CN102186501A

CN102186501A - 用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品

Info

Publication number: CN102186501A
Application number: CN200980140840.5A
Authority: CN
Inventors: H·H·雅各比; E·G·伍斯滕伯格; L·L·梅尔克达尔
Original assignee: ALK Abello AS
Current assignee: ALK Abello AS
Priority date: 2008-10-15
Filing date: 2009-10-15
Publication date: 2011-09-14
Also published as: BRPI0920124A2; US8491911B2; US20110236426A1; WO2010043675A1; JP2012505856A; EA201170569A1; MX2011003752A; AU2009305406A1; EP2358388A1; CA2739557A1

Abstract

本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。

Description

用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品

本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应疫苗接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。

背景技术

变态反应是采用西方生活方式的国家的主要健康问题。此外，变态反应性疾病的流行性在这些国家逐渐上升。尽管变态反应性疾病通常并不被视为威胁生命的疾病，但是哮喘每年会造成大量的人死亡。在西方国家，在青少年中占约30％的特殊流行性致使生命质量、工作日和收入的显著损失，并是主要健康问题中的一类。

临床上变态反应的现象和症状分为数种，可以根据致敏的个体和所遭受的变态反应而不同。共同点在于症状例如水肿、搔痒、发红以及眼和鼻的运动(鼻炎和结膜炎)，以及上和下气道的症状例如喘鸣、咳嗽、呼吸急促、皮肤症状例如湿疹、风疹和搔痒。也会发生其他症状例如疲劳。对症治疗的目的在于减轻或影响症状的严重程度，或者同时减少对其他药物的需求。对症药物包括抗组胺类例如H₁和H₂受体拮抗剂、鼻内或全身用皮质激素、非甾体抗炎药、鼻粘膜充血消除药例如肾上腺素受体激动剂。治疗和缓解一种或多种变应性症状和/或减小对其他药物的需要是本发明的另一个目的。

对症药物是安全和有效的；但是，它们不能改变疾病的根本原因，而且它们不能控制疾病的传播。一种治疗性替代品是特异性变态反应疫苗接种，在大多数情况下所述变态反应疫苗接种可以减轻或缓解所讨论的变应原导致的变应性症状。

常规的特异性变态反应疫苗接种(脱敏)是一种用于变应性疾病的病因疗法。它干扰基础的免疫机制，使得患者的免疫状态得到持久的改善。因此，相比对症药物治疗，特异性变态反应疫苗接种的保护作用延长至超过治疗期。有些接受治疗的患者得以治愈，此外，大多数患者会感受到疾病的严重性和过往症状得以缓解，或至少遏制了疾病恶化。因此特异性变态反应疫苗接种具有预防作用，降低花粉症发展为哮喘的风险，并降低了发生新敏感性的风险。

常规的特异性变态反应疫苗接种或脱敏是用变应原的多次皮下免疫接种(也称作SCIT、SIT或皮下免疫治疗)来实施的，在较长的时间里使用。该过程分为两个阶段，剂量递增阶段和维持阶段。在剂量递增阶段使用剂量逐渐增加的变应原，典型地持续16周，由小剂量开始。当达到推荐的维持剂量时，将该剂量的变应原用于维持期，典型地每6周注射。在每次注射后，由于过敏副反应的危险，患者必须在医学护理下逗留30分钟，尽管极其罕见但原则上这种危险可能是威胁生命的。此外，应该配备临床设施，以支持急救治疗。

由于在暴露于甚至相同的变应原时变应性个体是不同类的组，显示出不同的症状和他们症状的不同严重程度，因此有效剂量可以不同。一些患者可以耐受较大的剂量而不发生不可接受的副作用，而另外的患者则高度敏感。在一些情况下，可以给予逐渐增加的剂量，以达到高剂量水平，这是因为人们一般相信，较大的剂量被认为是更有效量的剂量。

Alutard SQ(Alk-Abello A/S)是一种用于皮下注射的混悬液形式的长效(depot)制剂，包含吸附于氢氧化铝上的变应原。Alutard SQ已经在市场上销售了很多年。

Alutard SQ的维持剂量取决于患者个体，对于皮下注射，每4-8周给予10.000SQ-U和100.000SQ-U是合适的。为了达到最佳效果，应当使用最大剂量的100.000SQ-U。但是，低至10.000SQ-U的维持剂量已经显示出具有一些效果，Frew AJ，Powell RJ，Corrigan CJ，DurhamSR.Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQallergen extract in treatment-resistant seasonal allergicrhinoconjunctivitis.J Allergy Clin Immunol 2006 Feb；117(2)：319-25。

一般实施剂量递增的给药方案来避免严重的不良反应，以使患者逐渐习惯于更高剂量的变应原。

对于Alutard SQ，可以如下表1所示来实施剂量递增的给药方案。

表1

对于Alutard SQ而言，剂量递增阶段的各递增剂量之间的推荐间隔时间是1周。但是，也允许高达14天的间隔时间。如果由前一剂量已经过去了14天以上，则重复前一次剂量或减小剂量。

在斯堪的那维亚国家中Alutard SQ的8阶段剂量递增方案已经使用了数年。该剂量递增方案包括8次就诊，间隔为1周，在每次就诊期间进行2-3次簇注射。因此可以在8周内达到100.000SQ-U的维持剂量。在3次就诊后可以达到16.000SQ-U的剂量，且总共注射7次，Mellerup MT，Hahn GW，Poulsen LK，Malling H.Safety ofallergen-specific immunotherapy，Relation between dosage regimen，allergen extract，disease and systemic side-effects duringinduction treatment，Clin Exp Allergy 2000Oct；30(10)：1423-9。

其他产品例如Pangramin Plus(ALK-Abello SpA)和ALK-7(ALK-Scherax)允许在7周内达到100.000SQ-U的维持剂量。

近来人们描述了，通过在连续数天给予递增的剂量可以在SIT中达到维持剂量(超急SIT)，并描述了如何在连续3天中皮下注射剂量递增的白桦变应原后在第3天达到100.000SQ-U的维持剂量，

，A.等人，Ultra-rush specific immunotherapy against birch pollen-induced allergic rhinitis induces alterations in leukocytephenotype，EAACHI，supplement 88，Volume 63，2008，abstract 12。

现在已经发现，可以通过包含较少次注射的剂量递增方案来达到包含变应原的药学产品的维持剂量。同时也发现，可以在剂量递增阶段的各递增剂量之间使用可变的时间间隔。各递增剂量之间的间隔时间可以低至1天，高至14天，这使得患者可以在剂量递增阶段比已知的剂量递增方案更自由地挑选和选择注射的日子。达到维持剂量的注射次数可以低至5，4，3或2次注射。

也已经发现，与Alutard SQ产品相比，具有较低剂量的变应原(维持剂量为15.000SQ-U)的组合物可以是非常有效的。

根据本发明，维持剂量典型地是15.000SQ-U，其以相当于0.5-0.6mg铝离子的量适当地吸附于氢氧化铝上，这就是说与用100.000SQ-U剂量的Alutard SQ的注射量相比，所注射的氢氧化铝的量减少了50％。

在包含氢氧化铝作为佐剂的组合物中，较少量的氢氧化铝可以在注射位点减轻由氢氧化铝产生的不良反应，而且每次注射施用低得多的变应原量将会降低不良反应例如过敏性休克的风险。

发明概述

因此，本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于与变态反应疫苗接种有关的剂量递增给药的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个单元或多个分别的单元，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的组合物，其特征在于，该药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10，优选2-6次的皮下注射的形式提供的，并且其中各皮下注射之间的间隔是可变的，范围为1-14天。

在一个优选的实施方案中，变应原吸附于氢氧化铝上。

在另一个实施方案中，该药物组合物不包含佐剂。

本发明也涉及这样的药学产品。

发明详述

本发明是基于很多令人惊奇的发现，对其成功的合理解释都不能由现有技术预测到。

首先，与已知的剂量递增方案相比，我们已经认识到，与使用变应原的脱敏疗法有关的剂量递增给药方案可以以更快和更可变的方式来完成。

其次，本发明是基于下列发现：在维持剂量中变应原的量可以极大地降低。

再次，本发明是基于以下发现，即减少每个注射所给予的佐剂例如氢氧化铝的量是可以的。

根据本发明的一个实施方案，该药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，最优选2个单元，所述各单元包含具有不同浓度的变应原的本发明的组合物。

“包含或含有本发明的组合物的单元”可以是用于本发明组合物的玻璃瓶、烧瓶、安瓿或任何其他适当的容器，所述组合物通常是液体的形式，例如是混悬液或凝胶的形式。

可以以不同体积的相同组合物来施用递增量的变应原，或者可以以相同体积的不同变应原浓度的组合物来施用。

在一个实施方案中，该用于剂量递增给药的药学产品是以递增量的变应原的2-6次，更优选2-5次，更优选2-4次，更优选2-3次，最优选2次注射或3次的皮下注射施用的。

在另一个实施方案中，该用于剂量递增给药的药学产品是作为具有递增量的变应原的3-8次，更优选4-7次，更优选5-6次，最优选5次的皮下注射剂施用的。

在另一个实施方案中，该药学产品是以递增量的变应原的6-9次，更优选7-8次，最优选8次的皮下注射施用的。

在另一个实施方案中，该用于剂量递增给药的药学产品是以递增量的变应原的4，5，6或7次注射施用的。

根据本发明的另一个实施方案，皮下注射之间的间隔时间是3-14天。

根据本发明的另一个实施方案，皮下注射之间的间隔时间是3-4天(一周两次)或7天(每周1次)。

根据本发明的另一个实施方案，皮下注射之间的间隔时间是1-7天，更优选1-6天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。

在一个优选的实施方案中，在剂量递增阶段中注射之间的间隔是7天或每周1次。优选地，该剂量递增方案包括各注射之间间隔7天或1周的给予5次注射(即4周-达到维持剂量)。

在一个优选的实施方案中，该剂量递增方案包括各注射之间7天或1周的5次注射，且变应原是草变应原。

本发明的药学产品也包含一个或多个单元，其包含在维持阶段使用的组合物。

维持剂量对应的是剂量递增阶段的最后和最高剂量。

根据本发明，该药物组合物优选是通过皮下注射施用的。但是，本发明的药物组合物也可以通过皮内途径施用。

本文使用的术语“变应原”是指已经报道的当它们重复暴露于个体时诱导变应性，即IgE介导的反应的天然产生的蛋白质或蛋白质的混合物。天然产生的变应原的例子包括花粉变应原(树、杂草、草药和草的花粉变应原)、螨变应原(来自房尘螨和储藏室螨)、昆虫变应原(来源于吸入、唾液-和毒液的变应原)；来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等的例如唾液、毛发和皮屑的动物变应原；真菌变应原和食物变应原。变应原可以以变应原提取物、纯化变应原、变性变应原(例如，类变应原)或者重组变应原或重组突变变应原、任何大于30个氨基酸的变应原片段或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，变应原不是不可逆地化学改性的变应原，例如类变应原，其典型地是通过与戊二醛或甲醛反应而化学改性的变应原(例如，变应原提取物)。

本文使用的短语“变应原提取物”是指如在Allergy，principle andpractise(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis的“Allergenic extracts”，H.Ipsen等人，chapter 20中一般性描述的通过提取生物学变应原的源物质得到的提取物。得到这些提取物包括，用水提取水溶性物质，然后进行精制步骤例如过滤以得到溶液，即提取液。然后可以将该提取液进一步精制和/或处理例如冻干，除去基本上所有的水。一般而言，变应原提取物包含蛋白质和其他分子的混合物。变应原蛋白质通常分为主要变应原、中等变应原、次要变应原或无分类。变应原提取物一般包含主要和次要变应原。主要变应原一般构成通常的变应原提取物的约5-15％，更通常为约10％。通常的变态反应的人对一种或多种主要变应原敏感并与之反应，此外也可以对次要变应原敏感并与之反应。

本文中变应原提取物的量是指这些变应原提取物的干物质含量。

优选干物质的水含量不超过10％，更优选5％重量。

通常，如标准蛋白分析例如BCA或Lowry所测定，变应原提取物的至少10％的干物质含量是蛋白质，剩余的则由其他“非蛋白质物质”构成，它们可以是各种组分例如来源于生物变应原来源的脂类、碳水化合物或结合水。

变应原提取物可以以冻干物的形式配制和储藏，所述冻干物是通过在低于800微巴的压力下和高达100小时的时间里冻干液体变应原提取物，除去水而得到的。

在变应原提取物的领域中，还没有国际上接受的标准化方法。提取强度即生物效能存在很多不同的单位。所使用的方法和所使用的单位通常测定变应原含量和生物学活性。其例子是SQ-单位(标准化定性单位)，BAU(生物学变应原单位)、BU(生物学单位)、UM(质量单位)、IU(国际单位)和IR(反应性指数)。因此，如果使用本文所述以外的来源的提取物时，需要将它们标准化为本文所述的提取物，以确定它们以SQ单位或上述任意单位表示的效力。该主题可参见Allergy，principle andpractise(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis和

H.(1980)Arb Paul Ehrlich Inst 75：122中的“Allergenic extracts”，H.Ipsen等人，chapter 20。

给定提取物的生物效能，即体内变应原活性取决于很多因素，最重要的是该提取物中主要变应原的含量，其随着生物源原料的组成而变化。

用于获得所需生物效能的以克计的变应原提取物的量随着所述提取物的类型而变化，对于给定的提取物类型，变应原提取物的量各个批次互不相同，提取物的实际生物效力也不同。

对于给定批次的提取物，用于获得需要的生物效能的以克计的变应原提取物的量可以使用以下步骤测定

a)使用一种或多种免疫学体内检验测定不同量的参照提取物的生物效能以建立生物效能和参照提取物的量之间的关系。所述免疫学体内检测的实例为皮肤单刺试验(SPT)，眼结膜激发试验(CPT)，变应原的支气管激发试验(BCA)和其中监测一种或多种变态反应症状的多种临床试验，参见例如Haugaard等人，J Allergy Clin Immunol，Vol.91，No.3，pp 709-722，March 1993。

b)基于在生物效能和参照提取物之间建立的关系，在该剂型中使用的一种或多种相关剂量的生物效能优先考虑与以下因素平衡来选择：i)治疗或缓解变态反应症状的效果，ii)免疫学体内检验中记录的副作用和iii)i)和ii)在个体之间的差异性。建立该平衡是为了在不经历不可接受程度的副作用的情况下，获得最大程度适当的治疗效果。使所述因素平衡的方法是本领域技术人员所公知的。

所找到的一种或多种相关剂量的生物效能可以任何可利用的生物效能单位表达，例如参照上述的SQ单位，BAU，IR单位，IU。

c)从参照提取物制备一种或多种生物效能的参照标准提取物，并且如果使用的话，参照标准提取物的生物效能单位值是基于分配为一个或多个相关剂量的生物效能单位来计算，例如BAU的这种标准可以如下所述获自FDA。

d)对于各提取物类型的参照标准提取物，选择很多评估提取物的生物效能的参数。这种评估参数的实例为总变应原活性、所限定的主要变应原的量和提取物的总分子组成。总变应原活性可以使用体外竞争免疫测定如ELISA和

荧光免疫测定(LIA)，使用抗用标准方法得到的提取物产生的标准抗体混合物，例如在小鼠或兔中或变态反应患者血清池中产生的抗体。主要变应原的含量可以例如通过Elisa、如PCT/DK2006/000480所述的MS-定量法或火箭免疫-电泳(RIE)量化并与参照标准比较。总分子组成可以使用例如交叉免疫电泳(CIE)和十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)测量。

e)对于给定批次的生物效能未知的提取物(检测提取物)，用于获得需要的生物效能水平(有效的)的提取物的量可以如下测定：对于各个所选的评估参数，使用上述相关测量方法将检测提取物与参照标准提取物进行比较，并基于测量结果计算具有需要的生物效能的提取物的量。

SQ-单位：SQ-单位根据ALK-AbellóA/S′s“SQ生物效能”-标准化法测定，其中100,000SQ单位等于标准皮下维持剂量。通常1mg提取物包含100,000-1,000,000的SQ-单位，这取决于它们所来源的变应原来源和所使用的制备方法。精确的变应原量可以通过免疫测定来测定，即总主要变应原含量和总变应原活性。

BAU(生物学变应原单位)是根据FDA在“Quantitativedetermination of relative potency of allergenic extracts”(“Methods of the allergen products testing Laboratory”“ELISAcompetition assay”.Page 15，#49N-0012，FDA，October 1993)中描述的对变应原产品的要求所确定的生物效能单位。根据上述方法，含草提取物的100,000SQ-单位的剂量等于2600-4700BAU的含量。同样，其它提取物也可以根据上述方法评估。

测定生物效能的对一般使用的可接受的检测的指导可以参见例如Note for Guidance on Allergen Product；The European Agency for theEvaluation of Medicinal Product，CPMP_BWP_243_96，London，1996。

用于变态反应疫苗接种或脱敏的变应原的有效剂量应当是指当以递增剂量一次或重复或以重复的维持剂量给药时导致例如适当的免疫应答并由此用作变应性患者脱敏的手段的剂量。优选地，该术语应当是指在各剂型中，在根据治疗方案重复施用所述剂型后诱导适当的免疫应答所必需的变应原的量。

术语“约”或“大约”是指在如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受的范围内，其部分取决于如何测定或确定该值，例如测定系统的局限性。例如，“约”可以是指给定值的高达20％，优选高达10％，更优选高达5％，更优选高达1％。

根据本发明使用的变应原可以来源于不同的来源。

天然产生的变应原的例子包括花粉变应原(树、草药、杂草和草的花粉变应原)，昆虫变应原(吸入、唾液-和毒液的变应原，例如螨变应原、蟑螂和蚊变应原、膜翅目毒液变应原)，动物毛发和皮屑变应原(来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等)，食物变应原。来自树、草和草药变应原的重要花粉变应原是来源于以下分类学的那些：山毛榉目、木犀目、松目和悬铃木科，包括例如桦树(桦木属)，桤木(桤木属)、榛(榛属)、鹅耳枥(鹅耳枥属)和橄榄树(洋橄榄属)、雪松(柳衫和桧属)、悬铃树(悬铃木属)；禾本目，包括以下属的牧草：黑麦草属、梯牧草属、早熟禾属、狗牙根属、鸭茅属(Dactylis)、绒毛草属、虉草属(Phalaris)、黑麦属和高梁属；菊目(Asterales)和荨麻目包括豚草属(Ambrosia)、蒿属(Artemisia)和墙草属(Parietaria)的草药。其他重要的吸入变应原是来源于下列的那些：表皮螨属和Euroglyphus的房尘螨，储藏室螨例如嗜鳞螨属、甜食螨属和食酪螨属，来自蟑螂、蚊和蚤例如小蠊属、大蠊属、摇蚊和猫蚤的那些，来自哺乳动物例如大鼠(猫属)、狗(犬属)、牛(牛属)和马(马属)的那些，毒液变应原包括来源于刺或咬性昆虫的那些，例如来源于下列分类的那些：膜翅目包括蜂(蜜蜂总科)、黄蜂(胡蜂总科)和蚂蚁(蚁总科)。来自真菌的重要吸入变应原是例如，来源于链格孢属(alternaria)和分支孢子菌属的那些。

本发明的药学产品可以包含来源于相同变应原来源或来源于不同的变应原来源的至少两种不同的变应原。例如，该药学产品可以包含分别来源于不同的草和螨类的草组1、草组2/3、草组5和草组6变应原或螨组1和组2变应原，杂草抗原例如短和巨豚草变应原，不同的真菌变应原例如链格孢和分支孢子菌，树变应原例如桦树、榛子、鹅耳枥、橡树和桤木变应原，食物变应原例如花生、大豆和牛奶变应原。

在本发明的更具体的实施方案中，该变应原可以选自Bet v 1、Alng 1、Cor a 1和Car b 1、Que a 1、Cry j 1、Cry j 2、Cup a 1、Cups 1、Jun a 1、Jun a 2、jun a 3、Ole e 1、Lig v 1、Pla l 1、Pla a2、Amb a 1、Amb a 2、Amb t 5、Art v 1、Art v 2、Par j 1、Par j 2、Par j 3、Sal k 1、Ave e 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Dac g 1、Fes p 1、Hol l 1、Lol p 1和5、Pha a 1、Pas n 1、Phl p 1、Phl p 5、Phl p6、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sor h 1、Der f 1、Der f 2、Der p 1、Der p 2、Der p 7、Der m 1、Eur m 2、Gly d 1、Lep d 2、Blo t 1、Tyr p 2、Alt a 1、Bla g 1、Bla g 2、Per a 1、Fel d 1、Can f 1、Can f 2、Bos d 2、Equ c 1、Equ c 2、Equ c 3、Mus m 1、Rat n 1、Api s m 1、Api m 2、Ves v 1、Ves v 2、Ves v 5、Dol m 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2、Pol a 5、Sol i 1、Sol i 2、Sol i 3和Sol i 4、Alt a 1、Cla h 1、Asp f 1、Bos d 4、Mal d 1、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5或任意这些的来自Molecular Breeding(Maxygen，Inc.)的shufflant hybrids。

在本发明最优选的实施方案中，变应原是梯牧草花粉(pheumpretense pollen)的提取物，或来自草类的花粉提取物的混合物的形式的草花粉提取物，这些草类是例如鸭茅、羊茅、黑麦草、梯牧草和草甸羊茅、黑麦或鸭茅、黄花茅、黑麦草、猫尾草和草地早熟禾或草提取物的任意混合物；美洲尘螨(Dermatophagoides farinae)或欧洲尘螨(Dermatophagoides pteronyss inus)的提取物或者美洲尘螨和欧洲尘螨的提取物的混合物形式的尘螨变应原；疣皮桦的提取物或者疣皮桦，桤木和欧榛和/或欧洲鹅耳枥和/或白栎的花粉提取物的混合物；豚草花粉的提取物，例如Ambrosia花粉的提取物；或猫t变应原(例如猫毛发和/或皮屑的提取物，或重组Fel d 1)。

变态反应在动物特别是家养和乘运伴侣动物中是一种已知的疾病。本领域已知，它们对很多变应原来源包括草、房尘螨和寄生虫都会产生变态反应。血液寄生性即吸血性昆虫感染是已知的一种过敏应答，称作蚤变应性皮炎(FAD)。在本发明一个优选的实施方案中，用于动物疫苗的变应原包括来自或转移自寄生虫例如体外寄生虫(例如蚤、蜱、蚊、蝇)、寄生性毒性肠虫(像犬恶丝虫例如恶丝虫或盘尾丝虫例如盘尾虫)和房尘螨的变应原。更优选是来自蚤例如狗蚤和C.felis，硬蜱例如Ixodes、花蜱，软蜱例如钝缘蜱和来自蠓例如库蠓的唾液变应原。

加入到本发明的药学产品中的变应原可以是提取物、纯化变应原、变性变应原、重组变应原或重组变应原的变异体的形式。变应原提取物可以天然包含相同变应原的一种或多种亚型，而重组变应原典型地仅代表变应原的一种亚型。在一个优选的实施方案中，所述变应原是提取物的形式。在另一个优选的实施方案中，所述变应原是作为单独的蛋白质或作为融合蛋白的重组变应原或重组变应原的混合物。在另一个优选的实施方案中，所述变应原是天然产生的低IgE-结合的变异体或重组低IgE-结合的变异体。

在本发明的另一个实施方案中，所述低IgE-结合的变应原是根据WO99/47680或WO 02/40676或PCT/DK03/00322(“Allergen mutants”)的变应原。

一些实验室试验可以用于表征变应原。最广泛施用的技术是十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、等电聚焦法(IEF)、交叉免疫电泳(CIE)和火箭免疫-电泳(RIE)。个体变应原的定量可以通过各种定量免疫电泳技术(QIE)、放射免疫扩散(RIE)或通过酶联免疫吸附测定(ELISA)和通过如PCT/DK2006/000480所述的MS定量法来进行。确定总变应性活性最常见的是通过放射性变应原吸附试验(RAST)、Magic Lite分析(LIA)或相关技术来进行。也可以使用基于ELISA的技术。

将变应原分类为主要变应原可以进行数种试验。如果至少25％的患者显示强IgE结合(3分)且50％的患者至少中度结合(2分)，则变应原一般划分为主要变应原，其中所述结合通过CRIE(交叉放射免疫电泳)(CRIE强结合，即在1天后X-射线膜上为可见的IgE-结合；CRIE中度结合，即3天后结合；CRIE弱结合，即10天天后结合)来测定。至少10％的患者为强IgE结合，则变应原划分为中等变应原，小于10％的患者明显是特异性结合则将其划分为次要变应原。在确定IgE结合中也可以使用其他方法，例如IgE-blots。

在使用Alutard SQ的皮下途径的典型剂量递增脱敏中，变应原的剂量递增至某一最大值，典型地是100.000SQ-U/剂量。根据本发明，变应原的剂量递增至5.000-50.000SQ-U，更优选5.000-30.000SQ-U，优选5.000-10.000SQ-U，或更优选10.000-20.000SQ-U，优选12.000-17.000SQ-U，或最优选约15.000SQ-U的最大剂量。

根据本发明，所述剂量递增给药适当地是使用2-6次注射，更优选2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，最优选3次注射来完成的，其中施用递增量的变应原直至达到最大剂量。在一个实施方案中，所述剂量递增给药是通过包含300SQ-U，3000SQ-U和15.000SQ-U的组合物的3次注射完成的。

剂量递增阶段的最后一次注射包含最大或极限剂量，维持剂量一般包含与剂量递增阶段的最大或极限剂量相同量的变应原。

不论剂量递增阶段中变应原的最大或极限剂量是多少，也不论它是如何定量的(提取物的量、主要变应原的量、临床上重要的变应原的量、SQ-U，BAU，IR等)，所述剂量递增给药可以适当地用3次注射来完成，第一次注射包含的变应原的量是第二次注射的变应原的量的1/10，第二次注射包含的变应原的量是剂量递增阶段的第三次注射的变应原的量的1/5。

不论剂量递增阶段中变应原的最大/极限剂量是多少，也不论它是如何定量的(提取物的量、主要变应原的量、临床上重要的变应原的量、SQ-U，BAU，IR等)，所述剂量递增给药可以适当地用5次注射来完成，第一次注射包含的变应原的量是维持剂量中变应原的量的1/50，第二次注射包含的变应原的量是维持剂量中变应原的量的1/25，第三次注射包含的变应原的量是维持剂量中变应原的量的1/5，第四次注射包含的变应原的量是维持剂量中变应原的量的2/5，第五次注射为维持剂量。

在维持阶段，重复最大剂量，例如每4-8周，适当地每6周施用5.000-50.000SQ-U，更优选5000-30.000SQ-U，更优选10.000-20.000SQ-U，优选12.000-17.000SQ-U或最优选约15.000SQ-U的剂量。

当用BAU表示时，本发明的变应原剂量递增至130-2350BAU，更优选130-1410BAU，更优选260-940BAU，优选312-799BAU或最优选390和705BAU之间的某个最大剂量。

所述剂量递增给药可以用2-6次的皮下注射，更优选2-5次的皮下注射，更优选2-4次的皮下注射，更优选2-3次的皮下注射，最优选3次的皮下注射来完成，逐渐增加变应原的量直至达到最大剂量。

在一个实施方案中，剂量递增给药是用剂量递增的变应原的3次皮下注射完成的，第一次皮下注射包含7.8-14.1BAU，第二次皮下注射包含78-141BAU，第三次皮下注射包含390-705BAU。

在维持阶段，重复最大剂量，例如每4-8周，适当地每6周施用130-2350BAU，更优选130-1410BAU，更优选260-940BAU，更优选312-799BAU或最优选390-705BAU的剂量。

1mg变应原提取物一般包含100,000-1,000,000SQ-单位。这就是说，100,000SQ包含在0.1mg提取物-1mg变应原提取物中。以类似的方式，可以将任何SQ剂量转化为变应原提取物剂量范围。以此为基础，以SQ给出的上述剂量范围可以换算成mg或μg变应原提取物的剂量范围，其中对于该范围的SQ下限，使用相应变应原提取物范围的下限，对于该范围的SQ上限，使用相应变应原提取物范围的上限。

因此，在本发明的另一个实施方案中，所述变应原是变应原提取物，所述提取物的剂量递增至0.005-0.5mg，更优选0.005-0.3mg提取物，更优选0.01-0.2mg提取物，优选0.012-0.17mg提取物或最优选0.015-0.15mg提取物之间的某一最大剂量。

剂量递增给药是2-6次皮下注射，更优选2-5次皮下注射，更优选2-4次皮下注射，更优选2-3次注射，最优选3次皮下注射，逐渐增加提取物的剂量直至达到最大剂量。在一个实施方案中，剂量递增给药是用剂量递增的变应原的3次皮下注射完成的，第一次注射包含0.3μg-3μg提取物，第二次注射包含3μg-0.03mg提取物，第三次注射包含15μg-0.15mg提取物。

在维持阶段，重复最大剂量，例如每4-8周，适当地每6周施用0.005-0.5mg提取物，更优选0.005-0.3mg提取物，更优选0.01-0.2mg提取物，更优选0.012-0.17mg提取物或最优选0.015-0.15mg提取物的剂量。

如上所述，提取物中主要变应原的含量是对组合物的生物效能做出贡献的最重要的因素之一。因此组合物中主要变应原的量可以用作该组合物的强度的一个测定值。

因此，在本发明的另一个实施方案中，变应原的最大剂量是包含0.25μg-100μg，更优选0.25-75μg，更优选0.25-45μg，更优选0.4μg-30μg，更优选0.5μg-25μg，甚至更优选0.6-22.5μg的主要变应原的剂量。

剂量递增给药是用2-6次皮下注射，更优选2-5次皮下注射，更优选2-4次皮下注射，更优选2-3次皮下注射，最优选2次注射或3次注射完成的，逐渐增加变应原的量直至达到最大剂量。

可替代地，剂量递增给药是用递增量的变应原的3-8次皮下注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次皮下注射，最优选5次皮下注射完成的。优选各注射之间间隔7天或1周给予5次注射。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用递增量的变应原的6-9次皮下注射，更优选7-8次皮下注射，最优选8次皮下注射完成的。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用4，6或7次注射完成的。

在一个实施方案中，剂量递增给药是用递增剂量的变应原的3次皮下注射完成的，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第三次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次皮下注射，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.024μg-0.9μg主要变应原，第三次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第四次注射包含0.24μg-9μg主要变应原，第五次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。优选各注射之间间隔7天或1周给予5次注射。

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的8次皮下注射，第一次注射包含3.6ng-0.135μg主要变应原，第二次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第三次注射包含0.024-0.9μg主要变应原，第四次注射包含0.06-2.25μg主要变应原，第五次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第六次注射包含0.24μg-9μg主要变应原，第七次注射包含0.36-13.5μg主要变应原，第八次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

在另一个实施方案中，剂量递增阶段包括4，6，或7次皮下注射，其中最高剂量是0.6μg-22.5μg主要变应原。

根据所讨论的变应原的来源，主要变应原的含量可以用数种主要变应原来表示。一般主要变应原的数量为1-10种，最常见是1-5种。

主要变应原是草组1变应原例如phl p 1、lol p 1、sor h 1、dacg 1、cyn d 1、hol l 1、pha a 1，草组2/3变应原例如phl p 2/3、lol p 2/3，草组5变应原例如phl p 5、lol p 5、dac g 5、poa p 5，草组6变应原例如phl p 6、poa p 6，树花粉组1变应原例如bet v1、aln g 1、cor a 1、car b 1，螨组1变应原例如der p 1、der f 1、eur m 1，螨组2变应原例如der p 2、der f 2、eur m2，猫变应原例如fel d 1，链格孢组1变应原例如Alt a1，橄榄花粉组1变应原例如Ole e 1，墙草组1变应原例如Par j 1，cedar组1和组2变应原例如cry j 1、cry j 2，蒿组1变应原例如Art v 1和short或巨豚草花粉变应原例如amb a 1、amb a 2、amb 1、amb t 2等。

根据其在变态反应疫苗接种中的相关性可以适当地将变应原根据特定变应原的临床重要性的评价来分类。单种的临床上最重要的主要变应原是来自特定变应原来源(例如花粉)的变应原，也就是说在脱敏过程后它产生了大部分的适当的免疫应答。临床上重要的主要变应原的例子包括来源于草的组5变应原(例如Phl p 5)，来源于树的组1变应原(例如Bet v 1)，来源于尘螨的组1变应原(例如Der p 1或Der f 1)和/或组2变应原(Der f 2和Der p 2)，香柏花粉变应原1和2(例如Cry j 1，Cry j 2)，豚草花粉1和2(Amb a 1，Amb a 2)，猫变应原1(即Feld 1)。

因此，根据本发明的另一个实施方案，临床上重要的主要变应原的最大或维持剂量是0.025-10.5μg，更优选0.025-6.3μg，更优选0.05μg-4.2μg，更优选0.06μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

所述剂量递增给药是用2-6次皮下注射，更优选2-5次皮下注射，更优选2-4次皮下注射，更优选2-3次皮下注射，最优选2次皮下注射或3次皮下注射完成的，逐渐增加变应原的量，直至达到临床上重要的主要变应原的最大剂量或维持剂量。

可替代地，所述剂量递增给药是用递增量的变应原的3-8次皮下注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次皮下注射，最优选5次皮下注射完成的，直至达到临床上重要的主要变应原的最大剂量或维持剂量。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用递增量的变应原的6-9次皮下注射，更优选7-8次皮下注射，最优选8次皮下注射完成的，直至达到临床上重要的主要变应原的最大剂量或维持剂量。

在另一个实施方案中，剂量递增阶段包括4，6，或7次皮下注射，直至达到临床上重要的主要变应原的最大剂量。

所述维持剂量适当地是约0.05μg-4.2μg，更优选0.06μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

在一个实施方案中，剂量递增给药是用递增剂量的变应原的3次皮下注射完成的，第一次注射包含0.001μg-0.084μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.01μg-0.84μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.05μg-4.2μg临床上重要的主要变应原。

在另一个实施方案中，剂量递增给药是用递增剂量的变应原的3次皮下注射完成的，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.015μg-0.63μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次皮下注射，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.003μg-0.126μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.015μg-0.63μg临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0.03μg-1.26μg临床上重要的主要变应原，第五次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原，

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的8次皮下注射，第一次注射包含0.45ng-0.189μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.003μg-0.126μg临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0.075μg-0.315μg临床上重要的主要变应原，第五次注射包含0.015μg-0.63μg临床上重要的主要变应原，第六次注射包含0.03μg-1.26μg临床上重要的主要变应原，第七次注射包含0.045μg-1.89μg临床上重要的主要变应原，第八次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

临床上重要的主要变应原如上所述是Dac g 5、Fes p 5、Lol p 5、Phl p 5、Poa p 5、Sec c 5、Bet v 1、Aln g 1、Cor a 1、Car b 1、Que a 1、Ole e 1、Par j 1、Der p 1、Der f 2、Der f 1、Der f 2、Amp a 1、Amb a 2和Fel d 1。临床上更重要的(主要)变应原是技术人员已知的。

在本发明一个具体的实施方案中，所述变应原是草花粉变应原、草花粉变应原的混合物、草花粉提取物或草花粉提取物的混合物。对于草而言，临床上最重要的变应原是组5变应原。对于单一物种(例如梯牧草)而言，剂量递增阶段的维持剂量或最大剂量典型地是0.1-10μg，更优选0.5-6μg，更优选1-4μg，更优选1.2-3.4μg，或甚至更优选约1.5μg-约3μg组5变应原，而对于草花粉提取物的混合物而言，来自不同草类的组5变应原(例如Dac g 5、Fes p 5、Lol p 5、Phl p 5、Poa p5和Sec c 5)的总量典型地是0.1-10μg，更优选0.5-6μg，更优选1-4μg，更优选1.2-3.4μg，甚至更优选约1.5μg-约3μg。

在本发明一个具体的实施方案中，所述变应原是树花粉变应原、树花粉变应原的混合物、树花粉提取物或树花粉提取物的混合物。对于树花粉而言，临床上最重要的变应原是组1变应原。对于单一物种(例如疣皮桦)而言，剂量递增阶段的维持剂量或最大剂量典型地是0.1-10μg，更优选0.5-6μg，更优选1-4μg，更优选1.2-3.4μg，或甚至更优选约1.5μg-约3μg组1变应原，而对于树花粉提取物的混合物而言，来自不同物种的组1变应原(例如Bet v 1、Aln g 1、Cor a 1或Car b 1、Que a 1)的量典型地是0.1-10μg，更优选0.5-6μg，更优选1-4μg，更优选1.2-3.4μg，或甚至更优选约1.5μg-约3μg。

所述剂量递增给药是用2-6次皮下注射，更优选2-5次皮下注射，更优选2-4次皮下注射，更优选2-3次皮下注射，最优选2次皮下注射或3次皮下注射完成的，逐渐增加变应原的量，直至达到最大剂量。

可替代地，所述剂量递增给药是用递增量的变应原的3-8次皮下注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次皮下注射，最优选5次皮下注射完成的。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用4，6，或7次皮下注射完成的。

根据一个优选的实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次皮下注射，第一次注射包含约0.03μg-约0.06μg的草组5或树组1变应原，第二次注射包含约0.3μg-约0.6μg草组5或树组1变应原和第三次注射包含约1.5μg-约3μg的草组5或树组1变应原，如果所有3次注射都包含树或草变应原的话。

根据另一个优选的实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次皮下注射，第一次注射包含约0.01μg-约0.12μg的草组5或树组1变应原，第二次注射包含约0.1μg-约1.2μg草组5或树组1变应原和第三次注射包含约0.5μg-约6μg的草组5或树组1变应原，如果所有3次注射都包含树或草变应原的话。

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括5次皮下注射具有递增剂量的变应原，第一次注射包含约0.03μg-约0.06μg的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含约0.06μg-约0.12μg的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含约0.3μg-约0.6μg的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含约0.6μg-约1.2μg的草组5变应原或树组1变应原，第五次注射包含约1.5μg-约3μg的草组5变应原或树组1变应原，如果所有5次注射都包含树或草变应原的话。

根据另一个优选的实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含约0.01μg-约0.06μg的草组5或树组1变应原，第二次注射包含约0.02μg-约0.12μg草组5或树组1变应原，第三次注射包含约0.1μg-约1.2μg的草组5或树组1变应原，第四次注射包含约0.2μg-约1.2μg的草组5或树组1变应原，第五次注射包含约0.5μg-约6μg的草组5或树组1变应原，其中所有5次注射都包含树或草变应原。

在另一个实施方案中，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的8次皮下注射，第一次注射包含约0.009μg-约0.018μg的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含约0.03μg约0.06μg的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含约0.06μg-约0.12μg的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含约0.15μg-约0.3μg的草组5变应原或树组1变应原，第五次注射包含约0.3μg-约0.6μg的草组5变应原或树组1变应原，第六次注射包含约0.6μg-约1.2μg的草组5变应原或树组1变应原，第七次注射包含约0.9μg-约1.8μg的草组5变应原或树组1变应原，第八次注射包含约1.5μg-约3μg的草组5变应原或树组1变应原，如果所有8次注射都包含树或草变应原的话。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用草组5变应原或树组1变应原的4，6，或7次注射完成的。

在本发明一个具体的实施方案中，所述变应原是螨变应原，螨变应原的混合物、一种螨类的提取物或不同螨类的提取物的混合物。对于螨而言，临床上最重要的变应原是组1变应原，尽管组2变应原也是重要的。对于单一螨类(例如0.75μg-2.25μg的Derp 1或Der f 1变应原)而言，剂量递增阶段的最大剂量适当地是约0.1-约7.5，更优选约0.25-约4.5，更优选约0.5-约3，更优选约0.6-约2.5，或更优选约0.75μg-约2.25μg的组1变应原，而对于螨例如美洲尘螨和欧洲尘螨的提取物的混合物而言，来自不同物种的组1变应原(例如Der p1和Der f1)的总量是约0.1-约7.5，更优选约0.25-约4.5，更优选约0.5-约3，或更优选约0.6-约2.5，更优选约0.75μg-约2.25μg。在螨提取物中组2变应原的量典型地是组1变应原的量的1/15-¹/₂。

所述剂量递增给药是用2-6次皮下注射，更优选2-5次皮下注射，更优选2-4次皮下注射，更优选2-3次皮下注射，最优选2次皮下注射或3次皮下注射完成的，逐渐增加螨组1变应原的量，直至达到最大剂量。

可替代地，所述剂量递增给药是用递增量的螨组1变应原的3-8次皮下注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次皮下注射，最优选5次皮下注射完成的。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用递增量的螨组1变应原的6-9次皮下注射，更优选7-8次皮下注射，最优选8次皮下注射完成的。

在另一个可替代的实施方案中，所述剂量递增给药是用螨组1变应原的4，6或7次注射完成的。

根据一个优选的实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次皮下注射，第一次注射包含约0.005μg-约0.09μg螨组1变应原，第二次注射包含约0.05μg-约0.9μg的螨组1变应原，第三次注射包含约0.25μg-约4.5μg的螨组1变应原。

根据另一个优选的实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次皮下注射，第一次注射包含约0.015μg-约0.045μg螨组1变应原，第二次注射包含约0.15μg-约0.45μg的螨组1变应原，第三次注射包含约0.75μg-约2.25μg的螨组1变应原。

根据另一个实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次皮下注射，第一次注射包含约0.015μg-约0.045μg的螨组1变应原，第二次注射包含约0.03μg-约0.09μg的螨组1变应原，第三次注射包含约0.15μg-约0.45μg的螨组1变应原，第四次注射包含约0.3μg-约0.9μg的螨组1变应原，第五次注射包含约0.75μg-约2.25μg的螨组1变应原。

根据另一个实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含约0.005μg-约0.09μg的螨组1变应原，第二次注射包含约0.01μg-约0.18μg的螨组1变应原，第三次注射包含约0.05μg-约0.9μg的螨组1变应原，第四次注射包含约0.1μg-约1.8μg的螨组1变应原，第五次注射包含约0.25μg-约4.5μg的螨组1变应原。

根据另一个实施方案，剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的4，6或7次注射，以达到最大剂量或维持剂量。

根据另一个实施方案，所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的8次皮下注射，第一次注射包含约0.0045μg-约0.0135μg的螨组1变应原，第二次注射包含约0.015μg-约0.045μg的螨组1变应原，第三次注射包含约0.03μg-约0.09μg的螨组1变应原，第四次注射包含约0.075μg-约0.225μg的螨组1变应原，第五次注射包含约0.15μg-约0.45μg的螨组1变应原，第六次注射包含约0.3μg-约0.9μg的螨组1变应原，第七次注射包含约0.45μg-约1.35μg的螨组1变应原，第八次注射包含约0.75μg-约2.25μg的螨组1变应原。

根据本发明的另一个实施方案，所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，或0.2μg-0.4μg，更优选0.4μg-0.7μg，更优选0.4μg-0.6μg，更优选约0.55μg的橄榄花粉组1变应原。

根据本发明的另一个实施方案，所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，更优选0.6μg-1.2μg，或0.3μg-0.6μg，更优选0.7μg-1μg，更优选约0.9μg的墙草花粉组1变应原。

根据另一个实施方案，所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0.025-0.25μg，更优选0.025-0.15μg，更优选0.025-0.05μg或更优选0.05-0.1μg，更优选0.06-0.085μg，最优选约0.075μg链格孢组1变应原，例如Al t a1。

根据本发明的另一个实施方案，所述变应原是蒿花粉变应原、蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0.45-4.5μg，更优选0.45-2.7μg，更优选0.45-0.9μg或更优选0.9-1.8μg，更优选1-1.5μg，最优选约1.4μg蒿组1变应原，例如Art v 1。

所述药学产品也可以包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物。适当地，所述维持剂量与剂量递增阶段的最后一次注射的剂量相同。

根据本发明的这个实施方案，所述所述药学产品包含一个或多个包含所述组合物的单元，并且其中所述药学产品是以皮下注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含：

a)0.25μg-100μg，更优选0.25μg-75μg，更优选0.25μg-45μg，更优选0.4μg-30μg，更优选0.5μg-25μg，甚至更优选0.6-22.5μg的主要变应原；或

b)约0.025-约10μg，更优选约0.025-约6.3μg，更优选约0.05μg-约4.2μg，更优选约0.05μg-约3.6μg，甚至更优选约0.075μg-约3.15μg临床上重要的主要变应原；或

c)约0.1μg-约10.5μg，更优选约0.5μg-约6μg，更优选约1μg-约4μg，更优选约1.2μg-约3.4μg，更优选约1.5μg-约3μg来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或

d)约0.1μg-约7.5μg，更优选约0.25μg-约4.5μg，更优选约0.5μg-约3μg，更优选约0.6μg-约2.5μg，更优选约0.75μg-约2.25μg螨组1变应原，及在其之间的量；或

e)0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，更优选0.4μg-0.7μg或0.2-0.4μg，更优选0.4μg-0.6μg更优选约0.5μg的橄榄花粉组1变应原；或

f)0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，更优选0.6μg-1.2μg或0.3-0.6μg，更优选0.7μg-1μg，更优选约0.59μg的墙草花粉组1变应原；或

g)0.45-4.5μg，更优选0.45-2.7μg，更优选0.45-0.9μg或更优选0.9-1.8μg，更优选1-1.5μg，最优选约1.4μg蒿组1变应原，例如Art v 1；或

h)0.025-0.25μg，更优选0.025-0.15μg，更优选0.025-0.05μg或更优选0.05-0.1μg，更优选0.06-0.085μg，最优选约0.075μg链格孢组1变应原，例如Alt a 1。

维持剂量是每4-8周，典型地每6周给予。

临床上重要的主要变应原可以包含在变应原提取物中或是重组产生的。重组的主要变应原可以以与包含该主要变应原的变应原提取物相同的量或以更高剂量使用。我们相信，剂量越高越有效，但是我们也相信，剂量越高，潜在的风险就越频繁，或者副作用越严重。

对于主要变应原的低变应原性变异体，即导致立即或晚期变态反应的能力降低的变应原而言，根据本发明的剂型优选每个剂型包含10-100倍以上的主要变应原。这些低变应原性变异体可以是重组或天然来源的。

根据本发明的剂型的变应原含量可以通过常规免疫分析例如CIE(交叉免疫电泳)、RIE(放射免疫电泳)和SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)、如PCT/DK2006/000480所述的MS定量法和免疫分析例如ELISA和Magic样特异性IgE分析(LIA)来测定。

治疗特定的季节性变态反应例如花粉热通常与在一年的特定时间暴露于存在或增加的令人厌恶的变应原有关。变应原季节随着变应原来源例如花粉和在特定地区变应原来源的气候条件而不同。因此，由于气候不同，世界上一部分和另一部分的变应原季节是不同的，但是一般都落在具有相同气候的一年的相同时间内，并随着那年的实际条件有所差异(参见例如“Aerobiology和inhalant allergies”，Chapter 19，T.A.E.Platts-Mills&W.R.Solomon(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis)。技术人员公知在一个特定区域中特定变应原的季节预计一般从何时开始。

在所提供的本发明的治疗方法的一个实施方案中，包括季节前疗法，即在变应原季节前施用本发明的药学产品。在一个特别优选的实施方案中，季节前疗法期包括在变应原季节前2周以上，更优选4-20周，最优选8-12周施用本发明的药学产品。

本发明的药物组合物也可以不经季节前疗法使用，并可以根据WO08116936在该季节开始。

根据本发明的药物组合物可以包含或不包含佐剂。所述佐剂可以是公知的佐剂，例如含氧金属盐(氢氧化铝和磷酸钙)、不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、霍乱毒素B单元(CTB)、聚合脂质体、突变体毒素例如LTK63和LTR72、微囊、白介素(例如IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、INFγ)、GM-CSF、MDF衍生物、CpG寡核苷酸、LPS、MPL、膦腈(phosphophazene)、

聚葡糖、抗原制剂、脂质体、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/Alum络合物、弗氏不完全佐剂、

LT口服佐剂、胞壁酰二肽、单磷酰脂质A、胞壁酰三肽或磷脂酰乙醇胺。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物不包含佐剂。

但是，根据本发明该药物组合物优选包含吸附变应原的氢氧化铝，它是公知的佐剂。

氢氧化铝具有长效作用，也就是说活性物质将从疫苗中逐渐释放。我们相信这有很多有益效果，例如延长兴奋、有益的药物释放和保护生物学上相互作用的物质免受环境条件的破坏。

我们还相信，氢氧化铝可以具有一些捕获性质，因此可以保留要递送的活性物质。

氢氧化铝的另一个特征是通过保持微环境中活性物质的理想pH，由此防止酸降解而保护活性物质，或者通过保护活性物质免于酶降解而使物质得以递送。

此外，氢氧化铝可以具有缓冲能力。因此可以在疫苗制剂中产生体内微环境，保护活性物质免于可降解环境的破坏。

根据本发明，SQ-U单元数-Al(离子)的比例典型地是15.000SQ-U-0.3-0.8，更优选0.5-0.6mg Al(离子)或最优选15.000SQ-U-0.565mg Al(离子)。

适当地，在整个剂量递增阶段和维持阶段变应原-Al(铝离子)的比例是相同的，其中如上所述，氢氧化铝以相当于每变应原的维持剂量(或最大剂量)为0.3-0.8mg Al，更优选0.5-0.6mg Al，或最优选约0.565mg Al的量存在于该组合物中。

在本发明的组合物中，用单位为μg的主要变应原的量与单位为mg的Al的量的比例表示，该比例是1-45，优选1-40。

在本发明的组合物中，用单位为μg的临床上重要的变应原的量与单位为mg的Al的量的比例表示，该比例是0.04-11，更优选0.1-6。该比例一般对于剂量递增阶段和维持阶段的剂量而言是相同的。

在本发明的组合物中，用草组5变应原、树组1变应原、螨组1变应原、橄榄组1变应原、墙草组1变应原、蒿组1变应原、链格孢组1变应原与Al(铝离子)的比例表示，该比例是如上所述的维持阶段除以0.565。

本发明的组合物可以通过将氢氧化铝(例如铝胶)加入到包含变应原的溶液中，并允许变应原和氢氧化铝反应一段时间来制备。反应时间可以是0.1-48小时，优选12-24小时。所述反应优选在4-45℃，更优选在4-20℃的温度下进行的。

包含30.000SQ-U的组合物可以通过稀释包含100.000SQ-U/ml和1.13mg Al/ml-30.000SQ-U/ml的Alutard SQ，并加入氢氧化铝以达到1.13mg Al/ml的Al浓度来制备。因此，得到包含30.000SQ-U/ml和0.565mg Al的变应原组合物的一种具体方法可以是向各1ml的包含100.000SQ-U/ml的Alut ard SQ中加入2份1/3ml的包含1.13mgAl/ml的水性混悬液。可以以类似的方式制备本发明的其他制剂。包含100.000SQ-U/ml和1.13mg Al(铝离子)/ml的Alut ard SQ是商业上可购得的。

应当认识到，本发明的制剂还可以包含其他佐剂和适合该类型制剂的其他赋形剂。这些其他佐剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括例如溶剂、乳化剂、润湿剂、增塑剂、着色物质、填充剂、防腐剂、粘度调节剂、缓冲剂、粘膜粘着物质等。制剂策略的例子是本领域技术人员公知的。

本文使用的变态反应疫苗接种或脱敏包括变态反应的治疗和预防。术语“治疗”是指部分地完全治愈，缓解症状或抑制症状的病因。术语“预防”是指预防性治疗。

实施例1

根据本发明，剂量递增给药可以以可变和迅速的方式，使用下述方案来完成：

仅需要2种浓度的制剂，在3天至最多4周内注射3次可以达到维持剂量。

剂量递增给药方案：

表2

注射间隔：1-14天

如果间隔时间超过2-3周：重复最终剂量(300或3.000SQ-E)

如果间隔时间-＞3周：从瓶A重新开始

15.000SQ-E相当于0.6-22.5μg的主要变应原，0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原，1.5μg-3μg来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或0.75μg-2.25μg螨组1变应原，约0.55μg橄榄组1变应原，约0.9μg墙草组1变应原，约1.4μg蒿组1变应原和约0.075μg链格孢组1变应原。

实施例2

根据本发明，剂量递增给药可以使用下述方案以快速方式完成：

仅需要2种浓度的本发明的组合物，每周注射1次可以在4周内，或者每3-4天注射可以在2.5周内达到维持剂量。剂量递增给药方案：

表3

注射间隔：每周或每3-4天1次

如果间隔时间超过2-3周：重复最终剂量

如果间隔时间超过3-4周：降至前一剂量的一半

如果间隔时间-＞4周：从瓶A重新开始

特别是对于草变态反应，各次注射间隔1周的5次注射的剂量递增给药要比各次注射间隔1天的3次注射的剂量递增给药和各次注射间隔3-4天的5步的剂量递增给药更安全。

实施例3

与实施例2相同的剂量递增给药方案，唯一的区别在于每3-14天给予1次注射。

实施例4

根据本发明一个较为不优选的实施方案，剂量递增给药可以以可变和迅速的方式，使用下述方案来完成：

仅需要2种浓度的制剂，每3-14天注射1次，注射8次可以达到维持剂量。

剂量递增给药方案：

表4

注射间隔：每3-14天

如果间隔时间超过2-3周：重复最终剂量

如果间隔时间超过3-4周：降低至前一剂量的一半

如果间隔时间-＞4周：从瓶A重新开始

15.000SQ-E相当于0.6-22.5μg的主要变应原，0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原，1.5μg-3μg来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原，或0.75μg-2.25μg螨组1变应原，约0.55μg橄榄组1变应原，约0.9μg墙草组1变应原，约1.4μg蒿组1变应原和约0.075μg链格孢组1变应原。

Claims

1.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于与变态反应疫苗接种有关的剂量递增给药的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个单元或多个分别的单元，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10，或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14天。

2.根据权利要求1的应用，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。

3.根据权利要求1-2的应用，其中递增量的变应原可以以不同体积的相同组合物来施用，和/或可以以相同体积的不同变应原浓度的组合物来施用。

4.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，最优选3次注射施用的。

5.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，最优选5次注射施用的。

6.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是作为具有递增剂量的变应原的4，5，6，7或8次注射施用的。

7.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。

8.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(一周注射2次)或7天(每周注射1次).

9.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间3-14天。

10.根据权利要求1-9的应用，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。

11.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0.1μg-100μg，更优选0.25-75μg，更优选0.25-45μg，更优选0.4μg-30μg，更优选0.5μg-25μg，甚至更优选0.6-22.5μg的主要变应原。

12.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第三次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

13.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.024μg-0.9μg主要变应原，第三次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第四次注射包含0.24μg-9μg主要变应原，第五次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

14.根据前述权利要求1-10任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中临床上重要的主要变应原的量是0.025-10.5μg，更优选0.025-6.3μg，更优选0.05μg-4.2μg，更优选0.05μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

15.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.015-0.63μg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0.075μg-3.15μg 临床上重要的主要变应原。

16.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.003μg-0.126μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.015μg-0.63μg临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0.03μg-1.26μg临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

17.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是0.1μg-10μg，更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选2.5μg-3.5μg或更优选1.5μg-3μg，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0.1μg-10μg，更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选2.5μg-3.5μg或更优选1.5μg-3μg。

18.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.03μg-0.06μg的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0.3μg-0.6μg的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含2.5μg-3.5μg，或1.5μg-3μg的草组5变应原或树组1变应原，前提是所有3次注射都包含草或树变应原。

19.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.03μg-0.06μg的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0.06μg-0.12μg的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0.3μg-0.6μg的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0.6μg-1.2μg的草组5变应原或树组1变应原，和第五次注射包含2.5μg-3.5μg，或1.5μg-3μg的草组5变应原或树组1变应原，前提是所有5次注射都包含草或树变应原。

20.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中螨组1变应原的量是0.1μg-7.5μg，更优选0.25μg-4.5μg，更优选0.5μg-3μg，更优选0.6μg-2.5μg，更优选0.75μg-2.25μg。

21.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.015μg-0.045μg的螨组1变应原，第二次注射包含0.15μg-0.45μg的螨组1变应原，和第三次注射包含0.75μg-2.25μg的螨组1变应原。

22.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.015μg-0.045μg的螨组1变应原，第二次注射包含0.03μg-0.09μg的螨组1变应原，第三次注射包含0.15μg-0.45μg的螨组1变应原，第四次注射包含0.3μg-0.9μg的螨组1变应原，和第五次注射包含0.75μg-2.25μg的螨组1变应原。

23.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，或0.2μg-0.4μg，更优选0.4μg-0.7μg，更优选0.4μg-0.6μg，甚至更优选约0.55μg的橄榄花粉组1变应原。

24.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，或0.3μg-0.6μg，更优选0.6μg-1.2μg，更优选0.7μg-1μg，和更优选约0.9μg的墙草花粉组1变应原。

25.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0.025-0.25μg，更优选0.025-0.15μg，更优选0.025-0.05μg或更优选0.05-0.1μg，更优选0.06-0.085μg，和最优选约0.075μg链格孢组1变应原，例如Al t a 1。

26.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是蒿花粉变应原、蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0.45-4.5μg，更优选0.45-2.7μg，更优选0.45-0.9μg或更优选0.9-1.8μg，更优选1-1.5μg，最优选约1.4μg蒿组1变应原，例如Art v 1。

27.根据权利要求1-26的应用，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物，并且其中所述维持剂量与剂量递增阶段的最后一次注射的剂量相同。

28.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于变态反应疫苗接种的的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个或多个包含所述组合物的单元，并且其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含：

b)0.025-10μg，更优选0.025-6.3μg，更优选0.05μg-4.2μg，更优选0.05μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg 临床上重要的主要变应原；或

c)0.1μg-10.5μg，更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选1.5μg-3μg来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或

d)0.1μg-7.5μg，更优选0.25μg-4.5μg，更优选0.5μg-3μg，更优选0.6μg-2.5μg，更优选0.75μg-2.25μg螨组1变应原，及在其之间的量；或

e)0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，更优选0.2μg-0.4μg或0.4μg-0.7μg，更优选0.4μg-0.6μg，更优选约0.5μg的橄榄花粉组1变应原；或

f)0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，更优选0.3μg-0.6μg或0.6μg-1.2μg，更优选0.7μg-1μg，和更优选约0.59μg的墙草花粉组1变应原；

h)0.025-0.25μg，更优选0.025-0.15μg，更优选0.025-0.05μg或更优选0.05-0.1μg，更优选0.06-0.085μg，和最优选约0.075μg链格孢组1变应原，例如Alt a 1。

29.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0.3-0.8mg Al，更优选0.5-0.6mg Al，或最优选约0.565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。

30.根据权利要求11-13的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μg的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1-40，或者根据权利要求14-16的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μg的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0.04-11，更优选0.1-6。

31.一种用于变态反应疫苗接种的剂量递增给药的药学产品，其包含含有变应原和任选的佐剂的在一个单元中或在多个分别的单元中的组合物，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的所述组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10次，或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14天。

32.根据权利要求31的药学产品，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，和最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。

33.根据权利要求31-32的药学产品，其中递增量的变应原可以不同体积的相同组合物来施用，或可以相同体积的的不同变应原浓度的组合物来施用。

34.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，和最优选3次注射施用的。

35.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，和最优选5次注射施用的。

36.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以4，5，6，7或8次注射施用的。

37.根据权利要求33-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。

38.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(每周2次)或7天(每周1次).

39.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-14天。

40.根据权利要求31-39的药学产品，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。

41.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0.25μg-100μg，更优选0.25μg-75μg，更优选0.25μg-45μg，更优选0.4μg-30μg，更优选of 0.5μg-25μg，甚至更优选0.6-22.5μg的主要变应原。

42.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，和第三次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

43.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.012μg-0.45μg主要变应原，第二次注射包含0.024μg-0.9μg主要变应原，第三次注射包含0.12μg-4.5μg主要变应原，第四次注射包含0.24μg-9μg主要变应原，和第五次注射包含0.6μg-22.5μg主要变应原。

44.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中单种临床上重要的主要变应原的量是0.025-10.5μg，更优选0.025-6.3μg，更优选0.05μg-4.2μg，更优选0.05μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg 临床上重要的主要变应原。

45.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.015-0.63μg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

46.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.0015μg-0.063μg临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.0030μg-0.126μg临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0.015μg-0.63μg临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0.03μg-1.26μg临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原。

47.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是0.1μg-10μg，优选2.5μg-3.5μg或更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选1.5μg-3μg，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0.1μg-10μg，更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选2.5μg-3.5μg或更优选1.5μg-3μg。

48.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.03μg-0.06μg的草组5或树组1变应原，第二次注射包含0.3μg-0.6μg的草组5或树组1变应原，和第三次注射包含2.5μg-3.5μg或1.5μg-3μg的草组5或树组1变应原，条件是所有3次注射都包含草或树变应原。

49.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.03μg-0.06μg的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0.06μg-0.12μg的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0.3μg-0.6μg的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0.6μg-1.2μg的草组5变应原或树组1变应原，第五次注射包含2.5μg-3.5μg，或1.5μg-3μg的草组5变应原或树组1变应原，前提是所有5次注射都包含草或树变应原。

50.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0.1μg-7.5μg，更优选0.25μg-4.5μg，更优选0.5μg-3μg，更优选0.6μg-2.5μg，更优选0.75μg-2.25μg。

51.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.015μg-0.045μg的螨组1变应原，第二次注射包含0.15μg-0.45μg的螨组1变应原，和第三次注射包含0.75μg-2.25μg的螨组1变应原。

52.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0.015μg-0.045μg的螨组1变应原，第二次注射包含0.03μg-0.09μg的螨组1变应原，第三次注射包含0.15μg-0.45μg的螨组1变应原，第四次注射包含0.3μg-0.9μg的螨组1变应原，和第五次注射包含0.75μg-2.25μg的螨组1变应原。

53.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，或优选0.2μg-0.4μg，更优选0.4μg-0.7μg，更优选0.4μg-0.6μg或更优选约0.55μg的橄榄花粉组1变应原。

54.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，或0.3μg-0.6μg，更优选0.6μg-1.2μg，更优选0.7μg-1μg，和更优选约0.9μg的墙草花粉组1变应原。

55.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0.025-0.25μg，更优选0.025-0.15μg，更优选0.025-0.05μg或更优选0.05-0.1μg，更优选0.06-0.085μg，和最优选约0.075μg链格孢组1变应原，例如Alt a1。

56.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是蒿花粉变应原，蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0.45-4.5μg，更优选0.45-2.7μg，更优选0.45-0.9μg或更优选0.9-1.8μg，更优选1-1.5μg，和最优选约1.4μg蒿组1变应原，例如Art v1。

57.根据权利要求31-56的产品，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物。

58.一种用于变态反应疫苗接种的药学产品，包含一个或多个包含组合物的单元，所述组合物包含变应原和任选的佐剂，其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含：

b)0.025-10.5μg，更优选0.025-6.3μg，更优选0.05μg-4.2μg，更优选0.05μg-3.6μg，甚至更优选0.075μg-3.15μg临床上重要的主要变应原；或

c)0.1μg-10μg，更优选0.5μg-6μg，更优选1μg-4μg，更优选1.2μg-3.4μg，更优选1.5μg-3μg的来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或

d)0.1μg-7.5μg，更优选0.25μg-4.5μg，更优选0.5μg-3μg，更优选0.6μg-2.5μg，更优选0.75μg-2.25μg螨组1变应原；或

e)0.2μg-1.8μg，更优选0.2μg-1μg，更优选0.2μg-0.4μg或0.4μg-0.7μg，更优选0.4μg-0.6μg更优选约0.5μg的橄榄花粉组1变应原；或

f)0.3μg-3μg，更优选0.3μg-1.7μg，更优选0.3μg-0.6μg或0.6μg-1.2μg，更优选0.7μg-1μg，更优选约0.59μg的墙草花粉组1变应原；

g)0.45-4.5μg，更优选0.45-2.7μg，更优选0.45-0.9μg或更优选0.9-1.8μg，更优选1-1.5μg，和最优选约1.4μg蒿组1变应原，例如Art v 1；或

59.根据权利要求31-58任一项所述的药学产品，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0.3-0.8mg Al，更优选0.5-0.6mg Al，或最优选约0.565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。

60.根据权利要求42-44的药学产品，其中所述佐剂是氢氧化铝，以及在各组合物中单位为μg的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1-40，或者根据权利要求44-46的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μg的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0.04-11，更优选0.1-6。

61.根据权利要求1-30的应用，其中所述注射是皮下注射。

62.根据权利要求31-60的药物组合物，其中所述注射是皮下注射。