CN101048176B - 用于口腔粘膜给药的液体过敏反应疫苗制剂 - Google Patents

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Abstract

包括过敏原和选自含氧金属盐的佐剂的组合物用于生产通过口腔粘膜给药在对象体内预防或治疗过敏反应的液体制剂的用途，以及通过用所述液体制剂进行口腔粘膜给药在对象体内预防和治疗过敏反应的方法。

Description

用于口腔粘膜给药的液体过敏反应疫苗制剂
技术领域
本发明涉及口腔粘膜给药的过敏反应疫苗制剂。
发明背景
过敏反应是采用西方生活方式国家的主要健康问题。另外，过敏性疾病的流行在这些国家日益增加。尽管一般来说，过敏反应不被认为是危胁生命的疾病，但每年哮喘会导致大量的死亡。青少年中大约30％的异常的流行，导致了生活质量，工作日和金钱的显著降低，并且在西方世界构成了主要类型的健康问题。
过敏反应是复杂的疾病。由多种因素造成了过敏事件，其中包括由若干种基因之间尚未充分了解的相互影响所决定的个体的易感性。另一个重要因素是接触超过某种阈值的过敏原。在致敏过程中有若干环境因素可能是重要的，包括污染，儿童感染，寄生虫感染，肠道微生物等。一旦个体被敏化，并且产生了过敏免疫反应，只是少量过敏原的存在就能有效转变为症状。
过敏性疾病的天然过程通常伴随着在两种水平上的加重。首先是症状的发展和疾病的严重性，以及疾病的发展，例如，从花粉热转变成哮喘。其次，入侵的过敏原的传播最常见的是导致过敏性多种反应。慢性炎症导致粘膜防御机制的总体削弱，导致了非特异性刺激，并最终破坏所述粘膜组织。婴儿可能主要因为食品，即乳制品而过敏，导致湿疹或肠胃失调；不过，最常见的是它们自发地出现上述症状。这些婴儿在它们的生活中随后会发生吸入过敏反应的危险。
最重要的过敏原来源是我们吸入的空气中特定大小的最常见的颗粒。所述来源显然是普遍的，并且包括青草花粉和房屋尘螨粪便颗粒，它们造成了所有过敏反应的大约50％。具有全球性重要性的还包括动物毛屑，即猫和狗毛屑，其他花粉，如艾属植物花粉，以及微型真菌，如支链格孢属。在区域基础上，还有其他花粉起着支配作用，如北欧和中欧的桦树花粉，美国东部和中部的豚草属，以及日本的日本雪松花粉。昆虫，即蜜蜂和黄蜂毒液，以及食品各自占所有过敏反应的大约2％。
过敏反应，即I型超敏反应是由对外源非致病物质的不适当的免疫反应引起的。过敏反应的重要的临床表现包括哮喘，花粉热，湿疹，胃肠道失调。过敏反应是在接触入侵的过敏原时迅速发生的，并且在20分钟之内达到高峰。另外，过敏反应是特异性的，即特定的个体对特定的过敏原敏感，而所述个体不一定对已知会导致过敏性疾病的其他物质产生过敏反应。过敏性的表型的特征是目标器官的粘膜的显著发炎，以及IgE类型的过敏原特异性抗体在循环系统中以及在肥大细胞和嗜碱细胞表面上的存在。
过敏攻击是由外源过敏原与过敏原特异性IgE抗体起反应引起的，此时所述抗体以高的亲和力与肥大细胞和嗜碱细胞表面上的IgE特异性受体结合。所述肥大细胞和嗜碱细胞包括预成型的介体，即组胺，类胰蛋白酶，和其他物质，它们是在两种或两种以上受体结合的IgE抗体交联时释放的。IgE抗体是通过一个过敏原分子的同时结合交联的。因此，只有一个抗体结合表位的外源物质不会引起过敏反应。结合在肥大细胞表面上的IgE的受体的交联还导致了负责将嗜酸性粒细胞，过敏原特异性T-细胞，和其他类型的细胞吸引到过敏反应部位的信号传导分子的释放。所述细胞与过敏原，IgE和效应细胞相互作用，导致在接触过敏原之后12-24小时重新出现过敏症状(后期反应)。
过敏性疾病控制包括诊断和治疗，包括预防性治疗。过敏反应的诊断涉及验证过敏原特异性IgE和确定过敏原来源。在很多情况下，详细的既往病历就足以诊断过敏反应，并且确定入侵的过敏原来源材料。不过，最常见的是，诊断是通过客观测定，如皮肤单刺试验，验血，或诱发试验支持的。
治疗选项分为三种主要类型。第一种可能是避开过敏原或减少接触。而避免过敏原是显而易见的，例如，对于食物过敏原来说就是如此。也可能是困难的或昂贵的，例如对于房屋尘螨过敏原来说；或它也许是不可行的，如对于花粉过敏原来说。第二种和最广泛使用的治疗方法是开处典型的对症药物，如抗-组胺药和类固醇药。对症药物是安全的和有效的；不过它们不会改变有关疾病的天然病因，也不能控制疾病传播。第三种治疗方案是特异性过敏反应疫苗接种，在大部分情况下，这样做可以减轻或缓解由相关过敏原引起的过敏症状。
传统的特异性过敏反应疫苗接种是过敏性疾病的病因疗法。它能干扰基础免疫机制，导致患者免疫状态的持久性改善。因此，特异性过敏反应疫苗接种的保护作用延长到超过治疗时间，与有对症药物治疗相反。某些接受治疗的患者被治愈了，另外，大部分患者经历了疾病严重程度和所经历的症状的缓解，或至少抑制了疾病的发展。因此，特定的过敏反应疫苗接种具有预防作用，能降低干草热发展成哮喘的风险，并且降低了出现新的过敏反应的风险。
尚不充分了解支持成功的过敏反应疫苗接种的免疫学机制。已知，特异性免疫反应，如生产抗特定病原体的抗体是适应性免疫反应。这种反应有别于先天性免疫反应，先天性免疫反应是针对病原体的非特异性反应。过敏反应疫苗局限于克服适应性免疫反应，它包括具有抗原特异性的细胞和分子，如T-细胞和产生抗体的B-细胞。如果没有具有相应特异性的T-细胞的帮助的话，B-细胞不能成熟为能产生抗体的细胞。参与过敏性免疫反应刺激的T-细胞主要是Th2型的。业已提出了建立Th1和Th2细胞之间的新的平衡对于特异性过敏反应疫苗接种的免疫学机制来说是有利的和重要的。无论是否是通过Th2细胞减少所引起的，从Th2到Th1细胞的偏移，或Th1细胞的上调是有争论的。最近，业已提出了调控T-细胞对过敏反应疫苗接种的机制来说是重要的。根据这种模型调控T-细胞，即Th3或Tr1细胞，下调了具有相应的抗原特异性的Th1和Th2细胞。尽管存在这些不确定性，一般认为活性疫苗必须具备刺激过敏原特异性T-细胞，优选TH1细胞的能力。
尽管具备优点，特异的过敏反应疫苗接种并没有广泛使用，这主要是由于两个原因。一个原因是，与传统疫苗接种方案相关的不方便性，该方案包括重复的疫苗接种，即在几个月时间内进行注射。另一个更重要的原因是，出现过敏副反应的危险。针对感染物的普通疫苗接种是通过一次或几次大剂量免疫接种有效进行的。不过，这种方法不能用于过敏反应疫苗接种，因为业已发生了病理性免疫反应。
因此，常规特异性过敏反应疫苗接种是通过在较长时间内多次皮下免疫接种进行的。这一过程可以分成两个阶段，加大剂量阶段和维持阶段。在加大剂量阶段，从小的剂量开始，增加接种剂量，通常持续16周时间。当达到推荐的维持剂量时，在维持阶段采用该剂量。通常每六周注射一次。在每次注射之后，患者必须接受30分钟的医疗看护，因为存在过敏性副反应的危险，尽管极为罕见，但原则上这种副反应可能威胁生命。另外，诊所的装备应当能支持急诊处理。毫无疑问的是，基于不同服用途径的疫苗可以消除或减少现有基于皮下注射疫苗所固有的过敏性副反应，以及有利于更广泛的使用，甚至能够在家中进行自我疫苗接种。
改善特异性过敏反应疫苗接种的尝试业已进行了30年以上，并且包括各种各样的方法。已有若干种方法通过改变IgE反应性集中在过敏原本身。其他方法致力于给药途径。
通过口腔和舌下给药使过敏原进入免疫系统，这是已知的给药途径。还可以通过将疫苗制剂放置在舌头下面，并且使它在舌头下面保持较短时间，例如，30-60秒进行给药。
利用口腔粘膜途径的常规过敏反应疫苗包括多至每天服用过敏原溶液。比较而言，给予的治疗性(积累的)维持剂量可以超过相当的皮下给药剂量5-500倍。
通过皮下注射施用商业化过敏反应疫苗的方法是已知的，所述疫苗包括过敏原和作为佐剂的氢氧化铝。另外，业已提出了将含氧金属盐用在疫苗中，用于通过胃肠道粘膜给药。在以下讨论中，提供了含氧金属盐的特性，以及含氧金属盐如何在注射疫苗和通过胃肠道粘膜给药的疫苗中发挥作用的各种假说。
含氧金属盐可以用多种物理化学参数来表征，如吸附，溶解度和溶出特性以等电点pI形式衡量的离子电荷(对于可解离的化合物来说所述物质的净电荷为零的pH)，解离常数，复合物配位，电子构型，化合价，成键轨道和反键轨道，储存特性，粘附性质，表面特性，颗粒特性，和佐剂性。
据信生物活性物质被吸附(或结合)在含氧金属盐上，并且这种吸附造成了疫苗的效力。有若干种因素可能对活性物质和含氧金属盐之间的吸附重要或产生影响(例如，参见P.M.Callahan et al.，Pharmaceutical Research Vol.8，No.7，851-858(1991)，和Vaccine Design.The Subunit and Adjuvant Approach)。所述因素包括pH，吸附反应进行的时间长度，混合条件，疫苗中各种成分的浓度，容器，温度，保存，缓冲剂和赋形剂。还发现，活性物质的吸附受金属盐的净电荷/总电荷，以及活性物质的电荷的影响，这两者都是pH依赖性的。另一个被认为重要的特征是含氧金属盐的溶解度。
所述含氧金属盐可能还具有存储效应，存储效应表示活性物质会从疫苗中逐渐释放。因此，所述活性物质保持在含氧金属盐中，并且从它里面逐渐释放。这被认为具有多种优点，例如，长时间刺激，有利的药物释放，和保护生物学相互作用物质不受环境条件的破坏。还认为含氧金属盐可能具备某些俘获特性，因此保留被输送的活性物质。
含氧盐的另一个特征是通过在微环境中维持活性物质的理想pH，由此抑制酸降解来保护所述活性物质，或者通过防止活性物质免受酶促降解从而可以输送所述物质。
另外，某些含氧金属盐具有缓冲能力。这种能力可导致疫苗制剂内的体内微环境，它能保护活性物质不接触可降解的环境。例如，这在胃或肠道中可能是有利的，在胃和肠道中，分别存在酸和酶促降解的危险。
含氧金属盐的另一个特征是它们附着在粘膜上的能力，或它们能够对胃肠蠕动产生的作用，例如，使运动趋缓。通过肠道的时间延长可能是有利的，因为增加了延长活性物质与目标组织(粘膜)相互作用时间的可能性，从而导致了活性物质通过粘膜转运的增加。
还认为，可以将含氧金属盐设计成具有对特异性粘膜组织，例如GALT和派伊尔淋巴集结的特殊偏好，进一步增强活性物质在相关的目标部位(粘膜组织)的输送。对于若干种含氧金属盐(例如，Al(OH)3，AIPO4，Ca3PO4)来说，粒度范围为0.5-15μm。
WO 00/45847涉及粘膜给药的包含过敏原和选自含氧金属盐的过敏反应疫苗。所述例子披露了用于经口腔和腹膜内给药，即通过胃肠道给药的液体过敏反应疫苗，所述疫苗包括氢氧化铝和梯牧草提取物形式的过敏原。在该说明书的总论部分指出了含氧金属盐可以通过一种或多种因素加强免疫刺激作用，包括对抗过敏原蛋白在胃肠道环境中的降解作用的保护作用，延长在胃肠道中的驻留时间的粘膜-粘着性，储存效应，以及适合通过GALT或派伊尔淋巴集结吸收的粒度。
WO 04/047794披露了用于过敏反应疫苗舌下给药的固体快速分散剂型。
舌下给药的一种商业过敏反应疫苗包括溶解在50％甘油和50％水的液体混合物中的过敏原。
本发明的目的是提供用于口腔粘膜给药，特别是舌下给药的改进的液体过敏反应疫苗。
发明概述
通过本发明实现了这一目的，本发明涉及使用包括过敏原和选自含氧金属盐的佐剂的组合物生产通过口腔粘膜给药在对象体内预防或治疗过敏反应的液体制剂的用途。
业已令人吃惊地发现，对于口腔粘膜给药来说，以液体形式配制并且包含含氧金属盐的疫苗是特别合适的。具体地讲，所述疫苗制剂在激活免疫系统的能力方面具有惊人的改善作用。由于含氧金属盐的功能特性，所述改善特性是无法预测的，含氧金属盐被认为决定了过敏反应疫苗通过胃肠道粘膜给药，以及注射疫苗的改善了的特性，与打算通过舌下给药的过敏反应疫苗无关，其中，所述疫苗与舌下粘膜接触短的预定的时间。
采用本发明的另一个优点是，含氧金属盐赋予了液体疫苗制剂凝胶样结构，从而使它更容易保持在口腔中，特别是保持在舌头下面需要的时间，因此，它有利于治疗方案的适应性和正确的用药量。
使用本发明的另一个优点是，其中，发生了所述刺激作用的粘膜腔室中的粘膜抗体反应被认为比其他粘膜腔室中的反应更强。因此，认为口腔粘膜给药在所述过敏原接触的口腔或咽喉的粘膜上引起了最强的抗体反应，并因此导致对过敏反应最有效的治疗。
本发明还涉及在对象体内预防或治疗过敏反应的方法，包括通过口腔粘膜给药给对象施用包括过敏原和选自含氧金属盐的佐剂的液体制剂。
另外，本发明涉及制备通过口腔粘膜给药在对象体内预防或治疗过敏反应的液体制剂的方法，所述制剂包括过敏原和选自含氧金属盐的佐剂，所述方法包括将含氧金属盐通解在溶剂中，添加过敏原，并且使所述过敏原和含氧金属盐反应一段时间。
发明的详细说明
过敏原
本发明制剂的过敏原可以是业已报导了在反复接触个体时能够诱导过敏性，即IgE介导的过敏反应的任何天然存在的蛋白。天然存在的过敏原的例子包括花粉过敏原(树木，药草，杂草，和青草花粉过敏原)，昆虫过敏原(吸入剂，唾液和毒液过敏原，例如，螨虫过敏原，蟑螂和蠓过敏原，膜翅目昆虫(hymenopthera)毒液过敏原)，动物毛发和皮屑过敏原(例如，来自狗，猫，马，大鼠，小鼠等)，以及食物过敏原。来自树木，草类和药草的花粉过敏原是：来自分类学上以下目的植物：山毛榉目，油橄榄目(Oleales)，松目和悬铃木科，包括桦树(桦属)，桤木(赤杨)，榛木(榛属)，鹅耳枥属(CarpInus)和橄榄(Olea)，雪松(柳杉属和桧属)，悬铃木(法国梧桐)，禾本目(Poales)包括黑麦草属，梯牧草属，早熟禾属，绊根草属，猫尾草，绒毛草属，虉草属，乔麦和高粱属，菊目和荨麻目包括豚草属，蒿属，和墙草属的药草。其他重要的吸入性过敏原是来自以下属的家庭尘螨：表皮螨属和欧螨属，储螨属，例如，LepIdoglyphys，食甜螨属和食酪螨属，来自蟑螂，蠓和跳蚤的过敏原，例如，小蠊属，大蠊属，摇蚊属和Ctenocepphalides，以及来自哺乳动物，如猫，狗和马的过敏原，毒液过敏原，包括如来自螫咬或叮咬昆虫，如来自分类学上的膜翅目，包括蜜蜂(总科蜜蜂科)，黄蜂(总科黄蜂科)，和蚂蚁(总科蚁科)的过敏原。来自真菌的重要的吸入过敏原，如来自支链孢属和枝孢菌属的过敏原。
在本发明的特定实施方案中，所述过敏原是Bet v1，Aln g1，Cor a1和Car b1，Que a1，Cry j1，Cry j2，Cup a1，Cup s1，Jun a1，Jun a2，jun a3，Ole e1，Lig v1，Pla l1，Pla a2，Amb a1，Amb a2，Amb t5，Art v1，Art v2 Par j1，Par j2，Par j3，Sal k1，Ave e1，Cyn d1，Cyn d7，Dac g1，Fes p1，Hol l1，Lol p1 and 5，Pha a1，Pas n1，Phl p1，Phl p5，Phl p6，Poa p1，Poa p5，Sec c1，Sec c5，Sor h1，Der f1，Der f2，Der p1，Der p2，Der p7，Der m1，Eur m2，Gly d1，Lep d2，Blo t1，Tyr p2，Bla g1，Bla g2，Per a1，Fel d1，Can f1，Can f2，Bos d2，Equ c1，Equ c2，Equ c3，Mus m1，Rat n1，ApIs m1，ApI m2，Ves v1，Ves v2，Ves v5，Dol m1，Dil m2，Dol m5，Pol a1，Pol a2，Pol a5，Sol i1，Soli2，Sol i3和Sol i4，Alt a1，CIa h1，Asp f1，Bos d4，Mal d1，Gly m1，Gly m2，Gly m3，Ara h1，Ara h2，Ara h3，Ara h4，Ara h5或来自上述任意一种的分子繁殖的改组子(shufflant)杂合体。
在本发明的优选实施方案中，所述过敏原选自下列一组：青草花粉过敏原，尘螨过敏原，豚草属过敏原，雪松花粉，猫过敏原和桦树过敏原。
在本发明的另一种实施方案中，所述制剂包括至少两种不同类型的过敏原，所述过敏原来自相同的过敏原来源或来自不同的过敏原来源，例如，1型和5型草类过敏原，或1型和2型螨虫过敏原，分别来自不同的螨虫和草类，杂草抗原，如矮小和巨大豚草属过敏原，不同的真菌过敏原，如支链孢属和枝孢菌属，树木过敏原，如桦树，榛木，鹅耳枥，橡树和赤杨过敏原，食物过敏原，如花生，大豆和牛奶过敏原。
掺入所述制剂中的过敏原可以是提取物形式的，纯化的过敏原，改性的过敏原，重组过敏原或重组过敏原的突变体。过敏原提取物可天然含有相同过敏原的一种或多种异构型，而重组过敏原通常只代表过敏原的一种异构型。在优选实施方案中，所述过敏原是提取物形式的。在另一种优选实施方案中，所述过敏原是重组过敏原。在另一种优选实施方案中，所述过敏原是天然存在的低IgE-结合变体或重组低IgE-结合变体。
过敏原能够以相同的摩尔数量存在或所存在的过敏原的比例可以优选波动到1∶20。
在本发明的另一种实施方案中，所述低IgE结合过敏原是如WO99/47680，WO 02/40676或WO 03/096869 A2所述的过敏原。
典型的增量剂量脱敏作用，其中，将快速分散固体剂型形式的过敏原的剂量加大到能最大限度减轻过敏反应症状的数量。所述剂型的单位剂量的优选效力为150-1000000SQ-u/剂型，更优选的效力为500-500000SQ-u/剂型，更优选的效力为1000-250000SQ-u/剂型，更优选1500-125000SQ-u/剂型，最优选1500-75000SQ-u/剂型。
在本发明的另一种实施方案中，所述剂型是重复的单一剂量，优选在1500-75000SQ-u/剂型范围内。
含氧金属盐
在本发明的优选实施方案中，所述含氧金属盐的金属阳离子选自下列一组：Al，K，Ca，Mg，Zn，Ba，Na，Li，B，Be，Fe，Si，Co，Cu，Ni，Ag，Au和Cr。
所述含氧化合物的阴离子可以是任何含氧阴离子，包括有机或无机阴离子，或有机和无机阴离子的组合。合适的含氧金属盐的例子有，例如，其中，所述阴离子选自下列一组的金属盐：硫酸盐，氢氧化物，磷酸盐，硝酸盐，碘酸盐，溴酸盐，碳酸盐，水合物，乙酸盐，柠檬酸盐，草酸盐和酒石酸盐，以及它们的混合形式。所述含氧金属盐还包括配位络合物。例如，配位络合物的定义，可以参见The Handbook ofChemistry and Physics 56Ed.，Section B，Chapter 7(197576)。
在本文中，短语“混合形式”表示包括各种阴离子的组合，以及与例如，氯化物和硫化物的组合。
本发明的含氧金属盐的例子有氢氧化铝，磷酸铝，硫酸铝，醋酸铝，硫酸铝钾，磷酸钙，酒石酸钙，Maalox(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)，氢氧化铍，氢氧化锌，碳酸锌，硫酸锌，和硫酸钡。
最优选的是氢氧化铝，磷酸铝，醋酸铝，磷酸钙，酒石酸钙和硫酸锌。
含氧金属盐的pI通常在2-11的范围内。过敏原蛋白的pI通常在4-9的范围内。优选的是，所述过敏原和含氧金属盐是经过选择的，以便所述过敏原的pI低于所述含氧金属盐的pI。
例如，在用氢氧化铝作为含氧金属盐时，所述制剂中氢氧化铝的浓度优选为0.035-1000mg/ml，更优选0.10-100mg/ml，更优选0.25-10mg/ml，最优选0.5-5mg/ml。对于其他含氧金属盐来说，所述金属盐的浓度优选为0.035-1000mg/ml，更优选0.35-100mg/ml，更优选0.7-50mg/ml，最优选1.0-20mg/ml。所述制剂中所述过敏原的浓度优选为0.01-100mg/ml，更优选0.1-10mg/ml。含氧金属盐与过敏原的比例优选为0.1∶100，更优选为1∶20。过敏原在吸附在含氧金属盐上的程度通常占添加数量的5-99％，更优选10-99％。含氧金属盐对过敏原的吸附取决于缓冲系统，以及反应条件，包括进行吸附时的温度和反应时间。
口腔粘膜给药
通过口腔和舌下给药过敏原进入免疫系统是已知的给药途径。给药还可以通过将疫苗制剂放置在舌头下面，并且使它短时间保持在这里，例如，30-60秒进行。
口腔粘膜给药包括任何给药方法，其中，所述制剂部分或完全与患者的口腔和/或咽喉粘膜接触。口腔粘膜给药方法包括舌下给药和颊粘膜给药。
在本发明的一种实施方案中，所述对象接受了疫苗接种方案，包括每天服用所述疫苗。在本发明的另一种实施方案中，所述疫苗接种方案包括每两天，每三天，或每四天服用一次疫苗。例如，所述疫苗接种方案包括服用所述疫苗超过4周，优选超过8周，更优选超过12周，更优选超过16周，更优选超过20周，更优选超过24周，更优选超过30周，最优选超过36周。
给药时段可以是连续时段。另外，给药时段是被一个或多个不给药时段打断的不连续的时段。优选的是，不给药的(总)时段比给药的(总)时段短。
在本发明的另一种实施方案中，每天给患者服用一次疫苗。或者，每天给所述患者服用两次疫苗。所述疫苗可以是单一剂量的疫苗。
液体疫苗制剂
含氧金属盐的水溶液通常具有凝胶形式。如上文所述，所述制剂中氢氧化铝的浓度优选为0.035-1000mg/ml，更优选0.10-100mg/ml，更优选0.25-10mg/ml，最优选0.5-5mg/ml。不过，本发明的制剂还可以具有高浓缩凝胶或凝胶样制剂的形式。
在本发明的特定实施方案中，本发明的制剂还包括增强剂。增强剂是一种物质，它能提高药物学活性物质的生物利用度，i)通过打开细胞旁(paracellular)通道(紧密连接)增强活性物质穿透生物膜的能力，即增强活性物质的吸收，和/或ii)通过所述增强剂的生物体附着性，它能延长吸收时间。
增强剂的例子有醇类，例如，乙醇，壳聚糖，几丁质，丙二醇，甘油，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，优选甘油。所述增强剂的用量优选为20％-80％(v/v)，更优选为30％(v/v)-70％(v/v)，最优选为40％(v/v)-60％(v/v)。
应当理解的是，本发明的制剂还包括适合所述制剂类型的其他佐剂和其他赋形剂。所述其他佐剂和赋形剂为本领域技术人员所公知，并且包括，例如，溶剂，乳化剂，湿润剂，增塑剂，着色物质，填料，防腐剂，黏度调节剂，缓冲剂，和黏膜黏性物质等。配制方法的例子为本领域技术人员所熟知。
所述其他佐剂可以是任何常规佐剂，包括热不稳定性肠毒素(LT)，霍乱毒素(CT)，霍乱毒素B亚基(CTB)，聚合化脂质体，突变型毒素，例如，LTK63和LTR72，微囊剂，白细胞介素(例如，IL-1β，IL-2，IL-7，IL-12，INFγ)，GM-CSF，MDF衍生物，CpG寡核苷酸，LPS，MPL，phosphophazenes，Adju-Phos，葡聚糖，抗原制剂，脂质体，DDE，DHEA，DMPC，DMPG，DOC/明矾复合物，弗氏不完全佐剂，ISCOMs
Figure 10003_1
，LT Oral佐剂，胞壁酰二肽，单磷酰脂质A，胞壁酰三肽，和磷脂酰乙醇胺。
本发明的制剂可以通过将含氧金属盐以及其他佐剂和其他赋形剂(如果有的话)溶解在溶剂中，优选溶解在水中，添加过敏原，并且使所述过敏原和含氧金属盐反应一段时间制备。所述反应时间为0.1-48小时，优选12-24小时。反应优选在4-45℃，更优选4-20℃的温度下进行。
定义
术语″口腔粘膜给药″表示将所述剂型放置在舌头下面或口腔中的任何地方的给药途径，使得活性成分与患者口腔或咽喉的粘膜接触，以便获得所述活性成分的局部或系统性作用。口腔粘膜给药途径的例子是舌下给药。
术语″舌下给药″表示给药途径，其中，将剂型放置在舌头下面，以便获得活性成分的局部或系统作用。
术语″液体″表示以任何浓度溶解或添加到溶剂中的含氧金属盐，包括具有低和高黏度的溶液和凝胶。
术语″SQ-u″表示SQ-单位：SQ-单位是按照ALK-Abell óA/S′s″SQ生物效能″-标准化方法测定的，其中100,000SQ单位等于标准的皮下维持剂量。通常，1mg的提取物含有100,000-1,000,000SQ-单位，这取决于过敏原的来源和所使用的生产方法。可以通过免疫测定确定确切的过敏原含量，即总的主要过敏原含量和总的过敏原活性。
术语″治疗″表示部分或完全治愈，减轻症状或抑制症状的病因。
术语″预防″表示预防治疗的类型。
具体实施方式
例1：用氢氧化铝和梯牧草花粉过敏原(gross allergen PhleumPratense)(Phl p)的液体制剂对小鼠进行舌下治疗
治疗方法
小鼠接受的治疗方案包括由三次腹膜内(i.p.)注射构成的敏化处理和SLIT治疗，SLIT治疗包括在六周时间内，每周五天每日一次服用具有下列配方之一的液体制剂：1)5,000SQ-u Phl p和无氢氧化铝(7只小鼠)；2)5,000SQ-u和氢氧化铝(Alhydrogel
Figure 10003_2
1.3％)，浓度相当于1.25mg Al/ml(8只小鼠)；3)500SQ-u和氢氧化铝(Alhydrogel1.3％)，浓度相当于1.25mg Al/ml(10只小鼠)；和4)无牧草过敏原和无氢氧化铝(10只小鼠)。对于SLIT治疗来说，每种剂量包括体积为5μl的液体制剂，即每一个剂量包括量为1.25/20mg Al。对于腹膜内注射来说，每一个剂量包括体积为0.25ml的液体制剂，即每一个剂量包括量为1.25/4mg Al。第二次i.p.注射是在第一次注射两周之后进行，而第三次注射是在第二次注射一周之后进行。所述SLIT治疗是在第三次i.p.治疗之后一周开始。
所述液体制剂是通过将Phl p添加到可可脂中，并且与氢氧化铝混合制备的。用从Brenntag获得的Alhydrogel
Figure 10003_4
1.3％的溶液(灰分残余物(Al2O3)的含量：1.3％w/w；含量相当于Al(OH)3：1.99％w/w；铝的含量：6.25mg Al/ml±5％)将氢氧化铝稀释5倍。可可脂含有0.5％(w/v)氯化钠和0.25％(w/v)碳酸氢钠。
在治疗方案结束时，对每一只小鼠进行支气管肺泡灌洗(BAL)，以便获得样品，并且用以下分析方法测定BAL中IgA抗体的含量：
IgA分析
结合在山羊抗小鼠IgA上的Estapore磁珠(Estapore IB-MR/0，86)与BAL一起培养。然后洗涤并且用生物素化的过敏原培养。然后洗涤并且用抗生物素蛋白链菌素标记的LITE制剂进行培养，并且在洗涤之后，用光度计(Magic Lite Analyser EQ)测定发光。
结果
结果如图1所示。从图1中可以看出，使用氢氧化铝可以将针对过敏原剂量的BAL IgA含量显著提高5,000SQ-u。

Claims (13)

1.包括过敏原、选自含氧金属盐的佐剂和选自乙醇，壳聚糖，几丁质，丙二醇，甘油，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的物质的组合物生产通过口腔粘膜给药在对象体内预防或治疗过敏反应的液体制剂的用途。
2.如权利要求1的用途，其中，所述含氧金属盐选自下列一组：氢氧化铝，磷酸铝和磷酸钙。
3.如权利要求1的用途，其中，所述含氧金属盐是氢氧化铝。
4.如权利要求3的用途，其中，所述含氧金属盐的浓度为0.035-1000mg/ml。
5.如权利要求4的用途，其中，所述含氧金属盐的浓度为0.10-100mg/ml。
6.如权利要求5的用途，其中，所述含氧金属盐的浓度为0.25-10mg/ml。
7.如权利要求6的用途，其中，所述含氧金属盐的浓度为0.5-5mg/ml。
8.如权利要求1-7中任意一项的用途，其中，所述过敏原的浓度为0.01-100mg/ml。
9.如权利要求8的用途，其中，所述过敏原的浓度为0.1-10mg/ml。
10.如权利要求1-7中任意一项的用途，其中，所述过敏原选自下列一组：青草花粉过敏原，尘螨过敏原，豚草属过敏原，雪松花粉，猫过敏原和桦树过敏原。
11.如权利要求1-7中任意一项的用途，其中，所述口腔粘膜给药是舌下给药。
12.如权利要求1-7中任意一项的用途，其中，所述制剂还包括甘油。
13.制备通过口腔粘膜给药在对象体内预防或治疗过敏反应的液体制剂的方法，所述制剂包括过敏原、选自含氧金属盐的佐剂和选自乙醇，壳聚糖，几丁质，丙二醇，甘油，二甲亚砜，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺的物质，所述方法包括将所述含氧金属盐溶解在溶剂中，添加过敏原，并且使所述过敏原和含氧金属盐反应一段时间。
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