KR100690311B1

KR100690311B1 - 새로운 제약 조성물 및 그것의 제조방법

Info

Publication number: KR100690311B1
Application number: KR1020017006782A
Authority: KR
Inventors: 위이벨헬르; 조르스티제보럽
Original assignee: 닥터 레디스 래보러토리즈, 인코포레이티드; 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2007-03-09
Also published as: AU1376200A; JP5524435B2; TWI235657B; IL179865A; NO20012673D0; IL143299A0; IL179865A0; BR9915835A; ZA200104261B; NO20012673L; HUP0104544A2; AU776299B2; JP2012144560A; EP1135127B1; ATE316376T1; UA75569C2; CA2352430C; US7439248B1; JP2002531404A; IL143299A

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온을 함유하는 새로운 안정한 제약 조성물을 제공한다.

제약, 조성물, 산화방지제, 부형제, 정제, 분말, 캡슐, 압축

Description

새로운 제약 조성물 및 그것의 제조방법{NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THE PROCESS FOR ITS PREPARATION}

본 발명의 주제는 유효성분으로서 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온을 함유하는 새로운 제약 조성물 및 그것의 제조방법이다.

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 및 약제학적으로 허용되는 그것의 염은 PCT 공보 WO97/41097에 개시된 바와 같은 인슐린 감지제로서 작용하는 타입2 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 발견되었다.

활성성분은 염기로서 또는 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 칼륨염으로서 존재한다.

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온을 기제로한 약 제제를 위한 여러가지 용액이 제안되었다.

본 발명의 목적은, 특히 고형 투여량 형태로, 개선된 안정성을 가진 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4- 디온의 제제를 위한 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염은 물의 존재하에 물과 접촉하여 분해될 수도 있다는 것을 발견하였다. 또한 분해는 산소의 존재하에 일어날 수도 있다는 것이 관찰되었다.

제1의 관점으로부터, 본 발명의 주제는 활성성분으로서 유효량의 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염중 한가지를 함유하는 특히 고형 투여량 형태의 투여량 형태 제제를 위한 제약 조성물이다.

본 발명은 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염중 한가지의 안정성이, 제품이 물을 함유하지 않는 부형제로 구성된다면, 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염과 산화방지제를 함유하는 제제에서 상당히 개선될 수 있다는 사실의 놀라운 발견에 기초한다.

본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용되는 염은 Li, Na 및 K 염과 같은 알칼리 금속염, Ca 및 Mg 염과 같은 알칼리 토금속염, 리신, 알기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린 등과 같은 유기 염기의 염, 암모늄 또는 치환된 암모늄염, 알루미늄염과 같은 염들을 포함한다. 염은 적당한 경우 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 할로겐화수소산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시 트르산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄술플리오네이트, 벤조산염, 살리실산염, 히드록시나프토에이트, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염 등인 산부가염을 포함할 수도 있다.

종래의 어주번트, 산화방지제 담체, 또는 희석제, 그리고 원한다면 약제학적으로 허용되는 그것의 산부가염과 함께 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온은 제약 조성물 및 그것의 단위 투여량의 형태로 놓일 수 있고, 경구 용도를 위해서 그것으로 충전된, 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고형물과 같은 형태로, 또는 사용직전 희석하는 경구용 분말과 같은 형태로, 직장투여를 위한 좌약의 형태로; 또는 질 용도를 위한 페서리로서; 또는 비경구, 경피, 코, 폐 및 눈의 용도를 위한 멸균 주입용 분말의 형태로 사용될 수 있다.

본 명세서와 청구범위의 골격내에서, 분말은, 물 중의 용액 및/또는 현탁액으로 하기 위한, 또는 다시 직접 또는 어떤 다른 적당한 수단에 의해 예를 들면 식품과의 혼합물로서 섭취하도록 하기 위한, 과립으로 되어 있든 아니든 성분들의 어떤 혼합물도 의미한다.

본 발명의 구체적인 특징에 따르면, 정제의 제조는 직접 압축으로서 수행된다.

또 다른 특징에 따르면, 이 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.

본 발명의 구체적인 특징에 따르면, 상기 인용된 산화방지제는 α-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 토코페롤이 풍부한 천연공급원의 추출물, L-아스코르브산 및 그것의 나트륨 또는 칼슘염, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트 (PG), 옥틸 갈레이트, 부틸화 히드록시 아니솔 (BHA) 및 부틸화 히드록시 톨루엔 (BHT) 중에서 선택된다.

현재 바람직한 구체예에 따르면, 산화방지제는 α-토코페롤일 것이다.

본 발명의 또 다른 구체적인 특징에 따르면, 희석제는 락토스 및/또는 미세결정 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 활석이다.

그러나, 어떤 다른 약제학적으로 허용되는 희석제는 희석제가 낮은 수분함량을 갖는다면 사용될 수 있다.

희석제의 양은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 물론 요구되는 최종 약제 형태에 의존한다.

일반적으로 말해서, 본 발명에 따르는, 정제 제제를 위한 조성물은 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 염중 한가지의 100중량부당의 중량부로 표시하여, 다음을 함유할 수 있다:

100 내지 400,000중량부의 무수 락토스;

1 내지 100중량부의 산화방지제;

50 내지 500중량부의 사전젤라틴화된 전분;

1000 내지 10,000중량부의 미세결정 셀룰로스;

10 내지 500중량부의 크로스포비돈;

10 내지 500중량부의 이산화규소;

10 내지 500중량부의 수소첨가 식물성 기름;

10 내지 500중량부의 스테아르산 마그네슘;

10 내지 500중량부의 히드록시프로필 메틸셀룰로스;

10 내지 500중량부의 히드록시프로필 셀룰로스;

1000 내지 10,000중량부의 만니톨;

10 내지 500중량부의 스테아르산;

10 내지 500중량부의 이산화티탄.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 부형제의 수분함량은 매우 낮다. 더 구체적으로는, 희석제의 수분함량은 제약 조성물의 수분함량을 최소화하기 위하여 매우 낮다. 락토스가 그것의 무수형태로 사용된다.

더 나아가서, 모든 부형제는 건조 형태로 적용될 수 있다.

제2의 관점에 따르면, 본 발명의 주제는 정제 또는 분말 형태의 약제 제제인데, 그것이 필요하다면 감미제, 향미제 및 윤활제 중에서 선택되는 적어도 한가지의 종래의 첨가제와 회합된 앞서 정의된 것과 같은 조성을 함유하는 것을 특징으로 한다.

이들 첨가제와 그것들의 양의 선택은 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명에 따르는 제약 조성물의 또 다른 제조방법은 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 한가지 이상의 산화방지제 및 다른 약제 부형제를 혼합하고 이어서 고전단 혼합기에서 멜트 과립화하는 것이다. 수소첨가 식물성 기름, 밀랍 또는 다른 저온 멜팅 결합제를 사용할 수 있다. 과립은 캡슐에 채워지거나 정제로 압축하거나 다른 약제투여량 형태로 사용될 수 있다.

더 바람직하게는, 적용되는 제조방법은 정제의 직접 압축인데, 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 한가지 이상의 산화방지제 및 직접 압축에 적합한 다른 부형제를 혼합하고 이어서 정제로 만든다.

제조방법의 여전히 또 다른 바람직한 구체예는 습식 과립화이고, 한가지 이상의 산화방지제 및 다른 부형제와 함께 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온의 습식 혼합에 의해 과립이 얻어진다. 물과의 접촉시간은 짧아야 하는 것으로 여겨진다.

가장 바람직한 방법은 직접압축을 포함하고 이로써 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온은 낮은 수증기압의 상태로 유지된다.

감미제는 소르비톨과 같은 천연 당 또는 삭카린 또는 아스파르탐과 같은 합성제품일 수도 있다.

선택된 산화방지제가 아스코르빌팔미테이트, 분말인 프로필갈레이트일때, 그것을 α-토코페롤 숙시네이트, 락토스 또는 미세결정 셀룰로스과 같은 적당한 부형제에 혼합하는 것이 유리하다.

본 발명을 또한 다음의 무제한적 실시예로 더욱 예시하기로 한다.

실시예1 내지 4에서 정제는 다음 과정에 따라 제조되었다.

활성 성분은 드럼혼합기에서 10분간 미세결정 셀룰로스와 혼합한다. 락토스를 첨가하고 2분간 혼합을 더 계속한다. 윤활제를 첨가하고 2분간 혼합을 더 계속한다.

실시예 1

25mg 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 정제 807227

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염, 003/97 9%

미세결정 셀룰로스 20%

락토스 66%

스테아르산 마그네슘 0.5%

활석 4.5%

실시예 2

50mg 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 정제 807237

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염, 003/97 18%

미세결정 셀룰로스 20%

만니톨 57%

스테아르산 마그네슘 0.5%

활석 4.5%

실시예 3

50mg 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 정제 731725

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 18%

락토스 81.5%

스테아르산 마그네슘 0.5%

실시예 4

0.25mg 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 정제 728625

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 0.09%

만니톨 98%

스테아르산 마그네슘 2%

실시예 5

수소첨가 식물성 기름 6.25%

활석 5%

α-토코페롤 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염의 50%

락토스 DCL21/만니톨 200g 까지

과립은 70℃의 수욕을 사용하여 Baker Perkins 1L 고전단 혼합기에서 제조한다. 혼합은 3000RPM에서 수행하고 초퍼 6000RPM이고, 과립화는 대략 70℃에서 수행한다. 뜨거운 과립을 체 1.25㎛를 통해 체질하고 냉과립을 체 1000㎛를 통과시킨다. 활택제를 카드와 함께 2분간 첨가한다. 정제를 9mm 펀치를 갖는 Diaf 정제기를 사용하여 제조한다.

빛에 대해 보호하고 정제의 외관을 개선하기위해 정제를 막으로 코팅한다.

정제를 다음의 막-코팅 조성물로 코팅하였고 이때 5mg/㎠ 의 코팅물질의 양이 정제의 안정성에 관하여 만족스러운 것으로서 선택되었다:

메틸히드록시프로필셀룰로스, Ph. Eur....... ∼4.34mg/정제

이산화티탄, Ph. Eur.............. ∼1.73 -

정제수, Ph. Eur............... 충분한 양

활석, Ph. Eur. (막-코팅 공정의 끝에 광택제로서 첨가함(정제 코어의 0.5%w/w)). 흡수된 양은 정량하지 않는다.

실시예 6

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디 아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 0.09%

포비돈 7.5%

히드록시프로필메틸 셀룰로스 1.5%

크로스카르멜로스 나트륨 1.56%

활석 1.1%

스테아르산 마그네슘 0.5%

락토스 300메시 200g 까지

과립은 Baker Perkins 1L 강력 혼합기에 의해 제조한다. 건조 혼합은 500RPM에서 수행하고 초퍼 1500RPM이고, 과립화 1000RPM 및 2000RPM이다. 습한 과립을 체 1.25㎛를 통해 체질하고 건조 과립을 체 1000㎛를 통과시킨다. 활택제를 카드와 함께 2분간 혼합한다. 정제를 9mm 펀치를 갖는 Diaf 정제기를 사용하여 제조한다.

실시예 7

조성: 경구 분말, 1mg/ml, 100ml

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아디아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염 0.1096g

만니톨 2.5g

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 10g

사용전에 92ml 물로 희석할 것

실시예 8

조성: 경구 분말, 10mg/ml, 100ml

만니톨 2.5g

히드록시프로필-β-시클로덱스트린 10g

탄산나트륨, 무수, Na₂CO₃ 15mg

사용전에 92ml 물로 희석할 것

Claims

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸린일]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염과,

무수 락토스, 미세결정 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸린일]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 100중량부당의 중량부로 표시하여, 100 내지 400,000중량부의 무수 락토스, 1000 내지 10,000중량부의 미세결정 셀룰로스, 10 내지 500중량부의 스테아르산 마그네슘인 것을 특징으로는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 정제, 분말 또는 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 건조 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 감미제, 향미제, 색소 또는 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 정제의 형태이고 정제는 직접 압축에 의하여 형성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀸아졸린일]메톡시]페닐메틸]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 9%

미세결정 셀룰로스 20%

무수 락토스 66%

스테아르산 마그네슘 0.5%

활석 4.5%

로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서, 정제, 분말 또는 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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제 10 항에 있어서, 정제의 형태이고 정제는 직접 압축에 의하여 형성되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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