JP2005089396A - イソフラボン含有経口投与組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 ダイズイソフラボン類を含有する製剤において、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる手段を提供する。
【解決手段】 ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、ダイズイン、ゲニスチン、グリシチン、6"-0-マロニルダイズイン、6"-0-マロニルゲニスチン、6"-0-マロニルグリシチン、6"-0-アセチルダイズイン、6"-0-アセチルゲニスチン、6"-0-アセチルグリシチン、6"-0-サクシニルダイズイン、6"-0-サクシニルゲニスチン或いは6"-0-サクシニルグリシチン等等のダイズイソフラボン乃至はその配糖体を含有する、錠剤形態の経口投与組成物に於いて、１）α化デンプンを含有させ、２）腸溶性の被覆剤で被覆する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、経口投与組成物に関し、更に詳細には、特定保健用食品などに好適な経口投与組成物に関する。

ダイズイソフラボン乃至はその配糖体（以下、単にダイズイソフラボン類と記載する場合がある）は、骨に於けるカルシウムの流出を防ぎ、骨粗鬆症等のカルシウム過剰流出障害を予防する作用を有することが既に知られており、その目的で、特定保健用食品を含む多くの食品組成物が販売されている。（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）これらの食品組成物に於いて、特に問題になることは、ダイズイソフラボン類に起因する、「えぐみ」或いは「苦み」等の不快な味覚刺激の抑制の問題である。この様な、不快な味覚刺激が存するため、ダイズイソフラボン類を裸錠で投与したりすると、この不快感のために摂取が中断することが少なくなかった。これは、継続的な投与が必要な骨からのカルシウム流出抑制の為の製剤においては、大きな欠点であると言わざるを得ない。通常は、この様な不快な味覚刺激は、錠剤などの形に加工した上で、被覆剤や糖衣剤をコートして、抑制するが、ダイズイソフラボン類の吸収部位が、消化管の比較的上部に存するため、かかるコートは、錠剤などの、崩壊、溶出を妨げ、生体利用性を低下させる場合が少なくない。即ち、かかる骨からのカルシウム流出抑制の為の製剤において、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる手段の開発が望まれていた。

一方、ダイズイソフラボンの製剤において、デンプン類を含有させることは既に公知のものであり、例えば、ダイズイソフラボン類を錠剤に加工する場合に於いて、ショ糖脂肪酸エステルに代えてデンプンを用い、スティッキングを抑える技術などが知られている。（例えば、特許文献３を参照）しかしながら、ダイズイソフラボン類の製剤において、デンプン類のうち、α化デンプンを用いることは知られていないし、この様なものを用いることにより、不快な味をマスキングした製剤の崩壊性が向上し、生体利用性が高まることも全く知られていない。

又、シェラックは、ラック貝殻虫の分泌する樹脂成分であり、腸溶性の性質を有し、医薬製剤などの分野では、腸溶性の被覆のために用いたり（例えば、特許文献４を参照）、水難溶性薬剤と固溶体を形成させて、生体利用性を高めたり（例えば、特許文献５を参照）、味のマスキングに利用したり（例えば、特許文献６を参照）されている。この様な場合には通常、被覆される錠剤などと同量乃至はそれ以上の量をコートに用いなければならない。又、この様なコートには可塑剤を共存させることも必要である。シェラックを用いた被覆において、錠剤などの被覆に、錠剤に対して１重量％程度の量を、可塑剤なしにコートするような被覆は全く知られていない。又、この様な被覆により、崩壊性の良さを損なわずに不快な味のマスキングが出来ることも全く知られていない。

ダイズイソフラボン類を含有する製剤において、１）α化デンプンを含有し、２）腸溶性の被覆剤で被覆されている、経口投与組成物は、全く知られていないし、この様な構成により、ダイズイソフラボン類の不快な味がマスキングされ、且つ，生体利用性も良好である特質を有するようになることも全く知られていない。

特開２００２−２３４８４４号公報 特表２００２−５１８４３７号公報 特開２００１−３４２１２９号公報 特開２００２−２３４８４２号公報 特開平０７−３３０６０６号公報 特開２００１−７８７０８号公報

本発明は、この様な状況下為されたものであり、ダイズイソフラボン類を含有する製剤において、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる手段を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ダイズイソフラボン類を含有する製剤において、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）α化デンプンを含有し、２）腸溶性の被覆剤で被覆されている、経口投与組成物が、その様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）ダイズイソフラボン乃至はその配糖体を含有する、錠剤形態の経口投与組成物に於いて、１）α化デンプンを含有し、２）腸溶性の被覆剤で被覆されていることを特徴とする、経口投与組成物。
（２）腸溶性の被覆剤がシェラックであることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）α化澱粉の含有量が、１０〜３０重量％であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）シェラックの含有量が０．５〜２重量％であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（５）ダイズイソフラボン乃至はその配糖体含有量が、５〜４０重量％であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の経口投与組成物。
（６）骨からのカルシウムの流出の抑制作用を標榜することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の経口投与組成物。

本発明によれば、ダイズイソフラボン類を含有する製剤において、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる手段を提供することができる。

（１）本発明の経口投与組成物の必須成分であるダイズイソフラボン類
本発明の経口投与組成物は、ダイズイソフラボン乃至はその配糖体を含有することを特徴とする。本発明に言う、配糖体とは、糖構造を有するものであり、水酸基にアシル基などの修飾基が結合したものも含む概念である。糖としては、グルコース、ラムノース、ガラクトース、アラビノース等が好ましく例示出来る。この様なダイズイソフラボン乃至はその配糖体を具体的に例示するならば、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、ダイズイン、ゲニスチン、グリシチン、6"-0-マロニルダイズイン、6"-0-マロニルゲニスチン、6"-0-マロニルグリシチン、6"-0-アセチルダイズイン、6"-0-アセチルゲニスチン、6"-0-アセチルグリシチン、6"-0-サクシニルダイズイン、6"-0-サクシニルゲニスチン或いは6"-0-サクシニルグリシチン等が好適に例示出来る。これらは、大豆または納豆等から、水またはアルコール等の溶媒で抽出し、適宜精製することにより得られるが、かかる抽出物中に含まれるイソフラボン誘導体の大部分は、ダイズイン及びゲニスチンである。抽出においては、大豆や納豆に、１〜１０倍量の抽出溶媒を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、所望により、濾過で不溶物を取り除き、濃縮すれば、製造することが出来る。この様なダイズイソフラボン類は、前記の如くに調整して用いることも出来るが、既に市販品が存し、かかる市販品を購入して利用することも出来る。好ましい市販品としては、フジッコ株式会社から販売されている、「フジフラボンP４０」（イソフラボンの純度４０％）が特に好適に例示出来る。本発明の経口投与組成物における、前記ダイズイソフラボン類の好ましい含有量は、５〜４０重量％であり、更に好ましくは７〜１５重量％である。これは、崩壊性と不快な味のマスキング作用とのバランスによる。かかるダイズイソフラボン類の好ましい摂取量は、成人一人一日あたり、１０〜３００ｍｇであり、これを一回乃至は数回に分けて摂取することが好ましい。

（２）本発明の経口投与組成物の必須成分であるα化デンプン
本発明の経口投与組成物は、α化デンプンを含有することを特徴とする。アルファー化デンプン粉末（または粒子）は、本発明の目的に沿う限り、いかなるデンプンから、いかなる手段によりアルファー化されたものであってもよい。好ましいα化の手段としては加熱処理が例示出来る。又、好ましいα化されるべき澱粉としては、トウモロコシデンプンが好ましく例示出来る。また、このようなアルファー化デンプンは実質的に水不溶性のものが好ましい。「実質的に水不溶性」とは、２５℃において水可溶性の成分の含有量が５％以下、好ましくは２．５％以下であることを意味する。また、「アルファー化」は、純水中、約２０℃の温度において測定した場合の膨潤度が約８〜９ｃｍ3／ｇになるように調整されたものが好ましい。加えて、このようなデンプンは、平均粒径が２０〜１００μｍ、好ましくは約３２μｍ以下のものに分級したものが好ましい。この様な分級品は、用いる際に分級して用いることも出来るが、既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入して利用することも出来る。好ましい市販品としては、旭化成工業からＰＣＳ（登録商標）の名で市販されているアルファー化デンプン（膨潤度８〜９ｃｍ3／ｇ）が例示出来る。本発明の経口投与組成物に於ける、かかるα化デンプンの好ましい含有量は、１０〜３０重量％であり、更に好ましくは１５〜２０重量％である。これは、少なすぎると崩壊性が損なわれ、生体利用性が低くなる場合が存し、多すぎると錠剤の強度が得られなかったり、打錠成形が困難になったりする場合が存するからである。

（３）本発明の経口投与組成物の必須成分であるシェラック
本発明の経口投与組成物は、シェラックを含有することを特徴とする。本発明の経口投与組成物に於いて、シェラックは表面被覆の形態で含有される。シェラックはラック貝殻虫の樹脂成分であり、これについては市販品が存するので、かかる市販品を購入して利用することが出来る。シェラックは岐阜シェラック株式会社より販売されている。本発明の経口投与組成物に於ける、好ましいシェラックの含有量は、０．５〜２重量％であり、更に好ましくは、０．７〜１．５重量％である。これは、少なすぎると不快な味のマスキング効果が得られない場合が存し、多すぎると崩壊性が損なわれ、生体利用率が低下する場合が存するためである。本発明の経口投与組成物において、シェラックは含水アルコールなどの溶液の形態にして、糖衣パン、ニューマルメライザー乃至はグラニュレーターなどの機器を用いて被覆に供される。かかる被膜においては、可塑剤は含有されないことが好ましい。これは、良好な崩壊性と、味のマスキング能を低下させないためである。

（４）本発明の経口投与組成物
本発明の経口投与組成物は、前記（１）〜（３）の必須構成要素を備え、経口経路で投与されるための製剤であることを特徴とする。本発明の経口投与組成物としては、食品、医薬何れも可能であるが、特に好ましくは食品であり、食品の中でも明確な機能を有する特定保健用食品に適用されることが特に好ましい。本発明の経口投与組成物の形態としては、顆粒剤、カプセル剤などの形態も可能であるが、生体利用性を低下させず、不快な味覚刺激を低下させる目的からは、錠剤に加工して用いることが特に好ましい。錠剤としては、１錠あたり１００ｍｇ〜３００ｍｇのものが好ましい。これは大きすぎると嚥下しにくい場合が生じ、小さすぎると崩壊しにくくなり、生体利用性が損なわれる場合が存するからである。本発明の経口投与組成物に於いては、前記必須構成要素に加えて、通常錠剤などで使用される任意成分を含有することが出来る。かかる任意成分としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステルや、グリセリンモノ脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤、α化されていないデンプン、結晶セルロース、乳糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸亜鉛などの滑沢剤、クエン酸トリエチル、カプリン酸モノグリセリドなどの可塑剤などが例示出来る。これらの内、特に好ましいものは、本発明の剤形で、結合剤とスティッキング防止作用を発揮するショ糖脂肪酸エステルである。ショ糖脂肪酸エステルの好ましい含有量は、１〜１０重量％であり、更に好ましくは２〜５重量％である。本発明の経口投与組成物は、前記必須成分と、任意成分とを常法に従って処理することにより製造することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

＜実施例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の経口投与組成物１を作成した。即ち、１０重量部の水を噴霧して加えながら、処方成分をグラッド造粒装置で造粒し、４０℃で４８時間送風乾燥し、１９８ｍｇの錠剤に打錠した後、糖衣パンで、１重量部のシェラックを５０重量部の１０％含水エタノールに溶解させた液を噴霧して被覆を行い、２００ｍｇ錠剤の形態の本発明の経口投与組成物１を得た。
「フジフラボンＰ４０」＊ ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部
＊ダイズイソフラボン類の含有量は４０％、従って製剤中のダイズイソフラボン類の含量は１０％

＜比較例１＞
以下に示す処方に従って、比較経口投与組成物１を作成した。即ち、１０重量部の水を噴霧して加えながら、処方成分をグラッド造粒装置で造粒し、４０℃で４８時間送風乾燥し、１００ｍｇの錠剤に打錠した後、糖衣パンで、１００重量部のシェラックを１０００重量部の１０％含水エタノールに溶解させた液を噴霧して被覆を行い、２００ｍｇ錠剤の形態の比較経口投与組成物１を得た。
「フジフラボンＰ４０」 ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部

＜比較例２＞
以下に示す処方に従って、比較経口投与組成物２を作成した。即ち、１０重量部の水を噴霧して加えながら、処方成分をグラッド造粒装置で造粒し、４０℃で４８時間送風乾燥し、１００ｍｇの錠剤に打錠した後、糖衣パンで、１００重量部のヒドロキシプロピルセルロースを１０００重量部の１０％含水エタノールに溶解させた液を噴霧して被覆を行い、２００ｍｇ錠剤の形態の比較経口投与組成物２を得た。
「フジフラボンＰ４０」 ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部

＜比較例３＞
以下に示す処方に従って、比較経口投与組成物３を作成した。即ち、１０重量部の水を噴霧して加えながら、処方成分をグラッド造粒装置で造粒し、４０℃で４８時間送風乾燥し、１９８ｍｇの錠剤に打錠した後、糖衣パンで、１重量部のヒドロキシプロピルセルロースを５０重量部の１０％含水エタノールに溶解させた液を噴霧して被覆を行い、２００ｍｇ錠剤の形態の比較経口投与組成物１を得た。
「フジフラボンＰ４０」 ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部

＜試験例１＞
本発明の経口投与組成物１、比較経口投与組成物１〜３について、溶出試験を行った。即ち、日本薬局方に従って、ケージに錠剤をセットし、人工胃液中で１０分間振とうした。振とうの後、溶出しきれなかった残量を目視で判定した。結果を表１に示す。これより、本発明の経口投与組成物は、速やかに崩壊し、有効成分を放出することが判る。

＜試験例２＞
味のマスキング試験
本発明の経口投与組成物１、比較経口投与組成物１〜３について、味のマスキング試験を行った。即ち、錠剤を口に含む、５分間舌にのせたままにし、えぐみや苦みを感じるか否かを、スコア０：全く感じない、スコア１：殆ど感じない、スコア２：少し感じる、スコア３：明確に感じる、スコア４：耐えられないぐらい感じるの評点を付して判定した。結果を表２に示す。これより本発明の経口投与組成物は、マスキング効果に優れることが判る。

＜実施例２＞
本発明の経口投与組成物１のシェラックをツェインに代えて、本発明の経口投与組成物２を同様に作成し、試験例１、２と同様に評価した。残量は約１０％で、マスキングのスコアはスコア１であった。これより、腸溶性の被膜形成剤としては、ツェインよりもシェラックの方が好ましいことが判る。
「フジフラボンＰ４０」 ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部
（被膜）
ツェインを１重量部

＜実施例３＞
本発明の経口投与組成物１のシェラックをエチルセルロースに代えて、本発明の経口投与組成物２を同様に作成し、試験例１、２と同様に評価した。残量は約１５％で、マスキングのスコアはスコア１であった。これより、腸溶性の被膜形成剤としては、エチルセルロースよりもシェラックの方が好ましいことが判る。
「フジフラボンＰ４０」 ２５ 重量部
結晶セルロース ５０ 重量部
ショ糖脂肪酸エステル ４ 重量部
「ＰＣＳ」 ２０ 重量部
（被膜）
エチルセルロースを１重量部

本発明は、不快な味をマスクしながら、崩壊性に優れる、食品などの経口投与組成物に適用出来る。

Claims (6)

1. ダイズイソフラボン乃至はその配糖体を含有する、錠剤形態の経口投与組成物に於いて、１）α化デンプンを含有し、２）腸溶性の被覆剤で被覆されていることを特徴とする、経口投与組成物。
2. 腸溶性の被覆剤がシェラックであることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与組成物。
3. α化澱粉の含有量が、１０〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与組成物。
4. シェラックの含有量が０．５〜２重量％であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の経口投与組成物。
5. ダイズイソフラボン乃至はその配糖体含有量が、５〜４０重量％であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の経口投与組成物。
6. 骨からのカルシウムの流出の抑制作用を標榜することを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の経口投与組成物。