MX2011001666A - Derivados de purina para usarse en el tratamiento de enfermedades alergicas inflamatorias e infecciosas. - Google Patents

Derivados de purina para usarse en el tratamiento de enfermedades alergicas inflamatorias e infecciosas.

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MX2011001666A
MX2011001666A MX2011001666A MX2011001666A MX2011001666A MX 2011001666 A MX2011001666 A MX 2011001666A MX 2011001666 A MX2011001666 A MX 2011001666A MX 2011001666 A MX2011001666 A MX 2011001666A MX 2011001666 A MX2011001666 A MX 2011001666A
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amino
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Charlotte Jane Mitchell
Keith Biggadike
Naimisha Trivedi
Xiao Qing Lewell
Stephen Allan Smith
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Glaxosmithkline Llc
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I): en la que R1 es alquil C1-6-amino, alcoxi C6-1 o cicloalquiloxi C3-7; m es un número entero que tiene un valor de 3 a 6; n es un número entero que tiene un valor de 0 a 4; y las sales de los mismos son inductores de interferón humano. Los compuestos que inducen interferón humano pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer, y también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas. (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE PURINA PARA USARSE EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ALERGICAS, INFLAMATORIAS E INFECCIOSAS Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, cáncer y como adyuvantes de vacunas.
Los vertebrados están constantemente amenazados por la invasión de microorganismos y han desarrollado mecanismos de defensa inmunitaria para eliminar patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmunitario comprende dos ramas: inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el sistema inmunitario innato, que está mediado por macrófagos y células dendríticas. La inmunidad adquirida implica la eliminación de patógenos en los estadios tardíos de infección y también permite la generación de memoria inmunológica. La inmunidad adquirida es sumamente específica debido al amplio repertorio de linfocitos con receptores específicos de antígeno que se han sometido a transposición de genes.
Se pensó originalmente que la respuesta inmunitaria innata no era específica, pero ahora se sabe que puede discriminar entre uno mismo y una variedad de patógenos. El sistema inmunitario innato reconoce microbios mediante un número limitado de receptores de reconocimiento de patrones (RRP) codificados en la línea germinal que tienen varias características importantes.
Los receptores similares a Toll (RST) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrones descritos en el hombre. Los RST se expresan predominantemente por células inmunítarias innatas en las que su función es monitorizar el entorno buscando síntomas de infección y, con la activación, movilizar los mecanismos de defensa que tienen como objetivo la eliminación de patógenos invasores. Las respuestas inmunitarias innatas tempranas provocadas por RST limitan la extensión de la infección, mientras que las citocinas y las quimiocinas pro-inflamatorias inducen a iniciar al reclutamiento y a la activación de células presentadoras de antígeno, células B y células T. Los RST pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunitarias adaptativas para dar protección apropiada mediante la activación de células dendríticas y la liberación de citocinas (A ira S. y col... Nat. Immunol. 2001: 2, 675-680). El perfil de la respuesta vista desde diferentes agonistas de RST depende del tipo de célula activada.
El RST7 es un miembro del subgrupo de RST (RST 3, 7, 8 y 9) localizado en el compartimento endosómico de células que se han especializado para detectar ácidos nucleicos no propios. El RST7 desempeña una función clave en la defensa antiviral mediante el reconocimiento de ARNcs (Diebold S.S. y col., Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y col., PNAS, 2004: 101, 5598-5603). El RST7 tiene un perfil de expresión limitado en el hombre y se expresa predominantemente por células B y células dendríticas plasmacitoides (CDp), y en un menor grado por monocitos. Las CD plasmacitoides son una población única de células dendríticas derivadas de linfáticas (0,2-0,8% de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) que son el tipo I primario de células productoras de interferón que segregan altos niveles de interferón-alfa (IFNa) e interferón-beta (IFNp) en respuesta a infecciones virales (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol. 2005: 23, 275-306).
Las enfermedades alérgicas están asociadas a una respuesta inmunitaria sesgada de Th2 a alérgenos. Las respuestas de Th2 están asociadas a niveles elevados de IgE que, mediante sus efectos sobre los mastocitos, promueve una hipersensibilídad a alérgenos, dando como resultado los síntomas observados, por ejemplo, en rinitis alérgica. En individuos sanos, la respuesta inmunitaria a alérgenos está más equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y células T reguladoras. Se ha mostrado que los ligandos de RST7 reducen la citocina Th2 y potencian la liberación de citocinas Th1 in vitro y mejoran las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en modelos de pulmón alérgico in vivo (Filt L. y col., J. All. Clin. Immunol. 2006: 118, 511-517; Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995; Tao y col., Chin. Med. J. 2006: 119, 640-648). Por tanto, los ligandos de RST7 tienen la posibilidad de reequilibrar la respuesta inmunitaria observada en individuos alérgicos y conducir a una modificación de la enfermedad.
Fundamentales para la generación de una respuesta inmunitaria innata eficaz en mamíferos son los mecanismos que provocan la inducción de interferones y otras citocinas que actúan en células para inducir varios efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de expresión génica anti-infecciosa, la activación de presentación de antígeno en células para impulsar una fuerte inmunidad específica de antígeno y la promoción de fagocitosis en células fagocíticas.
El interferon se describió en primer lugar como una sustancia que podría proteger células de infección viral (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). En el hombre, los interferones de tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por genes en el cromosoma 9 y que codifican al menos 13 isoformas de interferon alfa (IFNa) y una isoforma de interferon beta ( I F N ß ) . El IFNa recombinante fue el primer fármaco biológico autorizado y ha llegado a ser una terapia importante en infecciones virales y en cáncer. Además de actividad antiviral directa sobre células, se sabe que los interferones son potentes moduladores de la respuesta inmunitaria, actuando sobre células del sistema inmunitario.
Como una terapia de primera línea para la enfermedad por el virus de la hepatitis C (VHC), las combinaciones de interferones pueden ser sumamente eficaces en la reducción de la carga viral y en algunos sujetos en la eliminación de la replicación viral. Sin embargo, muchos pacientes dejarán de mostrar una respuesta viral sostenida y en estos pacientes no está controlada la carga viral. Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado puede asociarse a varios efectos adversos no deseados que se muestra que afectan el cumplimiento (Dudley T, y col., Gut. 2006: 55(9), 1362-3).
La administración de un compuesto de moléculas pequeñas que podría estimular la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la activación de interferones de tipo I y otras citocinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas que incluyen infecciones virales. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene la posibilidad de identificar compuestos que pueden ser útiles no sólo en enfermedades infecciosas, sino también en cáncer (Krieg. Curr. Oncol. Rep. 2004: 6(2), 88-95), enfermedades alérgicas (Moisan J. y col., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006: 290, L987-995), otras afecciones inflamatorias tales como enfermedad del intestino irritable (Rakoff-Nahoum S. Cell. 2004, 23, 118(2): 229-41) y como, adyuvantes de vacunas (Persing y col. Trends Microbiol. 2002: 10(10 supl.), S32-7).
En modelos animales, el imiquimod demostró actividades de adyuvante tanto tópicamente (Adams S. y col., J. Immunol. 2008, 181:776-84; Johnston D. y col., Vaccine, 2006, 24:1958-65) como sistémicamente (Fransen F. y col., Infect. Immun. 2007, 75:5939-46) . También se ha mostrado que el resiquimod y otros agonistas de RST7/8 relacionados muestran actividad de adyuvante (Ma R. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. y col., documento US2006045685 A1).
Los mecanismos que conducen a la inducción de interferones de tipo I sólo se entienden parcialmente. Un mecanismo que puede conducir a la inducción de interferón en muchos tipos de células es el reconocimiento de ARN viral de cadena doble mediante las helicasas de ARN RIG-I y MDA5. Se cree que este mecanismo es el mecanismo primario por el que los interferones son inducidos por la infección por el virus Sendai de células.
Otros mecanismos para la inducción de interferones son mediante acontecimientos de señalización dependientes de RST. En el hombre, las células dendríticas plasmacitoides (CDp) son células profesionales productoras de interferones, que pueden producir grandes cantidades de interferones en respuesta a, por ejemplo, infección viral. Se muestran que estas CDp expresan preferentemente RST7 y RST9 y la estimulación de estos receptores con ARN o ADN viral puede inducir respectivamente la expresión de interferón alfa.
Se han descrito agonistas de oligonucleótidos de RST7 y RST9 y agonistas basados en purina de moléculas pequeñas de RST7 que pueden inducir interferón alfa a partir de estos tipos de células en animales y en el hombre (Takeda K. y col., Annu. Rev. tmmunol. 2003: 21, 335-76). Los agonistas de RST7 incluyen compuestos de imidazoquinolina tales como imiquimod y resiquimod, análogos de oxoadenina y también análogos de nucleósido tales como loxoribina y 7-tia-8-oxoguanosina que desde hace tiempo se sabe que inducen interferon alfa. La publicación de solicitud de patente internacional número WO 2008/114008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd.) describe compuestos de 8-oxoadenina sustituidos en 9 como moduladores de RST7.
Queda poco claro cómo los compuestos similares a purina de moléculas pequeñas pueden inducir interferones de tipo I y otras citocinas ya que no se han identificado las dianas moleculares de estos inductores conocidos. Sin embargo, se ha desarrollado una estrategia de ensayo para caracterizar inductores de moléculas pequeñas de interferon humano IFNa (independientemente del mecanismo) que se basa en la estimulación de células de donantes humanos primarios con compuestos, y se describe en el presente documento.
Pequeña Descripción de la Invención Se ha mostrado que ciertos compuestos de la invención son inductores de interferon humano y pueden poseer un perfil mejorado con respecto a inductores conocidos de interferon humano, por ejemplo, potencia mejorada, y pueden mostrar selectividad mejorada para IFNa con respecto a TNFa. Por ejemplo, ciertos compuestos de la invención indican una selectividad superior a 1000 veces para la inducción de IFNa respecto a la inducción de TNFa. Los compuestos que inducen interferon humano pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, el tratamiento de enfermedades infecciosas y cáncer, y también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas.
Ciertos compuestos de la invención son potentes inmunomoduladores y, por consiguiente, debe procederse con cuidado en su manipulación.
Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula en la que: R es alquil Ci.6-amino, alcoxi C1-6 o cicloalquiloxi C3.7; m es un número entero que tiene un valor de 3 a 6; n es un número entero que tiene un valor de 0 a 4; con la condición de que, si m es 3 y n es 1, entonces R es distinto de n-butiloxi; y sales de los mismos.
En otra modalidad, R1 es alquil d.e-amino o alcoxi Ci.6- En otra modalidad, R1 es n-butilox¡.
En otra modalidad, R1 es n-butilamino.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1 -metilbutiloxi.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1 -metilpropiloxi.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1 -metilpentiloxi.
En otra modalidad, R es 1-metiletiloxi.
En otra modalidad, R1 es ciclobutiloxi.
En otra modalidad, R es ciclopentiloxi.
En otra modalidad, R1 es ciclohexiloxi.
En otra modalidad, R1 es (1 -metilbutilamino.
En otra modalidad, R1 es (1 S)-1 -metilbutilamino.
En otra modalidad, m es 3.
En otra modalidad, m es 4.
En otra modalidad, m es 5.
En otra modalidad, m es un número entero que tiene un valor de 4 a 6.
En otra modalidad, m es 6.
En otra modalidad, n es 0.
En otra modalidad, n es 1.
En otra modalidad, n es 2.
En otra modalidad, n es 3.
En otra modalidad, n es 4.
En otra modalidad, n es un número entero que tiene un valor de 2 a 4.
En otro aspecto, se proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I) siendo compuestos de fórmula (IA): en la que R1A es alquil C -6-amino o alcoxi C,.s; mA es un número entero que tiene un valor de 3 a 6; nA es un número entero que tiene un valor de 0 a 4; y sales de los mismos.
En otra modalidad, R1A es n-butiloxi.
En otra modalidad, R1A es n-butilamino.
En otra modalidad, R1A es (1 S)-1-met¡lbutiloxi.
En otra modalidad, R1A es (1 S)-1 -metilpropiloxi.
En otra modalidad, R1A es (1 S)-1-metilpentiloxi.
En otra modalidad, R1A es 1 -metiletiloxi.
En otra modalidad, R1A es (1 -metilbutilamino En otra modalidad, R A es (1 S)-1-metilbutilamino En otra modalidad, mA es 4.
En otra modalidad, rru es 5.
En otra modalidad, mA es 6.
En otra modalidad, nA es 0.
En otra modalidad, nA es 1.
En otra modalidad, nA es 2.
En otra modalidad, nA es 3.
En otra modalidad, nA es 4.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) y sales de los mismos como se definen anteriormente en el presente documento, en la que m es un número entero que tiene un valor de 4 a 6.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) y sales de los mismos como se definen anteriormente en el presente documento, con la condición de que se excluya 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1 - pirro lidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos, con la condición de que se excluyan 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-p¡peridinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona y sales de la misma.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) y sales de los mismos como se definen anteriormente en el presente documento, en la que m es un número entero que tiene un valor de 4 a 6 y se excluyen 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidiníl)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona y sales de la misma.
En otro aspecto, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) y sales de los mismos como se definen anteriormente en el presente documento, con la condición de que se excluyan 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-pirrolidin¡l)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona y 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona y sales de las mismas.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) se proporcionan en la siguiente lista, y forman un aspecto adicional de la invención: 6-amino-9-[3-(1-azetidinil)propil]-2-(butiloxi)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-pirrolidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; ' 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-9-[4-(1-azetidinil)butil]-2-(butiloxi)-7,9-díhidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-pirrolidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[4-(hexahidro-1H-azepin-1-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-9-[5-(1 - azetidinil)pentil]-2-(butiloxi)-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-pirrolidínil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[5-(hexahidro-1/-/-azepin-1-il)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amíno-2-(butiloxi)-9-[5-(hexahidro-1(2/-/)-azocinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(1 - pirro lidinil)hexil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(1-piperidinil)hexil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(hexahidro-1H-azepin-1-il)hexil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[3-(1-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[4-(hexahidro-1H-azepin-1-il)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butilamino)-9-[5-(hexahidro-1 H-azepin-1 - il)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -meti Ibuti l]oxi}-9-[4-( 1 -pi pe ridi n ¡ I) buti l]-7 , 9-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-9-[4-(hexahidro-1H-azepin-1-il)butii]-2-{[(1 S)-1-met!lbutil]-oxi}-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-9-[5-(hexahidro-1H-azepm-1-il)pentil]-2-{[(1S)-1-metilbutil]-oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}-9-[4-(1 - piperidinil)butil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 - metilpentil]oxi}-9-[4-(1 - piperidinil)butil]-7,9- dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-[(1-metiletil)oxi]-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(ciclobutiloxi)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(ciclopentiloxi)-9-[4-(1 - piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-¦ purin-8-ona; 6-amino-2-(ciclohexiloxi)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 -metilbutil]amino}-9-[4-(1 -piperid¡nil)but¡l]-719-dihidro-8/-/-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metil util]amino}-9-[4-( 1 -piperidinil)butil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metiibutil]oxi}-9-[3-(1-piperidinii)propil]-7,9-d'ihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, y 6-amino-2-(butiloxi)-9-[3-(1-piperidinil)propil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y sales de las mismas.
En otra modalidad, se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona o una sal de la misma.
En otra modalidad, se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra modalidad, se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona como una base libre.
Por tanto, se proporciona como otro aspecto de la invención un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en terapia.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, como una base libre, para uso en terapia.
Se apreciará que, cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se usan en terapia, se usan como un agente terapéutico activo.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona como una base libre para uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
Por tanto, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de asma.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piper¡dinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso en el tratamiento de asma.
Por tanto, también se proporciona 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]o i}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona como base libre para uso en el tratamiento de asma.
Por tanto, también se proporciona un adyuvante de vacuna que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a la enfermedad de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece o es susceptible a la enfermedad de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición inmunogénica que comprende un antígeno o composición de antígeno, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición de vacuna que comprende un antigeno o composición de antígeno, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Además, se proporciona el uso de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dih¡dro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Además, se proporciona el uso de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica.
Además, se proporciona el uso de 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica.
Además, se proporciona el uso. de 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -meíilbuttl]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihid ro-8 H-p u r i ?-8-ona como una base libre para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
Además, se proporciona el uso de 6-amino-2-{[( 1 S)- 1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
Además, se proporciona el uso de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 - piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz ' de 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8/--purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxí}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-amino-2-{[( 1 S)-1 - metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-díhidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, se proporciona un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre.
La invención proporciona en otro aspecto una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
La invención proporciona en otro aspecto una combinación que comprende 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)-pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
La invención proporciona en otro aspecto una combinación que comprende 6-a m i no-2-{[( 1 S)-1 - metí Ibuti l]oxi}-9-[5-(1 - piperid inicpentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)-pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)-pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como una base libre con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita en el presente documento, que constituye un aspecto adicional de esta invención.
Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), procedimiento . que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (II): en la que R1, m y n son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R2 es alquilo Ci.6, y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i). eliminar cualquier grupo protector necesario; (ii). preparar una sal del compuesto así formado.
La presente invención cubre todas las combinaciones de modalidades y aspectos descritos en el presente documento.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se describe en términos conocidos y apreciados por aquellos expertos en la materia. Para facilitar la referencia, en lo sucesivo se definen ciertos términos. Sin embargo, el hecho de que se definan ciertos términos no debe considerarse como indicativo de que los términos definidos se usan de un modo incoherente con el significado común o, alternativamente, que cualquier término que esté sin definir sea indeterminado o no se use dentro del significado normal y aceptado. Más bien, se cree que todos los términos usados en el presente documento describen la invención de forma que un experto pueda apreciar el ámbito de la presente invención. Se pretende que las siguientes definiciones aclaren, pero no limiten, los términos definidos.
Las referencias a 'alquilo' incluyen referencias a tanto isómeros alifáticos de cadena lineal como de cadena ramificada del alquilo correspondiente que contiene hasta seis átomos de carbono, por ejemplo hasta cuatro átomos de carbono o hasta dos átomos de carbono. Tales referencias a 'alquilo' también son aplicables cuando un grupo alquilo sea parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquilamino o alcoxí. Ejemplos de tales grupos alquilo y grupos que contienen grupos alquilo son alquilo Ci-6, alquil Ci.e-amino y alcoxi Las referencias a 'cicloalquilo' se refieren a grupos alquilo monocíclicos que contienen entre tres y siete átomos de carbono, por ejemplo cuatro átomos de carbono, o cinco átomos de carbono, o seis átomos de carbono. Tales referencias a 'cicloalquilo' también son aplicables cuando un grupo cicloalquilo sea parte de otro grupo, por ejemplo un grupo cicloalcoxi. Ejemplos de tales grupos cicloalquilo son ciclobuti lo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Las referencias a 'heterociclo' o 'heterociclilo' se refieren a un anillo alifático heterocíclico saturado monocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y un átomo heterogéneo, dicho átomo heterogéneo es nitrógeno. Tales anillos heterocíclicos son azetidina o azetidinilo, pirrolidina o pirrolidinilo, piperidina o piperidinilo, hexahidroazepina o hexahidroazepinilo, y octahidroazocina o hexahidro-(2H)-azocinilo.
Las referencias a 'halógeno' se refieren a yodo, bromo, cloro o flúor, normalmente bromo, cloro o flúor. Las referencias a 'halo' se refieren a yodo, bromo, cloro o flúor, normalmente bromo, cloro o flúor.
Debe entenderse que las referencias en el presente documento a compuestos de la invención significan un compuesto de fórmula (I) como la base libre, o como una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales farmacéuticamente aceptables y sales que pueden no ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles en la preparación de compuestos de fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales pueden derivarse de ciertos ácidos inorgánicos u orgánicos, o ciertas bases inorgánicas u orgánicas.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Ejemplos de sales son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge y col. J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).
Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, naftalensulfonato, y fenilsulfonato.
Las sales pueden formarse usando técnicas muy conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante precipitación en solución seguido por filtración, o mediante evaporación del solvente.
Normalmente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un ácido fuerte adecuado (tal como ácidos bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico), opcionalmente en un solvente adecuado tal como un solvente, orgánico, para dar la sal que normalmente se aisla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración.
Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solventes con altos puntos de ebullición y/o solventes con una alta propensión a formar enlaces de hidrógeno tales como agua, etanol, alcohol /so-propílico y /V-metiípirrolidinona pueden usarse para formar solvatos. Los procedimientos para la identificación de solvatos incluyen, pero no se limitan a, NMR y microanálisis. Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención. Como se usa en el presente documento, el término solvato engloba solvatos de tanto un compuesto de base libre como de cualquier sal del mismo.
Ciertos compuestos de la invención pueden contener átomos quirales y/o enlaces múltiples, y de ahí que puedan existir en una o más formas estereoisoméricas. La presente invención engloba todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, incluyendo isómeros ópticos, tanto si incluyen estereoisómeros individuales como si incluyen mezclas de los mismos que incluyen modificaciones racémicas. Cualquier estereoisómero puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de cualquier otro estereoisómero. Por ejemplo, cualquier isómero óptico puede contener menos del 10% en peso, por ejemplo menos del 5% en peso, o menos del 0,5% en peso, de su antípoda.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas. Se entenderá que la presente invención engloba todos los tautómeros de los compuestos de la invención tanto como tautómeros individuales como mezclas de los mismos.
Los compuestos de la, invención pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, estando todos incluidos dentro del ámbito de la presente invención. Son de interés particular la forma o formas polimórficas más termodinámicamente estables de los compuestos de la invención.
Las formas polimórficas de compuestos de la invención pueden caracterizarse y diferenciarse usando varias técnicas analíticas convencionales que incluyen, pero no se limitan a, difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMNes).
Se apreciará a partir de lo siguiente que dentro del ámbito de la invención están incluidos solvatos, hidratos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos.
Ejemplos de estados de enfermedad en los que los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen efectos posiblemente beneficiosos incluyen enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas y cáncer. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse probablemente como adyuvantes de vacunas.
Como moduladores de la respuesta inmunitaria, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles, de forma independiente o en combinación como un adyuvante, en el tratamiento y/o la prevención de trastornos mediados inmunológicamente que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y rinoconjuntivitis, alergia alimentaria, enfermedades pulmo.nares por hipersensibilidad, neumonítis eosinófila, trastornos de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, pancreatitis, gastritis, colitis, osteoartritis, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, síndrome disneico, bronquiolitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, fibrosis quística, queratosis actínica, displasia de la piel, urticaria crónica, eczema y todos los tipos de dermatitis.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de reacciones contra infecciones respiratorias que incluyen, pero no se limitan a, exacerbaciones virales de las vías respiratorias y tonsilitis. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, artritis psoriática, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjógren, espondilitis anquilosante, esclerodermia, dermatomiositis, diabetes, rechazo de injerto, que incluye enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas que incluyen, pero no se limitan a, las producidas por el virus de la hepatitis (por ejemplo, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C), virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma, virus del herpes, ^ virus respiratorios (por ejemplo, · virus de la gripe, virus respiratorio sincicial, rinovirus, metapneumovirus, virus paragripal, SARS) y virus del Nilo Occidental. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones microbianas producidas por, por ejemplo, bacterias, hongos o protozoos. Éstas incluyen, pero no se limitan a, tuberculosis, neumonía bacteriana, aspergilosis, hístoplasmosis, candidiasis, neumocistosis, lepra, clamidia, enfermedad criptocócica, criptosporidosis, toxoplasmosis, leishmaniosis, malaria y tripanosomiasis.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser útiles en el tratamiento de diversos cánceres, en particular el tratamiento de cánceres que son conocidos por ser sensibles a inmunoterapia y que incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga, melanoma, leucemia, linfomas y cáncer de ovario.
Se apreciará por aquellos expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento o terapia pueden extenderse, dependiendo de la afección, a la profilaxis, además de al tratamiento de afecciones establecidas.
Como se menciona en el presente documento, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles como agentes terapéuticos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administración por vía oral, tópica, por inhalación, intranasal, bucal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular) o rectal. En un aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se formulan para administración por vía oral. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se formulan para administración tópica, por ejemplo, administración intranasal o por inhalación.
Los comprimidos y las cápsulas para administración por vía oral pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón, celulosa o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato _ de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; agentes de desintegración, por ejemplo, almidón de papa, croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón; o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos muy conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, propílen glicol o alcohol etílico; o conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales de regulador de pH, agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes (por ejemplo, manitol), según convenga.
Las composiciones para administración intranasal incluyen composiciones acuosas administradas a la nariz mediante gotas o mediante bomba presurizada. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin. Las composiciones para administración al pulmón o la nariz pueden contener uno o más excipientes, por ejemplo, uno o más agentes de suspensión, uno o más conservantes, uno o más tensioactivos, uno o más agentes de ajuste de la tonicidad, uno o más co-solventes, y pueden incluir componentes para controlar el pH de la composición, por ejemplo, un sistema de regulador de pH. Además, las composiciones pueden contener otros excipientes tales como antioxidantes, por ejemplo, metabisulfito de sodio, y agentes enmascaradores del sabor. Las composiciones también pueden administrarse a la nariz u otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización.
Las composiciones intranasales pueden permitir que el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) se administren a todas las áreas de las fosas nasales (el tejido objetivo) y además pueden permitir que el (los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) permanezcan en contacto con el tejido objetivo durante periodos de tiempo más largos. Una pauta de dosificación adecuada para las composiciones intranasales sería que el paciente inhalara lentamente por la nariz después de haberse limpiado la fosa nasal. Durante la inhalación, la composición se administraría a un orificio nasal, mientras que el otro se comprimiría manualmente. Entonces, este procedimiento se repetiría para el otro orificio nasal. Normalmente se administrarían una o dos pulverizaciones por orificio nasal mediante el procedimiento anterior una, dos o tres veces al día, idealmente una vez al día. De particular interés son las composiciones intranasales adecuadas para administración una vez al día.
El (Los) agente(s) de suspensión(s), si están incluidos, estarán normalmente presentes en una cantidad del 0,1 al 5% (peso/peso), tal como del 1,5% al 2,4% (peso/peso), basado en el peso total de la composición. Ejemplos de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, Avicel® (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio), carboximetilcelulosa de sodio, Veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa, goma xantana, carbopol y polietilen glicoles.
Las composiciones para administración al pulmón o la nariz que pueden contener uno o más excipientes pueden protegerse de la contaminación y el crecimiento microbianos o fúngicos mediante la inclusión de uno o más conservadores. Ejemplos de agentes antimicrobianos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de lauralconio y cloruro miristilpicolinio), agentes mercúricos (por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal), agentes alcohólicos (por ejemplo, clorobutanol , alcohol feniletílico y alcohol bencílico), ésteres antibacterianos (por ejemplo, ásteres de ácido para-hidroxibenzoico), agentes quelatadores tales como edetato de disodio (EDTA) y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico y su sales (tales como sorbato de potasio) y polimixina. Ejemplos de agentes antifúngicos o conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, benzoato de sodio, ácido sórbico, propionato de sodio, metilparaben, etilparaben, propilparaben y butilparaben. El (Los) conservador(s), si están incluidos, pueden estar presentes en una cantidad del 0,001 al 1% (peso/peso), tal como del 0,015% al 0,5% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones (por ejemplo, en las que al menos un compuesto está en suspensión) pueden incluir uno o más tensioactivos que funcionan para facilitar la solución de las partículas de medicamento en la fase acuosa de la composición. Por ejemplo, la cantidad de tensioactivo usado es una cantidad que no producirá espumación durante el mezclado. Ejemplos de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen alcoholes, esteres y éteres grasos, tales como polioxietileno (20) monooleato de sorbitán (polisorbato 80), éteres de macrogol y poloxámeros. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,01 y el 10% (peso/peso), tal como del 0,01 al 0,75% (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 0,5% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Pueden incluirse uno o más agentes de ajuste de la tonicidad para lograr la tonicidad con fluidos corporales, por ejemplo, fluidos de la fosa nasal, dando como resultado niveles reducidos de irritación. Ejemplos de agentes de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruro sódico, dextrosa, xilitol, cloruro de calcio, glucosa, glicerina y sorbitol. Un agente de ajuste de la tonicidad, si está presente, puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 10% (peso/peso), tal como del 4,5 al 5,5% (peso/peso), por ejemplo de aproximadamente el 5,0% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones de la invención pueden ser reguladas en su pH mediante la adición de agentes de regulador de pH adecuados tales como citrato de sodio, ácido cítrico, trometamol, fosfatos tales como fosfato de disodio (por ejemplo, las formas dodecahidratadas, heptahidratadas, dihidratadas y anhidras), o fosfato de sodio y mezclas de los mismos.
Un agente regulador de pH, si está presente, puede incluirse en una cantidad del 0,1 al 5% (peso/peso), por ejemplo del 1 al 3% (peso/peso); basado en el peso total de la composición.
Ejemplos de agentes enmascaradores del sabor incluyen sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de las mismas, fructosa, dextrosa, glicerina, jarabe de maíz, aspartame, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un aromatizante natural, un aromatizante artificial y combinaciones de los mismos.
Pueden incluirse uno o más co-solventes para ayudar a la solubilidad del (de los) compuesto(s) del medicamento y/u otros excipientes. Ejemplos de co-solventes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, propilen glicol, dipropilen glicol, etilen glicol, glicerina, etanol, polietilen glicoles (por ejemplo, PEG300 o PEG400) y metanol. En una modalidad, el co-solvente es propilen glicol.
El (Los) co-solvente(s), si están presentes, pueden incluirse en una cantidad del 0,05 al 30% (peso/peso), tal como del 1 al 25% (peso/peso), por ejemplo del 1 al 10% (peso/peso), basado en el peso total de la composición.
Las composiciones para administración por inhalación incluyen mezclas acuosas, orgánicas o acuosas/orgánicas, polvo seco o composiciones cristalinas administradas al tracto respiratorio mediante bomba presurizada o inhalador, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitarias, inhaladores de polvo seco de dosis múltiples premedidas, inhaladores nasales o inhaladores, nebulizadores o insufladores de aerosol presurizados. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin y pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también pueden administrarse a la nariz y otras regiones del tracto respiratorio mediante nebulización. Tales composiciones pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas o J ' aerosoles administrados de envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado.
Las composiciones para administración tópica a la nariz (por ejemplo, para el tratamiento de rinitis) o al pulmón incluyen composiciones de aerosol presurizadas y composiciones acuosas administradas a las fosas nasales mediante bomba presurizada. Son de particular interés las composiciones que son no presurizadas y son adecuados para administración tópica a la fosa nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua como diluyente o vehículo para este fin. Las composiciones acuosas para administración al pulmón o la nariz pueden proporcionarse con excipientes convencionales tales como agentes reguladores de pH, agentes modificadores de la tonicidad y similares. Las composiciones acuosas también pueden administrarse a la nariz mediante nebulización.
Un dispensador de fluido puede usarse normalmente para administrar una composición fluida a las fosas nasales. La composición de fluido puede ser acuosa o no acuosa, pero normalmente acuosa. Un dispensador de fluido tal puede tener una boquilla dispensadora u orificio dispensador por el que se dispensa una dosis medida de la composición de fluido con la aplicación de una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dispensador de fluido. Tales dispensadores de fluido se proporcionan generalmente con un depósito de múltiples dosis medidas de la composición de fluido, pudiendo dispensarse las dosis con descargas secuenciales de la bomba. La boquilla u orificio dispensador puede configurarse para la inserción en los orificios nasales del usuario para dispensar la pulverización de la composición de fluido en la fosa nasal. Un dispensador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe e ilustra en la publicación de solicitud de patente internacional número WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). Ei dispensador tiene un alojamiento que aloja un dispositivo de descarga de fluido que tiene una bomba de compresión montada sobre un depósito para contener una composición de fluido. La alojamiento tiene al menos una palanca lateral accionable con el dedo que puede moverse por dentro con respecto a la alojamiento para mover el depósito hacia arriba en el alojamiento por medio de una leva para hacer que la bomba comprima y bombee una dosis medida de la composición fuera de un vástago de la bomba a través de una boquilla nasal de la alojamiento. En una modalidad, el dispensador de fluido es del tipo general ilustrado en las Figuras 30-40 del documento WO2005/044354.
Las composiciones acuosas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden administrarse mediante una bomba como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional número WO2007/138084 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se describe con referencia a las Figuras 22-46 de la misma, o como se describe en la solicitud de patente de Reino Unido número GB0723418.0 (Glaxo Group Limited), por ejemplo, como se describe con referencia a las Figuras 7-32 de la misma. La bomba puede accionarse mediante un accionador como se describe en las Figuras 1-6 del documento GB0723418.0.
Las composiciones en polvo seco para administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de, por ejemplo, lámina de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador. Las composiciones de mezclas en polvo contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una base en polvo adecuada (sustancia de vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono, di o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Las composiciones en polvo seco también pueden incluir, además del fármaco y el vehículo, un excipiente adicional (por ejemplo, un agente ternario tal como un éster de azúcar, por ejemplo, octaacetato de celobiosa, estearato de calcio o estearato de magnesio.
En una modalidad, una composición adecuada para administración por inhalación puede incorporarse en una pluralidad de depósitos de dosis sellados proporcionados en envase(s) de medicamentos montados dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. Los depósitos pueden romperse, rasgarse o abrirse de otra forma uno a uno y las dosis de la composición en polvo seco administrarse mediante inhalación con una boquilla del dispositivo de inhalación, como se conoce en la técnica. El envase del medicamento puede adoptar varias formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada. Los dispositivos de inhalación representativos son los dispositivos DISKHALER™ y DISKUS™, comercializados por GlaxoSmithKIine.
Una composición inhalable en polvo seco también puede proporcionarse como un depósito en un dispositivo de inhalación, estando el dispositivo provisto de un mecanismo de dosificación para dosificar una dosis de la composición del recipiente a un canal de inhalación en el que la dosis medida puede inhalarse por un paciente inhalando en una boquilla del dispositivo. Los dispositivos comercializados a modo de ejemplo de este tipo son TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWI STHALER™ (Schering) y CLICKHALER™ (Innovata).
Un procedimiento de administración adicional para una composición inhalable en polvo seco es para dosis medidas de la composición que va a proporcionarse en cápsulas (una dosis por cápsula), que luego son cargadas en un dispositivo de inhalación, normalmente por el paciente, a demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir de otra forma la cápsula de manera que la dosis pueda entrar en el pulmón del paciente cuando inhalan en la boquilla del dispositivo. Como ejemplos comercializados de tales dispositivos pueden mencionarse ROTAHALER™ (GlaxoSmithKIine) y HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).
Las composiciones de aerosol presurizadas adecuadas para inhalación puede ser tanto una suspensión como una solución y pueden contener un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hídrofluoroalcanos, especialmente 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptaf luoro-n-propano o una mezcla de los mismos. La composición de aerosol puede contener opcionalmente excipientes de composición adicionales muy conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico, lecitina o un ácido oligoláctico o derivado del mismo, por ejemplo como se describe en los documentos WO 94/21229 y WO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y co-solventes, por ejemplo, etanol. Las composiciones presurizadas estarán generalmente contenidas en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y ajustado en él un actuador provisto de una boquilla.
Las pomadas, cremas y geles pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agente espesante y/o gelificante adecuado y/o solventes. Por tanto, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o un aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un solvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que puede usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilen glicoles, grasa de lana, cera de abeja, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y/o monoestearato de glicerilo y/o agentes emulsionantes no iónicos.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión espesantes.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa o almidón. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes de dispersión, agentes solubilizantes, agentes de suspensión o conservadores.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse, por ejemplo, para administración transdérmica mediante la composición en parches u otros dispositivos (por ejemplo, dispositivos de gas presurizado) que administran el componente activo a la piel.
Para administración por vía oral, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados en el modo convencional.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse como supositorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse para administración parenteral mediante inyección en bolo o infusión continua y pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, como ampollas, viales, infusiones de pequeño volumen o jeringas previamente rellenadas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como disoluciones, suspensiones o emulsiones en vehículos acuosos o no acuosos, y pueden contener agentes de - formulación tales como antioxidantes, reguladores de pH, agentes antimicrobianos y/o agentes de ajuste de la tonicidad. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógeno, antes de uso. La presentación en sólido seco puede prepararse envasando asépticamente un polvo estéril en recipientes estériles individuales o envasando asépticamente una solución estéril en cada recipiente y liofilizando.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse con vacunas como adyuvantes para modular su actividad. Tales composiciones pueden contener anticuerpo(s) o fragmento(s) de anticuerpos o un componente antigénico que incluye, pero no se limita a, proteína, ADN, bacterias y/o virus vivos o muertos o partículas similares a virus, junto con uno o más componentes con actividad de adyuvante que incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, emulsiones de aceite y agua, proteínas de choque térmico, preparaciones de lípído A y derivados, glicolípidos, otros agonistas de RST tales como ADN de CpG o agentes similares, citocinas tales como GM-CSF o IL-12 o agentes similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los otros agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede producirse simultáneamente o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) o (una) sal(es) farmacéuticamente aceptable(s) del (de los) mismo(s) y el (los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser mediante administración simultánea en una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos, o en composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede administrarse por separado en un modo secuencial en el que un agente de tratamiento se administra primero y el otro después o viceversa. Tal administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o separada en el tiempo.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales. Ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación; inhibidores de la polimerasa tales como los descritos en el documento WO 2004/037818-A1 , además de los descritos en los documentos WO 2004/037818 y WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, además de los descritos en los documentos WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441 , US2005/0176701 , WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 y agentes similares; inhibidores de la replicación tales como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovir, lamivudina y agentes similares; inhibidores de proteasas tales como los inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir, ritonavir, ¡ndinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasínavir, y los inhibidores de la proteasa del VHC BILN2061, VX-950, SCH503034; y agentes similares; inhibidores de la trans riptasa inversa de nucleósidos y nucleótidos tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina y agentes similares; inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos (incluyendo un agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal, oltipraz, etc.) tales como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina y agentes similares; inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de integrases tales como L-870,180 y agentes similares; inhibidores de la gemación tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; inhibidores de receptores de quimiocinas tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK-427,857), TAK449, además de los descritos en los documentos WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 y WO 2004/054581 y agentes similares; inhibidores de la neuraminidasa tales como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir y agentes similares; bloqueadores de los canales de iones tales como amantadina o rimantadina y agentes similares; y oligonucleótidos de ARN interferente y antisentido tales como ISIS-14803 y agentes similares; agentes antivirales de mecanismo de acción indeterminado, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina y agentes similares. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones virales, por ejemplo, terapias inmunitarias (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas, o antagonistas de citocina y agentes similares); y vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides o AINE (agentes antiinflamatorios no esteroideos) y agentes similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento . de enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, inm unoterapia con antígenos, antihistaminas, esteroides, AINE, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta 2, agonistas adrenérgicos, agentes anticolinérgicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrieno y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anti-lgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores, por ejemplo, entanercept y agentes similares; inmunoterapias con antígenos no específicos (por ejemplo, interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de citocina/quimiocina, agonistas o antagonistas de citocina, agonistas de RST y agentes similares).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o varios agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de cáncer, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos tales como agentes de alquilación, inhibidores de la topoisomerasa, antimetabolitos, agentes antimitóticos, inhibidores de cinasas y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como trastuzumab, gemtuzumab y otros agentes similares; y terapia hormonal tal como tamoxifeno, goserelina y agentes similares.
Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden usarse solas o en combinación con al menos otro agente terapéutico en otras áreas terapéuticas, por ejemplo, enfermedad gastrointestinal. Las composiciones según la invención también pueden usarse en combinación con terapia de sustitución de genes.
La invención incluye en otro aspecto una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos otro agente terapéuticamente activo.
Las combinaciones citadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una composición farmacéutica y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente junto con al menos un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable de las mismas representan un aspecto adicional de la invención.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dependerá de varios factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la composición y la vía de administración son todos factores a considerar. La cantidad terapéuticamente eficaz debe ser en última instancia a discreción del médico encargado. Independientemente, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de seres humanos que padecen debilidad deberá estar generalmente en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor por día. Más normalmente, la cantidad eficaz deberá estar en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un adulto de 70 kg, un ejemplo de una cantidad real por día sería normalmente de 7 a 700 mg. Para vías de administración intranasal y por inhalación, las dosis típicas para un adulto de 70 kg estarían en el intervalo de 1 microgramo a 1 mg por día. Esta cantidad puede administrarse en una dosis única por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de subdosis por día de forma que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede determinarse por si misma como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones citadas en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden administrarse con cualquier frecuencia apropiada, por ejemplo 1-7 veces por semana. La pauta de dosificación precisa dependerá por supuesto de factores tales como la indicación terapéutica, la edad y la afección del paciente, y la vía de administración particular elegida.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Una unidad tal puede contener, como un ejemplo no limitante, 0,5 mg a 1 g de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependiendo de la afección que está tratándose, la vía de administración y la edad, peso, y la afección del paciente. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se enumera anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy conocidos en el arte de la farmacia.
Por tanto, adicionalmente se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica tal que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En toda la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, se entenderá que la palabra 'comprender' y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende' implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo establecido de números enteros, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales de los mismos pueden prepararse mediante la metodología descrita en lo sucesivo, que constituye otros aspectos de esta invención.
Por consiguiente, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), procedimiento que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula (II): en la que R1, m y n son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R2 es alquilo Ci-6, y después, si se requiere, llevar a cabo una o más de las siguientes etapas opcionales: (i). eliminar cualquier grupo protector necesario; (¡i), preparar una sal del compuesto así formado.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de una solución de un ácido adecuado, por ejemplo una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-24 horas. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, y se carga sobre un cartucho de intercambio iónico, por ejemplo un cartucho de EFS de aminopropilo. El cartucho se eluye con un solvente adecuado, por ejemplo metanol, y el solvente se elimina dando un compuesto de fórmula (I).
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III): en la que R1 y m son como se definen anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I), R2 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (II) y X es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halo tal como bromo o cloro, con un compuesto de fórmula (IV): en la que n es como se define para un compuesto de fórmula (I).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (III), un compuesto de fórmula (IV) y una base adecuada, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, se disuelven en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, y se calientan a una temperatura adecuada, por ejemplo. 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 46-50 horas. Si es necesario se añaden compuesto de fórmula (IV) y base adicionales y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 46-50 horas. Entonces, el producto se extrae de la reacción usando medios convencionales, por ejemplo repartiendo entre un solvente orgánico adecuado y agua, seguido por aislamiento de la fase orgánica y eliminación del solvente, y purificación si se requiere.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), por ejemplo una sal de un compuesto de fórmula (V) tal como la sal de trifluoroacetato: en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y R2 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula (VI): en la que m es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y X es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (III).
Por ejemplo, la sal de trif luoroacetato de un compuesto de fórmula (V) y una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio, se suspenden en un solvente adecuado, por ejemplo D F, y se calientan hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, bajo una atmósfera adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 20-120 minutos. La mezcla se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, y se añade un compuesto de fórmula (VI) y la agitación continúa a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 18-24 horas. El solvente se evapora a presión reducida y el residuo se reparte entre un solvente adecuado, por ejemplo DCM, y agua. Entonces, el producto bruto se aisla de la fase orgánica y se purifica por técnicas convencionales tales como cromatografía en columna.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), por ejemplo una sal de un compuesto de fórmula (V) tal como la sal de trifluoroacetato, un compuesto de fórmula (VI) en la que X es bromo y un compuesto de fórmula (IV) como un procedimiento 'de una sola etapa'.
Por ejemplo, la sal de trifluoroacetato de un compuesto de fórmula (V) se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, y se añade una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 45-60°C, bajo una atmósfera adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas, y luego se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente. Entonces se añade un compuesto de fórmula (VI) en la que X es bromo y, después de agitar durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 40-60 minutos, se añaden un compuesto de fórmula (IV) y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, en un solvente adecuado, por ejemplo DMF. Entonces, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-24 horas. El solvente se elimina y el residuo se reparte entre un solvente orgánico adecuado, por ejemplo diclorometano, y agua. El producto bruto de fórmula (II) se aisla mediante medios convencionales y se purifica, por ejemplo, por cromatografía.
Una sal de un compuesto de fórmula (V) puede prepararse mediante desprotección de un compuesto de fórmula (VII): en la que R es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I), R2 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (II) y P es un grupo protector, por ejemplo un grupo tetrahidro-2H-piran-2-ilo, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacétíco.
Por ejemplo, un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacétíco, se añade a una solución de un compuesto de fórmula (Vil) en un solvente adecuado, por ejemplo metanol. La mezcla se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 48-72 horas. Entonces, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida antes de diluirse con un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo. La mezcla resultante se filtra y se lava con un pequeño volumen de un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, hasta que el filtrado. sea incoloro. El residuo se seca al aire y luego a presión reducida dando la sal de un compuesto de fórmula (V). El filtrado puede concentrarse y el concentrado diluirse con un pequeño volumen de un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y luego filtrarse y secarse dando una segunda cosecha de la sal de un compuesto de fórmula (V).
Una sal de un compuesto de fórmula (V), por ejemplo la sal de trifluoroacetato, también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX): en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I) y P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII), con un agente de halogenación adecuado, por ejemplo N-bromosuccinimida, seguido por reacción con un anión alcóxido, por ejemplo un anión metóxido, y luego aislando en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacético.
Por ejemplo, a una solución del compuesto bruto de fórmula (IX) en un solvente seco adecuado, por ejemplo cloroformo seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, se añade un agente de halogenación adecuado, por ejemplo N-bromosuccinimida, en partes durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5 minutos. La solución se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 25-35 minutos. Entonces, la mezcla de reacción se lava con agua y la fase orgánica se seca, por ejemplo pasando a través de una frita hidrófoba, y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se disuelve en un solvente seco adecuado, por ejemplo metanol seco, y se añade un alcóxido adecuado, por ejemplo una solución de metóxido de sodio en metanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 60-70°C, con un condensador unido, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Entonces, la mezcla de reacción se enfría y se concentra a presión reducida. Entonces, el residuo se recoge en un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se vierte en un medio acuoso adecuado, por ejemplo solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa y se lava adicionalmente con agua, se seca, por ejemplo sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. A una solución de este material en un solvente seco adecuado, tal como metanol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, se añade un ácido adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacético. La reacción se agita durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 25-35 horas, y se concentra a presión reducida dando un compuesto de fórmula (V).
Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII): en la que R1 es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (I), P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII) y Q es un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de bromo, con un anión alcóxido, por ejemplo anión metóxido.
Por ejemplo, una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, se calienta a reflujo con una solución de un alcóxido adecuado, por ejemplo metóxido de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se reparte entre un solvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y un medio acuoso adecuado, por ejemplo solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separa, se lava, por ejemplo con salmuera, y se seca, por ejemplo pasando a través de una frita hidrófoba. Entonces, el solvente se elimina a presión reducida dando un compuesto de fórmula (Vil).
Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un agente de halogenación adecuado, tal como N-bromosuccinimida.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IX) se disuelve en un solvente adecuado, por ejemplo cloroformo, y se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 0-0, 5°C. ? esta solución se añade un agente de halogenación adecuado, tal como N-bromosuccinimida, mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 3°C. La solución se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 2-3°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 30-45 minutos, luego se deja calentar hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, y se agita durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5-7 horas. Entonces, la mezcla de reacción se lava con agua y la fase orgánica se seca y se separa de la fase acuosa usando, por ejemplo, una frita hidrófoba. Entonces, el solvente orgánico se elimina y el producto bruto se purifica, por ejemplo por cromatografía, dando un compuesto de fórmula (VIII).
Un compuesto de fórmula (IX) en la que R1 es alcoxi C1-6 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X): en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII) y T es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, o un átomo de flúor, con una solución de un compuesto de fórmula (XIII): R1- (XIII) en la que R1 es alcoxi C1-6 y M es un ligando de metal alcalino adecuado tal como sodio, preparado en un solvente de fórmula (MIS): R1-H (XIIIS) en la que el grupo R1 en el compuesto de fórmula (XIII) es el mismo que el grupo R1 en el solvente de fórmula (XIIIS).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIII) tal como f-butóxido de sodio se añade a un solvente de fórmula (XIIIS). La mezcla se agita hasta que sea homogénea, luego se añade un compuesto de fórmula (VII). La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 100°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El solvente se elimina sustancialmente a presión reducida y se reparte entre un solvente adecuado, por ejemplo éter dietílico, y agua. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se re-extrae con solvente adicional. Entonces, las fases orgánicas se aislan, se combinan, se secan usando un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se elimina mediante filtración y el solvente se elimina del producto a presión reducida dando un compuesto de fórmula (IX) en la que R1 es alcoxi C1-6.
Un compuesto de fórmula (IX) en la que R1 es alquil Ci.e-amino puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XIV): \ R1-H (XIV) en la que R1 es alquil C^e-amino.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XIV) se añade a una solución de un compuesto de fórmula (X) en un solvente seco adecuado, por ejemplo etilenglicol seco, a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 110-130°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Entonces, la reacción se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, se diluye con un solvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y se lava con agua. La fase orgánica se seca con un agente secante adecuado, por ejemplo sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra, a presión reducida dando un compuesto de fórmula (IX) en la que R1 es alquil Ci.6-amino.
Un compuesto de fórmula (X) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI): en la que P es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (VII) y T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (X) y V es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución de amoniaco en alcohol /so-propílico.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XI) se calienta con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /so-propílico, a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 5-6 horas. Entonces, la mezcla de reacción se deja reposar a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. Se añade" una cantidad adicional de la solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /'so-propílico, para romper la torta resultante y la mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 8-10 horas, hasta que la reacción se complete. Se añade agua a la mezcla de reacción y el sólido se elimina mediante filtración, se lava con un medio de lavado adecuado, por ejemplo una mezcla de alcohol /so-propílico y agua, y luego se seca, por ejemplo medíante secado al aire bajo succión dando una primera cosecha de un compuesto de fórmula (X). El filtrado se deja reposar durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 12-18 horas, y la segunda cosecha resultante de un compuesto de fórmula (X) se aisla mediante filtración y se seca.
Un compuesto de fórmula (X) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII): en la que T es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (X) y V es como se define anteriormente en el presente documento para un compuesto de fórmula (XI), con un compuesto de fórmula (XV): Pu-H (XV) en la que Pu es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, seguido por reacción con una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución de amoniaco en alcohol /so-propílico.
Por ejemplo, se añade ácido p-toluensulfónico monohidr.atado a una solución de un compuesto de fórmula (XII) en un solvente seco adecuado, por ejemplo acetato de etilo seco. La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, y se añade un compuesto de fórmula (XV). La reacción se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 1-2 horas, y el solvente se elimina a presión reducida. Una suspensión del sólido resultante en una solución alcohólica de amoniaco, por ejemplo una solución 2 M de amoniaco en alcohol /so-propílico, se calienta bajo una atmósfera inerte adecuada, por ejemplo una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura adecuada, por ejemplo 60-70°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas, con un condensador unido. La mezcla de reacción se vierte en agua y se deja enfriar durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 12-18 horas. El precipitado / resultante se aisla mediante filtración y se seca dando un compuesto de fórmula (X).
Un compuesto de fórmula (X) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIA): en la que T es un átomo de flúor, con un agente protector adecuado, por ejemplo un agente de sililación tal como N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, seguido por reacción del compuesto protegido de fórmula (XIA) con un compuesto de fórmula (XVE): Pu-E (XVE) en la que Pu es un precursor adecuado para el grupo protector P, por ejemplo un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, y E es un grupo aciloxi, por ejemplo un grupo acetato.
Por ejemplo, un agente protector adecuado, por ejemplo N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, se añade a una suspensión con agitación de un compuesto de fórmula (XIA), por ejemplo 2-fluoro-1 H-purin-6-amina, en un solvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 2-3 horas. Entonces, la mezcla de reacción se enfría hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 0-5°C. Entonces, una solución de un compuesto de fórmula (XVE), por ejemplo acetato de tetrahidropiranilo, en un solvente anhidro adecuado, por ejemplo acetonitrilo anhidro, se añade lentamente seguido por la adición gota a gota de un ácido de Lewis, por ejemplo trifluorometansulfonato de trimetilsililo. La temperatura de reacción se ajusta a una temperatura adecuada, por ejemplo 8-15°C, y la agitación se mantiene durante un periodo de tiempo adicional, por ejemplo 1-2 horas. Entonces, la mezcla se extingue mediante la adición de carbonato sódico 1 M. La fase orgánica se enfría hasta 0°C con agitación. Entonces, el sólido precipitado se recoge, por ejemplo mediante filtración, y se seca.
Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (XV).
Por ejemplo, a un compuesto de fórmula (XII) se le añade un solvente orgánico adecuado, por ejemplo acetato de etilo, seguido por ácido p-toluensulfónico. La mezcla se calienta hasta una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, y luego se añade 3,4-dihidro-2H-pirano. Entonces, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura adecuada, por ejemplo 50-60°C, durante un periodo de tiempo adecuado, por ejemplo 4-5 horas. Entonces, el solvente se elimina de la mezcla de reacción a presión reducida dando un compuesto de fórmula (XI).
Abreviaturas La siguiente lista proporciona definiciones de ciertas abreviaturas como se usan en el presente documento. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, pero el significado de aquellas abreviaturas no definidas más adelante en el presente documento será rápidamente evidente para aquellos expertos en la materia.
DCM Qiclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de Dimetilo EtOAc Acetato de etilo Et20 Éter dietílico HCI Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución ISCO Companion Equipo de cromatografía ultrarrápida automatizada con análisis de fracciones mediante absorción UV disponible de Presearch Limited, Basingstoke, Hants. RG24 8PZ, RU MDAP HPLC HPLC de fase inversa en una columna Ci8 usando un gradiente de dos solventes y análisis de las fracciones mediante espectroscopia de masas por electropulverización.
EFS Extracción en fase sólida MeOH Metanol min minutos Arrastre Eliminación de solvente a presión reducida TFA Ácido trif luoroacético iPr /"so-Propilo t-Bu ter-Butilo Ms Mesilo Ac Acetilo n-Bu n-Butilo Ph Fenilo ta temperatura ambiente Los procedimientos de síntesis descritos anteriormente presente documento se resumen en el Esquema 1.
Esquema 1 Las condiciones de reacción típicas para cada una de las etapas de síntesis del Esquema 1 se proporcionan a continuación: A Dihidropirano/ácido paratoluensulfónico, por ejemplo 50°C durante 3-6 horas.
A1 Dihidropirano/ácido paratoluensulfónico, por ejemplo 50°C durante 1 hora, luego amoniaco/i PrOH , por ejemplo 60°C durante 4 horas, luego añadir agua y enfriar hasta temperatura ambiente durante 12-18 horas.
A2 BSA en MeCN, reflujo, enfriar hasta 0°C, luego acetato de THP en MeCN, calentar hasta 10°C, luego NaHC03 (ac.) B Amoniaco/iPrOH, por ejemplo 50°C durante 5 horas, luego temperatura ambiente durante 12-18 horas, luego 50°C durante 9 horas.
C Para X = NH, RA = alquilo C1-6: RANH2/etilenglicol, por ejemplo 120°C durante 12-18 horas.
Para Z = O, RA = alquilo d.6: RAONa/BuOH/d¡metoxietano, por ejemplo, 93-110°C durante 12-18 horas.
C1 NBS en CHCI3, por ejemplo, 0-5°C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 0,5-1 hora, luego, por ejemplo, NaOMe/metanol bajo N2/60-70°C/12-18 horas, luego TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.
D NBS en CHCI3, por ejemplo, 0-5°C durante 30 minutos, luego temperatura ambiente durante 36-48 horas.
E NaOMe/MeOH, por ejemplo, reflujo 4-6 horas.
F TFA/MeOH, por ejemplo, temperatura ambiente durante 18-65 horas.
G K2CO3/DMF, luego 50°C durante 1-1,5 horas, luego añadir (VI), agitar 40 min, luego añadir (IV)/Et3N, luego temperatura ambiente durante 18 horas.
G1 K2C03/DMF, luego 50°C bajo N2 durante 30 minutos, luego temperatura ambiente, añadir (VI), agitar durante 20 horas. G2 Solución en DMF con ?,?-diisopropiletilamina, luego 50°C durante 48 horas, luego añadir más (IV), luego adicionalmente 50°C durante 48 horas.
H HCI/metanol, luego temperatura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmulas (IV), (VI), (XIA), (XII), (XIII), (XIV) y (XV) o son conocidos en la bibliografía o están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma-Aldrich, RU, o puede prepararse mediante analogía a procedimientos conocidos, por ejemplo los descritos en textos de referencia habituales de la metodología de síntesis tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, 6a edición (2007), WileyBlackwell , o Comprehensive Organic Synthesis (Trost B.M. y Fleming I. (Eds.), Pergamon Press, 1991), incorporado cada uno en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.
Ejemplos de otros grupos protectores que pueden emplearse en las rutas de síntesis descritas en el presente documento y los medios para su eliminación pueden encontrarse en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4a edición, J. Wiley and Sons, 2006, incorporado en el presente documento por referencia ya que se refiere a tales procedimientos.
Para cualquiera de las reacciones o procedimientos anteriormente descritos en el presente documento pueden emplearse los procedimientos convencionales de calentamiento y enfriamiento, por ejemplo, baños de aceite de temperatura regulada o bloques calientes de temperatura regulada, y baños de hielo/sal o baños de nieve carbónica/acetona, respectivamente. Pueden usarse procedimientos convencionales de aislamiento, por ejemplo, extracción de o en solventes acuosos o no acuosos. Pueden emplearse procedimientos convencionales de secado de solventes orgánicos, disoluciones o extractos tales como agitación con sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro, o pasar a través de una frita hidrófoba. Si se requieren pueden usarse procedimientos convencionales de purificación, por ejemplo cristalización y cromatografía, por ejemplo cromatografía en sílice o cromatografía de fase inversa. La cristalización puede realizarse usando solventes convencionales tales como acetato de etilo, metanol, etanol o butanol, o mezclas acuosas de los mismos. Se apreciará que las temperaturas y los tiempos de reacción específicos pueden determinarse normalmente mediante técnicas de monitorización de la reacción, por ejemplo, cromatografía en capa fina y EM-CL Cuando corresponda, las formas isoméricas individuales de los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales usando procedimientos convencionales tales como cristalización fraccionada de derivados diaestereoisoméricos o cromatografía líquida de alta resolución quiral (HPLC quiral).
La estereoquímica absoluta de compuestos puede determinarse usando procedimientos convencionales, tales como cristalografía de rayos X.
Los aspectos de la invención se ilustran mediante referencia a, pero no están limitados de ninguna forma por, los siguientes ejemplos.
Detalles experimentales generales Los compuestos se nombraron usando el software de nombres químicos ACD/Name PRO 6.02 de Advanced Chemistry Developments Inc. Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá.
Los detalles experimentales de los sistemas de EM-CL A-D como se citan el presente documento son del siguiente modo: Sistema A Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.L, 1,7 m Acquity UPLC BEH C18 Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Temp.: 40°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: 0,1% v/v de ácido fórmico en agua B: 0,1% v/v de ácido fórmico en acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 97 3 0,1 97 3 1,4 0 100 1,9 0 100 2,0 97 3 Sistema B Columna: 30 mm x 4,6 mm de d.i., 3,5 µ? , columna Sunfire C18 Velocidad de flujo: 3 ml/min.
Temp: 30°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropul verización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B: 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) 0 0,1 4,2 4,8 4,9 5,0 97 3 Sistema C Columna: 50 mm x 2,1 mm de d.i., 1,7 µ?t? Acquity UPLC BEH C18 Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Temp: 40°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solución de amoniaco B: acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 99 1 1,5 3 97 1,9 3 97 2,0 0 100 Sistema D Columna: 50 mm x 4,6 mm de d.i., 3,5 µ??, columna XBridge C18 Velocidad de flujo: 3 ml/min.
Temp: 30°C Intervalo de detección UV: 210 a 350 nm Espectro de masas: registrado en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Solventes: A: bicarbonato de amonio 10 mM en agua ajustado a pH10 con solución de amoniaco B: acetonitrilo Gradiente: Tiempo (min) A% B% 0 99 1 0,1 99 1 4,0 3 97 5,0 3 97 La purificación cromatográf ica se realizó normalmente usando cartuchos de gel de sílice previamente cargados. El Flashmaster II es un sistema de cromatografía ultrarrápida multiusuario automatizado disponible de Argonaut Technologies Ltd. que utiliza cartuchos de extracción en fase sólida (EFS) de fase normal desechables (2 g a 100 g). Proporciona el mezclado cuaternario de solventes en línea para permitir que se ejecuten procedimientos en gradiente. Las muestras se ponen en cola usando el software de acceso abierto multifuncional que gestiona solventes, velocidades de flujo, condiciones del perfil de gradiente y de recogida. El sistema está equipado con un detector de UV de longitud de onda variable Knauer y dos colectores de fracciones Gilson FC204 que permiten el corte, la recogida y el seguimiento automatizados de picos.
La eliminación de solventes usando una corriente de nitrógeno se realizó a 30-40°C en un sistema GreenHouse Blowdown disponible de Radleys Discovery Technologies Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, RU.
Los espectros de 1H NMR se registraron en tanto CDCI3 como DMSO-c/6 en tanto un espectrómetro Bruker DPX 400 o Bruker Avance DRX como Varían Unity 400, todos trabajando a 400 MHz. El patrón interno usado fue o tetrametilsilano o el solvente protonado residual a 7,25 ppm para CDCI3 o 2,50 ppm para DMSO-c/6.
La HPLC autopreparativa dirigida a la masa se realizó a las condiciones facilitadas más adelante. La detección UV era una señal promediada de la longitud de onda de 210 nm a 350 nm y los espectros de masa se registraron en un espectrómetro de masas usando ionización por electropulverización de modo positivo y negativo de barrido alterno.
Procedimiento A El Procedimiento A se realizó en una columna XBridge Ci8 (normalmente 150 mm x 19 mm de d.i., 5 µ?? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = bicarbonato de amonio 10 mM acuoso ajustado a pH 10 con solución de amoniaco.
B = acetonitrilo.
Procedimiento B El Procedimiento B se realizó en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 µ?t? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonítrilo.
Procedimiento C El Procedimiento C se realizó en una columna Sunfire C18 (normalmente 150 mm x 30 mm de d.i., 5 µ? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido trif luoroacético en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido trif luoroacético en acetonítrilo.
Procedimiento D El Procedimiento D se realizó en una columna Atlantis Ci8 (normalmente 100 mm x 30 mm de d.i., 5 µ?? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en acetonítrilo.
Procedimiento E El Procedimiento E se realizó en una columna Supelcosil ABZ+Plus (normalmente 100 mm x 21,2 mm de d.i., 5 µ?? de diámetro de empaquetamiento) a temperatura ambiente. Los solventes empleados fueron: A = 0,1% v/v de solución de ácido fórmico en agua B = acetonitrilo: agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05% Ejemplos Intermediario 1 : 2,6-Dicloro-9-(tetrahidro-2fí-piran-2-il)-9ft-purina A 2,6-dicloropurina (25,00 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) se añadió acetato de etilo (260 mi), seguido por ácido p-toluensulfónico (0,253 g). La mezcla se calentó hasta 50°C y luego se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (16,8 g). Entonces, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo (36,9 g). 1H NMR (CDCI3): 8,35 (1H, s), 5,77 (1H, dd), 4,20 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,20-1 ,65 (6H, m).
Intermedia io 2: 2-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-n)-9H-purin-6-amina Se calentó 2,6-dicloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (36,9 g) con amoniaco 2 M en isopropanol (250 mi) a 50°C durante 5 horas. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió una cantidad adicional de amoniaco 2 M en isopropanol (100 mi) para romper la torta resultante y la mezcla de reacción se calentó durante 9 horas más hasta que la reacción se completó. A la mezcla de reacción se añadió agua (70 mi) y el sólido amarillo se separó por filtración. El sólido se lavó con alcohol isopropílico:agua (5:1 (v/v), 60 mi) y luego se secó al aire bajo succión dando una primera cosecha. El filtrado se volvió a filtrar después de reposar durante la noche para aislar el precipitado y ambos sólidos se secaron a vacío. La primera cosecha era pura, mostrando el material de la segunda cosecha una impureza muy minoritaria (señal ancha aislada de 3,5 ppm no observada en la primera cosecha), pero por lo demás idéntica. Primera cosecha sólida (28,4 g), segunda cosecha sólida (3,42 g). 1H NMR (CDCI3): 8,01 (1H, s), 5,98 (2H, s ancho), 5,70 (1H, dd), 4,16 (1H, m), 3,78 (1H, m), 2,15-1,60 (6H, traslape m).
Intermediario 2 (procedimiento alternativo): 2-Cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina A una solución de 2,6-dicloropurina (25 g) (disponible de, por ejemplo, Aldrich, RU) en acetato de etilo seco (200 mi) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (235 mg). La reacción se calentó hasta 50°C y de una vez se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (18,1 mi). La reacción se dejó con agitación a 50°C durante 1 hora y el solvente se eliminó a presión reducida. Esto proporcionó un sólido amarillo. Una suspensión de este sólido (~36 g) en amoniaco 2,0 M en isopropanol (460 mi) se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 4 horas con un condensador unido. La reacción se vertió en agua (50 mi) y se dejó enfriar durante la noche. El precipitado se filtró y se secó en un evaporador rotatorio (60°C) durante 30 min proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino, 31 g (93%, 2 etapas).
EM caled para (C10H12CIN5O)+ = 254, 256 EM hallada (electropulverización): (M)+ = 254, 256 (3:1) 1H NMR ((CD3)2SO): d 8,43 (1H, s), 7,82 (2H, s), 5,55 (1H, dd), 4,00 (1H, m), 3,69 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,74 (1H, m), 1,56 (2H, m).
Intermediario 3: 2-(Butiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin- 6-amina A butan-1-ol (76 mi) se añadió en partes ter-butóxido de sodio (15,2 g) (Nota: la mezcla de reacción se calienta). Lo anterior se agitó hasta que fue homogéneo (aproximadamente 15 min) antes de añadir 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amína (10,00 g) a la solución amarilla pálida resultante. Entonces, la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se arrastró para eliminar tanto butan-1-ol como fuera posible antes de repartirse entre éter dietílico y agua. La fase de éter dietílico se separó y la acuosa se re-extrajo adicionalmente con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio (anhidro). El sulfato de magnesio se separó por filtración y el filtrado se arrastró dando un aceite viscoso marrón que se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 veces) y se colocó a alto vacío durante la noche, se transfirió a un nuevo matraz con diclorometano y se arrastró, se colocó a alto vacío dando el compuesto del título como un vidrio marrón (9,45 g). 1H NMR (CDCI3): 7,85 (1H, s), 5,92 (2H, s ancho), 5,64 (1H, d), 4,32 (2H, t), 4,14 (1H, m), 3,75 (1H, m), 2,10-1,95 (3H, traslape m), 1,81-1,58 (5H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 4: 8-Bromo-2-(butiloxi)-9-(tetrahidro-2tf-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se disolvió 2-(butiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (9,45 g) en cloroformo (50 mi) y se enfrió hasta 0°C (baño de hielo). A esta solución se añadió en partes N-bromosuccinimida (6,07 g) manteniéndose la temperatura por debajo de 3°C. Esto dio una solución verde oscura, se agitó a 2,5°C durante 30 min antes de dejarse calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 6 horas. Entonces, la mezcla de reacción se lavó con agua (100 mi, dos veces). La fase orgánica se secó/separó usando una frita hidrófoba y se evaporó dando una goma marrón oscura que se purificó mediante cromatografía en sílice (120 g) (ISCO) usando una elución en gradiente del 0-50% de acetato de etilo:ciclohexano proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (8,37 g). 1H NMR (CDCI3): 5,61 (1H, dd), 5,49 (2H, s ancho), 4,32 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,04 (1H, m), 2,11 (1H, d ancho), 1,89-1,45 (6H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 5: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se calentó 8-bromo-2-(butiloxi)-9-(tetrahídro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (8,37 g) a reflujo con metóxido de sodio al 25% en metanol (14,44 mi) y metanol (65 mi) durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. Se separó la fase orgánica y se repitió la extracción en acetato de etilo. La fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (dos veces). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba después de separarse la acuosa y se evaporó dando una goma marrón clara que se colocó a alto vacío dando una espuma (7,52 g) que colapso en una goma (7,34 g) a presión ambiente y solidificó durante la noche dando el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo.
EM caled para (C, 5H23N503)+ = 321 EM hallada (electropulverización): (M + H)+ = 322 1H N R (CDCI3): 5,50 (1H, dd), 5,17 (2H, s ancho), 4,29 (2H, t), 4,12 (3H, s y 1H, m), 3,70 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,82-1,63 (6H, traslape m), 1,50 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Intermediario 6: Sal de trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina A una solución de 2-(butilox¡)-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-9H-purin-6-am¡na (7,34 g) en metanol (100 mi) se añadió ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana dando una suspensión. La mezcla de reacción se concentró a un pequeño volumen (suspensión espesa) antes de diluirse con acetato de etilo (50 mi). La suspensión resultante se filtró y se lavó con un pequeño volumen de acetato de etilo hasta que el filtrado fue incoloro. El sólido restante se secó mediante aire y luego a vacío dando el compuesto del titulo como un sólido blanco (6,20 g). El filtrado obtenido previamente se concentró dando una suspensión que se diluyó con un pequeño volumen de acetato de etilo (10 mi) y luego se filtró y se secó como antes. Esta segunda cosecha se aisló como un sólido blanco (0,276 g). Ambas cosechas fueron idénticas mediante NMR.
EM caled para (CiQHi5N502) + = 237 EM hallada (electropulverización): (M + H)+ = 238 1H NMR (CD3OD): 4,47 (2H, t), 4,15 (3H, s), 1,80 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,99 (3H, t) (no se observaron protones intercambiables de NH2, NH. y COOH).
Intermediario 7: V2-Butil-9-(tetrahidro-2Ay-piran-2-il)-9^-purin-2,6-diamina A una solución de 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (10 g) en etilenglicol seco (50 mi) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno se añadió n-butilamina (16 mi) de una vez. La reacción se calentó a 120°C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. Esto proporcionó el compuesto del título como un aceite verde viscoso (10,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
EM caled para (C14H22N60)+ = 290 EM hallada (electropulverización): (M + H)+ = 291 1H NMR ((CD3)2SO): d 7,8 (1H, s), 6,6 (2H, s), 6,2 (1H, t), 5,4 (1H, dd), 4,0 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,2 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,3 (2H, m), 0,9 (3H, t).
Intermediario 8: Sal de ácido trif luoroacético de /V2-Butil-8-(metilox¡)-9H-purin-2,6-diamina A una solución de A/2-butil-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina bruta (aproximadamente 10,2 g) en cloroformo seco (100 mi) a temperatura ambiente se añadió N-bromosuccinimida (6,3 g) en partes durante 5 min. La solución oscura se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó con agua (20 mi). La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrófoba y se concentró a vacío. Esto proporcionó un sólido beis que se disolvió en metanol seco (100 mi) y a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió solución de metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 24 mi) de una vez. La reacción se calentó a 65°C, con un condensador unido, durante la noche. La reacción se enfrió y se concentró a vacío. El residuo naranja resultante se recogió en acetato de etilo (150 mi) y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (50 mi). La fase orgánica se separó y se lavó adicionalmente con agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSO„, se filtró y se concentró a vacío. A este material en metanol seco (70 mi) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (7 mi) de una vez. La reacción se agitó durante 30 horas y se concentró a vacío dando un sólido marrón oscuro. Éste se recogió en éter dietílico (20 mi) y se trituró. El sólido se filtró proporcionando el compuesto del título como un sólido beige (3,3 g. 35%, 4 etapas).
EM caled para (Ci0H16N6O)+ = 236 EM hallada (electropulverización): (M + H)+ = 237 1H NMR ((CD3)2SO): d 13,3-12,3 (1H, m a), 8,6-7,3 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,28 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,33 (2H, m), 0,89 (3H, t) (los protones intercambiables restantes no están claros).
Intermediario 9: 2-(? 1 S)-1 -Metil butillo ¡)-9-(tetrah idro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Procedimiento A Se añadió en partes t-butóxido de sodio (48,5 g, 505 mmoles) a (S)-2-pentanol (185 mi) (disponible de, por ejemplo, Julich Chiral Solutions, Alemania) a temperatura ambiente con agitación hasta que fue homogéneo (nota: la reacción es exotérmica). Se añadió 2-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (32 g, 126 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 72 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro sódico (100 mi), se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter y el material sólido se filtró. El precipitado se volvió a lavar con éter y los filtrados se combinaron y se evaporaron. El material bruto (aproximadamente 30 g) se disolvió en DMSO:metanol (1:1) y se purificó por cromatografía en una columna de fase inversa (C18) (330 g) usando un gradiente del 25-65% de acetonitrilo (+ TFA al 0,1%)-agua(+ TFA al 0,1%) durante 8 volúmenes dé columna, las fracciones se neutralizaron inmediatamente con solución acuosa saturada de carbonato sódico. Las fracciones apropiadas se combinaron y se repartieron entre diclorometano y carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó mediante paso a través de una frita hidrófoba, se filtró y se evaporó dando el compuesto del título como una espuma de color crema pálido (14,97 g).
EM-CL (sistema B): tRET = 2,21 min;- MH+ 306 Procedimiento B Se añadió t-butóxido de sodio (206 g, 2,144 mol) a (S)-2-pentanol (720 mi, 6,58 mol) (disponible de, por ejemplo, Julich Chiral Solutions, Alemania) en un matraz redondo de 2 I. La mezcla se agitó a 50°C hasta que todo el t-butóxido de sodio se había disuelto. Entonces se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-M)-9H-purin-6-amina (130 g, 548 mmoles) en partes durante 5 min. Después de 3 horas, el análisis de EM-CL indicó el consumo completo del material de partida y la mezcla se vertió en hielo/agua (3 I) y luego se extrajo con éter metíl t-butílico. Esto dio como resultado la formación de una emulsión y la mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se separó. Entonces, la fase acuosa se trató con NaCI sólido y luego se re-extrajo con éter metil t-butílico. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se evaporaron dando el compuesto del título como una goma marrón pálida (158,59 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,65 min; MH+ 306 Intermediario 10: 8 -Bromo -2 -(G( 1 S)-1 -metilbutil1oxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió N-bromosuccinimida (12,16 g, 68,3 mmoles) en partes durante 5 min a una solución con agitación de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pur¡n-6-amina (14,9 g, 48,8 mmoles) en cloroformo (80 mi) <5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a <5°C durante 5 horas, luego se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (80 mi), luego agua (80 mi). La espuma se disolvió en DCM (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), luego salmuera (50 mi). Las fases acuosas combinadas se lavaron con DCM (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y el solvente se eliminó a vacío dando el compuesto del título como una espuma naranja (18,5 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,06 min; MH+ 384/386 Intermediario 11: 2-(G(1 S)-1- etilbutilloxi)-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9rt-purin-6-amina Se disolvió 8-bromo-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9/--purin-6-amina (7,1 g, 18,48 mmoles) en metanol anhidro (70 mi) y se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (25%) en metanol (8 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a reflujo a 90°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió metóxido de sodio adicional en metanol (solución al 25%, 3 mi) y la reacción se agitó a 60°C durante 16 horas más. Se añadió una parte adicional de metóxido de sodio en metanol (solución al 25%, 5, mi) y la reacción se agitó a 90°C durante 7 horas más. El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio y el producto bruto se repartió entre EtOAc (75 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (75 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (75 mi). El solvente se eliminó en el evaporador rotatorio dando el compuesto del título como una espuma naranja pálida (6 g).
EM-CL (Sistema C): tRET = 1,14 min; MH+ 336, 337 Intermediario 12: Sal de trif luoroacetato de 2-f G? 1 S)-1 -metilbut¡Hoxi)-8-(metiloxi)-9W-purin»6-am¡na Se disolvió 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (6 g, 17,89mmol) en metanol (50 mi). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (20,67 mi, 268 mmoles) y la mezcla se agitó a 20°C durante 72 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se arrastró y el residuo se lavó con acetato de etilo. Los residuos sólidos combinados se secaron en la estufa a vacío durante 2 horas dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (5,3 g). EM-CL (Sistema C): tRET = 0,76 min; MH+ 252, 253 Intermediario 13: 2-(Butiloxi)-9-(3-cloropropil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se agitaron trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (4,7 g, 13,38 mmoles) y carbonato de potasio (4,62 g, 33,4 mmoles) en DMF seca (50 mi) y se calentó a 50°C bajo nitrógeno durante 75 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0°C y se añadió 1-bromo-3-cloropropano (2,106 g, 13,38 mmoles). La mezcla se agitó a de 0 a 10°C durante aproximadamente 5 horas, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 40 horas más cuando la EM-CL indicó aproximadamente el 70% del producto deseado. La mezcla se dejó sedimentar y el sobrenadante se pipeteó y el solvente se evaporó en un evaporador rotatorio usando una bomba de alto vacío a aproximadamente 23°C. Se añadió cloroformo y agua a los residuos combinados que se agitaron y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase acuosa se re-extrajo con partes adicionales de cloroformo y los extractos de cloroformo combinados se evaporaron a alto vacío a 23°C dando un sólido amarillo (2,798 g). Este material bruto se combinó con material similar obtenido de dos preparaciones similares (0,56 g y 0,995 g) y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando 2:1 de acetato de etilo/cloroformo como eluyente dando el compuesto del título como un sólido blanquecino. (3,011 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,79 min; MH+ 314, 316 Intermediario 14: 2-(B útil oxi)-9-(4-c lo robutil)-8-( metí loxi)-9H-purin-6-amina Se suspendieron trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (2 g, 5,69 mmoles) y carbonato de potasio (1,967 g, 14,23 mmoles) en DMF (20 mi) y se calentaron hasta 50°C bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1 -bromo-4-clorobutano (0,656 mi, 5,69 mmoles) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (40 mi) y agua (40 mi). Las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó con DCM (10 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío dando el material bruto que se purificó mediante cromatografía en sílice usando el FlashMaster (cartucho de 70 g) eluyendo con un gradiente del 0- 100% de ciclohexano:acetato de etilo durante 30 min. Las fracciones 10 que contenían el producto se combinaron y se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido blanco (1,4 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,92 min; MH+ = 328, 330 Intermediario 15: 2-(Butiloxi)-9-(5-cloropentil)-8-(metiloxi)-9H- 15 purin-6-amina Se suspendieron trif luoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina (2 g, 5,69 mmoles) y carbonato de potasio (1,967 g, 14,23 mmoles) en DMF (20 mi) y se calentaron hasta 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1 -bromo-5-cloropentano (0,75 mi, 5,69 mmoles) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 mi) y agua (40 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (10 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de litio, se separaron (frita hidrófoba) y se concentraron a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo (1,946 g).
EM-CL (Sistema B): tRET = 2,58 min; MH* = 342, 344 Intermediario 16: 2-(Butiloxi)-9-(5-clorohexil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina A una solución de sal de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9/-/-purin-6-amina (3 g, 8,54 mmoles) en DMF (30 mi) se añadió carbonato de potasio (2,95 g, 21,35 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 1 -bromo-6-clorohexano (1,27 mi, 8,54 mmoles) y la reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (aproximadamente 50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y el filtrado se concentró dando un aceite naranja (aproximadamente 3,5 g). Este material se disolvió en diclorometano y se purificó en Flashmaster II (cartucho de aminopropilo de 70 g) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciciohexano durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como un aceite amarillo que solidificó a un sólido amarillo pálido (1,2 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,59 min; MH+ = 356, 358 Intermediario 17: /V2-Butil-9-(3-cloropropil)-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina Se suspendieron trifluoroacetato de /V2-butil-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina (701 mg, 2,001 mmoles) y carbonato de potasio (690 mg, 4,99 mmoles) en DMF (10 mi) y la mezcla se calentó a 50°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se añadió 1 -bromo-3-cloropropano (198 µ?, 2,002 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM (25 mi de cada uno). La fase acuosa se extrajo con más DCM (2 x 20 mi). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío dando el compuesto del título impuro como un aceite amarillo pálido con algo de sólido presente (0,76 g) que se usó sin más purificación.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,75 min; MH+ = 313, 315 Intermediario 18: A/2-Butil-9-(4-clorobutil -8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina Se suspendieron trifluoroacetato de /V2-butil-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina (5 g, 14,27 mmoles) y carbonato de potasio (4,93 g, 35,7 mmoles) en DMF (40 mi) y se calentaron hasta 50°C bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1 -bromo-4-clorobutano (1,645 mi, 14,27 mmoles) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se concentró a vacío y el residuo se repartió entre DCM (100 mi) y agua (100 mi). Las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se re-extrajo con DC (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando un aparato FlashMaster (cartucho de sílice de 100 g) y usando una gradiente del 0-25% de DCM:metanol durante 40 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a vacío dando el compuesto del título impuro como un aceite amarillo (5,1 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,88 min; MH+ = 327, 329 Intermediario 19: 9-(5-Cloropentil)-2-q(1 S)-1 -metilbutm-oxi>-8-(metiloxi)-9AV-purin-6-amina Se agitaron triffuoroacetato de 2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (600 mg, 1,642 mmoles) y carbonato de potasio (567 mg, 4,11 mmoles) a 60°C en DMF (10 mi) durante 1 hora bajo nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente cuando se añadieron 1 -bromo-5-cloropentano (0,216 mi, 1,642 mmoles) y trietilamina (0,343 mi, 2,464 mmoles) y la mezcla se agitó a 20°C ^bajo nitrógeno durante 16 horas. Entonces, la mezcla se diluyó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía en columna usando el Flashmaster II (cartucho de aminopropilo de 70 g) con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una goma amarilla (430 mg).
EM-CL (Sistema D): tRET = 4,15 min; MH+ = 356, 358 Intermediario 20j 9-G3-? -Azetidininpropm-2-(butiloxi)-8- (metilo i)-9H-purin-6-amina Se disolvió trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina (100 mg, 0,285 mmoles) en DMF (1 mi) y se añadió carbonato de potasio (98 mg, 0,712 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió 1 ,3-dibromopropano (0,029 mi, 0,285 mmoles) y después de agitar durante 40 min adicionales se añadieron azetidina (0,038 mi, 0,569 mmoles) y trietilamina (0,079 mi, 0,569 mmoles) en DMF (1 mi). Entonces, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre diclorometano (2 mi) y agua (2 mi). Las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se re-extrajo con DCM (2 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se disolvió en 1:1 de MeOH:DMSO (1 mi) y se purificó por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,07 min; MH+ = 335 Intermediario 21: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r3-(1 -pirrolidinil)-prop¡H-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir trifluoro acetato de 2-(butiloxi)-8-(metiÍoxi)-1H-purin-6-amina, dibromopropano y pirrolidina.
EM-CL (Sistema C): tRET = 0,60 min; MH+ = 349 Intermediario 22: 2-(Butiloxi)-9-f 3-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-propil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-am¡na Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1,3-dibromopropano y hexahidro-1 H-azepina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,24 min; MH+ = 377 Intermediario 23: 9-G4-? -Azetidinil)butin-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se disolvieron 2-(butiloxi)-9-(4-clorobutil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (100 mg, 0,305 mmoles), azetidina (0,021 mi, 0,305 mmoles) y N, /V-diisopropiletilamina (0,107 mi, 0,610 mmoles) en DMF (2 mi) y se calentaron a 50°C durante 48 horas. La EM-CL indicó que la reacción estaba incompleta y se añadieron azetidina (0,021 mi, 0,305 mmoles) y ?/, /V-diisopropiletilamina (0,107 mi, 0,610 mmoles) adicionales y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 48 horas más. Entonces, la mezcla se repartió entre DCM (4 mi) y agua (4 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase acuosa se re-extrajo con DCM (4 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título como una goma transparente (7,6 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,15 min; MH+ = 349 Intermediario 24: Sal de ácido fórmico de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi>-9-f4-(1-pirrolidin¡nbutin-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1,4-dibromobutano y pirrolídina, pero con autopreparación dirigida a la masa usando el Procedimiento D.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1.19 min; MH+ = 363 Intermediario 25: Sal de ácido fórmico de 2-( butiloxi)-8- (metiloxi)-9-r4-(1-piperidinil)butiH-9W-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1,4-dibromobutano y piperidina, pero con autopreparaciones dirigidas a la masa secuenciales usando el Procedimiento A seguido por el Procedimiento D.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,22 min; MH+ = 377 Intermediario 26: 2-(Butiloxi)-9-[4-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-butiH-8-(metiloxi)-9W-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1,4-dibromobutano y hexahidro-1 H-azepina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,30 mín; MH+ = 391 Intermediario 27j 9-G5-? -Azetid in Hipen ti ?-2-(??? tHoxH-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina Se disolvieron 2-(butiloxi)-9-(5-cloropentíl)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (100 mg, 0,293 mmoles), azetidina (0,020 mi, 0,293 mmoles) y N, /V-diisopropiletilam¡na (0,102 mi, 0,585 mmoles) en DMF (2 mi) y se calentaron a 50°C durante 72 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 mi) y agua (5 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase acuosa se re-extrajo con DCM (5 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se disolvió en 1:1 de MeOH:DMSO (1 mi) y se purificó por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título como una goma transparente (6,88 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,26 min; MH+ = 363 Intermediario 28: 2-(Butlloxi)-8-(met¡loxi)-9-f5-(1-pirrolidinil)-pentill-9M-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 27 a partir de 2-(butiloxi)-9-(5-cloropentil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y pirrolidina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,27 min; MH+ = 377 Intermediario 29: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-f5-(1-piperidinil)-pentiH-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 27 a partir de 2-(butiloxí)-9-(5-cloropent¡l)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,33 min; MH+ = 391 Intermediario 30: 2-(Butiloxi)-9-r5-(hexahidro-1 M-azepin-1 -M)-pentil1-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 27 a partir de 2-(butiloxi)-9-(5-cloropentil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y hexahidro-1 H-azepina, pero con purificaciones secuenciales por MDAP usando el Procedimiento A seguido por el Procedimiento E EM-CL (Sistema B): tRET = 1,38 min; H* = 405 Intermediario 31: 2-(Butiloxi)-9-r5-(hexahidro-1(2H)-azocinil)-pentill-8-(metiloxi)-9tf-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 38 a partir de 2-(butiloxi)-9-(5 -cloro pe ntil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y octahidroazocina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,45 min; MH* = 419 Intermediario 32: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r6-(1 -pirro lidinil)-hexiH-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 38 a partir de 2-(butiloxi)-9-(6-clorohexil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y pirrolidina. EM-CL (Sistema D): tRET = 2,97 min; MH+ = 391 Intermediario 33: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-r6-(1 -piperidinil)-hex¡n-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 38 a partir de 2-(butiloxi)-9-(6-clorohexil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y piperidina. EM-CL (Sistema D): tRET = 3,12 min; MH+ = 405 Intermediario 34: 2-(Butiloxi)-9-f6-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-hexiH-8-(metiloxi)-9H-purin-6-am¡na Se preparó similarmente al Intermediario 38 a partir de 2-(butiloxi)-9-(6-clorohexil)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y hexahidro-1 H-azepina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,20 min; MH+ = 419 Intermediario 35: A/2-Butil-8-(metiloxi)-9-f4-(1-p¡perid¡nil)butiM-9H-purin-2,6-diamina Se suspendieron trif luoroacetato de /V2-butil-8-(metiloxi)-3H-purin-2,6-diamina (192 mg, 0,547 mmoles) y carbonato de potasio (189 mg, 1,368 mmoles) en DMF (3 mi) y se calentaron hasta 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1 -bromo-4-clorobutano (0,063 mi, 0,547 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas más. Se añadieron piperidina (0,054 mi, 0,547 mmoles) y trietilamina (0,076 mi, 0,547 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 72 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (2 mi) y agua (2 mi). La fase acuosa se re-extrajo con DCM (2 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron. El residuo (aproximadamente 200 mg) se disolvió en 1:1 de MeOH: DMSO (1 mi) y se purificó por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron a vacío dando el compuesto del título impuro como una goma amarilla (106 mg) que se usó sin más purificación.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,11 min; M H* = 376 Intermediario 36: V2-Butil-9-r4-(hexahidro-1 H-azepin-1 - ihbutill-8- (metiloxi)-9H-purin-2.6-diamina Se suspendieron trif luoroacetato de /V2-butil-8-(metiloxi)-3H-purin-2,6-diamina (192 mg, 0,547 mmoles) y carbonato de potasio (189 mg, 1,368 mmoles) en DMF (3 mi) y se calentaron hasta 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió 1-bromo-4-clorobutano (0,063 mi, 0,547 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas más. Se añadieron hexahidro-1 H-azepina (54,2 mg, 0,547 mmoles) y. trietilamina (0,076 mi, 0,547 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (5 mi) y agua (5 mi). La fase acuosa se re-extrajo con DCM (5 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 1:1 de MeOH: DMSO (2 mi) y se purificó en 2 inyecciones por MDAP (Procedimiento B). Esto proporcionó el material (74 mg) que todavía estaba impuro y que se volvió a purificar por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título como una goma transparente (13 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,12 min; H* = 390 Intermediario 37: 9-r4-(Hexahidro-1 /--azepin-1 -¡nbutiM-2-f í(1 S)-1 -metí I buti ? ox i)-8-( metí loxi)-9H-purin-6 -amina Se preparó similarmente al Intermediario 36 a partir de trifluoroacetato de 2-{[( 1 S)-1 - metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1 -bromo-4-clorobutano y hexahidro-1 H-azepina, pero con tres MDAP secuenciales usando el Procedimiento B seguido por el Procedimiento A (x2).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,41. min; MH* = 405 Intermediario 38: 2-f H 1 S)-1 - etilbutinoxi>-8-(metMoxi)-9-r5-( 1 -piperidínil)pent¡n-9H-purin-6-amina Se suspendieron 9-(5-cloropentil)-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8- (metiloxi)-9/-/-purin-6-amina (80 mg, 0,225 mmoles), trietilamina (0,031 mi, 0,225 mmoles) y piperidina (0,045 mi, 0,45 mmoles) en DMF (3 mi) y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 18 horas. El solvente se eliminó y el residuo se repartió entre DCM (4 mi) y bicarbonato sódico saturado (4 mi). La fase acuosa se re-extrajo con más DCM y los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se disolvió en 1:1 de MeOH:DMSO (1 mi) y se purificó por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título (47,2 mg).
EM-CL (Sistema D ): tRET = 3,11 min; MH+ = 405 Intermediario 39: 2-Fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió N,0-bis(trimetílsilil)acetamida (975 mi, 3,988 mol) a una suspensión con agitación de 2-fluoro-1 H-purin-6-amína (200 g, 1,306 mmoles) (disponible de, por ejemplo, AHiedSignal, EE.UU.) en acetonitrilo anhidro (4 I) en un reactor de laboratorio controlado de 10 I y la mezcla resultante se calentó a reflujo y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. Entonces, el circulador se reprogramó y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Entonces se añadió lentamente una solución de acetato de tetrahidropiranilo (preparación descrita en Tetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741) (282 g, 1,959 mol) en acetonitrilo anhidro (500 mi) mediante un embudo de goteo seguido por trifluorometansulfonato de trimetilsililo (283 mi, 1,567 mol) gota a gota mediante un embudo de goteo. No se observó exotermia significativa. La temperatura del circulador se reajustó a 10°C y la agitación se mantuvo durante 1 hora más. Entonces, la mezcla se extinguió mediante la adición de carbonato sódico 1 m (4 I). Se observó un precipitado sólido y se comprobó el pH para que fuera básico. Se añadió más agua a la suspensión (1 I) y las fases se separaron en reposo conteniendo la fase acuosa extractos inorgánicos sólidos significativos. Se separó la mayoría del sólido acuoso e inorgánico. La fase orgánica todavía contenía sólido significativo y se enfrió hasta 0°C con agitación para fomentar la precipitación adicional. El sólido se recogió mediante filtración y la almohadilla se lavó muy bien con agua, luego se secó a vacío a 40°C durante la noche dando el compuesto del título como un sólido de color crema (152,8 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 1,71 min; MH+ = 238 Intermediario 40; 2-f G S)-1 -Metí I pro ?????>-9-( tetra h id ro-2H-piran-2-il)-9f/-purin-6-am¡na Se añadió ter-butóxido de sodio (3,24 g, 33,7 mmoles) en partes con agitación a (2S)-2-butanol (10 g, 135 mmoles). Se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-píran-2-il)-9H-purin-6-amina (2 g, 8,43 mmoles) a la suspensión resultante y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 6 horas cuando la EM-CL mostró la reacción completa. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (50 mi) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron usando una frita hidrófoba y se evaporaron a vacío (a 62°C para eliminar el exceso de alcohol). El residuo (2,52 g) se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (110 g) usando un aparato Flashmaster II y eluyendo con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (1,935 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,41 min; MhT = 292 Intermediarlo 41j 8-Bromo-2-{r(1S)-1-metilpropinoxi}-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9W-purin-6-arnina Se añadió N-bromosuccinimida (1,182 g, 6,64 mmoles) en partes a una solución de 2-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}-9-(tetrahidro-2 W-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (1,935 g, 6,64 mmoles) en cloroformo (50 mi) a 0-5°C. La solución verde resultante se agitó a 0-5°C durante 1 hora, tiempo durante el cual se volvió roja y entonces la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución verde resultante se lavó con agua (2 x 20 mi), se separó usando una frita hidrófoba y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice (cartucho de 100 g) usando un aparato Flashmaster II y un gradiente del 0-100% de acetato de etilo-ciclohexano durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma amarilla (1,79 g).
EM-CL (Sistema B): tRET = 2,58 min; MH+ = 370/372 Intermediario 42: 8-(Metnoxi)-2-g(1 S)-1 -meti I pro Pili ox¡>-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9fí-purin-6-amina Se disolvió 8-bromo-2-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9W-purin-6-am¡na (1,79 g, 4,83 mmoles) en metanol (15 mi) y se añadió metóxido de sodio al 25% en metanol (3,2 mi, 4,83 mmoles) la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (40 mi) y solución saturada de cloruro de amonio (40 mi). Las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se re-extrajo con diclorometano (40 mi). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío dando el compuesto del título como una espuma amarilla (1,65 g).
EM-CL (Sistema B): tRET = 2,11 min; MH+ = 322 Intermediario 43: Trifluoroacetato de 8-(metiloxi)-2-f G(1 S)-1 -metilprop¡noxi>-1H-purin-6 -amina Se preparó símilarmente al Intermediario 12 a partir (metiloxi)-2-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il) purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,19 min; MH+ = 238 Intermediario 44_; 9-(4-Clorobut¡n-8-(metiloxi)-2-(r(1 S)-1 -metilprop¡noxi)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 18 a partir de trifluoroacetato de 8-(met¡loxi)-2-{[(1 S)-1 - metilpropil]oxi}-1 /-/-purin-6-amina y -bromo-4-clorobutano con purificación en un cartucho de aminopropilo (NH2) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo - ciclohexano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,83 min; MH+ = 328/330 Intermediario 45: 2-(G(1 S)- -Metilpentinoxi -9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-am¡na Se añadió t-butóxido de sodio (4,86 g, 50,6 mmoles) en partes a una mezcla con agitación de (S)-2-hexanol (12 g, 117 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (12 mi). La mezcla resultante se calentó hasta 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (3 g, 12,65 mmoles). La mezcla resultante se mantuvo a 50°C durante 20 horas cuando la EM-CL indicó la reacción completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua (100 mi), luego salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (100 g) eluyendo con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (1,665 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,88 min; MH+ = 320 Intermediario 46j 8-Bromo-2-(niS)-1-metilperttil1oxi}-9- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió N-bromosuccinimida (1,504 g, 8,45 mmoles) en partes a una solución con agitación de 2-{[(1 S)-1 -metilpentil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-9/-/-pur¡n-6-amina (2,453 g, 7,68 mmoles) en cloroformo (40 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno enfriada en un baño de hielo. Después de 3 horas, la EM-CL indicó que la reacción se había completado el 80% y se añadió más N-bromosuccinimida (0,68 g) y la agitación continuó durante 2 horas más. Se añadió agua (40 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (100 g) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano seguido por un gradiente del 0-20% de metanol ( + trietilamina al 1%) durante 60 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (2,38 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,24 min; MH+ = 398/400 Intermediario 47: 8-( etiloxi)-2-(fM S)-1 -metilpentiHoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9M-punn-6-amina Una solución de metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 20 mi, 10 mmoles) se añadió a una solución de 8-bromo-2-{[( 1 S)-1-metilpentil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (2,368 g, 5,95 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió más metóxido de sodio en metanol (4 mi, 2 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas más y luego se enfrió y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (100 g) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciciohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (1,725 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,06 min; MH+ = 350 Intermediario 48: Trif luoroacetato de 8-(metiloxl)-2-(r(1 S)-1 -metilDentilloxi -1H-Durin-6 -amina Se añadió ácido trifluoroacético (2,3 mi, 3,40 g, 29,9 mmoles) a una solución con agitación de 8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 -metilpentil]oxi}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (1,479 g, 4,23 mmoles) en metanol (25 mi). La mezcla resultante se agitó durante 66 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se evaporó y se secó a vacio dando el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,65 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,14 min; MH* = 266 Intermediario 49: 9-(4-Clorobutm-8-(metiloxi)-2-(r(1Si-1-metilpentilloxi)-9tf-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de 8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 -metilpentil]ox¡}-1 H-purin-6- amina y 1 -bromo-4-clorobutano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,22 min; MH+ = 356/358 Intermediario 50: 2-G(1 -IVIetiletil)oxiT-9-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió t-butóxido de sodio (1,30 g, 13,53 mmoles) a 2-propanol (16,95 mi, 220 mmoles) en partes con agitación durante 5 min. Se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9/-/-purin-6-amina (2 g, 8,43 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 50°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mi), se lavó con agua (3 x 25 mi) y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante paso a través de una frita hidrófoba, se filtraron y se evaporaron dando un sólido blanquecino (2,30 g). Este material se disolvió en diclorometano y se purificó usando un cartucho de EFS de aminopropilo (70 g) eluido con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano. Las fracciones .apropiadas se combinaron y se evaporaron dando un sólido blanco (1,6 g) que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando una carga del sistema Flashmaster II de fase inversa (C18) en 1:1 de MeOH/DMSO y eluyendo con un gradiente del 0-50% de acetonitrilo (+ TFA al 0,1%) en agua (+ TFA al 0,1%) durante 40 min recogiéndose fracciones en viales que contenían aproximadamente 2 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fracciones apropiadas se combinaron y se extrajeron con diclorometano (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron mediante paso a través de una frita hidrófoba y se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido blanco (888 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,76 min; MH+ = 278 Intermediario 51: 8-Bromo-2-n 1 -metiletil)oxn-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió N-bromosuccinimida (604 mg, 3,39 mmoles) a una solución de 2-[(1 - metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (888 mg, 3,20 mmoles) en cloroformo (30 mi) a 0-5°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5°C durante 1 hora, tiempo durante el cual tomó un color marrón rojizo y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más. La EM-CL indicó que la reacción estaba incompleta y se añadió más N-bromosuccinimida (114 mg, 0,641 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (30 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba y la fase orgánica se evaporó dando un sólido rojo (1,16 g). Este material se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en gel de sílice en un cartucho de EFS (50 g) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (712 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 2,36 min; MH+ = 356/358 Intermediario 52: 2-?1 -Metí letihoxil-8-? metí loxH-9-(tetrahí d ro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina A una suspensión con agitación de 8-bromo-2-[(1 -metiletil)oxi]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (690 mg, 1,937 mmoles) en metanol (15 mi) se añadió metóxido de sodio (30% peso/volumen de solución en metanol, 2,4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. Entonces, la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó durante 2,5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 10 mi) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron mediante paso a través de una frita hidrófoba y se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido amarillo (573 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,92 min; MH+ = 308 Intermediario 53: Trif luoroacetato de 2 -fí 1 -metiletil)oxi1-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi, 12,98 mmoles) a una solución con agitación de 2-[(1 -metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purín-6-amina (568 mg, 1,848 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más ácido trifluoroacético (0,2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas más y luego se evaporó a vacío. El sólido residuo se trituró con acetato de etilo, se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío durante la noche dando el compuesto del titulo como un sólido blanco (405 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,02 min; MH+ = 224 Intermediario 54: 9-(5-Cloropentil)-2-f(1 -metiletil)oxi1-8- (metiloxi)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir trifluoro acetato de 2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-1H-purin-6-ar y 1 -bromo-5-cloropentano.
EM-CL (Sistema A): tRET = 0,93 min; MH+ = 328/330 Intermediario 55: 2-(Ciclobutiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió t-butóxido de sodio (3,31 g, 34,2 mmoles) en partes a ciclobutanol (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se volvió muy espesa y se calentó hasta 50°C. Se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (2 g, 8,43 mmoles) seguido por 1 ,2-dimetoxietano (3 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 90 min y luego se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). Mediante filtración se eliminó un precipitado que no se disolvió en ninguna de las fases. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó dando una espuma de color crema. Este material se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) (110 g) usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciciohexano seguido por un gradiente del 0-20% de metanol (+ trietilamina al 1%) durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,655 g).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,98 min; MH+ = 290 Intermediario 56: 8-Bromo-2-(ciclobutHoxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9Hf-purin-6-amina Se añadió N-bromosuccinimida (1,152 g, 6,47 mmoles) a una solución con agitación de 2-(ciclobutiloxi)-9-(tetrahidro-2 --piran-2-il)-9H-purin-6-amina (1,248 g, 4,31 mmoles) en cloroformo (15 mi) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó durante la noche cuando se añadió agua (15 mi) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron dando el compuesto del título como una espuma naranja (1,79 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,72 min; MhT = 368/370 Intermediario 57: 2-(Ciclobutilox¡)-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina disolvió 8-bromo-2-(ciclobutiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (1,79 g, 4,86 mmoles) en metanol anhidro (25 mi) y se añadió metóxido de sodio al 25% en metanol (2,274 mi, 9,72 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 67°C durante 24 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron dando el compuesto del título como una espuma de color crema (1,27 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,53 min; Mf-G = 320 Intermediario 58: Trif luoroacetato de 2-(ciclobutilox¡)-8- (metiloxi)-1H-purin-6-amina Se añadió ácido trifluoroacético (3 mi, 38,9 mmoles) a una solución de 2-(ciclobutiloxi)-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (1,27 g, 3,98 mmoles) en metanol (50 mi) y la mezcla se agitó a 20°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 21 horas. El solvente se eliminó a vacío, y el sólido residual se trituró con éter 1 , 1 -dimetiletilmetílico y luego se recogió mediante filtración y se secó a vacío dando el compuesto del título^ como un sólido de color crema (1 ,0922 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 1,17 min; MH* = 236 Intermediario 59: 9-(4-Clorobutil)-2-(ciclobutiloxi)-8-(metiloxi)- 9M-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de 2-(ciclobutiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina y 1-bromo-4-clorobutano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,76 min; MH4 = 326/328 Intermediario 60: 2-(Ciclopentiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se añadió ciclopentanol (25 mi, 275 mmoles) a ter-butóxido de sodio (4,05 g, 42,2 mmoles) dando una suspensión espesa que se diluyó con 1 ,2-dimetoxietano (35 mi) y se calentó hasta 50°C. Se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purín-6-amina (2,55 g, 10,54 mmoles) a la solución resultante que luego se agitó bajo nitrógeno a 50°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida a 40°C. El residuo se cargó en ciclohexano (50 mi) sobre un cartucho de sílice de 330 g y se eluyó en primer lugar con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 10 volúmenes de columna y luego con un gradiente del 0-30% de metanol en acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron dando el compuesto del título como una espuma blanca (2,51 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,51 min; MH+ = 304 Intermediario 61: 8-Brorno-2-(ciclopentiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 56 a partir de 2-(ciclopentiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,88 min; MhT = 382/384 Intermediario 62: 2-(C icio entiloxi)-8-(metiloxi)-9-( tetra hidro-2 H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 57 a partir de 8-bromo-2-(ciclopentiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema C): tRET = 1,11 min; MhT = 334 Intermediario 63: Trifluoroacetato de 2-(ciclopentiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 58 a partir de 2· (ciclopentiloxi)~8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2W-piran-2-i )-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,27 min; MH+ = 250 Intermediario 64: 9-(4-Clorobut¡n-2-(ciclopentilox¡)-8-(metiloxi) 9H-pur¡n-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de 2-(ciclopentiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina y 1-bromo-4-cloro butano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,90 min; MH+ = 340/342 Intermediario 65: 2-(Ciclohexiloxi)-9-(tetrahidro-2tf-piran-2-il) 9H-purin-6-amina Se añadió ter-butóxido de sodio (3,29 g, 34,2 mmoles) en partes a ciciohexanol (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se volvió muy espesa y se añadió más ciciohexanol (10 mi) y la mezcla se calentó hasta 50°C. Se añadió 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (2 g, 8,43 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora y luego se calentó hasta 60°C y se calentó durante 2 horas más, momento en el que la EM-CL mostró la reacción completa. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (150 mi) y agua (150 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó en un baño de agua a 60°C. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 70 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciciohexano seguido por uh gradiente del 0-20% de metanol (+ trietilamina al 1%) durante 30 min. Las fracciones que contenían algo de producto estaban contaminadas con ciclohexanol y éstas se volvieron a purificar sobre un cartucho de sílice de 70 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo-ciclohexano durante 40 min. Las fracciones que contenían el producto de las dos purificaciones se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma amarilla pálida (1,59xg).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,65 min; MH+ = 318 Intermediario 66: 8-Bromo-2-(ciclohexiloxi)-9-(tetrahidro-2fí-piran-2-il)-9 -purin-6-amina Se añadió N-bromosuccinimida (0,214 g, 1,2 mmoles) a una solución con agitación de 2-(ciclohexiloxi)-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-amina (0,254 g, 0,80 mmoles) en cloroformo (5 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se añadió agua (5 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. La fase orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 70 g eluyendo con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (0,252 g).
EM-CL (Sistema B): tRET = 2,83 min; MH+ = 396/398 Intermediario 67: 2-(C icio hexiloxi)-8-( metí loxi)-9-( tetra hid ro-2H-piran-2-ií)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 57 a partir de 8-bromo-2-(ciclohexiloxi)-9-(tetrahidro-2W-piran-2-il)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,86 min; MH+ = 348 Intermediario 68: Trif luoroacetato de 2-(c¡clohexiloxi)-8-(metiloxi)-1H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 58 a partir de 2-(ciclohexiloxi)-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2/--piran-2-il)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,43 min; H+ = 264 Intermediario 69: 9-(4-Clorobutil)-2-(c¡ciohexiloxi¾-8-(metiloxi)- 9H-purin-6-amina Se preparó similarmente .. al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de 2-(ciclohexiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina y 1-bromo-4-clorobutano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,05 min; MH+ = 354/356 Intermediario 70: ?/2-G(1 -Meti butiH-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ií)-9H-purin-2.6-d¡amina Una muestra bruta de (2f?)-2-pentanamina que contenía diclorometano (11,12 g que contenía aproximadamente 3,11 g, 35,6 mmoles de amina) se añadió a una suspensión de 2-fluoro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purín-6-amina (5,00 g, 21,08 mmoles) en etilenglicol (50 mi). La mezcla se calentó a 110°C durante 20 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 110 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo -ciclohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico y mediante filtración se eliminó algo del material de partida insoluble. La evaporación del filtrado de éter proporcionó el compuesto del título como una espuma blanquecina (2,34 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,63 min; MH+ = 305 Intermediario 71 : 8-Bromo-A2-r(1 -metilbut¡n-9-(tetrah¡dro-2H-piran-2-tl)-9H-pur¡n-2.6-diamina Se añadió N-bromosuccinimida (2,08 g, 11,69 mmoles) en partes a una solución con agitación de A/2-[(1 R)-1 -metilbutil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina (2,27 g, 7,46 mmoles) en cloroformo (30 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 1 ,5 horas cuando se añadieron cloroformo (20 mi) y agua (50 mi). Después de la mezcla, las fases se separaron usando una frita hidrófoba, la fase acuosa se lavó con una parte más de cloroformo y los extractos orgánicos combinados se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 110 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano durante 40 min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanquecina (0,846 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,05 min; MH+ = 383/385 Intermediario 72: ?/2-G(1 f?)-1 -Metilbutil1-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-ii)-9H-purin-2,6-diamina Una solución de metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 9 mi, 4,5 mmoles) se añadió a una solución de 8-bromo-A/2-[(1 -metilbutil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-pur¡n-2,6-diamina (0,844 g, 2,20 mmoles) en metanol (12 mi) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 23,5 horas. Entonces se añadió más metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 4,55 mi) y el reflujo continuó durante 4 horas más. De nuevo se añadió más metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 4,55 mi) y el reflujo continuó durante 16,5 horas más cuando la EM-CL indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (75 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 100 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano seguido por un gradiente del 0-20% metanol (+ trietilamina al 1%) durante 15 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (0,614 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,83 min; MH+ = 335 Intermediario 73: Trif luoroacetato de ?/2-G(1 R)-i -Metilbutm-8-(metiloxi)-3H-purin-2.6-diamina Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi, 1,48 g, 7,08 mmoles) a una solución con agitación de ?/2-[(1 )-1 -metilbutil]-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina (0,613 g, 1,833 mmoles) en metanol (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 66 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se evaporó dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,690 g), EM-CL (Sistema D): tRET = 1,89 min; MH+ = 251 Intermediario 74: 9-(4-C lorobutiM-A'-fd Rl-1 -metilbutill-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de ?/2-[(1 f?)-1-metilbutil]-8-(metiloxi)-3/-/-purin-2,6-diamina y 1 -bromo-4-clorobutano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,02 min; MH+ = 341/343 Intermediario 75: ??2-G? S -Meti I butiM -9-(tetra hid ro-2rt-pira n-2-il)-9H-pur¡n-2,6-diamina Se preparó similarmente al Intermediario 70 a partir de 2-fluoro-9-(tetrahidro-2/--piran-2-il)-9/-/-purin-6-amina y (2S)-2-pentanamina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,63 min; MH+ = 305 Intermediario 76: 8-Bromo- W2-í( 1 S)-1 -meti I b u t i ?? -9 -( tetra h id ro-2H-piran-2-ih-9H-purin-2.6-d¡am¡na Se preparó similarmente al Intermediario 71 a partir de N2-[(1 S)-1-metilbutil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-diamina. EM-CL (Sistema D): tRET = 3,05 min; MH+ = 383/385 Intermediario 77: N2-H 1 S)-1 - etilbutil1-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2 -p>ran-2-il)-9H-purin-2.6-diamina Una solución de metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 13. mi, 6,5 mmoles) se añadió a una solución de 8-bromo-/V2-[(1 S)-1 -metilbutil]-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-2,6-d iamina (1,26 g, 3,29 mmoles) en metanol (10 mi) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Entonces se añadió más metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 12 mi, 6 mmoles) y el reflujo continuó durante 18 horas más. La mezcla se enfrió y se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (75 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó sobre un cartucho de aminopropilo (NH2) de 100 g usando un gradiente del 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano seguido por un gradiente del 0-20% de metanol ( + trietilamina al 1%) durante 15 min. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a vacío dando el compuesto del título como una espuma blanca (0,848 g).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,83 min; MH* = 335 Intermediarlo 78: Trif luoroacetato de ?/2-G(1 S)-1 -Metilbutil1-8- (metiloxi)-3AY-purin-2,6-diamina Se preparó similarmente al Intermediario 73 a partir de N2- [(1 S)-1-metilbutil]-8-(metiloxi)-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin- 2,6-diamina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 1,89 min; MH+ = 251 Intermediario 79: 9-(4-Clorobutin-/V2-r(1 S)-1 -metilbutiM-8- (metiloxi)-9H-purin-2.6-diamina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trif luoroacetato de ?/2-[(1 S)-1 -metilbutil]-8-(metiloxi)-3H-purin-2,6- diamina y 1 -bromo-4-clorobutano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,02 min; MH+ = 341/343 Intermediario 80: 9-(3-Cloropropil)-2-(r(1 S)-í -metilbutil1oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 44 a partir de trifluoroacetato de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y 1 -bromo-3-cloropropano.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,90 min; MH+ = 328/330 Intermediario 81 : 9-(5-Cloropent¡n-8-(metiloxh-2-f G(1 S)-1 metilpropilloxi>-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 14 a partir de trifluoroacetato de 8-(metiloxi)-2-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}-1H-purin-6-amina y 1 -bromo-5-cloropentano.
EM-CL (Sistema A): tRET = 1,00 min; MH+ = 342/344 Intermediario 82: 8-( ß??1???-2-(G(1 S)-1 -metilpropilloxi)-9-r5-(1 -piperidinii)pent¡n-9H-purin-6-amina Se preparó similarmente al Intermediario 38 a partir de 9-(5-cloropent¡l)-8-(metiloxi)-2-{[(1S)-1-metilprop¡l]oxi}-9H-purin-6-am¡na y piperidina, pero con purificación sobre sílice usando un gradiente del 0-25% de metanol en diclorometano.
EM-CL (Sistema A): tRET = 0,61 min; MH+ = 391 Intermediario 83: 2-(Butiloxi)-8-(metiloxi)-9-f3-(1-piperid¡nin-propil1-9f -purin-6-amina. sal de ácido fórmico Se preparó similarmente al Intermediario 20 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1,3-dibromopropano y piperidina, pero con purificaciones secuenciales por MDAP usando el Procedimiento A seguido por el Procedimiento D.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1.16 min; H+ = 363 Ejemplo 1: 6-Amino-9-f3-(1 -azetidinil)propill-2-(butiloxi)-7.9-dthidro-8W-purin-8-ona disolvió 9-[3-(1 -azetidinil)propil]-2-(butiloxi)-8-(metiloxi) 9H-purin-6-amina (13 mg, 0,039 mmoles) en metanol (3 mi) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,243 mi, 0,972 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho de EFS de aminopropilo (2 g). El cartucho se eluyó con metanol y el solvente se eliminó dando el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,12 min; MH+ = 321 Ejemplo 2: 6-Amino-2-(but¡loxi)-9-f3-(1 -pirrolidinil)prop¡n-7,9-dihidro-S Z-purin-S-ona disolvió 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(1-pirrolidinil)propil] 9 -/-purin-6-amina (49 mg, 0,141 mmoles) en metanol (5 mi) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 en 1,4-dioxano (0,879 mi, 3,52 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó a vacío dando un sólido de color crema que se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho de EFS de aminopropílo (2 g) y se eluyó con metanol. El solvente se evaporó dando el compuesto del título como un sólido blanco (43 mg).
EM-CL (Sistema C): tRET = 0,70 min; MH+ = 335 Ejemplo 3: 6-Amino-2-(butiloxH-9-r3-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)prop>n-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butíloxi)-9-[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. EM-CL (Sistema B): tRET = 1,33 min; MH* = 363 Ejemplo 4: 6-Amino-9-r4-(1-azetid¡nil)but¡n-2-(butiloxi)-7.9-dihidro-8tf-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 9-[4-(1-azetidinil)butil]-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,16 min; MhT = 335 Ejemplo 5: 6-Amino-2-(butilo i)-9-r4-(1 -p¡rrolidin¾nbutill-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de sal de ácido fórmico de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(1-pirrolidinil)butil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,23 min; MH+ = 349 Ejemplo 6: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-H-piperidinil)but¡H-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de sal de ácido fórmico de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(1 -piperidinil)butil]-9H-purin- 6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,29 min; MH* = 363 Ejemplo 7: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-f4-(hexahidro-1 H-azepin-1 il)butin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-9-[4-(hexahidro-1/--azepin-1-il)butil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. EM-CL (Sistema B): tRET = 1,37 min; MH+ = 377 Ejemplo 8: 6-Amino-9-f5-(1 -azetidinil)pentin-2-(butiloxi)-7.9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 9-[5-(1 azetidinil)pentil]-2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,25 min; MH+ = 349 Ejemplo 9: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r5-( 1 -pirrolidinil)pentin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó simüarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(buti loxi )-8-(metiloxi)-9-[5-(1-pirrolidinil)pentil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,28 min; MH* = 363 Ejem lo 10: 6-Amino-2-(butilo i)-9-r5-(1 -piperidininpentil1-7.9-dthidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[5-(1 - píperidinil) pe ntil]-9H-purin-6- amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,35 min; MH+ = 377 Ejemplo 11: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r5-(hexahidro-1 H-azepin-1 -inpentin-7.9-d¡hidro-8H-purin-8-ona Procedimiento A Se preparó similarmente al Ejemplo 2 a partir de 2-(butiloxi)-9-[5-(hexahidro-1 H-azepin-1 - i l)pentil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. EM-CL (Sistema B): tRET = 1,55 min; MH+ = 391 Procedimiento B Se preparó similarmente al Ejemplo 19 a partir de trifluoroacetato de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1-bromo-5-cloropentano y hexahidro-1 H-azep¡na.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,54 min; MH+ = 391 Ejemplo 12j 6-Am i no-2-( butiloxi )-9-G5-( hexahidro-1 ( 2H)-azocinil)pent¡n-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-9-[5-(hexahidro-1(2H)-azocinil)pentil]-8-(metiloxi)-9--purin-6-amina. EM-CL (Sistema D): tRET = 3,17 min; MH+ = 405 Ejemplo 13: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r6-(1 -pirrolidinil)hex¡M-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butíloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(1 - pirro lidinil)hexil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,47 min; MH+ = 377 Ejemplo 14: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-r6-(1-piper¡dinil)hex¡n-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[6-(1-piperidinil)hexil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,68 min; Mhf = 391 Ejemplo 15: 6-Am¡no-2-(butiloxi)-9-r6-(hexahidro- -/-azepin-1 -il)hexin-7.9-dihidro-8f-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-9-[6-(hexahidro-1H-azepin-1-il)hexil]-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina. EM-CL (Sistema D): tRET = 2,76 min; MH+ = 405 Ejemplo 16: 6-Amíno-2-(butilamino)-9-í3-(1 -piperidininpropill-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Una mezcla de A/2-butil-9-(3-cloropropil)-8-(metiloxi)-9H-purin- 2,6-diamina (250 mg, 0,8 mmoles), piperidina (340 mg, 4 mmoles) y yoduro de sodio (360 mg, 2,4 mmoles) en THF (8 mi) se calentó a reflujo durante 48 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por CCF preparativa, luego se disolvió en metanol (5 mi). Se añadió cloruro de hidrógeno en metanol (0,55 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces, el solvente se evaporó y el pH del residuo se ajustó a 7.-8 mediante la adición de solución de bicarbonato sódico. El producto se extrajo en acetato de etilo y el extracto se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa dando el compuesto del título (16 mg).
EM-CL (Sistema A): tRET = 0,55 min; Mhf = 348 Ejemplo 17: 6-Amino-2-(butilamino)-9-i4-(1 -piperid i niDbuti 11-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de A2-buti I-8-(metiloxi)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-9H-purin-2,6-diamina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 0,96 min; MH+ = 362 Ejemplo 18: 6-Amino-2-(butilamino)-9-í4-(hexahidro-1 H-azepin-1 -iObutiH-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de A/2-butil-9-[4-(hexahidro-1H-azep¡n-1-il)butil]-8-(metiloxi)-9H-pur¡n-2,6-d¡amina. EM-CL (Sistema B): tRET = 1,12 min; MH+ = 376 Ejemplo 19: 6-Amino-2-(butilamino)-9-r5-(hexahidro-1¦/-azepin-1 -ihpentiH-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se suspendieron trif luoroacetato de A/2-butil-8-(metiloxi)-3H-purin-2,6-diamina (192 mg, 0,547 mmoles) y carbonato de potasio (189 mg, 1,368 mmoles) en DMF (3 ml) y se calentaron hasta 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 1 -bromo-5-cloropentano (0,072 mi, 0,547 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas más. Se añadieron hexahidro-1 H-azepina (54,22 mg, 0,547 mmoles) y trietilamina (0,076 mi, 0,547 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 24 horas. La EM-CL mostró un pico importante con MH + 404 coherente con la formación de A2-butil-9-[5-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)pentil]-8-(metilox¡)-9H-purin-2,6-diamina. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (2 mi) y agua (2 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 mi) y los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se disolvió en 1:1 de MeOH:DMSO (2 mi) y se purificó por MDAP (Procedimiento C). La evaporación de las fracciones que contenían el producto dio una sal de TFA residual cuya EM-CL indicó que había experimentado hidrólisis del grupo 8-metoxi, supuestamente en la concentración en presencia de TFA. Este material bruto se disolvió una vez más en 1:1 de MeOH:DMSO (2 mi) y se volvió a purificar por MDAP (Procedimiento A). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo una corriente de nitrógeno dando el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg).
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,18 min; MhT = 390 Ejemplo 20: 6-Amino-2-(rMS¾-1-metilbutinoxi -9-F4-(1-pipertdinil)butni-7,9-d¡h¡dro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 19 a partir de trifluoro acetato de 2-{[(1S)-1-metilbutil]oxi}-8-(met¡loxi)-1H-purin-6-amina, 1 -bromo-4-clorobutano y piperidina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,38 min; MH* = 377 Ejemplo 21: 6-Amino-9-r4-(hexahidro-1H-azepin-1-il)butiM-2- (G(1 S)-1 -metilbutinoxi>-7,9-dihidro-8 Y-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 9-[4-(hexahidro-1 H-azepin-1-il)butil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutiljoxiJ-e-ímetiloxiJ-QH-purin-S-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,48 min; MH+ = 391 Ejemplo 22: 6-Am ???-2-(G( 1 S)-1 -metí I buti ????)-9-G 5-( 1 -piperid i ni I) pent¡H-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 2-{[( 1 S)- 1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina del siguiente modo: Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 0,71 mi) se añadió a una solución de 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina (0,046 g, 0,126 mmoles) en metanol (3 mi). La mezcla resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó bajo nitrógeno. El residuo se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho de EFS de aminopropilo de 2 g (se acondicionó previamente con metanol), se eluyó con metanol y la solución resultante se evaporó bajo nitrógeno dando el compuesto del título como un sólido amarillo (40,97 mg).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,70 min; MH+ = 391 Una muestra similarmente preparada (1,7 g) se recristalizó en acetato de etilo (aproximadamente 50 mi). Los cristales se recogieron, se lavaron con acetato de etilo frío en hielo (15 mi) y se secaron a vacío a 50°C durante 3 horas dando el compuesto del título como un sólido cristalino de color crema (1,33 g).
Aparición del punto de fusión (DSC): 207, 4°C (véase Figura 2) XRPD: (véase Figura 1 y cuadro 1) Ejemplo 23: 6-Amino-9-f 5-(hexahidro-1 fí-azepin-1 -il)pentil1-2-l G? Sl-1 -metilbutiMox¡}-7.9-d¡hidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 19 a partir de triflu oro acetato de 2-{[(1 S)-1 - metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-1 H-purin-6-amina, 1 -bromo-5-cloropentano y hexahidro-1 H-azepina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,54 min; H+ = 405 Ejemplo 24j 6-Amlno-2-(r(1 S)-1 -motil propillox ?>-9-G4-? -piperidinil)butin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4-clorobutil)-8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 - metilpropil]oxi}-9H-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,27 min; MH+ = 363 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 - metilpropil]oxi}-9-[4-(1 -pi per id i n i I )-butil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,56 min; MhT = 377 Ejemplo 25: 6-Amino-2-(niS)-1-metilpentiMoxi>-9-r4-(1-piperid¡nil)but¡l1-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4-clorobutil)-8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 - metilpentil]oxi}-9/-/-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,72 min; MH+ = 391 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 8-(metilo i)-2-{[(1 S)-1 - metilpentil]oxi}-9-[4-(1 - piperidinil)-butil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 3,01 min; MH+ = 405 Ejemplo 26: 6-Amino-2-f(1 -metiletil)oxn-9-r5-(1 -piperidinil) pentill-7.9-dihidro-8H-purín-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(5-cloro pe ntil)-2-[(1 -metiletil)oxi]-8-(metilox¡)-9H-purin-6-am¡na y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,18 min; MH+ = 363 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 2-[(1-metiletil)oxi]-8-(metiloxi)-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-9-/-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,43 min; MH+ = 377 Ejem lo 27: 6-Amino-2-(ciclobuti[oxi)-9-r4-(1 - pi eridi ni Mbutill -7.9-dihidro-8M-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4-clorobutil)-2-(ciclobutiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,24 min; MH+ = 361 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 2-(ciclobutiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(1-piperidinil)butil]-9H-p u r i n - 6 - a m ¡ n a .
EM-CL (Sistema D): tRE>T = 2,49 min; MH+ = 375 Ejem lo 28: 6-Amino-2-(ciclopentiloxi)-9-r4-(1-piperidinil)but¡n-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4-clorobutil)-2-(ciclopentiloxi)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,38 min; MH4 = 375 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 2-(ciclopentiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-( 1 -piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,64 min; MH+ = 389 Ejem lo 29: 6-Amino-2-(ciclohexiloxi)-9-r4-( 1 -piperidiniDbutin-7.9-dth¡dro-8f/-purin-8-ona añadió yoduro de sodio (0,006 g, 0,04 mmoies) a una mezcla con agitación de 9-(4-clorobutil)-2-(ciclohexilox¡)-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina (0,103 g, 0,303 mmoies), N,N-diisopropiletilamina (0,105 mi, 0,079 g, 0,609 mmoies) y piperidina (0,120 mi, 0,103 g, 1,215 mmoies) en DMF (1,55 mi). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 20 horas cuando la EM-CL mostró la formación de dos productos, uno correspondiente al desplazamiento del cloruro por la piperidina y el segundo correspondiente a la hidrólisis concomitante del resto 8-metoxi. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (6 mi) y agua (6 mi) y las fases se separaron usando una frita hidrófoba. El solvente se eliminó de la fase orgánica bajo una corriente de nitrógeno en una unidad de evaporación y el residuo se disolvió en 1:1 de MeOH: DMSO (2 mi) y se separó en autopreparación dirigida a la masa (Procedimiento A) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (16,66 mg).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,53 min; MH+ = 389 El Intermediario 2-(ciclohexiloxi)-8-(metiloxi)-9-[4-(1 -piperidinil)butil]-9H-purin-6-amina también se aisló como un sólido incoloro (55,22 mg).
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,80 min; MH+ = 403 Ejemplo 30j 6-??tp??-2-(G(1 -metilbutinam¡no>-9-r4-(1 piperidinM)butin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó símilarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4 clorobutil)-/V2-[( 1 R)-1-metilbutil]-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diamina piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,47 min; MH+ = 376 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi ?/2-[(1 -metilbutil]-8-(metiloxi)-9-[4-(1 -piperidinil)butil]-9H purin-2,6-diamina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,76 min; MH+ = 390 Ejemplo 31 : 6-Amino-2-f G(1 S)-1 -metilbutinamirto)-9-r4-M - ptperídinM)butiH-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(4- clorobutil)-A/2-[(1 S)-1 -metilbutil]-8-(metiloxi)-9H-purin-2,6-diam¡na y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,47 min; MH+ = 376 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8- metoxi ?/2-[(1 S)-1 -metilbuti l]-8-(metiloxi)-9-[4-(1 -piperidinil) butil]-9H- purin-2,6-diamina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,76 min; MH+ = 390 Ejem lo 32: 6-Amino-2-f G(1 S)-1 -metilbutinoxi)-9-r3-(1 -piperidinil) propín-7.9-dih¡dro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 29 a partir de 9-(3- cloro propil)-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9H-purin-6-amina y piperidina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,52 min; MH+ = 363 También se aisló una muestra del derivado intermedio de 8-metoxi 2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-8-(metiloxi)-9-[3-(1 -piperidinil)-propil]-9H-purin-6-amina.
EM-CL (Sistema D): tRET = 2,87 min; MH+ = 377 Ejemplo 33j 6-Amino-2-f ?1 S)-1 -metilpropinoxi}-9-r5-(1 -p¡peridinil)pentil1-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente al Ejemplo 1 a partir de 8-(metiloxi)-2-{[(1 S)-1 - metilpropil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-9H-purin-6-amina. EM-CL (Sistema D): tRET = 2,39 min; MH+ = 377 Ejem lo 34: 6-Amino-2-(butiloxi)-9-í3-(1 - pi eridinil)propin-7.9-dihidro-8H-purin-8-ona Se preparó similarmente a! Ejemplo 1 a partir de 2-(butiloxi)-8-(metiloxi)-9-[3-(1 -piperidinil)propil]~9H~purin-6-amina.
EM-CL (Sistema B): tRET = 1,23 min; MH+ = 349 Polimorfismo La difracción de rayos X en polvo (XRPD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizaron en 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona según los siguientes procedimientos.
XRPD Los datos de XRPD se adquirieron en un dif ractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro equipado con un detector X'Celerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2,0° 2T, ángulo final: 40,0° 2T, tamaño de etapa: 0,0167° 2T. El tiempo por etapa fue 31,750 s. La muestra se preparó montando unos pocos miligramos de muestra sobre una placa de oblea de Si (ruido cero), dando como resultado una fina capa de polvo.
Las posiciones características de los picos y las separaciones d se resumen en el Cuadro 1. Éstos se calcularon a partir de los datos en bruto usando el software Highscore. El error experimental en las posiciones de los picos es aproximadamente ±0,1° 2T. Las intensidades relativas de los picos variarán debido a la orientación preferida.
Cuadro 1 Posiciones características de los picos de XRPD para la forma en estado sólido 1 de 6-amino-2-(rM S)-1 -metilbutiHoxi)-9-r5-(1 -piperidinil)pentin-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona En la Fig. 1 se muestra un difractograma de XRPD representativo de 6-amino-2-{[( 1 S)-1 -metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piper¡dinil)pentil]-7,9-dihidro-8/-/-purin-8-ona.
DSC El termograma de DSC se obtuvo usando un calorímetro de TA Instruments. La muestra se pesó en un platillo de aluminio, se colocó una tapa del platillo en la parte superior y se aplastó ligeramente sin sellar el platillo. El experimento se realizó usando una velocidad de calentamiento de 10°C min'1.
En la Fig. 2 se muestra un termograma de DSC representativo de 6-amino-2-{[(1S)-1-met¡lbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
Datos biológicos Los compuestos de la invención se probaron para la actividad biológica in vítro según los siguientes ensayos, o ensayos similares: Ensayo para la inducción de interferón a usando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas crio-conservadas Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron en DMSO. Se prepararon diluciones dobles seriadas con DMSO y se añadieron 0,25 µ? en placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 cavidades.
Preparación de CMSP Se obtuvieron muestras de sangre de hasta 200 mi de donantes humanos sanos. Se recubrieron gradientes de Ficoll de 15 mi en tubos Leucosep con la sangre completa en volúmenes de 25 mi y se centrifugaron a 1000 g durante 20 min. Se eliminaron cuidadosamente las células en la banda en la superficie de separación plasma/Histopaque y se lavaron dos veces con PBS (se centrifugó a 400 g durante 5 mín para la recolección). El sedimento final se < re-suspendió en medio de congelación (90% de suero inactivado por calor, 10% de DMSO,) a una concentración de células de 4x107 células/ml. Entonces, las células re-suspendidas se crio-preservaron (congelaron) usando un congelador de velocidad controlada y se guardaron a -140°C durante hasta 4 meses.
Incubación y ensayo para interferón-a Inmediatamente antes del ensayo, los viales de CMSP crio-preservadas (congeladas) se descongelaron rápidamente en un baño de agua a 37°C. Se preparó y se contó una dilución 1:10 de las células en azul de tripano. Entonces, las CMSP se diluyeron en medio de crecimiento [RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10% (Invitrogen), penicilina + estreptavidina (n° de catálogo de Gibco 25030-024, 1:50), L-glutamina 2 mm y 1000 unidades/ml de IFN-gamma humano recombinante (catálogo de Preprotech n° 300-02)] hasta una densidad de 1 x 106 células/ml y se añadieron 50 ul/cavidad a placas de polipropileno de Greiner transparentes de 384 cavidades que contenían 0,25 µ? de DMSO o compuesto de prueba en 0,25 µ? de DMSO. La concentración final superior del compuesto fue normalmente 50 uM o 5 uM (para obtener un ajuste de curva para compuestos altamente activos). Las placas se incubaron durante 24 h a 37°C en 5% de C02.
Se usó un ¡nmunoensayo de múltiples isoformas para cuantificar IFN-a en sobrenadantes de CMSP. El anticuerpo policlonal de conejo contra IFN-a humano (número de catálogo 31101, Stratech Scientific) se diluyó 1:10000 en regulador de pH de ensayo (RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10%, Invitrogen) y a cada cavidad se añadieron 20 µ? de una placa GAR (recubierta con anticuerpo anti-conejo de cabra) de 384 cavidades de pocilios pequeños individuales de MSD (Meso-Scale Discovery). La placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad de la placa se añadieron 20 µ? de sobrenadante de células. Entonces, la placa se incubó durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Un par de anticuerpos monoclonales para IFN-a (números de catálogo 21100 y 21112, Stratech Scientific) se marcaron con sulfo-TAG (MSD) diluido 1:1000 en regulador de pH de ensayo y a cada cavidad de la placa se añadieron 20 µ?. La placa se incubó adicionalmente durante 1 h a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Tras tres lavados con PBS, a cada cavidad se añadieron 30 µ? de x2 de regulador de pH T (MSD) y la placa se leyó en un lector de placas MSD Sector 6000.
Los datos se normalizaron a controles de placa internos de resiquimod 1 uM (n = 16) y DMSO (n = 16). Los valores de pCE50 se derivaron del ajuste de curva de 4 parámetros con IRLS en ActivityBase a partir de una dilución doble seriada de 11 puntos de compuestos de prueba.
Resultados Los ejemplos 1 a 34 tenían un pCE50 media de >5,5.
Ensayo para la inducción de interferón-ct v TNF-a usando células mononucleares de sangre periférica (CMSP) humanas frescas Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron y se diluyeron en serie en DMSO dando 100x el intervalo de concentración requerido usando un Biomek 2000. 1 ul de compuesto de prueba se transfirió a placas de cultivo de tejido de 96 cavidades usando un Biomek FX. Cada compuesto se ensayó por duplicado para cada donante. Cada placa contuvo una serie de dilución del agonista de RST7/8 resiquimod como patrón y la columna 11 contuvo 1 µ? de resiquimod 200 µ? (dando una concentración final de 2 µ?, usada para definir la respuesta máxima aproximada para resiquimod).
Preparación de CMSP Se recogieron muestras de sangre de dos donantes humanos en heparina sódica (10 U/ml). Se recubrieron 15 mi de Histopaque en tubos Leucosep con volúmenes de 25 mi de sangre completa que se centrifugaron a 800 g durante 20 min y cuidadosamente se eliminó la banda en la superficie de separación plasma/Histopaque. Las células recogidas' se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 min y el sedimento se re-suspendió en 10 mi de medio (RPMI 1640 (baja endotoxina) complementado con 10% v/v de suero bovino fetal (SBF, bajo en endotoxina), 100 U/ml de penicilina G, 100 de estreptomicina, L-glutamina 10 mM y 1x aminoácidos no esenciales). Se preparó una dilución 1:20 de las células usando azul de tripano y las células se contaron usando un hemocitómetro. Las CMSP se diluyeron dando una concentración final de 2 x 106/ml y 100 ul de esta suspensión de células se añadió a cavidades que contenían 1 µ? de compuesto de prueba diluido.
Incubación y ensayo para interferón-cc y TNF-g Las preparaciones de células se incubaron durante 24 h (37°C, 95% de aire, 5% de C02) después de que una muestra del sobrenadante se eliminara usando el Biomek FX y se ensayaron para IFN-a y TNF-a usando la plataforma de ensayo de electroquimioluminiscencia de MSD (Mesoscale Discovery). El ensayo de IFN-a se llevó a cabo similarmente al descrito anteriormente. El ensayo de TNF-a se llevó a cabo como por las instrucciones del kit (n° de catálogo K111BHB).
La citocina liberada se expresó como un porcentaje del control de resiquimod 2 µ? (columna 11). Este porcentaje se representó frente a la concentración de compuestos y el pCE50 para la respuesta determinada por el ajuste de curva por mínimos cuadrados no lineales. Para las respuestas de IFN-a generalmente se seleccionó un modelo log íst ico de 4 parámetros. Para las respuestas de TNF en las que se obtuvo una clara respuesta máxima (es decir, se observó una meseta bien definida en la respuesta), entonces generalmente se usó un modelo de 4 parámetros. Si la asíntota superior de la curva no estaba bien definida, entonces el ajuste de curva se obligó generalmente a una respuesta máxima del 100% (es decir, a la respuesta a resiquimod 2 µ?) o a la respuesta de la mayor concentración probada si ésta era mayor que la respuesta de resiquimod. Algunas curvas tuvieron forma de campana para una o ambas citocinas y generalmente se excluyeron del ajuste los datos de citocinas en la pendiente descendente de la respuesta con forma de campana (es decir, concentraciones por encima de las que dan la respuesta máxima), normalmente con la excepción de la concentración inmediatamente superior a la respuesta de pico. Por tanto, el ajuste de curva se concentró en la pendiente ascendente de la curva de respuesta a dosis.
Resultados Los ejemplos 5 y 9 mostraron pCE50 medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de >7,5 y <5,5 respectivamente. Los ejemplos 6, 7, 10 a 12, 14 y 18 mostraron pCE50 medios para la inducción de IFN-a y TNF-a de.=8 y <6 respectivamente. Los ejemplos 13, 15 y 20 a 23 mostraron pCE50 medios para la inducción de IFN-a y TNF- de >9 y < 6 respectivamente.
Ensayo de citocinas impulsadas por alérgenos usando células mononucleares de sangre periférica (C SP) humanas frescas de voluntarios atópicos Se desarrolló un ensayo basado en el co-cultivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) derivadas de donantes humanos atópicos con alérgeno y compuestos de prueba. Después de 5-6 días de cultivo, los sobrenadantes de células se ensayaron para una variedad de citocinas.
Preparación de compuestos Los compuestos se disolvieron en DMSO, luego se diluyeron en serie en medio de crecimiento (medio RPMI 1640 complementado con 100 U/ml de penicilina G, 100 µ^/?t?? de estreptomicina, L-glutamina 10 mM) dando 4x el intervalo de concentración requerido en presencia de DMSO al 0,04%. Cada compuesto se ensayó por triplicado a todas las concentraciones.
Preparación de CMSP Se centrifugó sangre humana desfibrinada de voluntarios que se sabía que eran alérgicos al pasto Timothy a 2500 rpm durante 15 minutos. La capa superior de suero se recogió y se inactivo por calor a 56°C durante 30 minutos (suero autólogo IC). La capa inferior de células se re-suspendió en 50 mi de PBS ( + Ca + Mg), se cubrieron 25 mi de sangre diluida sobre 20 mi de Lymphoprep en tubos de 50 mi, luego se centrifugaron a 2500 rpm durante 20 minutos a TA. Se eliminó cuidadosamente la banda en la superficie de separación suero/Lymphoprep. Las células recogidas se lavaron con PBS y se re-suspendieron a 4 x 106/ml en medio de crecimiento con suero autólogo IC. Las CMSP se sembraron a 0,4 x 106 células/cavidad en placas planas de 96 cavidades en presencia de 10 ug/ml de antígeno de pasto Timothy (Alk Abello) y los compuestos de prueba a concentraciones apropiadas en un volumen total de 200 ul.
Incubación v ensayos de citocinas Las placas se incubaron a 37°C en 5% de C02 durante hasta 6 días. El medio de células de cada cavidad se recogió y se almacenó a -20°C antes del análisis. Las citocinas y las quimiocinas en sobrenadantes se detectaron usando placas de 10 cavidades de Meso Scale Discovery para citocinas TH1/Th2 humanas.
En el ensayo anterior, el ejemplo 22 mostró que los datos de estudios separados con CMSP de tres donantes alérgicos reducían la producción de las citocinas Th2 IL-5 y IL-13 en un modo de respuesta a dosis con =50% de reducción observada a 0,04 µ? en comparación con el control de alérgeno.
Los ejemplos 21 y 22 de la invención también se probaron para actividad biológica in vivo en el siguiente modelo: Ensayo para la inducción de interferón-a tras dosificación intranasal en el ratón Los compuestos se disolvieron en Tween 80 al 0,2% en solución salina y se administraron intranasalmente (5 µ? en total entre los dos orificios nasales) a ratones hembra BALB/c (n = 6) bajo anestesia general. Los animales se sacrificaron 2 horas después de la dosificación y se tomó una muestra de sangre terminal y se midieron los niveles en suero de ¡nterf erón-a usando un ensayo de ELISA.
En este modelo, el ejemplo 21 mostró niveles medios en suero de interferón-a de 20326 pg/ml y el ejemplo 22 mostró niveles medios en suero de interferón-a de 21029 pg/ml. No se detectó interferón-a en controles tratados con vehículo.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de fórmula (I) en la que R1 es alquil Ci.6-amino, alcoxi C1-6 o cicloalquiloxi C3-7; m es un número entero que tiene un valor de 3 a 6; n es un número entero que tiene un valor de 0 a 4; con la condición de que, cuando m es 3 y n es 1, entonces R1 es distinto de n-butiloxi; o una sal del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,'o una sal del mismo, en la que R1 es n-butiloxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en la que R1 es (1 S)-1 -metilbutiloxi.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, en la que m es un número entero que tiene un valor de 4 a 6.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, en la que n es un número entero que tiene un valor de 2 a 4.
6. Un compuesto o una sal del mismo seleccionado de la lista constituida por: 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(1-pirrolidinil)hexil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-(butiloxi)-9-[6-(hexahidro-1H-azepin-1-il)hexil]-7,9-dihidro-8H-pur¡n-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbuti]]oxi}-9-[4-(1-piperidtnil)butil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amíno-9-[4-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)butíl]-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; 6-amino-2-{[(1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1-piperidinil)?entil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, y 6-amino-9-[5-(hexahidro-1 H-azepin-1 -il)pentil]-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]oxi}-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; y sus sales.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto que es 6-amino-2-{[( 1 S)-1-metilbutil]oxi}-9- [5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona o una sal de la misma.
9. Un compuesto que es 6-amino-2-{[( 1 S)-1-metilbutil]oxi}-9-[5-(1 -piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que está en la forma de una base libre.
11. Un compuesto que es 6-amino-2-{[(1 S)-1 -metilbutil]ox¡}-9-[5-(1 -piperidinil)pentM]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona como base libre.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de rinitis alérgica.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de asma.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 para su uso en el tratamiento de asma.
20. Un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un procedimiento de tratamiento de enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11.
22. Un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un procedimiento de tratamiento de rinitis alérgica, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11.
24. Un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un procedimiento de tratamiento de asma, procedimiento que comprende administrar a un sujeto humano en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11.
26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
28. Un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece, o es susceptible a, la enfermedad, de una composición de vacuna que comprende un antigeno o composición de antígeno y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración a un sujeto humano que padece, o es susceptible a, la enfermedad, de una composición de vacuna que comprende un antígeno o composición de antígeno y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11.
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