JP7148728B2 - 7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
スキーム1、ステップA:エチル5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(12.5g、80.6mmol)、およびDEM(18.5mL、121mmol)をEtOH(90mL)に溶解する。この混合物に、NaOEt(EtOH中21質量%、45.1mL、121mmol)を添加し、反応物を90℃で24時間撹拌する。この後、反応物を周囲温度まで冷却する。次いで、混合物を5N HCl水溶液で酸性にし、得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得る(11.7g、65.1%)。ES/MS m/z224(M+H)。
スキーム1、ステップA:EtOH(6.00L)中のエチル5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(400g、2.58mol)およびDEM(584mL、3.87mol)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(578g、5.16mol)を窒素下で、25℃で添加する。溶液を80℃で12時間撹拌し、次いで反応物を22℃まで冷却する。反応混合物を0.1N HCl(2L)で希釈し、5N HClでpHを3に調整する。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(800mL)で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る(460g、81%)。ES/MS m/z224(M+H)。
スキーム1、ステップB:エチル7-ヒドロキシ-5-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(11.7g、52.4mmol)をアセトニトリル(50mL)に懸濁し、窒素で5分パージする。この混合物に、POCl3(14.8mL、157mmol)、続いてピリジン(4.28mL、52.4mmol)を50℃で添加し、次いで反応物を100℃で5時間撹拌する。この後、反応物を周囲温度まで冷却し、氷/水混合物に注ぐ。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、得られた沈殿物を濾過して、表題化合物を白色固体として得る(13g、95.3%)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)260/262[M+H]+。
スキーム1、ステップB:アセトニトリル(2L)中のエチル7-ヒドロキシ-5-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(400g、1.79mol)の懸濁液に、POCl3(416mL、4.48mol)およびピリジン(217ml、2.69mol)を窒素下で、50℃で滴下する。反応物を80℃で12時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水(2L)に注ぐ。反応混合物を濾過し、固体を水(800mL)で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得る(360g、66%)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)260/262[M+H]+。
スキーム1、ステップC:エチル5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(5g、19.2mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解する。この混合物に、1-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-メタンアミン(3.5g、20mmol)、続いてDIEA(6.7mL、38.4mmol)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌する。この後、反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出する。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~70%のEtOAc)で精製して、表題化合物を濃厚な透明な油として得、これは静置すると白色の固体に固化する(3.55g、49.3%)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)375/377[M+H]+。
スキーム4、ステップA:エチル5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(50.0g、192mmol)をTHF(250mL)に添加し、溶液を10℃まで冷却する。次いで、MeNH2溶液(EtOH中33%w/w)(79mL、634mmol)を添加し、温度を20℃未満に保つ。反応混合物を撹拌し、22℃まで温め、4時間撹拌する。次いで水(300mL)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌する。
スキーム2、ステップA:フラスコにビニルトリフルオロホウ酸カリウム(17g、120.6mmol)、炭酸カリウム(40g、286.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(2g、2.7mmol)を入れる。フラスコを排気し、窒素を3回戻し充填する。1,4-ジオキサン(450mL)、水(140mL)、および1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン(20g、90.1mmol)を添加する。再びフラスコを排気し、窒素を戻し充填する。反応混合物を90℃まで3.5時間加熱し、次いで室温まで冷却する。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~10%EtOAc)で精製して、表題化合物を淡黄色の油(13.1g、84%)として得る。1H NMR(d6-DMSO)δ8.09-8.03(m,2H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.91(dd,J=11.2,17.7Hz,1H),6.08(d,J=17.7Hz,1H),5.62(d,J=11.2Hz,1H)。
スキーム2、ステップB:アリルアルコール(18.8g、323mmol)、2-フルオロ-1-ニトロ-3-ビニル-ベンゼン(12.2g、69.3mmol)、および炭酸カリウム(31g、224mmol)の混合物を60℃まで16時間加熱した後、室温まで冷却する。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、固体を濾過して廃棄する。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~15%のEtOAc)で精製して、表題化合物を油として得る(13.4g、88%)。ES/MS m/z206(M+H)。
スキーム2、ステップC:DCM(500mL)中2-アリルオキシ-1-ニトロ-3-ビニル-ベンゼン(13.4g、65.3mmol)に、Grubnbs触媒第2世代(300mg、0.3mmol)を添加する。フラスコを窒素でフラッシュし、室温で6時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~20%のEtOAc)で精製して、表題化合物をワックス状の黄色の固体(10.6g、91%)として得る。ES/MS m/z178(M+H)。
スキーム2、ステップD:MeOH(350mL)およびTHF(350mL)中の8-ニトロ-2H-クロメン(22.2g、125mmol)および炭素上の10%Pd(600mg、0.53mmol)の混合物を、室温で水素1気圧下で撹拌する。4時間後、EtOAc(15mL)中の炭素上の10%Pd(450mg、0.4mmol)のスラリーを添加し、混合物を、水素1気圧下、室温でさらに16時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を油として得る(17.6g、92%)。ES/MS m/z150(M+H)。
スキーム3、ステップA:DMF(4L)中の(tert-ブトキシカルボニル)-D-メチオニン(400g、1.6mol)、メチルアミン塩酸塩(162.47g、2.4mol)、およびDIEA(700mL、4.01mol)の溶液を0℃まで冷却し、HATU(732.1g、1.92mol)を添加する。反応物を周囲温度まで温める。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。次いで、水(10L)を添加し、水溶液をDCM(2×3L)で抽出する。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物を、ヘキサン中のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る(368g、87%)。ES/MS m/z263(M+H)。
スキーム3、ステップB:tert-ブチルN-[(1R)-1-(メチルカルバモイル)-3-メチルスルファニル-プロピル]カルバメート(368g、1.40mol)およびMeI(3.68L、59.11mol)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発させる。得られた粗製ジメチルスルホニウムヨージド塩(210g、0.52mol)の一部分をTHF(4.7L)に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、LiHMDS(THF中の1.00M溶液(1.16L、1.16mol)を滴下する。次いで、反応混合物を周囲温度まで温める。4時間後、水(2.4L)を添加し、溶媒を蒸発させて半分の体積にする。混合物をDCM(2×3L)で抽出する。有機物を合わせて蒸発させる。残留物を、DCM中のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得る(50g)。ES/MS m/z215(M+H)。キラルHPLC:Rt(保持時間)=9.13分;LCカラム:ChiralPAc IA OD 4.6×250mm 5μm;アイソクラティック:0.1%ジエチルアミン/ヘキサン/エタノール(85/15);カラム温度:25℃;流速:1.0mL/分。旋光度:[α]D 20=+53°(C=0.5、MeOH)。
スキーム3、ステップC:アセトニトリル(500mL)中のtert-ブチルN-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]カルバメート(46g、214.69mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸(74.5g、433mmol)を55℃で加熱し、4時間撹拌する。次いで、MTBE(1L)を添加し、混合物を22℃まで冷却する。得られた固体を濾過により収集し、追加のMTBEで洗浄し、真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得る(60g、95%)。ES/MS m/z115(M+H)。旋光度:[α]D 20=+31.3°(C=0.5、MeOH)。
スキーム1、ステップD:火炎乾燥マイクロ波バイアルに、5-クロロ-7-[(4-メトキシフェニル)メチル-メチル-アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(400mg、1.1mmol)、クロマン-8-アミン塩酸塩(240mg、1.2mmol)、炭酸カリウム(450mg、3.3mmol)、BrettPhos(60mg、0.1mmol)およびPd(OAc)2(20mg、0.1mmol)を添加する。バイアルを排気し、窒素を3回戻し充填する。1,4-ジオキサン(4.5mL)を添加し、バイアルを再び窒素でフラッシュする。混合物をマイクロ波で130℃まで25分間加熱し、室温まで冷却し、MeOH(20mL)で希釈し、珪藻土で濾過し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~40%のEtOAc)で精製して、表題化合物を油として得る(232mg、42%)。ES/MS m/z488(+H)。
スキーム4、ステップB:圧力フラスコにエチル5-クロロ-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(14g、55mmol)、BINAP(2.1g、3.3mmol)、アリルパラジウム(II)クロリド二量体(620mg、1.7mmol)、および酢酸カリウム(10.8g、110mmol)を入れ、次いで窒素でフラッシュした。窒素を10分間スパージしたクロマン-8-アミン(9g、60mmol)の1,4-ジオキサン(160mL)中溶液を混合物に添加し、続いて2-メチルブタン-2-オール(20mL)を添加する。フラスコを窒素でフラッシュし、125℃で加熱する。2時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈する。混合物を珪藻土で濾過し、蒸発させる。残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて赤色の半固体にする。この残留物にDCM(85mL)を添加し、混合物を5分間撹拌する。得られた固体を収集し、追加のDCMで洗浄し、真空下、室温で乾燥させて、わずかに桃色の物質を得る。濾液を総量60mLまで濃縮し、5分間撹拌する。得られた固体を収集し、追加のDCMで洗浄し、前の固体の収集物と組み合わせ、真空下で乾燥させて、11.2gの生成物を得る。残りの濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製して、さらに3.8gの生成物を得る。収集したすべての固体を合わせて、表題化合物(15.0g、74%)を得る。ES/MS m/z368.0(M+H)。
スキーム1、ステップE:エチル5-(クロマン-8-イルアミノ)-7-[(4-メトキシフェニル)メチル-メチル-アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(232mg、0.45mmol)、5N NaOH(1mL、5mmol)、MeOH(4mL)、および1,4-ジオキサン(4mL)の混合物を50℃で撹拌する。16時間後、反応物を室温まで冷却し、蒸発させる。残留物に、DCM(25mL)、水(10mL)、および5N HCl(1mL)を添加する。5分後、層を分離する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、薄桃色の固体として表題化合物を得る(184mg、88%)。ES/MS m/z460(M+H)。
スキーム4、ステップC:MeOH(200mL)およびTHF(25mL)中のエチル5-(クロマン-8-イルアミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(21.8g、59mmol)に、水(120mL)中のLiOH(5.7g、240mmol)の溶液を添加する。混合物を窒素下で1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却させる。5N HClを添加して、pHを約2に調整する。氷(125g)を混合物に添加し、フラスコを氷水浴に入れる。30分間撹拌した後、得られた固体を濾過し、氷冷水(75mL)で洗浄し、真空下、室温で乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体(18.2g、90%)として得る。ES/MS m/z340.0(M+H)。
スキーム1、ステップE:エチル7-[(4-メトキシフェニル)メチル-メチル-アミノ]-5-[(6-メチル-2-ピリジル)アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(538mg、1.1mmol)、5N NaOH(0.8mL、4mmol)、MeOH(5mL)、および1,4-ジオキサン(5mL)の混合物を80℃で撹拌する。4時間後、混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌する。次いで、混合物を水(50mL)で希釈し、5N HClでpHを約3に調整する。得られた固体を濾過し、真空下、室温で乾燥させて、表題化合物をベージュ色の固体として得る(493mg、99+%)。ES/MS m/z419(M+H)。
スキーム1、ステップF:DMF(4mL)中の5-(クロマン-8-イルアミノ)-7-[(4-メトキシフェニル)メチル-メチル-アミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(188mg、0.4mmol)、(3R)-3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(75mg、0.6mmol)およびDIEA(0.15mL、0.9mmol)にBOP(300mg、0.7mmol)添加する。室温で30分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中0~40%MeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得る(191mg、84%)。ES/MS m/z556(M+H)。
TYK2-JH2トレーサー結合アッセイ用のトレーサーの調製
(2E)-2-[(2E、4E)-5-[3-[6-[4-[4-[[5-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-6-(メチルカルバモイル)-1,2,4-トリアジン-3-イル]アミノ]ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジル]-6-オキソ-ヘキシル]-3-メチル-5-スルホナト-1-(3-スルホナトプロピル)インドール-1-イウム-2-イル]ペンタ-2,4-ジエニリデン]-3,3-ジメチル-1-(3-スルホナトプロピル)インドリン-5-スルホネート;トリエチルアンモニウム
2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(5.95g、29.1mmol)をNMP(20mL)中のエチル5-クロロ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(6.8g、29.0mmol)に添加し、混合物を室温で撹拌する。90分後、ジエチルエーテル(100mL)を添加し、混合物を15分間撹拌する。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体を、DCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層をさらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル5-[2-メトキシ-3-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリノ]-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレートを薄黄色の固体として得る。(10.12g、82%)。ES/MS m/z402.2(M+H)。
5-(クロマン-8-イルアミノ)-7-(メチルアミノ)-N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
スキーム4、ステップD:DMF(200mL)中の(3R)-3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン4-メチルベンゼンスルホン酸塩(15g、51mmol)にDIEA(29mL、166mmol)を添加する。5分間撹拌した後、5-(クロマン-8-イルアミノ)-7-(メチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(14g、41mmol)を添加し、続いてBOP(24g、53mmol)を添加する。30分間撹拌した後、水(200mL)、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL)を添加し、フラスコを氷水浴中で冷却する。90分間撹拌した後、得られた固体を濾過し、追加の水で洗浄し、真空下で乾燥させる。固体をクロロホルム:イソプロパノールの3:1混合物に溶解し、2N NaOHおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中の0~8%MeOH)によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(6.7g)として得る。ES/MS m/z436.0(M+H)。
N末端His6タグを有するヒトJAK(細胞質チロシンキナーゼのJanusファミリー)ファミリーチロシンキナーゼ2(TYK2)(Genbank NP_003322)のシュードキナーゼドメイン(JH2)を、バキュロウイルス中で発現させ、HisPur Ni-NTAアフィニティーおよびSuperdex 200サイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。Alexa Fluor 647色素(Thermo Fisher Scientific)と好適なTYK2 JH2バインダーのコンジュゲートである調製物17で調製した化合物を、本明細書では「トレーサー」と呼ぶ。実施例1および実施例2の化合物の3倍、10点段階希釈を100%DMSO、50nL/ウェルで調製し、音響液体処理を使用して、Proxiplate-384Fホワイトプレート(PerkinElmer 6008280)に移す。阻害率を決定するために使用した対照ウェルには、100%DMSO(50nL)と、トレーサー(最終濃度2.00nM)(最小、低FRET)または希釈TYK2-JH2酵素(最終濃度0.200nM)およびトレーサー(最終濃度2.00nM)(最大、高FRET)のいずれかのアッセイバッファーが含まれていた。
TF1細胞(ATCC、CL-2003)を、10%透析FBS、0.1mg/mLアンピシリン、および2ng/mL顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を補充したRPMI1640(GIBCO)で培養する。TF1細胞(ウェルあたり100K)を、無血清DMEM中、96ウェルのポリ-D-リジン被覆プレートに播種し、37℃で、5%CO2下で一晩インキュベートする。実施例1を、DMSOで段階希釈し、細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートする。次いで、細胞を10ng/mLのIFNα2で、37℃で20分間刺激する。培地を除去した後、細胞を、Haltプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific#78441)を含むバッファー中、室温で30分間溶解する。p-Stat1(Tyr701)の量を、AlphaLISA SureFire Ultra p-Stat1(Tyr701)アッセイキット(Perkin Elmer#ALSU-PST1-A50K)を使用して、ベンダーの推奨プロトコルに従って615nmでの発光として定量化する。各阻害剤濃度のパーセント阻害を計算し、実施例1の化合物について0.007μM(±0.002μM、N=4)および実施例2の化合物について0.100μM(±0.014μM、n=4)のIC50を与えるGenedata Screener(登録商標)を使用して4パラメータ非線形ロジスティック方程式に適合させ、平均の標準誤差(SEM)を有するGeoMetric平均として表す。この結果は、実施例1および実施例2の化合物が、TF1細胞におけるpSTAT1を介したIFNαシグナル伝達の阻害剤であることを実証する。
内因性IL23受容体を発現するIL2依存性Kit225細胞に、ホタルルシフェラーゼに連結されたLenti STAT3 Reporter(SABiosciences CLS-6028L)を安定的に形質導入させる。これらの細胞を使用して、AlphaLISAテクノロジー(TGR Biosciences ALSU-TST3-A50K)を使用するIL2の存在下のIL23による誘導に続くSTAT3リン酸化によって引き起こされる遺伝子発現を定量化することによって、TYK2活性を監視する。細胞を、10% FBS(Invitrogen 10082)、1XPen/Strep(Gibco 15140-122)、200ng/mL ピューロマイシン(Sigma P9620)、および新鮮な10ng/mL 組換えヒトIL2(R&D Systems 202-IL-50)を補充したRPMI1640(Gibco 22400)で培養する。
Claims (13)
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における乾癬を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
- 乾癬を治療するための薬剤の製造のための、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 全身性エリテマトーデスを治療するための薬剤の製造のための、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を共に含む、医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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