CN101584679A - 一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂。采用的技术方案是:胶囊制剂为双层胶囊结构,从内到外依次是药层、水溶性胶囊和肠溶胶囊。单位计量中,蛋白药为5-50毫克,助吸收剂为20-150毫克,蛋白酶抑制剂300-600毫克。蛋白药是白介素2。助吸收剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰肉毒碱。蛋白酶抑制剂是柠檬酸。制备方法:将蛋白药、肠道助吸收剂和蛋白酶抑制剂按配比混合均匀,在混合体包裹水溶胶囊,然后再敷一层肠溶胶囊。本发明解决了口服蛋白药低吸收率问题,缓解了蛋白类口服药在肠道被蛋白酶降解的问题,同时增加了蛋白药在肠道内的吸收率,使白介素2口服药可以在体内达到治疗浓度。
Description
技术领域:
本发明涉及药物领域,具体地说涉及一种具有双层或多层结构的治疗癌症,艾滋病及其他传染病的多肽类药新型胶囊口服制剂。
背景技术:
白介素2(IL-2,interleukin 2)是由CD4+和CD8+T细胞等细胞分泌的细胞因子。它的功能是刺激免疫细胞,包括T-细胞,NK细胞(natural killer cell,自然杀伤细胞),LAM(即淋巴因子激活的杀伤细胞lymphokine activated killer cells)等。刺激后的细胞活性增强,生长期延长,使机体的抗细菌,病毒,和肿瘤的能力大大增强。白介素2并可诱导T细胞分泌IFN-γ,TNF,CSF等细胞因子,进一步放大其抗传染病和肿瘤的能力。成熟白介素2(mature IL-2)的氨基酸序列如下:
10 20 30 40 50 60
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML TFKFYMPKKA TELKHLQCLE
70 80 90 100 110 120
EELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
130
WITFCQSIIS TLT
作为抗肿瘤药,白介素2已经在临床应用多年。但因为现在的针剂剂型(静脉,皮下,及肌肉注射等)副作用大,特别是可致命的血管渗漏综合症(Vascular Leak Syndrome),限制了白介素2的临床应用。因此现在主要用于胰腺癌等无其他有效疗法的恶性肿瘤。口服剂型因释放均匀,简便易用等原因,有望解决此药的毒性问题。另外,可以保持或增强生物功能,但减少或去除副作用的异变体,如R38W异变体,可以在口服剂型的基础上进一步降低毒副作用。但口服剂型在技术上有下列主要障碍。(1)胃蛋白酶容易降解蛋白药——白介素2。(2)肠道蛋白酶在碱性条件下,降解蛋白药——白介素2。(3)肠道吸收障碍:亲水性白介素2由于分子量大不易被吸收。(4)肠道粘液层与带电分子结合,阻碍吸收。
发明内容:
为了解决上述问题,本发明提供一种使用方便、吸收率高的治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂。本发明采用的技术方案是:一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:胶囊制剂为双层胶囊结构,从内到外依次是药层、水溶性胶囊和肠溶胶囊。
所述的药层分为三种形式:第一种,药层是由蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂组成的混合物。第二种,药层是由若干小胶囊和蛋白酶抑制剂组成的混合物,所述的小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和助吸收剂。第三种,药层是由若干小胶囊和蛋白酶抑制剂与部分助吸收剂的混合物组成的混合物;其中,小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和余量助吸收剂。
治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,单位计量(一个单位计量是指一粒胶囊)中,蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂的配比是:蛋白药为5-50毫克,助吸收剂为20-150毫克,蛋白酶抑制剂300-600毫克。
优选的是,单位计量中,蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂的配比是:蛋白药10-40毫克;助吸收剂为50-100毫克,蛋白酶抑制剂为400-500毫克。
本发明中,
所述的蛋白药是白介素2。
所述的助吸收剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰肉毒碱的一种或两种的混合。
助吸收剂是可以提高白介素2生物利用率的化学物质。助吸收剂可以是阴离子表面活性物质、阳离子表面活性物质、非离子表面活性剂等,及阴离子,阳离子和非离子表面活性剂的混合物等。这些助吸收剂具有酸性可溶,特别是在pH 2.0到5.0之间可溶。具体的,阴离子表面活性物质有水杨酸盐、胆汁酸类;水杨酸盐为水杨酸钠、3-甲基水杨酸盐、5-甲基水杨酸盐及但香兰酸盐等;胆汁酸类如牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸、去氢胆酸、夫西地酸等。阳离子表面活性物质有琥珀磺酸二辛钠、磷脂、酰肉碱类,酰胆脂类、酰基氨基酸和烷基糖类,磷脂如磷脂酰乙醇胺;酰肉碱类,酰胆脂类和酰基氨基酸如月桂酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、月桂酰胆碱等;烷基糖类如月桂酰麦芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖等。非离子表面剂如Triton X-100、Tween-20。
所述的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
蛋白酶抑制剂可以是特异性的肠道蛋白酶抑制剂,如抑肽酶、聚卡波菲、Bowman-Berk抑制剂等。也可以是“广谱”肠道蛋白酶抑制剂,如乙酰基谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、天冬氨酸、甜菜碱、肉毒碱、肌肽、瓜氨酸、肌氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸、亚牛磺酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲基组氨酸及其他氨基酸等,并包括柠檬酸,醋酸等有机酸。
肠道蛋白酶的最佳活性都在碱性范围内,如果在药物释放的区域内降低pH,则可有效的抑制肠道蛋白酶降解白介素2。“广谱”的蛋白酶抑制剂是任何口服后可以有效降低肠道内pH值的,对人体无毒负作用的化合物。
治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法:将蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂按配比混合均匀,将混合体包裹水溶胶囊,然后再敷一层肠溶胶囊。
治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法还可以是:将蛋白药和助吸收剂按配比混合均匀,用流动层喷雾涂布法将胶囊液喷涂在混合物外,制成若干小胶囊,将小胶囊与蛋白酶抑制剂混匀包覆在水溶性胶囊内,然后在水溶性胶囊外再包覆一层肠溶胶囊。
治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法还可以是:将蛋白药和余量助吸收剂按配比混合均匀,用流动层喷雾涂布法将胶囊液喷涂在混合物外,制成若干小胶囊,将小胶囊和蛋白酶抑制剂与部分助吸收剂的混合物混匀包覆在水溶性胶囊内,然后在水溶性胶囊外再包覆一层肠溶胶囊。
外层的肠溶胶囊采用的是在胃内的酸性条件下不可溶,但进入肠道后(pH大于6)可溶解的胶囊。这类胶囊已经广泛用于口服药,因此皆可用于此发明。这类材料包括纤维素邻苯二甲乙酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲盐、羟丙基甲基乙基纤维素琥珀酸盐、羟基甲基乙基纤维素和甲基丙酸烯-甲基丙烯酸脂共聚物、丙烯酸树脂L-30D-55(Eudragit L30D-55)等。
本发明改变了治疗癌症,艾滋病的多肽药——白介素2的剂型,制成双层胶囊的新型口服制剂即内层为药物,药物外依次是水溶性胶囊和肠溶胶囊。双层胶囊的机理是:服用后,因外层肠溶胶囊的保护作用,由于胃脏内显示酸性,而肠溶胶囊在酸性条件下不溶解,因此胶囊可以完整的通过胃脏,进入肠道后,由于肠道内显碱性,外层肠溶胶囊溶解,然后次外层的水溶性胶囊溶解崩释出蛋白酶抑制剂、助吸收剂及蛋白药,蛋白酶抑制剂使肠道内区域性的PH值由7~9降至4以下,使白介素2在助吸收剂的帮助下,被肠道吸收。另外,为了更好的发挥白介素2的药效,也可制成多层胶囊,先把蛋白药和助吸收剂混合均匀,采用喷涂法将胶囊液喷涂在蛋白药和助吸收剂混合体的外部,先制成小胶囊,然后再与蛋白酶抑制剂混合包裹在水溶性胶囊内,最后包覆一层肠溶胶囊,制成多层胶囊,这样当胶囊完全通过胃后,在肠道内首先释放出蛋白酶抑制剂,使肠道区域性的PH值降至4以下,最后小胶囊溶解,释放出蛋白药和助吸收剂,这时蛋白药在助吸收剂的帮助下,被肠道吸收,更进一步提高了蛋白药的利用率。
本发明的治疗量以白介素2活性物质为计量,对于人体,每次用量0.1-1毫克/千克,每日1-4次。
本发明采用动物试验观察生物利用率。取30只雌性Wistar大鼠,分两组试验本发明的新型口服胶囊制剂。在颈动脉插入套管前将雌性Wistar大鼠麻醉。用一个三相阀门通过此套管取血样并每次补充输入同量生理盐水。通过腹腔切口将本发明的剂型水溶物直接注入十二指肠。蛋白药的用量为2毫克/大鼠,测定注入前及5,15,60,120分钟的血样。计算生物利用率,结果见表1。
表1
实验次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
白介素2生物利用率(%) | 0.5 | 0.4 | 0.8 | 1.0 | 1.5 |
通过对血样的检测,可知使用本发明的新型胶囊口服制剂,白介素2生物利用率可达0.5-1.5%。
采用与表1相似的实验,取小量血对大鼠进行T-细胞(CD4+)增殖实验,检测结果见表2。此表显示口服剂型白介素2有明显的T-细胞增殖作用。
表2,白介素22毫克/大鼠的T-细胞(CD4+)增殖效果
时间(小时) | 0 | 1 | 2 | 4 |
生理盐水血浆T-细胞(CD4+)增殖(%) | 0 | 1 | 0.9 | 1.1 |
白介素2血浆T-细胞(CD4+)增殖(%) | 0 | 15 | 30 | 40 |
从表2可知,服用本发明,能刺激T-细胞生长,增强免疫功能。
本发明的有益效果是:
1、解决了口服蛋白药低吸收率问题。由于最外层为肠溶胶囊,口服后因外层肠溶胶囊不在胃内溶解,保护白介素2药不被胃蛋白酶降解。次外层为水溶性胶囊,起到隔离蛋白酶抑制剂与肠溶胶囊的作用。胶囊完整通过胃脏,进入肠道后,外层肠溶胶囊首先溶解,然后依次外层水溶性胶囊崩裂释放,释放出白介素2及蛋白酶抑制剂和助吸收剂。白介素2在助吸收剂的帮助下,在蛋白酶抑制剂的保护下,被肠道有效吸收。另外为了更好的利用蛋白药,对内层的药物又制成多层结构,即内层的药物制成若干个小胶囊,然后再与蛋白酶抑制剂混合,这样蛋白酶抑制剂可以有效的保护下一步释放出的白介素2不被肠蛋白酶降解,及同时可帮助下一步释放出的白介素2的肠道吸收。而多层胶囊制剂内层的小胶囊中的白介素2与助吸收剂同步释放。助吸收剂可以改善白介素2在小肠粘液障碍层的渗透,提高肠道半衰期,及增加白介素2在吸收过程中在肠壁细胞间或细胞内的运输。
2.本发明缓解了多肽及蛋白类口服药在肠道被蛋白酶降解的问题,同时增加了多肽及蛋白类药在肠道内的吸收率,使白介素2口服药可以在体内达到治疗浓度。
附图说明:
图1是本发明实施例1的双层胶囊结构示意图;
图2是本发明实施例2的多层胶囊结构示意图;
图3是本发明实施例3的多层胶囊结构示意图;
图4是内层小胶囊的制备工艺流程图。
具体实施方式:
下列例证是为了说明发明,不是限制发明。
实施例1
如图1所示,一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其结构为双层结构,从内到外依次是药层1、水溶性胶囊2和肠溶胶囊3。药层是由蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂组成的混合物。
所用的蛋白药是白介素2、助吸收剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱、蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
制备方法如下:
1、将0.5克白介素2冷冻干燥产品、5克牛黄去氧胆酸、5克月桂酰肉毒碱和40克颗粒状的柠檬酸混合均匀,此量为制备100个单位剂量的药量。
2、按常规工艺将上述制备的药物均匀的包裹在100个水溶性胶囊内。胶囊可采用现有技术中,任何可溶解在水中的胶囊材料。
3、肠溶胶囊的制备。将上述胶囊置入涂层旋转装置中。将肠溶胶囊液体在45℃以上喷入上述水溶性胶囊的外层,装置温度降到30℃到25℃,结束后空气干燥2-3天,即可得到治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂。此为双层结构。
肠溶胶囊液体的做法如下:称量100克丙烯酸树脂L-30D-55(EudragitL30D-55),加82克水,3克三乙基柠檬酸盐和7.6克滑石粉融化混匀。
实施例2
如图2所示,一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其结构为多层结构,从内到外依次是药层1、水溶性胶囊2和肠溶胶囊3。药层1是由若干小胶囊4和蛋白酶抑制剂5组成的混合物,所述的小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和助吸收剂。
所用的蛋白药是白介素2、助吸收剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱、蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
制备方法如下:
1、将1.0克白介素2多肽冷冻干燥产品、2.5克牛黄去氧胆酸和2.5克月桂酰肉毒碱混合,用流动层喷雾涂布法制成100-200微米的微胶丸。图4显示了流动层喷雾涂布法的基本过程。先用气流11使白介素2和助吸收剂混合物(干粉)流动,再用胶囊液10在流动层上方喷雾,包裹在白介素2与助吸收剂混合物的表面,形成小胶囊4。将制成的小胶囊4与30克颗粒状的柠檬酸混合均匀,此量可制备100个单位剂量的胶囊。
2、然后按常规工艺将混合均匀的混合物包裹在100个水溶胶囊内。胶囊可采用现有技术中,任何可溶解在水中的胶囊材料。。
3、肠溶胶囊的制备。将上述胶囊置入涂层旋转装置中。将肠溶胶囊液体在45℃以上喷入上述水溶胶囊的外层,装置温度降到30℃到25℃,结束后空气干燥2-3天,即可得到治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂。此为多层结构。
实施例3
如图3所示,一种治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂,其结构为多层结构,从内到外依次是药层1、水溶性胶囊2和肠溶胶囊3。药层1是由若干小胶囊4和蛋白酶抑制剂与部分助吸收剂的混合物6组成的混合物,其中,小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和余量助吸收剂。
所用的蛋白药是白介素2、助吸收剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱、蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
制备方法如下:
1、将5克白介素2冷冻干燥产品、5克牛黄去氧胆酸和5克月桂酰肉毒碱混合,用流动层喷雾涂布法制成100-200微米的微胶丸。图4显示了流动层喷雾涂布法的基本过程。先用气流11使白介素2和助吸收剂混合物(干粉)流动,再用胶囊液10在流动层上方喷雾,包裹在普兰林肽与助吸收剂混合物的表面,形成小胶囊4。将制成的小胶囊4与60克颗粒状的柠檬酸和2.5克牛黄去氧胆酸和2.5克月桂酰肉毒碱混合物6均匀,此量可制备100个单位剂量的胶囊。
2、然后按常规工艺将混合均匀的混合物包裹在100个水溶胶囊内。胶囊可采用现有技术中,任何可溶解在水中的胶囊材料。。
3、肠溶胶囊的制备。将上述胶囊置入涂层旋转装置中。将肠溶胶囊液体在45℃以上喷入上述水溶胶囊的外层,装置温度降到30℃到25℃,结束后空气干燥2-3天,即可得到治疗癌症,艾滋病的新型口服胶囊制剂。此为多层结构。
实施例4
一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其结构为双层结构,从内到外依次是药层1、水溶性胶囊2和肠溶胶囊3。药层是由蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂组成的混合物。
所用的蛋白药是白介素2、助吸收剂是牛黄去氧胆酸和月桂酰肉毒碱、蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
制备方法如下:
1、将4.0克白介素2冷冻干燥产品、7.5克牛黄去氧胆酸、7.5克月桂酰肉毒碱和40克颗粒状的柠檬酸混合均匀,此量为制备100个单位剂量的药量。
2、按常规工艺将上述制备的药物均匀的包裹在100个水溶性胶囊内。胶囊可采用现有技术中,任何可溶解在水中的胶囊材料。
3、肠溶胶囊的制备。将上述胶囊置入涂层旋转装置中。将肠溶胶囊液体在45℃以上喷入上述水溶性胶囊的外层,装置温度降到30℃到25℃,结束后空气干燥2-3天,即可得到治疗癌症及爱滋病的新型口服胶囊制剂。此为双层结构。
Claims (10)
1、一种治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:胶囊制剂为双层胶囊结构,从内到外依次是药层、水溶性胶囊和肠溶胶囊。
2、按照权利要求1所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:所述的药层是由蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂组成的混合物。
3、按照权利要求1所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:所述的药层是由若干小胶囊和蛋白酶抑制剂组成的混合物;其中,小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和助吸收剂。
4、按照权利要求1所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:所述的药层是由若干小胶囊和蛋白酶抑制剂与部分助吸收剂的混合物组成的混合物;其中,小胶囊是胶囊内包覆着蛋白药和余量助吸收剂。
5、按照权利要求2、3或4所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:药层中,蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂的配比是:蛋白药为5-50毫克,助吸收剂为20-150毫克,蛋白酶抑制剂300-600毫克。
6、按照权利要求5所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂的配比是蛋白药10-40毫克;助吸收剂为50-100毫克,蛋白酶抑制剂为400-500毫克。
7、按照权利要求2、3或4所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂,其特征在于:所述的蛋白药是白介素2;所述的助吸收剂是牛黄去氧胆酸或月桂酰肉毒碱的一种或两种混合;所述的蛋白酶抑制剂是柠檬酸。
8、一种权利要求2所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法,其特征在于:将蛋白药、助吸收剂和蛋白酶抑制剂按配比混合均匀,在混合物外包裹水溶性胶囊,然后再敷一层肠溶胶囊。
9、一种权利要求3所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法,其特征在于:将蛋白药和助吸收剂按配比混合均匀,用流动层喷雾涂布法将胶囊液喷涂在混合物外,制成若干小胶囊,将小胶囊与蛋白酶抑制剂混匀包覆在水溶性胶囊内,然后在水溶性胶囊外再包覆一层肠溶胶囊。
10、一种权利要求4所述的治疗癌症及艾滋病的新型口服胶囊制剂的制备方法,其特征在于:将蛋白药和余量助吸收剂按配比混合均匀,用流动层喷雾涂布法将胶囊液喷涂在混合物外,制成若干小胶囊,将小胶囊和蛋白酶抑制剂与部分助吸收剂的混合物混匀,包覆在水溶性胶囊内,然后在水溶性胶囊外再包覆一层肠溶胶囊。
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JP2011184344A (ja) * | 2010-03-08 | 2011-09-22 | Kao Corp | p21発現促進剤 |
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2008
- 2008-05-21 CN CNA2008100114933A patent/CN101584679A/zh active Pending
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20091125 |