PT1332757E

PT1332757E - Formulação de comprimido de efavirenz

Info

Publication number: PT1332757E
Application number: PT03076054T
Authority: PT
Inventors: Udit Batra; Raymond J Higgins; Karen C Thompson; Ashok V Katdare
Original assignee: Merck Sharp & Dohme
Priority date: 1998-05-27
Filing date: 1999-05-24
Publication date: 2012-09-03
Also published as: ATE237332T1; SI1332757T1; CO5070643A1; JP4000354B2; DE69906963D1; CA2332876C; CY1113191T1; WO1999061026A1; JP2002516281A; PE20000559A1; CA2332876A1; ES2388849T3; DK1332757T3; AU4201099A; EP1083901A1; EP1083901B1; AU761182B2

Description

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DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO DE EFAVIRENZ" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção é relativa a uma formulação de comprimido para o efavirenz, tendo uma carga farmacológica de 50 porcento em peso e podendo estar opcionalmente revestido por película. O efavirenz é um inibidor não nucleósido da transcriptase reversa que está a ser estudado a nível clínico, com vista ao tratamento de infecções pelo HlV e SIDA. Também é revelado um processo para a produção do comprimido. A síntese do efavirenz e de inibidores da transcriptase reversa estruturalmente semelhantes encontra-se revelada nas patentes US 5,519,021, 5,663,169, 5,665,720 e no correspondente pedido de patente internacional PCT WO 95/20389, publicado em 3 de Agosto de 1995. Além disso, a síntese assimétrica de uma benzoxazinona enantiomérica através de uma adição acetilida altamente enantiosselectiva e sequência de ciclização foi descrita por Thompson, et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, assim como pela publicação PCT, WO 96/37457, publicada em 28 de Novembro de 1996.

Além disso, foram registados vários pedidos que revelam diversos aspectos da síntese de (-)-6-cloro-4-ciclopropil-etinil-4-trifluorometil-1,4-di-hidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, inclusive: 1) um processo para a produção de álcool quiral, U.S.S.N. 60/035,462, registado a 14 de Janeiro de 1997; 2) o aditivo quiral, U.S.S.N. 60/034,926, registado a 10 de Janeiro de 1997; 3) a reacção de ciclização, U.S.S.N. 60/037,059, registado a 12 de Fevereiro de 1997; e o procedimento de cristalização antissolvente, U.S.S.N. 60/037,385 registado a 5 de Fevereiro de 1997 e U.S.S.N. 60/042,807 registado a 8 de 2

Abril de 1997. 0 WO-A-9951239 (Du Pont Pharmaceuticals Company) designa AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, ΙΕ, IT, LI, LU, NL, PT, SE e FI e pode ser citado sob o Art. 54(3) EPC apenas para estes estados. Revela comprimidos contendo efavirenz e mais de 10% em peso de superdesintegrante. O efavirenz utilizado nos comprimidos é produzido pelo processo do US-A-5519021, que produz o efavirenz cristalino. O comprimido é uma formulação melhorada, que permite a utilização de um comprimido em vez de uma cápsula. Demonstrou-se que o comprimido tem dados de biodisponibilidade comparáveis aos vistos com a cápsula. A caracteristica-chave da formulação é a utilização de um superdesintegrante e de um desintegrante a nível intragranular para alcançar uma formulação bioequivalente. A forma de comprimido era difícil de gerir, dado que o efavirenz é frágil e o fármaco perde a cristalinidade ao ser comprimido. Este aspecto foi ultrapassado pela adição de lactose a nível extragranular. A presente invenção fornece um comprimido contendo: efavirenz, substância de carga/desintegrante, superdesintegrante, ligante, agente tensioactivo, um diluente/auxiliar de compressão contendo lactose, lubrificante e solvente, sendo o efavirenz cristalino, podendo o comprimido ser obtido por um processo de granulação, no qual o superdesintegrante e o desintegrante são adicionados a nível intragranular e a lactose é adicionada a nível extragranular, e em que o comprimido: (i) contém de 1 a 75% do efavirenz por peso da composição total do comprimido; (a) desde que o comprimido não contenha mais de 10% em peso do peso total do superdesintegrante; ou 3 (b) em que o ligante é uma hidroxipropilcelulose; ou (ii) contém 600 mg do efavirenz na composição total do comprimido. A concentração do efavirenz pode variar de cerca de 1 a cerca de 75%, ao alterar-se a concentração dos excipientes restantes. O efavirenz poderá perfazer cerca de 50% em peso da composição total do comprimido. Além disso, uma alteração dos instrumentos poderá dar origem a uma grande variedade de doses, por exemplo, uma dose de 20 mg num comprimido de 40 mg, uma dose de 300 mg num comprimido de 600 mg, ou uma dose de 600 mg num comprimido de 1200 mg, com a mesma composição. A remoção da lactose da formulação origina cerca de 70% de fármaco na formulação, resultando numa dose de 600 mg num comprimido de 860 mg. A realização destas variações é muito simples. Esta formulação permitirá formular o efavirenz como uma única dose de 600 mg na forma de um comprimido de 86 0 mg, enquanto uma formulação de cápsula requer a administração de pelo menos duas cápsulas para uma dose de 600 mg do efavirenz. A invenção contempla a utilização de quaisquer substâncias de carga/auxiliares de compressão, desintegrantes, superdesintegrantes, lubrificantes, ligantes, agentes tensioactivos, revestimentos com película e solventes de utilização em farmácia. Os exemplos destes componentes são abaixo apresentados e encontram-se descritos em maior detalhe no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade e P.J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England.

As concentrações de substâncias de carga e de auxiliares de compressão podem variar entre cerca de 5% e cerca de 80% para complementar a quantidade de fármaco. Os exemplos de substâncias de carga/auxiliares de compressão incluem: lactose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcares compressíveis, dextratos, dextrina, dextrose, 4 fosfato de cálcio, caulino, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina manitol, celulose em pó, amido pré-gelatinizado e sacarose.

Os exemplos de desintegrantes compreendem: ácido álgico, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnésio-alumínio, metilcelulose, celulose microcristalina, poliacrilina de potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, amido e alginato de sódio.

Os exemplos de substâncias de carga (também com a denominação de diluente) compreendem: carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcares compressíveis, açúcar de pasteleiro, dextratos, dextrina, dextrose, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, glicerilpalmitoestearato, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), caulino, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloreto de potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, esferas de açúcar, talco e fosfato de cálcio tribásico. A concentração de superdesintegrantes pode variar entre cerca de 1% e cerca de 20% para complementar a quantidade de fármaco e obter uma dissolução razoável. Os exemplos de superdesintegrantes incluem os desintegrantes acima listados, carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose sódica, povidona, goma guar, poliacrilina de potássio e amido pré-gelatinizado. A concentração de ligantes pode variar entre 1 e 10% para complementar a quantidade de fármaco. Os exemplos de ligantes compreendem: goma arábica, ácido álgico, carbómero, carboximetilcelulose de sódio, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicose líquida, silicato de 5 magnésio-alumínio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido e zeína.

Os exemplos de agentes tensioactivos compreendem agentes tensioactivos aniónicos e catiónicos, tais como lauril sulfato de sódio, docusato-sódio (sal de dioctilsulfossuccinato-sódio), cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e centrimida (brometo de alquiltrimetilamónio, predominantemente Ci4-alquilo).

Os exemplos de lubrificantes compreendem: estearato de cálcio, glicerilmonoestearato, glicerilpalmitoestearato, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, fumarato de estearil-sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.

Os exemplos de solventes compreendem: água, etanol ou as suas misturas. 0 comprimido também pode ser revestido com película. É possível variar a concentração de revestimento com película até cerca de 10% para complementar a quantidade de fármaco, e preferencialmente de cerca de 3,1% a cerca de 3,3%. As suspensões de revestimento com película incluem combinações de um, dois ou três dos seguintes componentes: carboximetilcelulose de sódio, cera de carnaúba, ftalato de acetato de celulose, álcool cetílico, açúcar de pasteleiro, etilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicose líquida, maltodextrina, metilcelulose, cera microcristalina, Opadry e Opadry II, polimetacrilatos, álcool polivinílico, goma-laca, sacarose, talco, dióxido de titânio e zeína. A substância de carga/o desintegrante preferida/o é a celulose microcristalina. O superdesintegrante preferido é croscarmelose sódica. O ligante preferido é 6 hidroxipropilcelulose. Um agente tensioactivo preferido é lauril sulfato de sódio. 0 diluente/auxiliar de compressão preferido é lactose hidratada seca por pulverização. 0 lubrificante preferido é estearato de magnésio. 0 solvente preferido para a formulação deste comprimido é a água. 0 revestimento com película preferido compreende: hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de titânio. 0 efavirenz revestido com película de 300 mg contém:

Ingrediente Quant. por comprimido Percentagem w/w Comprimido nuclear: Efavirenz 30 0 mg 50 Celulose microcristalina NF 12 0 mg 20 Hidroxipropilcelulose LF NF 19,2 mg 3,2 Croscarmelose sódica 30 mg 5 Lauril sulfato de sódio 6 mg 1 Lactose hidratada seca por pulverização (EG) 118,8 mg 19,8 Estearato de magnésio (EG) 6 mg 1 Material de revestimento com película por comprimido: 3,1% em peso Hidroxipropilcelulose LF NF 8,05 mg 1,4 Hidroxipropilmetilcelulose USP 6CPS 8,05 mg 1,4 Dióxido de titânio USP 3,1 mg 0,3 Peso do comprimido: 619,2 mg

Um processo para a preparação de um comprimido com 50% de carga farmacológica compreendendo as seguintes etapas: (a) combinação do efavirenz cristalino com uma substância de carga/um desintegrante, superdesintegrante, ligante e agente tensioactivo; 7 (b) adição de pelo menos 1,1% em peso de água por peso do efavirenz, para granular a húmido a mistura combinada de modo a aglomera-la; (c) secagem da mistura granulada para um teor de humidade de cerca de 0% a cerca de 10%; (d) moagem da mistura seca para granula-la até a um tamanho uniforme; (e) combinação da mistura moida com uma substância de carga/um auxiliar de compressão compreendendo lactose; (f) lubrificação da mistura combinada com um lubrificante; e (g) compressão da mistura lubrificada na forma de um comprimido com o formato pretendido. O processo acima descrito, que compreende a etapa adicional de revestimento com pelicula do comprimido com uma suspensão de revestimento com película, de modo a produzir o comprimido revestido com película pretendido. O processo acima referido, em que a mistura granulada é seca para um teor de humidade de cerca de 2% a cerca de 5%.

Um processo para a preparação de um comprimido com uma carga farmacológica de 50%, compreendendo as seguintes etapas: (a) combinação do efavirenz cristalino com celulose microcristalina, lauril sulfato de sódio, hidroxipropilcelulose e croscarmelose sódica; (b) adição de pelo menos 1,1% em peso de água por peso de efavirenz, para granular a húmido a mistura combinada durante cerca de 3 minutos a cerca de 8 minutos, de modo a aglomerar a mistura; (c) secagem da mistura granulada para um teor de humidade de cerca de 2% a cerca de 5%; (d) moagem da mistura seca para um granulado de cerca de 250 pm a cerca de 75 pm; (e) combinação da mistura moída com lactose; (f) lubrificação da mistura combinada com estearato de magnésio; (g) compressão da mistura lubrificada na forma de um comprimido com o formato pretendido, e (h) revestimento com película do comprimido com uma suspensão de revestimento com película até cerca de 3,1% a cerca de 8,8% em peso do comprimido. 0 processo acima referido em que a mistura combinada é granulada a húmido durante cerca de 6 minutos. 0 processo acima referido em que a suspensão de revestimento com película compreende hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de titânio. É possível realizar a granulação a húmido utilizando misturadores-granuladores, tais com um misturador- granulador de elevado cisalhamento de 10 L Fielder, um tambor granulador ou um prato granulador, e um granulador de leito fluidizado, podendo também se realizar a granulação ao realizar uma granulação a seco (sem água) recorrendo a um processo de compactação com rolo. É possível realizar a etapa de secagem utilizando um secador de leito fluidizado Glatt WST-15 ou um secador de pratos. É possível realizar a etapa de moagem utilizando moinhos como um moinho Cornil ou um moinho Fitz. É possível realizar as etapas de lubrificação e de combinação num misturador V-blender ou num misturador Simplex. É possível realizar a etapa de compressão para moldar o comprimido recorrendo a uma série de prensas, incluindo uma prensa beta, prensa F de estação única, Korsch de 6 estações, etc. É possível realizar o revestimento com película numa máquina de revestimento Glatt Column coater, um Hi-coater mais pequeno (prato de 9" - 12"), etc. A formulação também é bioequivalente a uma cápsula 9 com uma menor dose (200 mg), e apresenta uma maior biodisponibilidade do que outras composições de comprimidos. As vantagens em relação à cápsula compreendem etapas de processamento e de separação robustas, um menor tamanho com uma maior dose, e a preferência do mercado. A composição do comprimido também suplanta a perda expectável de cristalinidade do efavirenz, através da adição de lactose a nivel extracelular, mantendo ao mesmo tempo o perfil de dissolução. A maior carga de fármaco compromete muitas vezes o perfil de dissolução do fármaco. Esta questão foi resolvida através da inclusão do superdesintegrante a nivel intragranular e do desintegrante a nivel intragranular. Adicionou-se a lactose a nivel extragranular de modo a manter a cristalinidade do efavirenz.

Determinou-se que esta formulação é bioequivalente à formulação de cápsula utilizada em ensaios clínicos. O processo de granulação a húmido foi utilizado para optimizar a formulação, de modo a que cerca de 80% da dissolução do fármaco ocorra no período de 10 minutos numa solução de sulfato e dodecil-sódio a 1% (SDS), sob agitação a uma velocidade das pás de 50 rpm. _Preparação_de_(-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4- trifluorometil-1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona (actualmente com a designação genérica efavirenz ou com o nome de código DMP-266). O esquema 1 evidencia as etapas-chave na síntese de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona (efavirenz). A etapa de adição quiral permite a adição enantiosselectiva da ciclopropilacetilida ao longo da trifluorometilcetona de 1. O aminoálcool protegido com p-metoxibenzilo (PMB), 2, produzido é depois desprotegido para dar origem ao aminoálcool, 3. Depois, o aminoálcool é ciclizado utilizando um cloroformato e base para dar origem ao 10 efavirenz ESQUEMA 1

a

O esquema 2 evidencia a preparação do efavirenz recorrendo a um processo alternativo, que é uma reacção de adição quiral. A nova reacção de adição quiral permite a eliminação da sequência de protecção-desprotecção como evidenciado no Esquema 1. 11 ESQUEMA. 2

0 Esquema 3 descreve o processo para a síntese do intermediário quiral utilizado na preparação do efavirenz. Demonstrou-se que esta reacção funciona utilizando cerca de 1,2 equivalentes de ciclopropilacetileno e aditivo quiral, muito menos do que os métodos anteriores. Os inúmeros aditivos quirais foram analisados e originam grandes rendimentos com um ligando quiral disponível no mercado, como a N-metilefedrina e a N-pirrolidinilnorefedrina. 12 ESQUEMA 3

solvente A ciclização do aminoálcool, 3 para produzir a 1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona, 4 está evidenciada no Esquema 4 abaixo. É possível realizar a reacção como um processo de etapa única ou, em alternativa, como um processo de duas etapas com o isolamento potencial do carbamato intermédio, 5 consoante o cloroformato utilizado. Demonstrou-se que os cloroformatos de arilo formam carbamatos menos estáveis, pelo que, quando são tratados com base aquosa, sofrem ciclização no produto num processo de etapa única. Em alternativa, o cloroformato de alquilo fornece um carbamato de alquilo, um intermediário-chave capaz de ser isolado e purificado antes de se realizar a etapa de ciclização. Com base na estabilidade dos carbamatos de alquilo, desenvolveu-se um processo de duas etapas viável para a preparação do efavirenz, o qual compreende a formação do intermediário carbamato de alquilo, 5 seguida de ciclização do carbamato, para dar origem ao produto pretendido, 4. Além disso, demonstrou-se que também se pode utilizar fosgénio. 13 ESQUEMA. 4

YtSfOP* fesse, solvente

Formula-se o comprimido seguindo a sequência de etapas evidenciada no Esquema 5. 14 ESQUEMA 5 Efavirenz, substância de carga/desintegrante, superdesintegrante, ligante, agente tensioactwo

Misturador elev, oisalhastento solvente

Granulação a húmido

substância. de carga/auxiliar de ceaspreasâo

Mistura inforif1cante lubrificar comprimir suspensão de revestimento c/pelicnla i

Jteyeat isento cosa pelicula

Os exemplos que se seguem deverão ser ilustrativos da presente invenção. Estes exemplos são apresentados com vista a exemplificar a invenção e não deverão ser entendidos como limitativos do âmbito da invenção. 15 EXEMPLO 1 15

Materiais Quantidade Mol Peso molecular (MW) Cetona la 1,00 kg g 4, 47 223,58 (IR,2S)-N-pirrolidinil-norefedrina 1,35 kg 6, 58 205,30 ciclopropilacetileno 361,9 g 5, 47 66,10 n-BuMgCl (2,0 M in THF) 2,68 L 5,37 2,2,2-trifluoroetanol (99%) 429,5 g 4, 29 100,04 ZnEt2 (0,892 M em hexano) 6, 02 L 5,37 THF 9,36 L K2C03 30% 55 0 mL ácido cítrico 30% 2, 0 L Tolueno (para cristalização, 2 mL/g de 4) 2,6 L Heptano (para cristalização, 4 mL/g DE 4) 5,2 L A uma solução de trifluoroetanol e (IR,2S)-N-pirrolidinilnorefedrina em THF (9 L) sob nitrogénio, adiciona-se uma solução de dietil-zinco em hexano nos 0°C, com a lentidão suficiente para manter a temperatura abaixo dos 30°C. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 0,5 - 1 h. Noutro balão seco, prepara-se uma solução de cloromagnésio-ciclopropilacetilida da seguinte forma: a ciclopropilacetileno puro nos 0°C, adiciona-se uma solução 16 de cloreto de n-butilmagnésio com a lentidão suficiente para manter a temperatura interna < 30°C. Agita-se a solução nos 0°C durante -40 min e transfere-se para o reagente de zinco com uma cânula, com 0,36 L de THF como lavagem. Arrefece-se a mistura para os -10°C e adiciona-se a cetoanilina la. Agita-se a mistura nos -2 a -8°C durante 35 h, aquece-se para a temperatura ambiente, agita-se durante 3 h, e tempera-se com 30% de carbonato de potássio durante 1,5 h. Agita-se a mistura durante 4 h e remove-se o sólido por filtração e lava-se com THF (2 volumes do bolo). O sólido molhado contém ainda -18% em peso de pirrolidinilnorefedrina e é conservado para uma maior análise. O filtrado e a lavagem são combinados e tratados com ácido cítrico a 30%. Separa-se as duas camadas. Lava-se a camada orgânica com água (1,5 L) . Extrai-se as camadas aquosas combinadas com 2,5 L de tolueno e as mesmas são conservadas para recuperação da norefedrina. Combina-se o extracto de tolueno com a solução orgânica e concentra-se para -2,5 L. Alimenta-se o tolueno em contínuo e destila-se até o THF deixar de ser detectado por GC. Controla-se o volume final nos 3,9 L. Adiciona-se heptano (5,2 L) no período de 1 h. Arrefece-se a suspensão espessa para os 0°C, envelhece-se durante 1 h, e procede-se a filtração. Lava-se o sólido com heptano (2 volumes de bolo) e seca-se para dar origem a 1,234 Kg (rendimento de 95,2%) do aminoálcool 3 na forma de um cristalino branco. O material tem uma pureza de 99,8 A% e 99,3% ee. EXEMPLO 2

H 3 N02 4 17 FW q mL mmol equiv aminoálcool 8 289 100 346 1 4-nitrofenilcloroformato 201,6 73,2 363 1, 05 KHCO3 100 45 450 1,3 2NKOH 56 346 692 2, 0 H20 654 MTBE 500

Num balão de fundo redondo de três gargalos, equipado com agitador mecânico, linha de nitrogénio e termopar, carrega-se o aminoálcool sólido 3, MTBE (500 mL) e KHCO3 aquoso (45 g em 654 mL de H20) . Adicionou-se cloroformato de 4-nitrofenilo sólido, em 4 cargas, nos 25°C. Monitorizou-se o pH da solução durante a adição. Manteve-se o pH entre 8,5 e 4 durante a reacção e o mesmo terminou com o valor de 8,0. Agitou-se a mistura nos 20-25°C durante duas horas. Adicionou-se KOH aquoso (2N) durante 20 minutos, até o pH da camada aquosa ter atingido 11,0.

Separou-se as camadas e adicionou-se 500 mL de salmoura à camada de MTBE. Adicionou-se ácido acético 0,1 N até o pH ser de 6-7. Separou-se as camadas e lavou-se a fase orgânica com salmoura (500 mL). Nesta altura, mudou-se o solvente da mistura para EtOH/IPA e cristalizou-se como referido nos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 3

3a 4 18 FW g mL mmol equiv aminoálcool 3a 289 100 346 1 fosgénio (20% em peso em tolueno) 99 41 216 415 1,2 KHCO3 100 86,5 865 2,5 h2o 500 Tolueno 500

Num balão de fundo redondo de três gargalos, equipado com um agitador mecânico, linha de nitrogénio e termopar, carregou-se o aminoálcool sólido 3a, tolueno (500 mL) e KHCO3 aquoso (86,5 g in 500 mL de H20) . Adicionou-se solução de fosgénio em tolueno nos 25°C, e agitou-se a mistura nos 20-25°C durante duas horas.

Separou-se as camadas e lavou-se a fase orgânica com salmoura (500 mL). Nesta altura, mudou-se o solvente da mistura para EtOH/IPA e procedeu-se a cristalização como referido nos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 4

FW g mL mmol equiv aminoálcool 3a 289 100 346 1 fosgénio (gás) 99 KHCO3 100 86,5 865 2,5 h2o 500 MTBE 500 19

Num balão de fundo redondo de três gargalos, equipado com um agitador mecânico, linha de nitrogénio e termopar, carregou-se o aminoálcool sólido 3a, MTBE (500 mL), e KHC03 aquoso (86,5 g em 500 mL de H20) . O gás de fosgénio foi passado lentamente para uma solução nos 25°C, até a reacção ficar completa.

Separou-se as camadas e lavou-se a fase orgânica com salmoura (500 mL). Nesta altura, mudou-se o solvente da mistura para EtOH/IPA e cristalizou-se como referido nos Exemplos 5 e 6. EXEMPLO 5

Cristalização do efavirenz a partir de 30% de 2-propanol em água, utilizando uma relação de 15 mL de solvente por grama de efavirenz com a adição controlada de anti-solvente numa escala de 400 g.

Dissolve-se 400 g do material inicial de efavirenz em 1,8 L de 2-propanol. Filtra-se a solução para remover a matéria estranha. Adiciona-se 1,95 L de água desionizada (Dl) à solução durante 30 a 60 minutos. 10 g a 20 g da semente de efavirenz (forma II do bolo húmido) são adicionados à solução. Envelhece-se o leito de semente durante 1 hora. Prefere-se a utilização de agitadores Intermig para misturar a suspensão espessa. Se necessário (pela presença de cristais extremamente longos ou de uma suspensão muito espessa), a suspensão espessa é moída a húmido durante 15 - 60 segundos. Adiciona-se 2,25 L de água Dl à suspensão espessa durante 4 a 6 horas. Se necessário (pela presença de cristais extremamente longos ou de uma suspensão muito espessa), a suspensão espessa é moída a húmido em 15 - 60 segundos durante a adição. Envelhece-se a suspensão espessa durante 2 a 16 horas até a concentração de produto no sobrenadante ficar constante. Filtra-se a suspensão espessa para isolar um bolo húmido cristalino. Lava-se o bolo húmido com 1 a 2 volumes do leito de 30% de 2-propanol em água e depois duas vezes com 1 volume de 20 leito cada um de água Dl. O bolo húmido lavado é seco sob vácuo nos 50°C. EXEMPLO 6

Cristalização do efavirenz a partir de 30% de 2-Propanol em água, utilizando uma relação de 15 mL de solvente por grama de efavirenz com um processo semicontinuo, numa escala de 400 g.

Dissolve-se 400 g de material inicial do efavirenz em 1,8 L de 2-propanol. Produz-se uma suspensão espessa do fundo através da mistura de 20 g da forma II do efavirenz em 0,3 L de 30% (v/v) de 2-propanol em água, ou retendo uma parte da suspensão espessa de uma cristalização anterior no cristalizador. A carga dissolvida e 4,2 L de água Dl são carregados em simultâneo na suspensão espessa do fundo com débitos constantes durante 6 horas, de modo a manter uma composição de solvente constante no cristalizador. Prefere-se a utilização de agitadores Intermig durante a cristalização. Durante esta adição, a suspensão espessa é moída a húmido quando os comprimentos dos cristais ficam demasiado grandes ou quando a suspensão espessa fica demasiado espessa. A suspensão espessa é envelhecida durante 2 a 16 horas até a concentração do produto no sobrenadante ficar constante. A suspensão espessa é filtrada para isolar um bolo húmido cristalino. O bolo húmido é lavado com 1 a 2 volumes do leito de 30% de 2-propanol em água e depois duas vezes com 1 volume do leito de água Dl cada um. O bolo húmido lavado é seco sob vácuo nos 50°C. EXEMPLO 7

Preparação do aminoálcool 3 e ee upgrading processual 21

Materiais Quantidade Mol MW Cetona 1 1,00 kg 4, 47 223,58 (IR,2S)-N-pirrolidinil-norefedrina 1,35 kg 6,58 205,30 ciclopropilacetileno 361,9 g 5, 47 66, 10 n-BuMgCl (2,0 M em THF) 2, 68 L 5,37 trifluoroetanol (99%) 429,5 g 4, 29 100,04 ZnEt2 (0,892 M em hexano) 6, 02 L 5,37 THF 9,36 L K2C03 30% 1, 2 L Ácido cítrico 1 M 3,5 L Heptano 12 L Acetato de isopropilo (IPAc) 40 L HC1 12N 405 mL 4, 88 Éter terc.-butilmetílico (MTBE) 6 L Tolueno 6,25 L Na2C03 1,2 kg 11,25

Adicionou-se uma solução de dietilzinco em hexano a uma solução de trifluoroetanol (429,5 g, 4,29 moles) e (IR,2S)-N-pirrolidinilnorefedrina (1,35 kg, 6,58 moles) em THF (9 L) , sob nitrogénio nos 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Noutro balão seco, preparou-se uma solução de cloromagnésio-ciclopropilacetilida da seguinte forma. A uma solução de cloreto de n-butilmagnésio em THF (2 M, 2,68 L, 5,37 moles), adicionou-se ciclopropilacetileno puro nos 22 0°C, mantendo a temperatura ^ 25°C. Agitou-se a solução nos 0°C durante 1 ~ 2 h. Depois, a solução de cloromagnésio-ciclopropilacetilida foi aquecida para a temperatura ambiente e foi transferida para o reagente de zinco com uma cânula em 5 min, a que se seguiu enxaguamento num recipiente com 0,36 L de THF. Envelheceu-se a mistura resultante nos -30°C durante 0,5 h e arrefeceu-se depois para os 20°C. A cetoanilina 1 (1,00 kg, 4,47 moles) foi adicionada numa porção como um sólido, e agitou-se a mistura resultante nos 20-28°C durante 3 h.

Temperou-se a reacção com carbonato de potássio aquoso a 30% (1,2 L) e envelheceu-se durante 1 h. Filtrou-se o resíduo sólido e lavou-se o bolo com THF (3 volumes de bolo) . Combinou-se o filtrado e a lavagem e mudou-se o solvente para IPAc. A solução IPAc do produto 3 e pirrolidinilnorefredina foi lavada com ácido cítrico (3,5 L) e com água (1,5 L). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com IPAc (2 L) e conservadas para recuperação da norefedrina. Às camadas orgânicas combinadas adicionou-se HC1 12 N (405 mL, 4,88 moles), de modo a formar uma suspensão espessa fina de sal de HCl-aminoálcool. Envelheceu-se a mistura durante 30 min nos 25°C e secou-se depois de forma azeotrópica.

Envelheceu-se a suspensão espessa nos 25°C durante 30 min e procedeu-se a filtração. Lavou-se o bolo com 2,5 L de IPAc e secou-se nos 25°C sob vácuo/nitrogénio durante 24 h, para dar origem a 1,76 kg do sal de HC1 húmido.

Dissolveu-se o sal numa mistura de MTBE (6 L) e Na2C03 aq (1,18 kg em 6,25 L de água) . Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com 1,25 L de água. Depois, mudou-se o solvente da camada orgânica para tolueno.

Adicionou-se heptano (5 L) em 1 h nos 25°C. A suspensão espessa foi arrefecida para os 0°C, envelhecida durante lhe filtrada. Lavou-se o sólido com heptano (2 volumes de bolo) e secou-se para dar origem a 1,166 kg (90% 23 de rendimento global) do sólido cristalino branco. Recuperação da norefedrina aminoálcool 3 na forma de um A solução aquosa foi basifiçada para um pH de 13 utilizando NaOH aq a 50%, e procedeu- se a extracçao com heptano (2 L). Lavou-se a solução de heptano com água (1 L) e concentrou-se para remover o IPAc residual e água. Ajustou-se o volume final para cerca de 3 L. Arrefeceu-se a solução de heptano para -20°C, envelheceu-se durante 2 h e filtrou-se. Lavou-se o sólido com heptano frio (1 volume de bolo) e secou-se para dar origem a 1,269 kg de sólido (recuperação de 94%). EXEMPLO 8

Comprimido com carga de 50% do fármaco Efavirenz

Ingrediente Quantidade por carga Comprimido nuclear: efavirenz 950 g celulose microcristalina NF 380 g hidroxipropilcelulose LF NF 60,8 g croscarmelose sódica 95 g lauril sulfato de sódio 19 g lactose hidratada seca por pulverização (EG)* 19,8% w/w estearato de magnésio(EG)* 1% w/w água 1,045 L Material de revestimento com película por comprimido: 3,3% por peso de comprimido hidroxipropilcelulose LF NF 8,54 mg (2,5 %) hidroxipropilmetilcelulose USP 6CPS 8,54 mg (2,5%) Dióxido de titânio USP 3, 42 mg (1 %) água (94 %) * EG = extragranular 24

Combinou-se o efavirenz (950 g) com celulose microcristalina (380 g) , lauril sulfato de sódio (19 g) , hidroxipropilcelulose (60,8 g) e croscarmelose sódica (95 g) num misturador-granulador de elevado cisalhamento de 10 L Fielder durante guatro minutos. Adicionou-se pelo menos cerca de 1,1% em peso de água por peso do efavirenz (1,045 L), para granular a húmido a mistura combinada durante cerca de 6 minutos a cerca de 8 minutos, de modo a aglomerar a mistura utilizando um bocal de pulverização apropriado. A mistura granulada é seca para um teor de humidade de cerca de 2% a cerca de 5% num secador de leito fluidizado Glatt WST-15. Moeu-se a mistura seca utilizando um crivo redondo 40 G num Comil. Combinou-se a mistura moida num misturador V-Blender com lactose durante 4 minutos (a guantidade calculada é a quantidade necessária para que a composição final contenha 19,8% de lactose em peso). Lubrificou-se a mistura combinada com estearato de magnésio (a quantidade calculada é a quantidade necessária para que a composição final contenha 1% de estearato de magnésio em peso) no V-Blender durante 3 minutos. A mistura lubrificada foi comprimida utilizando uma prensa beta, para dar origem a um comprimido com o formato pretendido. Os comprimidos foram revestidos com película com uma suspensão de revestimento aquosa contendo 2,5% de hidroxipropilcelulose (HPC); 2,5% de hidroximetilcelulose (HPMC); e 1% de dióxido de titânio (Ti02) e 94% de água por percentagem em peso, numa máquina de revestimento de prato 0'Hara de 19", para um peso de revestimento de cerca de 3,3% por comprimido. Ter em conta que o revestimento é a forma seca da suspensão. 25

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5519021 A [0002] [0004] • US 5663169 A [0002] • US 5665720 A [0002] • WO 9520389 A [0002] • WO 9637457 A [0002] • US SN60035462 P [0003] • US SN60034926 P [0003] • US SN60037059 P [0003] • US SN60037385 P [0003] • US SN60042807 P [0003] • WO 9951239 A [0004]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Thompson et al. Tetrahedron Letters, 1995, vol. 36, 8937-8940 [0002] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. The Phar-maceutical Press, 1994 [0008]

Claims

1 REVINDICAÇÕES 1. Comprimido, caracterizado por compreender: efavirenz, substância de carga/desintegrante, superdesintegrante, ligante, agente tensioactivo, um diluente/auxiliar de compressão contendo lactose, lubrificante e solvente, sendo o efavirenz cristalino, podendo obter-se o referido comprimido por um processo de granulação, em que o superdesintegrante e o desintegrante são adicionados a nível intragranular e a lactose é adicionada a nível extragranular, e cujo comprimido: (i) contém de 1 a 75% de efavirenz por peso da composição total do comprimido; (a) desde que o comprimido não contenha mais de 10% em peso do peso total do superdesintegrante; ou (b) em que o ligante seja uma hidroxipropilcelulose; ou (ii) contém 600 mg de efavirenz na composição total do comprimido.

2. Um comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser revestido com película com uma suspensão compreendendo combinações de um, dois ou três dos seguintes: carboximetilcelulose de sódio, cera de carnaúba, ftalato de acetato de celulose, álcool cetílico, açúcar de pasteleiro, etilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicose líquida, maltodextrina, metilcelulose, cera microcristalina, Opadry e Opadry II, polimetacrilatos, álcool polivinílico, goma-laca, sacarose, talco, dióxido de titânio, e zeína.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 2, 2 caracterizado por o revestimento com película compreender: hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de titânio.

4. Comprimido de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por a concentração do revestimento com película ir até 10% da quantidade de fármaco.

5. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a concentração do revestimento com película ser de 3,1% a 3,3% da quantidade de fármaco.

6. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o ligante compreender: goma arábica, ácido álgico, carbómero, dextrina, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicose líquida, silicato de magnésio-alumínio, maltodextrina, metilcelulose, polimetacrilatos, povidona, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, amido ou zeína.

7. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a substância de carga compreender: lactose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcares compressíveis, dextratos, dextrina, dextrose, fosfato de cálcio, caulino, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina manitol, celulose em pó, amido pré-gelatinizado ou sacarose.

8. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o desintegrante compreender: ácido álgico, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnésio-alumínio, metilcelulose, celulose microcristalina, 3 poliacrilina de potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, amido ou alginato de sódio.

9. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o superdesintegrante compreender: carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose sódica, povidona, goma guar, poliacrilina de potássio ou amido pré-gelatinizado.

10. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o desintegrante ser celulose microcristalina.

11. Comprimido de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por o superdesintegrante ser croscarmelose sódica.

12. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o agente tensioactivo compreender: lauril sulfato de sódio, docusato-sódio, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ou cetrimida.

13. Comprimido de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o agente tensioactivo ser lauril sulfato de sódio.

14. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o diluente/auxiliar de compressão compreender ainda: carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcares compressíveis, açúcar de pasteleiro, dextratos, dextrina, dextrose, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, glicerilpalmitoestearato, óleo vegetal hidrogenado (tipo I), caulino, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, 4 cloreto de potássio, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, açúcar, esferas, talco ou fosfato de cálcio tribásico.

15. Comprimido de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o diluente/auxiliar de compressão ser lactose hidratada seca por pulverização.

16. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o lubrificante compreender: estearato de cálcio, glicerilmonoestearato, gicerilpalmitoestearato, óleo de ricino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, fumarato de estearil-sódio, ácido esteárico, talco ou estearato de zinco.

17. Comprimido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o lubrificante ser estearato de magnésio.

18. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente compreender: água, etanol ou as suas misturas.

19. Comprimido de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o solvente ser água.

20. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender efavirenz, celulose microcristalina NF, hidroxipropilcelulose LF NF, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, lactose hidratada seca por pulverização (EG), e estearato de magnésio (EG).

21. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 5 anteriores, caracterizado por ser produzido através de um processo de granulação a húmido.

22. Comprimido de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado por ser produzido por um processo de granulação a húmido, no qual o efavirenz, a substância de carga/o desintegrante, o superdesintegrante, o ligante e o agente tensioactivo são adicionados a nível intragranular, e o diluente/auxiliar de compressão e o lubrificante são adicionados a nível extragranular.

23. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o efavirenz perfazer cerca de 50% em peso da composição total do comprimido.

24. Comprimido de acordo com uma das reivindicações anteriores, mas não com a reivindicação 1 (ii) , caracterizado por compreender 300 mg do efavirenz.

25. Comprimido de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por conter cerca de 300 mg do efavirenz, cerca de 120 mg de celulose microcristalina NF, cerca de 19,2 mg de hidroxipropilcelulose LF NF, cerca de 30 mg de croscarmelose sódica, cerca de 6 mg de lauril sulfato de sódio, cerca de 118,8 mg de lactose hidratada seca por pulverização (EG), e cerca de 6 mg de estearato de magnésio (EG) .

26. Processo para a preparação de um comprimido com uma carga farmacológica de 50%, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) combinação do efavirenz cristalino com uma substância de carga/um desintegrante, superdesintegrante, ligante e agente tensioactivo; (b) adição de pelo menos 1,1% em peso de água por 6 peso de efavirenz, para granular a húmido a mistura combinada de modo a aglomera-la; (c) secagem da mistura granulada para um teor de humidade de cerca de 0% a cerca de 10%; (d) moagem da mistura seca para granulá-la até a um tamanho uniforme; (e) combinação da mistura moída com uma substância de carga/um auxiliar de compressão compreendendo lactose; (f) lubrificação da mistura combinada com um lubrificante; e (g) compressão da mistura lubrificada na forma de um comprimido com o formato pretendido.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por compreender a etapa adicional de revestimento com película do comprimido com uma suspensão de revestimento com película, de modo a produzir o comprimido revestido com película pretendido.

28. Processo de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado por a mistura granulada ser seca para um teor de humidade de cerca de 2% a cerca de 5%.

29. Processo de acordo com as reivindicações 26, 27 ou 28, caracterizado por compreender ainda (h) o revestimento com película do comprimido com uma suspensão de revestimento com película até cerca de 1% a cerca de 10% em peso do peso do comprimido.

30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a mistura combinada ser granulada a húmido durante cerca de 6 minutos.

31. Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, 7 caracterizado por a suspensão de revestimento com película compreender hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose e dióxido de titânio.

32. Processo de acordo com a reivindicação 29, 30 ou 31, caracterizado por o comprimido estar revestido com película com a suspensão de revestimento com película até cerca de 3,1% a cerca de 3,3% em peso do peso do comprimido.