TWI235657B - Stable pharmaceutical composition - Google Patents

Description

A7 1235657 ____B7______ 五、發明說明（| ) 本發明主體爲一種新穎藥學組成物，其含有作爲活性 成分的5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-_唑啉基]甲氧基] 苯基•甲基]四氫暖唑-2,4-二酮，及有關其製備方法。 5-[[4_[3-甲基氧基-3,4-二氫喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮和其醫藥可接受鹽，業經發現 可用來經由作用爲胰島素致敏劑（insulin sensitizer)而治療 第二型糖尿病，如在PCT公報WO 97/41097中所揭示者。 該活性成分係呈現爲其鹼或爲醫藥可接受的鹽，較佳 者爲鉀鹽之形式。 有多種方法經提出用以製備以5-[[4-[3-甲基-4-氧基一 3,4-二氫-2-_唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑·2,4-二酮 爲基礎的醫藥品。 本發明的目的爲提出一種新穎組成物以期製備具有改； 良的安定性之5-[[4-[3-甲基氧基-3,4_ —氨喹哩咐:基] 甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，特別是呈固體齊|j开多 者。 事實上經發現5-[[4-[3-甲基氧基-3,4-二氫喹卩坐咐 基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮和其醫藥可接受之 鹽可能在含有水及接觸到水時發生分解瑰象。再者也||胃 到可能在氧存在中發生分解。 因此，於其第一部份中，本發明的主體爲一種藥學，組 成物，其係用以製備含有-有效量的5-[[4-[3-甲基_4_氧基-3，心二氫_2·喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑_2,心二醒 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1235657 • A7 _______B7 ___ 五、發明說明（y ) 或其一種醫藥可接受鹽作爲活性成分之劑形且特別是固體 劑形。 本發明係以下面所述事實之發現爲基礎，亦即，5-[[4-[3-甲基I氧基-3，心二氫_2-喹唑咐基]甲氧基]苯基-甲基]四 氫噻唑义心二酮或其一種醫藥可接受鹽所具有的安定性， 可在含有5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧 基]苯基-甲基]四氫_唑-2,4-二酮或其醫藥可接受鹽及其抗 氧化劑的製備中獲得顯著地改良，假若該產品包括不含水 的賦形劑時。 形成本發明部分的醫藥可接受鹽包括下述鹽類：例 如，鹼金屬鹽如Li，Na和K鹽；鹼土金屬鹽例如Ca和 Mg鹽；有機鹼，如離胺酸，精胺酸，胍，二乙醇胺，膽鹼 和類似者，銨或經取代銨鹽，鋁鹽等。鹽類也可包括酸加 成鹽，恰當者爲硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，過氯酸鹽，硼 酸鹽，氫鹵酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯二酸鹽，檸 丰冡酸鹽，丁一酸鹽，.雙經萘酸鹽（palmoates)，甲院擴酸 鹽（methane-sulplionates)，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥萘甲 酸鹽，苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，甘油磷酸鹽，酮戊二酸鹽 和類似者。 < 5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4·二酮.，與習用的佐劑，抗氧化劑， 載劑，或稀釋劑，及合意時，其醫藥可接受的酸加成鹽， 可一起經安置在藥學組成物及其單位劑量之形式中，且以 彼種形式可以用爲固體，例如錠劑或塡充膠囊劑，或爲在 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線 A7 1235657 — _________ B7 _______ 五、發明說明（>；) 塡充著彼等要在使用之前刻才稀釋的口服粉末，全部都是 供經□服用者；或呈供經直腸給藥所用的栓藥形式；或供 經陰道使用的陰道栓劑；或呈無菌注射粉末形式供非經 腸’透皮’經鼻，經肺和經眼使用之形式。 於本發明說明書與申請專利範圍的架構內，粉末一詞 意指諸種成分的任何混合物，經造粒或未經造粒者，其意 欲以水溶液及/或懸浮液，或再度地，要供直接攝取或以任 何其他恰當手段，例如以與食品的混合物之形式使用者。 丰良據本發明一特性，錠劑的製造係以直接壓縮之方式 進行。 根據本發明另一特性，此組成物也含有醫藥可接受的 賦形劑。 根據本發明一特性，上述抗氧化劑係選自下列之中 者·· 生育酚，r-生育酚，（5-生育酚，富含生育酚的天 然來源之萃取物，L-抗壞血酸和其鈉鹽或鈣鹽，抗壞血醯. 基棕櫚酸酯，沒食子酸丙酯(PG)，沒食子酸辛酯，沒食子 酸十二烷基酯，丁基化羥基茴香醚（BHA)和丁基化羥基甲 苯(BHT)。 . 根據本發明一較佳實施例，該抗氧化劑爲〇：_生育酚。 根據本發明另一特性，該稀釋劑爲乳糖及/或微晶纖維 素，硬脂酸鎂，滑石。 不過’可使用任何其他醫藥可接受的稀釋劑，若稀釋 劑具有低含水量。 6 本紙適用？1^家標準（CNS)A4規格^^ χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線‘ 1235657 .A7 ___ B7___ 五、發明說明（今） 稀釋劑用量可由諳於此技藝者容易地決定且當然係決 定於所需的最後醫藥形式。 一般而言，符合本發明且打算供錠劑製備所用的組成 物在以每100份的5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉 基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻D坐-2,4-二酮或其一種醫藥可接 受之鹽的重量份數來表示時，該組成物可包含； 100至400,000重量份數的無水乳糖； 1至100重量份數的抗氧化劑； 50至500重量份數的經預膠凝之澱粉； 1000至10,000重量份數的微晶纖維素； 10至500重量份數的crospovidone ; 10至500重量份數的二氧化矽； 10至500重量份數的氫化植物油； 10至500重量份數的硬脂酸鎂； 10至500重量份數的羥丙基甲基纖維素； 10至500重量份數的羥丙基纖維素； 1000至10,000重量份數的甘露糖醇； 10至500重量份數的硬脂酸； 10至500重量份數的二氧化鈦。 、 根據本發明一較佳實施例，賦形劑的水含量係非常低 者。更特定言之，稀釋劑的水含量也很低以期減低該藥學 組成物的水含量。乳糖係以其無水形式使用。 再者，所有賦形劑都可以乾燥形式使用。 根據其第二部分，本發明主體爲一種藥學組成物，其 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 1235657 • A7 Γ__________Β7 __ _ 五、發明說明（< ) 劑或粉末形式’其特徵在於其含有前面所定義的組 流物且於需要時組合著至少一種選自下列之中的習用添加 ^ ·甜味劑，調味劑，色料和潤滑劑。 、彼等添加劑及其用量的選擇可由諳於此技藝者容易地 決定。 —本發明藥學組成物的另一製造方法爲將5-[[4_[3-甲基_ 4氧基-3,4-一氫-2-喔唑啉基]甲氧基]苯基_甲基]四氫噻唑_ ^4-一嗣’一或多種抗氧化劑和其它藥用賦形劑予以混 合’接著在高切剪混合器內熔融造粒。可以使用氫化植物 油’蠘類或其他低溫熔融黏合劑。該等顆粒可經塡充到膠 囊內，壓製成紅劑或用於其他醫藥劑形中。 更佳者’所用的製造方法爲直接壓製成錠劑，其中係 將5-[[4-[3·甲基氧基-3,4-二氫喹唑啉基]甲氧基]苯基_ 甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，一或多種抗氧化劑與適合直接壓 縮的其他賦形劑混合後，接著予以製錠。 又有另一較佳的製造方法爲濕式造粒，其中顆粒係藉 由將5_[[4-[3_甲基冰氧基_3,4_二氫_2_喹唑啉基]甲氧基]苯 基·甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，與一或多種抗氧化劑和其它 賦形劑一起予以濕式製九而得的。 ， 與水的接觸時間經設定必須非常短。 最佳的方法包括直接壓縮，其中係將5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑_ 2，夂二酮保持在低水蒸氣壓之狀況下。 甜味劑可爲天然糖類例如山梨糖醇，或合成產物例如 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

|裝--------訂---------線I A7 1235657 五、發明說明（b ) 糖精或阿斯巴甜（aspartame)。 當所選的抗氧化劑爲抗壞血醯基棕櫚酸酯或沒食子酸 丙酯，且其爲粉末之時，有利地可將彼等混合在恰當的賦 形劑例如α-生育酚丁二酸酯，乳糖或微晶纖維素之中。 本發明要用下列非無遺漏性實施例予以闡明。 於實施例1至4中，該等錠劑係根據下面的程序製備 成者： 將活性成分與微晶纖維素置於桶型混合器內混合10分 鐘。 加入乳糖並繼續混合兩分鐘。 加入潤滑劑並再混合兩分鐘。 實施例1 25毫克，5-「「4-「3-甲某-4-氣基-3,4-二氤-2-喹唑啉某1 甲氣基1苯某-甲某1四氣瞭唑-2,4-二酮，鉀鹽錠劑807227 5-[[4-[3-甲基氧基-3,4-二氫喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑_2,4·二酮 ，鉀鹽，003/97 9% 微晶纖維素 20% 乳糖 ^ 66% 硬脂酸鎂 0.5% 滑石 4.5% 實施例2 50毫克，甲基-4-氧某-3,4-二氣-2-喹唑啉某1 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線- 1235657 • A7 __ B7 ____ 五、發明說明（1 ) 甲氧基1苯基-甲基1四氫_唑-2,4-二酮，鉀鹽錠劑807237 5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽，003/97 18% 微晶纖維素 20% 甘露糖醇 57% 硬脂酸鎂 0.5% 滑石 4.5% 實施例3 50 S ’ — 4·-|-3，4·-_> -2-口¥$ 1 甲氧基1苯基-甲基1四氫It唑-2,4-二酮，鉀鹽錠劑731725 5-[[4-[3-甲基_4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 18% 乳糖 81.5% 硬脂酸鎂 0.5% 實施例4 0.25 毫克，甲某-4-氣基-3,4-二 二氣-2-喹晔啉某1 甲氣基1苯基-甲某1四氤喋唑-2,4_二酮，鉀鹽錠劑728625 5-[[4-[3-甲基_4_氧基-3,4_二氫I喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑_2,4-二酮.，鉀鹽 0.09% 甘露糖醇 98% 硬脂酸鎂 2% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1235657 _____B7_____ 五、發明說明（『） ΜΜ&Λ t[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4_二酮，鉀鹽 0.09% 氧化植物油 6.25% 滑石 5% α -生育酚 5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二 氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮鉀鹽 的50% 乳糖DCL 21/甘露糖醇 高達200克 該粒子係在Baker Perkins 1升高剪切混合器內以使用 7〇°C水浴來製造的。以3000 RPM及切碎機6000 RPM進 行混合，並在約70°C下實施造粒。將熱粒子用1.25微米篩 子篩析，在將冷粒子透過1000微米篩子篩析。用一梳理機 加入助流劑2分鐘。使用有9毫米的Diaf製錠機製造錠 劑。 爲了對抗光及改良錠劑的外表，可將錠粒予以薄膜塗 覆。 用下面的薄膜塗覆組成物塗覆錠粒’其中選用5毫克/ 平方厘米的塗料用量以達到令人滿意的錠劑.安定性： 甲基羥丙基纖維素，Ph. Eur. 〜4.34毫克/錠 二氧化鈦，Ph. Eur. 〜1·73毫克/鏡 純水，Ph. Eur. 適量 滑石’ Ph. Eur.(在薄膜塗覆程序結束日寸加入作爲抛 光劑(錠核的0.5%重量/重量）。吸收量未定量分析。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線一 1235657 δ7 • Α7 ____Β7____ 五、發明說明（彳） 實施例6 5-「「4-f3-甲基-4-氣某-3,4-二氤-2-喹唑咻某1甲氣某1苯 基-甲某1四氤噱唑-2,4-二酮，鉀鹽 0.09% 聚乙烯毗咯烷酮 7.5 % 羥丙基甲基纖維素 1.5 % 交聯羧甲基纖維素鈉鹽 1.56% 滑石 1.1 % 硬脂酸鎂 0.5% 乳糖300網目 高達200克 用Baker Perkins 1升強力混合器製造粒子。於500 RPM及切碎機1500 RPM進行乾混合並以1000 RPM和 2000RPM造粒。將濕粒通過1.25微米篩而將乾粒通過 1000微米篩。用梳理機混入助流劑2分鐘。再以Diaf製錠 機用9毫米打孔器製造錠劑。 實施例7 組成： 口服粉末，1毫克/毫升，1〇〇毫升 5-[[4-[3_甲基氧基_3,4-二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 0.1096克 甘露糖醇 2.5克 羥丙基環糊精 10克 使用前用92毫升水稀釋。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- ^ A7 5-[[4_[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫喹唑咐基]甲氧基]苯 甲基]四氫_唑-2,4-二酮，鉀鹽 1.096 克 甘露糖醇 2.5克 羥丙基-/3-環糊精 10克 碳酸鈉，無水，Na2C03 15毫克 使用前用92毫升水稀釋。 1235657 _B7 __ 五、發明說明（Γ) 實施例8 組成： 口服粉末，10毫克/毫升，100毫升 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂·-------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1235657 六、申請專利範圍 1·一種穩定的藥學組成物，其包括5-[[4-[3-甲基-4-氧 基二氫冬喹唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮或其藥學可接受之鹽， 及藥學可接受之賦形劑， 其中該藥學可接受之賦形劑係選自下列： 1〇〇至400,000重量份數的無水乳糖， 1000至10,000重量份數的微晶纖維素，及 10至500重量份數的硬脂酸鎂，及滑石 其係以每100份5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-喹 唑啉基]甲氧基]苯基-甲基]四氫噻唑_2,4-二酮或其藥學可接 受之鹽的重量份數表出的。 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係呈錠 劑，散劑或膠囊劑之形式。 3·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列= 5-[[4-[3_甲基冰氧基_3,4_二氫冬喹嗖咐基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽， 9% 微晶纖維素 20% 乳糖 66% 硬脂酸鎂 0.5% 滑石 4.5%。 4·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列： 5-[[M3-甲基I氧基_3,4·二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 ^--- 諳 先 閲 讀 背 面 I

訂

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1235657 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 甲基]四氫噻唑-2,4-二酮 ，鉀鹽， 18% 微晶纖維素 20% 甘露糖醇 57% 硬脂酸鎂 0.5% 滑石 4.5% 〇 5.如申請專利範圍第1 或2項之藥學組成物，j 下列： 5-[[4-[3 -甲基-4-氧基-3,4-二氫-2-嗤Π坐琳基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 18% 乳糖 81.5% 硬脂酸鎂 0.5%。 6. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列= 5-[[4_[3-甲基氧基-3,4_二氫喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 〇.〇9〇/0 甘露糖醇 98% 硬脂酸鎂 2%。 7. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列： 5-[[4_[3-甲基_4_氧基_3,4_二氫_2_喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 0.09% 氫化植物油 滑石 α-生育酚 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6.25% 5 % •[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4-二氫-2· 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1235657 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 喹唑琳基]甲氧基]苯基-甲基]四氫暖唑-2,4-二酮，鉀鹽的 50% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 乳糖DCL 21/甘露糖醇 高至200克。 8.如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列= 5-[[4-[3-甲基-4-氧基-3,4- 一^氨-2-嗤Π坐咐基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 0.09% 聚乙烯毗咯酮 7.5 % .羥丙基甲基纖維素 1.5 % 交聯殘甲基纖維素鈉鹽(Croscarmelose sodimr〇l .56% 滑石 1.1 % 硬脂酸鎂 0.5% 乳糖300網目 高至200克。 9·如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列： 5-[[4_[3-甲基I氧基二氫-2-喹唑啉基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2，心二酮，鉀鹽 0.1096克 甘露糖醇 2.5克 羥丙基環糊精 10克 且於使用前用92毫升水稀釋。 10.如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其包括 下列： 5-[[4-[3_甲基_4-氧基-3,4-二氫喹唑咐基]甲氧基]苯 基-甲基]四氫噻唑-2,4-二酮，鉀鹽 1.096克 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1235657 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 甘露糖醇 羥丙基環糊精 碳酸鈉，無水，Na2C03 且於使用前用92毫升水稀釋 2.5克 10克 15毫克 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1235657 申請曰期 化./2」 案 號 勸 1·?“ / 類 別 Αέ! C 7%ΐς , (Ιϋη (以上各欄由本局填註）

4不年、mj ._ A4 I C4 雲!專利説明書 -、ί明名稱 新型 中 文 穩定的藥學組成物 英 文 STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION 姓_ 名 ⑴赫爾韋貝爾 (2)提格波魯普希歐斯 一 發明 一、創作 國 籍 丹 麥 住、居所 (1)丹麥DK-3400希勒羅德，泰根斯街19號 ⑵丹麥DK-3520法倫，索貝肯5號 姓 名 (名稱） ⑴諾佛.儂迪克股份有限公司 (2)瑞迪博士硏究基金會 國 籍 ⑴丹麥 ⑵印度 三、申請人 住、居所 (事務所） (1)丹麥2880,貝格史法爾德,諾佛路 ⑵印度500 016, A. P.希德拉貝德，安梅培7小27 代表人 姓 名 ⑴凱琳諾文尼爾森 (2) A.文卡德史瓦盧 -3- 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

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