RU2696773C1 - Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением - Google Patents

Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением Download PDF

Info

Publication number
RU2696773C1
RU2696773C1 RU2018129484A RU2018129484A RU2696773C1 RU 2696773 C1 RU2696773 C1 RU 2696773C1 RU 2018129484 A RU2018129484 A RU 2018129484A RU 2018129484 A RU2018129484 A RU 2018129484A RU 2696773 C1 RU2696773 C1 RU 2696773C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microspheres
controlled
film
oligo
polypeptides
Prior art date
Application number
RU2018129484A
Other languages
English (en)
Inventor
Алексей Николаевич Осинцев
Андрей Вячеславович Шарабанов
Original Assignee
Алексей Николаевич Осинцев
Андрей Вячеславович Шарабанов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алексей Николаевич Осинцев, Андрей Вячеславович Шарабанов filed Critical Алексей Николаевич Осинцев
Priority to RU2018129484A priority Critical patent/RU2696773C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2696773C1 publication Critical patent/RU2696773C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Abstract

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов в капсулах с контролируемым и последовательным высвобождением. Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением включает изготовление ряда видов микросфер клеточных экстрактов в виде набора олиго-, полипептидов в смеси с агентом контролируемого высвобождения с различной концентрацией D6 - 10-6 г/л, D4 - 10-4 г/л, D2 - 10-2 г/л, покрытие микросферы пленочной оболочкой, обеспечивающей растворимость пленки с различной скоростью: D6 - 10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов, и объединение покрытых пленочной оболочкой микросфер в единую матричную структуру. 7 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов в капсулах с контролируемым и последовательным высвобождением.
Изобретение предназначено для получения лекарственных препаратов пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением биологически активного вещества в виде матричной структуры.
Фармакологически активная субстанция препаратов содержит клеточные экстракты, выделенные из гетерологичных (ксеногенных) и гомологичных (аллогенных) органов и тканей северных оленей и других животных, обладающих генетической и биологической чистотой вследствие их травоядности.
Изготавливается способом щадящего лизиса в результате действия кислотного пара под вакуумом из лиофилизированного сухого порошка органов и тканей эмбрионов (до 3-х месяцев), фетальных (от 3-х до 9 месяцев) и ювенильных (новорожденные до полового созревания), только от здоровых животных.
Клеточные экстракты представляют собой набор водорастворимых олиго-, полипептидных фракций вплоть до их мономерных субъединиц и обладают олиго-полипептид класс-эффектом.
Известны способы получения биологически разлагаемых капсул, способных высвобождать терапевтический препарат контролируемым образом.
Известен способ получения многокомпонентной модифицированной композиции с контролируемым высвобождением по патенту US 6228398, публикация 08.05.2001, МПК А61К 9/14. Композиция включает компонент немедленного высвобождения и компонент с модифицированным высвобождением. Компонент немедленного высвобождения, содержащий первую популяцию частиц, содержащих активный ингредиент, и компонент с модифицированным высвобождением, содержащий вторую популяцию частиц активного ингредиента, покрытых покрытием с контролируемым высвобождением; в котором комбинация компонентов быстрого высвобождения и модифицированного высвобождения в процессе работы доставляет активный ингредиент импульсным или бимодальным способом.
Известен способ получения многокомпонентной пульсирующей системы доставки лекарств по патенту US 5260068, публикация 09.11.1993, МПК А61К-009/22. Капсула или таблетка состоит из большого количества гранул и содержит терапевтический препарат и растворимый в воде осмотический агент, включающий водонерастворимый полимер. Пленочное покрытие каждой популяции гранул отличается от покрытия другой популяции гранул тем, что вода растворяет покрытие с разной скоростью. Осмотический агент растворяется в воде, заставляя гранулы разбухать и регулировать скорость диффузии лекарственного средства в окружающую среду. Поскольку каждая популяция гранул последовательно выдает свои лекарственные средства в окружающую среду, эффект заключается в обеспечении серии пульсирующих введений лекарственного средства из разовой лекарственной формы.
Наиболее близким решением является биоразлагаемая композиция микросфер, подходящая для контролируемого высвобождения пептида и способ ее получения по заявке KR20080094616, публикация 23.10.2008, МПК А61К 09/14.
Биологически разлагаемые микросферы способны высвобождать регулирующий глюкозу пептид контролируемым образом и содержат биодеградируемый полимерный носитель с инкапсулированным в него глюкоза-регулирующим пептидом. Микросферы обеспечивают высвобождение лекарственного средства нулевого порядка в течение длительного периода времени, таким образом улучшая терапевтический эффект лекарственного средства.
Для применения препаратов пептидной природы характерно что эффект кумуляции пептидов носит кратковременный характер и развивается сразу после применения в течение одного часа независимо от способа введения. В дальнейшем концентрация падает за счет трансформации пептидов и включения их в биохимические реакции.
Однако известно, например, и установлено, что периодически необходимо повторение курса лечения. Однако принятая дозировка от миллиграмм до грамм приводит к иммунологической сенсибилизации, аллергическим реакциям и снижению эффективности воздействия, особенно при проведении повторных курсов лечения.
Техническим результатом, достигаемым в заявляемом способе, является создание препаратов пептидной природы, обеспечивающих достижение максимального терапевтического эффекта в течение длительного времени при достижении иммунной толерантности по отношению к клеточным экстрактам, без потери терапевтической эффективности.
Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением характеризуется тем, что изготавливают ряд видов микросфер набора олиго-, полипептидов в смеси с агентом контролируемого высвобождения с различной концентрацией D6 -10-6 г/л, D4 -10-4 г/л, D2 -10-2 г/л. После чего покрывают микросферы пленочной оболочкой, обеспечивающей растворимость пленки с различной скоростью: D6 - 10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов. И объединяют покрытые пленочной оболочкой микросферы в единую матричную структуру.
В одном частном случае выполнения ряд видов микросфер содержит один и тот же набор олиго-, полипептидов.
В другом частном случае выполнения ряд видов микросфер содержит разные наборы олиго-, полипептидов.
В частности, объединяют микросферы в единую матричную структуру в необходимой пропорции для получения препарата с необходимым терапевтическим эффектом.
Кроме того, в качестве агента контролируемого высвобождения используют производные целлюлозы с различным замещением.
Помимо этого, в качестве пленочной оболочки используют производные целлюлозы с различным замещением.
В частности, при покрытии микросфер пленочной оболочкой добавляют в покрытие цветовой пигмент в зависимости от концентрации олиго-, полипептидов.
В частности, единая матричная структура выполнена в виде капсулы.
На рисунке, Фиг. 1 приведена диаграмма растворения компонентов многокомпонентного лекарственного препарата.
Способ выполняется следующим образом.
Первоначально изготавливают ряд видов микросфер олиго-, полипептидов в смеси с агентом контролируемого высвобождения с различной концентрацией D6 -10-6 г/л, D4-10-4 г/л, D2 - 10-2 г/л.
Получение микросфер разных концентраций биологически активного вещества состоит из стадий, объединенных в каскад: грануляция, экструзия-пеллетирование, вакуумная сушка влажных микросфер, покрытие кишечнорастворимой оболочкой.
В данной схеме при работе в периодическом режиме несколько высокоскоростных смесителей грануляторов, экструдеров-пеллетизереров, вакуумных сушек, объединяются в каскад. Каскадный принцип используется для получения монопрепаратов или многокомпонентых препаратов с разной концентрацией разведений биологически активной субстанции D6, D4, D2 на стадии смешения грануляции.
Обозначение D6, D4, D2 указывает на различную концентрацию препарата X, Y, Z (D6 - 10-6 г/л, D4 - 10-4 г/л, D2 - 10-2 г/л), так и на различную скорость высвобождения препарата X, Y Z (D6 -10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов).
Данным способом могут быть получены монопрепараты DX6÷DX4÷DX2 или многокомпонентные препараты с разной концентрацией, например, DX6÷DY4÷DZ2, так и необходимой концентрацией DX4÷DY4÷DZ4 на каждой стадии высвобождения.
В качестве фармакологически активной субстанции клеточных экстрактов могут использоваться, в частности, биомолекулы клеток фетальных и ювенильных органов северного оленя и других животных, обладающих генетической и биологической чистотой вследствие их травоядности.
Например, X - клеточный экстракт эпифиза, Y - клеточный экстракт гипофиза, Z - клеточный экстракт гипоталамуса или X - клеточный экстракт яичников, Y - клеточный экстракт желтого тела, Z - клеточный экстракт молочной железы и др. в зависимости от фармакологической направленности.
Смешение и грануляция производится на высокоскоростном смесителе-грануляторе. Агент контролируемого высвобождения загружается в гранулятор-смеситель, с помощью перистальтического насоса через форсунку подается фармакологически активная субстанция клеточного экстракта. В качестве агента контролируемого высвобождения используются производные целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) высокой вязкости производные целлюлозы.
Контролируемое высвобождение регулируется вязкостью и типом замещения агента контролируемого высвобождения. В линии D6 концентрация экстракта равна 10-6 г/л по сухому веществу. Пример: в смеситель-гранулятор загружают 3500 г 60SH гипромеллозы, через форсунку подается 3500 мл клеточного экстракта с концентрацией олиго-, полипептидов 10-6 г/л. При такой загрузке получается 3500 г микросфер или 10000 капсул по 350 мг. Соответственно концентрация клеточного экстракта в первой линии D6 должна быть 0,01 г/л сухого вещества, во второй линии D4 -1 г/л и в третьей линии каскада D2 - 100 г/л, то есть на одну капсулу (350 мг) получается для D6 (0,01/10000=0,000001 г); для D4 (1/10000=0,0001 г) и для D2 (100/10000=0,01 г).
С помощью роторно-передаточного экструдера образуется экструдат, который на второй стадии обкатывается в пелетизере до сферической формы и удаляется из аппарата. Пластина пелетизера вращается, при этом плотно прилегает к стенкам аппарата. Таким образом, образуются микросферы сферической формы и достигается распределение частиц по размерам. Экструдат обкатывается до сферической формы под действием центробежных сил и сил трения. Оптимизация процесса достигается путем выбора времени цикла вращения, скорости вращения пластины, загрузки продукта и регулирования потока воздуха по периферии вращающейся пластины. Предварительно сформированные экструдаты подаются на вращающийся диск для пелетирования. За счет вращения диска, потока поступающего продукта и струи подающегося через щель в боковой стенке воздуха создается упорядоченное движение продукта по спиральной траектории у стенки емкости. Благодаря интенсивному перекатыванию поверхность частиц сглаживается, образуя микросферы. Образующиеся при этом частицы пыли снова захватываются полученными микросферами непосредственно в ходе технологического процесса.
Влажные микросферы подают на вакуумную сушку, где происходит доведение их до необходимой остаточной влажности.
Далее покрывают микросферы пленочной оболочкой, обеспечивающей растворимость пленки с различной скоростью: D6 - 10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов. Покрытие производится на машине покрытия пленочной оболочкой с использованием кишечнорастворимого компонента и цветового пигмента для различных концентраций матричной структуры (D6 (красный), D4 (желтый), D2 (зеленый). Различная цветовая схема матрицы используется для идентификации концентраций и исключения перепутывания микросфер в процессе производства. В качестве покрытия может применятся покрытие на основе гипромеллозы фталат (гидроксипропилметилцеллюлозы фталат или другие производные целлюлозы. Цветовым пигментом могут служить пищевые красители: кармин, ликопин - D6 (красный); куркумин, рибофлавин - D4 (желтый); хлорофилла - D2 (зеленый) и другие разрешенные пищевые добавки.
Полученные микросферы объединяются в единую матричную структуру.
Капсулы и размер капсул единой матричной структуры выбираются в соответствии с государственными фармакопеями XI, вып. 2, с. 143 в зависимости от вместимости и изготавливаются стандартных восьми номеров (капсула №1 вмещает 350 мг микросфер размером 1 мм). Размер микросфер также может выбираться в зависимости от задач 0,5 мм, 1,0 мм, 1,5 мм.
Пример единой матричной структуры, когда используются микросферы одного и того же набора олиго-, полипептидов, клеточных экстрактов гипофиза, в пропорции D6 (1000 пг)÷D4 (100 мкг)÷D2 (10 мг).
Примером многокомпонентного препарата, микросферы объединяются в единую матричную структуру в пропорции DX6(1000 пг)÷DY4(100 мкг)÷DZ2(10 мг), где X - клеточный экстракт эпифиза, Y - клеточный экстракт гипофиза, Z -клеточный экстракт гипоталамуса или X - клеточный экстракт яичников, Y -клеточный экстракт желтого тела, Z - клеточный экстракт молочной железы и др. в зависимости от фармакологической направленности.
В частности, микросферы для многокомпонентного препарата могут смешиваться, в следующей пропорции: 33:33:33 штуки или по 116 мг в капсуле.
На диаграмме, Фиг. 1 показана динамика растворения приведенного примера многокомпонентного лекарственного препарата с тремя клеточными экстрактами, DX6÷DY4÷DZ2. Видно, что сначала, примерно после 15 минут после приема препарата начинает поступать в организм клеточный экстракт эпифиза концентрацией 1000 пг, примерно через три часа начинает поступать в организм клеточный экстракт гипофиза концентрацией 100 мкг и через примерно шесть часов начинает поступать в организм клеточный экстракт гипоталамуса с концентрацией 10 мг. Таким образом удается последовательно высвобождать три разные субстанции в разные временные промежутки времени.
Лекарственными препаратами пептидной природы в виде набора олиго-, полипептидов с контролируемым и последовательным высвобождением биологически активного вещества в виде матричной структуры реализуется возможность последовательно высвобождать, адресно и «точечно» воздействовать на гомологичные органы человека, а именно стимулировать фармакологические мишени.
Результат, который получается при использовании данного способа, характеризуется следующими преимуществами:
Достигается максимальный терапевтический эффект лекарственных препаратов пептидной природы в виде набора олиго-, полипептидов в течение длительного времени.
Достигается специфическая иммунная толерантность по отношению к клеточным экстрактам пептидной природы без потери терапевтической эффективности.
Получение микросфер с разной скоростью высвобождения активной субстанции, путем объединения их в одну матричную структуру (капсулу).
Возможность пролонгирования действия одной субстанции, либо последовательно высвобождать до трех разных субстанций в разные временные промежутки времени.
Возможность пролонгирования действия клеточных экстрактов пептидной природы за счет высвобождения второй и третьей фазы действующего вещества, либо последовательного стимулирования фармакологических мишеней разными субстанциями.
Способ обеспечивает получение лекарственных препаратов, позволяющих осуществлять процессы высвобождения и регулировать фармакинетику клеточных экстрактов в виде набора олиго-, полипептидов с селективным тропизмом к органам и тканям, проводить фармакологическую коррекцию различных заболеваний, в том числе в персонализированной медицине за счет контролируемого и последовательного высвобождения монопрепаратов различных концентраций, многокомпонентных препаратов для последовательного воздействия на разные фармакологические мишени.
Способ может быть промышленно реализован с использованием существующего оборудования.

Claims (8)

1. Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением, характеризующийся тем, что изготавливают ряд видов микросфер набора олиго-, полипептидов в смеси с агентом контролируемого высвобождения с различной концентрацией D6 - 10-6 г/л, D4 - 10-4 г/л, D2 - 10-2 г/л, после чего покрывают микросферы пленочной оболочкой, обеспечивающей растворимость пленки с различной скоростью: D6 - 10-30 минут; D4 - 2-4 часов; D2 - 5-7 часов, и объединяют покрытые пленочной оболочкой микросферы в единую матричную структуру.
2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что ряд видов микросфер содержит один и тот же набор олиго-, полипептидов.
3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что ряд видов микросфер содержит разные наборы олиго-, полипептидов.
4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что объединяют микросферы в единую матричную структуру в необходимой пропорции для получения препарата с необходимым терапевтическим эффектом.
5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве агента контролируемого высвобождения используют производные целлюлозы с различным замещением.
6. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве пленочной оболочки используют производные целлюлозы с различным замещением.
7. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что при покрытии микросфер пленочной оболочкой добавляют в покрытие цветовой пигмент в зависимости от концентрации олиго-, полипептидов.
8. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что единая матричная структура выполнена в виде капсулы.
RU2018129484A 2018-08-13 2018-08-13 Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением RU2696773C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018129484A RU2696773C1 (ru) 2018-08-13 2018-08-13 Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018129484A RU2696773C1 (ru) 2018-08-13 2018-08-13 Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2696773C1 true RU2696773C1 (ru) 2019-08-06

Family

ID=67586704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018129484A RU2696773C1 (ru) 2018-08-13 2018-08-13 Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2696773C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080094616A (ko) * 2007-04-19 2008-10-23 동아제약주식회사 지속제어 방출 양상을 갖는 당조절 펩타이드 함유 생분해성고분자 미립구 및 그 제조방법
WO2013109635A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Elizabeth Mckenna Compositions and methods for the treatment of hepatic diseases and disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080094616A (ko) * 2007-04-19 2008-10-23 동아제약주식회사 지속제어 방출 양상을 갖는 당조절 펩타이드 함유 생분해성고분자 미립구 및 그 제조방법
WO2013109635A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Elizabeth Mckenna Compositions and methods for the treatment of hepatic diseases and disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Е.В.Иванникова и др. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм / Фармакокинетика и фармакодинамика, 2013, N2, стр. 1-17 [Найдено в Интернете он-лайн 10.04.2019 file:///C:/Users/otd1442/Downloads/issledovanie-farmakokinetiki-i-biodostupnosti-v-sozdanii-novyh-originalnyh-lekarstvennyh-sredstv-peptidnoy-struktury-i-ih-optimalnyh.pdf]). *
М.В. ГРИГОРЬЕВА. ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ / БИОТЕХНОЛОГИЯ, 2011, т. 4, N2, стр. 9-23. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100722607B1 (ko) 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
NL195056C (nl) Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten.
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
CN102319218A (zh) 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法
JP2001500879A (ja) 可溶性に乏しい薬物および不溶性の物質の制御放出のための胃滞留性経口薬物投薬形態
EP2785330B1 (en) Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition
Khang et al. Local drug delivery system using biodegradable polymers
CN1090488A (zh) 带有胶囊化赋形剂的传送器件
CN1045524A (zh) 用于长效制剂的控制药物释放的包衣材料
Liu et al. A modified hydrophobic ion-pairing complex strategy for long-term peptide delivery with high drug encapsulation and reduced burst release from PLGA microspheres
KR100210509B1 (ko) 지속성 동물 성장 호르몬 제형 및 이의 제조 방법
EP3498264A1 (en) Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled dissolution rate, the preparation comprising tamsulosin hydrochloride-containing sustained-release pellets
CN105412935A (zh) 一种基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法
Jiang et al. Pulsatile protein release from a laminated device comprising of polyanhydrides and pH-sensitive complexes
Ogawa Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly (α-hydroxy) acids for prolonged release of drugs
WO2004012717A1 (en) Delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
Kajihara et al. Development of new drug delivery system for protein drugs using silicone (I)
CN1162183C (zh) 含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂及其生产工艺
RU2696773C1 (ru) Способ получения лекарственного препарата пептидной природы с контролируемым и последовательным высвобождением
CN100496610C (zh) 一种制备缓释微球的方法
Satapathy et al. Development and characterization of leuprolide acetate encapsulated PLGA microspheres for parenteral controlled release depot injection
CN106806353A (zh) 艾拉莫德缓释胶囊及其制备方法
Wang et al. Formulation development of oral controlled-release pellets of diclofenac sodium
CN112245405A (zh) 一种口服载小分子核酸药物微球的制备方法及应用
CN101584679A (zh) 一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20201002

Effective date: 20201002

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210119