JP2002531404A - 新規医薬組成物及びその調製のための方法 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、活性成分として５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンを含む新規の安定な医薬組成物を供する。
Description
【０００１】 本発明は、活性成分として５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン
−２，４−ジオンを含む新規医薬組成物及びその調製のための方法に関する。
ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン
−２，４−ジオンを含む新規医薬組成物及びその調製のための方法に関する。
【０００２】 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン及びその
医薬として許容される塩は、ＰＣＴ公報ＷＯ９７／４１０９７に開示されるよう
にインスリンセンシタイザーとして機能する２型糖尿病の治療に役立つことが見
い出されている。
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン及びその
医薬として許容される塩は、ＰＣＴ公報ＷＯ９７／４１０９７に開示されるよう
にインスリンセンシタイザーとして機能する２型糖尿病の治療に役立つことが見
い出されている。
【０００３】 その活性成分は、塩基として、又は医薬として許容される塩として、好ましく
はカリウム塩として存在する。 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンに基づく
薬剤の調製のために種々の溶液が提案されている。
はカリウム塩として存在する。 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンに基づく
薬剤の調製のために種々の溶液が提案されている。
【０００４】 本発明の目的は、改良された安定性の、特にその固体投与形態の５−〔〔４−
〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕
フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンの調製を意図した新規組
成物を供することである。 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン及びその
医薬として許容される塩が、水の存在下で又はそれと接触すると分解することが
見い出されている。更に、酸素の存在下で分解がおこり得ることが観察されてい
る。
〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕
フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンの調製を意図した新規組
成物を供することである。 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン及びその
医薬として許容される塩が、水の存在下で又はそれと接触すると分解することが
見い出されている。更に、酸素の存在下で分解がおこり得ることが観察されてい
る。
【０００５】 これにより、第１の態様が、本発明は、活性成分として有効量の５−〔〔４−
〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕
フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬として許容
される塩を含む投与形態、特に固体投与形態の調製を意図した医薬組成物に関す
る。
〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕
フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬として許容
される塩を含む投与形態、特に固体投与形態の調製を意図した医薬組成物に関す
る。
【０００６】 本発明は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−
キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオ
ン、又はその医薬として許容される塩の一つの安定性が、その製品が水を含まな
い賦形剤から構成されるなら、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジ
ン−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩及び酸化防止剤を含む調製
物においてかなり改善させることができるという驚くべき発見に基づく。
キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオ
ン、又はその医薬として許容される塩の一つの安定性が、その製品が水を含まな
い賦形剤から構成されるなら、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジ
ン−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩及び酸化防止剤を含む調製
物においてかなり改善させることができるという驚くべき発見に基づく。
【０００７】 本発明の一部を形成する医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩、例え
ばＬｉ，Ｎａ、及びＫ塩、アルカリ土類金属塩、例えばＣａ及びＭｇ塩、有機塩
基の塩、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン
等、アンモニウム又は置換化アンモニウム塩、アルミニウム塩のような塩がある
。塩は、酸付加塩、好適には、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、ペル
クロレート、ボレート、ヒドロハライド、アセテート、タートレート、マレエー
ト、シトレート、スクシネート、パルモエート、メタンスルフィオネート、ベン
ゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、ア
スコルベート、グリセロホスクエート、ケトグルタレート等を含み得る。
ばＬｉ，Ｎａ、及びＫ塩、アルカリ土類金属塩、例えばＣａ及びＭｇ塩、有機塩
基の塩、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン
等、アンモニウム又は置換化アンモニウム塩、アルミニウム塩のような塩がある
。塩は、酸付加塩、好適には、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、ペル
クロレート、ボレート、ヒドロハライド、アセテート、タートレート、マレエー
ト、シトレート、スクシネート、パルモエート、メタンスルフィオネート、ベン
ゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、ア
スコルベート、グリセロホスクエート、ケトグルタレート等を含み得る。
【０００８】 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンは、慣用
的なアジェバント、酸化防止担体、又は希釈剤、及び必要に応じてその医薬とし
て許容される酸付加塩と一緒に、医薬組成物及びその単位投与の形態におかれ、
このような形態は、固体として、例えば経口的使用のための、錠剤又は充填カプ
セル、又はそれで充填した使用直前に希釈されるべき経口粉末として、直腸投与
のための坐剤の形態で；又は膣への使用のためのペッサリーとして；又は非経口
的、経皮的、経鼻、肺及び眼への使用のための減菌注入用粉末の形態で用いるこ
とができる。
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンは、慣用
的なアジェバント、酸化防止担体、又は希釈剤、及び必要に応じてその医薬とし
て許容される酸付加塩と一緒に、医薬組成物及びその単位投与の形態におかれ、
このような形態は、固体として、例えば経口的使用のための、錠剤又は充填カプ
セル、又はそれで充填した使用直前に希釈されるべき経口粉末として、直腸投与
のための坐剤の形態で；又は膣への使用のためのペッサリーとして；又は非経口
的、経皮的、経鼻、肺及び眼への使用のための減菌注入用粉末の形態で用いるこ
とができる。
【０００９】 本記載及び請求の範囲の範囲内で、粉末は溶液に及び／又は水中の懸濁液に入
れ、又は直接的に、又は例えば食品との混合物中のものとしていずれかの他の手
段により摂取されることを意図した、粒状化され又はされていないいずれかの成
分の混合物を意味する。 本発明の特定の特徴によれば、錠剤の製造は、直接圧縮として行われる。
れ、又は直接的に、又は例えば食品との混合物中のものとしていずれかの他の手
段により摂取されることを意図した、粒状化され又はされていないいずれかの成
分の混合物を意味する。 本発明の特定の特徴によれば、錠剤の製造は、直接圧縮として行われる。
【００１０】 別の特定の特徴によれば、この組成物は医薬として許容される賦形剤も含む。 本発明の特定の特徴によれば、上述の酸化防止剤は、α−トコフェロール、γ
−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールの豊富な天然原の抽出
物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパ
ルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート
、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（
ＢＨＴ）の中から選択される。
−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールの豊富な天然原の抽出
物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパ
ルミテート、プロピルガレート（ＰＧ）、オクチルガレート、ドデシルガレート
、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（
ＢＨＴ）の中から選択される。
【００１１】 好ましい実施形態によれば、酸化防止剤は、α−トコフェロールであろう。 本発明の別の特定の特徴によれば、希釈剤は、ラクトース及び／又はセルロー
スマイクロクリスタリン、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。 しかしながら、希釈剤が低い水含有量を有するなら、いずれかの他の医薬とし
て許容される希釈剤を用いることができよう。
スマイクロクリスタリン、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。 しかしながら、希釈剤が低い水含有量を有するなら、いずれかの他の医薬とし
て許容される希釈剤を用いることができよう。
【００１２】 希釈剤の量は、当業者が容易に決定することができ、それは、もちろん、要求
される最終的な医薬形態に依存し得る。 一般的に言うと、本発明に従う、及び錠剤の調製を意図した組成物は、重量部
で表現して、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン
−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩の１つ、 １００〜４００，０００重量部の無水ラクトース、 １〜１００重量部の酸化防止剤、 ５０〜５００重量部のアルファ化デンプン、 １０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース、 １０〜５００重量部のクロスポビドン、 １０〜５００重量部の二酸化ケイ素、 １０〜５００重量部の硬化植物油、 １０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース、 １０００〜１０，０００重量部のマンニトール、 １０〜５００重量部のステアリン酸、 １０〜５００重量部の二酸化チタン を含み得る。
される最終的な医薬形態に依存し得る。 一般的に言うと、本発明に従う、及び錠剤の調製を意図した組成物は、重量部
で表現して、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン
−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩の１つ、 １００〜４００，０００重量部の無水ラクトース、 １〜１００重量部の酸化防止剤、 ５０〜５００重量部のアルファ化デンプン、 １０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース、 １０〜５００重量部のクロスポビドン、 １０〜５００重量部の二酸化ケイ素、 １０〜５００重量部の硬化植物油、 １０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース、 １０００〜１０，０００重量部のマンニトール、 １０〜５００重量部のステアリン酸、 １０〜５００重量部の二酸化チタン を含み得る。
【００１３】 本発明の好ましい実施形態によれば、本賦形剤の水含有量は極めて低い。より
詳しくは、希釈剤中の水含有量は医薬組成物の水含有量を最小にするために極め
て低い。ラクトースはその無水物型で用いられる。 更に、全ての賦形剤は乾燥形態で適用することができる。 第２の態様によれば、本発明は、必要に応じて甘味料、芳香剤、着色料及び滑
剤の中から選択される少くとも１つの慣用的な添加物と一緒に、先に定義された
組成物を含むことを特徴とする錠剤又は粉末の形態の医薬調製物に関する。
詳しくは、希釈剤中の水含有量は医薬組成物の水含有量を最小にするために極め
て低い。ラクトースはその無水物型で用いられる。 更に、全ての賦形剤は乾燥形態で適用することができる。 第２の態様によれば、本発明は、必要に応じて甘味料、芳香剤、着色料及び滑
剤の中から選択される少くとも１つの慣用的な添加物と一緒に、先に定義された
組成物を含むことを特徴とする錠剤又は粉末の形態の医薬調製物に関する。
【００１４】 これらの添加物の選択及びそれらの量は、当業者により容易に決定され得る。 本発明による医薬組成物のための別の製造方法は、５−〔〔４−〔３−メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ
チル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の酸化防止剤及び他の医
薬賦形剤の混合、次の高せん断ミキサー内でのメルト・グラニュレーションであ
る。水素化植物油、ワックス又は他の低温融解バインダーを用いることができる
。その粒子はカプセルに充填させ、錠剤に圧縮し、又は他の医薬投与形態に用い
ることができる。
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ
チル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の酸化防止剤及び他の医
薬賦形剤の混合、次の高せん断ミキサー内でのメルト・グラニュレーションであ
る。水素化植物油、ワックス又は他の低温融解バインダーを用いることができる
。その粒子はカプセルに充填させ、錠剤に圧縮し、又は他の医薬投与形態に用い
ることができる。
【００１５】 より好ましくは、適用される製造方法は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チ
アジアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の酸化防止剤及び直接圧縮に適し
た他の賦形剤を混合した後、錠剤化する錠剤の直接圧縮である。 製造方法の更に別の好ましい実施形態は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チ
アジアゾリジン−２，４−ジオンの、１又は複数の酸化防止剤及び他の賦形剤と
一緒のウェットマシング（ｗｅｔ ｍａｓｓｉｎｇ）により粒子を得るウェット
グラニュレーションである。水との接触時間は極めて短くしなければならないと
考えられる。
キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チ
アジアゾリジン−２，４−ジオン、１又は複数の酸化防止剤及び直接圧縮に適し
た他の賦形剤を混合した後、錠剤化する錠剤の直接圧縮である。 製造方法の更に別の好ましい実施形態は、５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チ
アジアゾリジン−２，４−ジオンの、１又は複数の酸化防止剤及び他の賦形剤と
一緒のウェットマシング（ｗｅｔ ｍａｓｓｉｎｇ）により粒子を得るウェット
グラニュレーションである。水との接触時間は極めて短くしなければならないと
考えられる。
【００１６】 最も好ましい方法は、直接圧縮を含み、これにより５−〔〔４−〔３−メチル
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ
チル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンは低い水蒸気圧の条件に維持される。 甘味料は、天然の糖、例えばソルビトール又は合成製品、例えばサッカリンも
しくはアスパルテームであり得る。
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ
チル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンは低い水蒸気圧の条件に維持される。 甘味料は、天然の糖、例えばソルビトール又は合成製品、例えばサッカリンも
しくはアスパルテームであり得る。
【００１７】 選択された酸化防止剤が、粉末である、アスコルビン酸パルミテート、プロピ
ルカレートである場合、それを、好適な賦形剤、例えばα−トコフェロールスク
ンネート、ラクトース又は微結晶性カルロース中で混合するのが有利であり得る
。 本発明は、以下の非排他的例で更に説明されよう。
ルカレートである場合、それを、好適な賦形剤、例えばα−トコフェロールスク
ンネート、ラクトース又は微結晶性カルロース中で混合するのが有利であり得る
。 本発明は、以下の非排他的例で更に説明されよう。
【００１８】 実施例１〜４において、錠剤は、以下の手順に従って調製した。 活性成分を、１０分間、ドラムミキサー中で微結晶性セルロースと混合する。
ラクトースを加え、その混合を更に２分、続ける。滑剤を加え、その混合を更に
２分続ける。 実施例１ ２５mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤８０７２２７ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩、００３／９７ ９％ 微結晶性セルロース ２０％ ラクトース ６６％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ 実施例２ ５０mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤８０７２３７ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩、００３／９７ １８％ 微結晶性セルロース ２０％ マンニトール ５７％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ 実施例３ ５０mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤７３１７２５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 １８％ ラクトース ８１．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ 実施例４ ０．２５mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２− キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオ ン、カリウム塩錠剤７２８６２５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ マンニトール ９８％ ステアリン酸マグネシウム ２％ 実施例５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ 水素化植物油 ６．２５％ タルク ５％ α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ チル〕チアジアゾリジン−２，４− ジオン、カリウム塩の５０％ ラクトースＤＣＬ２１／マンニトール ２００ｇまで 粒子を、７０℃の水溶を用いて、Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎ １Ｌ ｈｉｇｈ
−ｓｈｅａｒミキサーで製造する。混合を３０００ＲＰＭで、チョッパー６００
０ＲＰＭで行い、その粒状化を約７０℃で行う。その熱い粒子をふるい１．２５
μｍのふるいにかけ、その冷たい粒子を１０００μｍのふるいにかける。そのグ
ライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）に２分、カードを加える。錠剤を、９mmパンチで
Ｄｉａｆ錠剤機を用いて製造する。
ラクトースを加え、その混合を更に２分、続ける。滑剤を加え、その混合を更に
２分続ける。 実施例１ ２５mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤８０７２２７ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩、００３／９７ ９％ 微結晶性セルロース ２０％ ラクトース ６６％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ 実施例２ ５０mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤８０７２３７ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩、００３／９７ １８％ 微結晶性セルロース ２０％ マンニトール ５７％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ 実施例３ ５０mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、 カリウム塩錠剤７３１７２５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 １８％ ラクトース ８１．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ 実施例４ ０．２５mgの５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２− キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオ ン、カリウム塩錠剤７２８６２５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ マンニトール ９８％ ステアリン酸マグネシウム ２％ 実施例５ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ 水素化植物油 ６．２５％ タルク ５％ α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ チル〕チアジアゾリジン−２，４− ジオン、カリウム塩の５０％ ラクトースＤＣＬ２１／マンニトール ２００ｇまで 粒子を、７０℃の水溶を用いて、Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎ １Ｌ ｈｉｇｈ
−ｓｈｅａｒミキサーで製造する。混合を３０００ＲＰＭで、チョッパー６００
０ＲＰＭで行い、その粒状化を約７０℃で行う。その熱い粒子をふるい１．２５
μｍのふるいにかけ、その冷たい粒子を１０００μｍのふるいにかける。そのグ
ライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）に２分、カードを加える。錠剤を、９mmパンチで
Ｄｉａｆ錠剤機を用いて製造する。
【００１９】 光に対して保護し、錠剤の外観を改良するため、錠剤をフィルムでコーティン
グする。 錠剤は以下のフィルムコーティング組成物でコーティングした。ここで、錠剤
の安定性に関して満足するものとして、５mg／cm2 の量のコーティング材料を選
択した： メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ｐｈ，Ｅｕｒ… 〜４．３４mg／錠剤 二酸化チタン、Ｐｈ，Ｅｕｒ… 〜１．７３ − 精製水、Ｐｈ，Ｅｕｒ… ｑ．ｓ． − タルク、Ｐｈ，Ｅｕｒ．（フィルムコーティング過程の終りに艶出剤として加
えた（０．５％ｗ/ｗの錠剤コア）。吸収された量は定量していない。
グする。 錠剤は以下のフィルムコーティング組成物でコーティングした。ここで、錠剤
の安定性に関して満足するものとして、５mg／cm2 の量のコーティング材料を選
択した： メチルヒドロキシプロピルセルロース、Ｐｈ，Ｅｕｒ… 〜４．３４mg／錠剤 二酸化チタン、Ｐｈ，Ｅｕｒ… 〜１．７３ − 精製水、Ｐｈ，Ｅｕｒ… ｑ．ｓ． − タルク、Ｐｈ，Ｅｕｒ．（フィルムコーティング過程の終りに艶出剤として加
えた（０．５％ｗ/ｗの錠剤コア）。吸収された量は定量していない。
【００２０】 実施例６ ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ ポビドン ７．５％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％ クロスカルメロースナトリウム １．５６％ タルク １．１％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ ラクトース３００メッシュ ２００ｇまで 粒子は、Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓ １Ｌ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅミキサーに
より製造する。乾燥混合を５００ＲＰＭで、チョッパー１５００ＲＰＭ並びに粒
化１０００ＲＰＭ及び２０００ＲＰＭで行った。湿潤粒化物をふるい１．２５μ
ｍにふるいがけし、乾燥粒化物を１０００μｍのふるいにかける。そのグライダ
ントを２分、カードと混合する。錠剤を９mmパンチのＤｉａｆ錠剤機により製造
した。
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ ポビドン ７．５％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％ クロスカルメロースナトリウム １．５６％ タルク １．１％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ ラクトース３００メッシュ ２００ｇまで 粒子は、Ｂａｋｅｒ Ｐｅｒｋｉｎｓ １Ｌ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅミキサーに
より製造する。乾燥混合を５００ＲＰＭで、チョッパー１５００ＲＰＭ並びに粒
化１０００ＲＰＭ及び２０００ＲＰＭで行った。湿潤粒化物をふるい１．２５μ
ｍにふるいがけし、乾燥粒化物を１０００μｍのふるいにかける。そのグライダ
ントを２分、カードと混合する。錠剤を９mmパンチのＤｉａｆ錠剤機により製造
した。
【００２１】 実施例７ 組成物：経口用粉末、１mg／ml，１００ml ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンカリウム
塩 ０．１０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ 使用前に９２mLの水で希釈。
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンカリウム
塩 ０．１０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ 使用前に９２mLの水で希釈。
【００２２】 実施例８ 組成物：経口用粉末、１０mg／ml，１００ml ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンカリウム
塩 １．０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ 炭酸ナトリウム、無水物、Ｎａ2 ＣＯ3 １５mg 使用前に９２mLの水で希釈。
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオンカリウム
塩 １．０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １０ｇ 炭酸ナトリウム、無水物、Ｎａ2 ＣＯ3 １５mg 使用前に９２mLの水で希釈。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/22 47/22 47/26 47/26 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベイベル，ヘレ デンマーク国，デーコー−3400 ヒレレ ズ，ティートゲンスバイ 19 (72)発明者 ヒョルス，ティゲ ボルプ デンマーク国，デーコー−3520 ファル ム，ソルバッケン ５ Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB01 CC21 DD28A DD29A DD38A DD41C DD45S DD59S DD67A EE16A EE32A EE38A EE39A EE53A FF04 FF05 FF06 FF09 FF36 FF51 FF63 4C086 AA01 AA02 BC85 GA07 GA10 MA03 MA05 MA35 MA37 MA43 MA52 NA03 ZC35
Claims (27)
- 【請求項１】 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４
−ジオン又はその医薬として許容される塩と、任意に医薬として許容される担体
と、 を含む医薬組成物。 - 【請求項２】 錠剤、粉末又はカプセルの形態である請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項３】 請求項１又は２に記載の組成物を調製するための方法であっ
て、 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその
医薬として許容される塩と、 １又は複数の医薬として許容される担体と、 の混合物を形成するステップを含む方法。 - 【請求項４】 請求項１又は２に記載の組成物を調製するための方法であっ
て、請求項３に記載の混合物を形成し、 そして該混合物を低水含有量の賦形剤と共に、直接、圧縮するステップ を含む方法。 - 【請求項５】 前記ステップが、低い水蒸気圧及び低い酸素圧下で行われる
ことを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。 - 【請求項６】 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４
−ジオン又はその医薬として許容される塩と、低水含有量の医薬として許容され
る賦形剤及び酸化防止剤と、 を含む医薬組成物。 - 【請求項７】 錠剤、粉末又はカプセルの形態である請求項６に記載の医薬
組成物。 - 【請求項８】 重量部で表現して、１００重量部の５−〔〔４−〔３−メチ
ル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル−
メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩の
１つ、並びに１〜１００重量部の酸化防止剤、及び次のもの： １００〜４００，０００重量部の無水ラクトース、 １〜１００重量部の酸化防止剤、 ５０〜５００重量部のアルファ化デンプン、 １０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース、 １０〜５００重量部のクロスポビドン、 １０〜５００重量部の二酸化ケイ素、 １０〜５００重量部の硬化植物油、 １０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース、 １０００〜１０，０００重量部のマンニトール、 １０〜５００重量部のステアリン酸、 １０〜５００重量部の二酸化チタン からなる群から選択される医薬として許容される賦形剤を含む請求項６又は７
に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 前記医薬として許容される賦形剤が、５−〔〔４−〔３−メ
チル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル〕メトキシ〕フェニル
−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその医薬として許容される塩
の一つの１００部当りの重量部で表して、 １００〜４００，０００重量部の無水ラクトース、 ５０〜５００重量部のアルファ化デンプン、 １０００〜１０，０００重量部の微結晶性セルロース、 １０〜５００重量部のクロスポビドン、 １０〜５００重量部の二酸化ケイ素、 １０〜５００重量部の硬化植物油、 １０〜５００重量部のステアリン酸マグネシウム、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 １０〜５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース、 １０００〜１０，０００重量部のマンニトール、 １０〜５００重量部のステアリン酸、 １０〜５００重量部の二酸化チタン からなる群から選択される請求項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 前記医薬として許容される賦形剤が、ラクトース及び／又
はセルロース微結晶、ステアリン酸マグネシウム又はタルクから選択される請求
項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 前記医薬として許容される賦形剤が、低い水含有量を有す
る請求項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 前記医薬として許容される賦形剤が、極めて低い水含有量
を有する請求項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 前記医薬として許容される賦形剤が、乾燥形態である請求
項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 前記酸化防止剤が、α−トコフェロール、γ−トコフェロ
ール、δ−トコフェロール、トコフェロールの豊富な天然源の抽出物、Ｌ−アス
コルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、アスコルビルパルミテート、
没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール（ＢＨＡ）又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）から
選択される請求項６又は７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 前記酸化防止剤がα−トコフェロールである請求項６又は
７に記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 甘味料、香味料、着色料及び滑剤からなる群から選択され
る少くとも１の慣用的な添加物と組み合わせた請求項１，２，６又は７に記載の
医薬組成物。 - 【請求項１７】 請求項６又は７に記載の組成物を調製するための方法であ
って、 ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン又はその
医薬として許容される塩と、 １又は複数の医薬として許容される賦形剤及び酸化防止剤と、 の混合物を形成するステップを含む方法。 - 【請求項１８】 請求項６又は７に記載の組成物を調製するための方法であ
って、請求項１７に記載の混合物を形成し、 そして該混合物を直接、圧縮するステップ を含む方法。 - 【請求項１９】 前記ステップが、低い水蒸気圧及び低い酸素圧下で行われ
ることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。 - 【請求項２０】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ９％ 微結晶性セルロース ２０％ ラクトース ６６％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２１】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 １８％ 微結晶性セルロース ２０％ マンニトール ５７％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ タルク ４．５％ を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 １８％ ラクトース ８１．５％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ マンニトール ９８％ ステアリン酸マグネシウム ２％ を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２４】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ 硬化植物油 ６．２５％ タルク ５％ α−トコフェロール ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オ キソ−３，４−ジヒドロ−２−キナ ゾリニル〕メトキシ〕フェニル−メ チル〕チアジアゾリジン−２，４− ジオン、カリウム塩の５０％ ラクトース ＤＣＬ２１／マンニトール ２００ｇまで を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２５】 次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．０９％ ポビドン ７．５％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．５％ クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）ナトリウム １．５６％ タルク １．１％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ ラクトース３００メッシュ ２００ｇまで を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２６】 使用前に９２mLの水で希釈する次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 ０．１０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン １０ｇ を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。 - 【請求項２７】 使用前に９２mLの水で希釈する次の成分： ５−〔〔４−〔３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニ
ル〕メトキシ〕フェニル−メチル〕チアジアゾリジン−２，４−ジオン、カリウ
ム塩 １．０９６ｇ マンニトール ２．５ｇ ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン １０ｇ 炭酸ナトリウム、無水物、Ｎａ2 ＣＯ3 １５mg を含む先の請求項のいずれか一に記載の医薬組成物。
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