JP7382409B2 - イチョウの葉の乾燥エキスを含む摂取容易な錠剤の調製のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間の錠剤の総重量を有する速崩壊性錠剤の調製のための方法に関する。また、本発明の対象は、そのイチョウの葉の乾燥エキスを含んでいる速崩壊性錠剤を提供することであり、それらの小さい大きさのために、これまで使用されている錠剤よりも摂取しやすい。好ましい態様において、その錠剤は、乳糖を含まず、かつまたそれゆえ十分に耐用性がある。
そのイチョウの葉のエキスは数十年間薬物として用いられている。現在、それらは様々な型の認知症及びそれらの症状及び脳及び末梢の循環障害、耳鳴り、及びめまいを治療するために用いられる。その有効性に関連される成分は、テルペンラクトン（ギンコライドＡ、Ｂ、Ｃ及びビロバライド）並びにフラボンの配糖体（ケルセチン、ケンフェロール及びイソラムネチン）である。Ｐｈ．Ｅｕｒ．，に従って、医薬的に用いられるイチョウ乾燥エキスは、２２．０から２７．０％のフラボン配糖体として計算されるフラボノイド、２．６から３．２％のビロバライド、２．８から３．４％のギンコライドＡ、Ｂ及びＣ並びに最大５ｐｐｍのギンコール酸を含む。欧州薬局方に従い、乾燥エキスは一般的に９５重量％以上の乾燥残基に対応する５重量％以上の乾燥時のロスを有する。また、Ｔｅｂｏｎｉｎ（登録商標）に含まれるその特定のエキスＥＧｂ７６１（登録商標）は本明細書に適合する。これらの認知症疾患は主に高齢の人々に発症し、それらの人々は往々にして様々な異なる薬物を摂取しなければならず、年齢により唾液の産生が減るため困難な嚥下及びパーキンソン病のような、往々にしてある追加の神経疾患の存在に苦しむ。薬物摂取におけるこれらの問題は、薬物が摂取されないために、往々にして治療への減少したコンプライアンスに、結果として薬物を継続することの失敗に繋がる。
欧州薬局方第９版２０１７（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の定義に従い、錠剤は一以上の有効成分の単回投与量を含んでいる固形の薬物調製物である。（コートされない）錠剤は、欧州薬局方の試験２．９．１．「崩壊時間」に従うべきであり、試験条件下で１５分間以内に崩壊しなければならない。安定性を改善し、明瞭さを保証し、飲み込みやすさを改善するために、錠剤はたいてい有色のフィルムによってコートされる。そのフィルムがとても薄いポリマーコーティングである場合に、その錠剤はフィルムコーティング剤と呼ばれる。フィルムコーティング剤はＰｈ．Ｅｕｒに従い３０分以内に崩壊しなければならない。
また、正確な投与量のような、錠剤の利点は、不利、例えばそれらが固形の異物として噛まずに飲み込まれ、１５分間以内に分解されそれらの効果を発揮する必要により相殺される。小さな錠剤の大きさ及び短い崩壊時間はそれゆえ重要な特性である。両方を達成することは、錠剤が規定した体積の粒子を圧縮することによって製造され、崩壊促進剤及び増量剤のような賦形剤のより高い重量パーセント並びに薬物のより低い重量パーセントを含むより大きな錠剤よりも、薬物のより高い重量パーセントを有する小さく、硬く打錠した錠剤は、含まれる物理特性によってより長い崩壊時間を必然的に有するので、問題になりうる。含有有効成分の量に関連して小さい錠剤サイズは、より多くの量の有効成分が含まれるのでより有利である。それゆえ最高の有効成分含量を有する商用のものである２４０ｍｇ錠剤の場合において特に関連性がある。２４０ｍｇより多いイチョウエキスを有する錠剤の準備が将来において必要になると考えられ、コンパクトな錠剤のアベイラビリティはさらにより重要になるだろう。
Ｒｅｄ Ｌｉｓｔ（２０１７年オンライン版）において、３５の異なる製品がイチョウの有効成分について見られうる。これらのうち、２８は葉のエキスを含んでいる単一の製品であり、残りの７つはホメオパシーのルールに従い調製されるチンキ又は希釈剤を含むホメオパシー医薬品である。イチョウの葉エキス製品の剤形の間で、フィルム錠は２５製品に主流であり、そしてまた液体（点眼剤）として３つの製品がある。そのフィルムコーティング錠は３０、４０、５０、６０、８０、１２０又は２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含む。このドイツ薬局方に挙げられ、現在までに知られている固形剤形「フィルムコーティング錠」におけるすべての製品は、製品の説明書から見られうるように、その組成物の一部としての成分であるラクトース又はラクトース一水和物を含む。
以下の表１では、ドイツ国内で商用販売されている２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキス製品、それらの大きさ及び重量を挙げている。対応のパッケージリーフレットに従い、全ての製品は乳糖を含む。述べられている錠剤の全ては３０分以下の崩壊時間を有する速崩壊性のフィルムコーティング錠である。
非コーティング錠の総重量における有効成分の重量フラクションは、ドイツ国内で商用販売されている錠剤について３１．３から２９．６％の間であり、又は１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり３２０ｍｇから３３８ｍｇの錠剤質量に対応して、錠剤と含有有効成分との質量比（ＴＭ／ＷＭ）は３．２０～３．３８である。
ＥＰ２０７２０５４Ａ１では２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキス及び８００ｍｇの錠剤内核の質量を有する（すなわち１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり３３３ｍｇの錠剤質量に対応するＴＭ／ＷＭ＝３．３３を有する）錠剤を記載しており、その１６０ｍｇは乳糖一水和物である（比較例１及びＥＰ２０７２０５４Ａ１、本発明に従う実施例３参照）。記載した錠剤は、速崩壊性錠剤である（ＥＰ２０７２０５４Ａ１、本発明に従う実施例３「徐放剤形」及び請求項１５）。
乳糖はガラクトース及びグルコースからなる乳汁内で見られる二糖である。その無水物の形態において、乳糖は吸湿性であり；水性溶液から、一水和物としてより安定なα型に晶出する。乳糖は最も一般的に用いられる錠剤のための基本的な物質である（「Ｄｉｅ Ｔａｂｌｌｅｔｔｅ」；Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ａ．Ｂａｕｅｒ－Ｂｒａｎｄｌ；ＥＣＶ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２，ｐ。７４）。乳糖不耐症において、食物により摂取される乳糖は、消化酵素ラクターゼの消失した又は減少した産生の結果として、消化されない又は不完全に消化される。小腸において消化されない乳糖は、乳糖不耐症のヒトの大腸に到達し、そしてそこで腸内フローラにより栄養素として発酵される。その結果は主に鼓腸、腹圧、腹部のけいれん、悪心、嘔吐及び往々にして自然発症の下痢（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｄｉａｒｒｏｅａ）である。
（ＥＰ２７０１６８８Ｂ１として認められる）ＷＯ２０１２／１４６５９２Ａ１では、２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含んでいる徐放を有する錠剤及びその調製を記載している（比較例２を参照）。この錠剤は、乳糖を含まず、４２０ｍｇの重量であり、ごくわずかな賦形剤を含み、５７モル％（１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１７５ｍｇの錠剤重量に対応するＴＭ／ＷＭ＝１．７５）の有効成分を有し、そしてそれゆえとてもコンパクトである。しかしながら、欧州薬局方の定義に従い、この態様はその有効成分の変化した放出を有する錠剤、この場合においてリタード錠と呼ばれるものであり、その錠剤の崩壊は計画的に減速され、そしてその有効成分は６時間を超える期間にわたって制御した方式において放出される。
（ＥＰ２７０１６８８Ｂ１として認められる）ＷＯ２０１２／１４６５９２Ａ１に記載されているリタード錠は、本発明に従う速放性のコンパクトな乳糖を含まない錠剤及びＥＰ２０７２０５４Ａ１に記載されている速放性のより大きい乳糖を含む錠剤と比較して、その有効成分がよりゆっくりと体内に吸収され、効果が出るのが遅れるという欠点を有する。現在のところ、この錠剤の放出挙動が全ての他の製品から異なり、そしてそれゆえその有効性が高価な臨床試験においてまだ証明しなければならないので、ドイツではイチョウの葉エキスの有効成分を有するリタード錠は発売されていない。
その特別な、リタード錠の有効成分の徐放は、型及び量に従う賦形剤の選択によって、すなわち少量の賦形剤を用いることによって、リタード錠として低膨化能を有する非水溶性のエチルセルロースを用いることによって、かつクロスカルメロースナトリウムのような崩壊促進剤を用いないことによって、もたらされる。
ＤＥ ２０ ２０１４ ００５ ４５０ Ｕ１では、アーティチョークの葉からの乾燥エキスを含んでいる乳糖のない医薬品を記載している。その態様は、ハードカプセル又は錠剤の形態における固形医薬品の剤形である。本書では乳糖のない医薬品の定性的な組成物の情報を提供しているが、本形態の適当な調製がどのようにもたされるか、及び調製した医薬品がどのようにより大きい又はより重い形態であるかについて情報を提供しない。
課題は、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間の錠剤の総重量を有する速崩壊性錠剤の調製のための方法を提供することだった。また、課題は小さな大きさ、すなわち良好な飲み込みやすさを有する、イチョウの葉の乾燥エキスを有する速崩壊性錠剤を、好ましい態様において、乳糖なしに、すなわち良好な耐用性を有して提供することだった。
イチョウの葉の乾燥エキスはとても細かく、茶色の粉末であり、開放系において保存される場合に、環境からとても早く水分を吸収し、互いにくっつきやすい。少なくとも９０％の１００μｍ未満の小さな粒子サイズ並びに迅速及び強力な水分吸収のために、普通の医薬的な賦形剤を有するこのエキスの混合物は乏しい流動性を有し、そして直接的な圧縮による錠剤の生産には不適当である。この理由のために、賦形剤はエキスの流動性を改善することを必要とされ、粉末混合物を圧縮することにより錠剤の生産を可能にする。流動性及び打錠性を改善する理想的な賦形剤は乳糖一水和物である。この理由のために、乳糖はイチョウの葉のエキスを含んでいるほとんど全ての高用量の製品に含まれる。
驚くべきことに、現在、イチョウエキスの特定の表面領域を減らすことによって、その錠剤に含まれる少ない割合の賦形剤を加えること、そして打錠によってこの混合物を圧縮し、その後粉砕すること（工程（ａ）；圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ）の質量が有効成分の質量の１．１４から１．５７倍である本文脈中の低い割合の賦形剤）によって、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を産生することが可能になった。この圧縮した顆粒は、錠剤産生に必要とされる流動特性をもたらすための乳糖が必要とされないような良い流動性を有する（比較例１参照）。
さらなる医薬的に通常の賦形剤、すなわち微結晶性セルロース（結合剤）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊促進剤）、高分散シリカ又は沈殿シリカ（流れ調整剤）及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸（離型剤）を有するこの顆粒を混合することによって、錠剤は得られ（工程（ｂ））、高い割合の有効成分及び低い割合の賦形剤にもかかわらず、それらはとても短い崩壊時間を有し（表２参照）、比較例１の表のそれらよりもさらに低い。
それゆえ、本発明の対象は、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ（２４０ｍｇのイチョウエキスを含んでいる錠剤の場合において、３６０ｍｇから７２０ｍｇの間の総重量に対応する）１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間の錠剤の総重量を有する速崩壊性錠剤の調製のための方法を提供することであって、
（ａ）そのイチョウエキスが１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．９４ｍｇから２７．７８ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり５．５６ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスについて１．１１から４．４４ｍｇの流れ調整剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．２８ｍｇから１．１１ｍｇの離型剤と混合され、続いて圧縮され粉砕され、濃縮した顆粒を得る第一工程ステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）において入手した濃縮した顆粒が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２２．７８ｍｇから９１．１１ｍｇの結合剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１１．１１ｍｇから４４．４４ｍｇの崩壊促進剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．５６ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．６７ｍｇから６．６７ｍｇの離型剤と混合され、打錠され錠剤にされる第二工程ステップ、を含み、
ここで、ステップ（ａ）の賦形剤の総量は、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．８９ｍｇから５５．５６ｍｇであり、ステップ（ｂ）の賦形剤の総量は１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり３６．１１ｍｇから１４４．４４ｍｇであり、かつ、
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における結合剤は微結晶性セルロースであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の崩壊促進剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における流れ調整剤は高分散シリカ又は沈殿シリカより独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の離型剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸から独立して選択される。
（ａ）そのイチョウエキスが１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．９４ｍｇから２７．７８ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり５．５６ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスについて１．１１から４．４４ｍｇの流れ調整剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．２８ｍｇから１．１１ｍｇの離型剤と混合され、続いて圧縮され粉砕され、濃縮した顆粒を得る第一工程ステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）において入手した濃縮した顆粒が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２２．７８ｍｇから９１．１１ｍｇの結合剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１１．１１ｍｇから４４．４４ｍｇの崩壊促進剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．５６ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．６７ｍｇから６．６７ｍｇの離型剤と混合され、打錠され錠剤にされる第二工程ステップ、を含み、
ここで、ステップ（ａ）の賦形剤の総量は、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．８９ｍｇから５５．５６ｍｇであり、ステップ（ｂ）の賦形剤の総量は１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり３６．１１ｍｇから１４４．４４ｍｇであり、かつ、
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における結合剤は微結晶性セルロースであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の崩壊促進剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における流れ調整剤は高分散シリカ又は沈殿シリカより独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の離型剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸から独立して選択される。
好ましいものは、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与について最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ（２４０ｍｇのイチョウエキスを含んでいる錠剤の場合において３８４ｍｇから４８０ｍｇの間の総重量に対応する）１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６０ｍｇから２００ｍｇの間の錠剤の総重量を有する速崩壊性錠剤を調製するための方法であって、
（ａ）イチョウエキスが１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり８．８３ｍｇから１３．８９ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．６７ｍｇから１１．１１ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．３３ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤、及び１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．３３ｍｇから０．５６ｍｇの離型剤と混合され、そして続いて圧縮され、そして粉砕され、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を得る第一工程ステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた濃縮した顆粒がさらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２７．３３ｍｇから４５．５６ｍｇの結合剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．３３ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．６７ｍｇから１．１１ｍｇの流れ調整剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２．００ｍｇから３．３３ｍｇの離型剤と混合され、そして打錠され錠剤にされる第二工程ステップを含み、
ここで、ステップ（ａ）における賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６．６７ｍｇから２７．７８ｍｇであり、かつ、ステップ（ｂ）における賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり４３．３３ｍｇから７２．２２ｍｇであり、かつ、
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における結合剤が微結晶性セルロース、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における崩壊促進剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はスターチグリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における流れ調整剤が高分散シリカ又は沈殿シリカから独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）において離型剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸から独立して選択される。
（ａ）イチョウエキスが１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり８．８３ｍｇから１３．８９ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．６７ｍｇから１１．１１ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．３３ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤、及び１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．３３ｍｇから０．５６ｍｇの離型剤と混合され、そして続いて圧縮され、そして粉砕され、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を得る第一工程ステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）において得られた濃縮した顆粒がさらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２７．３３ｍｇから４５．５６ｍｇの結合剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．３３ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．６７ｍｇから１．１１ｍｇの流れ調整剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２．００ｍｇから３．３３ｍｇの離型剤と混合され、そして打錠され錠剤にされる第二工程ステップを含み、
ここで、ステップ（ａ）における賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６．６７ｍｇから２７．７８ｍｇであり、かつ、ステップ（ｂ）における賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり４３．３３ｍｇから７２．２２ｍｇであり、かつ、
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における結合剤が微結晶性セルロース、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における崩壊促進剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はスターチグリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における流れ調整剤が高分散シリカ又は沈殿シリカから独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）において離型剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸から独立して選択される。
上記の方法の好ましい態様において、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における崩壊促進剤はカルメロースナトリウムであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における流れ調整剤は沈殿シリカであり、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における離型剤はステアリン酸マグネシウムである。
上記の方法の別の好ましい態様において、ステップ（ａ）の圧縮することはローラーコンパクターによって実施される。
上記の方法のさらに好ましい態様において、イチョウエキスを除いた植物エキス又は他の有効成分は用いられず、かつ述べられる賦形剤を除いた他の賦形剤は用いられない。
上記の方法のステップ（ａ）の賦形剤は４５重量％から５５重量％の結合剤、３６重量％から４４重量％の崩壊促進剤、７重量％から９重量％の流れ調整剤、及び１．５重量％から２．５重量％の離型剤を含む。工程（ｂ）における賦形剤の組成物は５７重量％から６９重量％、２８重量％から３４重量％の崩壊促進剤、１重量％から２重量％の流れ調整剤、及び４重量％から５重量％の離型剤である。
本発明のさらなる対象は、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ（２４０ｍｇのイチョウエキスを含んでいる錠剤の場合において、３６０ｍｇから７２０ｍｇの間の総重量に対応する）１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間の錠剤の総重量を有し、上記の方法によって入手可能な、速崩壊性錠剤を提供することである。
好ましい態様において、その錠剤は８０から３６０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むことにおいて特徴づけられる。
特に好ましい態様において、その錠剤は２２０ｍｇから２６０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むことにおいて特徴づけられる。
さらにより好ましい態様において、その錠剤は２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むことにおいて特徴づけられる。
好ましくは、上記の錠剤は２２．０から２７．０％のフラボン配糖体として計算されるフラボノイドを含んでいるイチョウの葉の乾燥エキス、２．６から３．２％のビロバライド、２．８から３．４％のギンコライドＡ、Ｂ、及びＣ並びに最大５ｐｐｍのギンコール酸を含む。それらのパーセンテージは重量を意味する（重量％）。
別の好ましい態様において、上記の錠剤は乳糖を含まない。
さらに好ましい態様において、上記の錠剤はフィルムにより追加的にコートされ、かつ最大３０分間の崩壊時間を有する。
加えて、また、本発明の対象は、イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有する速崩壊性錠剤を提供することであって、（２４０ｍｇのイチョウエキスを含む錠剤の場合において、３６０ｍｇから７２０ｍｇの間の総重量に対応する）錠剤の総重量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間であることにおいて特徴づけられ、その錠剤が、イチョウエキスに加えて、結合剤としての微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウムより選択される崩壊促進剤、高分散シリカ又は沈殿シリカより選択される流れ調整剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸から選択される離型剤を含んでいる。
好ましくは、錠剤の総重量は、（２４０ｍｇのイチョウエキスを含んでいる錠剤の場合において、３８４ｍｇから４８０ｍｇの間の総重量に対応する）１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６０ｍｇから２００ｍｇの間である。
特に好ましくは、錠剤の総重量は、（２４０ｍｇのイチョウエキスを含んでいる錠剤の場合において４２０ｍｇの総重量に対応する）１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１７５ｍｇである。
別の好ましい態様において、錠剤は８０から３６０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含む。
特に好ましくは、その錠剤は２２０から２６０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含む。
より好ましくは、その錠剤は２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含む。
好ましくは、上記の錠剤は、２２．０から２７．０％のフラボン配糖体として計算されるフラボノイド、２．６から３．２％のビロバライド、２．８から３．４％のギンコライドＡ、Ｂ及びＣ並びに最大５ｐｐｍのギンコール酸を含んでいるイチョウの葉の乾燥エキスを含む。そのパーセンテージは重量を意味する（重量％）。
別の態様において、上記の錠剤は乳糖を含まない。
さらに好ましい態様において、上記の錠剤はイチョウエキス以外の任意の植物エキス又は他の有効成分を含まず、かつ述べられた賦形剤以外の賦形剤を含まない。
さらに、上記の錠剤は好ましくは賦形剤として微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、沈殿シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む。
さらに好ましい態様において、上記の錠剤はフィルムによって追加的にコートされ、かつ最大３０分間の崩壊時間を有する。
上記の説明、実施例及び請求の範囲において与えられる量は、実施例２の組成物の比例換算によって、かつ１００ｍｇのイチョウエキスの参照によって得られ、小数点以下２桁に丸められている。合計におけるありうる不正確さをそれゆえ除外することができない。
本発明に従う実施例１：錠剤重量と有効成分の重量比を１．５で有する２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むコーティング無しのコンパクトな、乳糖を含まない錠剤
実施例１に記載されるように本発明に従う錠剤の調製のために、４８０ｇのイチョウの葉エキスを３３．３４ｇの微結晶性セルロース、２６．６６ｇのクロスカルメロースナトリウム、５．３４ｇの沈殿シリカ及び１．３４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、ローラーコンパクターによって加工し、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を得る（工程（ａ））。１６００錠を生産するために、それゆえ得られた４３７．３４ｇの顆粒を、８７．４６ｇの微結晶性セルロース、４２．６７ｇのクロスカルメロースナトリウム、２．１３ｇの沈殿シリカ及び６．４０ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてロータリー式錠剤機上で打錠しそれぞれ３６０ｍｇの重量を有する錠剤を形成する（工程（ｂ））。
本発明に従う実施例２：錠剤重量と有効成分の重量比を１．７５で有する２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むコーティング無しのコンパクトな、乳糖を含まない錠剤
実施例２に従う本発明の１００，０００錠を生産するために、２４．００ｋｇのイチョウの葉エキスを２．５０ｋｇの微結晶性セルロース、２．００ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．４０ｋｇの沈殿シリカ及び０．１０ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、ローラーコンパクターによって加工し、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を形成する（工程（ａ））。その顆粒を８．２０ｋｇの微結晶性セルロース、４．００ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．２０ｋｇの沈殿シリカ、及び０．６０ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてロータリー式錠剤機上で打錠しそれぞれ４２０ｍｇの重量を有する錠剤を形成する（工程（ｂ））。
本発明に従う実施例３：錠剤重量と有効成分の重量比を３．０で有する２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むコーティング無しのコンパクトな、乳糖を含まない錠剤
実施例３におけるような本発明に従う錠剤を調製するために、４８０ｇのイチョウの葉エキスを１３３．３４ｇの微結晶性セルロース、１０６．６６ｇのクロスカルメロースナトリウム、２１．３４ｇの沈殿シリカ、及び５．３４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、ローラーコンパクターによって加工し、濃縮した顆粒（圧縮成形物（ｃｏｍｐａｃｔａｔｅ））を得た（工程（ａ））。１６００錠を生産するために、５９７．３４ｇのそれゆえ得られた顆粒を３４９．６６ｇの微結晶性セルロース、１７０．６７ｇのクロスカルメロースナトリウム、８．５３ｇの沈殿シリカ、及び２５．６０ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてロータリー式錠剤機上で打錠しそれぞれ７２０ｍｇの重量を有する錠剤を形成した（工程（ｂ））。
本発明に従う実施例４：２４０ｍｇのイチョウの葉の乾燥エキスを含むコーティングを有するコンパクトな、乳糖を含まない錠剤
本発明に従う実施例２の乳糖を含まない、コンパクトな錠剤を、その錠剤の崩壊、そしてそれゆえ有効成分の放出をほとんど遅らせない薄く着色したコーティングにより提供しうる（表２参照）。
非発明の比較例：
ＥＰ ２０７２０５４Ａ１からの比較例１
ＥＰ２０７２０５４Ａ１では、１６０ｍｇが乳糖一水和物である、８００ｍｇの重量を有する錠剤の好ましい態様におけるイチョウの葉のエキスの使用を記載する。本発明に従うＥＰ ２０７２０５４Ａ１の実施例３に従う錠剤の生産（段落［００３３］）について、そのエキスを以下の表において記載した賦形剤と混合し、さらなる工程ステップなく、直接的に打錠した。記載した錠剤は（ＥＰ２０７２０５４Ａ１、本発明に従う請求項１５及び実施例１の表）有効成分の迅速な放出を有する錠剤である。この態様は、本発明に従う錠剤よりも有意に大きく重く、そして乳糖一水和物を含む。
ＥＰ２７０１６８８Ｂ１からの比較例２
（ＥＰ２７０１６８８Ｂ１として認められる）ＷＯ２０１２／１４６５９２Ａ１では２４０ｍｇの徐放性のイチョウの葉の乾燥エキス及びその調製物を含んでいる錠剤を記載している。その錠剤を本発明に従うＷＯ２０１２／１４６５９２Ａ１の実施例１に記載されるように調製する。これに関して、その組成物は以下の表に示される。この錠剤は乳糖を含まず、ごくわずかの賦形剤を含み、そしてそれゆえとてもコンパクトである。しかしながら、欧州薬局方の定義に従い、この態様は、この場合においてリタード錠と称され、その錠剤の崩壊が計画的に遅延され、かつその有効成分が６時間より長い時間にわたり制御した方式において放出される、有効成分の修飾した放出を有する錠剤である（本発明に従う実施例１の表を参照）。
崩壊時間と大きさとの比較
欧州薬局方Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．１の規定に従い、実施例１から４及び比較例１（より大きい、乳糖を有する速崩壊性錠剤を）及び比較例２（コンパクトなリタード錠）の表に従う本発明に従うコンパクトな錠剤の崩壊時間を決定した。
本発明に従う錠剤は、含まれる有効成分の重量に関連して、高い有効成分含量又は低い錠剤重量に関わらず、１５分間未満（コーティングなし、実施例１から３）又は３０分間未満（コーティング有り、実施例４）の短い崩壊時間を有し、そしてそれゆえ、欧州薬局方の規格に従う。
それによって、本発明に従い実施例１から４の錠剤は同じ有効成分含量を有する比較例１の錠剤よりも小さい。
Claims (15)
- イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１５０ｍｇから３００ｍｇの間の総錠剤重量を有する速崩壊性錠剤の調製のための方法であって、
（ａ）前記イチョウエキスが１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．９４ｍｇから２７．７８ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり５．５６ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．１１ｍｇから４．４４ｍｇの流れ調整剤及び１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．２８ｍｇから１．１１ｍｇの離型剤と混合され、そして続いて圧縮され、そして粉砕されて濃縮した顆粒を得る第一工程ステップ、並びに
（ｂ）ステップ（ａ）において得た濃縮した顆粒が、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２２．７８ｍｇから９１．１１ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１１．１１ｍｇから４４．４４ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．５６ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤及び１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．６７ｍｇから６．６７ｍｇの離型剤と混合され、そして打錠され錠剤にされる第二工程ステップを含み、
ここで、ステップ（ａ）の賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．８９ｍｇから５５．５６ｍｇであり、かつステップ（ｂ）の賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり３６．１２ｍｇから１４４．４４ｍｇであり；かつ
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記結合剤が微結晶性セルロースであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記崩壊促進剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記流れ調整剤が高分散シリカ又は沈殿シリカより独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記離型剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸より独立して選択される方法 - イチョウの葉の乾燥エキスの経口投与のための最大１５分間の崩壊時間を有し、かつ１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６０ｍｇから２００ｍｇの間の前記錠剤の総重量を有する速崩壊性錠剤の調製のための請求項１に記載の方法であって、
（ａ）前記イチョウエキスが第一工程ステップにおいて１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり８．３３ｍｇから１３．８９ｍｇの結合剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり６．６７ｍｇから１１．１１ｍｇの崩壊促進剤、１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１．３３ｍｇから２．２２ｍｇの流れ調整剤及び１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．３３ｍｇから０．５６ｍｇの離型剤と混合され、そして続いて圧縮され、そして粉砕されて、濃縮した顆粒が得られ、かつ、
（ｂ）第二工程ステップにおいて、ステップ（ａ）において得られた濃縮した顆粒がさらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２７．３３ｍｇから４５．５６ｍｇの結合剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１３．３３ｍｇから２２．２２ｍｇの崩壊促進剤、さらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり０．６７ｍｇから１．１１ｍｇの流れ調整剤及びさらに１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり２．００ｍｇから３．３３ｍｇの離型剤と混合され、そして打錠され錠剤になり、
ここで、前記ステップ（ａ）の賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６．６７ｍｇから２７．７８ｍｇであり、かつ前記ステップ（ｂ）の賦形剤の総量が１００ｍｇの含有イチョウエキスの４３．３３ｍｇから７２．２２ｍｇであり、かつ
ここで、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記結合剤が微結晶性セルロースであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記崩壊促進剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウムより独立して選択され、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記流れ調整剤が高分散シリカ又は沈殿シリカより独立して選択され、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）の前記離型剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルジベヘネート、ベヘン酸Ｃａ、又はフマル酸より独立して選択されることにおいて特徴づけられる方法。 - ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における前記崩壊促進剤がクロスカルメロースナトリウムであり、ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における前記流れ調整剤が沈殿シリカであり、かつステップ（ａ）及びステップ（ｂ）における前記離型剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ（ａ）の前記圧縮することがローラーコンパクターによって実施される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
- イチョウエキスを除いたさらなる植物エキスのない又は述べられる前記賦形剤を除いたさらなる賦形剤が用いられない、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤の総質量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１６０ｍｇから２００ｍｇの間であることにおいて特徴づけられる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤の総質量が１００ｍｇの含有イチョウエキスあたり１７５ｍｇであることにおいて特徴づけられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
- ８０ｍｇから３６０ｍｇの前記イチョウの葉の乾燥エキスが含まれることにおいて特徴づけられる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
- ２２０から２６０ｍｇの前記イチョウの葉の乾燥エキスが含まれることにおいて特徴づけられる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
- ２４０ｍｇの前記イチョウの葉の乾燥エキスが含まれることにおいて特徴づけられる、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イチョウの葉の乾燥エキスが２２．０から２７．０％のフラボン配糖体として計算されるフラボノイド、２．６から３．２％のビロバライド、２．８から３．４％のギンコライドＡ、Ｂ及びＣ並びに、最大５ｐｐｍのギンコール酸を含むことにおいて特徴づけられる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
- 乳糖が含まれないことにおいて特徴づけられる請求項１に記載の方法。
- イチョウエキスを除いた他の植物エキス又は他の有効成分が含まれず、かつ前記賦形剤を除いた他の賦形剤が含まれない、請求項１に記載の方法。
- 前記錠剤が微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、沈殿シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むことにおいて特徴づけられる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記錠剤がフィルムによって追加的にコートされ、かつ最大３０分間の崩壊時間を有することを特徴づけられる、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
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