-8//-嘌呤-8·酮之DSC熱分析圖。 圖9 · 6 -胺基- 2- (丁乳基）-9-(四氣-3-咬喃基甲基）-7,9-二 氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體1之DSC熱分析圖。 圖10 · 6-胺基-2-(丁氧基）-9-(四氮-3-σ夫喃基甲基）-7，9-二 氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2之DSC熱分析圖。 圖11 · 6·胺基- 2- ( 丁基胺基）-9-(四氮-3-σ夫喃基甲基）-7,9-二氫-8//-嘌呤-8-酮，異構體2之DSC熱分析圖。 圖12 · 6-胺基·2·[(2·壞丙基乙基）氧基]·9-(四鼠-3 -咬喃 基甲基）-7,9-二氫嘌呤-8-酮，異構體1之DSC熱分析 圖。 128935.doc -376-

Claims (1)

  1. 200843779 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物，
    Ο) 其中：
    ^為Cl.8燒基胺基、Cl·8烧氧基、C3-7環烧基CK6烧基 胺基、C3_7環烷基cK6烷氧基、 70 土 腕b-Cl.3院氧基； ‘乳基k院氧基或 W為含有一個氧原子之5員或6員飽和脂族雜環； R 為-(CH2)n-Het ; n為具有1至4之值之整數； Η，含有一個氧雜原子之5員或6員飽和脂族雜環， 该雜環可經一或兩個C i _4烧基取代； 或其鹽或溶劑合物。 2.如請求項丨之化合物，其中…為。^6烷基胺基、Ci8烷氧 基、C3·7環烷基Cl·6烷基胺基、C37環烷基c】_6烷氧基、 Cw烧氧基Cu烷氧基或Hetb-Ci_3烷氧基。 3·如請求項1或2之化合物，其中Ri為正丁氧基、正丁基胺 基、2,2·二甲基戊氧基、正戊基胺基、3_曱基丁氧基、2_ 甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁基胺基、3 -曱基 丁基胺基、1-甲基丁基胺基、2-(環丙基）乙氧基、2_(乙 氧基）乙氧基、（1-甲基-2-甲氧基）乙氧基、環己基甲基胺 I28935.doc 200843779 基、環戊基曱基胺基、2-(環丙基）乙基胺基、2-(曱基）丙 氧基、環己基甲氧基、甲氧基乙氧基、（2-四氫呋喃基） 甲氧基、（2-四氫-2H-哌喃基)甲氧基或2-(異丙氧基）乙氧 基。 4·如請求項1或2之化合物，其中η為1。 5·如請求項1或2之化合物，其中η為2。 6·如請求項1或2之化合物，其中η為3。 7·如請求項1或2之化合物，其中η為4。 8·如睛求項1或2之化合物，其中η為1且Het為四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫咬 喃基、2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基或四氫-2H-哌喃- 2-基° 9·如請求項1或2之化合物，其中η為2且Het為四氫-2H-哌 南4基、四氫σ夫味-2—基、四氫_211-旅喃-3-基、四氫· Η辰南-2 -基或四氮咬。南-3 -基。 10·如請求項1或2之化合物，其中η為3且Het為四氫-2Η-哌 喃-3-基。 U·如請求項1或2之化合物，其中η為4且Het為四氫-2H-哌 喃_3_基。 I1·如請求項1或2之化合物，其中R2為正丁基胺基、正丁氧 基、（R)、1-甲基丁氧基、（S)-l-甲基丁氧基或2_(環丙基） 乙氧基。 1 128935.doc 2 3·如明求項2或2之化合物，其中η為1且R1為四氫-2H-旅。南-心基或四氫呋喃-3-基。 200843779 14·如明求項1或2之化合物，其中R1為正丁基胺基、正丁氧 基或2弋環丙基）乙氧基。 15·如明求項1或2之化合物，其中Het為四氫呋喃-3·基、四 氫-2H-哌喃-3_基、四氫_2H_哌喃-4•基、四氫呋喃-2_ 基、2,2·二甲基四氫·2Η-哌喃《4-基或四氫-2H-哌喃-2- 基。 16.如睛求項1或2之化合物，其中Het為四氫-2Η-哌喃-4-基 四氫ϋ夫喃-2-基、四氫-2H-旅喃-3-基、四氫- 2H-派 喃-2-基或四氫呋喃基。 17·如睛求項1或2之化合物，其中Het為四氫_2Η_哌喃-3_ 基。 18·如請求項1或2之化合物，其中Het為四氫-2Η-哌喃 19·如請求項1或2之化合物，其中Het為四氫_2Η_哌喃-4_ 基、四氫-2Η-哌喃-3-基、四氫-2Η-哌喃-2-基、2,2-二甲 基四氧、2Η-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基或四氫-2Η-哌喃_ 2 -基。 2〇·如請求項1或2之化合物，其中η為2且Het為四氫_2Η-哌 喃-心基、四氫-2Η-哌喃-3-基、四氫-2Η-哌喃-2-基、2,2- 一曱基四氫-2Η-旅喃-4-基、四氫σ夫喃-3-基或四氫吱喃-2-基。 21·如請求項1或2之化合物，其中η為3且Het為四氫-2Η-哌 喃基、四氫-2H-哌喃-3-基、四氫-2H-哌喃-2-基、2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基或四氫呋喃- 128935.doc 200843779 2-基。 22·如請求項1或2之化合物，其中η為4且Het為四氫-2H-哌 口南-4-基、四氮-2H·旅喃-3-基、四氮-2H·旅鳴-2-基、2，2-二甲基四氮-2 Η -σ辰喃-4-基、四鼠ϋ夫喃-3 -基或四氮咬喃-2-基。 2 3. —種化合物，其選自由下列各物組成之清單： 6-胺基-2-丁氧基-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-7,9-二氫-8H-。票呤-8 -酉同； 6 -胺基-2-丁氧基- 9- (四氮- 2H -旅喃-2-基甲基）-7,9-二氮_ 8 Η -u票吟-8 -酉同； 6 -胺基-2-丁氧基- 9- (四氮ϋ夫喃-2-基甲基）-7,9 -二氮- 8H-^ 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四鼠-2H- ϋ辰喃-4-基甲基）-7,9 -二 氫-8Η-σ票呤-8-酮； 6 -胺基-2-丁基胺基-9-(四氮-211-旅喃-2-基甲基）-7,9 -二 氫-8Η_σ票呤-8-酮； 6·胺基-2-丁基胺基-9-(四氫呋喃-2-基甲基）_7,9_二氫-8Η-σ票呤-8 -酮； 6 -胺基-2-丁基胺基-9-[2-(四氮- 2Η -派喃-4-基）乙基]·7,9_ 二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氫呋喃-3-基甲基）-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基·2- 丁基胺基-9-(四氮-2H -略喃-3-基甲基）-7，9·二 氫-8Η-σ票吟-8-酮； 128935.doc -4- 200843779 6-胺基-2-丁氧基-9-(四氫呋喃-3-基甲基）-7,9-二氫-8H-嘌 呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]-7,9-二 氫-8H-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2- 丁氧基- 9- (四鼠- 2H -略鳴-3 -基甲基）-7，9-二鼠-8H-嘌呤-8-酮； 6·胺基 2- 丁氧基-9- [2-(四鼠咬喃-2-基）乙基]-7，9-二鼠-8H-嗓吟-8-酮； 6 -胺基-2-丁基胺基-9- [2-(四氣ϋ夫喃-2-基）乙基]-7,9·二氮_ 8Η-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2· 丁乳基-9- [2-(四鼠-2Η -派喃-3 -基）乙基]-7，9-二 氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2- 丁基胺基-9- [2-(四鼠- 2Η -旅喃-3-基）乙基]-7,9_ 二 iL - 8 Η - ^票 °令-8 -酉同， 6 -胺基- 2- [(2,2 -二曱基戍基）氧基]-9-(四氮-2Η -旅喃-4 -基 甲基）-7,9-二氫·8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(戍基胺基）-9-(四氮- 2Η -旅喃-4-基甲基）-7，9-二 氫-8Η-σ票呤-8-酮； 6 -胺基·2-[(3-甲基丁基）乳基]-9-(四鼠-2Η -派喃-4 -基曱 基）-7，9 -二鼠-8 Η -嗓 σ令-8 -嗣， 6 -胺基-2-[(2-甲基丁基）氧基]-9-(四風J-2H -旅喃-4 -基甲 基）-7，9 -二鼠· 8 Η ·。票 σ令-8 -嗣， 6-胺基-2-[(1·甲基丁基）氧基]-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲 基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 128935.doc 200843779 6 -胺基-2-[(2-甲基丁基）胺基]-9-(四氮-2H -旅响-4 -基甲 基)-7，9 ·二氮-8 Η -σ票 σ令· 8 -酬， 6-胺基-2-[(3-曱基丁基）胺基]-9-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲 基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基甲基丁基）胺基]-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲 基）-7，9-二鼠-8Η-σ票吟-8-嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9 -二氫- δΗ-α票吟-8-酮； φ 6-胺基-2·丁氧基-9-[2·(四氫-2Η-哌喃-2-基）乙基]-7,9-二 氫-8Η-σ票呤-8-酮； 6-胺基-2-丁氧基-9-[(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲 基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基） 曱基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-丁氧基-9-[2-(四鼠-3-ϋ夫喃基）乙基]-7,9-二鼠- 8 Η -嗓σ令-8 -嗣； _ 6 -胺基-2-(丁基胺基）-9-[2-(四鼠-2Η- ♦喃-2-基）乙基]- 7，9 -二氮-8 Η -σ票吟-8 -嗣， 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[2-(四鼠-3-°夫喃基）乙基]-7,9-二 氫_8Η-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2 - ( 丁氧基）-9 -(四鼠-3 -σ夫喃基甲基）-7，9 -二氮-8 Η _ 嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6 -胺基- 2- (丁氧基）-9-(四鼠-3-ϋ夫喃基甲基）-7,9 -二氮-8Η-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 128935.doc -6- 200843779 6胺基2 {[2_(乙氧基）乙基]氧基卜9_(四氫哌喃_4_基 甲基二氫_8H-嘌呤_8_酮； 6胺基2、[1-曱基-2·(甲氧基）乙基]氧基卜9-(四氫-2H-哌 喃基甲基）-7,9-二氫-8H_嘌呤-8-酮； 6_胺基·2·{[2-(乙氧基）乙基]氧基}-9-(四氫-2H-哌喃-3-基 甲基）_7,9_二氫_8H-嘌呤酮； 6·胺基-2-{[i-曱基_2·(曱氧基）乙基]氧基}_9_(四氫_2H_哌 味-3-基曱基）_7,9_二氫-8H-嘌呤酮； 6-胺基_2-[(環己基曱基）胺基]-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲 基）-7,9·二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6_胺基_2_[(環戊基甲基）胺基]-9-(四氫-2H-哌喃-心基甲 基）_7,9_二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）胺基]_9_(四氫-2H-哌喃-4-基甲 基）-7,9 -一 氣- 8Η-σ票吟-8-嗣； 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-(丁基胺基）_9_(四氫-3-呋喃基甲基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基·2·[(2-曱基丙基）氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-4-基曱 基）-7,9-二氫_8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氫-2H-哌喃-4-基曱 基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-[(環己基曱基）氧基]-9-(四氮-2H -派喃-4 -基甲 基）·7,9_二氳-8H-嘌呤-8-酮； 128935.doc 200843779 6-胺基-2-{[2-(甲氧基）乙基]氧基卜9_(四氣略。南-4基 甲基）-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2·{[2•(甲氧基）乙基]氧基}_9_(四氫_3·咬喃基甲 基）-7,9-二氫_8Η-嘌呤-8-酉同； 6-胺基-2-[(四氫_2_咳啥基甲基）氧基]_9_(四氫-2Η-旅喃- 4-基曱基）-7,9-二氫-8Η-嘌呤_8_酮； 6-胺基-2-(丁基胺基） 7,9·二氫-8H-嘌呤-8-酮； 四氫_2H•哌喃-3-基）丙基]·
    6-胺基-9-(四氫—2H_哌喃·4_基甲基)々·[(四氫々Η·哌喃_2_ 基曱氧基]·7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-({2-[(1_甲基乙基）氧基]乙基}氧基）-9-(四氯-2H_哌喃·4_基甲基）_7,9-二氫_8H-嘌呤u同； 6-胺基广（丁基胺基）_9例四氫.娘喃小基）丁朴 7.9- 二氫-8H-嗓呤; 6胺基2-[(2-%丙基乙基）胺基]冬（四氫咳喃基甲基）_ 7.9- 二氫-8H-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2_環丙基乙基）胺基]冬（四氯孤㈣_3_基甲 基）_7,9-一 氧-8Η·σ票呤 _8_酮； 6-胺基广[(2_環丙基乙基）氧基]冬（四氣如夫喃基甲朴 7.9- 二氫-8Η-嘌呤_8_酮，異構體};及 6-胺基广[(2_環丙基乙基）氡基]冬[四氫_3十南基甲基]_ 7.9- 二氫-8H-嘌呤_8_酮，異構體2; 或其鹽或溶劑合物。 24· —種化合物 其選自由下列各物組成之清單： 128935.doc 200843779 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-(四氫-3·咳喃基甲基）-7,9_二氫_8H_ 嘌呤-8-酮，異構體！； 6-胺基-2-丁基胺基-9-(四氮-2H -旅喃-4-基甲基）_7 9 -氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-(四氫-3-吱喃基甲基）_7,9_二氯 嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）_7,9_二氡_ 8H-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 鲁 胺基_2-( 丁基胺基）-9-(四氫-3-呋喃基甲基）_7,9_二氣_ 8H-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-ik基- 2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-(四氫_3-π夫喃基曱基） 7,9-二氫-8H-嘌呤，異構體1 ;及 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9_[四氫_3_呋喃基甲基]· 7，9-二氫-8Η-ϋ票呤-8 - S同，異構體2 ; 或其鹽或溶劑合物。 25· —種化合物，其選自由下列各物組成之清單： 參 胺基-2-丁氧基-9-[2_(四氫呋喃-2-基）乙基]·7,9_二气 8Η-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-丁氧基-9-[2-(四氫呋喃_2_基）乙基]_7 9_二气 8Η-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-丁基胺基-9-[2-(四氫-2Η-哌喃-3-基）乙基]_7 9 二氫-8Η-嘌呤-8-酮，異構體1 ; 6-胺基-2-丁基胺基-9-[2·(四氫-2Η-旅喃-3-基）乙美]7 9 二氩-8Η-嘌呤-8-酮，異構體2; 128935.doc -9- 200843779 6-胺基-2- 丁氧基- 9- [2-(四鼠-2H -0辰喃-2-基）乙基]-7，9-二 鼠-8 Η -17票吟-8 -嗣’異構體1， 6胺基-2- 丁氧基-9-[2_(四氮-2Η -旅喃-2-基）乙基]-7，9-二 氫-8Η-嘌呤-8-酮，異構體2 ; 6-胺基-2-丁氧基-9-[(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）曱 基]-7,9 -二氮- 8Η-σ票σ令-8-顏]’異構體1 ; 6-胺基-2-丁氧基-9-[(2,2·二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）甲 基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮，異構體2; 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(四氮-2-咬喃基）丙基]-7,9-二 氮-8 Η -嗓σ令-8 -嗣， 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(四氮-2-咬喃基）丁基]-7,9-二 氫-8Η-嗓吟-8-酉同； 6 -胺基- 2- (丁基胺基）-9-{2-[(3S) -四鼠-3-ϋ夫喃基]乙基}_ 7.9- 二氫-811-嗓呤-8-酮； 6 -胺基-2-(丁基胺基）_9-{2 - [(3R) -四鼠-3-0夫喃基]乙基}_ 7.9- 二氫-811-0票吟-8-嗣； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[3-(四鼠-3-咬喃基）丙基]-7,9-二 氮-8 Η -嗓σ令-8 -酉同； 6-胺基-2-(丁基胺基）-9-[4-(四鼠-3-咬喃基）丁基]-7,9-二 氮-8 Η -嗓吟-8 -嗣； 6胺基-2-( 丁基胺基）-9-[3-(四鼠-2Η-旅喃-2-基）丙基] 7.9- 二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2·(丁基胺基）-9-[4-(四氮-2Η -派喃-2·基）丁基]_ 7.9- 二氫-8Η-嘌呤 _8_酮； 128935.doc -10- 200843779 6-胺基-2-( 丁基胺基）-9-[3-(四氫-2H-哌喃-4-基）丙基l· 7,9-二氫票呤-8-酮； 6-胺基-2·(丁基胺基）-9-[4-(四氫-2Η-哌喃-4-基）丁基]_ 6-胺基-2·(丁基胺基）-9-[2-(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）乙基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2_(丁基胺基）-9-[3-(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃 基）丙基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基·2-( 丁基胺基）-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2Η-哌喃-4-基）丁基]_7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[3_(四氫-2-咬喃基）丙基]-7,9 —- SL ^ 8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-[4-(四氫-2-呋喃基）丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8_酮； 6_胺基_2-(丁氧基）-9-{2-[(3S)-四氫-3-呋喃基]乙基}-7,9-二氫-8H-嗓吟u同； 6-胺基-2-(丁氧基）_9-{2-[(3尺)-四氫-3-吱鳴基]乙基卜79_ 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[3-(四氫-3-呋喃基）丙基]·7,9·二氣 8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[4-(四氫-3-呋喃基）丁基]_7,9•二气 8H-嘌呤酮； 6_胺基-2-(丁氧基）-9-[3-(四氫-211-派喊-2-基）丙基]_79 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 128935.doc -11- 200843779 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-[4-(四氫-2H-哌喃-2-基）丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6胺基-2-( 丁氧基）-9-[3-(四鼠-2H -派喃-3-基）丙基]-7，9· 二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-( 丁氧基）-9-[4-(四鼠-2H -派喃-3 -基）丁基]·7,9_ 二氫·8Η-σ票呤-8-酮； 6-胺基-2-(丁氧基）-9-[3-(四鼠-211-旅喃-4-基）丙基]-7,9-—鼠-8 Η -嗓σ令-8 -嗣， 6-胺基-2-( 丁氧基）-9_[4-(四氣-2Η -旅喃-4 -基）丁基]-7,9_ 二氫-8H-嗓呤-8-酮； 6 -胺基-2 - ( 丁氧基）-9-[2-(2,2 -二曱基四鼠-2 Η -派喃-4 -基） 乙基]-7，9 -二鼠-8 Η -σ票吟-8 -嗣； 6 -胺基- 2- (丁氧基）-9-[3-(2,2-二曱基四氮-2Η -派喃-4 -基） 丙基]-7，9 -二氮· 8 Η - °票σ令-8 -闕， 6 -胺基-2 - ( 丁氧基）-9-[4-(2,2 -二甲基四氮-2 Η -旅喃-4 -基） 丁基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9- [2-(四氮-2-ϋ夫喃基）乙 基]· 7，9 -二氮-8 Η -σ票吟-8胃嗣； 6-胺基-2- [(2-壤丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氮-2-ϋ夫喃基）丙 基]-7,9-二氫- 8Η-嗓吟-8-酿1 ; 6-胺基-2-[(2- ί哀丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮-2-ϋ夫喃基）丁 基]-7,9-二氫-8Η-嗓吟-8-酮； 6-胺基- 2- [(2-ί哀丙基乙基）氧基]·9-[2-(四鼠-3-咬喃基）乙 基]-7，9 -二鼠-8 Η -嗓 σ令-8 -嗣， 128935.doc -12- 200843779 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]_9-{2-[(3S)-四氫-3-呋喃 基]乙基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-{2-[(3R)-四氫-3-呋喃 基]乙基卜7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氮- 3-σ夫喃基）丙 基]-7,9·二氮- 8Η·σ票吟-8-嗣； 6-胺基-2·[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氫-3-呋喃基）丁 基]-7，9 二氣-8 Η -嗓 σ令-8 -嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9·[2_(四氫-2Η-哌喃-2-基）乙基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氮- 2Η -旅喃-2-基）丙基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤胃8-酮； 6 -胺基-2-[(2-ί哀丙基乙基）氧基]-9·[4-(四氯- 2Η -略喃-2-基）丁基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6 -胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[2-(四氯-2Η-派喃-3·* 基）乙基]-7,9-二氫-8Η·嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-壞丙基乙基）氧基]-9-[4-(四氮- 2Η -旅喃-3* 基）丁基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[2-(四氫-2Η-哌喃-4-基）乙基]-7,9·二鼠- 8Η -嗓吟-8-嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[3-(四氫-2Η-哌喃-4-基）丙基]-7,9 -二氮- 8Η -嗓吟-8-嗣； 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9·[4_(四氫-2Η-哌喃-4-基）丁基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8·酮； 128935.doc -13- 200843779 6 -胺基-2-[(2-ί哀丙基乙基）氧基]-9-[2-(2,2-二曱基四氮-2H-哌喃-4-基）乙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-[(2-壤丙基乙基）氧基]-9-[3-(2,2 -二甲基四鼠-2 Η -咏►喃-4 -基)丙基]-7，9 -二氮-8 Η -嗓σ令-8 -顧I， 6-胺基-2-[(2-環丙基乙基）氧基]-9-[4-(2,2-二曱基四氫-2 Η -略►喃-4 -基）丁基]-7，9 -二氮-8 Η -嗓 σ令-8 -嗣， 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基卜9-[2-(四氫-2-呋喃基） 乙基]-7，9 _二鼠-8 Η -嗓吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2-呋喃基） 丙基]-7，9 -二氮-8 Η -嗓吟-8 -嗣， 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基 丁基]氧基}-9-{2-[(3S)-四氫-3-呋 喃基]乙基}·7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基卜9-{2_[(3R)-四氫-3-呋 喃基]乙基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-3-呋喃基） 丙基]-7,9-二氫-8H_嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l_甲基丁基]氧基}-9-[4-(四氫-3-呋喃基） 丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l -曱基丁基]氧基}-9-[2_(四氫-2H-哌喃-2-基）乙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}-9-[3-(四氫-2H-哌喃-2 -基）丙基]-7，9 -二鼠-8 Η -17票吟-8 -酉同； 6-胺基-2-{[(lS)-l -甲基丁基]氧基卜9-[4-(四氫-2Η-哌喃-2-基）丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 128935.doc -14- 200843779 6-胺基-2-{[(lS)-l -甲基丁基]氧基四氫-2H-哌喃_ 3- 基）乙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基}·9-[4-(四氫-2H-旅喃· 3 -基）丁基]-7，9 ·二氮-8 Η -嗓吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(lS)-l-曱基丁基]氧基}-9-[2-(四氫-2Η-旅喃_ 4- 基）乙基]-7,9 -二氫- 8Η-σ票吟-8-嗣； 6-胺基-2-{[(lS)-l-甲基丁基]氧基卜9-[3-(四氫-2Η-旅喃_ 4-基）丙基]-7,9-二氫- 8H-嗓呤-8-酮； 6-胺基-2-{ [(1 S)-1 -甲基丁基]氧基卜9-[4-(四氫-2H-I喃_ 4-基）丁基]-7,9-二氮-8H-17票吟-8-嗣； 6-胺基-9-[2-(2,2-二甲基四氫-2H-派喃-4_基）乙基]_2_ {[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H_嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-[3-(2,2-二曱基四氫-2H-旅喃-4-基）丙基]·2_ {[(1S)-1-甲基丁基]氧基}·7,9-二氫-8Η-σ票呤_8-酉同； 6-胺基-9-[4-(2,2-二甲基四氫-2Η-旅喃-4-基）丁基] {[(1S)-1-甲基丁基]氧基卜7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酉同； 6-胺基- 2-{[(lR)-l -甲基丁基]氧基卜9-[2-(四氫吱鳴基） 乙基]-7，9 -二氯-8 Η -嗓σ令-8 -嗣； 6-胺基- 2-{[(lR)-l -曱基丁基]氧基卜9-[3-(四氫-2-吱。南基） 丙基]-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lR)-l-甲基 丁基]氧基}-9-{2-[(3S)-四氫 吱 喃基]乙基} - 7，9 -二氮-8 Η - °票吟-8 -綱； 6-胺基-2-{[(lR)-l-甲基丁基]氧基}-9-{2-[(3R)-四氫 _3-υ夫 喃基]乙基}-7,9 -二鼠- 8Η-σ票吟_8 -顚]; 128935.doc -15- 200843779 6-胺基-2-{[(lR)-l-甲基丁基]氧基}-9_[3·(四氫_3_咬喃基） 丙基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lR)-l-曱基丁基]氧基}-9-[4-(四氫_3_吱„南基） 丁基]-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6_胺基-2-{[(lR)-l-曱基丁基]氧基}-9-[2·(四氣_2沁哌喃_ 2 -基）乙基]· 7，9 -二鼠-8 Η -嗓吟-8 -嗣； 6-胺基-2-{[(1R)-l-甲基丁基]氧基卜9_[3_(四氣_2Η_哌喃_ 2 -基）丙基]-7，9 -二氮-8 Η -17票吟-8 -嗣；
    6-胺基-MtdR)-!-曱基丁基]氧基卜9_[4_(四氫·2Η-哌喃_ 2- 基）丁基]-7,9 -二氮- 8Η -17票吟-8-酉同； 6-胺基曱基丁基]氧基卜9_[2_(四氫_2士哌喃_ 3- 基）乙基]-7,9-二氮- 8Η-^σ令-8_明； 6-胺基甲基丁基]氧基卜9_[4·(四氫哌喃_ 3- 基）丁基]_7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 6-胺基-2-{[(lR)-l-曱基丁基]氧基卜9_[2·(四氫·2H_哌喃― 4- 基）乙基]-7,9 -二氫- 8Η-σ票吟-8-酉同； 6-胺基-2-{[(lR)-l-甲基丁基]氧基卜9-[3-(四氫_2Η_哌喃_ 4-基）丙基]-7,9-二鼠- 8Η-嗓吟U同； 6-胺基-2-{[(lR)-l -曱基丁基]氧基卜9-[4-(四氫-2Η-哌喃· 4-基）丁基]-7,9-二氮-811-嗓吟-8-綱； 6-胺基·9-[2-(2,2-二曱基四氫-2Η-派喃-4-基）乙基]:2_ {[(1R)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氫_8Η-嘌呤-8-酮； 6-胺基-9-[3-(2,2-二曱基四氫·2Η_派喃-4-基）丙基]-2-{[(1R)-1·甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8Η-嘌呤-8-酮； 128935.doc -16- 200843779 6…胺基-9-[4_(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基）丁基 {[(1Κ)-^甲基丁基]氧基}-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 及其鹽及溶劑合物。 26· —種製備如請求項1至25中任一項之式⑴化合物或其鹽 或溶劑合物之方法，其包含使式（ΙΙΑ)化合物去保護： ΝΜ
    其中R1及R2如上文關於式⑴化合物所定義且R3為Cw烷 基。 27· —種製備如請求項i至25中任一項之式⑴化合物或其鹽 或溶劑合物之方法，包含使式（XXIMb合物水解·· KIH
    其中R1及R2如上文關於式⑴化合物所定義且χ為鹵素原 28. —種製備如請求項！至25中任一項之其中…為8烷基胺 基或Gw環烷基Cw烷基胺基之式（I)化合物或其鹽或溶劑 合物之方法’其包含使式（χΧΙΙΙ)化合物： 128935.doc -17- 200843779
    其中γ為鹵素原子，R2如上文關於式（1)化合物所定義 且11為<^·6烷基，與式（VIB)化合物反應： R^H (VIB) 其中R1為烷基胺基或c3_7環烷基Cl_6烷基胺基。 29·如請求項26至28中任一項之方法，其進一步包含下列至 少一者之步驟·· (I) 將式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物，及； (II) 製備所得化合物之鹽或溶劑合物。 月求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’其係用作活性治療劑。
    。月求項1、2及23至25中任一項之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療傳染性疾病、癌 症過敏性疾病及其他發炎性病狀。 32·如請求項丨、2及23至25中任一項之化合物％ 接又之鹽或〉谷劑合物，其係用作疫苗佐劑。 33· -種如請求項125中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物的用途，其係料製造供治療傳毕 性疾病、癌症、過敏性疾病及其他發炎性病狀之 34.:種如請求項1至25中任-項之化合物或其醫藥學上可 叉之鹽或溶劑合物的用途，其係用於製造供治療過敏 128935.doc -18- 200843779 性鼻炎之藥劑。 35· —種如請求項！至25中任一項之化合物或其醫藥學上二 接受之鹽或溶劑合物的用途，其係用造供治療蜂細 之藥劑。 36. 一種W藥組合物’其包含如請求項1至25中任-項之化 。：或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及視情況 一或多種醫藥^ ^ -予上可接受之稀釋劑或載劑。 37· —種製備如枝 ^ 明求項3 6之醫藥組合物之方法，直包含 化合物或其醫兹粗 女〃。3將5亥 殺磁與L 、+上可接受之鹽或溶劑合物與一或多種 面条子上可垃& 要&之稀釋劑或載劑混雜之步驟。
    128935.doc 19-
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