ES2958082T3

ES2958082T3 - Procedimiento para la producción de comprimidos de fácil toma con extracto seco de hojas de Ginkgo biloba

Info

Publication number: ES2958082T3
Application number: ES19151878T
Authority: ES
Inventors: Joachim Herrmann; Andreas Rothe
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2019-01-15
Publication date: 2024-02-01
Anticipated expiration: 2039-01-15
Also published as: ECSP21059253A; AU2020208564A1; CN113365612B; EP4248955A3; EP3682870B1; CN113365612A; MA53570B1; TN2021000116A1; MA53570A1; JP7382409B2; US20220080006A1; PT3682870T; CA3122196A1; WO2020148125A1; CO2021010578A2; CL2021001668A1; RS64615B1; MX2021008522A; IL284825A; HRP20231170T1

Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración máximo de 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 150 mg y 300 mg por Contiene 100 mg de extracto de ginkgo. La invención también se refiere a comprimidos de rápida desintegración con extracto seco de hojas de Ginkgo biloba, que son más fáciles de tomar que los comprimidos utilizados anteriormente debido a sus menores dimensiones. En una forma de realización preferida, los comprimidos no contienen lactosa y, por tanto, son bien tolerados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la producción de comprimidos de fácil toma con extracto seco de hojas de Ginkgo biloba

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo. Objeto de la invención son, además, comprimidos de rápida desintegración con extracto seco de hojas de Ginkgo biloba, que son más fáciles de tomar que los comprimidos utilizados anteriormente debido a sus menores dimensiones. En una forma de realización preferida, los comprimidos no contienen lactosa y, por tanto, son bien tolerados.

Extractos de las hojas de Ginkgo biloba se han utilizado como medicina durante décadas. Actualmente se utilizan para tratar diversos tipos de demencia y sus síntomas, así como de trastornos circulatorios cerebrales y periféricos, tinnitus y mareos. Las sustancias constitutivas a las que se vincula la eficacia son las terpenolactonas (ginkgólidos A, B, C y bilobálido), así como glicósidos flavonoides (quercetina, kaempferol e isorhamnetina). Según la Ph. Eur., el extracto seco de ginkgo utilizado con fines medicinales contiene entre un 22,0 y un 27,0 % de flavonoides calculados como glicósidos de flavona, entre un 2,6 y un 3,2 % de bilobálida, entre un 2,8 y un 3,4 % de ginkgólidos A, B y C y a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgólicos. Según la Farmacopea Europea, los extractos secos presentan generalmente una pérdida por desecación de a lo sumo 5 % en peso, correspondiendo a un residuo seco de al menos el 95 % en peso. El extracto especial EGb761® contenido en Tebonin® corresponde asimismo a esta especificación. Estas enfermedades relacionadas con la demencia afectan en gran medida a las personas mayores, que a menudo tienen que tomar una pluralidad de medicamentos diferentes y sufren dificultades para tragar, debido a la disminución de la producción de saliva con la edad y, a menudo, a la presencia de ciertas enfermedades neurológicas adicionales tales como, p. ej., la enfermedad de Parkinson. Estos problemas a la hora de tomar la medicación conducen a menudo a una menor fidelidad a la terapia debido a la no toma de la medicación y, como resultado, a una falta de éxito con la medicación.

Según la definición de la Farmacopea Europea 9a Edición 2017 (Ph. Eur.), los comprimidos son preparados medicinales sólidos que contienen una dosis única de uno o más principios activos. Los comprimidos (sin recubrimiento) deben pasar la prueba 2.9.1. "Tiempo de desintegración" de la Farmacopea Europea y se desintegran en el espacio de 15 minutos en las condiciones de ensayo. Para mejorar la estabilidad, asegurar la diferenciación y mejorar la tragabilidad, los comprimidos se recubren la mayoría de las veces con una película coloreada. Si la película es un recubrimiento polimérico muy fino, los comprimidos se denominan comprimidos recubiertos con película. Los comprimidos recubiertos con película deben desintegrarse en el espacio de 30 minutos conforme a la Ph. Eur.

Las ventajas de los comprimidos tales como, p. ej., la dosificación precisa, también se ven contrarrestadas por desventajas, p. ej., la necesidad de tragarlos enteros como cuerpos extraños sólidos y desintegrarse en el espacio de 15 minutos para que puedan desplegar su efecto. Por tanto, un tamaño de comprimido pequeño y un tiempo de desintegración corto son propiedades importantes. Lograr ambas cosas puede ser problemático porque los comprimidos se producen presionando un volumen definido de partículas y los comprimidos pequeños y prensados con un alto porcentaje en masa de principio activo farmacéutico inevitablemente presentan un tiempo de desintegración más largo por razones físicas que los comprimidos más grandes que contienen un porcentaje más alto en masa de coadyuvantes tales como contienen aceleradores de la desintegración y cargas y una proporción menor de principio activo farmacéutico. Un tamaño de comprimido pequeño en relación con la cantidad de principio activo contenido es tanto más ventajoso cuanto mayor sea la cantidad de principio activo contenida. Por tanto, cobra especial relevancia el caso del comprimido de 240 mg, el cual presenta mayor contenido en principio activo en el mercado. Si en el futuro fuera necesario proporcionar comprimidos con más de 240 mg de extracto de ginkgo, la disponibilidad de comprimidos compactos será aún más importante.

En la Lista Roja (edición online de 2017) se encuentran 35 productos diferentes para el ingrediente activo ginkgo. De ellos, 28 son monoproductos que contienen extracto de hojas y los siete restantes son medicamentos homeopáticos que contienen tinturas o diluciones preparadas según las reglas homeopáticas. En el caso de las formas farmacéuticas de los productos de extracto de hojas de ginkgo, predominan los comprimidos recubiertos con película con 25 productos, junto a ellos hay, además, tres productos en forma líquida (gotas). Los comprimidos recubiertos con película contienen 30, 40, 50, 60, 80, 120 o 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. Todos los productos hasta ahora conocidos que figuran en esta Lista de medicamentos alemana en la forma farmacéutica sólida "comprimido recubierto con película" contienen el ingrediente lactosa o lactosa monohidrato como parte de la composición, como se puede ver en la documentación del producto.

La Tabla 1 que figura a continuación enumera los productos con 240 mg de extracto seco de hojas de ginkgo vendidos en el mercado en Alemania, sus dimensiones y su peso. Según el prospecto respectivo, todos los productos contienen lactosa. En el caso de todos los comprimidos recubiertos con película mencionados se trata de comprimidos recubiertos con película que se desintegran rápidamente con un tiempo máximo de desintegración de a lo sumo 30 minutos.

Tabla 1:Dimensiones y pesos de los productos comercializados actualmente en Alemania

*Medido a partir de los núcleos de comprimidos liberados del recubrimiento mediante pelado ;;La proporción en masa del principio activo con respecto a la masa total del comprimido no recubierto está entre 31,3 y 29,6 % para los comprimidos comercializados en Alemania o bien la relación entre la masa del comprimido y la masa del principio activo contenido (TM/WM) es de 3,20 - 3,38 correspondiente a una masa de comprimido de 320 mg a 338 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido. ;;De las instrucciones de uso "Tebonin intens 120 mg" (XP055528590) se conocen asimismo comprimidos de rápida desintegración para la administración oral de un extracto seco de Ginkgo biloba. ;;El documento EP2072054A1 describe un comprimido con 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y una masa del núcleo del comprimido de 800 mg (es decir, con una TM/WM = 3,33 correspondiente a una masa del comprimido de 333 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido), de los cuales 160 mg es lactosa monohidrato (véase el Ejemplo Comparativo 1 y el documento EP2072054A1, Ejemplo 3 según la invención). En el caso del comprimido descrito se trata de un comprimido de liberación rápida del principio activo (documento EP2072054A1, Ejemplo 3 según la invención “Forma farmacéutica de liberación convencional” y reivindicación 15). ;;La lactosa es un disacárido que se encuentra en la leche y está formado por galactosa y glucosa. En forma anhidra, la lactosa es higroscópica; la forma a más estable cristaliza en la solución acuosa como monohidrato. La lactosa es la sustancia base más utilizada para los comprimidos ("Die Tablette"; W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl; ECV Verlag Aulendorf, 2002, p. 74). En el caso de una intolerancia a la lactosa, la lactosa ingerida con los alimentos no se digiere completamente o no se digiere por completo debido a la falta o reducción de la producción de la enzima digestiva lactasa. En las personas intolerantes a la lactosa, la lactosa que no se digiere en el intestino delgado llega al intestino grueso y allí es fermentada como nutriente por la flora intestinal. Las principales consecuencias son flatulencias, presión abdominal, calambres abdominales, náuseas, vómitos y, a menudo, diarrea espontánea. ;;El documento WO2012/146592A1 (concedido como EP2701688B1) describe un comprimido con 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba de liberación controlada y su producción (véase el Ejemplo Comparativo 2). Este comprimido no contiene lactosa, pesa 420 mg, contiene muy pocos coadyuvantes, tiene un contenido de principio activo del 57 % m/m (TM/WM = 1,75 correspondiente a una masa de comprimido de 175 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido) y, por lo tanto, es muy compacto. Sin embargo, según la definición de la Farmacopea Europea, en el caso de esta forma de realización se trata de un comprimido con una liberación modificada del ingrediente activo, en este caso un denominado comprimido de liberación retardada, en donde la desintegración del comprimido se ralentiza deliberadamente y el principio activo se libera de forma controlada durante un período de tiempo de más de seis horas. ;;En comparación con los comprimidos compactos de liberación rápida y sin lactosa según la invención y los comprimidos grandes de liberación rápida y que contienen lactosa descritos en el documento EP2072054A1, el comprimido de liberación retardada descrito en el documento WO2012/146592A1 (concedido como EP2701688B1) tiene el inconveniente de que el principio activo se absorbe más lentamente en el organismo y surte efecto más tarde. Hasta el momento no se ha introducido en Alemania comprimido de liberación retardada con el principio activo extracto de hojas de ginkgo, porque el comportamiento de liberación de este comprimido difiere del de todos los demás productos y, por lo tanto, su eficacia aún debe demostrarse en costosos ensayos clínicos. ;La liberación especial y controlada del principio activo en el comprimido de liberación retardada se logra seleccionando los coadyuvantes según el tipo y la cantidad, es decir, usando una pequeña cantidad de coadyuvantes, usando etilcelulosa insoluble en agua y ligeramente hinchable como retardante y renunciando a aceleradores de la desintegración tales como croscarmelosa sódica. ;;El documento DE 20 2014 005 450 U1 describe un medicamento sin lactosa que contiene un extracto seco de hojas de alcachofa. La forma de realización es una forma de administración farmacéutica sólida en forma de cápsula dura o de un comprimido. Ciertamente, este documento proporciona información sobre la composición cualitativa del medicamento sin lactosa, pero no proporciona información alguna sobre cómo se logra la producción correcta de esta forma y qué tan grande o bien pesada es la forma farmacéutica producida. ;;El planteamiento del problema consistía en proporcionar un procedimiento para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido. Otra misión era proporcionar comprimidos de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba que se descompusieran rápidamente y que tuvieran dimensiones pequeñas, es decir, fueran fáciles de tragar y, en una forma de realización preferida, sin lactosa, es decir, con buena tolerabilidad. ;;El extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba es un polvo muy fino de color pardo que, cuando se almacena al aire libre, absorbe rápidamente la humedad del ambiente y tiende a pegarse. Condicionado por el pequeño tamaño de partícula de al menos 90 % < 100 gm y por la rápida y fuerte absorción de la humedad, las mezclas de este extracto con los coadyuvantes farmacéuticos habituales tienen una fluidez escasa y malamente son adecuadas para la producción de comprimidos mediante compresión directa. Por este motivo, se requieren excipientes que mejoren la fluidez del extracto y permitan la producción de un comprimido al comprimir la mezcla en polvo. La lactosa monohidrato es un coadyuvante ideal para mejorar la fluidez y compresibilidad. Por esta razón, casi todos los productos con dosis altas de extracto de hoja de ginkgo contienen lactosa. ;Sorprendentemente, reduciendo la superficie específica del extracto de ginkgo añadiendo una pequeña proporción de los coadyuvantes contenidos en el comprimido y comprimiendo esta mezcla mediante compactación y posterior trituración, ahora se pudo producir un granulado concentrado (compacto) (etapa (a); pequeña proporción de coadyuvantes en este contexto significa que la masa del compacto es de 1,14 a 1,57 veces la masa del principio activo). Este granulado compactado fluye tan bien que no se necesita lactosa para lograr las propiedades de flujo requeridas para la producción de comprimidos (véase el Ejemplo Comparativo 1). ;;Mezclando este granulado con otros coadyuvantes farmacéuticamente comunes, es decir, celulosa microcristalina (aglutinante), croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, crospovidona o almidón glicolato de sodio (acelerador de la descomposición), dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado (regulador del flujo) y estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearilfumarato sódico, dibehenato de glicerol, behenato cálcico o ácido fumárico (agente desmoldeante), se obtienen comprimidos (etapa (b)) que, a pesar del alto contenido en principio activo y la baja proporción de coadyuvantes, tienen un tiempo de desintegración muy corto (véase la Tabla 2), que es incluso menor que el de los comprimidos del Ejemplo Comparativo 1. ;;La invención se refiere, por tanto, a un procedimiento para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido (correspondientes a un peso total entre 360 mg y 720 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo), que comprende (a) una primera etapa de procedimiento en la que el extracto de ginkgo se mezcla con 6,94 mg a 27,78 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 5,56 mg a 22,22 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 1,11 mg a 4,44 mg de regulador de flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con 0,28 mg a 1,11 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y, a continuación, se compacta y tritura para obtener un granulado concentrado (compacto), y ;(b) una segunda etapa de procedimiento en la que el granulado concentrado obtenido en la etapa (a) se mezcla con otros 22,78 mg a 91,11 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 11,11 mg a 44,44 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido con otros 0,56 mg a 2,22 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con otros 1,67 mg a 6,67 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y se prensa para formar comprimidos, ;en donde la cantidad total de coadyuvantes en la etapa (a) es de 13,89 mg a 55,56 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y en la etapa (b) es de 36,11 mg a 144,44 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y ;en donde el aglutinante en la etapa (a) y en la etapa (b) es celulosa microcristalina, el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o almidón glicolato sódico, el regulador del flujo en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y el agente desmoldeante en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico. ;Se da preferencia en este caso a un procedimiento para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 160 mg y 200 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido (correspondientes a un peso total entre 384 mg y 480 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo), que comprende (a) una primera etapa del procedimiento en donde el extracto de ginkgo se mezcla con 8,33 mg a 13,89 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 6,67 mg a 11,11 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 1,33 mg a 2,22 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con 0,33 mg a 0,56 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y, a continuación, se compacta y tritura para obtener un granulado concentrado (compacto), y ;(b) una segunda etapa del procedimiento en donde el granulado concentrado obtenido en la etapa (a) se mezcla con otros 27,33 mg a 45,56 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 13,33 mg a 22,22 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 0,67 mg a 1,11 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con otros 2,00 mg a 3,33 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y se prensa para formar comprimidos, ;en donde la cantidad total de coadyuvantes en la etapa (a) es de 16,67 mg a 27,78 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y en la etapa (b) es de 43,33 mg a 72,22 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y ;en donde el aglutinante en la etapa (a) y en la etapa (b) es celulosa microcristalina, el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o almidón glicolato sódico, el regulador del flujo en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y el agente desmoldeante en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico. ;;En una forma de realización preferida del proceso anterior, el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y la etapa (b) es croscarmelosa sódica, el regulador del flujo en la etapa (a) y la etapa (b) es dióxido dde silicio precipitado y el agente desmoldeante en la etapa (a) y la etapa (b) es estearato de magnesio. ;;En otra forma de realización preferida del procedimiento anterior, la compactación en la etapa (a) tiene lugar mediante compactación con rodillo. ;;En otra forma de realización preferida del procedimiento anterior no se utilizan otros extractos vegetales ni otros principios activos además del extracto de ginkgo y no se utilizan otros coadyuvantes además de los coadyuvantes mencionados. ;;Los coadyuvantes en la etapa (a) del procedimiento descrito anteriormente están compuestos por 45 % en peso a 55 % en peso de aglutinante, 36 % en peso a 44 % en peso de acelerador de la desintegración, 7 % en peso a 9 % en peso de agente regulador del flujo y 1,5 % en peso a 2,5 % en peso de agente desmoldeante. La composición del coadyuvante en la etapa (b) es del 57 % en peso al 69 % en peso de aglutinante, del 28 % en peso al 34 % en peso de acelerador de la desintegración, del 1 % en peso al 2 % en peso de regulador del flujo y del 4 % en peso al 5 % en peso de agente desmoldeante. ;;Objeto de la invención es, además, un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido (correspondiente a un peso total comprendido entre 360 mg y 720 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo), preparado según el procedimiento descrito anteriormente. ;;En una forma de realización preferida, el comprimido se caracteriza porque contiene de 80 a 360 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. ;;En una forma de realización particularmente preferida, el comprimido se caracteriza porque están contenidos de 220 a 260 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. ;;En una forma de realización más preferida, el comprimido se caracteriza porque están contenidos 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. ;;Los comprimidos mencionados anteriormente contienen preferentemente un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba que contiene 22,0 a 27,0 % de flavonoides calculados como glicósidos de flavona, 2,6 a 3,2 % de bilobalida, 2,8 a 3,4 % de ginkgólidos A, B y C y a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgólicos. Los porcentajes se refieren al peso (% en peso). ;;En otra forma de realización preferida, los comprimidos descritos anteriormente no contienen lactosa. ;;En otra forma de realización preferida, los comprimidos descritos anteriormente están recubiertos adicionalmente con una película y presentan un tiempo de desintegración de a lo sumo 30 minutos. ;Además, objeto de la invención es también un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración máximo de 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba, caracterizado porque el peso total del comprimido está entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo (correspondiente a un peso total comprendido entre 360 mg y 720 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo), conteniendo el comprimido, además del extracto de ginkgo, celulosa microcristalina como aglutinante, un acelerador de la desintegración seleccionado entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o glicolato sódico de almidón, un regulador del flujo seleccionado entre dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y un agente desmoldeante seleccionado entre estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearilfumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico, que no contiene lactosa y, aparte del extracto de ginkgo, no están contenidos otros extractos vegetales ni otros principios activos y, aparte de los coadyuvantes mencionados, no están contenidos otros coadyuvantes. ;;El peso total del comprimido se sitúa preferentemente en este caso entre 160 mg y 200 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido (correspondiente a un peso total comprendido entre 384 mg y 480 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo). ;;De manera especialmente preferente, el peso total del comprimido asciende a 175 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido (correspondiente a un peso total de 420 mg en el caso del comprimido que contiene 240 mg de extracto de ginkgo). ;En otra forma de realización preferida, en el comprimido están contenidos de 80 a 360 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. ;;Se prefiere particularmente en este caso que el comprimido contenga 220 a 260 mg de extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba. ;;De forma especialmente preferente, en este caspo en el comprimido están contenidos 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba. ;;Los comprimidos mencionados anteriormente contienen preferentemente un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba que contiene 22,0 a 27,0 % de flavonoides calculados como glicósidos de flavona, 2,6 a 3,2 % de bilobalida, 2,8 a 3,4 % de ginkgólidos A, B y C y a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgólicos. Los porcentajes se refieren al peso (% en peso). ;;En otra forma de realización preferida, los comprimidos descritos anteriormente no contienen lactosa. ;;En otra forma de realización preferida, los comprimidos descritos anteriormente no contienen otros extractos vegetales ni otros principios activos aparte del extracto de ginkgo y, aparte de los coadyuvantes mencionados, ningún otro coadyuvante. ;Además, los comprimidos descritos anteriormente contienen preferentemente celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio precipitado y estearato de magnesio como coadyuvantes. ;;En otra forma de realización preferida, los comprimidos descritos anteriormenteestán están recubiertos, además, con una película y presentan un tiempo de desintegración de a lo sumo 30 minutos. ;;Los datos de cantidades en la descripción anterior, en los Ejemplos y en las reivindicaciones se crearon mediante conversión proporcional de la composición en el Ejemplo 2 y con referencia a 100 mg de extracto de ginkgo y se redondearon a dos decimales. Por tanto, no se pueden descartar posibles inexactitudes en los totales. ;;Ejemplo 1 según la invención: Comprimidos compactos, sin lactosa y sin recubrimiento con 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba, con una relación de la masa del comprimido a la masa del principio activo contenido de 1,5;; ; ;;; Para producir los comprimidos según la invención según el Ejemplo 1, se mezclan 480 g de extracto de hojas de ginkgo con 33,34 g de celulosa microcristalina, 26,66 g de croscarmelosa sódica, 5,34 g de dióxido de silicio precipitado y 1,34 g de estearato de magnesio y utilizando un compactador de rodillos para formar un granulado concentrado (compacto) (etapa (a)). Para producir 1600 comprimidos, se mezclan 437,34 g del granulado así obtenido con 87,46 g de celulosa microcristalina, 42,67 g de croscarmelosa sódica, 2,13 g de dióxido de silicio precipitado y 6,40 g de estearato de magnesio y se prensan para formar comprimidos en una prensa rotatoria para comprimidos con una masa de en cada caso 360 mg (etapa (b)). ;;Ejemplo 2 según la invención: Comprimidos compactos, sin lactosa y sin recubrimiento, con 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba con una relación entre la masa del comprimido y la masa del ingrediente activo de 1.75;; ;;; Para producir 100.000 comprimidos según la invención según el Ejemplo 2, se mezclan 24,00 kg de extracto de hojas de ginkgo con 2,50 kg de celulosa microcristalina, 2,00 kg de croscarmelosa sódica, 0,40 kg de dióxido de silicio precipitado y 0,10 kg de estearato de magnesio y con un compactador de rodillos para formar un granulado concentrado (compacto) (etapa (a)). El granulado se mezcla con 8,20 kg de celulosa microcristalina, 4,00 kg de croscarmelosa sódica, 0,20 kg de dióxido de silicio precipitado y 0,60 kg de estearato de magnesio y se prensan en una prensa rotatoria para comprimidos para formar comprimidos con una masa de en cada caso 420 mg (etapa (b)). ;;Ejemplo 3 según la invención: Comprimidos compactos sin lactosa y sin recubrimiento con 240 mg de extracto seco de hojas de ginkgo biloba con una relación de la masa del comprimido a la masa del principio activo contenido de 3.0;; ; ;;; Para producir los comprimidos según la invención según el Ejemplo 3, se mezclan 480 g de extracto de hojas de ginkgo con 133,34 g de celulosa microcristalina, 106,66 g de croscarmelosa sódica, 21,34 g de dióxido de silicio precipitado y 5,34 g de estearato de magnesio y utilizando un compactador de rodillos para formar un granuladop concentrado (compacto) (etapa (a)). Para producir 1600 comprimidos se mezclan 597,34 g del granulado así obtenido con 349,66 g de celulosa microcristalina, 170,67 g de croscarmelosa sódica, 8,53 g de dióxido de silicio precipitado y 25,60 g de estearato de magnesio y se prensan con una prensa rotatoria para comprimidos para formar comprimidos con una masa de en cada caso 720 mg (etapa (b)). ;;Ejemplo 4 según la invención: Comprimido compacto sin lactosa con recubrimiento de 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba;;Los comprimidos compactos sin lactosa según la invención del Ejemplo 2 pueden estar provistos de un fino revestimiento de color, que apenas retrasa la desintegración de los comprimidos y, por tanto, la liberación del principio activo (véase la Tabla 2). ;;; ;;; Ejemplos Comparativos no según la invención:;;Ejemplo Comparativo 1 del documento EP 2072054A1;;El documento EP2072054A1 describe el uso de un extracto de hojas de Ginkgo biloba en la forma de realización preferida de un comprimido con una masa de 800 mg, de los cuales 160 mg es lactosa monohidrato. Para la producción (párrafo [0033]) del comprimido según el Ejemplo 3 según la invención del documento EP 2072054A1 el extracto se mezcla con los coadyuvantes enumerados en la siguiente Tabla y se prensa directamente para formar comprimidos sin ninguna etapa adicional del procediomiento. En el caso del comprimido descrito se trata de un comprimido de liberación rápida (documento EP2072054A1, reivindicación 15 y Tabla del Ejemplo 1 según la invención). Esta forma de realización es claramente más grande y pesada que el comprimido según la invención y contiene lactosa monohidrato. ;; ; Ejemplo Comparativo 2 del documento EP 2701688B1;;El documento WO2012/146592A1 (concedido como EP2701688B1) describe un comprimido con 240 mg de extracto seco de hojas de Ginkgo biloba de liberación controlada y su producción. La producción del comprimido tiene lugar como se describe en el Ejemplo 1 según la invención del documento WO2012/146592A1. La composición se puede deducir en este caso de la siguiente Tabla. Este comprimido está libre de lactosa, contiene muy pocos coadyuvantes y, por tanto, es muy compacto. Sin embargo, según la definición de la Farmacopea Europea, en el caso de esta forma de realización se trata de un comprimido con una liberación modificada del ingrediente activo, en este caso de un denominado comprimido de liberación retardada, en el que la desintegración del comprimido se ralentiza deliberadamente y el principio activo se libera durante un período de tiempo de más de seis horas (véase la Tabla para el Ejemplo 1 según la invención). ;; ;;; Comparación de tiempos de desintegración y dimensiones;;Según las especificaciones de la Farmacopea Europea Ph.Eur. 2.9.1, se determinaron los tiempos de desintegración de los comprimidos compactos según la invención conforme a los Ejemplos 1 a 4 y de los comprimidos del Ejemplo Comparativo 1 (comprimido grande con lactosa que se desintegra rápidamente) y del Ejemplo Comparativo 2 (comprimido compacto de liberación retardada). ;;Tabla 2:Tiempos de desintegración y dimensiones de los comprimidos de los Ejemplos 1 a 4 según la invención y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 ;;; ;; *TM/WM = relación masa del comprimido/masa del principio activo

A pesar del elevado contenido de principio activo o bien de la baja masa de comprimido en relación con la masa de principio activo contenida, los comprimidos según la invención presentan un corto tiempo de desintegración, inferior a 15 minutos (sin recubrimiento, Ejemplos 1 a 3) o inferior a 30 minutos (con recubrimiento, Ejemplo 4) y, por lo tanto, corresponden a las prescripciones de la Farmacopea Europea.

Los comprimidos según la invención de los Ejemplos 1 a 4 son más pequeños que los comprimidos del Ejemplo Comparativo 1 con el mismo contenido de principio activo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de Ginkgo contenido, que comprende

(a) una primera etapa de procedimiento en la que el extracto de Ginkgo se mezcla con 6,94 mg a 27,78 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 5,56 mg a 22,22 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 1,11 mg a 4,44 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con 0,28 mg a 1,11 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y, a continuación, se compacta y tritura para obtener un granulado concentrado (compacto), y

(b) una segunda etapa de procedimiento en la que el granulado concentrado obtenido en la etapa (a) se mezcla con otros 22,78 mg a 91,11 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 11,11 mg a 44,44 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 0,56 mg a 2,22 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con otros 1,67 mg a 6,67 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y se prensa para formar comprimidos,

en el que la cantidad total de coadyuvantes en la etapa (a) es de 13,89 mg a 55,56 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y en la etapa (b) es de 36,11 mg a 144,44 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y

en donde el aglutinante en la etapa (a) y en la etapa (b) es celulosa microcristalina, el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o almidón glicolato sódico, el regulador del flujo en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y el agente desmoldeante en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de estearato de magnesio, ácido esteárico., ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 para producir un comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 160 mg y 200 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, caracterizado por que

(a) en una primera etapa del procedimiento, el extracto de ginkgo se mezcla con 8,33 mg a 13,89 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 6,67 mg a 11,11 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con 1,33 mg a 2,22 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con 0,33 mg a 0,56 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y, a continuación, se compacta y tritura para obtener un granulado concentrado, y

(b) en una segunda etapa del procedimiento el granulado concentrado obtenido en la etapa (a) se mezcla con otros 27,33 mg a 45,56 mg de aglutinante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 13,33 mg a 22,22 mg de acelerador de la desintegración por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, con otros 0,67 mg a 1,11 mg de regulador del flujo por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y con otros 2,00 mg a 3,33 mg de agente desmoldeante por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y se prensa para formar comprimidos,

en donde la cantidad total de coadyuvantes en la etapa (a) es de 16,67 mg a 27,78 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido y en la etapa (b) es de 43,33 mg a 72,22 mg del extracto de ginkgo contenido y

en donde el aglutinante en la etapa (a) y en la etapa (b) es celulosa microcristalina, el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o almidón glicolato sódico, el regulador del flujo en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y el agente desmoldeante en la etapa (a) y en la etapa (b) se selecciona independientemente de estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el acelerador de la desintegración en la etapa (a) y en la etapa (b) es croscarmelosa sódica, el agente regulador del flujo en la etapa (a) y en la etapa (b) es sílice precipitada, y el agente desmoldeante en la etapa (a) y en la etapa (b) es estearato de magnesio.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la compactación en la etapa (a) se realiza mediante compactación con rodillo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, aparte del extracto de ginkgo, no se utilizan otros extractos vegetales ni otros principios activos y, aparte de los coadyuvantes mencionados, no se utilizan otros coadyuvantes.

6. Comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de hojas de Ginkgo biloba y con un peso total del comprimido de entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg del extracto de ginkgo contenido, preparado por un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Comprimido de rápida desintegración según la reivindicación 6, en donde el comprimido contiene, además del extracto de ginkgo, celulosa microcristalina como aglutinante, un acelerador de la desintegración seleccionado entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o almidón glicolato sódico, un agente regulador del flujo seleccionado entre dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado, y un agente desmoldeante seleccionado entre estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico, no estando contenida lactosa y, a excepción de extracto de ginkgo, no estando contenidos otros extractos vegetales u otros principios activos y, a excepción de ginkgo los coadyuvantes mencionados, no estando contenidos otros coadyuvantes.

8. Comprimido de rápida desintegración con un tiempo de desintegración de a lo sumo 15 minutos para la administración oral de un extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba, caracterizado por que el peso total del comprimido está comprendido entre 150 mg y 300 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido, comprendiendo el comprimido, además del extracto de ginkgo, celulosa microcristalina como aglutinante, un acelerador de la desintegración seleccionado entre croscarmelosa sódica, carboximetil almidón sódico, crospovidona o glicolato de almidón sódico, un agente regulador del flujo seleccionado entre dióxido de silicio altamente disperso o dióxido de silicio precipitado y un agente desmoldeante seleccionado entre estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido behénico, estearil fumarato de sodio, dibehenato de glicerol, behenato de calcio o ácido fumárico, en donde no está contenida lactosa, ginkgo a excepción de extracto de ginkgo, no estando contenidos otros extractos vegetales u otros principios activos y, a excepción de los coadyuvantes mencionados no estando contenidos otros coadyuvantes.

9. Comprimido según la reivindicación 6, 7 u 8, caracterizado por que el peso total del comprimido está entre 160 mg y 200 mg por cada 100 mg de extracto de ginkgo contenido.

10. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado por que el peso total del comprimido es de 175 mg por cada 100 mg de extracto de gingko contenido.

11. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado por que están contenidos 80 hasta 360 mg de extracto seco de las hojas de ginkgo biloba.

12. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 a 11, caracterizado por que están contenidos 220 hasta 260 mg de extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba.

13. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado por que están contenidos 240 mg de extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba.

14. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizado por que el extracto seco de las hojas de Ginkgo biloba contiene 22,0 a 27,0 % de flavonoides calculados como glicósidos de flavona, 2,6 a 3,2 % de bilobalida, 2,8 a 3,4 % de ginkgólidos A, B y C y a lo sumo 5 ppm de ácidos ginkgolicos.

15. Comprimido según la reivindicación 6, caracterizado por que no contiene lactosa.

16. Comprimido según la reivindicación 6, en donde, aparte del extracto de ginkgo, no contiene otros extractos vegetales ni otros principios activos y, aparte de los coadyuvantes mencionados, no contiene ningún otro coadyuvante.

17. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 o 7 a 16, caracterizado por que el comprimido contiene celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio precipitado y estearato de magnesio.

18. Comprimido según una de las reivindicaciones 6 o 7 a 17, caracterizado por que el comprimido está además recubierto con una película y presenta un tiempo de desintegración de a lo sumo 30 minutos.