MX2011003752A - Producto farmaceutico para dosificacion ascendente de vacuna contra alergia. - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona al uso de un producto farmacéutico el cual comprende alérgeno y opcionalmente un adyuvante para dosificación ascendente rápida en conjunto con vacunación contra alergia en donde se usa un número reducido de inyecciones. La invención también se relaciona al producto farmacéutico como tal.

Description

PRODUCTO FARMACEUTICO PARA DOSIFICACION ASCENDENTE DE VACUNA CONTRA ALERGIA Campo de la Invención Esta invención se relaciona al uso de un producto farmacéutico el cual comprende alérgeno y opcionalmente un adyuvante para dosificación ascendente rápida en conjunto con vacunación contra alergia en donde se usa un número reducido de inyecciones. La invención también se relaciona al producto farmacéutico como tal.

Antecedentes de la Invención La alergia es un problema de salud principal en países con un estilo de vida occidental. Adicionalmente , la prevalencia de la enfermedad alérgica está incrementándose en estos países. Aunque la alergia en general no puede ser considerada una enfermedad que amenace la vida, el asma provoca anualmente un número significativo de muertes. Una prevalencia excepcional de aproximadamente 30% de adolescentes lleva una pérdida substancial en calidad de vida, días de trabajo y dinero, y garantiza una clasificación entre los problemas de salud principales en el mundo occidental .

La manifestación y síntomas clínicos de alergia son varios y pueden variar dependiendo del individuo sensibilizado y la alergia infligida. Los síntomas comunes REF.:218968 son edema, comezón, enrojecimiento y escurrido de los ojos y nariz (rinitis y conjuntivitis) y síntomas a partir de las vías respiratorias superiores e inferiores como estornudo, tos, acortamiento de la respiración, afecciones de la piel como eczema, urticaria y comezón. Otros síntomas como la fatiga son también experimentados. El tratamiento sintomático ayuda a reducir o afectar la severidad de los síntomas o reducir la necesidad para otros fármacos dados en paralelo. Los fármacos sintomáticos incluyen antihistaminas como antagonistas del receptor Hi y H2, corticosteroides intranasales y sistémicos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, descongestionantes nasales como agonistas adrenoceptores . El tratamiento y mejora de uno o más síntomas alérgicos y/o la reducción en la necesidad para otra medicación es un objeto adicional de esta invención.

Los fármacos sintomáticos son seguros y eficientes; sin embargo, no alteran la causa natural de la enfermedad, y no controlan la diseminación de la enfermedad. Una alternativa terapéutica es la vacunación contra la alergia específica que en la mayoría de los casos reduce o alivia los síntomas alérgicos provocados por el alérgeno en cuestión.

La vacunación contra alergia específica convencional (desensibilización) es un tratamiento causal para la enfermedad alérgica. Este interfiere con mecanismos inmunológicos básicos lo cual resulta en mejora persistente del estado inmunológico de los pacientes. De esta forma, el efecto protector de la vacunación contra alergia específica se extiende más allá del periodo de tratamiento en contraste con el tratamiento de fármacos sintomático. Algunos pacientes que reciben el tratamiento son curados, y además, la mayoría de los pacientes experimenta una mejora en la severidad de la enfermedad y síntomas experimentados, o por lo menos una detención en el agravamiento de la enfermedad. De esta forma, la vacunación contra alergia específica tiene efectos preventivos que reducen el riesgo de fiebre de heno que se desarrolla en asma, y reducir el riesgo de desarrollo de nuevas sensibilidades.

La vacunación contra alergia específica convencional o desensibilización es realizada usando múltiples inmunizaciones subcutáneas con alérgeno (también llamado SCIT, SIT o inmunoterapia subcutánea) aplicado sobre un periodo de tiempo extendido. El proceso es dividido en dos fases, la dosificación ascendente y la fase de mantenimiento. En la fase de dosificación ascendente se aplican dosis incrementadas de alérgeno, típicamente sobre un periodo de 16 semanas, iniciando con dosis pequeñas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento recomendada, esta dosis de alérgeno es aplicada para la fase de mantenimiento, típicamente con inyecciones cada seis semanas. Después de cada inyección el paciente debe permanecer bajo atención médica por 30 minutos debido al riesgo de reacciones laterales anafilácticas, lo cual en principio aunque extremadamente raro puede ser amenazante de la vida. Además, el médico debe estar equipado para soportar el tratamiento de emergencia.

Ya que los individuos alérgicos son un grupo no homogéneo que exhiben diferentes síntomas y diferentes grados de severidad de sus síntomas cuando se exponen a incluso el mismo alérgeno, las dosis efectivas pueden variar. Algunos pacientes pueden tolerar grandes dosis sin experimentar efectos laterales no aceptables, mientras que otros son hipersensibles . En algunos casos las dosis en escala pueden ser dadas para alcanzar altos niveles de dosis ya que se cree generalmente que mayores dosis son creídas para ser dosis más efectivas .

El Alutard SQ (Alk-Abello A/S) es una formulación de depósito en la forma de una suspensión para inyección subcutánea la cual contiene alérgenos adsorbidos en hidróxido de aluminio. El alutard SQ ha estado en el mercado por muchos años .

La dosis de mantenimiento para Alutard SQ depende del paciente individual y es adecuada entre 10.000 SQ-U y 100.000 SQ-U dada cada 4-8 semanas como una inyección subcutánea. Para lograr el efecto óptimo la dosis máxima de 100.000 SQ-U debe ser usada. Sin embargo, las dosis de mantenimiento tan bajas como 10.000 SQ-U han sido mostradas para tener algún efecto, Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, Durham SR. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQ allergen extract in treatment-resistant seasonal allergic rhinoconjunctivitis . J Allergy Clin Immunol 2006 Feb; 117 (2) :319-25.

La dosificación ascendente es realizada para evitar efectos adversos serios por permitir a los pacientes llegar a usar gradualmente dosis superiores del alérgeno.

La dosificación ascendente de Alutard SQ puede ser realizada como se muestra en la Tabla 1 posterior.

Tabla 1 Vial No. Concentración Semana Inyección Volumen Dosis (SQ-U/ml) No. No. (mi) (SQ-U) 100 1 1 0,2 20 100 2 2 0,4 40 100 3 3 0, 8 80 2 1.000 4 4 0,2 200 1.000 5 5 0,4 400 1.000 6 6 0,8 800 3 10.000 7 7 0,2 2.000 10.000 8 8 0,4 4.000 10.0000 9 9 0,8 8.000 4 100.000 10 10 0,1 10.000 100.000 11 11 0, 2 20.000 100.000 12 12 0,4 40.000 100.000 13 13 0,6 60.000 100.000 14 14 0,8 80.000 100.000 15 15 1,0 100.000 Para Alutard SQ, el intervalo recomendado entre cada dosis incrementada en la fase de dosificación ascendente es una semana. Sin embargo un intervalo de hasta 14 días es permitido. Si han pasado más de 14 días desde la dosis previa, la dosis previa es repetida o se reduce la dosis.

Un programa de dosificación ascendente de 8 etapas para Alutard SQ ha sido usado por varios años en los países escandinavos. Este programa de dosificación ascendente consiste de 8 visitas con intervalos de una semana con 2-3 inyecciones de racimo durante cada visita. Una dosis de mantenimiento de 100.000 SQ-U puede por lo mismo ser alcanzada en 8 semanas. La dosis de 16.000 SQ-U puede ser alcanzada después de 3 visitas y un total de 7 inyecciones, Mellerup Mt, Hahn G , Poulsen Lk, Mailing H. Safety of allergen-specific immunotherapy, Relation between dosage régimen, allergen extract, disease and systemic side-effects during induction treatment, Clin Exp . Allergy 2000 Oct 30 (10) :1423-9.

Otros productos como Pangramin Plus (ALK-Abello SpA) y ALK-7 (ALK-Scherax) permite que sea alcanzada una dosis de mantenimiento de 100.000 SQ-U en 7 semanas.

Recientemente se ha descrito que la dosis de mantenimiento en SIT puede ser alcanzada por medio de dosis incrementadas dadas sobre unos cuantos días consecutivos (ultra-carga SIT) y se describe cómo la dosis de mantenimiento de 100.000 SQ-U es alcanzada en el día 3 después de la inyección subcutánea de una dosis incrementada de alérgeno de abedul durante 3 días consecutivos, Mansson, A. el al, Ultra-rush specific immunotherapy against birch pollen-induced allergic rhinitis induces alterations in leukocyte phenotype, EAACHI, suplemento 88, volumen 63, 2008, resumen 12.

Se ha encontrado ahora que la dosis de mantenimiento de un producto farmacéutico el cual comprende alérgeno puede ser alcanzada por un programa de dosificación ascendente que implica unas cuantas inyecciones. Se ha encontrado también que pueden ser usados intervalos de tiempo flexibles entre cada dosis incrementada en la fase de dosificación ascendente. El intervalo entre cada dosis incrementada puede ser tan baja como un día y tan alta como 14 días, lo cual permite al paciente tomar y elegir los días para las inyecciones en la fase de dosificación ascendente más libremente que lo permitido por programas de dosificación ascendentes conocidas. El número de inyecciones para alcanzar la dosis de mantenimiento puede ser tan baja como 5, 4, 3 ó 2 inyecciones .

Se ha encontrado también que una composición con una dosis reducida de alérgeno (15.000 SQ-U como dosis de mantenimiento) comparada con el producto Alutard SQ puede ser muy efectivo.

De acuerdo a la invención la dosis de mantenimiento es típicamente 15.000 SQ-U adecuadamente adsorbido en hidróxido de aluminio en una cantidad que corresponde a 0.5 a 0.6 mg de ión de aluminio, lo cual significa que la cantidad de hidróxido de aluminio inyectado se reduce por 50% comparado con la cantidad inyectada con una dosis de 100.000 SQ-U de Alutard SQ.

La cantidad menor de hidróxido de aluminio en composiciones que contienen hidróxido de aluminio como adyuvante reducirá las reacciones adversas en el sitio de inyección debido al hidróxido de aluminio y la cantidad mucho menor de alérgeno administrado con cada inyección reducirá el riesgo de reacciones adversas como el choque anafiláctico .

Sumario de la Invención Por consiguiente la presente invención se relaciona al uso de una composición la cual comprende alérgeno y opcionalmente un adyuvante para la preparación de un producto farmacéutico para dosificación ascendente en conjunto con la vacunación contra alergia la cual comprende una unidad la cual comprende una composición con una concentración de alérgeno o más unidades separadas las cuales comprenden una composición con diferentes concentraciones de alérgeno caracterizado porque el producto farmacéutico es proporcionado en una forma para administración de 2-10, preferentemente 2-6 inyecciones subcutáneas las cuales contienen una cantidad incrementada de alérgeno y en que los intervalos entre las inyecciones subcutáneas es flexible en el intervalo de 1 a 14 días .

En una modalidad preferida se adsorbe el alérgeno en hidróxido de aluminio.

En otra modalidad la composición farmacéutica no contiene un adyuvante.

La invención también se relaciona al producto farmacéutico como tal.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se basa en un número de descubrimientos sorprendentes, ninguno de los cuales puede ser predicho con una expectación razonable de éxito a priori.

Primero, se ha comprendido que la dosificación ascendente en conjunto con la terapia de desensibilización con alérgenos puede ser realizada en una manera más rápida y más flexible comparada con programas de dosificación ascendentes conocidos.

Segundo, la invención se basa en el descubrimiento que la cantidad de alérgeno en la dosis de mantenimiento puede ser reducida considerablemente.

Tercero, la invención se basa en el descubrimiento que es también posible reducir la cantidad de adyuvante como hidróxido de aluminio dado con cada inyección.

De acuerdo a una modalidad de la invención el producto farmacéutico comprende 1 a 6 unidades, preferentemente 1 a 5 unidades, más preferido 1 a 4 unidades, más preferido 1 a 3 unidades, incluso más preferido 2-3 unidades y más preferido 2 unidades que contienen la composición de la invención con diferentes concentraciones de alérgeno .

Una "unidad la cual comprende o contiene una composición de la invención" puede ser un vial, frasco, ampolleta o cualquier otro contenedor adecuado para una composición de la invención, la cual está normalmente en una forma líquida, por ejemplo en la forma de una suspensión o un gel .

La cantidad incrementada de alérgeno puede ser administrada como diferentes volúmenes de la misma composición, o como el mismo volumen de composiciones con diferente concentración de alérgeno.

En una modalidad el producto farmacéutico para dosificación ascendente es administrado como 2 a 6, más preferido 2 a 5, más preferido 2 a 4, más preferido 2 a 3 y más preferido como 2 inyecciones ó 3 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno.

En otra modalidad el producto farmacéutico para dosificación ascendente es administrado como 3 a 8, más preferido 4 a 7, más preferido 5 a 6 y más preferido como 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno .

En todavía otra modalidad el producto farmacéutico es administrado como 6 a 9, más preferido 7 a 8 y más preferido como 8 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada del alérgeno.

En otra modalidad el producto farmacéutico para dosificación ascendente es administrado como 4, 5, 6 ó 7 inyecciones con cantidad incrementada de alérgeno.

De acuerdo a una modalidad adicional de la invención el intervalo entre las inyecciones subcutáneas es 3-14 días.

De acuerdo a una modalidad adicional de la invención el intervalo entre las inyecciones subcutáneas es 3-4 días (bisemanalmente) ó 7 días (semanalmente) .

De acuerdo a una modalidad adicional de la invención el intervalo entre las inyecciones subcutáneas es 1 a 7 días, más preferido 1 a 6 días, más preferido 1 a 4 días, más preferido 1 a 3 días, más preferido 1 a 2 días y más preferido 1 día.

En una modalidad preferida el intervalo entre las inyecciones en la fase de dosificación ascendente es 7 días o una vez a la semana. Preferentemente, la dosificación ascendente consiste de 5 inyecciones con 7 días o una semana entre las inyecciones (es decir 4 semanas para alcanzar la dosis de mantenimiento) .

En una modalidad preferida, la dosificación ascendente consiste de 5 inyecciones con 7 días o una semana entre las inyecciones y el alérgeno es un alérgeno de pasto.

El producto farmacéutico de la invención puede también comprender una o más unidades las cuales comprenden la composición a ser usada en la fase de mantenimiento.

La dosis de mantenimiento corresponde a la última y más alta dosis en la fase de dosificación ascendente.

De acuerdo a la invención la composición farmacéutica es administrada preferentemente por inyecciones subcutáneas. Sin embargo, la composición farmacéutica de la invención puede también ser administrada por medio de la ruta intracutánea .

Como se usa en la presente el término "alérgeno" se refiere a cualquier proteína que se encuentra en forma natural o mezclas de proteínas que han sido reportadas para inducir alergias, es decir reacciones mediadas por IgE ante su exposición repetida a un individuo. Ejemplos de alérgenos que se encuentran en forma natural incluyen alérgenos de polen (árboles, maleza, hierbas y alérgenos de polen de hierba) , alérgenos de termitas (a partir de por ejemplo de termitas de polvo de casa y termitas de depósitos) , alérgenos de insectos (alérgenos inhalantes, de saliva, y de origen de veneno) , alérgenos de animales a partir de por ejemplo la saliva, cabello y caspa a partir de por ejemplo perro, gato, caballo, rata, ratón, etc., alérgenos de hongos y alérgenos de alimentos. El alérgeno puede ser usado en la forma de un extracto de alérgeno, un alérgeno purificado, un alérgeno modificado (por ejemplo alergoides) o un alérgeno recombinante o un alérgeno mutante recombinante , cualquier fragmento de alérgeno arriba de 30 aminoácidos o cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad de la invención el alérgeno no es un alérgeno modificado químicamente irreversible, como alergoides los cuales son típicamente (por ejemplo extractos de alérgeno) modificados químicamente por reacción con glutaraldehído o formaldehído) .

La expresión "extracto de alérgeno" como se usa en la presente se refiere a un extracto obtenido por extracción de un material de fuente de alérgeno biológico como se describe generalmente en "Allergenic extracts" , H. Pisen et al, capítulo 20 en Allergy, principie and practise (Ed. S. Maning) 1993, Mosby-Year Book, St . Louis. Los extractos pueden ser obtenidos por extracción acuosa de material soluble en agua seguido por etapas de purificación como filtración para obtener la solución es decir el extracto. El extracto puede entonces ser sometido a purificación adicional y/o procesamiento como secado por congelamiento removiendo substancialmente toda el agua. Generalmente, un extracto de alérgeno comprende una mezcla de proteínas y otras moléculas.

Las proteínas de alérgeno son con frecuencia clasificadas como un alérgeno principal, un alérgeno intermedio, un alérgeno menor o sin clasificación. Un extracto de alérgeno generalmente comprende tanto alérgenos mayores y menores. Los alérgenos mayores generalmente constituirán aproximadamente 5-15% de un extracto de alérgeno promedio, con mayor frecuencia aproximadamente 10%. La persona alérgica promedio será sensibilizada a y reaccionará a uno o más alérgenos principales y además puede también ser sensibilizado y reaccionar a alérgenos menores.

Las cantidades del extracto de alérgeno referidas en la presente se refieren al contenido de materia seca de los extractos de alérgeno.

Preferentemente el contenido de agua de la materia seca no excede 10%, más preferentemente 5% en peso.

Normalmente por lo menos 10% del contenido de materia seca de un extracto de alérgeno es proteína como se determina en un ensayo de proteína estándar como BCA o Lowry y el resto consiste de otro "material no proteínico" , el cual puede ser componentes como lípidos, carbohidratos, o materia enlazada la cual se origina de la fuente de alérgeno biológica.

Un extracto de alérgeno puede ser formulado y almacenado en la forma de un material secado por congelamiento obtenible por secado por congelamiento de un extracto de alérgeno líquido en una presión de abajo de 800 micro bares y por un periodo de hasta 100 horas removiendo el agua .

En el campo de los extractos de alergia, no hay un método de estandarización aceptado internacional. Un número de diferentes unidades de concentración de extracto es decir biopotencia existe. Los métodos empleados y las unidades usadas normalmente miden el contenido de alérgeno y la actividad biológica. Los ejemplos de los mismos son las unidades SQ (unidades de calidad estandarizadas) , BAU (unidades de alérgeno biológico) , BU (unidades biológicas) , UM (unidades de masa) , IU (unidades internacionales) e IR (índice de reactividad) . Aquí, si se usan los extractos de origen diferentes a aquellos descritos en la presente, no necesitan ser estandarizados contra extracto descrito en la presente con el fin de determinar su potencia en unidades SQ o cualquiera de las unidades mencionadas anteriormente. La materia objeto es tratada con "Allergenic extracts" , H. Pisen et al, capítulo 20 en Allergy, principie and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year- Book. St . Louis and Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst . 75:122.

La biopotencia, es decir la actividad alergénica in vivo, de un extracto dado depende de un número de factores, el más importante que es el contenido de alérgenos principales en el extracto, lo cual varía con la composición del material de fuente biológica.

La cantidad del extracto de alérgeno en gramos a ser usada para obtener una biopotencia deseada varía con el tipo de extracto en cuestión, y para un tipo dado del extracto la cantidad del extracto de alérgeno varía de un lote a otro con la actual biopotencia del extracto.

Para un lote dado del extracto, la cantidad del extracto de alérgeno en gramos a ser usada para obtener una biopotencia deseada puede ser determinada usando el siguiente procedimiento : a) la biopotencia de varias cantidades de un extracto de referencia es determinada usando una o más pruebas inmunológicas in vivo para establecer una relación entre la biopotencia y cantidad de extracto de referencia. Ejemplos de las pruebas inmunológicas in vivo son prueba de picadura de piel (SPT por sus siglas en inglés) , prueba de provocación conjuntiva (CPT por sus siglas en inglés) , reto bronquial con alérgeno (BCA por sus siglas en inglés) y varias pruebas clínicas en las cuales se monitorean uno o más síntomas de alergia, ver por ejemplo, Haugaard et al., J. Allergy Clin. Immunol . Vol . 91, no. 3 pág. 709-722, marzo de 1993. b) En la base de la relación establecida entre la biopotencia y el extracto de referencia, la biopotencia de una o más dosis relevantes para uso en las formas de dosis es seleccionada con debida consideración para un equilibrio de los factores de i) el efecto de tratar o aliviar los síntomas de alergia, ii) efectos laterales registrados en las pruebas de inmunología in vivo, y iii) la variabilidad de i) y ii) a partir de un individuo a otro. El equilibrio es hecho para obtener un efecto terapéutico adecuado máximo sin experimentar un nivel no aceptable de efecto lateral. La forma de equilibrar los factores es bien conocida para aquellos expertos en la técnica.

La biopotencia de una o más dosis relevantes encontradas puede ser expresada en cualquier unidad de biopotencia disponible, como las unidades SQ, BAU, unidades Ir, IU, a las que se hace referencia anteriormente. c) a partir del extracto de referencia uno o más extractos estándar de referencia de biopotencia es preparado y, si se usa, los valores de unidades de biopotencia de los extractos estándares de referencia son calculados en la base del valor de unidad de biopotencia ubicado en una o más dosis relevantes, por ejemplo un estándar para BAU puede ser obtenido a partir de FDA como se ilustra posteriormente. d) Para los extractos estándar de referencia de cada tipo de extracto, se selecciona un número de parámetros para evaluar la biopotencia de los extractos. Ejemplos de los parámetros de evaluación son actividad alergénica total, la cantidad de alérgenos mayores definidos y composición molecular total del extracto. La actividad alergénica total puede ser medida usando un inmunoensayo competitivo in vitro, como el inmunoensayo de ELISA y MagicLite® de luminiscencia (LIA) usando una mezcla de anticuerpo estandarizada originada contra el extracto obtenido usando métodos estándares, por ejemplo anticuerpos originados en ratón o conejo, o una agrupación de suero de pacientes alérgicos. El contenido de los alérgenos mayores puede por ejemplo ser cuantificado por ELISA, cuantificación por MS como se describe en la solicitud PCT/DK2006/000480 o inmunoelectroforesis en cohete (RIE por sus siglas en inglés) y comparado con los estándares de referencia. La composición molecular total puede ser examinada usando por ejemplo inmunoelectroforesis cruzada (CIE por sus siglas en inglés) y gel de electroforesis de sulfato de poliacrilamida dodecilo y sodio (SDS-PAGE por sus siglas en inglés) .

Para un lote dado de extracto de biopotencia desconocida (extracto de prueba) , la cantidad del extracto a ser usada para obtener un nivel de biopotencia deseado (efectivo) puede ser determinada como a continuación: para cada parámetro de evaluación seleccionado, el extracto de prueba es comparado con los extractos estándares de referencia usando los métodos de medición relevantes como se describe anteriormente, y en la base de los resultados de medición es calculada la cantidad del extracto que tiene la biopotencia.

Unidad SQ: La unidad SQ es determinada de acuerdo con ALK-Abelló A/S "SQ biopotency"- standardisation method, donde 100.000 unidades SQ igualan la dosis de mantenimiento subcutánea estándar. Normalmente 1 mg del extracto contiene entre 100.000 y 1,000,000 unidades SQ, dependiendo de la fuente de alérgeno a partir de la cual se originan y el proceso de fabricación usado. La cantidad de alérgeno precisa puede ser determinada por medio del inmunoensayo es decir el contenido de alérgeno mayor total y la actividad de alérgeno total .

Las BAU (unidades de alérgeno biológicas) son las unidades de potencia biológicas como se determina de acuerdo a los requerimientos de FDA para el producto de alérgeno descrito en "Quantitative determination of relative potency of allergenic extracts" ( "Methods of the alergen products testing Laboratory" "ELISA competition assa" página 15, #49N-0012, FDA, octubre de 1993). Una dosis de 100,000 unidades SQ que contienen extracto de pasto iguala un contenido de 2600-4700 BAU de acuerdo al método anterior. Similarmente, otros extractos pueden ser evaluados de acuerdo al método anterior.

La pauta para las pruebas aceptables, normalmente aplicables que miden la biopotencia son encontradas por ejemplo en Note for Guidance on Allergen Product; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product, CP P_BWP_243_96, Londres, 1996.

Una dosis efectiva de un alérgeno para vacunación contra alergia o desensibilización puede significar una dosis la cual cuando se toma una vez o repetidamente como dosis incrementadas o como una dosis de mantenimiento repetida resulta en, por ejemplo, una respuesta inmunológica adaptativa y de esta forma sirve como un medio para desensibilizar a los pacientes alérgicos. Preferentemente, el término podría significar la cantidad del alérgeno en cada forma de dosis necesaria para inducir una respuesta inmunológica adaptativa después de la administración repetida de las formas de dosis de acuerdo con un régimen de tratamiento.

El término "cerca de" o "aproximadamente" significa dentro de un intervalo aceptable para el valor particular como se determina por alguien con experiencia en la técnica, lo cual puede depender en parte en cómo se mide o determina el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente", puede significar un intervalo de hasta 20%, preferentemente hasta 10%, más preferentemente hasta 5%, y más preferentemente todavía hasta 1% de un valor dado.

El alérgeno usado de acuerdo a la invención puede ser derivado de diferentes fuentes .

Ejemplos de alérgenos que se encuentran en forma natural incluyen alérgenos de polen (alérgenos de polen de árbol, hierba, maleza y pasto), alérgenos de insectos (alérgenos de inhalantes, saliva y veneno, por ejemplo, alérgenos de termitas, alérgenos de cucarachas y mosquitos, alérgenos de veneno hymenoptera) , alérgenos de cabello y caspa animal (por ejemplo de perro, gato, caballo, rata, ratón, etc) , y alérgenos de alimentos. Los alérgenos de polen importantes de árboles, pastos y hierbas son de origen del orden taxonómico de Fágales, Oléales, Piñales y Platanaceae incluyendo por ejemplo abedules (Betula) , aliso (Alnus) , avellano (Corylus) , carpe (Carpinus) y olivo (Olea) , cedro (Cryptomeria y Juniperus) , árbol de plátano (Platanus) , el orden de Poales incluyendo por ejemplo pastos del género Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dactylis, Holcus, Phalaris, Sécale y Sorghum, el orden de los Asterales y Urticales incluyendo por ejemplo hierbas del género Ambrosia, Artemisia y Parietaria. Otros alérgenos de inhalación importantes son aquellos de termitas de polvo de casa del género Dermatophagoides y Eurogliphus, termitas de depósitos por ejemplo Lepidoglyphys , Glycyphagus y Tyrophagus, aquellos de cucarachas, mosquitos y moscas por ejemplo Blatella, Periplaneta, Chironomus y Ctenocepphalides , y aquellos de los mamíferos como el gato (género Felis) , perro (género Canis) , vaca (género Bos) y caballos (género Equus) , alérgenos de veneno incluyendo como los que se originan de aguijón o insectos que pican como aquellos del orden taxonómico de Hymenoptera incluyendo abejas (superfamilia Apidae) , avispas ( superfamilia Vespidea) , y hormigas (superfamilia Formicoidae) . Los alérgenos de inhalación importantes de hongos son, por ejemplo, aquellos que se originan del género Alternaría y Cladosporium.

El producto farmacéutico de la invención puede comprender por lo menos dos alérgenos diferentes que se originan ya sea de la misma fuente alergénica o que se origina de diferentes fuentes alergénicas. Por ejemplo el producto farmacéutico puede comprender alérgeno del grupo 1 de pasto, grupo 2/3 de pasto, grupo 5 de pasto y grupo 6 de pasto o alérgenos del grupo 1 y grupo 2 de termitas a partir de diferente pasto y especies de termitas respectivamente, antígenos de maleza como alérgenos de ambrosía gigante, diferentes alérgenos de hongos como alternaría y cladosporium, alérgenos de árboles como alérgeno de abedul, avellano, carpe, roble y aliso, alérgenos de alimentos como alérgenos de cacahuate, fríjol de soya y leche.

En una modalidad más específica de la invención el alérgeno puede ser seleccionado de Bet vi, Aln gl , Cor a 1 y Car b 1, Que a 1, Cry jl, Cry j2, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1, Lig v 1, Pía 1 1, Pía a 2, Amb a 1 , Amb a 2 , Amb t 5 , Art v 1 , Art v 2 , Par j 1 , Par j 2 , Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1, Cyn d 7, Dac g 1, Fes p 1, Hol L 1, Lol p 1 y 5, Pha a 1, Pas n 1, Phl p 1, Phl p 5, Phl p 6, Poa p 1, Poa p 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Der f 1, Der f 2, Der p 1, Der p 2, Der p 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo t 1, Tyr p 2, Alt a 1, Bla g 1, Bla g 2, Per a l, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Bos d 2, Equ c 1, Equ c 2, Equ c 3, Mus m 1, at n 1, Apis m 1, Api m 2, Ves v 1, Ves v 2, Ves v 5, Dol m 1, Dol m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 y Sol i 4, Alt a 1, Cía h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3, Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 o híbridos desordenados de reproducción molecular (maxigen, Inc) de cualquiera de estos .

En la modalidad más preferida de la invención el alérgeno es un extracto de polen de hierba en la forma de un extracto de polen de Phleum pratense, o una mezcla de extractos de polen a partir de especies de pasto como Dactylis glomerata, Festiuca, Lolium perenne, Phleum pratense y Festuca pratensis, Sécale cereale, o Dactylis glomerata, Anthxanthum odoratum, Lolium perenne, Phleum pretence y Poa pratensis o cualquier otra mezcla del extracto de pasto, un alérgeno de termitas de polvo en la forma de un extracto de Dermatophagoides farinae o Dermatophagoides pteronyssinus , o una mezcla de extractos de Dermatophagoides farinae y Dermatophagoides pteronyssinus, un extracto de polen de árbol en la forma de un extracto de Betula verrucosa, o una mezcla de extractos de polen de Betula verrucosa, Alnus glutinosa y Corylus avellana y/o Carpinus betulus y/o Quercus alba, un extracto de polen de ambrosia, como extracto de polen de Ambrosia, o alérgeno de gato (por ejemplo extracto de cabello de gato y/o caspa o un recombinante Fel d 1) .

La alergia es también una enfermedad conocida en animales especialmente animal de compañía y doméstico. Es conocido en la técnica que desarrollan alergia hacia numerosas fuentes de alérgeno incluyendo pasto, termitas de polvo de casa, y parásitos. Un hematófago, es decir la infestación de insecto succionador de sangre es conocida para llevar a una respuesta hipersensible llamada dermatitis alérgica por pulga (FAD) . En una modalidad preferida de la presente invención los alérgenos para vacunas animales incluyen alérgenos que se originan o transfieren de parásitos como ectoparásitos (es decir pulgas, garrapatas, mosquitos, moscas) , veneno de parásitos helmínticos (como gusano de Herat por ejemplo Dirofilaria u Onchocerciasis por ejemplo Onchocerca) y termitas de polvo de casa. Más preferidos son los alérgenos de saliva a partir de pulgas como Ctenocephalides por ejemplo C. canis y C. felis, garrapatas duras como Ixodes, Amblyomma, garrapatas suaves como Ornithodoros y de mosquitos como Culicoides.

El alérgeno incorporado en el producto farmacéutico de la invención puede estar en la forma de un extracto, un alérgeno purificado, un alérgeno modificado, un alérgeno recombinante o un mutante de un alérgeno recombinante . Un extracto alergénico puede contener naturalmente una o más isoformas del mismo alérgeno, mientras que un alérgeno recombinante solamente representa típicamente una isoforma de un alérgeno. En una modalidad preferida el alérgeno está en la forma de un extracto. En otra modalidad preferida el alérgeno es un alérgeno recombinante o una mezcla de alérgenos recombinantes como proteínas separadas o como proteínas de fusión.

En una modalidad preferida adicional el alérgeno es un mutante de enlace IgE que ocurre en forma natural bajo o un mutante de enlace de IgE recombinante bajo.

En una modalidad adicional de la invención el alérgeno de enlace bajo de IgE es un alérgeno de acuerdo a la solicitud WO 99/47680 o WO 02/40676 o PCT/DK03/00322 ( "mutantes de alérgeno").

Varias pruebas de laboratorio son disponibles para caracterizar un alérgeno. Las técnicas más ampliamente usadas son gel de electroforesis de poliacrilamida de sulfato de dodecilo y sodio (SDS-PAGE) , enfocamiento isoeléctrico (IEF por sus siglas en inglés) , inmunoelectroforesis cruzada (CIE por sus siglas en inglés) e inmunoelectroforesis en cohete (RIE por sus siglas en inglés) . La cuantificación de los alérgenos individuales puede ser realizada por una variedad de técnicas inmunoelectroforéticas cuantitativas (QIE por sus siglas en inglés) , difusión inmunológica radial (RIE por sus siglas en inglés) o por ensayos inmunoadsorbentes enlazados a enzimas (ELISA) por cuantificación de MS como se describe en la solicitud PCT/DK2006/000480. La determinación de la actividad alergénica total es realizada más frecuentemente por prueba de alergosorbente de radio (RAST por sus siglas en inglés) , ensayo de Magic Lite (LIA por sus siglas en inglés) o técnicas relacionadas. Pueden también ser usadas técnicas a base de ELISA.

La clasificación de un alérgeno como un alérgeno mayor puede ser sometida a varias pruebas. Un alérgeno es clasificado comúnmente como un alérgeno mayor si por lo menos 25% de los pacientes muestra fuerte enlace a IgE (clasificación 3) y por lo menos moderado enlace (clasificación 2) de 50% de los pacientes, el enlace que es determinado por un CRIE (electroforesis inmunológico de radio cruzado) (enlace fuerte CRIE, es decir enlace de IgE visible en una película de rayos X después de un día; enlace moderado CRIE, es decir enlace después de 3 días; enlace CRIE Weak, es decir enlace después de 10 días) . El enlace de IgE fuerte a partir de por lo menos 10% de los pacientes clasifica el alérgeno como un alérgeno intermediario y claramente enlace específico de menos de 10% de los pacientes clasifica como un alérgeno menor. Otros métodos pueden también ser usados para determinar el enlace de IgE por ejemplo IgE-blots.

En la desensibilización de dosis incrementada clásica por la ruta subcutánea usando Alutard SQ, la dosis de alérgeno es incrementada a un cierto máximo típicamente 100.000 SQ-U/dosis. De acuerdo a la invención la dosis del alérgeno es incrementada a una dosis máxima la cual está entre 5,000 y 50.000 SQ-U, más preferido entre 5.000 y 30.000 SQ-U, preferido 5.000 a 10.000 SQ-U, o más preferido entre 10.000 y 20.000 SQ-U, preferido entre 12.000 y 17.000 SQ-U o más preferido aproximadamente 15.000 SQ-U.

De acuerdo a la invención la dosificación ascendente es realizada adecuadamente usando 2-6 inyecciones, más preferido 2 a 5 inyecciones, más preferido 2 a 4 inyecciones, más preferido 2 a 3 inyecciones y más preferido 3 inyecciones donde la cantidad incrementada de alérgeno es administrada hasta que se alcanza la dosis máxima. En una modalidad la dosificación ascendente es realizada por 3 inyecciones de composiciones que contienen 300 SQ-U, 3000 SQ-U y 15.000 SQ-U.

La última inyección en la fase de dosificación ascendente contiene la dosis máxima o máximal y la dosis de mantenimiento contiene normalmente la misma cantidad de alérgeno como la dosis máxima o maximal de la fase de dosificación ascendente.

Cualquiera que sea la dosis maximal/máxima de alérgeno en la fase de dosificación ascendente y la forma en cual es cuantificada (cantidad de extracto, la cantidad de alérgeno mayor, cantidad de alérgeno clínicamente importante, SQ-U, BAU, IR, etc) la dosificación ascendente puede ser realizada adecuadamente usando 3 inyecciones, la primera inyección contiene una cantidad de alérgeno la cual es 1/10 de la cantidad del alérgeno en la inyección número 2 y la inyección número 2 que contiene una cantidad de alérgeno la cual es 1/5 de la cantidad del alérgeno en la tercera inyección de la fase de dosificación ascendente.

Cualquiera que sea la dosis máximal/máxima del alérgeno en la fase de dosificación ascendente y en la cual se cuantifica (cantidad de extracto, cantidad de alérgeno mayor, cantidad de alérgeno clínicamente importante, SQ-U, BAU, IR, etc) la dosificación ascendente puede ser realizada adecuadamente usando 5 inyecciones, la primera inyección que contiene una cantidad de alérgeno la cual es 1/50 de la cantidad de alérgeno en la dosis de mantenimiento, la inyección número 2 que contiene una cantidad de alérgeno la cual es 1/25 de la cantidad del alérgeno en la dosis de mantenimiento, la inyección número 3 que contiene una cantidad de alérgeno la cual es 1/5 de la cantidad del alérgeno en la dosis de mantenimiento, la inyección número 4 la cual contiene una cantidad de alérgeno la cual es 2/5 de la cantidad del alérgeno en la dosis de mantenimiento, y la inyección número 5 es la dosis de mantenimiento.

En la fase de mantenimiento la dosis máxima es repetida y es por ejemplo una dosis entre 5.000 y 50.000 SQ-U, más preferido entre 5000 y 30.000 SQ-U, más preferido entre 10.000 y 20.000 SQ-U, preferido entre 12.000 y 17.000 SQ-U o más preferido aproximadamente 15.000 SQ-U es administrado cada 4-8 semanas, adecuadamente cada 6 semanas.

Cuando se expresa en BAU, la dosis del alérgeno de acuerdo a la invención es incrementada a una cierta dosis máxima la cual está entre 130 y 2350 BAU, más preferido entre 130 y 1410 BAU, más preferido entre 260 y 940 BAU, preferido entre 312 y 799 BAU o más preferido entre 390 y 705 BAU.

La dosificación ascendente puede ser realizada con 2-6 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones subcutáneas y más preferido 3 inyecciones subcutáneas que incrementan gradualmente la cantidad de alérgeno hasta que se alcanza la dosis máxima.

En una modalidad la dosificación ascendente es realizada usando 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno donde la primera inyección subcutánea comprende 7.8 a 14.1 BAU, la segunda inyección subcutánea comprende 78 a 141 BAU y la tercera inyección subcutánea comprende 390-705 BAU.

En la fase de mantenimiento la dosis máxima es repetida, por ejemplo entre 130 y 2350 BAU, más preferido entre 130 y 1410 BAU, más preferido entre 260 y 940 BAU, más preferido entre 312 y 799 BAU o más preferido entre 390 y 705 BAU es administrado cada 4 a 8 semanas, adecuadamente 6 semanas. 1 mg de extracto de alérgeno contiene normalmente entre 100,000 y 1,000,000 unidades SQ. Esto significa que 100,000 SQ están contenidas en de 0.1 mg de extracto para 1 mg de extracto de alérgeno. En una forma similar, cualquier dosis de SQ puede ser transformada en un intervalo de dosis de extracto de alérgeno. En esta base, los intervalos de dosis anteriores dados en SQ pueden ser recalculados en intervalos de dosis en mg o µg de extracto de alérgeno, en donde para el límite SQ inferior de un intervalo, se usa el límite inferior del intervalo de extracto de alérgeno correspondiente, y en donde para el límite SQ superior de un intervalo, se usa el límite superior del intervalo de extracto de alérgeno correspondiente.

De esta forma, en una modalidad adicional de acuerdo a la invención el alérgeno es un extracto de alérgeno y la dosis del extracto es incrementada a una cierta dosis máxima la cual está entre 0.005 y 0.5 mg, más preferido entre 0.005 y 0.3 mg de extracto, más preferido entre 0.01 y 0.2 mg de extracto, preferido entre 0.012 y 0.17 mg de extracto o más preferido entre 0.015 y 0.15 mg de extracto.

La dosificación ascendente es realizada con 2-6 inyecciones subcutáneas más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones y más preferido 3 inyecciones subcutáneas que incrementan gradualmente la dosis de extracto hasta que se alcanza la dosis máxima. En una modalidad la dosificación ascendente es realizada usando 3 inyecciones subcutáneas de dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección la cual comprende 0.3 µg a 3 g de extracto, la segunda inyección la cual comprende 3 g a 0.03 mg de extracto y la tercera inyección la cual comprende 15 µg a 0.15 mg de extracto.

En la fase de mantenimiento la dosis máxima es repetida, es decir una dosis entre 0.005 y 0.5 mg de extracto, más preferido entre 0.005 y 0.3 mg de extracto, más preferido entre 0.01 y 0.2 mg de extracto, más preferido entre 0.012 y 0.17 mg de extracto o más preferido una dosis entre 0.015 y 0.15 mg de extracto es administrado cada 4-8 semanas, adecuadamente cada 6 semanas.

Como se menciona anteriormente el contenido de los alérgenos mayores en un extracto es uno de los factores más importantes que contribuyen a la biopotencia de la composición. La cantidad del alérgeno mayor en una composición puede por lo tanto ser usada como una medición de la concentración de la composición.

De esta forma, en una modalidad adicional de acuerdo a la invención la dosis máxima de alérgeno es una dosis la cual comprende 0.25 g a 100 µg, más preferido 0.25 a 75 µg, más preferido 0.25 a 45 µg, más preferido 0.4 µg a 30 µg, más preferido de 0.5 µg a 25 µg, incluso más preferido 0.6 a 22.5 g de alérgenos mayores.

La dosificación ascendente es realizada adecuadamente usando 2-6 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones subcutáneas y más preferido 2 inyecciones ó 3 inyecciones que incrementan gradualmente la cantidad de alérgeno hasta que se alcanza la dosis máxima.

Alternativamente, la dosificación ascendente es realizada usando 3 a 8 inyecciones subcutáneas, más preferido 4 a 7 inyecciones, más preferido 5 a 6 inyecciones subcutáneas y más preferido 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno. Preferido se dan 5 inyecciones con 7 días ó 1 semana entre las inyecciones.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 6 a 9 inyecciones subcutáneas, más preferido 7 a 8 inyecciones subcutáneas y más preferido 8 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno.

En otra alternativa la dosificación ascendente es realizada usando 4, 6 ó 7 inyecciones.

En una modalidad la dosificación ascendente es realizada usando 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección la cual comprende 0.012 g a 0.45 g de alérgeno mayor, la segunda inyección la cual comprende 0.12 µg a 4.5 g de alérgeno mayor y la tercera inyección que comprende 0.6 g a 22.5 µg de alérgeno mayor.

En otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección la cual comprende 0.012 µg a 0.45 g de alérgeno mayor, la segunda inyección la cual comprende 0.024 µg a 0.9 g de alérgeno mayor, la tercera inyección la cual comprende 0.12 g a 4.5 µg de alérgeno mayor, la cuarta inyección la cual comprende 0.24 9 a 9 de alérgeno mayor y la quinta inyección la cual comprende 0.6 µg a 22.5 µg de alérgeno mayor. Es preferido que las 5 inyecciones sean dadas con 7 días ó 1 semana entre las inyecciones.

En aún otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 8 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende 3.6 ng a 0.135 µg de alérgeno mayor, la segunda inyección comprende 0.012 µg a 0.45 µg de alérgeno mayor, la tercera inyección la cual comprende 0.024 a 0.9 µg de alérgeno mayor, la cuarta inyección la cual comprende 0.06 a 2.25 µg de alérgeno mayor, la quinta inyección la cual comprende 0.12 µg a 4.5 µg de alérgeno mayor, la sexta inyección la cual comprende 0.24 µg a 9 µg de alérgeno mayor, la séptima inyección comprende 0.36 a 13.5 µg de alérgeno mayor, y la octava inyección la cual comprende 0.6 µg a 22.5 µg de alérgeno mayor.

En otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 4, 6 ó 7 inyecciones subcutáneas, donde la dosis más alta es 0.6 µg a 22.5 µg de alérgeno mayor.

El contenido de alérgeno mayor puede ser contado por varios alérgenos mayores dependiendo de la fuente de alérgeno en cuestión. Normalmente el número de alérgenos está en el intervalo de 1-10, en su mayoría 1-5.

Los alérgenos mayores son el alérgeno del grupo 1 de pasto por ejemplo phl p 1, lol p 1, sor h 1, dac g 1, cyn d 1, hol 1 1, pha a 1, alérgeno del grupo 2/3 de pasto por ejemplo phl p 2/3, lol p 2/3, alérgeno del grupo 5 de pasto por ejemplo phl p 5, lol p 5, dac g 5, poa p 5, alérgeno del grupo 6 de pasto, por ejemplo phl p 6, poa p 6, alérgeno del grupo 1 de polen de árbol por ejemplo bet vi, aln g 1, cor a 1, car b 1, alérgeno del grupo 1 de termitas por ejemplo der p 1, der f 1, eur m 1, alérgeno del grupo 2 de termitas por ejemplo der p 2, der f 2, eur m2 , alérgeno de gato por ejemplo fel d 1, alérgeno del grupo 1 de alternaría, por ejemplo Alt a 1, alérgeno del grupo 1 de polen de olivo, por ejemplo Ole e 1, alérgeno del grupo 1 de parietaria, por ejemplo Par j 1, alérgeno del grupo 1 y grupo 2 de cedro, por ejemplo cry j 1, cry j 2, alérgeno del grupo 1 de artemisia por ejemplo Art v 1 y alérgeno de polen de ambrosía gigante o corta por ejemplo amb a 1, amb a 2, amb 1, amb t 2, etc.

La clasificación de un alérgeno de acuerdo a su relevancia en vacunación contra alergia puede ser basada adecuadamente en una evaluación de la importancia clínica del alérgeno particular. El alérgeno mayor clínicamente más importante sencillo es el alérgeno de una fuente de alérgeno particular (por ejemplo polen) que es responsable para una mayoría de las respuestas inmunológicas adaptativas que siguen al proceso de desensibilización. Ejemplos de alérgenos mayores clínicamente importantes incluyen el grupo 5 de alérgenos de pastos (por ejemplo Phl p 5) , alérgenos del grupo 1 de árboles (por ejemplo Bet vi) , alérgeno del grupo 1 de termitas de polvo (por ejemplo Der p í o Der f 1) y/o alérgeno del grupo 2 (Der f 2 y Der p 2) , alérgeno de polen de cedro 1 y 2 (por ejemplo Cry j 1, Cry j 2), polen de maleza 1 y 2 (Amb a 1, Amb a 2) , alérgeno 1 de gato (es decir Fel d 1) .

De esta forma, de acuerdo a una modalidad adicional de la invención la dosis máxima o de mantenimiento de alérgeno mayor clínicamente importante es 0.025 a 10.5 µg más preferido 0.025 a 6.3 µg, más preferido 0.05 µg a 4.2 µg, más preferido 0.06 g a 3.6 µg, incluso más preferido 0.075 µg a 3.15 µg del alérgeno mayor clínicamente importante.

La dosificación ascendente es realizada con 2-6 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones subcutáneas y más preferido 2 inyecciones subcutáneas ó 3 inyecciones subcutáneas que incrementan gradualmente la cantidad del alérgeno hasta que es alcanzada la dosis máxima o de mantenimiento del alérgeno mayor clínicamente importante.

Alternativamente, la dosificación ascendente es realizada usando 3 a 8 inyecciones subcutáneas, más preferido 4 a 7 inyecciones, más preferido 5 a 6 inyecciones subcutáneas y más preferido 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno hasta que es alcanzada la dosis máxima o dosis de mantenimiento de alérgeno mayor clínicamente importante.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 6 a 9 inyecciones subcutáneas, más preferido 7 a 8 inyecciones subcutáneas y más preferido 8 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno hasta que es alcanzada la dosis máxima o dosis de mantenimiento de alérgeno mayor clínicamente importante.

En otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 4, 6 ó 7 inyecciones subcutáneas, hasta que es alcanzada la dosis máxima de alérgeno mayor clínicamente importante.

La dosis de mantenimiento adecuada es aproximadamente 0.05 µg a 4.2 µg, más preferido 0.06 g a 3.6 µg, incluso más preferido 0.075 µg a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

En una modalidad la dosificación ascendente es realizada usando 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección la cual comprende 0.001 µg a 0.084 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la segunda inyección comprende 0.01 µg a 0.84 g de alérgeno mayor clínicamente importante y la tercera inyección comprende 0.05 µg a 4.2 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

En otra modalidad se realiza la dosificación ascendente usando 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección comprende 0.0015 µg a 0.063 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la segunda inyección comprende 0.015 µg a 0.63 g de alérgeno mayor clínicamente importante y la tercera inyección comprende 0.075 9 a 3.15 µ9 de alérgeno mayor clínicamente importante.

En otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección la cual comprende 0.0015 g a 0.063 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la segunda inyección la cual comprende 0.003 µg a 0.126 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la tercera inyección la cual comprende 0.015 µg a 0.63 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la cuarta inyección la cual comprende 0.03 ig a 1.26 \lg de alérgeno mayor clínicamente importante, y la quinta inyección comprende 0.075 µg a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

En todavía otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 8 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende 0.45 ng a 0.189 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la segunda inyección la cual comprende 0.0015 g a 0.063 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la tercera inyección la cual comprende 0.003 µg a 0.126 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la cuarta inyección la cual comprende 0.075 µg a 0.315 g de alérgeno mayor clínicamente importante, la quinta inyección la cual comprende 0.015 µg a 0.63 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, la sexta inyección la cual comprende 0.03 µg a 1.26 g de alérgeno mayor clínicamente importante, la séptima inyección la cual comprende 0.045 µg a 1.89 µg de alérgeno mayor clínicamente importante y la octava inyección la cual comprende 0.075 µg a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

Los alérgenos mayores clínicamente importantes son como se indica anteriormente Dac g 5, Fes p 5, Lol p 5, Phl p 5, Poa p 5, Sec c 5, Bet v 1, Aln g 1, Cor a 1, Car b 1, Que a 1, Ole e 1, Par j 1, Der p 1, Der f 2, Der f 1, Der f 2, Amp a 1 y o Amb a 2 y Fel d 1. Los alérgenos clínicamente másimportantes (mayores) son conocidos por la persona experta .

En una modalidad específica de la invención el alérgeno es un alérgeno de polen de pasto, una mezcla de alérgenos de polen de pasto, un extracto de polen de pasto o una mezcla de extractos de polen de pasto. Para los pastos el alérgeno clínicamente más importante son los alérgenos del grupo 5. La dosis de mantenimiento o dosis máxima en la fase de dosificación ascendente es típicamente 0.1 a 10 µg, más preferido 0.5 a 6 µg, más preferido 1 a 4 µg, más preferido 1.2 a 3.4 µg, o incluso más preferido aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µg de alérgeno del grupo 5 para una especie sencilla (por ejemplo Phleum pratense) y para mezclas de extractos de polen de pasto, la cantidad total de alérgenos del grupo 5 a partir de las diferentes especies de pasto (por ejemplo Dac g 5, Fes p 5, Lol p 5, Phl p 5, Poa p 5 y Sec c 5) es también, típicamente 0.1 a 10 g, más preferido 0.5 a 6 más preferido 1 a 4 más preferido 1.2 a 3.4 µ9 incluso más preferido aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µg.

En una modalidad específica de la invención el alérgeno es un alérgeno de polen de árbol, una mezcla de alérgenos de polen de árbol, extractos de polen de árbol o una mezcla de extractos de polen de árbol . Para pólenes de árbol el alérgeno clínicamente más importante son los alérgenos del grupo 1. La dosis de mantenimiento o la dosis máxima en la fase de dosificación ascendente es típicamente 0.1 a 10 µg, más preferido 0.5 a 6 µg, más preferido 1 a 4 µg, más preferido 1.2 a 3.4 µg, o incluso más preferido aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µg de alérgeno del grupo 1 para una especie sencilla (por ejemplo Betula verrucosa) , y para mezclas de extractos de polen de árbol la cantidad total de alérgenos del grupo 1 a partir de las diferentes especies (por ejemplo Bet v 1, Aln g 1, Cor a l, o Car b 1, Que a 1) es también típicamente 0.1 a 10 µg, más preferido 0.5 a 6 µg/ más preferido 1 a 4 µg, más preferido 1.2 a 3.4 µg o incluso más preferido aproximadamente 1.5 9 a aproximadamente 3 µg .

La dosificación ascendente es realizada adecuadamente con 2-6 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones subcutáneas y más preferido 2 inyecciones subcutáneas o 3 inyecciones subcutáneas que incrementan gradualmente la cantidad de alérgeno hasta que se alcanza la dosis máxima.

Alternativamente, la dosificación ascendente es realizada usando 3 a 8 inyecciones subcutáneas, más preferido 4 a 7 inyecciones subcutáneas, más preferido 5 a 6 inyecciones subcutánas y más preferido 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 6 a 9 inyecciones subcutáneas, más preferido 7 a 8 inyecciones subcutáneas y más preferido 8 inyecciones subcutáneas más preferidas con cantidad incrementada de alérgeno .

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 4, 6 ó 7 inyecciones subcutáneas.

De acuerdo a una modalidad preferida la fase de dosificación ascendente comprende 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección la cual comprende aproximadamente 0.03 g a aproximadamente 0.06 g de alérgeno de grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 0.6 µg de alérgeno de grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol y la tercera inyección la cual comprende aproximadamente 1.5 g a aproximadamente 3 µg del alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, con la condición de que todas las 3 inyecciones contienen ya sea alérgeno de árbol o pasto.

De acuerdo a otra modalidad preferida la fase de dosificación ascendente comprende 3 inyecciones subcutáneas con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 0.12 g de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, la segunda inyección la cual comprende aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1.2 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol y la tercera inyección que comprende aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 6 g de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, con la condición de que todas las 3 inyecciones contienen ya sea alérgeno de árbol o pasto.

En otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección que comprende aproximadamente 0.03 µ9 a aproximadamente 0.06 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la segunda inyección la cual comprende aproximadamente 0.06 µg a aproximadamente 0.12 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o alérgeno del grupo 1 de árbol, la tercera inyección la cual comprende aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 0.6 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o alérgeno del grupo 1 de árbol, la cuarta inyección la cual comprende aproximadamente 0.6 µ9 a aproximadamente 1.2 µ9 de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol y la quinta inyección la cual comprende aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µ del alérgeno del grupo 5 de pasto o alérgenos del grupo 1 de árbol, con la condición de que todas las 5 inyecciones contienen ya sea alérgeno de árbol o pasto .

De acuerdo a otra modalidad preferida la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones con dosis incrementadas de alérgeno, la primera inyección la cual comprende aproximadamente 0.01 µg a aproximadamente 0.06 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, la segunda inyección la cual comprende aproximadamente 0.02 µg a aproximadamente 0.12 µ de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, la tercera inyección la cual comprende aproximadamente 0.1 µ9 a aproximadamente 1.2 de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, la cuarta inyección la cual comprende aproximadamente 0.2 µ9 a aproximadamente 1.2 µ9 de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol, y la quinta inyección comprende aproximadamente 0.5 µg a aproximadamente 6 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o grupo 1 de árbol donde todas las 3 inyecciones contienen ya sea alérgeno de árbol o pasto.

En todavía otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 8 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección la cual comprende aproximadamente 0.009 µg a aproximadamente 0.018 µg del alérgeno del grupo 5 de pasto o alérgeno del grupo 1 de árbol, la segunda inyección la cual comprende aproximadamente 0.03 µg a aproximadamente 0.06 µg del alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la tercera inyección la cual comprende aproximadamente 0.06 µg a aproximadamente 0.12 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la cuarta inyección la cual comprende aproximadamente 0.15 µg a aproximadamente 0.3 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la quinta inyección la cual comprende aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 0.6 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la sexta inyección la cual comprende aproximadamente 0.6 µg a aproximadamente 1.2 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, la séptima inyección la cual comprende aproximadamente 0.9 µg a aproximadamente 1.8 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol y la octava inyección la cual comprende aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µg de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol, con la condición de que todas las 8 inyecciones contienen ya sea alérgeno de árbol o pasto.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 4, 6 ó 7 inyecciones de alérgeno del grupo 5 de pasto o el alérgeno del grupo 1 de árbol.

En una modalidad específica de la invención el alérgeno es un alérgeno de termita, una mezcla de alérgenos de termita, un extracto de una especie de termita o una mezcla de extractos de diferentes especies de termitas. Para las termitas el alérgeno clínicamente más importante es el alérgeno del grupo 1 aunque los alérgenos del grupo 2 son también importantes. La dosis máxima en la fase de dosificación ascendente es adecuada y aproximadamente 0.1 a aproximadamente 7.5, más preferido aproximadamente 0.25 a aproximadamente 4.5, más preferido aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3, más preferido aproximadamente 0.6 a aproximadamente 2.5, o más preferido aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µg de alérgeno del grupo 1 a partir de especies de termitas sencillas (por ejemplo 0.75 µg a 2.25 g de alérgeno del grupo 1 Der p i ó Der f 1) y para mezclas de extractos de termitas como Drematophagoides farinae y Dermatophagoides ptheronyssinus , la cantidad total de alérgenos del grupo 1 a partir de las especies diferentes (por ejemplo Der p 1 y Der f 1) es también aproximadamente 0.1 a aproximadamente 7.5, más preferido aproximadamente 0.25 a aproximadamente 4.5, más preferido aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3, o más preferido aproximadamente 0.6 a aproximadamente 2.5, más preferido aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µg. La cantidad del alérgeno del grupo 2 en extractos de termitas es típicamente 1/15 a ¾ de la cantidad de alérgeno del grupo 1.

La dosificación ascendente es realizada adecuadamente con 2-6 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 5 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 4 inyecciones subcutáneas, más preferido 2 a 3 inyecciones subcutáneas y más preferido 2 inyecciones subcutáneas o 3 inyecciones subcutáneas que incrementan gradualmente la cantidad del alérgeno del grupo 2 de termitas hasta que se alcanza la dosis máxima.

Alternativamente, se realiza la dosificación ascendente usando 3 a 8 inyecciones subcutáneas, más preferido 4 a 7 inyecciones, más preferido 5 a 6 inyecciones subcutáneas y más preferido 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno del grupo 1 de termitas.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 6 a 9 inyecciones subcutáneas, más preferido 7 a 8 inyecciones subcutáneas y más preferido 8 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno del grupo 1 de termitas.

En otra alternativa, la dosificación ascendente es realizada usando 4, 6 ó 7 inyecciones de alérgeno del grupo 1 de termitas .

De acuerdo a una modalidad preferida la fase de dosificación ascendente comprende 3 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 0.09 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.05 9 a aproximadamente 0.9 µ9 de alérgeno del grupo 1 de termitas y la tercera inyección comprende aproximadamente 0.25 µg a aproximadamente 4.5 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas.

De acuerdo a otra modalidad preferida la fase de dosificación ascendente comprende 3 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.015 µ9 a aproximadamente 0.045 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.15 µg a aproximadamente 0.45 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas y la tercera inyección comprende aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas.

De acuerdo a otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.015 µg a aproximadamente 0.045 ig de alérgeno del grupo 1 de termitas, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.03 µg a aproximadamente 0.09 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la tercera inyección comprende aproximadamente 0.15 µg a aproximadamente 0.45 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la cuarta inyección comprende aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 0.9 µg de alérgeno del grupo de termitas y la quinta inyección la cual comprende aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µ9 de alérgeno del grupo 1 de termitas .

De acuerdo a otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 5 inyecciones con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.005 µg a aproximadamente 0.09 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.01 9 a aproximadamente 0.18 9 de alérgeno del grupo 1 de termitas, la tercera inyección comprende aproximadamente 0.05 µg a aproximadamente 0.9 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la cuarta inyección comprende aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1.8 µg de alérgeno del grupo de termitas y la quinta inyección la cual comprende aproximadamente 0.25 µg a aproximadamente 4.5 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas .

De acuerdo a otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 4, 6, ó 7 inyecciones con una dosis incrementada de alérgeno para alcanzar una dosis máxima o dosis de mantenimiento.

De acuerdo a otra modalidad la fase de dosificación ascendente comprende 8 inyecciones subcutáneas con una dosis incrementada de alérgeno, la primera inyección comprende aproximadamente 0.0045 µ9 a aproximadamente 0.0135 µ9 de alérgeno del grupo 1 de termitas, la segunda inyección comprende aproximadamente 0.015 9 a aproximadamente 0.045 g de alérgeno del grupo 1 de termitas, la tercera inyección comprende aproximadamente 0.03 µg a aproximadamente 0.09 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la cuarta inyección comprende aproximadamente 0.075 µ9 a aproximadamente 0.225 µg de alérgeno del grupo de termitas, la quinta inyección la cual comprende aproximadamente 0.15 µg a aproximadamente 0.45 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la sexta inyección la cual comprende aproximadamente 0.3 µg a aproximadamente 0.9 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, la séptima inyección la cual comprende aproximadamente 0.45 µg a aproximadamente 1.35 9 de alérgeno del grupo 1 de termitas, y la octava inyección aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µg del alérgeno del grupo 1 de termitas .

De acuerdo a una modalidad adicional de la invención el alérgeno es un alérgeno de polen de olivo, una mezcla de alérgenos de polen de olivo, un extracto de polen de olivo o mezcla de extractos de polen de olivo y la cantidad del alérgeno del grupo 1 de olivo en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.2 µg a 1.8 µg, más preferido 0.2 µg a 1 µg, ó 0.2 µg a 0.4 µg, más preferido 0.4 µg a 0.7 µg, más preferido 0.4 µg a 0.6 µg más preferido aproximadamente 0.55 µg del alérgeno del grupo 1 de polen de olivo.

De acuerdo a todavía otra modalidad de la invención el alérgeno es un alérgeno de polen de parietaria, una mezcla de alérgenos de polen de parietaria, un extracto de polen de parietaria o mezcla de extractos de polen de parietaria y la cantidad del alérgeno del grupo 1 de polen de parietaria en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.3 g a 3 µg, más preferido 0.3 µg a 1.7 µg, más preferido 0.6 µg a 1.2 µg, ó 0.3 µg a 0.6 µg, más preferido 0.7 µg a 1 µg, y más preferido aproximadamente 0.9 µg del alérgeno del grupo 1 de polen de parietaria.

De acuerdo a otra modalidad el alérgeno es un alérgeno de alternaría, una mezcla de alérgenos de alternaría, un extracto de alternaría o mezcla de extractos de alternaría y la cantidad del alérgeno del grupo 1 de alternaría en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.025 µg a 0.25 µg, más preferido 0.025 µg a 0.15 µg, más preferido 0.025 µg a 0.05 µg, ó más preferido 0.05 µg a 0.1 µg, más preferido 0.06 a 0.085 µg, y más preferido aproximadamente 0.075 µg del alérgeno del grupo 1 de alternaría, como Alt a 1.

De acuerdo a otra modalidad de la invención el alérgeno es un alérgeno de polen de Artermisia, una mezcla de alérgenos de polen de Artemisia, un extracto de polen de Artemisia o mezcla de extractos de polen de Artemisia y la cantidad del alérgeno del grupo 1 de ARtemisia en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.45 µg a 4.5 µg, más preferido 0.45 µg a 2.7 µg, más preferido 0.45 µg a 0.9 µ9, ó más preferido 0.9 µ9 a 1.8 µ9, más preferido 1 µg a 1.5 µg y más preferido aproximadamente 1.4 µg de alérgeno del grupo 1 de Artemisia, como Art v 1.

El producto farmacéutico puede también contener una o más unidades las cuales comprenden la composición usada para la fase de mantenimiento. Adecuadamente, la dosis de mantenimiento es la misma como la dosis en la última inyección en la fase de dosificación ascendente.

De acuerdo a esta modalidad de la invención el producto farmacéutico comprende una o más unidades las cuales comprenden la composición y en donde el producto farmacéutico es proporcionado en una forma para administración por inyecciones subcutáneas caracterizadas en que una dosis contiene : a) 0.25 µ9 a 100 µ , más preferido 0.25 µ9 a 75 µ9, más preferido 0.25 µg a 45 µg, más preferido 0.4 µ9 a 30 µg, más preferido de 0.5 µg a 25 µg, incluso más preferido 0.6 a.22.5 µg del alérgeno mayor; o b) aproximadamente 0.025 a aproximadamente 10 µg, más preferido aproximadamente 0.025 a aproximadamente 6.3 µ , más preferido aproximadamente 0.05 µ9 a aproximadamente 4.2 g más preferido aproximadamente 0.05 µg a aproximadamente 3.6 incluso más preferido aproximadamente 0.075 µ9 a aproximadamente 3.15 µ9 del alérgeno mayor clínicamente importante; aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10.5 µg, más preferido aproximadamente 0.5 µg a aproximadamente 6 µg, más preferido aproximadamente 1 µg a aproximadamente 4 µ , más preferido aproximadamente 1.2 µg a aproximadamente 3.4 µg/ más preferido aproximadamente 1.5 µg a aproximadamente 3 µ9 de alérgeno del grupo 5 del pasto o alérgeno del grupo 1 a partir de árboles; o aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 7.5 µ9, más preferido aproximadamente 0.25 µg a aproximadamente 4.5 µ9, más preferido aproximadamente 0.5 µ9 a aproximadamente 3 µg, más preferido aproximadamente 0.6 µ9 a aproximadamente 2.5 µ9, más preferido aproximadamente 0.75 µg a aproximadamente 2.25 µ9 de alérgeno del grupo 1 de termitas, y en esa cantidad; o 0.2 µ9 a 1.8 \ig , más preferido 0.2 µ9 a 1 ^g , más preferido 0.4 µ9 a 0.7 µ9 ó 0.2 a 0.4 µ9, más preferido 0.4 µ9 a 0.6 µg, más preferido aproximadamente 0.5 µ9 de alérgeno del grupo 1 de polen de olivo; o 0.3 µ9 a 3 µg, más preferido 0.3 µg a 1.7 µg/ más preferido 0.6 µ9 a 1.2 ó 0.3 a 0.6 µg , más preferido 0.7 µ9 a 1 µ9 y más preferido aproximadamente 0.59 µg de alérgeno de grupo 1 del polen de parietaria; o g) 0.45 a 4.5 µg, más preferido 0.45 a 2.7 µg, más preferido 0.45 a 0.9 µg; o más preferido 0.9 a 1.8 g, más preferido 1 a 1.5 µg y más preferido aproximadamente 1.4 g de alérgeno del grupo 1 de Artemisia, como Art v 1; o h) 0.025 a 0.25 µg, más preferido 0.025 a 0.15 µg, más preferido 0.025 a 0.05 µg, ó más preferido 0.05 a 0.1 µ9, más preferido 0.06 a 0.085 µg y más preferido aproximadamente 0.075 µg de alérgeno del grupo 1 de Alternaría, como alt a 1.

La dosis de mantenimiento es dada cada 4-8 semanas adecuado cada 6 semanas .

El alérgeno mayor clínicamente importante puede estar comprendido en un extracto de alérgeno o ser producido recombinantemente . Los alérgenos mayores recombinantes pueden ser usados en la misma cantidad como en extractos de alérgeno los cuales comprenden el alérgeno mayor o en dosis superiores. Las dosis superiores son creídas para ser más efectivas, pero son también creídas para estar asociadas con un riesgo de efectos laterales más severos o potencialmente más frecuentes.

Para las variantes hipoalergénicas de alérgenos mayores, es decir alérgenos con una capacidad disminuida para provocar reacciones alérgicas de fase inmediata o de fase tardía, una forma de dosis de acuerdo a la invención contiene preferentemente 10-100 veces más alérgeno mayor por forma de dosis. Las variantes hipoalergénicas pueden ser de origen recombinante o natural .

El contenido de alérgeno de una forma de dosis de acuerdo a la invención puede ser determinada por inmunoensayos de rutina como CIE (electroforesis inmunológica cruzada) , RIE (electroforesis inmunológica de radio) y SDS-PAGE (electroforesis de gel de poliacrilamida de dodecilsulfato de sodio) , cuantificación MS como se describe en la solicitud PCT/DK2006/000480 y los ensayos inmunológicos como ensayo de ELISA y Magic Like Specific IgE (LIA por sus siglas en inglés) .

El tratamiento de alergias estacionales particulares como la fiebre de heno está normalmente asociado con un tiempo particular de año donde la exposición al alérgeno que ofrende está presente o elevado. La estación de alérgeno variará con la fuente de alérgeno por ejemplo el polen y las condiciones climáticas para la fuente de alérgeno en el territorio particular. De esta forma, la estación para un alérgeno diferirá en una parte del mundo de otra parte del mundo dependiendo del clima, pero normalmente caerá dentro del mismo periodo del año para el mismo territorio que varía con las condiciones actuales de ese año (ver por ejemplo "Aerobiology and inhalant allergies" , Capítulo 19, T.A.E.

Platts-Mills & W.R. Solomon (Ed. S. Mapping) 1993, Mosby-Year Book, St . Louis) . Es bien conocido para una persona experta cuándo una estación es esperada normalmente para iniciar para un alérgeno particular en una región particular.

En una modalidad de la invención los métodos de tratamiento son proporcionados incluyendo un tratamiento pre-estacional, es decir una administración de producto farmacéutico de acuerdo a la invención antes de la estación de alérgeno. En una modalidad particularmente preferida el periodo de tratamiento preestacional comprende la administración dle producto farmacéutico de acuerdo a la invención por un periodo de más de 2 semanas antes a la estación de alérgeno, más preferentemente entre 4-20 semanas, más preferentemente entre 8-12 semanas.

La composición farmacéutica de la invención puede también ser usada sin tratamiento preestacional y puede ser iniciada en la estación de acuerdo a la solicitud WO 08 116936.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden o no pueden contener un adyuvante. El adyuvante puede ser seleccionado adecuadamente a partir de los adyuvantes bien conocidos como sales de metal que contienen oxígeno (hidróxido de aluminio y fosfato de calcio) , enterotoxina termo lábil (LT por sus siglas en inglés) , toxina de cólera (CT por sus siglas en inglés) , subunidad de toxina B de cólera (CTB por sus siglas en inglés), liposomas polimerizadas , toxinas mutantes, por ejemplo LTK63 y LTR72, microcápsulas , interleucinas (por ejemplo, IL-?ß, IL-2, IL-7, IL-12 INFy) , GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleótidos CpG, LPS, PL, fosfofacenos , Adju-phos®, glucano, formulación de antígeno, liposomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG, DOC/complejo de Alum, adyuvante incompleto de Freund, ISCOM®, adyuvante LT oral, dipéptido de muramilo, lípido A monofosforilo A (MPL por sus siglas en inglés) , tripéptido muramilo, o fosfatidiletanolamina .

En una modalidad la composición farmacéutica de la invención no contiene un adyuvante.

Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención contienen preferentemente alérgeno adsorbido a hidróxido de aluminio el cual es un adyuvante bien conocido.

El hidróxido de aluminio tiene un efecto de depósito lo cual significa que la substancia activa será liberada gradualmente de la vacuna. Esto es creído para tener una variedad de efectos benéficos, por ejemplo estimulación prolongada, liberación de fármaco benéfica, y protección de las substancias interactivas biológicas contra las condiciones ambientales.

Se cree además que el hidróxido de aluminio puede poseer ciertas propiedades de atrapamiento, de esta forma reteniendo la substancia activa a ser administrada.

Otra característica del hidróxido de aluminio es la protección de la substancia activa ya sea por mantener el pH ideal para la substancia activa en el microambiente , de esta forma evitando la degradación por ácido, o por proteger la substancia activa contra la degradación enzimática por lo mismo permitiendo que sea suministrada la substancia.

Adicionalmente , el hidróxido de aluminio puede tener una capacidad de amortiguador. Esto puede resultar en un microambiente in vivo dentro de la formulación de vacuna, lo cual protege la substancia activa a partir del ambiente degradable .

De acuerdo a la invención la proporción del número de unidades SQ-U para una cantidad de Al (ión) es típicamente 15.000 SQ-U a 0.3 a 0.8, más preferido 0.5 a 0.6 mg de Al (ión) o más preferido 15.000 SQ-U a 0.565 mg Al (ión).

Adecuadamente, la proporción del alérgeno a Al (ión de aluminio) es la misma a través de la fase de dosificación ascendente y la fase de mantenimiento donde el hidróxido de aluminio está presente en las composiciones en una cantidad que corresponde a 0.3 a 0.8 mg de Al, más preferido 0.5 a 06 mg de Al, o más preferido aproximadamente 0.565 mg de Al por dosis de mantenimiento de alérgeno (o dosis máximal) como se describe anteriormente.

Expresado como una proporción de la cantidad en g del alérgeno mayor a cantidad de Al en mg en las composiciones de la invención, la proporción es 1 a 45, preferentemente 1 a 40.

Expresado como una proporción de la cantidad del alérgeno clínicamente importante en µg a cantidad de Al en mg en las composiciones de la invención la proporción es 0.04 a 11, más preferido 0.1 a 6. Esta proporción es normalmente la misma para las dosis en la fase de dosificación ascendente y la fase de mantenimiento.

Expresado como la proporción de alérgeno del grupo 5 de pasto, el alérgeno del grupo 1 de árbol, el alérgeno del grupo 1 de termitas, el alérgeno del grupo 1 de olivo, alérgeno del grupo 1 de parietaria, el alérgeno del grupo 1 de Artemisia, el alérgeno del grupo 1 de Alternaría a Al (ión de aluminio) en las composiciones de la invención la proporción es el mantenimiento como se describe anteriormente dividido por 0.565.

Las composiciones de la presente invención pueden ser preparadas por agregar el hidróxido de aluminio (por ejemplo Alhidrogel) a una solución la contiene alérgeno y permitiendo al alérgeno y el hidróxido de aluminio reaccionar por un periodo de tiempo. El periodo de reacción puede ser de 0.1 a 48 horas, preferentemente de 12 a 24 horas. La reacción es realizada preferentemente en una temperatura de 4 a 45°C, más preferentemente de 4 a 20 °C.

Una composición la cual contiene 30.000 SQ-U puede ser preparada por diluir Alutard SQ la cual contiene 100.000 SQ-U/ml y 1.13 mg de Al/ml a 30.000 SQ-U/ml y agregar hidróxido de aluminio para alcanzar una concentración de Al de 1.13 mg de Al/ml. Una forma particular de obtener una composición de alérgeno la cual comprende 30.000 SQ-U/ml y 0.565 mg de Al puede por lo tanto ser agregar 2 1/3 mi de una suspensión acuosa la cual contiene 1.13 mg de Al/ml a cada 1 mi de Alutard SQ que contiene 100.000 SQ-U/ml. Otras formulaciones de la invención pueden ser preparadas en una forma similar. El Alutard SQ que contiene 100.000 SQ-U/ml y 1.13 mg de Al (ión de aluminio) /mi son comercialmente disponibles .

Se entenderá que la formulación de la invención puede además comprender adyuvantes adicionales y otros excipientes adecuados para el tipo de formulación. Los adyuvantes a y excipientesdicionales son bien conocidos para la persona experta e incluyen entre otros solventes, emulsificantes , agentes de humectación, plastificantes , substancias coloridas, agentes de relleno, conservadores, agentes de ajuste de viscosidad, agentes amortiguantes, substancias mucoadhesivas , y similares. Ejemplos de estrategias de formulación son bien conocidas para la persona experta en la técnica.

Como se usa en la presente la vacunación de alergia o desensibilización incluye tanto tratamiento y prevención de alergia. Por el término "tratamiento" es entendido parcial o totalmente curar, aliviar síntomas o inhibir causas de síntomas. El término "prevención" significa tratamiento profiláctico .

Ejemplo 1 De acuerdo a la invención la dosificación ascendente puede ser realizada en una forma flexible y rápida usando el programa descrito posteriormente.

Solamente 2 concentraciones de la formulación son requeridas y la dosis de mantenimiento puede ser alcanzada con 3 inyecciones en 3 días y hasta 4 semanas.

Programa de dosificación ascendente: Tabla 2 Intervalos de inyección: intervalos de inyección 1- 14 días Si el intervalo excede 2-3 semanas: la última dosis debe ser repetida (300 ó 3000 SQ-E) Si el intervalo > 3 semanas: reiniciar con el vial A. 15.000 SQ-E corresponde a 0.6 a 22.5 µ9 del alérgeno mayor, 0.075 9 a 3.15 g de alérgeno mayor clínicamente importante, 1.5 µg a 3 µg de alérgeno del grupo 5 a partir de alérgeno de pasto o del grupo 1 de árboles; ó 0.75 µg a 2.25 µg de alérgeno de grupo 1 de termitas, aproximadamente 0.55 µg de alérgeno del grupo 1 de olivo, aproximadamente 0.9 µg de alérgeno del grupo 1 de parietaria, aproximadamente 1.4 µg de alérgeno del grupo 1 de artemisia y aproximadamente 0.075 µg de alérgeno del grupo 1 de alternaría.

E emplo 2 De acuerdo a la invención la dosificación ascendente de la invención puede ser realizada en una forma rápida usando el programa descrito posteriormente : Solamente dos concentraciones de la composición de la invención son requeridas y la dosis de mantenimiento puede ser alcanzada en 4 semanas con 1 inyección cada semana, ó en 2 ½ semanas con inyección cada 3-4 días. El programa de dosificación ascendente : Tabla 3 Intervalos de inyección: una vez cada semana o cada 3-4 días Si el intervalo excede 2-3 semanas: repetir la última dosis Si el intervalo excede 3-4 semanas: reduce la mitad de la dosis previa Si el intervalo - > 4 semanas: reiniciar con el vial A 15.000 SQ-E corresponde a 0.6 a 22.5 µg del alérgeno mayor, 0.075 µg a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, 1.5 µg a 3 µg de alérgeno del grupo 5 a partir del alérgeno de pasto o del grupo 1 de árboles; ó 0.75 µg a 2.25 µg de alérgeno del grupo 1 de termitas, aproximadamente 0.55 g de alérgeno del grupo 1 de olivo, aproximadamente 0.9 g de alérgeno del grupo 1 de parietaria, aproximadamente 1.4 µg de alérgeno del grupo 1 de Artemisia y aproximadamente 0.075 9 de alérgeno de grupo 1 de Alternaría.

Especialmente para alergia de pasto, la dosificación ascendente con 5 inyecciones con una semana entre las inyecciones es más seguro que la dosificación ascendente con 3 inyecciones con 1 día entre cada dosis, y la dosificación ascendente en 5 etapas con 3-4 días entre las inyecciones.

Ejemplo 3 El mismo programa de dosificación ascendente como en el ejemplo 2 con la única excepción que una inyección es dada cada 3-14 días.

Ejemplo 4 De acuerdo a una modalidad menos preferida de la invención la dosificación ascendente puede ser realizada en una forma flexible y rápida usando el programa descrito posteriormente: Solamente 2 concentraciones de la formulación son requeridas y la dosis de mantenimiento puede ser alcanzada con 8 inyecciones con una inyección cada 3-14 días .

Programa de Dosificación Ascendente Tabla 4 Intervalos de inyección: cada 3-14 días Si el intervalo excede 2-3 semanas: repetir la última dosis Si el intervalo excede 3-4 semanas: reducir la mitad de la dosis previa Si el intervalo - > 4 semanas: reiniciar con el vial A 15.000 SQ-E corresponde a 0.6 a 22.5 µg de alérgeno mayor, 0.075 µg a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante, 1.5 µg a 3 µ de alérgeno del grupo 5 de alérgeno de pasto o alérgeno del grupo 1 de árboles, ó 0.75 µg a 2.25 µ9 de alérgeno del grupo 1 de termitas, aproximadamente 0.55 µ9 de alérgeno del grupo de olivo, aproximadamente 0.9 µ<3 de alérgeno del grupo 1 de parietaria, aproximadamente 1.4 µ9 de alérgeno del grupo 1 de Artemisia, y aproximadamente 0.075 µ9 de alérgeno del grupo de Alternaría.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (50)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. El uso de una composición la cual comprende un extracto de alérgeno de un alérgeno que se encuentra en forma natural e hidróxido de aluminio como adyuvante para la preparación de un producto farmacéutico para dosificación ascendente en conjunto con vacunación de alergia, la composición es ya sea contenida en una unidad con una concentración de alérgeno o es contenida en dos o más unidades separadas con diferentes concentraciones de alérgeno en donde la composición es administrada como 4, 5 ó 6 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno y con intervalos entre las inyecciones flexibles en el intervalo de 4 a 7 días y en donde la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente comprende hidróxido de aluminio en una cantidad que corresponde a 0.3 a 0.8 mg de ión aluminio por dosis y en donde la proporción del alérgeno a ión de aluminio es la misma en toda la fase de dosificación ascendente y la fase de mantenimiento.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde las composiciones son administradas como 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno .

3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la composición es contenida en dos unidades cada una que contiene una composición con diferentes concentraciones de alérgeno.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el intervalo entre las inyecciones es de 7 días.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente contiene 0.005 a 0.5 mg de extracto .

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente contiene 0.01 a 0.2 mg de extracto .

7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.025 a 10.5 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de un alérgeno mayor clínicamente importante en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.05 a 4.2 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de un , en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.05 9 a 3.6. \lg de alérgeno mayor importante clínicamente.

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente contiene 0.075 µ9 a 3.15 mg de alérgeno mayor clínicamente importante .

11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen.

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de pasto.

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de árbol .

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de maleza.

15. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de termitas.

16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad del alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 g a 10 µg.

17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad del alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 g a 6 g.

18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad del alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 2.5 µg a 3.5 µg.

19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad del alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 1.5 µg a 3 µg.

20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 µ9 a 10

21. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 g a 6 lg .

22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 1 g a 4 g.

23. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de termita y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 µg a 7.5 µ<3.

24. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de termita y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.25 µg a 4.5 µg.

25. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto de alérgeno es un extracto de termita y la cantidad del alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 µ<3 a 3 µg.

26. Un producto farmacéutico para uso en la fase de dosificación ascendente en conjunto con vacunación contra alergia el cual porque comprende una composición la cual contiene un extracto de alérgeno de un alérgeno que se encuentra en forma natural e hidróxido de aluminio como adyuvante, la composición es ya sea contenida en una unidad con una concentración del alérgeno o en dos o más unidades separadas con diferentes concentraciones de alérgeno, caracterizado porque la composición es administrada como 4, 5 ó 6 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno y con intervalos entre las inyecciones que son flexibles en el intervalo de 3 a 7 días y en donde la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente contiene hidróxido de aluminio, en una cantidad que corresponde a 0.3 a 0.8 mg de ión de aluminio por dosis y en donde la proporción del extracto de alérgeno a ión de aluminio es la misma a través de la fase de dosificación ascendente y la fase de mantenimiento.

27. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque las composiciones son administradas como 5 inyecciones subcutáneas con cantidad incrementada de alérgeno.

28. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, caracterizado porque la composición está contenida en 2 unidades cada una que contiene una composición con diferentes concentraciones de alérgeno .

29. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, caracterizado porque el intervalo entre las inyecciones es 7 días.

30. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente contiene 0.005 a 0.5 mg de extracto.

31. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la dosis máxima de la fase de dosificación ascendente contiene 0.01 a 0.2 mg de extracto.

32. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.025 a 10.5 g de alérgeno mayor clínicamente importante.

33. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.05 a 4.2 g de alérgeno mayor clínicamente importante.

34. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.05 a 3.6 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

35. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque la cantidad de un alérgeno mayor, clínicamente importante, único en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.075 a 3.15 µg de alérgeno mayor clínicamente importante.

36. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, caracterizado porque el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen.

37. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, caracterizado porque el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de pasto.

38. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, caracterizado porque el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de árbol .

39. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, caracterizado porque el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de polen de maleza.

40. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, caracterizado porque el alérgeno que se encuentra en forma natural es un alérgeno de termita.

41. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad de alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 g a 10 fig.

42. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad de alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 g a 6

43. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad de alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 2.5 g a

44. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de pasto y la cantidad de alérgeno del grupo 5 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 1.5 µg a 3

45. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 g a 10 µ<3.

46. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 µg a 6

47. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de alérgeno de árbol y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 1 µg a 4 µg.

48. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de termita y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.1 µg a 7.5 µg.

49. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de termita y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.25 µg a 4.5 µg.

50. El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, caracterizado porque el extracto de alérgeno es un extracto de termitas y la cantidad de alérgeno del grupo 1 en la última inyección de la fase de dosificación ascendente es 0.5 µg a 3 µg.