JP4000354B2 - エファビレンツ圧縮錠製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、エファビレンツ（efavirenz）の圧縮錠製剤で、５０重量％の薬剤を含有し、適宜フィルムコーティングすることができるものに関する。エファビレンツは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療での使用に関して臨床試験が行われている非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬である。その圧縮錠の製造方法も開示されている。
【０００２】
（背景技術）
エファビレンツおよび構造的に類似する逆転写酵素阻害薬の合成は、米国特許５５１９０２１号、５６６３１６９号、５６６５７２０号ならびに相当するＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９５／２０３８９号（１９９５年８月３日公開）に開示されている。さらに、高度にエナンチオマー選択的アセチリド付加および環化という手順によるエナンチオマーのベンゾオキサジノンの不斉合成が、トンプソンらの報告（Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940）ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／３７４５７号（１９９６年１１月２８日公開）に記載されている。
【０００３】
さらに、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの合成の各種態様が開示された出願がいくつかあり、それには１）キラルアルコールの製造方法、１９９７年１月１４日出願のＵＳＳＮ６０／０３５４６２号、２）キラル添加剤、１９９７年１月１０日出願のＵＳＳＮ６０／０３４９２６号、３）環化反応、１９９７年２月１２日出願のＵＳＳＮ６０／０３７０５９号、ならびに逆溶剤結晶化法、１９９７年２月５日出願のＵＳＳＮ６０／０３７３８５号および１９９７年４月８日出願のＵＳＳＮ６０／０４２８０７号などがある。
【０００４】
前記圧縮錠は、カプセルではなく錠剤を用いることができるようにする改良された製剤である。圧縮錠は、カプセルで認められるものと同等の生物学的利用能データを有することが示されている。この製剤の主要な特徴は、顆粒内(intragranularly)で超崩壊剤（superdisintegrant）および崩壊剤を用いて、生理的に等価な製剤を得るという点である。圧縮錠製剤はエファビレンツが脆く、しかも薬剤が圧縮時に結晶性を失うことから、管理が困難であった。これは、顆粒外(extragranularly)にて乳糖を加えることで克服された。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、薬剤を５０％含む製剤であるエファビレンツの圧縮錠に関する。
【０００６】
本発明はさらに、湿式造粒法を用いる圧縮錠の製造方法に関するものでもある。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、エファビレンツの圧縮錠製剤で、５０重量％の薬剤を含有し、適宜フィルムコーティングすることができるものに関する。
【０００８】
この圧縮錠は、エファビレンツ、充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤、界面活性剤、充填剤／圧縮助剤、潤滑剤および溶媒を含有し、エファビレンツは圧縮錠の総組成の約５０重量％含有される。
【０００９】
エファビレンツ濃度は、残りの賦形剤の濃度を変えることで、約１％〜約７５％で変動させることができる。さらに型を変えることで、広範囲の用量を得ることができ、例えば同じ組成にて、４０ｍｇ錠で２０ｍｇ用量、６００錠で３００ｍｇ用量、または１２００ｍｇ圧縮錠で６００ｍｇとすることができる。製剤から乳糖を除くことで、製剤中に約７０％の薬剤を含有させて、８６０ｍｇ圧縮錠で６００ｍｇ用量とする。これらの変動は実行が非常に簡単である。この製剤によって、エファビレンツを８００ｍｇ圧縮錠としての単一６００ｍｇ用量として製剤することができる。それに対して、カプセル製剤では、エファビレンツ６００ｍｇを投与するには、２個以上のカプセルを投与する必要がある。
【００１０】
本発明は、医薬的に許容される充填剤／圧縮助剤、崩壊剤、超崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤および溶媒の使用を意図するものである。これら化合物の例は以下に記載してあり、ウェードらの編著（Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England）により詳細に記載されている。
【００１１】
充填剤および圧縮助剤の濃度は約５％〜約８０％で変動させて、薬剤量を補うことができる。充填剤／圧縮助剤の例としては、乳糖、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能糖類、デキストレート類（dextrates）、デキストリン、ブドウ糖、リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリンマニトール、粉末セルロース、アルファデンプンおよびショ糖などがある。
【００１２】
崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンなどがある。
【００１３】
充填剤（希釈剤とも称する）の例としては、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能糖類、精製砂糖、デキストレート類、デキストリン、ブドウ糖、第２リン酸カルシウム・２水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油（Ｉ型）、カオリン、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレート類、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、球状糖（sugar spheres）、タルクおよび第３リン酸カルシウムなどがある。
【００１４】
超崩壊剤濃度は約１％〜約２０％で変動させて、薬剤量を補い、妥当な溶解を得ることができる。超崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ポラクリリン（polacrilin）カリウムおよびゼラチン化デンプンなどがある。
【００１５】
結合剤濃度は１％〜１０％で変動させて、薬剤量を補うことができる。結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポビドン、ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンおよびツェインなどがある。
【００１６】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム（スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム塩）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド（臭化アルキルトリメチルアンモニウム、主としてＣ１４アルキル）などのアニオンおよびカチカン界面活性剤がある。
【００１７】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛などがある。
【００１８】
溶媒の例としては、水、エタノールまたはそれらの混合物などがある。
【００１９】
圧縮錠はフィルムコーティングすることもできる。フィルムコーティング濃度は約１０％以下で変動させて薬剤量を補うことができ、好ましくは約３．１％〜約３．３％である。フィルムコーティング懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバロウ、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、精製砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶ロウ、オパドライ（Opadry）およびオパドライＩＩ、ポリメタクリレート類、ポリビニルアルコール、シェラック、ショ糖、タルク、酸化チタンおよびツェインという成分のうちの１種類、２種類または３種類の組合せなどがある。
【００２０】
好ましい充填剤／崩壊剤は微結晶セルロースである。好ましい超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。好ましい希釈剤／圧縮助剤は噴霧乾燥含水乳糖である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。この圧縮錠を製剤する上で好ましい溶媒は水である。好ましいフィルムコーティングには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンなどがある。
【００２１】
３００ｍｇフィルムコーティングエファビレンツ錠は以下の成分を含有する。
【００２２】
【表１】
【００２３】
（ａ）充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤および界面活性剤を混合する段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約０％〜約１０％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、均一な大きさに造粒する段階、
（ｅ）粉砕混合物を充填剤／圧縮助剤と混合する段階、
（ｆ）混合物を潤滑剤で潤滑する段階、ならびに
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階
を含む、薬剤５０％を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
【００２４】
圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングして、所望のフィルムコーティング圧縮錠を得る段階をさらに有する上記方法も提供される。
【００２５】
前記造粒混合物を乾燥させて、水分含有量を約２％〜約５％とする上記方法も提供される。
【００２６】
（ａ）エファビレンツを微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を約３分間〜約８分間湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約２％〜約５％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、約２５０μ〜約７５μの顆粒とする段階、
（ｅ）粉砕混合物を乳糖と混合する段階、
（ｆ）混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する段階、
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階、ならびに
（ｈ）圧縮錠重量の約３．１％〜約３．３％まで圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングする段階
を含む、薬剤５０％を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
【００２７】
前記混合物を約６分間湿式造粒する上記方法も提供される。
【００２８】
前記フィルムコーティング懸濁液がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンを含む上記方法も提供される。
【００２９】
湿式造粒は、フィールダー（Fielder）１０リットル高剪断造粒混合機、ドラムもしくはパン造粒機ならびに流動床造粒機などの造粒混合機を用いて行うことができる。造粒はさらに、ローラー圧縮法を用いる乾式造粒（水を使用しない）を行うことで行うこともできる。
【００３０】
前記乾燥段階は、グラット（Glatt）ＷＳＴ−１５流動床乾燥機または箱形乾燥機を用いて行うことができる。
【００３１】
前記粉砕段階は、コミル（Comil）またはフィッツ（Fitz）粉砕機などの粉砕機を用いて行うことができる。
【００３２】
前記潤滑および混合段階は、Ｖ−混合機またはリボン混合機で行うことができる。
【００３３】
錠剤を得る前記圧縮段階は、β−プレス、シングルステーションＦ−プレス、６−ステーションコルシュ（Korsh）などの各種プレスで行うことができる。
【００３４】
フィルムコーティングは、グラットカラムコーター、相対的に小さいＨｉ−コーター（９インチ〜１２インチ（約２２．９ｃｍ〜約３０．５ｃｍ）パン）で行うことができる。
【００３５】
前記製剤はさらに、相対的に低い用量（２００ｍｇ）で、カプセルと生理的に等価であり、他の錠剤組成物より生物学的利用能が高い。カプセルに勝る利点としては、堅牢な加工段階および選別段階、比較的高い用量で大きさが比較的小さいこと、市場の嗜好などがある。この錠剤組成物はさらに、乳糖を顆粒外から加えることでエファビレンツの結晶性が失われると予想される問題を克服し、しかも溶解プロファイルを維持するものである。
【００３６】
薬剤含有量を上昇させると、薬剤の溶解プロファイルに悪影響がある場合が多い。この障害は、顆粒内に超崩壊剤を含有させ、崩壊剤を顆粒内に含有させることで克服された。乳糖を顆粒外から加えて、エファビレンツの結晶性が維持された。
【００３７】
この製剤は、臨床試験で使用されているカプセル製剤と生理的に等価であることが明らかになった。前記湿式造粒法を用いて、５０ｒｐｍの撹拌羽根速度で撹拌しながら、１０分以内に１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液に薬剤を約８０％が溶解するように製剤を至適化した。
【００３８】
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（現在、これの一般名エファビレンツまたはコード名ＤＭＰ−２６６で呼ばれる）の製造
図式１には、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（エファビレンツ）の合成における主要段階を示してある。キラル付加段階によって、１のトリフルオロメチルケトンに対するシクロプロピルアセチリドのエナンチオマー選択的付加を行うことができる。次に、得られるｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護アミノアルコール２を脱保護して、アミノアルコール３を得る。次に、クロロギ酸エステルおよび塩基を用いてアミノアルコールを環化して、エファビレンツを得る。
【００３９】
【化１】
【００４０】
図式２には、キラル付加反応である別法を用いるエファビレンツの製造を示してある。この新たなキラル付加反応によって、図式１に示した保護−脱保護の手順を行う必要がなくなる。
【００４１】
【化２】
【００４２】
図式３には、エファビレンツ製造で使用されるキラル中間体の合成方法を示してある。この反応は、約１．２当量のシクロプロピルアセチレンおよびキラル添加剤を用いることで進行することが明らかになっており、その量は従来法よりかなり少ない。多くのキラル添加剤について調べたところ、Ｎ−メチルエフェドリンおよびＮ−ピロリジニルノルエフェドリンなどの市販のキラル配位子で高収率が得られる。
【００４３】
【化３】
【００４４】
アミノアルコール３の環化による１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン４の製造を以下の図式４に示してある。この反応は１段階プロセスとして行うことができるか、あるいは別法として、使用するクロロギ酸エステルに応じて、中間体カーバメート５の単離を行う場合がある２段階プロセスで行うことができる。クロロギ酸アリルは、水系塩基で処理した場合に、１段階プロセスで生成物を環化させるような安定性の低いカーバメートを形成することが明らかになっている。あるいはクロロギ酸アルキルは、環化段階を行う前に単離・精製することができる重要な中間体であるアルキルカーバメートを与える。アルキルカーバメートの安定性に基づいて、エファビレンツの実施可能な２段階プロセスが開発されており、そのプロセスはアルキルカーバメート中間体５の形成とそれに続くカーバメートの環化による所望の生成物４の取得を含むものである。さらに、ホスゲンも使用可能であることが明らかになっている。
【００４５】
【化４】
【００４６】
圧縮錠は、図式５に示した一連の段階に従って製剤される。
【００４７】
【化５】
【００４８】
以下、実施例によって本発明を説明する。これらの実施例は本発明を例示することを目的として示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４９】
実施例１
【００５０】
【化６】
【００５１】
【表２】
【００５２】
トリフルオロエタノールおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエピネフリンのＴＨＦ（９リットル）溶液に窒素下で、０℃のジエチル亜鉛溶液を、温度が３０℃に保たれるようゆっくりと加える。混合物を室温で０．５〜１時間撹拌する。別の乾燥フラスコ中で、クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を次のように調製する。０℃の無希釈シクロプロピルアセチリドに、内部温度が３０℃以下に保たれるよう、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの溶液をゆっくり加える。溶液を０℃で約４０分間撹拌し、洗浄液としてＴＨＦ ０．３６リットルを用いて、カニューレによって前記亜鉛試薬に移し入れる。混合物を冷却して−１０℃とし、ケトアニリン１ａを加える。混合物を−２℃〜−８℃で３５時間撹拌し、昇温させて室温とし、３時間撹拌し、３０％炭酸カリウムで１．５時間かけて反応停止する。混合物を４時間撹拌し、固体を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄する（ケーキ容量の２倍）。湿った固体にはなお、約１８重量％のピロリジニルノルエフェドリンが含まれており、さらなる試験用に保存する。濾液および洗浄液を合わせ、３０％クエン酸で処理する。２層を分液する。有機層を水（１．５リットル）で洗浄する。合わせた水層をトルエン２．５リットルで抽出し、ノルエフェドリン回収用に保存する。トルエン抽出液を有機溶液と合わせ、濃縮して約２．５リットルとする。トルエンを連続的に供給し、ＧＣによってＴＨＦが検出できなくなるまで蒸留する、最終容量を３．９リットルに制御する。ヘプタン（５．２リットル）を１時間かけて加える。スラリーを冷却して０℃とし、１時間熟成させ、濾過する。固体をヘプタン（ケーキ容量の２倍）で洗浄し、乾燥させて、アミノアルコール３（１．２３４ｋｇ、収率９５％）を白色結晶として得る。取得物は純度９９．８Ａ％および９９．３％ｅｅである。
【００５３】
実施例２
【００５４】
【化７】
【００５５】
【表３】
【００５６】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体のアミノアルコール３、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ６５４ｍＬ中４５ｇ）を加えた。２５℃で４バッチにて、固体のクロロギ酸４−ニトロフェニルを加えた。添加後、溶液のｐＨをモニタリングした。反応中ｐＨを８．５〜４に維持し、最終的には８．０とした。混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。水層のｐＨが１１．０に達するまで、ＫＯＨ水溶液（２Ｎ）を２０分間かけて加えた。
【００５７】
分液を行い、ブライン５００ｍＬをＭＴＢＥ層に加えた。ｐＨが６〜７になるまで、０．１Ｎ酢酸を加えた。分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００５８】
実施例３
【００５９】
【化８】
【００６０】
【表４】
【００６１】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体アミノアルコール３ａ、トルエン（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ５００ｍＬ中８６．５ｇ）を入れた。ホスゲンのトルエン溶液を２５℃で加え、混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。
【００６２】
分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００６３】
実施例４
【００６４】
【化９】
【００６５】
【表５】
【００６６】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体アミノアルコール３ａ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ５００ｍＬ中８６．５ｇ）を入れた。反応が完了するまでホスゲンガスを２５℃で溶液にゆっくり吹き込んだ。
【００６７】
分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００６８】
実施例５
４００ｇ規模での制御下の逆溶媒添加を用いる、エファビレンツ１ｇ当たり溶媒１５ｍＬの比率を用いた３０％２−プロパノール水溶液からのエファビレンツの結晶化
エファビレンツ原料４００ｇを２−プロパノール１．８リットルに溶かす。溶液を濾過して過剰の物質を除去する。脱イオン（ＤＩ）水１．９５リットルを、３０〜６０分かけて溶液に加える。エファビレンツのシード（ＩＩ型湿ケーキ）１０ｇ〜２０ｇを溶液に加える。シード床を１時間熟成させる。スラリーの混合にはインターミグ（Intermig）撹拌機の使用が好ましい。必要に応じて（非常に長い結晶または濃厚スラリーの存在により）、スラリーを１５〜６０秒間湿式粉砕する。ＤＩ水２．２５リットルを４〜６時間かけてスラリーに加える。必要に応じて（非常に長い結晶または濃厚スラリーの存在により）、添加中にスラリーを１５〜６０秒間湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が一定となるまで、スラリーを２〜１６時間熟成させる。スラリーを濾過して、結晶湿ケーキを単離する。得られる湿ケーキを１〜２床容量の３０％２−プロパノール水溶液で洗浄し、それぞれ１床容量のＤＩ水で２回洗浄する。洗浄した湿ケーキを５０℃で真空乾燥する。
【００６９】
実施例６
４００ｇ規模での半連続プロセスを用いる、エファビレンツ１ｇ当たり溶媒１５ｍＬの比率を用いた３０％２−プロパノール水溶液からのエファビレンツの結晶化
エファビレンツ原料４００ｇを２−プロパノール１．８リットルに溶かす。３０体積％２−プロパノール水溶液０．３リットル中でＩＩ型エファビレンツ２０ｇを混合するかあるいは結晶器中で予め結晶化して得られたスラリーの一部を入れることで、ヒール（heel）スラリーを形成する。溶かしたバッチおよびＤＩ水４．２リットルを、一定速度で６時間かけて同時に入れて、結晶器中での溶媒組成が一定に維持されるようにする。結晶化時にはインターミグ撹拌機の使用が好ましい。この添加の際に、結晶の長さが過度に長い場合あるいはスラリーが濃厚過ぎる状態になった場合には、スラリーを湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が一定となるまで、スラリーを２〜１６時間熟成させる。スラリーを濾過して、結晶湿ケーキを単離する。得られる湿ケーキを１〜２床容量の３０％２−プロパノール水溶液で洗浄し、それぞれ１床容量のＤＩ水で２回洗浄する。洗浄した湿ケーキを５０℃で真空乾燥する。
【００７０】
実施例７
アミノアルコール３の調製およびｅｅ高品質化−プロセスを通して
【００７１】
【化１０】
【００７２】
【表６】
【００７３】
トリフルオロエタノール（４２９．５ｇ、４．２９ｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエピネフリン（１．３５ｋｇ、６．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（９リットル）溶液に０℃窒素下で、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌した。別の乾燥フラスコ中で、クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を次のように調製した。ｎ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．６８リットル、５．３７ｍｏｌ）に、温度を≦２５℃に維持しながら、０℃の無希釈シクロプロピルアセチレンを加えた。溶液を０℃で１〜２時間撹拌した。クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を昇温させて室温とし、５分間かけてカニューレによって亜鉛試薬中に移し入れ、次にＴＨＦ０．３６リットルで容器を洗浄した。得られた混合物を約３０℃で０．５時間熟成し、冷却して２０℃とした。ケトアニリン１（１．００ｋｇ、４．４７ｍｏｌ）を固体として１回で加え、得られた混合物を２０〜２８℃で３時間撹拌した。
【００７４】
３０％炭酸カリウム水溶液（１．２リットル）で反応停止し、１時間熟成させた。固体廃棄物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３倍ケーキ容量）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒をＩＰＡｃに切り換えた。
【００７５】
生成物３およびピロリジニルノルエフェドリンのＩＰＡｃ溶液をクエン酸（３．５リットル）および水（１．５リットル）で洗浄した。合わせた水層をＩＰＡｃ（２リットル）で抽出し、ノルエフェドリン回収用に保管した。合わせた有機層に１２Ｎ ＨＣｌ（４０５ｍＬ、４．８８ｍｏｌ）を加えて、アミノアルコール−ＨＣｌ塩の薄いスラリーを形成した。混合物を２５℃で３０分間熟成させ、共沸によって脱水した。
【００７６】
スラリーを２５℃で３０分間熟成させ、濾過した。ケーキをＩＰＡｃ２．５リットルで洗浄し、減圧／窒素下で２４時間にわたって２５℃で乾燥して、湿ＨＣｌ塩１．７６ｋｇを得た。
【００７７】
塩をＭＴＢＥ（６リットル）およびＮａ２ＣＯ３（水６．２５リットル中１．１８ｋｇ）の混合液に溶かした。分液を行い、有機層を水１．２５リットルで洗浄した。次に、有機層の溶媒をトルエンに切り換えた。
【００７８】
ヘプタン（５リットル）を２５℃で１時間かけて加えた。スラリーを冷却して０℃とし、１時間熟成させ、濾過した。固体をヘプタン（２倍ケーキ容量）で洗浄し、乾燥させて、アミノアルコール３（１．１６６ｋｇ、全体収率９０％）を白色結晶固体として得た。
【００７９】
ノルエフェドリンの回収
水溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１３の塩基性とし、ヘプタン（２リットル）で抽出した。ヘプタン溶液を水（１リットル）で洗浄し、濃縮して、残留ＩＰＡｃおよび水を除去した。最終容量を約３リットルに調節した。ヘプタン溶液を冷却して−２０℃とし、２時間熟成させ、濾過した。固体を冷ヘプタン（１倍ケーキ容量）で洗浄し、乾燥して、固体１．２６９ｇ（回収率９４％）を得た。
【００８０】
実施例８
エファビレンツの５０％薬剤含有圧縮錠
【００８１】
【表７】
【００８２】
エファビレンツ（９５０ｇ）を、微結晶セルロース（３８０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６０．８ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（９５ｇ）とフィールダー（Fielder）１０リットル高剪断造粒混合機中で４分間混合した。エファビレンツ１重量当たり約１．１重量％以上の水（１．０４５リットル）を加えて、約６分間〜約８分間かけて混合物を湿式造粒し、適切な噴霧ノズルを用いて凝集させた。グラットＷＳＴ−１５流動床乾燥機で造粒混合物を乾燥して、約２％〜約５％の水分含有量とした。乾燥混合物を、コミル中で４０Ｇ円形スクリーンを用いて粉砕した。粉砕混合物を、Ｖ−混合機で４分間乳糖と混合した（計算した量は、最終組成物が１９．８重量％の乳糖を含有するようにする上で必要な量である）。Ｖ−混合機中で３分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑した（計算した量は、最終組成物が１重量％のステアリン酸マグネシウムを含有するようにする上で必要な量である）。潤滑混合物をβ−プレスを用いて圧縮して、所望の形状の圧縮錠を得た。得られた圧縮錠を、１９インチ（約４８．３ｃｍ）オハラ（O′Hara）パンコーターで２．５重量％ヒドロキシプロピルセルロール（ＨＰＣ）、２．５重量％ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および１重量％酸化チタン（ＴｉＯ２）ならびに９４重量％水で、１錠当たり約３．３％のコーティング重量となるまでフィルムコーティングした。留意すべき点として、コーティングは懸濁液の乾燥型である。
（技術分野）
本発明は、エファビレンツ（efavirenz）の圧縮錠製剤で、５０重量％の薬剤を含有し、適宜フィルムコーティングすることができるものに関する。エファビレンツは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療での使用に関して臨床試験が行われている非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬である。その圧縮錠の製造方法も開示されている。
【０００２】
（背景技術）
エファビレンツおよび構造的に類似する逆転写酵素阻害薬の合成は、米国特許５５１９０２１号、５６６３１６９号、５６６５７２０号ならびに相当するＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９５／２０３８９号（１９９５年８月３日公開）に開示されている。さらに、高度にエナンチオマー選択的アセチリド付加および環化という手順によるエナンチオマーのベンゾオキサジノンの不斉合成が、トンプソンらの報告（Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940）ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／３７４５７号（１９９６年１１月２８日公開）に記載されている。
【０００３】
さらに、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピル−エチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの合成の各種態様が開示された出願がいくつかあり、それには１）キラルアルコールの製造方法、１９９７年１月１４日出願のＵＳＳＮ６０／０３５４６２号、２）キラル添加剤、１９９７年１月１０日出願のＵＳＳＮ６０／０３４９２６号、３）環化反応、１９９７年２月１２日出願のＵＳＳＮ６０／０３７０５９号、ならびに逆溶剤結晶化法、１９９７年２月５日出願のＵＳＳＮ６０／０３７３８５号および１９９７年４月８日出願のＵＳＳＮ６０／０４２８０７号などがある。
【０００４】
前記圧縮錠は、カプセルではなく錠剤を用いることができるようにする改良された製剤である。圧縮錠は、カプセルで認められるものと同等の生物学的利用能データを有することが示されている。この製剤の主要な特徴は、顆粒内(intragranularly)で超崩壊剤（superdisintegrant）および崩壊剤を用いて、生理的に等価な製剤を得るという点である。圧縮錠製剤はエファビレンツが脆く、しかも薬剤が圧縮時に結晶性を失うことから、管理が困難であった。これは、顆粒外(extragranularly)にて乳糖を加えることで克服された。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、薬剤を５０％含む製剤であるエファビレンツの圧縮錠に関する。
【０００６】
本発明はさらに、湿式造粒法を用いる圧縮錠の製造方法に関するものでもある。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、エファビレンツの圧縮錠製剤で、５０重量％の薬剤を含有し、適宜フィルムコーティングすることができるものに関する。
【０００８】
この圧縮錠は、エファビレンツ、充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤、界面活性剤、充填剤／圧縮助剤、潤滑剤および溶媒を含有し、エファビレンツは圧縮錠の総組成の約５０重量％含有される。
【０００９】
エファビレンツ濃度は、残りの賦形剤の濃度を変えることで、約１％〜約７５％で変動させることができる。さらに型を変えることで、広範囲の用量を得ることができ、例えば同じ組成にて、４０ｍｇ錠で２０ｍｇ用量、６００錠で３００ｍｇ用量、または１２００ｍｇ圧縮錠で６００ｍｇとすることができる。製剤から乳糖を除くことで、製剤中に約７０％の薬剤を含有させて、８６０ｍｇ圧縮錠で６００ｍｇ用量とする。これらの変動は実行が非常に簡単である。この製剤によって、エファビレンツを８００ｍｇ圧縮錠としての単一６００ｍｇ用量として製剤することができる。それに対して、カプセル製剤では、エファビレンツ６００ｍｇを投与するには、２個以上のカプセルを投与する必要がある。
【００１０】
本発明は、医薬的に許容される充填剤／圧縮助剤、崩壊剤、超崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤および溶媒の使用を意図するものである。これら化合物の例は以下に記載してあり、ウェードらの編著（Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England）により詳細に記載されている。
【００１１】
充填剤および圧縮助剤の濃度は約５％〜約８０％で変動させて、薬剤量を補うことができる。充填剤／圧縮助剤の例としては、乳糖、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能糖類、デキストレート類（dextrates）、デキストリン、ブドウ糖、リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリンマニトール、粉末セルロース、アルファデンプンおよびショ糖などがある。
【００１２】
崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、クロスポビドン（crospovidone）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウムおよびデンプンなどがある。
【００１３】
充填剤（希釈剤とも称する）の例としては、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能糖類、精製砂糖、デキストレート類、デキストリン、ブドウ糖、第２リン酸カルシウム・２水和物、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油（Ｉ型）、カオリン、乳糖、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタクリレート類、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファデンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ショ糖、球状糖（sugar spheres）、タルクおよび第３リン酸カルシウムなどがある。
【００１４】
超崩壊剤濃度は約１％〜約２０％で変動させて、薬剤量を補い、妥当な溶解を得ることができる。超崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ポラクリリン（polacrilin）カリウムおよびゼラチン化デンプンなどがある。
【００１５】
結合剤濃度は１％〜１０％で変動させて、薬剤量を補うことができる。結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油（Ｉ型）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポビドン、ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンおよびツェインなどがある。
【００１６】
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム（スルホコハク酸ジオクチル・ナトリウム塩）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド（臭化アルキルトリメチルアンモニウム、主としてＣ１４アルキル）などのアニオンおよびカチカン界面活性剤がある。
【００１７】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛などがある。
【００１８】
溶媒の例としては、水、エタノールまたはそれらの混合物などがある。
【００１９】
圧縮錠はフィルムコーティングすることもできる。フィルムコーティング濃度は約１０％以下で変動させて薬剤量を補うことができ、好ましくは約３．１％〜約３．３％である。フィルムコーティング懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバロウ、酢酸フタル酸セルロース、セチルアルコール、精製砂糖、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶ロウ、オパドライ（Opadry）およびオパドライＩＩ、ポリメタクリレート類、ポリビニルアルコール、シェラック、ショ糖、タルク、酸化チタンおよびツェインという成分のうちの１種類、２種類または３種類の組合せなどがある。
【００２０】
好ましい充填剤／崩壊剤は微結晶セルロースである。好ましい超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。好ましい希釈剤／圧縮助剤は噴霧乾燥含水乳糖である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。この圧縮錠を製剤する上で好ましい溶媒は水である。好ましいフィルムコーティングには、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンなどがある。
【００２１】
３００ｍｇフィルムコーティングエファビレンツ錠は以下の成分を含有する。
【００２２】
【表１】
（ａ）充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤および界面活性剤を混合する段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約０％〜約１０％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、均一な大きさに造粒する段階、
（ｅ）粉砕混合物を充填剤／圧縮助剤と混合する段階、
（ｆ）混合物を潤滑剤で潤滑する段階、ならびに
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階
を含む、薬剤５０％を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
【００２４】
圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングして、所望のフィルムコーティング圧縮錠を得る段階をさらに有する上記方法も提供される。
【００２５】
前記造粒混合物を乾燥させて、水分含有量を約２％〜約５％とする上記方法も提供される。
【００２６】
（ａ）エファビレンツを微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を約３分間〜約８分間湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を約２％〜約５％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、約２５０μ〜約７５μの顆粒とする段階、
（ｅ）粉砕混合物を乳糖と混合する段階、
（ｆ）混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する段階、
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階、ならびに
（ｈ）圧縮錠重量の約３．１％〜約３．３％まで圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングする段階
を含む、薬剤５０％を含む圧縮錠の製造方法も提供される。
【００２７】
前記混合物を約６分間湿式造粒する上記方法も提供される。
【００２８】
前記フィルムコーティング懸濁液がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンを含む上記方法も提供される。
【００２９】
湿式造粒は、フィールダー（Fielder）１０リットル高剪断造粒混合機、ドラムもしくはパン造粒機ならびに流動床造粒機などの造粒混合機を用いて行うことができる。造粒はさらに、ローラー圧縮法を用いる乾式造粒（水を使用しない）を行うことで行うこともできる。
【００３０】
前記乾燥段階は、グラット（Glatt）ＷＳＴ−１５流動床乾燥機または箱形乾燥機を用いて行うことができる。
【００３１】
前記粉砕段階は、コミル（Comil）またはフィッツ（Fitz）粉砕機などの粉砕機を用いて行うことができる。
【００３２】
前記潤滑および混合段階は、Ｖ−混合機またはリボン混合機で行うことができる。
【００３３】
錠剤を得る前記圧縮段階は、β−プレス、シングルステーションＦ−プレス、６−ステーションコルシュ（Korsh）などの各種プレスで行うことができる。
【００３４】
フィルムコーティングは、グラットカラムコーター、相対的に小さいＨｉ−コーター（９インチ〜１２インチ（約２２．９ｃｍ〜約３０．５ｃｍ）パン）で行うことができる。
【００３５】
前記製剤はさらに、相対的に低い用量（２００ｍｇ）で、カプセルと生理的に等価であり、他の錠剤組成物より生物学的利用能が高い。カプセルに勝る利点としては、堅牢な加工段階および選別段階、比較的高い用量で大きさが比較的小さいこと、市場の嗜好などがある。この錠剤組成物はさらに、乳糖を顆粒外から加えることでエファビレンツの結晶性が失われると予想される問題を克服し、しかも溶解プロファイルを維持するものである。
【００３６】
薬剤含有量を上昇させると、薬剤の溶解プロファイルに悪影響がある場合が多い。この障害は、顆粒内に超崩壊剤を含有させ、崩壊剤を顆粒内に含有させることで克服された。乳糖を顆粒外から加えて、エファビレンツの結晶性が維持された。
【００３７】
この製剤は、臨床試験で使用されているカプセル製剤と生理的に等価であることが明らかになった。前記湿式造粒法を用いて、５０ｒｐｍの撹拌羽根速度で撹拌しながら、１０分以内に１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液に薬剤を約８０％が溶解するように製剤を至適化した。
【００３８】
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（現在、これの一般名エファビレンツまたはコード名ＤＭＰ−２６６で呼ばれる）の製造
図式１には、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（エファビレンツ）の合成における主要段階を示してある。キラル付加段階によって、１のトリフルオロメチルケトンに対するシクロプロピルアセチリドのエナンチオマー選択的付加を行うことができる。次に、得られるｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護アミノアルコール２を脱保護して、アミノアルコール３を得る。次に、クロロギ酸エステルおよび塩基を用いてアミノアルコールを環化して、エファビレンツを得る。
【００３９】
【化１】
図式２には、キラル付加反応である別法を用いるエファビレンツの製造を示してある。この新たなキラル付加反応によって、図式１に示した保護−脱保護の手順を行う必要がなくなる。
【００４１】
【化２】
図式３には、エファビレンツ製造で使用されるキラル中間体の合成方法を示してある。この反応は、約１．２当量のシクロプロピルアセチレンおよびキラル添加剤を用いることで進行することが明らかになっており、その量は従来法よりかなり少ない。多くのキラル添加剤について調べたところ、Ｎ−メチルエフェドリンおよびＮ−ピロリジニルノルエフェドリンなどの市販のキラル配位子で高収率が得られる。
【００４３】
【化３】
アミノアルコール３の環化による１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン４の製造を以下の図式４に示してある。この反応は１段階プロセスとして行うことができるか、あるいは別法として、使用するクロロギ酸エステルに応じて、中間体カーバメート５の単離を行う場合がある２段階プロセスで行うことができる。クロロギ酸アリルは、水系塩基で処理した場合に、１段階プロセスで生成物を環化させるような安定性の低いカーバメートを形成することが明らかになっている。あるいはクロロギ酸アルキルは、環化段階を行う前に単離・精製することができる重要な中間体であるアルキルカーバメートを与える。アルキルカーバメートの安定性に基づいて、エファビレンツの実施可能な２段階プロセスが開発されており、そのプロセスはアルキルカーバメート中間体５の形成とそれに続くカーバメートの環化による所望の生成物４の取得を含むものである。さらに、ホスゲンも使用可能であることが明らかになっている。
【００４５】
【化４】
圧縮錠は、図式５に示した一連の段階に従って製剤される。
【００４７】
【化５】
以下、実施例によって本発明を説明する。これらの実施例は本発明を例示することを目的として示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４９】
実施例１
【００５０】
【化６】
【表２】
トリフルオロエタノールおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエピネフリンのＴＨＦ（９リットル）溶液に窒素下で、０℃のジエチル亜鉛溶液を、温度が３０℃に保たれるようゆっくりと加える。混合物を室温で０．５〜１時間撹拌する。別の乾燥フラスコ中で、クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を次のように調製する。０℃の無希釈シクロプロピルアセチリドに、内部温度が３０℃以下に保たれるよう、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの溶液をゆっくり加える。溶液を０℃で約４０分間撹拌し、洗浄液としてＴＨＦ ０．３６リットルを用いて、カニューレによって前記亜鉛試薬に移し入れる。混合物を冷却して−１０℃とし、ケトアニリン１ａを加える。混合物を−２℃〜−８℃で３５時間撹拌し、昇温させて室温とし、３時間撹拌し、３０％炭酸カリウムで１．５時間かけて反応停止する。混合物を４時間撹拌し、固体を濾過によって除去し、ＴＨＦで洗浄する（ケーキ容量の２倍）。湿った固体にはなお、約１８重量％のピロリジニルノルエフェドリンが含まれており、さらなる試験用に保存する。濾液および洗浄液を合わせ、３０％クエン酸で処理する。２層を分液する。有機層を水（１．５リットル）で洗浄する。合わせた水層をトルエン２．５リットルで抽出し、ノルエフェドリン回収用に保存する。トルエン抽出液を有機溶液と合わせ、濃縮して約２．５リットルとする。トルエンを連続的に供給し、ＧＣによってＴＨＦが検出できなくなるまで蒸留する、最終容量を３．９リットルに制御する。ヘプタン（５．２リットル）を１時間かけて加える。スラリーを冷却して０℃とし、１時間熟成させ、濾過する。固体をヘプタン（ケーキ容量の２倍）で洗浄し、乾燥させて、アミノアルコール３（１．２３４ｋｇ、収率９５％）を白色結晶として得る。取得物は純度９９．８Ａ％および９９．３％ｅｅである。
【００５３】
実施例２
【００５４】
【化７】
【表３】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体のアミノアルコール３、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ６５４ｍＬ中４５ｇ）を加えた。２５℃で４バッチにて、固体のクロロギ酸４−ニトロフェニルを加えた。添加後、溶液のｐＨをモニタリングした。反応中ｐＨを８．５〜４に維持し、最終的には８．０とした。混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。水層のｐＨが１１．０に達するまで、ＫＯＨ水溶液（２Ｎ）を２０分間かけて加えた。
【００５７】
分液を行い、ブライン５００ｍＬをＭＴＢＥ層に加えた。ｐＨが６〜７になるまで、０．１Ｎ酢酸を加えた。分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００５８】
実施例３
【００５９】
【化８】
【表４】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体アミノアルコール３ａ、トルエン（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ５００ｍＬ中８６．５ｇ）を入れた。ホスゲンのトルエン溶液を２５℃で加え、混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。
【００６２】
分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００６３】
実施例４
【００６４】
【化９】
【表５】
撹拌機、窒素管および熱電対を取り付けた３頸丸底フラスコに、固体アミノアルコール３ａ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）およびＫＨＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ ５００ｍＬ中８６．５ｇ）を入れた。反応が完了するまでホスゲンガスを２５℃で溶液にゆっくり吹き込んだ。
【００６７】
分液を行い、有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この時点で、混合物の溶媒をＥｔＯＨ／ＩＰＡに切り換え、実施例５および６に記載の方法に従って結晶化させた。
【００６８】
実施例５
４００ｇ規模での制御下の逆溶媒添加を用いる、エファビレンツ１ｇ当たり溶媒１５ｍＬの比率を用いた３０％２−プロパノール水溶液からのエファビレンツの結晶化
エファビレンツ原料４００ｇを２−プロパノール１．８リットルに溶かす。溶液を濾過して過剰の物質を除去する。脱イオン（ＤＩ）水１．９５リットルを、３０〜６０分かけて溶液に加える。エファビレンツのシード（ＩＩ型湿ケーキ）１０ｇ〜２０ｇを溶液に加える。シード床を１時間熟成させる。スラリーの混合にはインターミグ（Intermig）撹拌機の使用が好ましい。必要に応じて（非常に長い結晶または濃厚スラリーの存在により）、スラリーを１５〜６０秒間湿式粉砕する。ＤＩ水２．２５リットルを４〜６時間かけてスラリーに加える。必要に応じて（非常に長い結晶または濃厚スラリーの存在により）、添加中にスラリーを１５〜６０秒間湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が一定となるまで、スラリーを２〜１６時間熟成させる。スラリーを濾過して、結晶湿ケーキを単離する。得られる湿ケーキを１〜２床容量の３０％２−プロパノール水溶液で洗浄し、それぞれ１床容量のＤＩ水で２回洗浄する。洗浄した湿ケーキを５０℃で真空乾燥する。
【００６９】
実施例６
４００ｇ規模での半連続プロセスを用いる、エファビレンツ１ｇ当たり溶媒１５ｍＬの比率を用いた３０％２−プロパノール水溶液からのエファビレンツの結晶化
エファビレンツ原料４００ｇを２−プロパノール１．８リットルに溶かす。３０体積％２−プロパノール水溶液０．３リットル中でＩＩ型エファビレンツ２０ｇを混合するかあるいは結晶器中で予め結晶化して得られたスラリーの一部を入れることで、ヒール（heel）スラリーを形成する。溶かしたバッチおよびＤＩ水４．２リットルを、一定速度で６時間かけて同時に入れて、結晶器中での溶媒組成が一定に維持されるようにする。結晶化時にはインターミグ撹拌機の使用が好ましい。この添加の際に、結晶の長さが過度に長い場合あるいはスラリーが濃厚過ぎる状態になった場合には、スラリーを湿式粉砕する。上清中の生成物濃度が一定となるまで、スラリーを２〜１６時間熟成させる。スラリーを濾過して、結晶湿ケーキを単離する。得られる湿ケーキを１〜２床容量の３０％２−プロパノール水溶液で洗浄し、それぞれ１床容量のＤＩ水で２回洗浄する。洗浄した湿ケーキを５０℃で真空乾燥する。
【００７０】
実施例７
アミノアルコール３の調製およびｅｅ高品質化−プロセスを通して
【００７１】
【化１０】
【表６】
トリフルオロエタノール（４２９．５ｇ、４．２９ｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ピロリジニルノルエピネフリン（１．３５ｋｇ、６．５８ｍｏｌ）のＴＨＦ（９リットル）溶液に０℃窒素下で、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液を加えた。得られた混合物を室温で約３０分間撹拌した。別の乾燥フラスコ中で、クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を次のように調製した。ｎ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．６８リットル、５．３７ｍｏｌ）に、温度を≦２５℃に維持しながら、０℃の無希釈シクロプロピルアセチレンを加えた。溶液を０℃で１〜２時間撹拌した。クロロマグネシウムシクロプロピルアセチリドの溶液を昇温させて室温とし、５分間かけてカニューレによって亜鉛試薬中に移し入れ、次にＴＨＦ０．３６リットルで容器を洗浄した。得られた混合物を約３０℃で０．５時間熟成し、冷却して２０℃とした。ケトアニリン１（１．００ｋｇ、４．４７ｍｏｌ）を固体として１回で加え、得られた混合物を２０〜２８℃で３時間撹拌した。
【００７４】
３０％炭酸カリウム水溶液（１．２リットル）で反応停止し、１時間熟成させた。固体廃棄物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３倍ケーキ容量）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒をＩＰＡｃに切り換えた。
【００７５】
生成物３およびピロリジニルノルエフェドリンのＩＰＡｃ溶液をクエン酸（３．５リットル）および水（１．５リットル）で洗浄した。合わせた水層をＩＰＡｃ（２リットル）で抽出し、ノルエフェドリン回収用に保管した。合わせた有機層に１２Ｎ ＨＣｌ（４０５ｍＬ、４．８８ｍｏｌ）を加えて、アミノアルコール−ＨＣｌ塩の薄いスラリーを形成した。混合物を２５℃で３０分間熟成させ、共沸によって脱水した。
【００７６】
スラリーを２５℃で３０分間熟成させ、濾過した。ケーキをＩＰＡｃ２．５リットルで洗浄し、減圧／窒素下で２４時間にわたって２５℃で乾燥して、湿ＨＣｌ塩１．７６ｋｇを得た。
【００７７】
塩をＭＴＢＥ（６リットル）およびＮａ２ＣＯ３（水６．２５リットル中１．１８ｋｇ）の混合液に溶かした。分液を行い、有機層を水１．２５リットルで洗浄した。次に、有機層の溶媒をトルエンに切り換えた。
【００７８】
ヘプタン（５リットル）を２５℃で１時間かけて加えた。スラリーを冷却して０℃とし、１時間熟成させ、濾過した。固体をヘプタン（２倍ケーキ容量）で洗浄し、乾燥させて、アミノアルコール３（１．１６６ｋｇ、全体収率９０％）を白色結晶固体として得た。
【００７９】
ノルエフェドリンの回収
水溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１３の塩基性とし、ヘプタン（２リットル）で抽出した。ヘプタン溶液を水（１リットル）で洗浄し、濃縮して、残留ＩＰＡｃおよび水を除去した。最終容量を約３リットルに調節した。ヘプタン溶液を冷却して−２０℃とし、２時間熟成させ、濾過した。固体を冷ヘプタン（１倍ケーキ容量）で洗浄し、乾燥して、固体１．２６９ｇ（回収率９４％）を得た。
【００８０】
実施例８
エファビレンツの５０％薬剤含有圧縮錠
【００８１】
【表７】
エファビレンツ（９５０ｇ）を、微結晶セルロース（３８０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６０．８ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（９５ｇ）とフィールダー（Fielder）１０リットル高剪断造粒混合機中で４分間混合した。エファビレンツ１重量当たり約１．１重量％以上の水（１．０４５リットル）を加えて、約６分間〜約８分間かけて混合物を湿式造粒し、適切な噴霧ノズルを用いて凝集させた。グラットＷＳＴ−１５流動床乾燥機で造粒混合物を乾燥して、約２％〜約５％の水分含有量とした。乾燥混合物を、コミル中で４０Ｇ円形スクリーンを用いて粉砕した。粉砕混合物を、Ｖ−混合機で４分間乳糖と混合した（計算した量は、最終組成物が１９．８重量％の乳糖を含有するようにする上で必要な量である）。Ｖ−混合機中で３分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑した（計算した量は、最終組成物が１重量％のステアリン酸マグネシウムを含有するようにする上で必要な量である）。潤滑混合物をβ−プレスを用いて圧縮して、所望の形状の圧縮錠を得た。得られた圧縮錠を、１９インチ（約４８．３ｃｍ）オハラ（O′Hara）パンコーターで２．５重量％ヒドロキシプロピルセルロール（ＨＰＣ）、２．５重量％ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および１重量％酸化チタン（ＴｉＯ２）ならびに９４重量％水で、１錠当たり約３．３％のコーティング重量となるまでフィルムコーティングした。留意すべき点として、コーティングは懸濁液の乾燥型である。
Claims (15)
- エファビレンツ、充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤、界面活性剤、充填剤／圧縮助剤、潤滑剤及び溶媒を含有する圧縮錠において、エファビレンツが結晶質であって且つ該圧縮錠の総組成の１重量％〜７５重量％の量で存在し、そして超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、これが錠剤中に１〜５重量％の範囲の濃度で存在し、前記圧縮錠が、エファビレンツ、充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤及び界面活性剤を顆粒内混合する湿式造粒と、充填剤／圧縮助剤及び潤滑剤を顆粒外に添加することとにより調製されたものである、前記圧縮錠。
- 前記溶媒が、水、エタノール又はそれらの混合物である、請求項１に記載の圧縮錠。
- 前記充填剤／崩壊剤が微結晶セルロースであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり、前記充填剤／圧縮助剤が噴霧乾燥含水乳糖であり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項２に記載の圧縮錠。
- エファビレンツ、微結晶セルロースＮＦ、ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ ＮＦ、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、噴霧乾燥含水乳糖（ＥＧ）及びステアリン酸マグネシウム（ＥＧ）を含む、請求項３に記載の圧縮錠。
- エファビレンツ３００ｍｇ、微結晶セルロースＮＦ１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ ＮＦ１９．２ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｍｇ、噴霧乾燥含水乳糖（ＥＧ）１１８．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（ＥＧ）６ｍｇを含む、請求項４に記載の圧縮錠。
- エファビレンツが圧縮錠の総組成の５０重量％の量で存在する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の圧縮錠。
- エファビレンツが３００ｍｇの量で存在する、請求項６に記載の圧縮錠。
- エファビレンツが６００ｍｇの量で存在する、請求項６に記載の圧縮錠。
- 薬剤５０％及び１〜５重量％の超崩壊剤を含む圧縮錠の製造方法であって、
（ａ）結晶性を有するエファビレンツを充填剤／崩壊剤、超崩壊剤、結合剤及び界面活性剤と混合する段階であって、前記超崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を０％〜１０％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、均一な大きさに造粒する段階、
（ｅ）粉砕混合物を充填剤／圧縮助剤と混合する段階、
（ｆ）混合物を潤滑剤で潤滑する段階、並びに
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階
を含んでなる、前記方法。 - 圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングして、フィルムコーティング圧縮錠を得る段階をさらに有する、請求項９に記載の方法。
- 前記造粒混合物を乾燥させて、水分含有量を２％〜５％とする、請求項１０に記載の方法。
- 薬剤５０％及び１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含むフィルムコーティング圧縮錠の製造方法であって、
（ａ）結晶性を有するエファビレンツを微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合する段階、
（ｂ）エファビレンツ１重量当たり１．１重量％以上の水を加えて、混合物を３分間〜８分間湿式造粒して、混合物を凝集させる段階、
（ｃ）造粒混合物を乾燥して、水分含有量を２％〜５％とする段階、
（ｄ）乾燥混合物を粉砕して、２５０μ〜７５μの顆粒とする段階、
（ｅ）粉砕混合物を乳糖と混合する段階、
（ｆ）混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する段階、
（ｇ）潤滑した混合物を圧縮して、所望の形状の圧縮錠とする段階、並びに
（ｈ）圧縮錠重量の１重量％〜１０重量％まで圧縮錠をフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングする段階
を含んでなる、前記方法。 - 前記混合物を６分間湿式造粒する、請求項１２に記載の方法。
- 前記フィルムコーティング懸濁液が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酸化チタンを含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記圧縮錠を、圧縮錠重量の３．１重量％〜３．３重量％までフィルムコーティング懸濁液でフィルムコーティングする、請求項１４に記載の方法。
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