CN104098568B - 用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物。一种用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物。一种化合物，其中R1是C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；m是3-6的整数；n是0-4的整数；及其盐是人干扰素的诱导剂。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症，例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症。

Description

用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物
本申请是国际申请号为PCT/EP2009/060265、国际申请日为2009年8月7日、发明名称为“用于治疗变应性、炎性和感染性疾病的嘌呤衍生物”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980141103.7。
技术领域
本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍，尤其是变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病、癌症方面的用途，和作为疫苗辅药的用途。
背景技术
脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以除去传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两种支系：先天免疫性和后天免疫性。宿主防御的第一道防线是先天免疫系统，它由巨噬细胞和树突细胞介导。后天免疫性涉及在感染的后期消灭病原体并且还能够产生免疫记忆。由于带抗原-特异性受体的淋巴细胞的大量的所有组成成分已经经受过基因重排，后天免疫性具有高度的专一性。
起初认为先天免疫响应是非特异性的，但现在已知能够在本身和多种病原体之间进行分辨。先天免疫系统通过有限数量的具有许多重要特性的生殖系编码的(germline-encoded)模式识别受体(PRRs)识别微生物。
Toll样受体(TLRs)是描述于人的拥有十种模式识别受体的家族。TLRs被先天免疫细胞显著表达，其中它们的作用是为感染征兆监测环境，并且在一旦活化，就调动针对消灭侵入病原体的防御机制。由TLRs触发的早期的先天免疫-响应限止了感染的蔓延，同时它们介导的前炎性细胞因子和趋化因子导致存在抗原的细胞、B细胞和T细胞的补充和活化。TLRs可调节适合的免疫响应的性质，以通过树突细胞活化和细胞 因子释放提供适当的保护(Akira S.等，Nat.Immunol.，2001：2，675-680)。从不同TLR激动剂所见到的响应概况取决于活化细胞的类型。
TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员，局限于已经专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等，Science，2004：303，1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS，2004：101，5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J，Annu.Rev.Immunol.，2005：23，275-306)。
变应性疾病与对变应原的Th2-偏移的免疫响应相关。Th2响应与升高的IgE水平相关，凭借其对肥大细胞的影响，它增加对变应原的超敏性，导致，例如，在变应性鼻炎中所见到症状。在健康的个体中，随着混合的Th2/Th1和调节的T细胞响应，对变应原的免疫响应更加平衡。已经表明TLR7配体在体外减少Th2细胞因子并促进Th1细胞因子释放，并在过敏性肺模型中体内改善Th2-型炎性响应(Fili L.等，J.All.Clin.Immunol.，2006：118，511-517；Moisan J.等，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2006：290，L987-995；Tao等，Chin.Med.J.，2006：119，640-648)。因此，TLR7配体具有再平衡在过敏性个体中所见到的免疫响应的潜力，并导致疾病减轻。
在哺乳动物中产生有效的先天性免疫响应的关键是产生对介导多种作用的细胞起作用的干扰素和其它细胞因子的介导的机制。这些作用可包括活化抗感染基因表达、活化抗原在细胞中的提呈，以产生强烈的抗原特异性免疫并提高噬菌细胞的噬菌作用。
干扰素最初被描述为能保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemann，J.病毒Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957：147，258-267)。在人体中，I型干扰素是经染色体9上的基因编码的相关 蛋白的家族，并对干扰素α(IFNα)的至少13种同种型和干扰素β(IFNβ)的一种同种型编码。重组IFNα是第一种经核准的生物学治疗剂，并已经成为病毒感染和癌症中的重要疗法。如同对细胞的直接抗病毒活性一样，还知道干扰素是免疫响应的有效调节剂，对免疫系统的细胞起作用。
作为丙型肝炎病毒(HCV)疾病的一线治疗，干扰素组合可极为有效地降低病毒载量，并消除某些病人的病毒复制。然而，许多患者未能表现出持续的病毒响应，在这些患者中，病毒载量不受控制。而且，注射干扰素疗法可能与许多不想要的副作用相关，它们表现出对依从性的影响(Dudley T，等，Gut.，2006：55(9)，1362-3)。
给予可刺激先天免疫响应的小分子化合物，包括活化I型干扰素和其它细胞因子，可能会成为治疗或预防人疾病包括病毒感染的重要方案。这类免疫调节方案有可能鉴别不仅能用于感染性疾病，而且能用于癌症(Krieg.Curr.Oncol.Rep.，2004：6(2)，88-95)、变应性疾病(MoisanJ.等，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2006：290，L987-995)、其它炎性病症，例如，肠易激惹病(Rakoff-Nahoum S.，Cell.，2004，23，118(2)：229-41)和作为疫苗辅药(Persing等.Trends Microbiol.2002：10(10Suppl)，S32-7)的化合物。
在动物模型中，咪喹莫德表现出局部(Adams S.等，J.Immunol.，2008，181：776-84；Johnston D.等，Vaccine，2006，24：1958-65)或全身(Fransen F.等，Infect.Immun.，2007，75：5939-46)性的辅助活性。也已经表明，瑞喹莫德和其它相关TLR7/8激动剂表现出辅助活性(Ma R.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2007，361：537-42；Wille-Reece U.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2005，102：15190-4；Wille-Reece U.等，US2006045885A1)。
只是部分地了解产生介导I型干扰素的机理。导致在许多细胞类型中介导干扰素的一种机理是通过RNA解旋酶RIG-I和MDA5识别双链病毒RNA。认为这种机理是基本机理，干扰素通过该机理被细胞的仙台病毒感染所介导。
介导干扰素的其它机理是通过TLR-依赖的信号传导事件介导的。在 人体中，浆细胞样树突细胞(pDCs)是专门的干扰素生成细胞，能响应，例如，病毒感染而产生大量的干扰素。表明这些pDCs优先表达TLR7和TLR9，而刺激分别带有病毒RNA或DNA的这些受体能介导干扰素α的表达。
已经描述TLR7和TLR9的寡核苷酸激动剂和TLR7的基于小分子嘌呤的激动剂，它们可自动物和人的这些细胞类型中介导干扰素α(Takeda K.等，Annu.Rev.Immunol.，2003：21，335-76)。TLR7激动剂包括咪唑喹啉化合物例如咪喹莫德和瑞喹莫德、羟基腺嘌呤(oxoadenine)类似物，以及还有核苷类似物例如洛索立宾和7-硫杂-8-氧鸟苷(7-thia-8-oxoguanosine)，长期以来，知道它们介导干扰素α。国际专利申请公布号WO2008/114008(AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co.Ltd.)公开作为TLR7调节剂的9-取代的-8-羟基腺嘌呤化合物。
仍不清楚，小分子嘌呤类化合物如何能介导I型干扰素和其它细胞因子，因为仍未鉴别这些已知的诱导剂的分子靶标。然而，已经开发出特征为人干扰素IFNα的小分子诱导剂(不管机理)的试验方案，其是基于用化合物刺激最初的人供体细胞，并公开于本文。
发明内容
已经表明，本发明的某些化合物是人干扰素的诱导剂，并具有相对于已知人干扰素诱导剂的改良的性质，例如增强的效能，且可表现出对TNFα比对IFNα的提高的选择性。例如，本发明的某些化合物表明，对IFNα介导的选择性超过对TNFα介导的1000倍。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种障碍，例如治疗变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病和癌症，而且还可用作疫苗辅药。
本发明的某些化合物是有效的免疫调节剂，并因此，应对它们的使用予以关注。
一方面，本发明提供式(I)化合物及其盐：
其中；
R1是C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或C3-7环烷氧基；
m是3-6的整数；
n是0-4的整数；
前提是，当m是3和n是1时，那么R1并非正丁氧基。
在又一个实施方案中，R1是C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基。
在又一个实施方案中，R1是正丁氧基。
在又一个实施方案中，R1是正丁基氨基。
在又一个实施方案中，R1是(1S)-1-甲基丁氧基。
在又一个实施方案中，R1是(1S)-1-甲基丙氧基。
在又一个实施方案中，R1是(1S)-1-甲基戊氧基。
在又一个实施方案中，R1是1-甲基乙氧基。
在又一个实施方案中，R1是环丁氧基。
在又一个实施方案中，R1是环戊氧基。
在又一个实施方案中，R1是环己氧基。
在又一个实施方案中，R1是(1R)-1-甲基丁基氨基。
在又一个实施方案中，R1是(1S)-1-甲基丁基氨基。
在又一个实施方案中，m是3。
在又一个实施方案中，m是4。
在又一个实施方案中，m是5。
在又一个实施方案中，m是4-6的整数。
在又一个实施方案中，m是6。
在又一个实施方案中，n是0。
在又一个实施方案中，n是1。
在又一个实施方案中，n是2。
在又一个实施方案中，n是3。
在又一个实施方案中，n是4。
在又一个实施方案中，n是2-4的整数。
另一方面，本发明提供为式(IA)化合物的式(I)化合物的亚组及其盐：
其中；
R1A是C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
mA是3-6的整数；
nA是0-4的整数。
在又一个实施方案中，R1A是正丁氧基。
在又一个实施方案中，R1A是正丁基氨基。
在又一个实施方案中，R1A是(1S)-1-甲基丁氧基。
在又一个实施方案中，R1A是(1S)-1-甲基丙氧基。
在又一个实施方案中，R1A是(1S)-1-甲基戊氧基。
在又一个实施方案中，R1A是1-甲基乙氧基。
在又一个实施方案中，R1A是(1R)-1-甲基丁基氨基。
在又一个实施方案中，R1A是(1S)-1-甲基丁基氨基。
在又一个实施方案中，mA是4。
在又一个实施方案中，mA是5。
在又一个实施方案中，mA是6。
在又一个实施方案中，nA是0。
在又一个实施方案中，nA是1。
在又一个实施方案中，nA是2。
在又一个实施方案中，nA是3。
在又一个实施方案中，nA是4。
另一方面，本发明提供如前文所述的式(IA)化合物及其盐，其中m是4-6的整数。
另一方面，本发明提供如前文所述的式(IA)化合物及其盐，前提是6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮被排除在外。
另一方面，本发明提供式(I)化合物及其盐，前提是6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮及其盐被排除在外。
另一方面，本发明提供如前文所述的式(IA)化合物及其盐，其中m是4-6的整数，和6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮及其盐被排除在外。
另一方面，本发明提供如前文所述的式(IA)化合物及其盐，前提是6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮及其盐被排除在外。
以下列表提供式(I)化合物及其盐的实例，并组成本发明的又一方面：
6-氨基-9-[3-(1-氮杂环丁烷基)丙基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(六氢-1H-氮杂-1-基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(1-氮杂环丁烷基)丁基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-吡咯烷基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[5-(1-氮杂环丁烷基)戊基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-吡咯烷基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1(2H)-吖辛因基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-哌啶基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂-1-基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H- 嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(环丁氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(环戊氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(环己氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1R)-1-甲基丁基]氨基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氨基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
在又一个实施方案中，提供6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其盐。
在又一个实施方案中，提供6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，提供作为游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
作为本发明的又一方面，为此提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，还提供用于治疗的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
应意识到，当一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐被用于治疗时，它被用作活性治疗剂。
为此还提供用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
为此还提供用于治疗变应性鼻炎的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗变应性鼻炎的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗变应性鼻炎的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
为此还提供用于治疗哮喘的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗哮喘的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
为此还提供用于治疗哮喘的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
为此还提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗辅药。
本发明还提供包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的免疫组合物(immugenic composition)。
本发明还提供包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
本发明还提供治疗或预防疾病的方法，包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的免疫组合物。
本发明还提供一种治疗或预防疾病的方法，包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的免疫组合物中的用途，所述免疫组合物包含抗原或抗原组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的疫苗组合物中的用途，所述疫苗组合物包含抗原或抗原组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。
本发明还提供6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。
本发明还提供呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明还提供6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明还提供呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的呈游离碱 的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
本发明还提供一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
本发明还提供一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
另一方面，本发明提供包含与至少一种其它治疗活性剂在一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合。
另一方面，本发明提供包含与至少一种其它治疗活性剂在一起的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐的组合。
另一方面，本发明提供包含与至少一种其它治疗活性剂在一起的呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的组合。
本发明还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供一种包含6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供一种包含呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
还提供一种制备药用组合物的方法，它包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
还提供一种制备药用组合物的方法，它包括使6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
还提供一种制备药用组合物的方法，它包括使呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
可根据本文所述的方法制备式(I)化合物及其盐，这构成本发明的又一个方面。
因此，提供一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物去保护：
其中R1、m和n如前文对式(I)化合物所定义，和R2是C1-6烷基，并且此后如果需要，进行一个或多个以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
本发明涵盖本文所述的各实施方案和各方面的所有组合。
附图说明
图1：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的XRPD衍射图；和
图2：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的DSC差示热分析图。
具体实施方式
用本领域技术人员知道和认同的术语描述本发明。为便于参考，以下界定某些术语。然而，界定某些术语的事实不应该被认为象征着与普通意义不一致的方式采用所界定的术语，或者，作为选择，未界定的任何术语是不明确的或不在普通和被认可的意义内予以采用。相反地，认为描述本发明的本文所用的全部术语使普通技术人员能意识到本发明的范围。以下定义旨在明确，而不是限制所界定的术语。
关于′烷基′包括提及含有至多6个碳原子，例如至多4个碳原子或至多2个碳原子的相应的烷基的直链和支链脂族异构体。当烷基是另一个基团，例如烷基氨基或烷氧基的一部分时，这样提及的‘烷基’也是合适的。这类烷基和含有烷基的基团的实例有C1-6烷基、C1-6烷基氨基和C1-6烷氧基。
关于‘环烷基’指含有3-7个碳原子，例如4个碳原子或5个碳原子或6个碳原子的单环烷基。当环烷基是另一个基团，例如环烷氧基的一部分时，这样提及的‘环烷基’也是合适的。这样的环烷基的实例有环丁基、环戊基和环己基。
关于‘杂环’或′杂环基′指含有3-7个碳原子和一个杂原子的单环饱和杂环脂族环，该杂原子是氮。这样的杂环有氮杂环丁烷或氮杂环丁烷基、吡咯烷或吡咯烷基、哌啶或哌啶基，六氢氮杂或六氢氮杂基、和八氢吖辛因或六氢-(2H)-吖辛因基。
关于‘卤素’指碘、溴、氯或氟，一般指溴、氯或氟。关于‘卤代’指碘代、溴代、氯代或氟代，一般指溴代、氯代或氟代。
应理解，本文提及的本发明化合物指呈游离碱或呈盐，例如药学上可接受的盐的式(I)化合物。
式(I)化合物的盐包括药学上可接受的盐，以及可以不是药学上可接受的，但可用于制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐的盐。盐可衍生自某些无机或有机酸或某些无机或有机碱。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
盐的实例有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。关于适用的盐的综述，参见Berge等.，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐的实例包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐和苯基磺酸盐。
可采用本领域熟知的技术，例如通过自溶液沉淀，随后过滤或蒸发溶剂来形成盐。
典型地，可任选在合适的溶剂例如有机溶剂中，通过使式(I)化合物与合适的强酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)反应，生成通常，例如通过结晶和过滤分离的盐，形成药学上可接受的酸加成盐。
应意识到，许多有机化合物可与溶剂形成复合物(complexes)，其中它们被反应，或者它们从中沉淀或结晶。这些复合物被称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键的高度倾向的溶剂，例如，水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮可用来形成溶剂合物。鉴别溶剂合物的方法包括，但不限于，NMR和微量分析。式(I)化合物的溶剂合物在本发明的范围内。如本文所用的那样，术语溶剂合物涵盖游离碱化合物及其任何盐的溶剂合物。
本发明的某些化合物可含有手性原子和/或多重键，并因此可以一种或多种立体异构形式存在。本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，包括光学异构体(无论作为单独的立体异构体还是作为它们的混合物)，包括外消旋修饰物。任何立体异构体可含有少于10％重量，例 如少于5％重量或少于0.5％重量的其它任何立体异构体。例如，任何光学异构体可含有少于10％重量，例如少于5％重量或少于0.5％重量的它的对映体。
本发明的某些化合物可以互变异构形式存在。应理解，本发明涵盖本发明化合物的所有互变异构体，无论作为单独的互变异构体还是作为它们的混合物。
本发明化合物可呈结晶或无定形形式。而且，本发明化合物的某些晶体形式可作为多晶型物存在，它们全部包括在本发明的范围内。本发明化合物的大部分热力学稳定的多晶型物是特别令人感兴趣的。
本发明化合物的多晶型物可采用多种常规分析技术，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重力分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)进行特征鉴定和鉴别。
可从前述意识到，包括在本发明的范围内的有式(I)化合物及其盐和溶剂合物的溶剂合物、水合物、异构体和多晶型物。
其中式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有潜在的有益效果的疾病状况的实例包括变应性疾病和其它炎性病症例如变应性鼻炎和哮喘、感染性疾病和癌症。式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可具有作为疫苗辅药的潜在用途。
作为免疫响应的调节剂，式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可单独或作为辅药联合用于治疗和/或预防免疫介导的障碍，包括但不限于炎性或变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎和鼻结膜炎(rhinoconjuctivities)、食物过敏、过敏性肺病、嗜曙红细胞性肺炎(eosinophilic pheumonitis)、迟发型超敏障碍、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、结肠炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性组阻塞性肺病、鼻窦炎、囊性纤维化、光化性角化病、皮肤发育不良、慢性荨麻疹、湿疹和所有类型的皮炎。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗和/或预防对呼 吸道感染的反应，包括但不限于气道病毒剧增和扁桃体炎。所述化合物也可用于治疗和/或预防自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦病、强直性脊柱炎、硬皮病、皮肌炎、糖尿病、移植排斥、包括移植物抗宿主病、炎性肠疾病包括，但不限于克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗感染性疾病，包括，但不限于，由肝炎病毒(例如，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、人免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如，流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒(metapneumovirus)、副流感病毒、SARS)和西尼罗河病毒引起的那些感染性疾病。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染。这些包括，但不限于，肺结核、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺孢子虫病、麻风病、衣原体病、隐球菌病、隐孢子虫病、弓浆虫病、利什曼原虫病、疟疾和锥虫病。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用于治疗各种癌症，尤其是治疗已知对免疫治疗响应的癌症，包括但不限于，肾细胞癌、肺癌、乳癌、结肠直肠癌、膀胱癌症、黑素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌。
本领域技术人员将会意识到，根据疾病，本文提及的治疗或疗法可扩展到预防及对确定的疾病的治疗。
如本文所述，式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作治疗剂。
可按任何便利的给药途径配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
例如，可针对口服、局部、吸入、鼻内、口腔、胃肠外(例如静脉内、皮下、皮内或肌内)或直肠给药，配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在一方面，针对口服给药配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在另一方面，针对局部给药，例如鼻内或吸入给药配制式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
口服片剂和胶囊剂可包含常规赋形剂，例如，粘合剂，例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，淀粉胶(mucilage of starch)、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如，乳糖、微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如，马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠或淀粉乙醇酸钠；或湿润剂，例如，月桂基硫酸钠。可根据本领域熟知的方法对片剂包衣。
口服液体制剂可呈，例如，水性或油性混悬剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂形式，或者，可作为在使用前用水或其它合适的溶媒构成的干产物呈现。这类液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂，例如，卵磷脂、单油酸山梨坦或阿拉伯胶；非水溶媒(其可包含食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸。制剂还可酌情含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和/或甜味剂(例如，甘露醇)。
鼻内给药组合物包括通过滴落或通过压力泵给予鼻子的含水组合物。为此目的，合适的组合物含有作为稀释剂或载体的水。给予肺或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂，例如一种或多种助悬剂、一种或多种防腐剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种渗透压调节剂、一种或多种助溶剂，并可包含控制组合物的pH的组分，例如缓冲系统。进一步地，组合物可含有其它赋形剂例如，抗氧化剂，例如焦亚硫酸钠和味道掩蔽剂。组合物还可通过雾化，给予鼻或呼吸道的其它区域。
鼻内组合物可允许式(I)化合物或其药学上可接受的盐被传递到鼻腔(靶组织)的全部区域，并进一步地，可允许式(I)化合物或其药学上可接受的盐与靶组织保持接触较长一段时间。鼻内组合物的适用剂量方案令患者经鼻缓慢吸入，随后清洁鼻腔。吸入期间，对一个鼻孔 给予组合物，同时另一个用手压扁。然后对另一鼻孔重复该程序。典型地，每天一、二或三次，理想地每天一次经以上程序给予每个鼻孔一或两次喷雾。适于每日一次给药的鼻内组合物是特别重要的。
悬浮剂，如果包含在内，一般基于组合物的总重量，以0.1-5％(w/w)，例如1.5％-2.4％(w/w)的量出现。药学上可接受的助悬剂的实例包括，但不限于，(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝(veegum)、黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素、黄原胶、卡波普和聚乙二醇。
给予肺或鼻的组合物可含有一种或多种赋形剂，可通过包含一种或多种防腐剂避免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于，季铵化合物(例如苯扎氯铵，苄索氯铵，溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)，西吡氯铵，劳拉氯铵和肉豆蔻基皮考啉氯铵)，汞制剂(例如，硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞)、醇制剂(例如，氯丁醇、苯基乙基醇和苄醇)、抗菌酯(例如，对羟基苯甲酸酯)、螯合剂，例如，乙二胺四乙酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂，例如氯己定、氯甲酚、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)和多粘菌素。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例包括，但不限于，苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯。防腐剂，如包含在内，可以基于组合物的总重量的0.001-1％(w/w)，例如0.015％-0.5％(w/w)的量存在。
组合物(例如，其中至少一种化合物处于悬液中)可包含一种或多种表面活性剂，所述表面活性剂起到促进药物颗粒溶解于组合物的含水相的作用。例如，所用表面活性剂的量为其在混合期间不会产生泡沫的量。药学上可接受的表面活性剂的实例包括脂肪醇、酯和醚，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚乙二醇醚(macrogolethers)和泊洛沙姆。基于组合物的总重量计，表面活性剂可以介于约0.01-10％(w/w)，例如0.01-0.75％(w/w)，例如约0.5％(w/w)的量存在。
可包含一种或多种渗透压调节剂以得到与体液，例如，鼻腔流体相同的渗透压，产生减少水平的刺激。药学上可接受的渗透压调节剂的实例包括，但不限于，氯化钠、右旋糖、木糖醇、氯化钙、葡萄糖、甘油和山梨醇。如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.1-10％(w/w)，例如4.5-5.5％(w/w)，例如约5.0％(w/w)的量包含渗透压调节剂。
可通过加入合适的缓冲剂，例如，柠檬酸钠、柠檬酸、氨丁三醇、磷酸盐例如磷酸氢二钠(例如十二水合物、七水合物、二水合物和无水形式)或磷酸钠和它们的混合物缓冲本发明的组合物。
如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.1-5％(w/w)，例如1-3％(w/w)的量包含缓冲剂。
掩味剂的实例包括三氯蔗糖(sucralose)、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、甘油、玉米糖浆、阿司帕坦(aspartame)、乙酰舒泛钾、木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、甘草酸铵、祝马丁、纽甜(neotame)、甘露醇、薄荷醇、桉树油、樟脑、天然增香剂、人造增香剂，及它们的组合。
可包含一种或多种助溶剂以帮助提高药品化合物和/或其它赋形剂的溶解性。药学上可接受的助溶剂的实例包括，但不限于，丙二醇、二丙二醇、乙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(例如PEG300或PEG400)和甲醇。在一个实施方案中，助溶剂是丙二醇。
如果存在，基于组合物的总重量计，可以0.05-30％(w/w)，例如1-25％(w/w)，例如1-10％(w/w)的量包含助溶剂。
吸入给药的组合物包含通过加压泵或吸入器例如，贮罐式干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预计量的多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压气雾吸入器、雾化器或吹入器给予呼吸道的含水、有机或含水/有机混合物、干粉或晶体组合物。合适的组合物含有针对此用途作为稀释剂或载体的水，并可拥有常规赋形剂例如缓冲剂、渗透压调节剂等。也可通过雾化给予鼻和呼吸道的其它区域含水组合物。这类组合物可为由压力装置(pressurisedpacks)例如，采用合适的液化推进剂 的计量剂量吸入器传递的含水溶液剂或混悬剂或喷雾剂。
局部地给予鼻(例如，为治疗鼻炎)或给予肺的组合物包括通过加压泵传递到鼻腔的加压喷雾剂组合物和含水组合物。未加压并适于局部给予鼻腔的组合物具有重要意义。合适的组合物含有针对此用途作为稀释剂或载体的水。给予肺或鼻的含水组合物可具有常规赋形剂例如缓冲剂、渗透压调节剂等。也可通过雾化给予鼻含水组合物。
可典型地采用液体分配器向鼻腔传递液体组合物。液体组合物可含水或不含水，但一般含水。这类液体分配器可具有分配喷嘴或分配孔，当使用者向液体分配器的泵装置施压时，液体组合物的计量剂量通过喷嘴或分配孔分配。这类液体分配器通常带有多个计量剂量的液体组合物的贮罐，当泵相继运动时，可分配各剂量。分配喷嘴或孔可被构型为插入使用者的鼻孔，以将液体组合物喷雾分配进鼻腔。上述类型的液体分配器描述和图示于国际专利申请公布号WO2005/044354(Glaxo Group Limited)中。分配器具有覆盖排液装置的外壳，排液装置具有装在容纳液体组合物的容器上的压缩泵。外壳具有至少一个可用手指操作的侧操作杆，它可相对于外壳向内移动，以通过凸轮向上移动外壳内的容器，使泵压缩并经外壳的鼻喷嘴自泵体泵出经计量剂量的组合物。在一个实施方案中，液体分配器具有图示于WO2005/044354的图30-40的通用的类型。
还可通过如国际专利申请公布号WO2007/138084(Glaxo Group Limited)中所公开的，例如，如参照它的图22-46所公开的，或者如联合王国专利申请号GB0723418.0(GlaxoGroup Limited)中所公开的，例如，如参照它的图7-32所公开的泵，传递含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含水组合物。所述泵可通过如GB0723418.0的图1-6中所公开的致动器启动。
为用于吸入器或吹入器，经吸入局部传递至肺的干粉组合物，例如，可以例如明胶的胶囊剂和药筒，或者以层压铝箔的泡罩呈现。粉末剂混合组合物通常含有为吸入式(I)化合物或其药学上可接受的盐 和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)，例如，单-、二-或多糖(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。除药物和载体外，干粉组合物还可包含其它赋形剂(例如，三元试剂(ternary agent)，例如糖酯，例如纤维二糖八乙酸酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁。
在一个实施方案中，适于吸入给药的组合物可加入多个密封剂量容器内，所述剂量容器由固定于合适吸入装置内部的药物包提供。如本领域所知道的那样，容器可破裂、可剥离或可以其它方式一次打开一个容器，且各剂量的干粉组合物通过用吸入装置的吸口吸入给予。药物包可呈多种不同形式，例如圆盘形或压延条(elongate strip)。典型的吸入装置有GlaxoSmithKline出售的DISKHALERTM和DISKUSTM装置。
还可提供作为吸入装置中的散装(bulk)贮库的可吸入干粉组合物，该装置配有用于计量从贮库至吸入通道的组合物剂量的计量器，其中经计量的剂量通过患者在装置的吸口吸入而被吸入。这类示例性市售的装置有TURBUHALERTM(AstraZeneca)、TWISTHALERTM(Schering)和CLICKHALERTM(Innovata)。
可吸入干粉组合物的另一种传递方法是用于以胶囊剂(每个胶囊一个剂量)来提供组合物的计量剂量，然后通常在需要时再由患者将胶囊装入吸入装置。装置有破裂、刺穿或以其它方式打开胶囊的工具，以便当他们在装置的吸口吸入时，能将剂量送入患者的肺。作为已上市这类装置的实例，可介绍的有ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline)和HANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim)。
适用于吸入的加压喷雾剂组合物可为混悬剂或溶液剂，并可含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和合适的推进剂，例如，氟烃或含有氢的含氯氟烃或它们的混合物，尤其是氢氟烷(hydrofluoroalkanes)，特别是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或它们的混合物。例如，如WO94/21229和WO98/34596(Minnesota Mining和Manufacturing Company)中所描述的那样，气雾剂组合物可任选包括本领域熟知的其 它组合物赋形剂，例如表面活性剂，例如油酸、卵磷脂或低聚乳酸(oligolactic acid)或其衍生物，和助溶剂，例如乙醇。加压组合物通常会保存在用阀(例如，计量阀)封闭着的小罐(例如，铝罐)中，并与装配有吸口的致动器装配在一起。
例如，可用水性或油性基质(外加合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂)配制软膏剂、霜剂和凝胶剂。因此，这样的基质，例如，可包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油，例如花生油或蓖麻油或溶剂，例如聚乙二醇。根据基质的性质，可用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚甲烯(carboxypolymethylene)和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油基酯和/或非离子乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
可借助于任何合适的粉末基质，例如，滑石、乳糖或淀粉，形成外用的粉末剂。可用还包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水性或非水性基质配制滴剂。
例如，可通过使组合物进入贴剂或将活性组分传入皮肤的其它装置(例如，加压气体装置)，将式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制为用于经皮传递。
针对口腔给药，组合物可呈按常规方法配制的片剂或锭剂形式。
还可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐配制成例如，含有常规栓剂基质，例如，可可油或其它甘油酯的栓剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可配制为通过大剂量推注或连续输注用于胃肠外给药，并可呈现为单位剂量形式，例如配制为安瓿、小瓶、小体积输注液或预充满注射器，或作为具有加入的防腐剂的多剂量容器。组合物可呈含水或不含水溶媒中的溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，并可含有配方剂，例如，抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂，和/或渗透压调节剂。作为选择，活性成分可呈在使用前用合适 的溶媒，例如无菌、无热原水构成的粉末形式。可通过将无菌粉末无菌地装入各个无菌容器，或通过将无菌溶液无菌地装入各容器并冻干，制备干固体形式。
还可将式(I)化合物及其药学上可接受的盐与作为辅药的疫苗一起配制，以调节它们的活性。这样的组合物可含有与具有辅药活性的一种或多种组分，包括但不限于，铝盐、油乳剂和水乳剂、热休克蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂，例如，CpGDNA或类似药剂、细胞因子，例如，GM-CSF或IL-12或类似药物在一起的抗体或抗体片段或抗原组分，包括但不限于蛋白质、DNA、活或死细菌和/或病毒或病毒样颗粒。
可单独或与其它治疗剂联合使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它药用活性剂可一起或分开给予，当分开给予时，可同时或以任何顺序相继给药。为实现想要的联合治疗效果，将选择式(I)化合物或其药学上可接受的盐和其它药用活性剂的量和相关的给药时机。式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂的联合给药可同时给予包含两种化合物的整体药用组合物，或者各包含一种化合物的分开的药用组合物。作为选择，可按相继的方式，单独地联合给药，其中先给予一种治疗剂，再给予其它第二种，或者反之亦然。这类相继给药可在时间上相距不久或相距长久。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与用来预防或治疗病毒感染的一种或多种药剂一起使用。这类药剂的实例包括，但不限于，聚合酶抑制剂，例如，WO2004/037818-A1中所公开的那些，以及WO2004/037818和WO2006/045613中所公开的那些；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626以及WO2006/018725、WO2004/074270、WO2003/095441、US2005/0176701、WO2006/020082、WO2005/080388、WO2004/064925、WO2004/065367、WO2003/007945、WO02/04425、WO2005/014543、WO2003/000254、 EP1065213、WO01/47883、WO2002/057287、WO2002/057245中所公开的那些，和类似药剂；复制抑制剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似药剂；蛋白酶抑制剂，例如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、膦沙那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；和类似药物；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫西他滨和类似药物；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似药物；进入抑制剂，例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似药物；整合酶抑制剂，例如，L-870、180和类似药物；出芽抑制剂，例如，PA-344和PA-457和类似药物；趋化因子受体抑制剂，例如，维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427，857)、TAK449及WO02/74769、WO2004/054974、WO2004/055012、WO2004/055010、WO2004/055016、WO2004/055011和WO2004/054581中所公开的那些，和类似药物；神经氨酸苷酶抑制剂，例如CS-8958、扎那米韦、奥塞米韦、培拉米韦和类似药物；离子通道阻断剂，例如金刚烷胺或金刚乙胺和类似药物；和干扰RNA和反义寡核苷酸和例如ISIS-14803和类似药物；具有未确定作用机理的抗病毒剂，例如WO2005/105761、WO2003/085375、WO2006/122011中所公开的那些、利巴韦林和类似药物。式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可与可用于预防或治疗病毒感染的一种或多种其它药物，例如免疫治疗剂(例如，干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗药和类似药物)；和治疗疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂例如皮质甾 类或NSAIDs(非类固醇类抗炎剂)和类似药物联合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病的一种或多种其它药物，例如：抗原免疫治疗剂、抗组织胺药、类固醇、NSAIDs、支气管扩张药(例如，β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱)、甲氨蝶呤、白三烯调节剂和类似药物；单克隆抗体治疗剂，例如，抗-IgE、抗-TNF、抗-IL-5、抗-IL-6、抗-IL-12、抗-IL-1和类似药物；受体治疗剂，例如，依那西普(entanercept)和类似药物；抗原非特异性免疫治疗剂(例如，干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗药、TLR激动剂和类似药物)联合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与可用于预防或治疗癌症的一种或多种其它药物，例如化学治疗剂，例如烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂和类似药物；单克隆抗体疗法，例如曲妥珠单抗、吉妥珠单抗和其它类似药物；和激素疗法，例如他莫昔芬、戈舍瑞林和类似药物联合使用。
根据本发明的组合物还可单独或与至少一种其它治疗剂联合用于其它治疗领域，例如胃肠疾病中。根据本发明的药用组合物。还可与基因替换疗法联合使用。
在又一方面，本发明包括包含与至少一种其它治疗活性剂一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合。
为了使用，可便利地使上述组合呈药用组合物形式，因而，包含与至少一种药学上可接受的稀释剂或它们的载体在一起的如上定义的组合的药用组合物代表本发明的又一方面。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将视一些因素而定。例如，接受者的人种、年龄和体重，需要治疗的准确病症及其严重性，组合物的性质和给药途径都是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医生确定。无论如何，治疗罹患缺陷病人的本发明化合物的有效量通常应该介于每日0.0001-100mg/kg接受者体重的范围内。 更通常地，有效量应该介于每日0.001-10mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg的成人，每日的实际用量的一个实例将通常介于7-700mg。对于鼻内和吸入给药途径，对于70kg成人的典型剂量应该介于每日1微克-1mg范围内。可以每日单一剂量或每日多次(例如2、3、4、5或更多次)的分剂量给予该量，以使每日的总剂量相同。可按式(I)化合物或其药学上可接受的盐本身的有效量的比例确定式(I)化合物的药学上可接受的盐的有效量。对于治疗本文所述的其它疾病，类似的剂量应该是适当的。
也可按任何适当的频率，例如，每周1-7次给予式(I)化合物及其药学上可接受的盐。准确的剂量方案当然应取决于各因素，例如治疗指征、患者的年龄和病况和所选择的具体的给药途径。
药用组合物可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单一剂量形式。根据要治疗的疾病、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可含有(作为非限制性实施例)0.5mg-1g的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。优选的单位剂量组合物是含有如本文上述的日剂量或分剂量或其适当部分的活性成分的那些组合物。可通过制药领域熟知的任何方法制备这样的药用组合物。
因此，本发明还提供一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供制备这样的药用组合物的方法，它包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合。
除非上下文另有需要，遍及说明书和随后的权利要求书的词‘包括’和变体，例如，‘包含’和‘含有’应被理解为暗示包含所述整数或步骤或整数组(group of integers)，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
可通过下述的方法，制备式(I)化合物及其盐，这构成本发明的其它方面。
因此，本发明提供式(I)化合物的制备方法，该方法包括使式(II)化合物去保护：
其中R1、m和n如前文对式(I)化合物的定义，和R2是C1-6烷基，随后如果需要，进行一种或多种以下任选的步骤：
(i).除去任何必需的保护基；
(ii).制备这样形成的化合物的盐。
例如，在合适的酸溶液，例如盐酸的1，4-二氧杂环己烷溶液的存在下，使式(II)化合物溶解于合适的溶剂，并在适当的温度，例如环境温度下搅拌适当的时间段，例如12-24小时。在减压下除去溶剂，使残余物溶解于合适的溶剂，例如甲醇中，再装载于离子交换柱，例如氨基丙基SPE柱。用合适的溶剂，例如甲醇洗脱该柱，除去溶剂，得到式(I)化合物。
可通过式(III)化合物：
其中R1和m如前文对式(I)化合物所定义，R2如前文对式(II)化合物所定义，X是离去基团，例如卤代基团，例如溴代或氯代，与式(IV)化合物反应：
其中n如对式(I)化合物所定义，制备式(II)化合物。
例如，使式(III)化合物、式(IV)化合物和合适的碱，例如N，N-二异丙基乙胺溶解于合适的溶剂，例如DMF中，并在适当的温度例如50-60℃下加热适当的时间段，例如46-50小时。如需要，加入额外的式(IV)化合物和碱，在适当的温度例如50-60℃下加热反应混合物适当的时间段，例如46-50小时。再用常规方法，例如通过在合适的有机溶剂和水之间分配，随后分离有机相，除去溶剂，如需要时进行纯化，自反应物中萃取产物。
可通过使式(V)化合物，例如式(V)化合物的盐，例如三氟乙酸盐：
其中R1如前文对式(I)化合物所定义，和R2如前文对式(II)化合物所定义，与式(VI)化合物反应：
其中m如前文对式(I)化合物所定义和X如前文对式(III)化合物所定义，制备式(III)化合物。
例如，使式(V)化合物的三氟乙酸盐和合适的碱，例如碳酸钾悬浮于合适的溶剂，例如DMF中，并在适当的气氛，例如氮气氛围下加热至适当的温度，例如50-60℃，持续适当的时间段，例如20-120分钟。使混合物冷却至适当的温度，例如环境温度，加入式(VI)化合物，于环境温度下继续搅拌适当的时间段，例如18-24小时。在减压下蒸发溶剂，使残余物分配于合适的溶剂，例如DCM和水之间。再自有机相分离粗产物，经常规技术例如柱层析法纯化。
作为选择，可通过式(V)化合物，例如式(V)化合物的盐，例如三氟乙酸盐，其中X是溴代的式(VI)化合物和式(IV)化合物按‘一釜法’反应，制备式(II)化合物。
例如，使式(V)化合物的三氟乙酸盐溶解于合适的溶剂，例如DMF中，加入合适的碱，例如碳酸钾。在适当的气氛，例如氮气氛围下，在适当的温度，例如45-60℃下，搅拌反应混合物适当的时间段，例如1-2小时，再冷却至适当的温度，例如环境温度。再加入其中X是溴代的式(VI)化合物，在搅拌适当的时间段，例如40-60分钟后，加入在合适的溶剂，例如DMF中的式(IV)化合物和合适的碱，例如三乙胺。再搅拌反应混合物适当的时间段，例如12-24小时。除去溶剂，将残余物分配在合适的有机溶剂，例如二氯甲烷和水之间。经常规方法分离和经例如层析法纯化式(II)的粗产物。
可在合适的酸例如三氟乙酸的存在下，通过使式(VII)化合物去保护：
其中R1如前文对式(I)化合物所定义，R2如前文对式(II)化合物所定义，P是保护基，例如四氢-2H-吡喃-2-基，制备式(V)化合物的盐。
例如，将合适的酸，例如三氟乙酸加至式(VII)化合物在适当溶剂，例如甲醇中的溶液中。于适当温度，例如环境温度下搅拌混合物适当的时间段，例如48-72小时。然后，在用合适的溶剂例如乙酸乙酯稀释前，在减压下浓缩反应混合物。过滤所生成的混合物，并用小体积的合适的溶剂，例如乙酸乙酯洗涤，直到滤液为无色的。先后在空气和减压下干燥残余物，得到的式(V)化合物的盐。浓缩滤液，用小体积合适的溶剂，例如乙酸乙酯稀释浓缩物，然后过滤并干燥，得到第二份式(V)化合物的盐。
通过使式(IX)化合物：
其中，R1如前文对式(I)化合物的定义，P如前文对式(VII)化合物的定义，与合适的卤化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺反应，随后与醇盐阴离子例如甲醇盐阴离子反应，再在合适的酸例如三氟乙酸的存在下分离，也可制备式(V)化合物的盐，例如三氟乙酸盐。
例如，在适当的温度，例如环境温度下，向在合适的无水溶剂，例如无水氯仿中的式(IX)粗化合物的溶液中经合适的时间段，例如5分钟分批加入合适的卤化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺。在适当的温度，例如环境温度下，搅拌溶液适当的时间段，例如25-35分钟。再用水洗涤反应混合物，经例如，通过疏水玻璃料干燥有机相，在减压下浓缩。使所生成的固体溶解于合适的无水溶剂，例如无水甲醇中，在适当的温度，例如环境温度下，在惰性气氛例如氮气氛围下，加入合适的醇盐，例如甲醇钠的甲醇溶液。用所连接的冷凝器在适当的温度例如60-70℃下加热反应混合物适当的时间段，例如12-18小时。然后冷却反应混合物并在减压下浓缩。再于合适的溶剂，例如乙酸乙酯中后处理残余物，倒入合适的含水介质，例如饱和氯化铵水溶液中。分离有机层，进一步用水洗涤，例如经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。在适当的温度，例如环境温度下，向该物质在合适的无水溶剂，例如无水甲醇中的溶液中加入合适的酸，例如三氟乙酸。搅拌反应适当的时间段，例如25-35小时，并在减压下浓缩，得到式(V)化合物。
可通过使式(VIII)化合物：
其中，R1如前文对式(I)化合物的定义，P如前文对式(VII)化合物的定义，和Q是卤原子，例如溴原子，与醇盐阴离子，例如甲醇盐阴离子反应，制备式(VII)化合物。
例如，将式(VIII)化合物在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液与合适的醇盐，例如甲醇钠在合适的溶剂，例如甲醇中的溶液一起加热至回流一适当的时间段，例如4-5小时。在减压下浓缩反应混合物，并分配于合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯和合适的含水介质例如饱和氯化铵水溶液之间。分离有机相，例如用盐水洗涤，经例如通过疏水玻璃料干燥。再于减压下除去溶剂，得到式(VII)化合物。
可通过式(IX)化合物与合适的卤化剂，例如，N-溴代琥珀酰亚胺的反应，制备式(VIII)化合物。
例如，使式(IX)化合物溶解于合适的溶剂，例如氯仿中并冷却至适当的温度，例如0-0.5℃。向该溶液加入合适的卤化剂，例如，N-溴代琥珀酰亚胺，同时保持温度低于约3℃。在适当的温度，例如2-3℃下搅拌溶液适当的时间段，例如30-45分钟，再加热至适当的温度，例如环境温度，并搅拌适当的时间段，例如5-7小时。再用水洗涤反应混合物，干燥并用例如，疏水玻璃料自含水相分离有机相。然后除去有机溶剂，粗产物经例如层析法纯化，得到式(VIII)化合物。
可通过使式(X)化合物：
其中，P如前文对式(VII)化合物的定义和T是合适的离去基团，例如 卤原子，例如氯原子或氟原子，与在式(IIIS)溶剂中制备的式(XIII)化合物的溶液反应，制备其中R1是C1-6烷氧基的式(IX)化合物：
R1-M (XIII)
R1-H (XIIIS)
在式(XIII)中，R1是C1-6烷氧基和M是合适的碱金属配体例如钠，其中，在式(XIIIS)中的R1基团与在式(XIIIS)溶剂中的R1基团相同。
例如，将式(XIII)化合物，例如，叔丁醇钠加至式(XIIIS)溶剂中。搅拌混合物直到均匀，再加入式(VII)化合物。加热反应混合物至适当的温度，例如100℃适当的时间段，例如12-18小时。在减压下基本除去溶剂，并分配在合适的溶剂，例如乙醚和水之间。分离有机相，用其它溶剂再萃取含水相。再分离各有机层，合并，用合适的干燥剂例如无水硫酸镁干燥。经过滤除去干燥剂，在减压下自产物中除去溶剂，得到其中R1是C1-6烷氧基的式(IX)化合物。
可经式(X)化合物与式(XIV)化合物的反应，制备其中R1是C1-6烷基氨基的式(IX)化合物：
R1-H(XIV)
其中R1是C1-6烷基氨基。
例如，在适当的温度，例如环境温度，合适的惰性气氛，例如氮气氛围下，将式(XIV)化合物加至式(X)化合物在合适的无水溶剂，例如无水乙二醇中的溶液中。在适当的温度例如110-130℃下加热反应混合物适当的时间段，例如12-18小时。再将反应冷却至适当的温度，例如环境温度，经合适的溶剂例如乙酸乙酯稀释，并经水洗涤。有机层经合适的干燥剂，例如无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，生成其中R1是C1-6烷基氨基的式(IX)化合物。
可通过使式(XI)化合物：
其中，P如前文对式(VII)化合物的定义，和T如前文对式(X)化合物的定义，V是合适的离去基团，例如卤原子，例如氯原子，与氨的醇溶液，例如氨的异丙醇溶液反应，制备式(X)化合物。
例如，在适当的温度，例如50-60℃下，将式(XI)化合物与氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液一起加热适当的时间段，例如5-6小时。再于适当的温度，例如环境温度下放置反应混合物适当的时间段，例如12-18小时。加入额外量的氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液，以破碎所生成的块状物，加热反应混合物又一时间段，例如8-10小时，直到反应完成。将水加至反应混合物中，过滤除去固体，用合适的洗涤介质，例如异丙醇和水的混合物洗涤，然后通过例如抽吸下风干干燥，得到第一份式(X)化合物。将滤液放置又一时间段，例如12-18小时，过滤分离所生成的第二份式(X)化合物，并干燥。
通过使式(XII)化合物：
其中，T如前文对式(X)化合物的定义和V如前文对式(XI)化合物的定义，与式(XV)化合物反应：
PU-H(XV)
其中，PU是保护基P的合适的前体(precursor)，例如3，4-二氢-2H-吡喃基，随后与氨的醇溶液，例如氨的异丙醇溶液反应，也可制备式(X)化合物。
例如，将对甲苯磺酸单水合物加到式(XII)化合物在合适的无水溶 剂，例如无水乙酸乙酯中的溶液中。将反应混合物加热至适当的温度，例如50-60℃并加入式(XV)化合物。在适当的温度例如50-60℃下搅拌反应适当的时间段，例如1-2小时，在减压下除去溶剂。在适当的惰性气氛，例如氮气氛围下，在适当的温度，例如60-70℃，用所连接的冷凝器，加热所生成的固体在氨的醇溶液，例如2M氨的异丙醇溶液中的悬液适当的时间段，例如4-5小时。将反应混合物倾入水中并冷却适当的时间段，例如12-18小时。经过滤分离所生成的沉淀，干燥，得到式(X)化合物。
通过使式(XIA)化合物：
其中T是氟原子，与合适的保护剂，例如甲硅烷基化试剂，例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺反应，随后使被保护的式(XIA)化合物与式(XVE)化合物反应，也可制备式(X)化合物：
PU-E(XVE)
其中，PU是保护基P的合适的前体，例如3，4-二氢-2H-吡喃和E是酰氧基，例如乙酰氧基。
例如，将合适的保护剂，例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加至经搅拌的式(XIA)化合物，例如2-氟-1H-嘌呤-6-胺在合适的无水溶剂，例如无水乙腈中的悬液中，将所生成的混合物加热至回流适当的时间段，例如2-3小时。然后冷却反应混合物至适当的温度，例如0-5℃。再缓慢加入式(XVE)化合物，例如醋酸四氢吡喃酯在合适的无水溶剂，例如无水乙腈中的溶液，随后逐滴加入Lewis酸，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。将反应温度调节至适当的温度，例如8-15℃，持续搅拌又一时间段，例如1-2小时。然后加入1M碳酸钠猝灭混合物。 搅拌下冷却有机层至0℃。沉淀出的固体再经例如过滤收集并干燥。
可通过式(XII)化合物与式(XV)化合物的反应制备式(XI)化合物。
例如，向式(XII)化合物先后加入合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯，和对甲苯磺酸。加热混合物至适当的温度，例如50-60℃，然后加入3，4-二氢-2H-吡喃。再于适当的温度，例如50-60℃下加热反应混合物适当的时间段，例如4-5小时。在减压下自反应混合物除去溶剂，生成式(XI)化合物。
缩写词
下表提供如本文中所用的某些缩写词的定义。应意识到，该表并不是穷举的，而不在下文中所定义的那些缩写词的意义对本领域技术人员而言是显而易见的。
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
ISCO Companion 可购自Presearch Limited，Basingstoke，Hants.，RG248PZ，UK的装配有经紫外吸收进行流分分析的自动快速层析法装置。
MDAP HPLC 采用双溶剂梯度的C18柱的反相HPLC和电喷雾质谱流分分析。
SPE 固相萃取
MeOH 甲醇
mins 分钟
Stripped 在减压下除去溶剂
TFA 三氟乙酸
iPr 异丙基
t-Bu 叔丁基
Ms 甲磺酰基
Ac 乙酰基
n-Bu 正丁基
Ph 苯基
rt 室温
前述合成方法概述于流程1。
流程1
流程1的各合成步骤的典型反应条件提供如下：
A 二氢吡喃/对甲苯磺酸，例如，50℃下3-6小时。
A1 二氢吡喃/对甲苯磺酸，例如，50℃下1小时，然后氨/iPrOH，例如，60℃下4小时，然后加入水并经12-18小时冷却至环境温度。
A2 MeCN中的BSA，回流，冷却至0℃，然后MeCN中的THP 乙酸酯，加热至10℃，然后NaHCO3(水溶液)
B 氨/iPrOH，例如，50℃下5小时，然后环境温度下12-18小时，然后50℃下9小时。
C 对于X＝NH，RA＝C1-6烷基：RANH2/乙二醇，例如，120℃下12-18小时。
对于Z＝O，RA＝C1-6烷基：RAONa/BuOH/二甲氧基乙烷，例如，93-110℃下12-18小时。
C1 CHCl3中NBS，例如，0-5℃下30分钟，然后环境温度下0.5-1小时，然后，例如，在N2/60-70℃下NaOMe/甲醇/12-18小时，然后例如，环境温度下TFA/MeOH，18-65小时。
D CHCl3中NBS，例如，0-5℃下30分钟，然后环境温度下36-48小时。
E NaOMe/MeOH，例如，回流4-6小时。
F TFA/MeOH，例如，环境温度下18-65小时。
G K2CO3/DMF，然后50℃下1-1.5小时，再加入(VI)，搅拌40min，然后加入(IV)/Et3N，然后环境温度下18小时。
G1 K2CO3/DMF，然后N2，50℃下30分钟，然后环境温度下加入(VI)，搅拌20小时。
G2 DMF中的溶液与N，N-二异丙基乙胺一起，然后50℃下48小时，再加入更多(IV)，然后再于50℃下48小时。
H HCl/甲醇，然后环境温度下18小时。
式(IV)、(VI)、(XIA)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)化合物或者是文献中已知的，或者可从商业途径，例如从Sigma-Aldrich，UK得到，或可用根据已知程序，例如合成方法的标准参考教材，例如，J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，6版(2007)，WileyBlackwell或综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)(Trost B.M.和Fleming I.，(编辑)，Pergamon Press，1991)中所公开的那些程序类似地制备，当它涉及这类程序时，各通过引用结合于本文。
本文所描述的可在合成途径中采用的其它保护基的实例及其去除方法可发现于T.W.Greene‘有机合成中的保护基’，第4版，J.Wiley和Sons，2006中，当它涉及这类程序时，通过引用结合于本文。
对于前述任何反应或方法，可分别采用常规加热和冷却方法，例如调节温度的油浴或调节温度的加热块(hot-blocks)和冰/盐浴或干冰/丙酮浴。可采用常规分离方法，例如自含水或非含水溶剂中萃取或萃取到含水或非含水溶剂中。可采用干燥有机溶剂、溶液或萃取物的常规方法，例如，与无水硫酸镁或无水硫酸钠一起晃动，或通过疏水玻璃料。如需要，可采用常规纯化方法，例如结晶和层析，例如二氧化硅层析法或反相层析法。可采用常规溶剂，例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丁醇或它们的含水混合物进行结晶。应意识到，可通过反应监测技术，例如薄层层析法和LC-MS典型地确定具体的反应时间、温度。
在适当的情况下，可采用常规程序，例如，非对映异构体衍生物的分级结晶或手性高效液相色谱(手性HPLC)制备作为单独异构体的本发明化合物的各异构体形式。
可采用常规方法，例如，X-射线结晶，确定化合物的绝对立体化学。
通过参考，但决不受限于，以下实施例说明本发明的各个方面。
通用实验详述
采用来自高级化学开发公司，多伦多，安大略，M5H2L3，加拿大的ACD/NamePRO6.02化学命名软件，命名化合物。
如本文所述，LCMS系统A-D的实验详情如下：
系统A
柱：50mm x2.1mm ID，1.7m Acquity UPLC BEH C18
流速：1mL/min.
温度：40℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：0.1％v/v甲酸的水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统B
柱：30mm x4.6mm ID，3.5μm Sunfire C18柱
流速：3mL/min.
温度：30℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：0.1％v/v甲酸的水溶液
B：0.1％v/v甲酸的乙腈溶液
系统C
柱：50mm x2.1mm ID，1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流速：1mL/min.
温度：40℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
B：乙腈
系统D
柱：50mm x4.6mm ID，3.5μm XBridge C18柱
流速：3mL/min.
温度：30℃
UV检测范围：210-350nm
质谱：经采用交替扫描正负模式电喷雾电离的质谱分光仪纪录。
溶剂：A：10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10
B：乙腈
典型地采用预装硅胶柱进行层析纯化。Flashmaster II是自动的多用户快速层析系统，可购自Argonaut Technologies Ltd，它采用一次性 的正常相固相萃取(SPE)柱(2g-100g)。它提供四个一组的即时(on-line)溶剂混合，以便使梯度方法能够进行。采用控制溶剂、流速、梯度分布和收集条件的多功能开放存取软件排列试样。该系统配有Knauer可变波长UV-检测器和两个Gilson FC204流分流分收集器，能自动进行峰采集(peak cutting)、收集和跟踪。
在30-40℃下，用购自Radleys Discovery Technologies Saffron Walden，Essex，CB113AZ，UK的GreenHouse Blowdown系统，采用氮气流除去溶剂。
在全部以400MHz运行的Bruker DPX400或Bruker Avance DRX或Varian Unity400分光计上，以CDCl3或DMSO-d6纪录1H NMR谱。所用内标为四甲基硅烷或残余的质子化溶剂，对于CDCl3为7.25ppm或对于DMSO-d6为2.50ppm。
在下文给出的条件下进行质量控制的自制备型HPLC。紫外检测是来自210nm-350nm波长的平均化信号，采用交替扫描正和负模式电喷雾电离的质量分光计纪录质谱。
方法A
方法A在环境温度下用XBridge C18柱(典型地150mm x19mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝10mM碳酸氢铵水溶液，用氨溶液调节至pH10。
B＝乙腈。
方法B
方法B在环境温度下用Sunfire C18柱(典型地150mm x30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
方法C
方法C在环境温度下用Sunfire C18柱(典型地150mm x30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v三氟乙酸的水溶液
B＝0.1％v/v三氟乙酸的乙腈溶液。
方法D
方法D在环境温度下用Atlantis C18柱(典型地100mm x30mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液
B＝0.1％v/v甲酸的乙腈溶液。
方法E
方法E在环境温度用Supelcosil ABZ+Plus柱(典型地100mm x21.2mm i.d.5μm装填直径)进行。所用溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸的水溶液
B＝乙腈∶水95∶5+0.05％甲酸
实施例
中间体1：2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向2，6-二氯嘌呤(25.0g)(可得自例如Aldrich，UK)中先后加入乙酸乙酯(260ml)和对甲苯磺酸(0.253g)。加热混合物至50℃，再加入3，4-二氢-2H-吡喃(16.8g)。然后于50℃下加热反应混合物4小时。真空蒸发反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(36.9g)。
1H NMR(CDCl3)：8.35(1H，s)，5.77(1H，dd)，4.20(1H，m)，3.79(1H，m)，2.20-1.65(6H，m).
中间体2：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
于50℃加热与2M氨的异丙醇(250ml)溶液一起的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(36.9g)5小时。环境温度下放置过夜后，加入额外量的2M氨的异丙醇(100ml)溶液，以破碎所生成的块状物，加热反应混合物另外9小时直到反应完成。向反应混合物加入水(70ml)滤去黄色固体。用异丙醇∶水(5∶1(v/v)，60ml)洗涤固体，然后在抽吸下风干，得到第一份产物。放置过夜后再过滤滤液以分离沉淀，真空干燥两份固体。第一份是纯的，而第二份物质显示有极少量的杂质(分离出的宽峰信号3.5ppm在第一份产物中未见到)，然而在别的方面是相同的。第一份固体(28.4g)，第二份固体(3.42g)。
1H NMR(CDCl3)：8.01(1H，s)，5.98(2H，宽s)，5.70(1H，dd)，4.16(1H，m)，3.78(1H，m)，2.15-1.60(6H，重叠m).
中间体2(供选择的方法)：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向2，6-二氯嘌呤(25g)(可得自例如Aldrich，UK)的无水乙酸乙酯(200ml)溶液加入对甲苯磺酸单水合物(235mg)。加热反应至50℃和一次性加入3，4-二氢-2H-吡喃(18.1ml)。50℃下搅拌反应1小时，在减压下除去溶剂。这样得到黄色固体。在氮气，60℃下用所连接的冷凝器加热该固体(约36g)在2.0M氨的异丙醇(460ml)中的悬液4小时。将反应倾入水(50ml)中，并冷却过夜。过滤沉淀，用旋转蒸发器干燥(60℃)30min，得到呈浅白色固体的标题化合物31g(93％，2个步骤)。
MS计算值(C10H12ClN5O)+＝254，256
MS实测值(电喷雾)：(M)+＝254，256(3∶1)
1H NMR((CD3)2SO)：δ8.43(1H，s)，7.82(2H，s)，5.55(1H，dd)，4.00(1H，m)，3.69(1H，m)，2.21(1H，m)，1.95(2H，m)，1.74(1H，m)，1.56(2H，m).
中间体3：2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向丁-1-醇(76mL)中分批加入叔丁醇钠(15.2g)(注意：反应混合物变热)。在2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10.0g)加至所生成的浅黄色溶液前，搅拌上述反应物直到均匀(约15min)。再彻夜加热反应混合物至100℃。在分配在乙醚和水之间前，汽提反应混合物，以尽可能多地除去丁-1-醇。分离乙醚相，用乙醚进一步再萃取含水层。合并的有机层经硫酸镁(无水)干燥。滤去硫酸镁，汽提滤液，得到棕色粘性油，将它与甲苯共沸(3次)并在高真空下放置过夜，用二氯甲烷转移至新烧瓶，并汽提，在高真空下放置，得到呈棕色玻璃的标题化合物(9.45g)。
1H NMR(CDCl3)：7.85(1H，s)，5.92(2H，宽s)，5.64(1H，d)，4.32(2H，t)，4.14(1H，m)，3.75(1H，m)，2.10-1.95(3H，重叠m)，1.81-1.58(5H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体4：8-溴-2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(9.45g)溶解于氯仿(50ml)并冷却至0℃(冰浴)。向该溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.07g)，保持温度低于3℃。这样得到深绿色溶液，在加热至室温前，于2.5℃下搅拌30mins.，再搅拌6小时。用水(100ml，两次)洗涤反应混合物。用疏水玻璃料干燥/分离有机相，蒸发，得到茶褐色 胶，经采用0-50％乙酸乙酯：环己烷梯度洗脱的硅胶层析法(120g)(ISCO)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(8.37g)。
1H NMR(CDCl3)：5.61(1H，dd)，5.49(2H，宽s)，4.32(2H，m)，4.17(1H，m)，3.71(1H，m)，3.04(1H，m)，2.11(1H，宽d)，1.89-1.45(6H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体5：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将8-溴-2-(丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(8.37g)与在甲醇(14.4ml)中的25％甲醇钠和甲醇(65ml)一起加热至回流4.5小时。在减压下浓缩反应混合物，并分配在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间。分离有机相并重复萃取到乙酸乙酯中。合并有机相并用盐水洗涤(两次)。在分离含水相后，使有机相通过疏水玻璃料并蒸发，得到浅棕色胶，于高真空下放置，得到环境压力下塌陷成胶(7.34g)的泡沫(7.52g)，固化过夜，得到为黄色不定型固体的标题化合物。
MS计算值(C15H23N5O3)+＝321
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝322
1H NMR(CDCl3)：5.50(1H，dd)，5.17(2H，宽s)，4.29(2H，t)，4.12(3H，s和1H，m)，3.70(1H，m)，2.77(1H，m)，2.05(1H，m)，1.82-1.63(6H，重叠m)，1.50(2H，m)，0.97(3H，t).
中间体6：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
向2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺 (7.34g)的甲醇(100ml)溶液加入三氟乙酸(10ml)。环境温度下搅拌混合物过周末，得到悬液。在用乙酸乙酯(50ml)稀释之前，将反应混合物浓缩至小体积(稠糊状物)。过滤所生成的糊状物，并用小体积乙酸乙酯洗涤，直到滤液无色。风干再真空干燥残余的固体，得到为白色固体的标题化合物(6.20g)。浓缩先前得到的滤液，得到糊状物，用小体积乙酸乙酯(10ml)稀释，再如上所述般过滤和干燥。分离呈白色固体的该第二份产物(0.276g)。NMR表明两份产物相同。
MS计算值(C10H15N5O2)+＝237
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝238
1HNMR(CD3OD)：4.47(2H，t)，4.15(3H，s)，1.80(2H，m)，1.50(2H，m)，0.99(3H，t)(未观察到可替换的NH2、NH和COOH质子).
中间体7：N 2 -丁基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-26-二胺
室温和氮气下，向2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(10g)的无水乙二醇(50ml)溶液中一次性加入正丁胺(16ml)。120℃下彻夜加热反应。冷却反应物至室温，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(2x50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。这样得到为粘性绿色油的标题化合物(10.2g)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
MS计算值(C14H22N6O)+＝290
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝291
1H NMR((CD3)2SO)：δ7.8(1H，s)，6.6(2H，s)，6.2(1H，t)，5.4(1H，dd)，4.0(1H，m)，3.6(1H，m)，3.2(2H，m)，2.2(1H，m)，1.9(1H，m)，1.8(1H，m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，1.4(2H，m)，1.3(2H，m)，0.9(3H，t).
中间体8：N 2 -丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐
于室温下，5mins向粗制N2-丁基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(约10.2g)的无水氯仿(100ml)溶液分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.3g)。室温下搅拌黑色溶液30mins。用水(20ml)洗涤反应混合物。使有机相通过疏水玻璃料并真空浓缩。这样得到浅褐色固体，使其溶解于无水甲醇(100ml)，在室温、氮气下，一次性加入甲醇钠溶液(25重量％在甲醇中，24ml)。65℃下用所连接的冷凝器加热反应过夜。冷却反应物并真空浓缩。将所生成的橙色残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，并倾入饱和氯化铵水溶液(50ml)中。分离各有机层，进一步用水(50ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。室温下，向无水甲醇(70ml)中的该物质一次性加入三氟乙酸(7ml)。搅拌反应30小时并真空浓缩，生成深褐色固体。将其溶于乙醚(20ml)并研磨。过滤固体，得到为米色固体的标题化合物(3.3g，35％，4个步骤)。
MS计算值(C10H16N6O)+＝236
MS实测值(电喷雾)：(M+H)+＝237
1H NMR((CD3)2SO)：δ13.3-12.3(1H，br.m)，8.6-7.3(2H，m)，4.05(3H，s)，3.28(2H，m)，1.52(2H，m)，1.33(2H，m)，0.89(3H，t)(残余的可替换质子不明确).
中间体9：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
方法A
室温下，将叔丁醇钠(48.5g，505mmol)分批加入(S)-2-戊醇(185ml)(可得自，例如，Julich手性溶液(Julich Chiral Solutions)，Germany)中， 搅拌直到均匀(注意：反应是放热的)。加入2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(32g，126mmol)，70℃下加热反应混合物72小时。冷却反应至室温并分配在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之间。用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物，过滤固体物质。用乙醚再洗涤沉淀，合并滤液并蒸发。使粗制物质(约30g)溶解于DMSO∶甲醇(1∶1)并经采用25-65％乙腈(+0.1％TFA)-水(+0.1％TFA)梯度的反相(C18)柱(330g)，经8个柱体积的层析法纯化，立即用饱和碳酸钠水溶液中和各流分。合并各适当的流分，并分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。通过疏水玻璃料干燥有机相，过滤并蒸发，得到为浅乳白色泡沫的标题化合物(14.97g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.21min；MH+306
方法B
将叔丁醇钠(206g，2.144mol)加至在2L圆底烧瓶中的(S)-2-戊醇(720ml，6.58mol)(可得自，例如，Julich手性溶液(Julich Chiral Solutions)，Germany)中。50℃下搅拌混合物直到全部叔丁醇钠溶解。再经5mins分批加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130g，548mmol)。3小时后，LCMS分析表明完全消耗初始原料，将混合物倾入冰/水(3L)中，再用甲基叔丁基醚萃取。这导致乳剂形成，经Celite过滤混合物，分离有机相。含水层经固体NaCl处理，再经甲基叔丁基醚再萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，生成呈浅褐色胶的标题化合物(158.59g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.65min；MH+306
中间体10：8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
在低于5℃，氮气氛围下，经5mins，向2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(14.9g，48.8mmol)的氯仿(80ml)的搅拌溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.16g，68.3mmol)。在低于5℃下搅拌反应混合物5小时，再先后用饱和碳酸氢钠溶液(80ml)和水(80ml)洗涤。使泡沫溶解于DCM(50ml)并先后用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。用DCM(50ml)洗涤合并的含水相。合并的各有机层通过疏水玻璃料干燥，真空除去溶剂，生成呈橙色泡沫的标题化合物(18.5g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.06min；MH+384/386
中间体11：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 9H-嘌呤-6-胺
使8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(7.1g，18.48mmol)溶解于无水甲醇(70ml)并在氮气氛围下，逐滴加入甲醇钠(25％)的甲醇(8ml)溶液。90℃，氮气氛围下，将该溶液加热至回流4小时。加入额外的甲醇钠的甲醇溶液(25％溶液，3ml)，于60℃下进一步搅拌反应16小时。加入另一部分甲醇钠的甲醇溶液(25％溶液，5ml)，于90℃下进一步搅拌反应7小时。用旋转蒸发器除去溶剂，将粗产物分配在EtOAc(75ml)和饱和氯化铵溶液(75ml)之间。用盐水(75ml)洗涤有机层。用旋转蒸发器除去溶剂，生成呈浅橙色泡沫的标题化合物(6g)。
LCMS(系统C)：tRET＝1.14min；MH+336，337
中间体12：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
使2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(6g，17.89mmol)溶解于甲醇(50ml)。逐滴加入三氟乙酸(20.67ml，268mmol)，于20℃、氮气氛围下搅拌混合物72小时。真空除去溶剂，和所生成的固体经乙酸乙酯洗涤并过滤。滤液经汽提，残余物经乙酸乙酯洗涤。合并的固体残余物在真空炉中干燥2小时，得到为浅白色固体的标题化合物(5.3g)。
LCMS(系统C)：tRET＝0.76min；MH+252，253
中间体13：2-(丁氧基)-9-(3-氯丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
搅拌在无水DMF(50ml)中的2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(4.7g，13.38mmol)和碳酸钾(4.62g，33.4mmol)并于50℃、氮气下加热75mins。将混合物冷却至室温，再冷却至0℃，加入1-溴-3-氯丙烷(2.106g，13.38mmol)。于0-10℃下搅拌混合物约5小时，再加热至室温，当LCMS表明有约70％想要的产物时，进一步搅拌约40小时。放置混合物，用吸液管吸出上清液，在采用高真空泵的旋转蒸发器上于约23℃下蒸发溶剂。将氯仿和水加至搅拌的合并残余物中，采用疏水玻璃料分离各相。用另一部分氯仿再萃取含水层，在23℃，高真空下蒸发合并的氯仿萃取物，得到黄色固体(2.798g)。将该粗物质与得自两批类似制备的的类似物质(0.56g和0.995g)合并，经采用2∶1乙酸乙酯/氯仿作为洗脱液的硅胶快速柱层析法纯化，得到为浅白色固体的标题化合物(3.011g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.79min；MH+314，316
中间体14：2-(丁氧基)-9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(2g，5.69mmol)和碳酸钾(1.967g，14.23mmol)悬浮于DMF(20ml)中并在氮气下，加热至50℃30mins。冷却混合物至室温，加入1-溴-4-氯丁烷(0.656ml，5.69mmol)并于室温下持续搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物分配在DCM(40ml)和水(40ml)之间。采用疏水玻璃料分离各层，用DCM(10ml)洗涤含水层。真空浓缩经合并的各有机萃取物，得到粗物质，经采用以环己烷：乙酸乙酯0-100％梯度洗脱的FlashMaster(70g柱)的硅胶层析法经30mins纯化。含有各流分的产物经合并和蒸发，得到为白色固体的标题化合物(1.4g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.92min；MH+＝328，330
中间体15：2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(2g，5.69mmol)和碳酸钾(1.967g，14.23mmol)悬浮于DMF(20ml)并在氮气下加热至50℃1小时。冷却混合物至室温，加入1-溴-5-氯戊烷(0.75ml，5.69mmol)并在室温下持续搅拌18小时。将反应混合物分配在DCM(40ml)和水(40ml)之间，采用疏水玻璃料分离各层。再次用DCM(10ml)萃取含水层，合并的有机层经饱和氯化锂溶液洗涤、分离(疏水玻璃料)并真空 浓缩，得到为黄色油的标题化合物(1.946g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.58min；MH+＝342，344
中间体16：2-(丁氧基)-9-(5-氯己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
向2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(3g，8.54mmol)的DMF(30ml)溶液加入碳酸钾(2.95g，21.35mmol)，在60℃，氮气氛围下搅拌混合物1小时。再将混合物冷却至室温，加入1-溴-6-氯己烷(1.27ml，8.54mmol)，加热反应至50℃，在氮气氛围下搅拌过夜。反应混合物经水(约50ml)稀释，经乙酸乙酯(2x70ml)萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩滤液，得到橙色油(约3.5g)。将该原料溶解于二氯甲烷，经采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的Flashmaster II(70g氨基丙基柱)纯化60mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为黄色油的标题化合物，它被固化为浅黄色固体(1.2g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.59min；MH+＝356，358
中间体17：N 2 -丁基-9-(3-氯丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
使N2-丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(701mg，2.001mmol)和碳酸钾(690mg，4.99mmol)悬浮于DMF(10ml)中并在50℃、氮气下加热混合物2小时。冷却混合物，再加入1-溴-3-氯丙烷(198μl，2.002mmol)，环境温度下将反应混合物搅拌过夜。16小时后，使反应混合物分配在水和DCM(各25ml)之间。含水相经DCM(2x 20ml)进一步萃取。合并的DCM萃取物经硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到存在一些固体(0.76g)的为浅黄色油的不纯标题化合物，无需进一步纯化而使用。
LCMS(系统D)：tRET＝2.75min；MH+＝313，315
中间体18：N 2 -丁基-9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
使N2-丁基-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(5g，14.27mmol)和碳酸钾(4.93g，35.7mmol)悬浮于DMF(40ml)并在氮气下加热至50℃30mins。冷却混合物至室温，加入1-溴-4-氯丁烷(1.645ml，14.27mmol)并于室温下持续搅拌20小时。真空浓缩溶剂，将残余物分配在DCM(100ml)和水(100ml)之间。采用疏水玻璃料分离各层，用DCM(100ml)再萃取含水相。真空浓缩合并的有机萃取物，残余物经采用FlashMaster装置(100g二氧化硅柱)和采用DCM：甲醇0-25％梯度的层析法纯化40mins。合并想要的流分并真空浓缩，得到为黄色油的不纯的标题化合物(5.1g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.88min；MH+＝327，329
中间体19：9-(5-氯戊基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6- 胺
在60℃，氮气下，搅拌DMF(10ml)中的2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧 基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(600mg，1.642mmol)和碳酸钾(567mg，4.11mmol)1小时。当加入1-溴-5-氯戊烷(0.216ml，1.642mmol)和三乙胺(0.343ml，2.464mmol)时，冷却反应至室温，再于20℃，氮气下搅拌混合物16小时。然后混合物经水(10ml)和盐水(10ml)稀释，经DCM(2x10ml)萃取。蒸发合并的有机萃取物，使残余物溶解于DCM，经采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的Flashmaster II(70g氨基丙基柱)的柱层析法纯化40mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为黄色胶的标题化合物(430mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝4.15min；MH+＝356，358
中间体20：9-[3-(1-氮杂环丁烷基)丙基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6- 胺
使2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐(100mg，0.285mmol)溶解于DMF(1ml)中并加入碳酸钾(98mg，0.712mmol)。在50℃，氮气下搅拌反应混合物1小时，再冷却至室温。加入1，3-二溴丙烷(0.029ml，0.285mmol)，在进一步搅拌40mins后，加入DMF(1ml)中的氮杂环丁烷(0.038ml，0.569mmol)和三乙胺(0.079ml，0.569mmol)。然后搅拌反应混合物另外18小时。除去溶剂，将残余物分配在二氯甲烷(2ml)和水(2ml)之间。采用疏水玻璃料分离各层，用DCM(2ml)再萃取含水相。浓缩合并的有机萃取物，使残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1ml)并经MDAP(方法A)纯化。在氮气流下蒸发含有各流分的产物，得到为白色固体的标题化合物(13mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.07min；MH+＝335
中间体21：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，3-二溴丙烷和吡咯烷制备。
LCMS(系统C)：tRET＝0.60min；MH+＝349
中间体22：2-(丁氧基)-9-[3-(六氢-1H-氮杂-1-基)丙基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，3-二溴丙烷和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.24min；MH+＝377
中间体23：9-[4-(1-氮杂环丁烷基)丁基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6- 胺
使2-(丁氧基)-9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.305mmol)、氮杂环丁烷(0.021ml，0.305mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.107ml，0.610mmol)溶解于DMF(2ml)并在50℃下加热48小时。LCMS表明反应不完全，加入额外的氮杂环丁烷(0.021ml，0.305mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.107ml，0.610mmol)，于50℃下进一步加热反 应混合物48小时。再将混合物分配于DCM(4ml)和水(4ml)之间，采用疏水玻璃料分离各层。用DCM(4ml)再萃取含水相，浓缩经合并的有机萃取物，残余物经MDAP(方法A)纯化。在氮气流下蒸发含有各流分的产物，得到为透明胶的标题化合物(7.6mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.15min；MH+＝349
中间体24：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-吡咯烷基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲 酸盐
除伴随采用方法D质量控制自动制备(mass directedautopreparation)外，类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，4-二溴丁烷和吡咯烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.19min；MH+＝363
中间体25：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸 盐
除伴随先后采用方法A和方法D的后续质量控制自动制备外，类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，4-二溴丁烷和哌啶制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.22min；MH+＝377
中间体26：2-(丁氧基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌 呤-6-胺
类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，4-二溴丁烷和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.30min；MH+＝391
中间体27：9-[5-(1-氮杂环丁烷基)戊基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6- 胺
使2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.293mmol)、氮杂环丁烷(0.020ml，0.293mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.102ml，0.585mmol)溶解于DMF(2ml)并在50℃下加热72小时。真空除去溶剂，将残余物分配在DCM(5ml)和水(5ml)之间，采用疏水玻璃料分离各层。用DCM(5ml)再萃取含水相，浓缩经合并的有机萃取物，使残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1ml)，经MDAP(方法A)纯化。在氮气流下蒸发含有各流分的产物，得到为透明胶的标题化合物(6.8mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.26min；MH+＝363
中间体28：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-吡咯烷基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体27，自2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和吡咯烷制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.27min；MH+＝377
中间体29：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体27，自2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.33min；MH+＝391
中间体30：2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂 -1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌 呤-6-胺
除先后采用方法A、方法E经MDAP相继纯化之外，类似于中间体27，自2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.38min；MH+＝405
中间体31：2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1(2H)-吖辛因基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌 呤-6-胺
类似于中间体38，自2-(丁氧基)-9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和八氢吖辛因制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.45min；MH+＝419
中间体32：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体38，自2-(丁氧基)-9-(6-氯己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和吡咯烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.97min；MH+＝391
中间体33：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-哌啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体38，自2-(丁氧基)-9-(6-氯己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.12min；MH+＝405
中间体34：2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂 -1-基)己基]-8-(甲氧基)-9H-嘌 呤-6-胺
类似于中间体38，自2-(丁氧基)-9-(6-氯己基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.20min；MH+＝419
中间体35：N 2 -丁基-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺
使N2-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(192mg，0.547mmol)和碳酸钾(189mg，1.368mmol)悬浮于DMF(3ml)并加热至60℃1小时。冷却反应混合物至室温，加入1-溴-4-氯丁烷(0.063ml，0.547mmol)，进一步搅拌反应18小时。加入哌啶(0.054ml，0.547mmol)和三乙胺(0.076ml，0.547mmol)，加热反应混合物至60℃72小时。真空除去溶剂，将残余物分配在DCM(2ml)和水(2ml)之间。用DCM(2ml)再萃取含水相，浓缩经合并的有机萃取物。使残余物(约200mg)溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1ml)并经MDAP(方法A)纯化。真空蒸发含有各流分的产物，得到为黄色胶的不纯的标题化合物(106mg)，其无需进一步纯化而采用。
LCMS(系统B)：tRET＝1.11min；MH+＝376
中间体36：N 2 -丁基-9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤- 2，6-二胺
使N2-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(192mg，0.547mmol)和碳酸钾(189mg，1.368mmol)悬浮于DMF(3ml)中并加热至60℃下1小时。冷却反应混合物至室温，加入1-溴-4-氯丁烷(0.063ml，0.547mmol)并进一步搅拌反应18小时。加入六氢-1H-氮杂(54.2mg， 0.547mmol)和三乙胺(0.076ml，0.547mmol)，并加热反应混合物至60℃下18小时。真空除去溶剂，将残余物分配在DCM(5ml)和水(5ml)之间。用DCM(5ml)再萃取含水相，真空浓缩合并的有机萃取物。使残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(2ml)中，在2次注入中经MDAP(方法B)纯化。这样得到仍然不纯的物质(74mg)，经MDAP(方法A)再纯化。在氮气流下蒸发含有各流分的产物，得到为透明胶的标题化合物(13mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.12min；MH+＝390
中间体37：9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8- (甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
除先后采用方法B、方法A(x2)的三次相继的MDAP之外，类似于中间体36，自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1-溴-4-氯丁烷和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.41min；MH+＝405
中间体38：2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]- 9H-嘌呤-6-胺
使9-(5-氯戊基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(80mg，0.225mmol)、三乙胺(0.031ml，0.225mmol)和哌啶(0.045ml，0.45mmol)悬浮于DMF(3ml)并加热混合物至70℃18小时。除去溶剂，将残余物分配在DCM(4ml)和饱和碳酸氢钠(4ml)之间。进一步用DCM再萃取含水相，浓缩经合并的有机萃取物，使残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(1ml)并经MDAP(方法A)纯化。含有各流分的产物经合并且在氮气流下蒸发，得到标题化合物(47.2mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.11min；MH+＝405
中间体39：2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(975mL，3.988mol)加至在10L可控实验室反应器中的经搅拌的2-氟-1H-嘌呤-6-胺(200g，1.306mmol)(可得自，例如，AlliedSignal，US)在无水乙腈(4L)中的悬液中，将所生成的混合物加热至回流并保持该温度2小时。再对循环器重新编程，使反应混合物冷却至0℃。再经滴液漏斗缓慢加入醋酸四氢吡喃酯(描述于Tetrahedron Letters2006，47(27)，4741的制备)(282g，1.959mol)的无水乙腈(500ml)溶液，随后经滴液漏斗逐滴加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(283mL，1.567mol)。未观察到显著的放热。将循环器温度再调节至10℃并持续搅拌另外1小时。通过加入1M碳酸钠(4L)猝灭混合物。观察到固体沉淀，pH检测为碱性。将额外的水加至悬液(1L)中，一经放置，各层与含有显著固体无机物的含水层分开。大部分含水固体和无机固体被分离。有机层仍含有显著固体，边搅拌边冷却至0℃，以促进进一步沉淀。经过滤收集固体，用水彻底洗涤垫板，再于40℃下真空干燥过夜，得到为乳白色固体的标题化合物(152.8g)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.71min；MH+＝238
中间体40：2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
搅拌下，将叔丁醇钠(3.24g，33.7mmol)分批加至(2S)-2-丁醇(10g，135mmol)中。将2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2g，8.43mmol)加至所生成的悬液并加热混合物至50℃下6小时，那时LCMS表明完成反应。冷却后，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，并用水(50ml)洗涤，用乙酸乙酯(50ml)再次萃取含水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，用疏水玻璃料干燥，真空蒸发(62℃下，除去过量醇)。使残余物(2.52g)溶解于二氯甲烷，以采用Flashmaster II装置和用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的氨基丙基柱(110g)纯化60mins。各适当的流分经合并，真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(1.935g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.41min；MH+＝292
中间体41：8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
0-5℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.182g，6.64mmol)分批加至2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.935g，6.64mmol)的氯仿(50ml)溶液中。于0-5℃下搅拌所生成的绿色溶液1小时，在此期间，它变为红色，然后将混合物加热至室温并搅拌过夜。用水(2x20ml)洗涤所生成的绿色溶液，用疏水玻璃料分离，浓缩。使残余物溶解于二氯甲烷并经采用Flashmaster II装置和0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度的硅胶层析法(100g柱)纯化60mins。合并各适 当的流分，真空蒸发，得到为黄色泡沫的标题化合物(1.79g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.58min；MH+＝370/372
中间体42：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 9H-嘌呤-6-胺
使8-溴-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.79g，4.83mmol)溶解于甲醇(15ml)并加入甲醇(3.2ml，4.83mmol)中的25％甲醇钠，将该混合物加热至回流2.5小时。室温下，将反应混合物放置过夜，再真空浓缩，将残余物分配在二氯甲烷(40ml)和饱和氯化铵溶液(40ml)之间。采用疏水玻璃料分离各层，用二氯甲烷(40ml)再萃取含水相。真空浓缩经合并的各有机萃取物，得到为黄色泡沫的标题化合物(1.65g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.11min；MH+＝322
中间体43：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
类似于中间体12，自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.19min；MH+＝238
中间体44：9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6- 胺
类似于中间体18，自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备，以采用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度的氨基丙基(NH2)柱纯化。
LCMS(系统D)：tRET＝2.83min；MH+＝328/330
中间体45：2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将叔丁醇钠(4.86g，50.6mmol)分批加至(S)-2-己醇(12g，117mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(12ml)的经搅拌的混合物中。在氮气氛围下，将所生成的混合物加热至50℃，然后加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(3g，12.65mmol)。将所生成的混合物在50℃下维持20小时，其时LCMS表明反应完全。冷却混合物至室温并分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。先后用水(100ml)和饱和盐水(50ml)洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残余物溶解于二氯甲烷，用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的氨基丙基(NH2)柱(100g)纯化40mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(1.665g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.88min；MH+＝320
中间体46：8-溴-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
在氮气氛围下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.504g，8.45mmol)分批加至经搅拌的、在冰浴中冷却的2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.453g，7.68mmol)的氯仿(40ml)溶液中。3小时后，LCMS表明反应完成80％，加入更多N-溴代琥珀酰亚胺(0.68g)，进一步持续搅拌2小时。加入水(40ml)，采用疏水玻璃料分离各相。蒸发有机相，使残余物溶解于二氯甲烷，先后采用环己烷中0-100％乙酸乙酯梯度和0-20％甲醇(+1％三乙胺)梯度的氨基丙基(NH2)柱(100g)纯化60mins。合并各适当的流分，真空蒸发成呈白色泡沫的标题化合物(2.38g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.24min；MH+＝398/400
中间体47：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 9H-嘌呤-6-胺
将甲醇钠的甲醇(0.5M，20ml，10mmol)溶液加至8-溴-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.368g，5.95mmol)的甲醇(10ml)溶液中，回流下加热混合物5小时。加入更多的甲醇(4ml，2mmol)中的甲醇钠，进一步回流混合物2小时，再冷却并蒸发。将残余物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。有机相经分离，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使残余物溶解于二氯甲烷，采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液的氨基丙基(NH2)柱(100g)纯化40mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(1.725g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.06min；MH+＝350
中间体48：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(2.3ml，3.40g，29.9mmoi)加至经搅拌的8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.479g，4.23mmol)的甲醇(25ml)溶液中。在氮气氛围下，搅拌所生成的混合物66小时，然后蒸发，真空干燥，得到为白色固体标题化合物(1.65g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.14min；MH+＝266
中间体49：9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9H-嘌呤-6- 胺
类似于中间体44，自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.22min；MH+＝356/358
中间体50：2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
搅拌下，将叔丁醇钠(1.30g，13.53mmol)经5mins分批加至2-丙醇(16.95ml，220mmol)中。加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2g，8.43mmol)，50℃下加热并搅拌反应混合物4小时，然后冷却至室温。反应混合物再经乙酸乙酯(75ml)稀释，经水(3x25ml)洗涤，再次用乙酸乙酯(2x25ml)萃取经合并的各含水层。通过疏水玻璃料干燥经合并的各有机层，过滤，蒸发，得到浅白色的固体(2.30g)。使该物质溶解于二氯甲烷，并用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的氨基丙基SPE柱(70g)纯化。合并各适当的流分和蒸发，得到白色固体(1.6g)，经装填1∶1MeOH/DMSO和以水(+0.1％TFA)中的0-50％乙腈(+0.1％TFA)梯度的反相(C18)Flashmaster II系统的柱层析法进一步纯化40mins，将各流分收集在含有约2mL饱和碳酸氢钠水溶液的小瓶中。合并各适当的流分，经二氯甲烷(3x100mL)萃取。通过疏水玻璃料干燥经合并有机萃取物，蒸发，得到为白色固体的标题化合物(888mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.76min；MH+＝278
中间体51：8-溴-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
在0-5℃，氮气下，将N-溴代琥珀酰亚胺(604mg，3.39mmol)加至2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(888mg，3.20mmol)的氯仿(30ml)溶液中。0-5℃下搅拌混合物1小时，在此期间，其颜色变为红棕色，再将其加热至室温，进一步搅拌4小时。LCMS 表明反应不完全，加入更多的N-溴代琥珀酰亚胺(114mg，0.641mmol)室温下，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物再经氯仿(30ml)稀释，用水(2x20ml)洗涤，采用疏水玻璃料分离各层，蒸发有机层，得到红色固体(1.16g)。使该原料溶解于二氯甲烷并经采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液作为洗脱液的SPE柱(50g)硅胶层析法纯化。合并各适当的流分和蒸发，得到为浅黄色固体的标题化合物712mg。
LCMS(系统B)：tRET＝2.36min；MH+＝356/358
中间体52：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-6-胺
向经搅拌的8-溴-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(690mg，1.937mmol)的甲醇(15ml)悬液加入甲醇钠(甲醇中的30％重量/体积溶液，2.4ml)，50℃下加热反应混合物2小时。再加热反应混合物至70℃并搅拌2.5小时。蒸发溶剂，将残余物分配在饱和氯化铵水溶液(15ml)和乙酸乙酯(20mL)之间。分离各层，用额外的乙酸乙酯(2x10mL)萃取含水相，合并有机萃取物，通过疏水玻璃料干燥，蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(573mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.92min；MH+＝308
中间体53：2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1ml，12.98mmol)加至经搅拌的2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(568mg，1.848 mmol)的甲醇(10ml)溶液中，室温下将该混合物搅拌过夜。加入更多的三氟乙酸(0.2ml)，室温下进一步搅拌反应混合物1.5小时，再真空蒸发。用乙酸乙酯研磨固体残余物，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥过夜，得到为白色固体的标题化合物(405mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.02min；MH+＝224
中间体54：9-(5-氯戊基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体44，自2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-5-氯戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.93min；MH+＝328/330
中间体55：2-(环丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
室温下，将叔丁醇钠(3.31g，34.2mmol)分批加至环丁醇(10ml)中。混合物变得很稠，再加热至50℃。先后加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2g，8.43mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3ml)，50℃下搅拌混合物90mins，再冷却并分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间。经过滤除去未能溶解于任一相的沉淀。分离有机相，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到乳霜泡沫。使该物质溶解于二氯甲烷，以先后采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液和0-20％甲醇(+1％三乙胺)梯度液的氨基丙基(NH2)柱(110g)纯化40mins。合并各 适当的流分，真空蒸发，得到为浅白色固体的标题化合物(0.655g)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.98min；MH+＝290
中间体56：8-溴-2-(环丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.152g，6.47mmol)加至经搅拌的2-(环丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.248g，4.31mmol)的氯仿(15ml)溶液中。加热混合物至室温并放置过夜，其时加入水(15ml)并分离各相。用二氯甲烷萃取含水层，合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和蒸发，得到为橙色泡沫的标题化合物(1.79g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.72min；MH+＝368/370
中间体57：2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将8-溴-2-(环丁氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.79g，4.86mmol)溶解于无水甲醇(25ml)并在氮气下加入甲醇(2.274ml，9.72mmol)中的25％甲醇钠。67℃下加热混合物24小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯和水并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层两次以上，合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水渡硫酸镁干燥，蒸发，得到为乳白色泡沫的标题化合物(1.27g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.53min；MH+＝320
中间体58：2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(3ml，38.9mmol)加至2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(1.27g，3.98mmol)的甲醇(50ml)溶液，于20℃，氮气氛围下搅拌混合物21小时。真空除去溶剂，和用1，1-二甲基乙基甲基醚研磨残余固体，然后经过滤收集，真空干燥，得到为乳白色固体的标题化合物(1.0922g)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.17min；MH+＝236
中间体59：9-(4-氯丁基)-2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体44，自2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.76min；MH+＝326/328
中间体60：2-(环戊氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
将环戊醇(25ml，275mmol)加至叔丁醇钠(4.05g，42.2mmol)中，得到稠悬液，用1，2-二甲氧基乙烷(35ml)稀释，并加热至50℃。将2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2.5g，10.54mmol)加至所生成的溶液，再于氮气，50℃下搅拌20小时。冷却混合物，加入水和乙酸 乙酯。分离各层，再次用乙酸乙酯洗涤含水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并于40℃，减压下浓缩。将在环己烷(50ml)中的残余物装填到330g二氧化硅柱中，先用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱超过10个柱体积，再用乙酸乙酯中的0-30％甲醇梯度洗脱。合并含有产物的各流分和蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(2.51g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.51min；MH+＝304
中间体61：8-溴-2-(环戊氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体56，自2-(环戊氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.88min；MH+＝382/384
中间体62：2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体57，自8-溴-2-(环戊氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统C)：tRET＝1.11min；MH+＝334
中间体63：2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
类似于中间体58，自2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.27min；MH+＝250
中间体64：9-(4-氯丁基)-2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体44，自2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.90min；MH+＝340/342
中间体65：2-(环己氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
于室温下，将叔丁醇钠(3.29g，34.2mmol)分批加至环己醇(15ml)中。混合物变得极稠，加入更多的环己醇(10ml)并加热混合物至50℃。加入2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(2g，8.43mmol)，50℃下加热混合物1小时，然后加热至60℃并进一步加热2小时，此时，LCMS表明反应完成。冷却混合物至室温并分配在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间。分离有机相，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，在60℃水浴上蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，以先后采用 环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度和0-20％甲醇(+1％三乙胺)梯度的70g氨基丙基(NH2)柱纯化30mins。部分含有产物的各流分被环己醇污染，以采用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度的70g二氧化硅柱再纯化这些物质40mins。合并含有来自两次纯化的各流分的产物，真空蒸发，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(1.59g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.65min；MH+＝318
中间体66：8-溴-2-(环己氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(0.214g，1.2mmol)加至经搅拌的2-(环己氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.254g，0.80mmol)的氯仿(5ml)溶液中。于0℃下搅拌所生成的混合物1.5小时，再加热至室温并进一步搅拌2小时。加入水(5ml)并采用疏水玻璃料分离各相。蒸发有机相，使残余物溶解于二氯甲烷，用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液洗脱的70g氨基丙基(NH2)柱纯化40mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.252g)。
LCMS(系统B)：tRET＝2.83min；MH+＝396/398
中间体67：2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体57，自8-溴-2-(环己氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.86min；MH+＝348
中间体68：2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐
类似于中间体58，自2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.43min；MH+＝264
中间体69：9-(4-氯丁基)-2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺
类似于中间体44，自2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.05min；MH+＝354/356
中间体70：N 2 -[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
将含有二氯甲烷(11.12g含有约3.1g，35.6mmol的胺)的(2R)-2-戊胺的粗试样加至乙二醇(50ml)中的2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(5.00g，21.08mmol)悬液中。110℃下加热混合物20小时，再冷却至室温并分配在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。分离有机相，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，以采用0-100％乙酸乙酯-环己烷梯度的110g氨基丙 基(NH2)柱纯化40mins。合并各适当的流分和真空蒸发，用乙醚研磨残余物，经过滤除去某些不溶解初始原料。蒸发醚滤液，得到为浅白色泡沫的标题化合物(2.34g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.63min；MH+＝305
中间体71：8-溴-N 2 -[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺
于0℃，氮气氛围下，将N-溴代琥珀酰亚胺(2.08g，11.69mmol)分批加至经搅拌的N2-[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2.27g，7.46mmol)的氯仿(30ml)溶液中。搅拌反应混合物1.5小时，其时加入氯仿(20ml)和水(50ml)。混合后，采用疏水玻璃料分离各层，用额外部分的氯仿洗涤含水层，蒸发经合并的有机萃取物。使残余物溶解于二氯甲烷，以采用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的梯度液的110g氨基丙基(NH2)柱纯化40mins。合并各适当的流分，真空蒸发，得到为浅白色泡沫的标题化合物(0.846g)。
LCMS(系统D)：tRET＝3.05min；MH+＝383/385
中间体72：N 2 -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-2，6-二胺
将甲醇钠的甲醇(0.5M，9ml，4.5mmol)溶液加至8-溴-N2-[(1R)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(0.844g，2.20mmol)的甲醇(12ml)溶液中，回流下加热所生成的溶液23.5小时。再加入更多的在甲醇(0.5M，4.5ml)中的甲醇钠，进一步持续回流4小时。再次 加入更多的甲醇(0.5M，4.5ml)中的甲醇钠，进一步持续回流16.5小时，此时LCMS表明反应完成。冷却反应混合物至室温，蒸发，将残余物分配在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之间。用乙酸乙酯(75ml)再萃取含水相，用饱和盐水洗涤经合并的有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷，以先后采用环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度和0-20％甲醇(+1％三乙胺)梯度的100g氨基丙基(NH2)柱纯化15mins。合并含有产物的各流分，真空蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(0.614g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.83min；MH+＝335
中间体73：N 2 -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1ml，1.48g，7.08mmol)加至经搅拌的N2-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(0.613g，1.833mmol)的甲醇(10ml)溶液中。在氮气氛围下，搅拌所生成的混合物66小时，然后蒸发，得到为浅白色固体的标题化合物(0.690g)。
LCMS(系统D)：tRET＝1.89min；MH+＝251
中间体74：9-(4-氯丁基)-N 2 -[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二 胺
类似于中间体44，自N2-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤 -2，6-二胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.02min；MH+＝341/343
中间体75：N 2 -[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
类似于中间体70，自2-氟-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺和(2S)-2-戊胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.63min；MH+＝305
中间体76：8-溴-N 2 -[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6- 二胺
类似于中间体71，自N2-[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.05min；MH+＝383/385
中间体77：N 2 -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌 呤-2，6-二胺
将甲醇钠的甲醇(0.5M，13ml，6.5mmol)溶液加至8-溴-N2-[(1S)-1-甲基丁基]-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(1.26g，3.29mmol)的甲醇(10ml)溶液中，回流下加热所生成的溶液4小时。再加入更多 的在甲醇(0.5M，12ml，6mmol)中的甲醇钠，并进一步持续回流18小时。冷却混合物，蒸发，将残余物分配在乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)之间。用乙酸乙酯(75ml)再萃取含水相，合并的有机相经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，蒸发。残余物溶解于二氯甲烷，以先后采用环己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度和0-20％甲醇(+1％三乙胺)梯度的100g氨基丙基(NH2)柱纯化15mins。合并含有产物的各流分，真空蒸发，得到为白色泡沫的标题化合物(0.848g)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.83min；MH+＝335
中间体78：N 2 -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐
类似于中间体73，自N2-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝1.89min；MH+＝251
中间体79：9-(4-氯丁基)-N 2 -[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二 胺
类似于中间体44，自N2-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐和1-溴-4-氯丁烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.02min；MH+＝341/343
中间体80：9-(3-氯丙基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6- 胺
类似于中间体44，自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-3-氯丙烷制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.90min；MH+＝328/330
中间体81：9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6- 胺
类似于中间体14，自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐和1-溴-5-氯戊烷制备。
LCMS(系统A)：tRET＝1.00min；MH+＝342/344
中间体82：8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]- 9H-嘌呤-6-胺
除采用0-25％甲醇在二氯甲烷中的梯度液的二氧化硅纯化外，类似于中间体38，自9-(5-氯戊基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧 基}-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统A)：tRET＝0.61min；MH+＝391
中间体83：2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺，甲酸 盐
除随后先后采用方法A和方法D经MDAP纯化外，类似于中间体20，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1，3-二溴丙烷和哌啶制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.16min；MH+＝363
实施例1：6-氨基-9-[3-(1-氮杂环丁烷基)丙基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
将9-[3-(1-氮杂环丁烷基)丙基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(13mg，0.039mmol)溶解于甲醇(3ml)，加入1，4-二氧杂环己烷(0.243ml，0.972mmol)中的4M盐酸，室温下搅拌混合物18小时。真空除去溶剂，将残余物溶解于甲醇，并装入氨基丙基SPE柱(2g)中。经甲醇洗脱柱，除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(13mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.12min；MH+＝321
实施例2：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
将2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺(49mg，0.141mmol)溶解于甲醇(5ml)，加入1，4-二氧杂环己烷(0.879ml，3.52mmol)中的4M盐酸，室温下搅拌混合物5小时。真空除去溶剂，得到乳白色固体，将其溶解于甲醇并装入氨基丙基SPE柱(2g)中并用甲醇洗脱。蒸发溶剂，得到为白色固体标题化合物(43mg)。
LCMS(系统C)：tRET＝0.70min；MH+＝335
实施例3：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丙基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-9-[3-(六氢-1H-氮杂-1-基)丙基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.33min；MH+＝363
实施例4：6-氨基-9-[4-(1-氮杂环丁烷基)丁基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例1，自9-[4-(1-氮杂环丁烷基)丁基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.16min；MH+＝335
实施例5：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-吡咯烷基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-吡咯烷基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸盐制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.23min；MH+＝349
实施例6：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺甲酸盐制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.29min；MH+＝363
实施例7：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.37min；MH+＝377
实施例8：6-氨基-9-[5-(1-氮杂环丁烷基)戊基]-2-(丁氧基)-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮
类似于实施例1，自9-[5-(1-氮杂环丁烷基)戊基]-2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.25min；MH+＝349
实施例9：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-吡咯烷基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-吡咯烷基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.28min；MH+＝363
实施例10：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.35min；MH+＝377
实施例11：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂 -1-基)戊基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
方法A
类似于实施例2，自2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.55min；MH+＝391
方法B
类似于实施例19，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1-溴-5-氯戊烷和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.54min；MH+＝391
实施例12：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1(2H)-吖辛因基)戊基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-9-[5-(六氢-1(2H)-吖辛因基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝3.17min；MH+＝405
实施例13：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.47min；MH+＝377
实施例14：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-哌啶基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[6-(1-哌啶基)己基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.68min；MH+＝391
实施例15：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂 -1-基)己基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂-1-基)己基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.76min；MH+＝405
实施例16：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
将N2-丁基-9-(3-氯丙基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(250mg，0.8mmole)、哌啶(340mg，4mmole)和碘化钠(360mg，2，4mmole)在THF(8ml)中的混合物在回流下加热48小时。蒸发溶剂，残余物经制备型TLC纯化，再溶解于甲醇(5ml)。加入甲醇(0.5ml)中的氯化氢，室温下搅拌混合物16小时。再蒸发溶剂，通过加入碳酸氢钠溶液将残余物pH调节至7-8。将产物萃取进乙酸乙酯，蒸发萃取物，用制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(16mg)。
LCMS(系统A)：tRET＝0.55min；MH+＝348
实施例17：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例1，自N2-丁基-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝0.96min；MH+＝362
实施例18：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自N2-丁基-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.12min；MH+＝376
实施例19：6-氨基-2-(丁基氨基)-9-[5-(六氢-1H-氮杂 -1-基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
使N2-丁基-8-(甲氧基)-3H-嘌呤-2，6-二胺三氟乙酸盐(192mg，0.547mmol)和碳酸钾(189mg，1.368mmol)悬浮于DMF(3ml)并加热至60℃下1小时。冷却反应混合物至室温，加入1-溴-5-氯戊烷(0.072ml，0.547mmol)并进一步搅拌反应18小时。加入六氢-1H-氮杂(54.2mg，0.547mmol)和三乙胺(0.076ml，0.547mmol)，加热反应混合物至70℃下24小时。LCMS表明含MH+404的主要峰与N2-丁基-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺的形成一致。真空除去溶剂，将残余物分配在DCM(2ml)和水(2ml)之间。再次用DCM(2ml)含水层，浓缩经合并的有机萃取物，将残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(2ml)，经MDAP(方法C)纯化。蒸发含有各流分的产物，得到残余TFA盐，其LCMS表明可能在TFA的存在下浓缩时8-甲氧基已经经过水解。再次将该粗原料溶解于1∶1MeOH∶DMSO(2ml)，经MDAP(方法A)再纯化。含有各流分的产物在氮气流下被蒸发，得到为白色固体的标 题化合物(39mg)。
LCMS(系统B)：tRET＝1.18min；MH+＝390
实施例20：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例19，自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1-溴-4-氯丁烷和哌啶制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.38min；MH+＝377
实施例21：6-氨基-9-[4-(六氢-1H-氮杂 -1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.48min；MH+＝391
实施例22：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备如下：
将盐酸的二氧杂环己烷(4M，0.71ml)溶液加至2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺(0.046g，0.126mmol)的甲醇(3ml)溶液。室温下彻夜放置所生成的混合物，在氮气下泄料，将残余物溶解于甲醇，并装入2g氨基丙基SPE柱(用甲醇预处理)，用甲醇洗脱，在氮气下将所生成的溶液泄料，得到为黄色固体的标题化合物(40.97mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.70min；MH+＝391
将类似地制备的试样(1.7g)自乙酸乙酯(约50ml)再结晶。收集晶体，用冰冷的乙酸乙酯(15ml)洗涤，50℃下真空干燥3小时，得到为乳霜晶体固体的标题化合物(1.33g)。
熔点出现(DSC)：207.4℃(参见图2)
XRPD：(参见图1和表1)
实施例23：6-氨基-9-[5-(六氢-1H-氮杂 -1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基] 氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例19，自2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-1H-嘌呤-6-胺三氟乙酸盐、1-溴-5-氯戊烷和六氢-1H-氮杂制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.54min；MH+＝405
实施例24：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.27min；MH+＝363
也分离中间体8-甲氧基衍生物8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧 基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.56min；MH+＝377
实施例25：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.72min；MH+＝391
还分离中间体8-甲氧基衍生物8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基戊基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝3.01min；MH+＝405
实施例26：6-氨基-2-[(1-甲基乙基)氧基]-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢- 8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(5-氯戊基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.18min；MH+＝363
还分离中间体8-甲氧基衍生物2-[(1-甲基乙基)氧基]-8-(甲氧基)-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.43min；MH+＝377
实施例27：6-氨基-2-(环丁氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.24min；MH+＝361
还分离中间体8-甲氧基衍生物2-(环丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1- 哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.49min；MH+＝375
实施例28：6-氨基-2-(环戊氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.38min；MH+＝375
还分离中间体8-甲氧基衍生物2-(环戊氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.64min；MH+＝389
实施例29：6-氨基-2-(环己氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8- 酮
将碘化钠(0.006g，0.04mmol)加至9-(4-氯丁基)-2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺(0.103g，0.303mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.105ml，0.079g，0.609mmol)和哌啶(0.120ml，0.103g，1.215mmol)在DMF(1.5ml)中的经搅拌混合物。80℃下加热所生成的混合物20小时，此时，LCMS表明形成两种产物，一种对应于氯化物被哌啶取代，第二种对应于8-甲氧基部分伴随的水解。将反应混合物分配在二氯甲烷(6ml)和水(6ml)之间，采用疏水玻璃料分离各相。在氮气流下，在泄料池中，自有机相除去溶剂，将残余物溶解于1∶1MeOH∶DMSO(2ml)，通过质量控制自动制备(方法A)分离，得到为白色固体的标题化合物(16.6mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.53min；MH+＝389
还分离作为无色固体的中间体2-(环己氧基)-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-6-胺(55.2mg)。
LCMS(系统D)：tRET＝2.80min；MH+＝403
实施例30：6-氨基-2-{[(1R)-1-甲基丁基]氨基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-N2-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.47min；MH+＝376
还分离中间体8-甲氧基衍生物N2-[(1R)-1-甲基丁基]-8-(甲氧 基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.76min；MH+＝390
实施例31：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氨基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(4-氯丁基)-N2-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-2，6-二胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.47min；MH+＝376
还分离中间体8-甲氧基衍生物N2-[(1S)-1-甲基丁基]-8-(甲氧基)-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-9H-嘌呤-2，6-二胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.76min；MH+＝390
实施例32：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例29，自9-(3-氯丙基)-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9H-嘌呤-6-胺和哌啶制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.52min；MH+＝363
还分离中间体8-甲氧基衍生物2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-8-(甲氧基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺的试样。
LCMS(系统D)：tRET＝2.87min；MH+＝377
实施例33：6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二 氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自8-(甲氧基)-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统D)：tRET＝2.39min；MH+＝377
实施例34：6-氨基-2-(丁氧基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
类似于实施例1，自2-(丁氧基)-8-(甲氧基)-9-[3-(1-哌啶基)丙基]-9H-嘌呤-6-胺制备。
LCMS(系统B)：tRET＝1.23min；MH+＝349
同质多晶现象
根据以下方法，对6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮进行X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)。
XRPD
用配备X’Celerator检测器的PANalytical X’Pert Pro粉末衍射计采 集XRPD数据。采集条件为：辐射：Cu Kα，发电机电压(generator tension)：40kV，发电机电流：45mA，开始角度：2.0°2θ，结束角度：40.0°2θ，步长：0.0167°2θ。每步时间31.750s。通过将几毫克试样固定在Si wafer(零背景)板上，产生薄层粉末，制备试样。
特征峰位置和计算出的d-间隔概述于表1。采用Highscore软件自原始数据计算出这些。峰位置中的实验误差约为±0.1°2θ。峰相对强度随优选方向而变化。
表1
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌 呤-8-酮的固态形式1的特征XRPD峰位置
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的代表性XRPD衍射图显示于图1中。
DSC
采用TA Instruments热量计得到DSC差示热分析图。将试样称重至铝盘，盘盖放在顶部并略微错边(crimped)而不密封盘。采用10℃min-1的加热速度进行实验。
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的代表性DSC差示热分析图表示于图2中。
生物学数据
按照以下测定或类似测定测试本发明化合物的体外生物活性：
采用冷藏保存的人外周血单核细胞(PBMCs)介导干扰素-α的测定
化合物制备
将化合物溶解于DMSO。用DMSO制备2倍系列稀释剂，将0.25μl分配进384-孔透明Greiner聚丙烯板中。
PBMCs的制备
至多200ml的血样得自健康人供体。将25ml体积全血覆盖到Leucosep管中的15mlFicoll梯度液上，以1000g离心20min。小心地移去血浆/histopaque界面上的区带内细胞并用PBS洗涤两次(400g下离心5min以收获)。将最终的小丸悬浮于冷冻介质(90％热失活血清，10％DMSO)，至细胞浓度为4x107个细胞/ml。然后用速度控制冷冻机将再悬浮细胞冷藏保存(冷藏)，并贮存于-140℃下不超过4个月。
孵化和干扰素-α试验
试验前即时将冷藏保存的(冷藏)PBMCs小瓶快速在37℃水浴中融化。制备细胞在锥虫蓝中的1∶10稀释液并计数。再将PBMCs于生长培养基[含有10％胎牛血清(Invitrogen)、青霉素+链霉抗生物素(Gibco目录编号25030-024，1∶50)、L-谷氨酰胺2mM和1000单位/ml重组人IFN-γ(Preprotech目录编号300-02)的RPMI1640]中稀释至浓度1x106个细胞/ml，按50ul/孔分配至含有0.25μl DMSO或0.25μl DMSO中的试验化合物的384-孔透明Greiner聚丙烯板中。化合物的最高终浓度典型地为50uM或5uM(获得拟合高活性化合物的曲线)。于37℃，在5％CO2 中，孵化各板24h。
采用多同种型(multi-isoform)免疫测定确定PBMC上清液中IFN-α的量。在试验缓冲液(含有10％胎牛血清的RPMI1640，Invitrogen)中稀释抗人IFN-α的兔多克隆抗体(目录编号31101，Stratech Scientific)为1∶10000，将20μl加至MSD(Meso-Scale Discovery)单一小点样(single small-spot)384-孔GAR(山羊抗-兔抗体涂覆)板的各个孔中。室温下，在剧烈震摇下孵化该板1h。用PBS洗涤三次后，将20μl细胞上清液加至板的各孔中。然后，室温下，在剧烈震摇下孵化该板1h。将抗IFN-α的一对单克隆抗体(目录编号21100和21112，Stratech Scientific)用sulfo-TAG(MSD)标记，在测定缓冲液中稀释为1∶1000，按20μl加至板的各孔中。室温下，在剧烈震摇下进一步孵化该板1h。用PBS洗涤三次后，将30μl x2T缓冲液(MSD)加至各孔，用MSD Sector6000平板读出器读取平板。
将数据标准化为内板对照1uM瑞喹莫德(n＝16)和DMSO(n＝16)。从测试化合物的11个点，2倍系列稀释液，通过用ActivityBase的IRLS进行4参数曲线拟合，得到pEC50值。
结果
实施例 1-34的平均pEC50＞5.5。
采用新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)介导干扰素-α和TNF-α的试验
化合物制备
采用Biomek2000，将化合物溶解并系列稀释于DMSO中，得到100倍所需浓度范围。用Biomek FX将1ul测试化合物转移至96-组织培养板中。对各供体，按一式两份测定各化合物。各培养板含有作为标准的稀释系列的TLR7/8激动剂瑞喹莫德，而11列含有1μl200μM瑞喹莫德(给出2μM最终浓度，用来确定对瑞喹莫德的近似的最大响应)。
PBMCs的制备
来自两个人供体的血样被收集进肝素钠(10U/ml)中。将25ml体积 全血覆盖在Leucosep管中的15mls Histopaque上，以800g离心该管20min，小心地移去血浆/histopaque界面上的区带。以2500rpm离心所收集的细胞10min，使小丸再悬浮于补充有10％体积/体积的胎牛血清(FCS，低内毒素)100U/ml青霉素G、100μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺和1x非必需氨基酸)的10ml培养基(RPMI1640(低内毒素)中。采用锥虫蓝制备细胞的1∶20稀释液，采用血球计对细胞计数。稀释PBMCs，得到最终浓度2x106/ml，将100ul该细胞悬液加至含有1μl经稀释的测试化合物的各孔中。
孵化和干扰素-α和TNF-α的试验
在采用Biomek FX除去上清液试样之后，孵化细胞制备物24hr(37℃，95％空气，5％CO2)，用MSD(Mesoscale Discovery)电化学发光试验平台对IFN-α和TNF-α进行测定。类似于上述那样进行IFN-α试验。按照试剂盒使用说明书(目录编号K111BHB)进行TNF-α试验。
所释放的细胞因子表达为2μM瑞喹莫德对照物的百分比(11列)。相对化合物的浓度标绘出该百分比，通过非线性最小平方曲线拟合确定对响应的pEC50。对于IFN-α响应，通常选择4参数逻辑模型。对于其中得到明显最大响应(即，观察到响应中完全确定的稳定状态)的TNF响应通常也采用4参数模型。如果曲线的上部渐近线未充分界定，那么曲线拟合通常受限于100％的最大响应(即，囿于对2μM瑞喹莫德的响应)或受限于最高测试浓度的响应，如果它大于瑞喹莫德响应的话。一种或两种细胞因子的部分曲线是钟形的，钟形响应下坡(down slope)上的细胞因子数据(即，在这些给定最大响应之上的浓度)通常排除在拟合之外，通常将峰响应之上的即时浓度排除在外。因此，曲线拟合集中在剂量响应曲线的上坡(up slope)部分。
结果
实施例5和9表明，介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别＞7.5和＜5.5。实施例6、7、10-12、14和18表明介导IFN-α和TNF-α的平均pEC50s分别≥8和＜6。实施例13、15和20-23表明介导IFN-α和 TNF-α的平均pEC50s分别≥9和≤6。
采用来自特应性自愿者的新鲜人外周血单核细胞(PBMCs)的变应原驱动的细胞因 子试验
开发基于特应性人供体衍生的外周血单核细胞(PBMCs)与变应原，和测试化合物的共培养的测定法。培养5-6天后，对一系列细胞因子进行上清液测定。
化合物制备
将化合物溶解于DMSO，然后在0.04％DMSO的存在下，于生长培养基(补充有100U/ml青霉素G、100μg/ml链霉素、10mM L-谷氨酰胺的RPMI1640培养基)中系列稀释，得到4x想要的浓度范围。在所有浓度下，按一式三份对各化合物进行测定。
PBMCs的制备
将来自已知对Timothy草过敏的自愿者的去纤维蛋白(Defibrinated)人血以2500rpm离心15分钟。收集血清上层，56℃下热失活30分钟(HI-自体同源的血清)。将较低层细胞再悬浮于50ml PBS(+Ca+Mg)中，将25ml经稀释的血覆盖在50ml管中的20mlLymphoprep上，再于室温下以2500rpm离心20分钟。小心地移去血清/Lymphoprep界面上的区带。所收集的细胞经PBS洗涤并以4x106/ml再悬浮于含HI-自体同源血清的生长培养基中。在10ug/ml Timothy草抗原(Alk Abello)和200ul总体积中的适当浓度的测试化合物的存在下，将PBMCs以0.4x106个细胞/孔接种于平底96孔板上。
孵化和细胞因子试验
37℃下，在5％CO2中孵化各板至多6天。收获来自各孔的细胞培养物并在分析前于-20℃下贮存。对人TH1/Th2细胞因子，用Meso Scale Discovery10点样板检测上清液中的细胞因子和趋化因子。
在以上试验中，来自用取自三位过敏供体的PBMCs的各研究的数据表明，实施例22以剂量响应的方式减少Th2细胞因子IL-5和IL-13的生成，与变应原对照物相比，观察到0.04μM下的减少≥50％。
还在以下模型中对本发明实施例21和22进行体内生物学活性试验：
对小鼠鼻内给药后介导干扰素-α的试验
将化合物溶解于盐水中的0.2％吐温80，并在常规麻醉下鼻内给予(在两鼻孔间共5μl)雌BALB/c小鼠(n＝6)。给药后2小时使动物安乐死，取终点血样，用ELISA试验测量干扰素-α的血清水平。
在该模型中，实施例21表明干扰素-α的平均血清水平为20326pg/ml，实施例22表明干扰素-α的平均血清水平为21029pg/ml。在赋形剂处理的对照物中未检测到干扰素-α。
本发明提供了一组的以下技术方案：
1.一种式(I)化合物或其盐：
其中：
R1是C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或C3-7环烷氧基；
m是3-6的整数；
n是0-4的整数；
前提是，当m是3和n是1时，那么R1并非正丁氧基。
2.根据技术方案1的化合物或其盐，其中R1是正丁氧基。
3.根据技术方案1的化合物或其盐，其中R1是(1S)-1-甲基丁氧基。
4.根据技术方案1-3的任一项的化合物或其盐，其中m是4-6的整数。
5.根据技术方案1-4的任一项的化合物或其盐，其中n是2-4的整数。
6.选自下列的化合物或其盐：
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂-1-基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；
6-氨基-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
和它们的盐。
7.根据前述技术方案中任一项的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
8.一种化合物，其为6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其盐。
9.一种化合物，其为6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
10.根据技术方案1-6的任一项的化合物，其呈游离碱的形式。
11.一种化合物，其为呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
12.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
13.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗。
14.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
15.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
16.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
17.技术方案10-11的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
18.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘。
19.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗哮喘。
20.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案10-11的任一项所定义的化合物。
22.一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案10-11的任一项所定义的化合物。
24.一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗哮喘的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案10-11的任一项所定义的化合物。
26.一种药用组合物，其包含如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
27.一种药用组合物，其包含如技术方案10-11的任一项所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
28.一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。
29.一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和如技术方案10-11的任一项所定义的化合物的疫苗组合物。
本发明提供了另一组的以下技术方案：
1.一种式(I)化合物或其盐：
其中：
R1是C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基或C3-7环烷氧基；
m是3-6的整数；
n是0-4的整数；
前提是，当m是3和n是1时，那么R1并非正丁氧基。
2.根据技术方案1的化合物或其盐，其中R1是正丁氧基。
3.根据技术方案1的化合物或其盐，其中R1是(1S)-1-甲基丁氧基。
4.根据技术方案1-3的任一项的化合物或其盐，其中m是4-6的整数。
5.根据技术方案1-4的任一项的化合物或其盐，其中n是2-4的整数。
6.选自下列的化合物或其盐：
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂-1-基)己基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮，和；
6-氨基-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
和它们的盐。
7.根据前述技术方案中任一项的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
8.一种化合物，其为6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其盐。
9.一种化合物，其为6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮或其药学上可接受的盐。
10.根据技术方案1-6的任一项的化合物，其呈游离碱的形式。
11.一种化合物，其为呈游离碱的6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[5-(1-哌啶基)戊基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
12.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
13.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗。
14.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
15.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病和癌症。
16.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
17.技术方案10-11的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗变应性鼻炎。
18.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哮喘。
19.技术方案10-11的任一项所定义的化合物，其用于治疗哮喘。
20.一种治疗变应性疾病和其它炎性病症的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，或如技术方案10-11的任一项所定义的化合物。
21.一种治疗变应性鼻炎的方法，该方法包括给予有需要的病人治疗有效量的如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，或如技术方案10-11的任一项所定义的化合物。
22.一种药用组合物，其包含如技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
23.一种药用组合物，其包含如技术方案10-11的任一项所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
24. 一种治疗或预防疾病的方法，其包括给予患有或易患疾病的病人包含抗原或抗原组合物和如技术方案10-11的任一项所定义的化合物的疫苗组合物。
25.技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，或技术方案10-11的任一项所定义的化合物在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症的药物中的用途。
26.技术方案25的用途，所述用途为治疗变应性鼻炎。
27.一种药物组合，且包含技术方案1-9的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，或技术方案10-11的任一项所定义的化合物，以及至少一种其它治疗活性剂。

Claims (11)

1.一种式(IA)化合物或其盐：
(IA)
其中：
R1A是C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；
mA是3-6的整数；
nA是0-4的整数；
前提是，当m是3和n是1时，那么R1A并非正丁氧基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1A是正丁氧基。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1A是(1S)-1-甲基丁氧基。
4.选自下列的化合物或其盐：
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(1-吡咯烷基)己基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-(丁氧基)-9-[6-(六氢-1H-氮杂-1-基)己基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-9-[4-(1-哌啶基)丁基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
6-氨基-9-[4-(六氢-1H-氮杂-1-基)丁基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；和；
6-氨基-9-[5-(六氢-1H-氮杂-1-基)戊基]-2-{[(1S)-1-甲基丁基]氧基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮；
和它们的盐。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
6.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其呈游离碱的形式。
7.权利要求1-4的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性疾病和其它炎性病症、感染性疾病或癌症的药物中的用途。
8.权利要求1-4的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
9.权利要求1-4的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
10.一种药用组合物，其包含如权利要求1-4的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
11.一种药物组合，其包含权利要求1-4的任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。
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