CN1531421A - 口服给予的液体药物 - Google Patents

Abstract

一种口服给予的液体药物，其中在使用时，将固体单位剂型加入液体，其中的单位剂型包括可溶于液体的基片和含药用有效量的颗粒药用活性物质。在使用时，该单位剂型被加入液体中，无需测量液体，为提供口服给予的药用有效量的物质，要服完全部液体。

Description

口服给予的液体药物

本申请对1998年9月25日提交的临时申请序号60/101897的优先权提出了权利要求。

本发明涉及口服给予的液体药物制剂及其制备和用途。本发明还涉及儿童口服的液体药物制剂。

很多情况下，希望和/或需要以液体形式给药。一般说来，使用这些液体药剂时，药剂师先用液体载体制备药用活性物质的悬浮液，并将该悬浮液置于一合适容器中。使用时，该制剂的使用者用茶匙或滴管从容器中取出该液体，茶匙或滴管以合适的剂量“量取”供口服给予的悬浮液的量。比如，在口服给予液体抗生素的情况下，该抗生素被制成干燥混合物。当要求组成和配制这类制品时，药剂师往往将容器靠在坚硬表面上轻拍，以分散容器底部的混合物。然而，若处理不当，药物便会在容器底部结块，这会造成给予病人低于有效剂量(sub-potent dose)的药物。一旦容器中的药物松散开来，药剂师就着手加入标有指定量的净化水。如要求达到合适的药物浓度每单位剂量，则药剂师向该粉末中加入准确量的纯净水是重要的。一般说来，因为自来水的稳定性问题，需用净化水将目前市售的干燥药粉制成口服悬浮液。另外，药用悬浮液不稳定。目前配制的悬浮液一般超过7-14天的货架期可能会出现这种不稳定性。

这样制备的悬浮液含有多个单位剂量，并因而在使用时，服药者从容器中取出确定量的悬浮液。容器一般规定了待用的单位剂型，这是一种方便的定量方法如5毫升或一茶匙。然而，茶匙往往容量不定，且茶匙的容量在某种程度上是不精确的。分发药物或服用所述液体者往往不能准确地取出一茶匙药。

因此，由于药剂师制备的悬浮液或病人取了不准确量的悬浮液可能引起病人接收药量的变化。

根据本发明的一个方面，提供了一种药用组合物及用液体载体制备口服药用组合物的方法，这使得在液体载体中，口服药用活性成分或物质的剂量的配方和配制更准确。

根据本发明的一个具体实施方案，提供一种在使用时加入药学上可接受的液体如水的固体单位剂型，由于药用活性物质以药物有效量出现在基片上，其中的单位剂型由基片和淀积在该基片上的颗粒药用活性物质组成。所述基片为一种在液体中快速崩解形成适于口服的溶液或悬浮液的物质。使用时，所述固体单位剂型照这种方式加入液体中，而且，使用时可无需测定液体载体的量而以药用有效剂量口服给予药用活性物质。因此，所述固体单位剂型含有需要量的药用活性物质，并且当它加入液体中时，基片迅速崩解，而粒状的药用活性物质溶于或悬浮于液体中。所述液体可包括糖浆或其它甜味剂，以增加该液体和药用活性物质的可口性。由于固体剂型含有所需量的药用活性物质，需服用全部量的液体，而无需测定液体的量来调配合适的剂量。药用活性物质可含有一种或多种药用活性剂。

在一个优选的实施方案中，在所述的固体单位剂型中，药用活性剂或物质作为一层与基片分开的且不同于基片的物质淀积到基片上。在一个特别优选的实施方案中，药用活性剂或物质不与非药用活性物质混合而是作为独立的且不同的一层淀积到基片上。因此，固体单位剂型中的药用活性剂或物质不与其它物质混合。

在另一个实施方案中，少量的一种或多种口感改进剂可以与药用活性剂一起淀积于基片上。

优选基片溶于药学上可接受的液体如水，并更优选快速溶于其中。作为可用于本发明的基片的代表性实例可以提及的有：明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羧甲基纤维素和琼脂。然而，要明白的是，本发明的范围不限于这些基片。

所以，根据本发明的一个方面，提供了一种药用组合物，它为一种包括可快速溶于药学上可接受的液体如水的基片和作为独立的或不同于基片的一层淀积于该基片上的颗粒药用活性物质的固体单位剂型，其中的药用活性物质以要求的单位剂量存在，从而，在使用时，所述的单位剂型可加入液体中以便口服给予液体载体中的药用活性物质。

根据另一个方面，所述的药用组合物可给予儿童患者，即不大于12岁的患者，其中存在于所述固体单位剂型中的药用活性物质的量既是药物有效单位剂量又是适于向儿童给药的量。

根据另一个方面，所述的药用组合物可给予老年患者，即大于70岁的患者，其中存在于所述固体单位剂型中的药用活性物质的量既是药物有效单位剂量又是适于向老年患者给药的量。

本发明尤其可用于抗生素和/或抗病毒药和/或抗真菌药和/或抗感染药的给药，然而，本发明的范围不限于此。在一个特别优选的实施方案中，本发明针对儿童给予抗生素，其中的单位剂型含有适于向儿童给药的、药物有效量的抗生素。

根据本发明的一个优选实施方案，根据本发明的口服固体单位剂型(其被加入到药学上可接受的液体如水中)最好通过将活性成分直接淀积于合适的基片上的方法，优选静电沉淀的方法来制备药学上可接受的。因此，例如，药用活性物质被静电沉淀到基片上，该基片优选快速溶于药学上可接受的液体如水中。在一个优选的实施方案中，相同或相似于基片的原料的覆盖层(cover sheet)可盖在基片上的药物上面，并与基片一起密封。在另一替代方案中，如果不采用覆盖层，则基片可碾压成最终剂型。

淀积在基片上的药品或药物可进一步加工以得到给定形状或规格的最终剂型。

使用时，将固体单位剂型加入液体如水中，考虑到固体单位剂型含有需要量的药用活性原料，患者可得到准确的剂量，前提是加入了所述原料的所有液体都应服用光，并且无需通过测定形成液体药物制剂控制液量来得到这样准确的剂量。根据本发明的一个实施方案，多个固体单位剂型被放于一合适的包装物中，如容器、泡罩包装等，并附有注明使用时将该固体单位剂型加入液体如水中及吞服量的使用说明书。根据本发明的一个优选的实施方案，本发明的固体单位剂型被包括在含有多个这类单位剂型的包装物中，且每一单位剂型的剂量与预定量相差不得超过约5％。

如上所述，根据一个优选实施方案，将要进行包装并随后加到药学上可接受的液体如水中的口服固体单位剂型，通过静电沉淀方法来制备，其中粉末状的药用活性成分被加在适当基片上。用附图来说明制备这类单位剂型的优选实施方案。

                 图的简要说明

图1为根据本发明的一个实施方案制备产品的系统的平面示意图；

图2为用来承载基片以形成本发明实施方案的单位剂型的、自动操作的静电卡盘的侧视剖面示意图；

图3为图2的卡盘在2-2线处的侧视剖面图；

图4为用于图2和3的实施方案的垫片的平面图；

图5为层压台处本发明的包装形成过程的侧视剖面示意图；

图6为未装垫片的图2的静电卡盘的前表面的平面图，它表示出露出通孔和活性粉末/颗粒的收集区的卡盘的表面；

图7为图6卡盘的后表面的平面图，它表示出与用来激励粉末收集电极的激励电子设备(未表示出)相配合的寻址电极；

图8为连在自动操作接收端上的卡盘的底部平面图；

图9为未装卡盘的接收端的平面图；

图10a、10b和10c为可用于图2、3、6、7和8的静电卡盘实施方案中的粉末/颗粒吸引电极的不同实施方案的剖面示意图；

图11A为反映淀积干粉的量的漫反射系统示意图；

图11B为反映淀积干粉/颗粒的量的光学表面轮廓测定(opticalprofilometry)系统的示意图；

图12说明可分别通过图11B和11A的光学表面轮廓测定系统和漫反射系统来测定的基片；

图13是用来解释本发明原理的坐标图；

图14为在图1实施方案的检测工位(station)上的检测阵列(array)的平面示意图；

图15为向浮动焊垫电极(floating pad electrode)提供交流置(biasing)电荷和淀积感测的电路示意图；

图16为用于解释图15的原理的波型图；和

图17为提供交流偏置电荷和淀积感测的电路示意图。

参考图1，制备单位药物或诊断剂型5的系统24包括一自动工作平台26，在其中制备出产品剂型5，其中干粉/颗粒淀积于基片上。工作台26处于热塑塑料如丙烯酸酯、面板28并包括顶板(未表示出)组成的包围外壳中。工作台26包括基片进料/出料工位30a、30b和30c，为了后面的使用或加工，将装配好的基片组件32和34放入其中。工作平台26包括对准工位44、采用剂量测量装置50的测量工位48、淀积工位52和层压工位54。

比如，在工位30b和30c的装配好的基片组件32包括带8×12行阵列的下凹部8的长方形覆盖层基片36。组件32包括固定基片的金属框(未表示出)如铝片。该框包括导孔(guide holes)(未表示出)。该导孔与图1a的进料/出料工位30b和30c的导向销(未表示出)和在层压工位54的自动机械56的自动头相配。基片36形成了图1的覆盖层(cover)4。

工位30a的基片34各形成图1的基底(base)6。组件34的基片与基片36的区别在于组件34的基片没有形成下凹部。组件34的基片也附在框如框38上。这些框通过其导孔与进料/出料工位30a和对准工位44的导向销(未表示出)相配合，对准工位44将框38与测量工位48的自动机械46的自动头对齐。

为提供粉末/颗粒淀积至组件34基片上的准确方法，对准工位44将基片组件连接到与之相配的装在测量工位48上的自动采集机械46上。测量工位48包括一带测量窗(如玻璃-未表示出)的剂量测定装置50。工作平台26包括一粉末/颗粒淀积工位52和一装有第二自动机械56的层压工位54。自动机械46取出并传送基底6基片组件34，而自动机械56从相应的进料/出料工位取出并传送覆盖层4基片组件32。

加入的粉末/颗粒从也是在密封壳(controlled enclose)内的粉末/颗粒进料装置60传送输到自动机械平台淀积工位52。环境控制器62通过控制温度、压力和湿度来控制工作平台25和装置60的环境。计算机和控制器62操纵粉末/颗粒进料装置、工作平台26的自动机械并通过装置50在工位48进行测量。

淀积工位52包括一环绕着带开口的淀积室69的垫片67，淀积时粉末/颗粒通过该开口被迫流至组件34的上覆(overlying)基片上。

比如，工作平台26的自动机械可以Yaskawa RobotWorld的线性Motor Robot为基础。该自动机械被连在轨道(未表示出)上，以通过x-y线性步进电机(未表示出)提供x-y方向的运动。为附在机械头(未表示出)上的基片接收器能在垂直于x-y平面的z轴方向上运动，每个自动机械带有伺服控制的伸缩式器件(未表示出)。自动机械46有一附有图2和3的静电卡盘的图2、3、8和9的接收头64。自动机械56的上部附有用来在层压工位54层压覆盖层4和基片6的基片的超声波焊接装置。

自动机械46和56也有用来提供伺服控制以转动各自的机械头和接收器(如在x-y平面上的接收器64)的控制组件。80psi压力下的压缩空气或其它气体以8SCFM的流速驱动机械头。

如上述申请(序列号为09/095321)“紧固平面基片的装置”中的实施例的方法所述，用静电-真空卡盘68固定接收器64。将真空管、压力管和传感器的监测管(未表示出)固定到接收器64上，以向卡盘提供操作源。有大量的管线要固定到接收器64上，所以要选择或改进该机械以调节这额外的重量。

工作平台26通过固定着壁面28的机座66成框架。在工作台26中的气体可为空气或某种惰性气体。

接收器64有控制和操纵卡盘68的电路。图6表示带有一些贯通的相间小孔ECH(为一些狭槽或象狭槽的小孔的线性排列)的静电卡盘68的上表面。这些孔ECH如所示般以一定的间距排列在卡盘68的外围。这些通孔ECH的其它排列方式图示于上述申请序号09/095321中。通过电极形成的粉末/颗粒收集区CZ处于由绝缘材料制得的表面70上。

图7表示带寻址电极74的卡盘68(形成收集区CZ的各排电极通过它与激励电子仪器(未表示出)相连)的后表面72。电接接触极板76为电压源的连接提供接触点，以控制在各淀积区的粉末/颗粒的淀积量。

接触极板76和通过电极74相连的收集区CZ(图6)被排成8列(78)、每列有12个收集区，比如，每个收集区与基底基片6(图1)上的淀积位置相对应。每个接触极板76可接收独立于其它接触极板电压的电压，以分别控制在给定列的收集区上粉末/颗粒的淀积量。寻址电极可以不同的模式安放以进行不同模式的控制。每个接触极板上的电压在收集区CZ的相应电极上产生静电场。该场将活性成分的粉末/颗粒吸引到相应基底基片6上并同时保持基片6水平于卡盘。

图10A-10C说明可用于本发明的收集区CZ的静电卡盘的特点。图10A中，保护电极(也称作以优选偏置为基准的“接地电极”)用绝缘材料A22衬底，绝缘材料可包括，如，Kapton，DuPont de Nemours为某种聚酰胺薄膜的注册商标。Kapton材料可以蚀刻、冲压和激光钻孔，并用于形成多层聚酰胺膜绝缘层。

粉末/颗粒吸引电极A23伸出吸引平面基片A40的、比如0.001英寸(0.0254毫米)厚的表面，并可从形成静电接触的对面伸出。形成卡盘的绝缘膜A22的宽度d比如为0.01英寸(0.254毫米)，这令卡盘68较柔软。平面基片A40以相对紧密的配合关系覆盖在外伸的粉末/颗粒吸引电极A23上。真空卡盘与静电卡盘一起使用是最有效的。即，在卡盘内通过小孔(未表示出)直接于基片上施加真空以保持基片水平于卡盘。如所述般，颗粒吸引电极在将平面基片粘附到卡盘上起了作用。平面基片对静电卡盘的紧密粘附提高了粉末/颗粒在收集区淀积的可靠性。

图10B表示一个实施方案，其中贯通的小孔ECH在粉末/颗粒吸引电极A23处形成。图10C表示一个实施方案，其中附加的绝缘材料层C22将粉末/颗粒吸引电极C23与平面基片C40相分离。图10C的卡盘可被称作“垫穴卡盘(Pad Indent Chuck)”，比如，它用于少于每收集区CZ(假设收集区的直径约为4毫米)约100毫克的淀积。按图10A配置提供的静电卡盘可被称作“焊垫正向卡盘(Pad ForwardChuck)”，比如，它用于多于每收集区CZ约20毫克的淀积，假定收集区的直径约为4毫米，但对于高剂量淀积方面，焊垫正向卡盘比片式垫穴卡盘更有用。

图2中，接收器64优选包括电子设备护罩78、真空管线护罩80和垫片82。卡盘68最后通过定位销和对准孔与接收器64相连。真空管线护罩80有一传递低气压到卡盘68的贯穿孔ECH(图11)的通道84。低压通过进口装置86施加于通道84并穿过通道出口(未表示出)。因为卡盘68柔软并因而易于变形，而且因为重要的是在平坦表面淀积粉末/颗粒，因此提供一种装置使粉末/颗粒引电极与电压源相配合而不向卡盘68施加明显的变形压力。

配合销88提供了这种装置。配合销88的下销件88′(图3a)与在下销件88′(图3a)下部的电导粘附剂(如环氧树脂银)一起插入电子设备护罩78内、真空管路护罩80内和垫片82内的通孔中。下销件88′有一让过量粘附剂转转移至孔内的入孔(notch)90(图3b)。粘附剂将下销件88′粘附到电接触极板76(图7)上。配合销88的上部为与铰接器片94(图3)上的槽(未表示出)相配的标准电路板销。

垫片82(图4)有让低压(如真空)传递到静电卡盘68的通孔ECH(图6)的窄孔。另一组导孔(conduit holes)98让配合销88通过垫片82插入。优选垫片82至少能绝缘约2000-2500伏并在一个实施方案中用粘合剂覆盖在其两侧。厚度为0.004英寸(0.1毫米)并用侵蚀性橡胶基粘合剂覆盖在其两侧的符合这些要求的图表铜版纸可从Cello-Tak，Island Park，NY.得到。

接收器64可用耐用的非导电材料如Noryl聚合物(注册商标为GE)制造。Noryl工程塑料为改性的聚苯醚或聚苯醚和聚亚苯基醚树脂。通过掺入第二种聚合物如聚苯乙烯或聚苯乙烯/丁二烯对该材料改性。通过改变掺合的比率和加入其它添加剂生产各种品级的该材料。该材料表现出强分子间引力，具有极强的刚度且缺乏迁移性。该Noryl基的承载体为保持含有静电卡盘68表面的平坦表面收集区CZ提供坚实的支持，因为降低重量减少了自动机械46和56(图1a)的机械头上的负荷。比如，装有静电卡盘68的接收器64的表面优选平滑至±0.001英寸。

基片的框架38(图8)用来固定连着系统内各工位和机械头的基片。该框架也用于通过卡盘真空孔ECH(图6)将基片固定到卡盘68上。通过施加来自接收器64的真空，真空的释放将框架38固定到卡盘上。该框架38优选为铝制品。该框架约为200×300(毫米)，各边宽12.7毫米。框架38上的真空罩接收设备、接收器64上的高度可调真空罩(未表示出)和真空固件(未表示出)也可用来将框架固定到卡盘上。

图8表示附于接收器64底部(underside)100的卡盘68。静电卡盘68有可包括销或孔并通过配对销或孔将卡盘连到接收器64的对准结构40。在图9中，表示出底部100的接收器无卡盘68，表示了通道84和带销88导孔104的出口102。对准结构106被表示出且可为与卡盘68的孔或销相配的销或孔。

电子控制器与干粉末/颗粒淀积装置60结合为一个整体。该控制器与起通信板作用的接收器中的处理板(未表示出)相配。处理板接收来自控制器62(图1)中的中央处理器的指令，再将这些指令转发到接收器64的寻址电路板(未表示出)上。在一些实施方案中，接收器64中嵌入的处理器电路板(未表示出)也接收来自装在或附在静电卡盘68的传感器的数据并当即经译码转换成对任何施加到粉末/颗粒吸引电极A23-C23(图10A-10C)上电压的调整(对这些数据适宜的调整)。这些传感器介绍如下。

寻址电路板在收到来自板上(on-board)处理板(未表示出，在接收器64上)的信号后，发出偏置控制信号，直流或交流的，如约2000V的弱电流，以控制电极76(图7)的电压。于是根据给定的实施过程(implementation)将此电压加到电极的各列78或行或电极的各行中的粉末/颗粒吸引电极A23-C23(图10A-10C)上。图7中，寻址电极74可控制在收集区CZ(图6)的粉末/颗粒吸引电极的各个列。

来自寻址板的偏置信号可用来分开粉末/颗粒吸引电极的列或行、或仅使用单个的粉末/颗粒吸引电极。比如，有下述的传感器或基于先前淀积的、来自剂量测量工位50的数据，就可作出这样的调整，这表明出现了淀积量的不均匀分配。因此，收集区CZ的电压可有利地相应增加或减少。

图6和7的卡盘68有控制各列粉末/颗粒吸引电极A23-C23(图10A-10C)的寻址电极76。也可采用表现为控制曲线、控制电场或各收集区CZ的电信号。

寻址板最后带多通道同步输出信号，如方波或直流。这些信号可用不同宽狭的方波脉冲编码以识别带合适电压(用于控制粉末/颗粒的淀积量)的粉末/颗粒吸引电极或电极组。为驱动粉末/颗粒吸引电极，经接收器64(带多通道高压转换器(变压器或高压直流-直流转换器)，产生淀积控制电压，如200V或2500V或3000V(任一极性的))中的高压配电盘(high voltage board)(未示出)发出偏置控制信号。由于在接收器64中形成了较高电压，这些高压可与其它系统隔离。

中央处理单元控制器62(图1)接收来自多渠道的性能输入。该输入提供颗粒流进入和穿过淀积机械(包括进料装置60(图1))的速度、淀积在卡盘68上的颗粒的均匀程度及先前的淀积是否完全地符合要求的厚度值的数据。系统的各种参数，包括卡盘上各点的电压可根据该数据进行调整以提高性能。接收器64上的板上电子仪器提供使这些调整快速(on-the-fly)传送到粉末/颗粒吸引电极74(图7)的手段。

在接收器64上的电荷传感器128(图9)用来感测被吸引到电极A23-C23上的粉末/颗粒的电量。用虚线示意性表示的传感器128监测粉末/颗粒的淀积量，并在引言部分提到的同时待审的申请序号09/095425中作了详细描述。该申请描述了用脉冲(交流)电势波形使静电卡盘加偏压，以将粉末/颗粒收集到例如基片上。这种形式的偏压解决了在导电基片上收集粉末/颗粒的问题，因在对静电卡盘加任何给定的偏压电位后，导电基片上的粉末吸引电场会迅速衰减。粉末/颗粒吸引电极采用交流偏置波形也解决了淀积感测时的另一个长期存在的问题。在淀积检测时，一个或多个收集区的粉末/颗粒的积聚被密切监控，以调整淀积过程，从而得到比如精确的药物剂量或诊断剂量的单位量。该监控可以是光学的，或可在收集区接传感器，利用“板上”电荷传感器来测量累积的电荷。通过经验性的数据收集，可使累积的电荷与实际的带电淀积联系起来。在干燥粉末/颗粒淀积过程中，这种剂量监控通常是一个非常困难的任务，尤其是对那些低于1毫克的剂量来说。

这种困难不在于测量装置不可获得-现代固体装置，尽管昂贵，但可作如此精密的测量以至于噪声电平只相当于几千个电荷量产生的电压。困难却在于各种实际和环境因素使电荷感测灵敏度降低了2至3个数量级。对于准静态直流偏置球状物(淀积粉末/颗粒)输送卡盘，板上电荷感测尤为困难。通过用不同的电位在聚丙烯薄膜基片的淀积所得的数据表明，如果电位高于某个阈值，则淀积的剂量与偏压电位呈线性关系。数据表明，至少对某些传送机卡盘的阈电位为约100-200伏(直流)。

图15，表示由静电卡盘和基片提供的电路的一种可能的等效电路图。对应于该等效电路的卡盘和基片包括一用于产生球状吸引电场的平面球状电极(planar bead electrode)。平面的第一绝缘层固定于球状电极的底面。采用任何已知的技术如层压、粉末沉降或薄膜沉降将该绝缘层平行地加到或固定到球状电极上。绝缘材料可包括10-20密耳厚的Pyrex7740玻璃(Corning公司)或聚酰胺树脂。一平面屏蔽电极固定于第一绝缘层的另一面。后面的屏蔽电极包括一用于安装浮动焊垫电极(与后面的屏蔽电极共平面并被其包围)的缝隙。

等效电路至少为一个有浮动焊垫电极的收集区提供交流偏置电和淀积感测。浮动焊垫电极为一隔离的导体，它与粉末/颗粒吸引电极电容耦合，以便加到吸引电极上的偏压直接产生发源于浮动焊垫电极的粉末/颗粒吸引电场。除密切监测外，一般一个或多个收集区只专用于感测，或也可用于一般用途。通过测量随着带电粉末/颗粒被收集在收集区内而出现的吸引电势V_CZ的降低，可测出淀积电荷。通过掌握粉末/颗粒的平均的电荷/质量比q/m，可测出累积的淀积量。V_CZ可以在电荷收集器集电器电极的两端直接测量，但通常最好测量电容器如上述的浮动焊垫电极两端的电势。

通过上述浮动焊垫电极补充的耦合电容器会在收集区CZ的粉末/颗粒接触面上适度提供高保真复制电势，而且，图16中VCZ和Vpad的波形表明了这一点。在两种情况下，无论电荷收集器还是电荷耦合电容器电连接至单独的感测电容器上，在感测电容器两端产生的电压是电势VCZ的可靠指示器。

图中示意性表示了用静电计，如Keithly型号614、6512、617、642、6512或6517A静电计测量感测电容器两端的电压。一般说来，耦合电容器为任何与收集区的接触面电容耦合的电极。

问题在于，直流偏压会造成感测电容器两端电势的读取的持续漂移。该漂移来自于许多原因，大部分来自感测电容器的绝缘材料两端的自然漏电，也起因于基片或聚积在卡盘上的的颗粒组分的电荷泄漏。漂移也可由噪声因素如散粒噪声、Johnson(l/f)白噪声、热噪声、电流噪声、摩擦电噪声、压电噪声、放大器噪声和电磁感应噪声引起。参见Paul Horowitz Winfield Hill的《电子学技术》第二版，剑桥大学出版社，1989，ISBN0521370957。

如与收集区收集的实际电荷相比这种漂移较大，则用作剂量或淀积测量工具的电荷传感器的精确度可能过低，因而不可接受。。采用本文公开的交流偏置波形将漂移的出现降到最低限度，这种降低与上述方式类似，可避免粉末收集区上电荷耗散而“漂移”，从而便利于收集电荷的精确测量。图15中，交流偏置源可以是上述同一偏置源，通过粉末/颗粒吸引电极施加或控制交流偏置电位源。如果将其直接连到所示的感测电容器上，则它与浮动焊垫电极或收集区电交替耦合。

比如，若感测电容器选为0.1μF，且粉末/颗粒的q/m为10μ C/g，则电荷收集/耦合电容器上100Mv的信号变化相当于3毫克的粉末/颗粒实际淀积量，这样则99毫克实际剂量将产生3.3Mv的可测电压变化。若误差容限为5％，相应的本底不可预见噪声影响也不能超过160μV。这可以通过精心屏蔽和接地设计来达到。最好将电荷收集器与卡盘设计成一整体以确保相关关系的一致性。

事实上，Vg采用交流偏压波形以避免基片上的电荷耗散所得到的益处同样可利用来大大降低电荷感测电路中的漂移。

图17中，更可能的等效电路提供交流偏置电荷和淀积感测。该电路通过将交流偏置源与静电计、感测电容器或电荷收集器/耦合电容器分开来减少噪声。所有这些元件均对关键的噪声很敏感。交流偏置源连在变压器T的初级绕组上。以这种方式，只有由Vg产生的周期性磁场(不是Vg本身)被引入该图右侧的敏感元件。变压器T的次级绕组被连接到稳定泄放电阻R的两端，用一极(即偏置极BP)连到电荷收集器/耦合电容器，在另一极(感测电容器)接地。静电计可如所示测量感测电容器对地的电压变化。

这两个接地点可相接以进一步减少电磁噪声。变压器可以是所讨论的升压器，这样为升压器提供的及为颗粒吸引电极提供的复杂AC偏压波形可以以低成本产生。比如，升压比可为50。这大大减少了漂移并使累积电荷的检测更加准确，而原先的100微微安或更少的耦合电流使得漂移和噪音成为问题。如需要，变压器T可为隔离变压器，其中的初级和次级绕组用法拉第笼隔开。这可防止初级和次级绕组之间的耦合，其中的初级绕组当作一块电容器极板，而次级绕组作为另一电容器极板。

改进了信号与漂移之比，感测的电荷可大大减少。可用1000PicoF电容器代替原先的0.1μF电容器作为感测电容器来测量。而且，通过将单独的AC偏压用专用导线、电极和总线等直接传送到集电器/耦合电容器上，可使图15和17的交流偏置源与卡盘上的交流波形偏压Vg中分离。这种分离的交流偏压可以是与Vg匹配或失谐的频率，以确保电荷集电器/耦合电容器的性能与实际淀积有一致相关关系。

总之，这些技术也允许Vg偏压的电压峰值比先前可能的峰值高得多。采用8000分子量的聚乙二醇作基片，曾用过2KV的偏压峰值。重要且需记住的是可用任何种类的粉末/颗粒(球)输送卡盘，包括那些用直接暴露于粉末/颗粒(球)接触面的偏压电极运作的卡盘。

组件34的基片必须在淀积时保持平整。要做到这一点，要向如图10A的卡盘的绝缘层A22施加静电力，以使基片层贴在卡盘的参照表面上。或者，真空孔(未示出)也可用来保持基片绝缘层的平整。比如，参见前述申请序号09/095321。为使淀积粉末/颗粒的厚度及其体积控制在要求的范围，A22层的平整是重要的。

比如，在收集区CZ(图6)所淀积的粉末/颗粒与预定量相差不大于5％是重要的。虽然该值的变化或多或少取决于要淀积的药物或诊断剂，但一般说来，与淀积粉末/颗粒的预定量约5％的差别是完全可以用于大部分场合的。虽然粉末/颗粒实际淀积时这样的差别可能会超过，但测量工位提供了在每一收集区CZ淀积的粉末/颗粒层非破坏性的实测量(即，在某一面积上的厚度)。

这些值被贮存于存储器中并显示出来(显示器未示出)以便选择性地放弃超过或低于要求范围的任何单位剂量或诊断剂型。在本实施方案中，可鉴别并在后续工艺步骤中放弃淀积粉末/颗粒的特殊列，如果该列的任何区域超出了要求的范围的话。

淀积手段可以是任何已知的粉末/颗粒淀积方法。优选公开于前述申请序号09/095246中的手段。然而，也可采用前述的美国专利和申请的淀积方法。以前的淀积通过一施加偏压的导管加入粉末/颗粒。该偏压提供粉末/颗粒所要求的极性电荷。该管有足够的长度以对所有流经这里到淀积工位52的要求粉末/颗粒充电。颗粒经管嘴(未示出)流入室69中。

穿过带电金属控制栅格(未示出)的颗粒在粉末/颗粒上带有极性电荷以排斥粉末/颗粒。该栅格在靶(target)下约0.5-1.0英寸处，在极性粉末/颗粒上有每1/2英寸500伏的偏压。该作用是针对粉末/颗粒的，因为它们被卡盘上的静电力向上推向上覆的卡盘并推向后来接收粉末/颗粒的基片。

栅格也吸引具有错误(wrong)极性的粉末/颗粒。栅格可为由锯齿形的之字形路线形成的几条平行线或由多条线组成的栅格(未示出)。粉末/颗粒流的粉末/颗粒云集速度可通过测定在光发射器(未示出)如激光和光检波器(未示出)之间的光衰减来监测。该值被传送到控制器62(图1a)。

旋转挡板(baffle)(未示出)与淀积工位69的出口管嘴(未示出)相配合在栅格之前先分散粉末/颗粒，以便更均匀地将粉末/颗粒施加于基片6上。该叶板可包括三块等间距的径向延伸的旋转平面叶板支架(未示出)，该支架上安有穿了许多粉末/颗粒出口孔的水平叶片盘(未示出)。用每分钟约20psi和约2.5升的气体将粉末/颗粒加到管嘴。气体最好基本不含水、油和其它杂质，且最好是化学惰性气体如氮气或氦气。

叶板最好在粉末/颗粒进料管嘴的上方约1/4-1/2英寸处，1/2英寸横断面，使用1/4英寸的粉末/颗粒进料管嘴。旋转挡板的转速范围应为约5-25转/分钟，以提高云集到靶的粉末/颗粒云的均匀性。

为将粉末/颗粒加到文丘里进料阀(未示出)，粉末/颗粒可使用以例如10-约80RPM旋转的螺旋推进器(未示出)进料。该螺旋推进器由粉末/颗粒文丘里进料管来补充，它将来自螺旋推进器的粉末/颗粒拉出并同时推动粉末/颗粒通过喂料管到室69的管嘴。带文丘里槽(well)(基本上以直线传送来自向粉末/颗粒进料管喂料的立式螺旋推进器的颗粒)的改进文丘里进料阀，避免了落到文丘里槽底部的粉末/颗粒的堆积。可以使用简单气源代替文丘里管来推动粉末/颗粒。气流喷嘴使气压朝向进料粉末/颗粒的机械装置的出口。调节该气流喷嘴以消除出口处粉末/颗粒的聚结。

氮气可用于经文丘里管的进料粉末/颗粒。螺旋推进器和连着螺旋推进器的喂料管通过文丘里阀垂直相连。优选采用配在喂料装置上的振动器(未示出)来保持颗粒流动。也可采用其它颗粒进料装置，如齿轮机件(未示出)或应用于约3-4毫米直径面积的约2微克至50-100微克剂量的气流粉碎机(未示出)。

通过施加电势如1800伏电势于气流粉碎机上，可使感应感生电荷用于该气流粉碎机上。适用的粉碎机为Coltec Industrial Products，Inc的Plastomer Products Division of销售的TROST空气冲压喷射气流粉碎机。该粉碎机直接利用反向的压缩气流并以约2.0-2.2升/分钟的流速操作。

可通过摩擦充电给粉末/颗粒充电，当粉末/颗粒通过管道时，粉末/颗粒与进料管管壁相碰撞产生电荷。特氟隆，一种全氟聚合物，可用来使粉末/颗粒产生正电荷，酰胺基聚合物可用来产生负电荷。为使积聚在管路上的电荷最小，管道可用金属箔缠绕或用导电材料如石墨涂敷。

在感生电流方面，一部分进料管是不锈钢的，它由带接地的相反极的电源供应的一极产生偏压。带适量的偏压，可在不锈钢管内产生电场，以便经过该管的粉末/颗粒带上电荷。感应充电管的长度要确定在一足以保证产生所要求的电量的长度。在一个实施方案中，感应充电与摩擦起电一起使用。

通过上述接地方法释放的电荷可被监测以便于测量流向进料管(未示出)的粉末/颗粒。该数据可发送到控制器62(图1a)以修正淀积装置的各种参数。比如，电容器(未示出)可用粉末/颗粒充电喂料管串联起来以降低在充电喂料管中集中的电荷所产生的电位。1μF电容器对于1μC电荷将积聚1V电压。电容器的另一极接连着该电容器的静电计(未示出)可对所收集电荷作准确的测量。

在淀积工位未利用的粉末/颗粒经压差通过粉末/颗粒排空管(未示出)送回到粉末/颗粒收集器(未示出)。该收集器采用带偏压如+2000V或-2000V的叶板。不带电荷的颗粒通过与带一种极性的叶板碰撞而带电荷，并被带相反电荷的叶板收集。

例如由于比如来自电荷传感器的反馈数据或按照定时程序而停止淀积过程，涉及到降低粉末/颗粒吸引电极的电压(或脉冲电压波形图中波幅)，优选从2000V降到约400V，并关闭粉末/颗粒进料装置。适量的电压降低值随诸如基片、粉末/颗粒和采用的粉末/颗粒浓度的因素而变化。为在未吸引更多的颗粒积聚的情况下保持基片粘附于卡盘及颗粒粘附于基片，一般要选择电压。

剂量测量工位48包括测量厚度，即在基片109上淀积的粉末/颗粒量的装置50。可采用两种光测定方法：漫反射和光学表面轮廓测定法。漫反射采用可被粉末吸收的范围内的光源来表征粉末/颗粒。已发展出一种利用非吸收辐射的理论。该理论衍生出粉末层厚度的术语。相信从这种新理论中未取得商业性进展。申请人发现这种测量方法给出对淀积量(至少至某个量)的强相关，它随粉末/颗粒/颗粒的性质而变化，据认为与防止光透入下层的粉末量有关。漫反射基于使激光束或探测光束从粉末/颗粒表面以与镜面反射方向不平行的方向反射或散射。这种射散射光一般在各个方向均匀分布。表现出这一性质的剂量淀积被称为“朗伯辐射体”。这种性质是剂量重量测量的重要特性。

另外，朗伯散射和粉末/颗粒的光学性质之间的关系由Kubelka和Munk散射模型确定。用无吸引辐射来产生漫反射。典型辐射为由普通气体和如732.8、635和670毫米的二极管激光器提供的可见红光。当采用非吸引辐射及药剂淀积到一定厚度d时，Kubelka-Munk模型提供了公开在前述申请序号09/095246中的已知的关系。

在图11a中，漫反射测量装置108包括激光器110。当一束发自激光器110的低能量光辐射到淀积颗粒111上时，颗粒朝所有方向散射LHT。为产生相干激光要求激光通过光束分裂镜115聚焦。一参照光束探测器114帮助确定聚焦光束的质量和密度。散射光LHT被一排两个或多个探测器区113所捕捉。比如，可以有2-6或更多这样的区域。放大器(未表示出)可与探测器一起使用。探测器区出口连到商用交/直流转换器(未表示出)。采用与控制器62的中央电子处理机保持联系的、计算机控制的扫描仪116扫描产生的信号，以生成粉末/颗粒厚度断面图并由此测定淀积的剂量。确定淀积于基片上的原料量的其它方法也可采用，并都在本文所述的本领域的技术之内。

粉末/颗粒最好淀积于有镜状表面的基片上，且基片是有吸收性的基片，以使测量对来自基片背面的漫反射或接收器64表面的漫反射不敏感。

对药剂淀积量在50-400微克或高达750微克-1毫克范围内(3或4毫米直径粉末/颗粒淀积点取决于粉末/颗粒性质)的测量，非吸引区的漫反射提供了良好的准确性。在该实施方案中，粉末/颗粒淀积点直径可为约4-7毫米。该方法几乎可测量少于一个单层的粉末/颗粒。

如果淀积物多于一个单层，则探测光束必须部分穿透上层，而受下层反射的作用，以提供准确的测量。然而，由于它表现出朗伯特性，趋向于有一个对适当厚度的颗粒的限制，这取决于粉末/颗粒的特性。漫反射也是对在上述范围内剂量淀积物的物理均匀性的一种测量方法。

要对高于漫反射法可以准确测量的剂量范围进行剂量测量时，可以使用光学表面轮廓测量法。在图11b中，一激光束被聚焦在基片109a上的高剂量淀积物117上。该光以一个表示淀积层厚度的偏转角折射，该角度可通过三角测量计算。有点散射的折射光的相干性可在散射光被一个或多个位置敏感探测器119捕获之前通过透镜118来增加。用扫描仪116扫描从探测器输出的数据，以生成粉末/颗粒轮廓的断面图。

比如，表面轮廓仪可为共焦表面轮廓仪，意味着光通过透镜系统引向基片，且反射光至少部分透过同一聚焦系统，尽管反射光往往被反射到检测位点。适用的共焦表面轮廓仪包括日本Keyence公司或美国Keyence公司、Woodcliff Lake，NJ的Model LT8105，这些共焦表面轮廓仪通过小孔将光源聚焦，同理通过小孔使回光聚焦有助于确立焦点。在其中一个透镜上加上前后抖动运动，有助于在焦点处振荡，以识别最佳聚焦点。

在一个实施方案中，用狭缝取代针孔，用空间可分辨光探测器如电荷耦合器件(CCD)同时检索沿着基片的线性区域的多点的数据。在某些实施方案中，粉末/颗粒吸引电极的某些特性可能产生强反射，这些强反射可能会抵消建立基片基线表面的努力。然而，由于基片最好是均匀的，可以将这种反射归一化。一旦原料淀积到基片上，或其中的基片是完全不透光的，则可得到完全的反射(cleanreflection)。

为通过光学表面轮廓测定法获得准确性，优选进行基片109a的前剂量测定。光束在整个表面上扫描，通过三角测量确定表面距参照位置的高度。计算淀积前后距参照位置的高度的差别。该差别被认为是药剂重量所造成的。

对每列收集区CZ(图6)和每一收集区CZ的差别进行计算。控制器62将这些值贮存在存储器中，所述差异即为每一单位剂型测量结果。如果用非破坏性测试对每个单位剂量的实际量进行100％检验，当任何一个单一的单位剂量超出预定量的优选5％的值时，则这些用于制备和测量的每一基片的单位随后便可以被识别并选择性弃去。

因为干燥粉末/颗粒往往是良好的漫反射物，采用经过优化而适用于漫反射的光学三角测量系统是方便的。为了测定淀积前初始剂量的表面轮廓和以及确立淀积后测量时被检查基片的高度，基片109b的表面最好也是漫反射的。该表面也应是吸收性的，以便三角测量系统不会被来自基片的后表面或接收系统的反射所干扰。

为便于说明，只显示单一激光器110。然而，可以使用不止一个激光器来照射淀积位点不同面积的粉末/颗粒。为获得所需特性，散射光被最终扫描过的不同探测区所捕捉。

在某些实施方案中，淀积点被依次激发，例如将扫描器从第一个位点移至第二个位点等，并在扫描机件116的每次光源激发后表征粉末分布，直至所有淀积点被表征。

在其它实施方案中，同时激发一个以上的淀积点，并且同时扫描多个淀积点得到数据。在这种情况下，最好使条件优化，以减少同时被表征的临近点的干扰。比如，这可通过优化淀积点间的间距或通过交替激发不同淀积点的方法来实现。

要求激光器可在不同的方向移动。工业加工级(x，y)工作平台可有助于激光器在x，y方向上移动。用于工业用途的固体激光器如购自laserMax公司的LAS-200-635-5可用作激光源。检测器可为任何合适的检测器，最好是硅检测器，如由UDT Sensors公司(Hawthorn，CA)出售的检测器，或者，也可用大面积的太阳能电池。

往往希望将两种测量系统结合成一个系统，以便低剂量和高剂量测量都可进行，且剂量测量范围不受采用的任一单一方法的限制。

在图12中，基片109刻有条纹并可用于轮廓型和漫反射系统。刻有条纹的基片109的表面条纹向一个方向旋转。通过将三角测量系统以及与条纹方向正交的平面中的入射光束和反射光束定位，进行表面轮廓测量。因此该条纹在该测量中起漫反射面的作用。漫反射测量在有条纹的平面上进行。

理想地，条纹组织不在平行于它们本身的方向上散射光线，这样任何散射光均可归因于表面的粉末/颗粒。对这两种测量，可对基片染色，以使来自基片背面或接收系统表面的反射不会干扰轮廓和漫反射测量。图12的系统结合了两种只用一个光源的测量方法，而下面要讨论的图14的测量系统表示了一种其中的测量方法各有一个独立光源的系统。

在不用框架或其它装置对准淀积工位基片的实施方案中，测定工位是同样的，使用剂量测量系统来确定淀积的位置。为确定淀积量，这样的装置可为如收集电荷耦合装置(CCD)和电子仪器中的数据以分析CCD含量的摄像机。

应该理解，对收集区CZ的单位药物或诊断药剂粉末/颗粒既要测面积也要测厚度，以提供表示每个收集区上淀积物的粉末/颗粒收集点的粉末/颗粒的体积测量结果。上述漫射测量和表面轮廓测量在厚度方面已进行描述，但也可以结合用扫描光束来测量面积。

使相邻测量光束紧密布放，例如各相距1毫米，这样便可测量收集区CZ所占据的横向区域，并用于计算每个淀积位置上的粉末量。光束的直径约为6微米。对于约4-7毫米的淀积区而言，每个淀积点将各被扫描4-7次。然后，这些扫描就用来计算出每个收集区CZ上的淀积量。该系统在存储器中存储每个收集区的计算结果，用于将来选择性筛选不合规格的药物或诊断单位剂型。通过实施例的方法，已经将聚乙二醇(PEG)粉末淀积在Mylar基片上，淀积点直径约3mm。用Keyence激光测试仪(Keyence Corporation of America)以强度模式于670nm运行获得漫反射数据。利用漫散射光的不同部分，通常是较大的部分得到数据。测量的分析性能看来对所收集光的部分并不十分敏感，即，本文的测量用在工业测量过程中是异乎寻常地稳定和理想的。

以下表1所列的数据是采用漫反射法获得的，是图13中所示该数据集4个点的曲线的基础。前3个数据点。是高度相关的，其最小二乘方拟合得出R值(相关性的量度)为0.999。完全相关给出R最大值为1，而相关性小，则R值相应地小于1。第四个数据点差异较大，整个数据集的最小二乘方拟合得出R值为0.98。这两个R值均在测定完干燥粉末/颗粒剂量重量的分析方法的可接受的标准内。表I.实验性漫反射和剂量重量数据

测得的PEG剂量重量(微克)108.686.650.636.6

计算的R/(1-R)0.350.3120.2540.201

随后的测量结果表明，漫反射测量结果与各种类型的剂量样品的剂量重量高度相关。根据这种数据，可认为相关程度与剂量结构密切相关，尤其是该结构是否表现出朗伯特征。

在图14中，检测阵列(array)130被装在测量工位的支架(未表示出)上。支架被定位在测量工位的检测平台(未表示出)上。检测阵列130有一个漫反射系统，系统包括漫反射光源110A和检测区132-137。

表面轮廓测定系统包括表面轮廓测定光源透镜138。透镜138是共焦系统的一部分，以便反射光穿过同一透镜。比如，漫反射光源110A则偏离该中心点(透镜138装于此)，以便相对于漫反射的镜面反射集中在区域140内且离开检测器区132-137。检测区132-137均有探测器，探测器最好成角度布放以便只接受来自适当方向的光。

在剂量单位测量步骤之后，自动机械46移动静电卡盘68，并将基片6和框架组件与淀积的粉末/颗粒附在一起到层压工位54(图1)。在这期间，将降到400伏的维持信号施加到收集区CZ的卡盘电极上，以将粉末/颗粒保持卡盘上并保持基片平展于卡盘。通过穿通孔ECH(图6)的真空将框架持续固定到卡盘。

在淀积时，如同上述，采用相对高的电压如2000伏使在每一收集区上产生淀积电荷。该电荷也令基片在淀积时平展于静电卡盘。电荷也令淀积的粉末/颗粒点处在与基片下面的粉末/颗粒相反方向上的基片上。在要求的淀积量被电荷传感器电路感测到之后，淀积电压值被降至足够低以停止粉末/颗粒的淀积。然而，当卡盘68被移置到测量和层压工位时，在降压时保存的电荷足以保持基底基片6平展于静电卡盘68并将所淀积的粉末/颗粒保持在卡盘上。

恰好在此时之前，基片覆盖层4被自动机械56从进料/出料工位32传送到层压工位54。覆盖层4被放在定位器122上。盖4的凹处被置于定位器122的对准匹配凹处。在基片组件32和34的框架上及层压工位定位器122上的对准机件如销和孔，确保粉末/颗粒淀积在基底基片6上的位置是与覆盖基片4(图5)的凹处8相匹配的。

于是，自动机械46从测量工位工位48的测量装置50将基底基片6和框架组件34传送到定位器122之上，并将带有淀积剂量的基片6置于基片覆盖层4(图5)上。这时，淀积剂量不再通过电荷固定在适当位置。

层压工位的自动机械56有真空杯(未表示出)和超声波焊接头124。在自动机械46的上部从工位54移开后，自动机械56返回执行焊接操作。自动机械56上部有一焊片126(图5)，在开始焊接之前，它令两基片紧密接触。一旦其它自动机械46放开基片6，卡盘68上的将淀积剂量固定在适当位置的静电荷就被除去。因此，此时粉末/颗粒可以自由运动。在焊接操作中，焊片126面对基片覆盖层4压迫基底基片6，以将粉末/颗粒固定于下凹部8。

然后，焊接头124开始焊接基片以形成药物或诊断活性成分的每单位剂型。可一次焊接一种剂型或最好以一个或多个焊接头对定位器122上的基片上的所有剂型同时焊接。当完成焊接后，自动机械56移动到空闲位置，并移开最后包装的剂型以作最后处理。

应该理解，也可采用其它的密封方法如热封或粘合层压。当人们希望使淀积的粉末/颗粒免于与其它组分如薄膜聚合物混合时，所述的连接方法是有用的，尽管应认识到用其它方法也可达到目的。

在操作中，覆盖框架和基片组件32被贮存在工位30b和30c(图1)。该框架由框架中的孔与工位中的销相配合来定位。基底框架和基片组件34被贮存在工位30a中并也通过孔销配合来定位。自动机械46将接收器64移至工位30a。接收器中的对准机件包括，与进料/出料工位和对准自动接收器的对准工位上的销和孔相配的对准孔65和销67(图8和9)和对贮存框架和基片组件的卡盘68。同样的对准机件被置于覆盖层和焊接自动机械(welding robot)56上。

在表面轮廓测量方法中，自动机械46拾起组件34并将它运到对准工位44。这里的基片组件34通过卡盘上的对准机件40(图8)连在静电卡盘上，以帮助卡盘与基片对齐。

然后，将组件34从对准工位44传送到测量工位工位并与测量装置50对齐。该装置50再扫描基片6并记录在每一收集区CZ中它到上面讨论的参照位置的距离(图6)。

接着，自动机械46将要测量的空基片6和框架组件34传送到淀积工位52。这时，框架通过真空出口小孔ECH被固定到卡盘上。在淀积工位，框架以密封配合装在垫片67上。接着，粉末/颗粒淀积引擎启动，粉末/颗粒如所述般淀积。

在淀积的最后，降低淀积电压，以停止淀积，但维持降低的电压以令淀积粉末/颗粒和基片附在卡盘上。自动机械46返回基片6并将粉末/颗粒淀积到测量工位48，以测量到各区CZ的活性药用成分或诊断成分的粉末/颗粒的淀积层的距离。测出该距离并计算出各药剂或诊断剂收集区的淀积粉末/颗粒的体积量。测量之后，如果计算量超出了所要求的预定量的范围，则显示出该信息。然后操作者可调整接收器上的电压以纠正淀积量。

另外，可提供自动反馈以自动调整给定收集区组的电压。系统记住哪个区是不合格的，因此操作者或自动系统可除去并丢弃超出规格的单位药物或诊断剂型。

在自动系统中，层压单位剂型可自动传递到包装工位以筛选出不合格的单位剂型并按要求包装来包装单位剂型。

对一普通技术人员来说，可对所公开的实施方案进行各种修改。这类修改可包括，比如，通过非激光扫描技术测试每一单位剂型。

而且，基于测出的活性成分的厚度，可在形成大量单位剂型的下一程序中自动调整活性成分的测量，如，重新调整淀积药用活性成分的厚度，以提供反馈。

而且，虽然优选感测装置用于在活性成分颗粒上感生电荷，但是其它已知的技术也可用来使这些颗粒产生电荷。

打算用所附的权利要求书而不是以公开的实施方案来限定本发明，通过说明的方式给出这些实施方案，但并不作为一种限制。

本发明尤其适用于以液体形式如溶液或悬浮液给药的药物。然而，应该明白，所述药物也可为一种可以固体剂型给药的药物。此类药物溶液和悬浮液的的代表性的、但非限制性的实例有：

收入药典中的口服液和口服悬浮液的实例

                  收入药典中的口服液

abacavir

对乙酰氨基酚

氨茶碱

氨霉素

氯唑西林

环胞霉素

愈创甘油醚和茶碱

氟哌啶醇

异山梨醇

萘夫西林

新霉素

苯唑西林

羟考酮

青霉素G

青霉素V

氯化钾

泼尼松

氟化钠

万古霉素

                 收入药典中的口服悬浮液

对乙酰氨基酚阿莫西林

氨苄西林

巴氨西林

头孢克洛

头孢羟氨苄

头孢氨苄

环青霉素

多西环素

红霉素

灰黄霉素

布洛芬

吲哚美辛

萘普生

制菌霉素

青霉素V

苯妥英

其它根据本发明给药的药物包括，但不限于，氨氯地平、atorvastatin、倍他洛尔、比索洛尔、丁螺环酮、candesartan、cilexetil、卡维地洛、埃那拉普利尔、etedo1ac、非洛地平、福辛普利钠、加巴喷丁、lamivudine、拉莫三嗪、赖诺普利、东弗泰丁、莫昔普利、montelukast、萘西美酮、萘韦拉平、奥沙普秦、羟氢可待酮、喹拉普利、雷尼替丁、利福喷汀、索他洛尔(sotolol)和Zafirlukast。上述药用活性剂也包括任何药学上可接受的盐。

本发明的特别的优点在于，它不再需要制备成含多个种剂量的所需药物的液体口服液。而且，在使用时，可能经口给予为液体的药物，而不需测量液体剂量，因为可通过将固体单位剂型加入到药学上可接受的液体，如水中，给予正确的剂量，而无需测量液体，只须服完所用的液体量即可。

另外，本发明解决了先有技术在多剂量单位中，关于液体药物制剂的稳定性和药剂师制备液体制剂的必要性问题，其中在多剂量液体制剂的药物合适剂量的配制上有可能不够准确。

这里所讲述的这些和其它优点对本领域的技术人员应是显而易见的。

根据上述可对本发明进行大量的修饰和修改，这些修饰和修改均在所附的权利要求范围内，可如具体的描述实施本发明。

Claims (14)

1.一种以药学上可接受的液体载体口服给予药物的制备方法，包括：

在使用时，将固体单位剂型加入到药学上可接受的液体载体中，所述固体单位剂型包括在液体载体中崩解的基片，和至少一种不同于基片、但淀积在基片上的一层颗粒状药用活性物质。所述至少一种药用活性物质以药用有效量存在于所述基片上，由此所述至少一种药用活性物质在使用时，可以以在液体载体中的药用有效剂量口服给予，而无需测量液体载体的量。

2.产品包括：

包装；包括可溶于药学上可接受的液体中的基片和至少一种淀积在基片上而不同于基片的一层颗粒状药用活性物质的多个固体单位剂型，所述至少一种药用活性物质以药用有效量存在于所述基片上；和使用说明书，指明在使用时，需将固体单位剂型加入到药学上可接受的液体载体中，以便以所述载体口服给药。

3.权利要求2的产品，其中所述至少一种药用活性物质是以适于向儿童给药的剂量存在于所述基片上。

4.权利要求2的产品，其中所述至少一种药用活性物质的所述层基本不含除药用活性物质以外的物质。

5.权利要求2的产品，其中所述至少一种药用活性物质以适于向老年患者给药的剂量存在于所述基片上。

6.权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的液体载体为水。

7.权利要求1的方法，其中所述基片选自明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羧甲基纤维素和琼脂。

8.权利要求2的产品，其中所述基片选自明胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、基羧甲基纤维素和琼脂。

9.权利要求1的方法，其中所述药用活性物质为抗生素。

10.权利要求1的方法，其中所述药用活性物质为抗病毒药。

11.权利要求1的方法，其中所述药用活性物质为抗真菌药。

12.权利要求2的产品，其中所述药用活性物质为抗生素。

13.权利要求2的产品，其中所述药用活性物质为抗病毒药。

14.权利要求2的产品，其中所述药用活性物质为抗真菌药。

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