CN112390750A - 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN112390750A CN202011252923.8A CN202011252923A CN112390750A CN 112390750 A CN112390750 A CN 112390750A CN 202011252923 A CN202011252923 A CN 202011252923A CN 112390750 A CN112390750 A CN 112390750A
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Abstract

本发明属于化学医药领域，具体涉及作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法。本发明提供了一种喹啉酮类化合物，化合物通式如式(A)所示，该化合物该对PDE2具有高强度的抑制作用，同时对其他PDE亚型具有高选择性。本发明同时提供了此类衍生物的制备方法，科学合理、简单易行。本发明所述的喹啉酮类化合物的用途是制备用于治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病的药物。

Description

作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备 方法
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物。
背景技术
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是一系列能选择性水解机体内cAMP (环磷酸腺苷)和cGMP(环磷酸鸟苷)的蛋白酶。根据其结构相似性及对cAMP 和cGMP的选择性，将其分为11个亚型，即PDE1～PDE11。其中磷酸二酯酶2 (PDE2)是PDE家族中的重要一员，它能够同时水解cAMP和cGMP，具有底物双重特异性。PDE2主要分布在中枢神经系统(Centralnervous system,CNS)，如在大脑皮质、杏仁核和海马等区域中高度表达。PDE2为同源二聚体，每一个二聚体在变构位点结合两个cGMP。PDE2仅有一种PDE2A亚型。随着近几年的深入研究，PDE2被认为是治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病的潜在治疗靶点。
目前已有一些PDE2抑制剂被报道，如 EHNA(Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adeninehydrochloride)、BAY 60-7550等，虽然其中有一些还进入了临床实验研究，但因为PDE亚型选择性低、药效不强及药代动力学性质不佳等原因，至今还没有PDE2抑制剂成功上市的案例。因此开发新型结构的高选择性PDE2抑制剂具有非常重要的意义。本发明的目的是提供一类新的具有高抑制活性、高选择性的PDE2抑制剂及其制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹啉酮类化合物，对PDE2具有高强度的抑制作用，同时对其他PDE亚型具有高选择性。本发明同时提供了此类衍生物的制备方法，科学合理、简单易行。本发明所述的喹啉酮类化合物的用途是制备用于治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病的药物。
为了实现本发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明所述的喹啉酮类化合物物或其药学上可接受的盐，通式(A)如下：
Figure BDA0002772190030000021
通式A中：
R1为：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、氢、卤素、氰基、硝基或任选被1-3个卤素取代的C1-C6烷基中任意一种单取代或两种或两种以上的取代基的多取代。
R2为：氢或C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素中的一种。
R3为：C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷氨基、氢、卤素、氰基、硝基、羟基或任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基中的任意一种单取代或两种或两种以上取代基的多取代；
重复单元n为：1-8个C的直链或含有支链的碳链，其中碳链上有0-3个羟基或者卤素取代。
作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物为以下a-l结构中的任意一种：
Figure BDA0002772190030000031
本发明所述的喹啉酮类化合物A的制备方法，步骤如下：
Figure BDA0002772190030000041
优选步骤如下：
步骤(1)，将R3取代苯甲酰氯(1)、4-硝基乙酰苯胺(2)溶于1,2-二氯乙烷，搅拌下分批加入三氯化铝，油浴加热，回流反应。反应完毕，将反应物倒入浓盐酸和碎冰的混合物中，充分搅拌至铝盐完全溶解。分出1,2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂即得到产物3。
步骤(2)，将化合物3溶于乙醇中，加入HCl，于40℃下搅拌反应。待原料完全反应后，减压蒸去乙醇。用乙酸乙酯洗涤反应液，除去有机层。水层用稀 NaOH溶液调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取水相中的产物，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得到产物4。
步骤(3)，将化合物4与R2取代的乙酰乙酸乙酯于溶于二甲苯中，回流反应至原料消失，降至室温，边搅拌边缓慢地倒入冰水中，析出沉淀，过滤，并用水洗涤2-3次，即得产物5。
步骤(4)，将化合物5溶于50％的乙酸水溶液中，于60℃下，分批次加入铁粉。加毕，升温至90℃反应，待原料反应完毕，加水稀释，用10％NaOH水溶液调PH至8～9，抽滤，滤饼用热甲醇洗2-3次，即得产物6。
步骤(5)，将不同结构的羧酸化合物7溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴冷却，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，充分搅拌，再加入化合物6，室温搅拌至原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液2次，合并乙酸乙酯层，减压蒸掉溶剂，硅胶柱层析分离，即得目标化合物A。
注：如R3含有酚羟基，则需要用苄基保护的取代苯甲酰氯作为起始原料，并且在步骤(5)之后进行脱苄基反应后得到目标化合物。具体操作可见实施例 11，12。
合成得到的此类化合物对PDE2具有高强度的抑制作用，因此该化合物可作为抑制剂，这类化合物和组合物能用于制备预防和治疗其中涉及PDE2的障碍的药物，如可用于制备治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病药物。
本发明提供的具有通式A所示结构的喹啉酮类化合物，具有良好的PDE2抑制活性，对其他PDE亚型抑制作用弱，相对于传统的PDE2类抑制剂，能表现出更为优异的PDE亚型选择性和药效学性能，并且副作用小。这类化合物可用于制备治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。下列实施例用于说明而非限定通式A化合物的合成方法。实施方式中，所述喹啉酮类化合物包括如下所示的化合物：
Figure BDA0002772190030000061
实施例1化合物a的合成
(1)中间体3的制备
Figure BDA0002772190030000062
在500mL圆底烧瓶中加入苯甲酰氯(14.1g,0.1mol)，4-硝基乙酰苯胺(18.1g,0.1mol)，1,2-二氯乙烷300ml，搅拌下分批加入三氯化铝(26.7g,0.2mol)，油浴加热，回流反应5小时。将反应物倒入15ml浓盐酸和300ml碎冰水的混合物中，充分搅拌至铝盐完全溶解。分出处1,2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂即得到产物3(21.3g,产率：75.0％)。
ESI MS:285.3[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.82 (m,1H),8.41(m,1H),8.36(m,1H),7.62(m,3H),7.47(m,2H),2.23(s,3H)。
(2)中间体4的制备
Figure BDA0002772190030000071
在500mL单口烧瓶中，将化合物3(28.4g,0.1mol)溶于100ml乙醇，加入200ml 5N盐酸，于40℃下搅拌反应2小时，反应完毕，减压蒸去乙醇。用乙酸乙酯洗涤反应液，除去有机层。水层用5％的氢氧化钠调至碱性，析出固体。过滤出固体，乙酸乙酯重结晶即的产物4(22.8g,产率：94.2％)。
ESI MS:243.7[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.16 (d,J＝9.2Hz,1H),7.66-7.52(m,5H),6.92(m,2H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H)。
(3)中间体5的制备
Figure BDA0002772190030000072
将2-氨基-5硝基二苯甲酮(化合物4，24.2g，0.1mol)置于500ml圆底烧中，加入乙酰乙酸乙酯(39.0g，0.3mol)，于180℃回流反应5小时，反应结束后降至室温，边搅拌边缓慢地倒入300ml冰水中，待胶状沉淀变结实后，过滤，并用水洗涤2-3次，即得产物5(27.3g,产率：88.6％)。
ESI MS:309.3[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.47 (m,1H),7.93(s,1H),7.63-7.51(m,4H),7.43(m,2H),2.31(s,3H)。
(4)产物6的制备
Figure BDA0002772190030000081
将3-乙酰基-6-硝基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮(化合物5，30.8g，0.1mol)置于 500ml圆底烧中，加入200ml 50％乙酸溶液，于60℃下，分批次加入铁粉(39.2 g，0.7mol)，一小时内加完。加毕，升温至90℃反应7小时。反应毕，加300 ml水稀释，用10％NaOH水溶液调PH至8～9，抽滤，滤饼用热甲醇洗2～3次，即得产物6(23.6g,产率：84.9％)。
ESI MS:279.8[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H), 7.52-7.47(m,3H),7.36(m,2H),7.22(m,1H),6.92(m,1H),6.29(s,1H),5.03(m, 2H),2.23(s,3H)。
(5)化合物a的制备
Figure BDA0002772190030000091
在500mL单口烧瓶中，将苯乙酸(13.6g，0.1mol)溶于200ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴冷却，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(23.0g， 0.15mol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(28.8g，0.15 mol),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(25.8g，0.2mol)，充分搅拌，再加入化合物 6(27.8g，0.1mol)，室温搅拌至原料反应完毕，加入600ml饱和NaHCO3溶液淬灭反应。800ml乙酸乙酯萃取反应液2次，合并乙酸乙酯层，减压蒸掉溶剂，柱层析分离，即得目标化合物a(29.2g,产率：73.7％)。
ESI MS:397.6[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H), 10.21(s,1H),7.89(m,1H),7.52(m,3H),7.49-7.23(m,9H),3.51(s,2H),2.21(s, 3H).
实施例2：化合物b的制备
与实施例1化合物a的制备方法相比，将其步骤(5)中使用3,4-二甲氧基苯甲酸代替苯乙酸，其余操作与实施例1相同，该步骤的收率75.6％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000092
ESI MS:443.2[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H), 10.16(s,1H),7.97(m,1H),7.55(m,1H),7.51-7.33(m,8H),7.02(m,1H),3.80(s, 6H),2.23(s,3H).
实施例3：化合物c的制备
与实施例1化合物a的制备方法相比，将其步骤(5)中使用3,4-二甲氧基苯乙酸代替苯乙酸，其余操作与实施例1相同，该步骤的收率63.1％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000101
ESI MS:457.1[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H), 10.19(s,1H),7.88(m,1H),7.51(m,3H),7.48-7.27(m,4H),6.82(m,2H),6.71(m, 1H),3.77(s,6H),3.49(s,2H),2.26(s,3H).
实施例4：化合物d的制备
与实施例1化合物a的制备方法相比，将其步骤(5)中使用苯丙酸代替苯乙酸，其余操作与实施例1相同，该步骤收率65.7％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000102
ESI MS:411.8[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.96 (s,1H),7.82(m,1H),7.51-7.49(m,3H),7.46-7.18(m,9H),2.72(m,2H),2.49(m, 2H),2.27(s,3H).
实施例5：化合物e的制备
与实施例4化合物d的制备方法相比，将其步骤(1)中使用3-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，其余操作与实施例4相同，该步骤收率80.3％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000111
ESI MS:425.1[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.99 (s,1H),7.72(m,1H),7.55(m,2H),7.53(m,1H),7.43-7.11(m,8H),2.73(m,2H), 2.51(m,2H),2.31(s,3H),2.27(s,3H).
实施例6：化合物f的制备
与实施例5化合物e的制备方法相比，将其步骤步骤(3)中使用4-甲氧基乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，其余操作与实施例5相同，该步收率75.9％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000112
ESI MS:455.6[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H), 10.03(s,1H),7.67(m,1H),7.51(m,2H),7.49(m,1H),7.42-7.16(m,8H),5.11(s, 2H),3.82(s,3H),2.71(m,2H),2.46(m,2H),2.27(s,3H).
实施例7：化合物g的制备
参照实施例1化合物a的制备方法进行合成，步骤(1)中使用3-甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，该步收率86.7％。最后步骤(5)中使用4-氯苯甲酸代替苯乙酸，该步收率61.3％，其余操作与实施例1相同。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000121
ESI MS:447.3[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H), 10.07(s,1H),7.78(d,2H,J＝8.2Hz),7.53-7.45(m,5H),7.12(m,1H),6.88(m,2H), 6.61(m,1H),3.81(s,3H),2.23(s,3H).
实施例8：化合物h的制备
参照实施例1化合物a的制备方法进行合成，步骤(3)中使用4-氯乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，该步收率62.5％。最后步骤(5)中使用3-甲氧基苯甲酸代替苯乙酸，该步收率77.2％，。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000122
ESI MS:447.8[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),9.87 (s,1H),7.66(m,1H),7.55(m,2H),7.39-7.12(m,5H),7.01(m,3H),6.85(m,1H), 4.93(s,2H),3.82(s,3H).
实施例9：化合物i的制备
参照实施例1化合物a的制备方法进行合成，步骤(1)中使用4-溴苯甲酰氯代替苯甲酰氯，该步收率67.9％。最后步骤(5)中使用5-羟基-5-苯基戊酸氯苯甲酸代替苯乙酸，该步收率56.8％，其余操作与实施例1相同。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000131
ESI MS:534.2[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),9.91 (s,1H),7.62(m,2H),7.55-7.43(m,3H),7.37(d,2H,J＝8.2Hz),7.26-7.11(m,5H), 4.62(m,1H),3.12(m,1H),2.33(m,2H),2.23(s,3H),1.76(m,2H),1.65(m,2H).
实施例10：化合物j的制备
参照实施例1化合物a的制备方法进行合成，步骤(1)中使用4-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，该步收率77.2％。最后步骤(5)中使用4-甲氧基苯乙酸代替苯乙酸，该步收率80.6％，其余操作与实施例1相同。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000132
ESI MS:441.8[M+H]+1,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.05 (s,1H),7.62(m,1H),7.51-7.33(m,4H),7.09(d,2H,J＝8.3Hz),6.89(d,2H,J＝8.1 Hz),6.66(d,2H,J＝8.1Hz),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.36(s,3H),2.23(s,3H).
实施例11：化合物k的制备
(1)苄基保护中间体(见下式)的合成：参照实施例3化合物c的制备方法进行合成，步骤(1)中使用4-苄氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，该步收率72.3％。结构式如下：
Figure BDA0002772190030000141
ESI MS:563.7[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.11 (s,1H),7.86(m,1H),7.53(m,2H),7.47-7.29(m,5H),7.11-7.03(m,3H),6.86(m, 3H),6.69(m,1H),5.12(s,2H),3.76(s,6H),3.51(s,2H),2.25(s,3H).
(2)化合物k的合成：将上述步骤中所得的中间体28.1g(0.5mol)，溶于200ml 无水乙醇，加入1.5克10％的钯碳，通入氢气。常温下搅拌至原料反应完毕，过滤，减压蒸去乙醇，柱层析分离，即得目标化合物k(19.1g,产率：80.9％)。
Figure BDA0002772190030000142
ESI MS:473.3[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H), 10.77(s,1H),10.07(s,1H),7.83(m,1H),7.53-7.42(m,3H),7.15(m,2H),6.85-6.69 (m,4H),3.77(s,6H),3.56(s,2H),2.23(s,3H).
实施例12：化合物l的制备
(1)苄基保护中间体(见下式)的合成：参照实施例3化合物c的制备方法进行合成，步骤(1)使用3-苄氧基-5-甲基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，该步收率65.7％。
Figure BDA0002772190030000151
ESI MS:577.8[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H), 10.07(s,1H),7.85(m,1H),7.51(m,2H),7.46-7.31(m,4H),7.12-7.01(m,3H),6.85 (m,3H),6.69(m,1H),5.13(s,2H),3.75(s,6H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),2.23(s, 3H).
(2)化合物l的合成：参照实施例11化合物k的制备方法进行合成，该步骤收率61.3％。
Figure BDA0002772190030000152
ESI MS:487.2[M+H]+1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H), 10.87(s,1H),10.01(s,1H),7.86(m,1H),7.51-7.43(m,3H),7.19(m,1H),6.86-6.71 (m,4H),3.76(s,6H),3.54(s,2H),2.33(s,3H),2.21(s,3H).
对实施例1-12得到的产品进行PDE酶抑制活性研究
实验方法：主要步骤参考文献Yong-xian Shao,J.Med.Chem.2014,57, 10304-10313。采用3H-cGMP或者3H-cAMP作为底物来测试化合物对PDE的抑制活性。实验中，首先配制好测试缓冲液，缓冲液含有50mMTris-HCl,pH 8.0, 10mM MgCl2或者4mM MnCl2和1mMDTT。然后，依次将受试化合物(化合物a-l)、PDE酶(50-200ng/mL)及3H-cAMP(20nM)或者3H-cGMP(20nM)加至缓冲液中。在室温下孵育15分钟，加入0.2M ZnSO4终止反应，用0.2N Ba(OH)2沉淀出3H-cAMP或者3H-GMP的反应产物，未反应的3H-cAMP或者3H-GMP留在上清液中，用Sigma LS1801液闪仪测定上清液的放射性(cpm值)。受试化合物的抑制活性用H-cAMP或者H-GMP的水解率表示。每个化合物测试 8个不同浓度来计算器半数抑制浓度(IC50值)，重复测试3次，非线性回归计算其IC50值。以ENHA为PDE2酶活性检测阳性对照。
表1化合物对PDE的抑制活性IC50(nM)
Figure BDA0002772190030000161
由上表的具体IC50值数据可知，对于通式A类的化合物而言，对PDE2表现出很强的抑制作用，且对其他PDE亚型表现出良好的选择性，具有潜在的用于治疗记忆和认知功能障碍、神经退行性疾病及心血管类疾病的作用。尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物，其特征在于：化合物通式如式(A)所示：
Figure FDA0002772190020000011
通式A中，R2为：氢、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物，其特征在于：式(A)中，
R1为：C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷氨基、氢、卤素、氰基、硝基或任选被1-3个卤素取代的C1-C6烷基中的任意一种或两种或两种以上的取代基；
R3为：C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷氨基、氢、卤素、氰基、硝基、羟基或任选被1-3个卤素取代的C1-C3烷基中的任意一种或两种或两种以上取代基；
n个重复单位为：1-8个C的直链或含有支链的碳链，碳链上有0-3个羟基或者卤素取代。
3.根据权利要求1所述的作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物，其特征在于：化合物为以下结构中的一种：
Figure FDA0002772190020000021
4.根据权利要求1-3中任一项所述的作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：制备流程如下：
Figure FDA0002772190020000031
5.根据权利要求4所述的作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)将R3取代苯甲酰氯(化合物1)、4-硝基乙酰苯胺(化合物2)溶于1,2-二氯乙烷，搅拌下分批加入三氯化铝，油浴加热，回流反应，反应完毕后将反应物倒入浓盐酸和碎冰的混合物中，充分搅拌至铝盐完全溶解，分出1,2-二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂即得到产物化合物3；
(2)将化合物3溶于乙醇中，加入HCl，于40℃下搅拌反应，待原料完全反应后，减压蒸去乙醇，用乙酸乙酯洗涤反应液，除去有机层，水层用稀NaOH溶液调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取水相中的产物，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，得到产物化合物4；
(3)将化合物4与R2取代的乙酰乙酸乙酯于溶于二甲苯中，回流反应至原料消失，降至室温，边搅拌边缓慢地倒入冰水中，析出沉淀，过滤，并用水洗涤2-3次，即得产物化合物5；
(4)将化合物5溶于50％的乙酸水溶液中，于60℃下，加入铁粉后升温至90℃反应，待原料反应完毕加水稀释，用NaOH水溶液调PH至8～9，抽滤，滤饼，洗涤，即得产物化合物6；
(5)将不同结构的羧酸化合物7溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴冷却，依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，充分搅拌，再加入化合物6，室温搅拌至原料反应完毕，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取反应液，合并乙酸乙酯层，减压蒸掉溶剂，硅胶柱层析分离，即得目标化合物A。
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