CN1751685A - 治疗过敏性鼻炎的阿司咪唑新剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂，并用含有阿司咪唑的喷鼻剂治疗过敏性鼻炎。

Description

治疗过敏性鼻炎的阿司咪唑新剂型

本发明涉及使用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成喷鼻剂，并用含有阿司咪唑的喷鼻剂治疗过敏性鼻炎。

一、过敏性鼻炎简介|

鼻炎是指鼻腔粘膜出现炎症，表现为充血或者水肿，患者经常会出现鼻塞，流清水涕，鼻痒，喉部不适，咳嗽等症状。

鼻腔分泌的稀薄液体样物质称为鼻涕或者鼻腔分泌物，其作用是帮助清除灰尘，细菌以保持肺部的健康。通常情况下，混合细菌和灰尘的鼻涕后吸至咽喉并最终进入胃内，因其分泌量很少，一般不会引起人们的注意。

当鼻内出现炎症时，鼻腔内可以分泌大量的鼻涕，并可以因感染而变成黄色，流经咽喉时可以引起咳嗽，鼻涕量十分多时还可以经前鼻孔流出。

过敏性鼻炎是鼻炎的一种，鼻炎还包括慢性鼻炎和急性鼻炎，后者通常指感冒。慢性鼻炎包括症状轻微的单纯性鼻炎和鼻塞可以很明显的肥大性鼻炎，两种慢性鼻炎都可以通过不同的治疗方法减轻症状。

由于机体对某种物质过敏而引起的鼻炎称做过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，并可以引起一系列过敏性症状出现。过敏性鼻炎又称做变应性鼻炎。

过敏性鼻炎如果每年只有季节性发作，通常的原因是由于花粉、柳絮等，此时的鼻炎叫做季节性过敏性鼻炎(seasonal allergic rhintis)，又叫做“花粉症”或者“花粉热”(hayfever)，多与季节性室外的环境有关。

长年性过敏性鼻炎(perennial allergic rhintis)是指发病无明显季节性差异，其过敏因素包括：尘螨，霉菌，冷空气，雾，动物的头屑，烟，香水，食物及其它化学物质等，多与室内的环境有关。

引起过敏性鼻炎的各种因素如花粉、柳絮、尘螨、霉菌等称做过敏原(allergen)，过敏原可以分为吸入性和食物性过敏原，它们通过刺激身体产生某种化学物质，从而引起相应的过敏症状。

季节性鼻炎的患者通常为遗传或者基因所致，在受到某一种花粉刺激下可以产生IgE，(一种对抗外来物质的抗体)，当再次受到刺激后IgE可以引起组织胺的释放，由于在世界各地有不同的花粉，它们都可以刺激产生IgE，因此想通过改变环境来逃脱过敏性鼻炎有时候是不现实的。

不同区域花粉的多少可能有所不同，而霉菌在不同的区域不同的时间均大量存在，户外如土壤，蔬菜和腐烂的木头中，户内如阁楼，地下室，地毯，冰箱以及卫生间和垃圾箱等处。天气影响花粉和霉菌的分布，在阴天下雨和无风的日了，过敏性症状要好一些，而晴天和多风的天气则可以加重过敏性鼻炎.

由于过敏性鼻炎的病因广泛，并可以引起十分不适的症状，因此，已被越来越多的人医学人士和患者所重视。通过咨询专业人员，可以进行相关过敏原的检查，变化相应生活环境及合理用药的指导，新型的抗组织胺药物具有效果好和副作用低的特点，已被广泛用于临床。减充血剂可以有效的缓解鼻塞，一些药物还对过敏引起的咳嗽及喘吸有明显的效果。

成功的治疗季节性鼻炎包括早期发现并尽可能避免过敏原，全理的用药等方法。长期忍受过敏性鼻炎可能引起中耳炎，鼻窦炎，哮喘和其它过敏性疾病，因此应尽快去医院就诊，以缓解痛苦。

如前所述，引起过敏性鼻炎的各种因素等称做过敏原(allergen)或者变应原，常见的过敏原包括：

1、吸入性过敏原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。

2、食物性过敏原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。

3、接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在。

二、过敏性鼻炎的发病机理：

过敏原使机体释放组织胺，组织胺是可以引起一系列过敏症状的最主要物质。

(一)花粉等过敏原进入鼻腔和气管；(二)刺激机体产生特异性抗体IgE；(三)IgE抗体与肥大细胞相结合；(四)花粉等过敏原再次进入体内，引起肥大细胞释放组织胺等物质；(五)组织胺引起打喷嚏，流清水涕及鼻痒和鼻塞症状。

三、过敏性鼻炎的症状

(一)常见的过敏性鼻炎的症状包括：

1、眼睛发红发痒及流泪；2、鼻痒，鼻涕多，多为清水涕，感染时为脓涕；3、鼻腔不通气，耳闷；4、打喷嚏(通常是突然和剧烈的)；5、眼眶下黑眼圈(经常揉眼所致)；6、经口呼吸；7、嗅觉下降或者消失；8、头昏，头痛；9、儿童可由于揉鼻子出现过敏性敬礼征(allergic salute)。

(二)常见的合并症状：

1、失眠；2、鼻窦炎，即鼻窦的感染；3、中耳炎，即中耳受到感染；4、鼻出血。

上述是过敏性鼻炎常见的典型症状，每个人出现的症状可能有所不同，长年性鼻炎的病人亦可同时出现季节性的发作。部分过敏性鼻炎的病人可能同时伴有鼻息肉，哮喘，打鼾等症状，此时需要到医院进行详细的检查。

四、过敏性鼻炎的检查

(一)鼻镜下检查：过敏性鼻炎患者就诊后可检查见鼻粘膜苍白、淡白、灰白或淡紫色，鼻甲水肿，总鼻道及鼻腔底可见清涕或粘涕。如合并感染，则粘膜充血，双侧下鼻甲暗红，分泌物呈粘脓性或脓性。病史长、症状反复发作者，可见中鼻中息肉样变或下鼻甲肥大。约30％患者合并有变应性哮喘，部分病人可以发现鼻息肉， 花粉症患者在发作期可伴有结膜充血。

(二)鼻腔分泌物涂片检查：在变态反应发作期间，鼻分泌物中可见嗜酸性白细胞增多，也可查见较多嗜酸性白细胞或肥大细胞。

(三)变应性激发试验：一般用皮肤试验(划痕、皮内及接触法等)，原理是有多种假定的变应物质，使与机体接触后，视有无反应出现，可协助诊断。

根据上述典型典型症状及检查结果，即可以做出过敏性鼻炎的诊断。

五、过敏性鼻炎的鉴别诊断

过敏性鼻炎在诊断时，一般需要与下列疾病相区别：

(一)血管运动性鼻炎

患者有时稍一碰触鼻子便可引起闪电式发作，发作突然，消失快。症状与过敏性鼻炎相似，但鼻内多不发痒，口服感冒药物症状即可得到缓解。如遇冷热变化、体位变化(起床)，情绪激动时可诱发本病。

(二)嗜酸细胞增多症性鼻多

症状与常年性过敏性鼻炎相似，虽病因未明，但与过敏无关。患者经常出现间歇性鼻塞伴喷嚏连连，大量浆粘液性鼻涕，常有头晕耳鸣、乏力、陈发性咳嗽等全身症状。

(三)感冒

过敏性鼻炎的病人经常会以为自己感冒，两者区别是后者可伴有发热等全身不适，并可发现鼻腔粘膜十分红肿。

六、中华医学会耳鼻咽喉科学分会关于变应性鼻炎的诊断标准

(一)、常年性变应性鼻炎1.记分条件：①常年性发病，具有打喷嚏(每次连续3个以上)、流清涕和鼻粘膜肿胀三个主要临床表现，一年内发病日数累计超过6个月，一日内发病时间累计超过0.5小时；②病程至少一年。2.记分标准：有明确吸入物致敏原线索，有个人和/或家族过敏性疾病史，发作期有典型的症状和体征，各记1分，共3分。变应原皮肤试验阳性反应，至少有一种为(++)或(++)以上；特异性IgE抗体检测阳性或变应原鼻激发试验阳性，且与皮肤试验及病史符合，各得2分，共4分。鼻分泌物涂片检查嗜酸粒细胞阳性和/或鼻粘膜刮片肥大细胞(嗜碱粒细胞)阳性得1分。得分6～8分诊断为常年性变应性鼻炎，3～5分为可疑变应性鼻炎，0～2分可能为非变应性鼻炎。

(二)、花粉症1.季节性发病，每年发病季节基本一致，且与致敏花粉传粉期相符合；至少两年在同一季节发病。2.发作期有典型的临床症状和体征。3.发作期鼻分泌物(和/或结膜刮片)嗜酸粒细胞阳性，或鼻粘膜刮片肥大细胞(嗜碱粒细胞)阳性。4.花粉变应原皮肤试验呈阳性反应，至少一种为(++)或(++)以上，或变应原鼻激发试验阳性、眼结膜试验阳性。

(三)症状分级记分标准

分级记分	喷嚏(一次连续个数)	流涕(每日擤鼻次数)	鼻堵	鼻痒
					1分2分3分	3～910～14≥16	≤45～9≥10	偶有介于两者之间几乎全天用口呼吸	间断蚁行感，但可忍受蚁行感，难忍

七、过敏性鼻炎的治疗：

过敏性鼻炎通常不能达到完全治愈(cure)的效果，最好的办法是预防。

治疗的目的是预防、缓解症状以及减少过敏性鼻炎的发病时间。

(一)药物治疗

不同药物治疗的机理可能不同，有局部用药和全身用药。以下列出临床上常用的治疗药物

药物种类	常用药物名称	作用原理	用途	注意事项
					抗组织胺药物肥大细胞稳定剂减充血剂溴化物激素类药物鼻用湿化剂	息斯敏，扑尔敏，新敏乐等色甘酸钠眼液及口服药，曲尼斯特麻黄素，必通，肾上腺素，呋麻合剂地塞米松眼液，伯克钠，雷诺考特	对抗组织胺，机体在过敏原的刺激下释放组织胺，进而引起一系列过敏症状。在有过敏原的情况下，阻止机体组织释放组织胺。减轻鼻腔阻塞。减少由组织胺引起的涕多症状。减轻对过敏原的反应并抑制炎性反应。帮助减轻鼻腔内稠厚的分泌物和痂皮。	预防和治疗预防短期治疗治疗治疗辅助治疗	扑尔敏可引起嗜睡，司机，飞行员等禁用，息斯敏等无嗜睡作用。可以引起嗜睡。使用不超过3天，最长一周。长期使用会引起药物性鼻炎。临床上不常用。长期使用可能导致激素的全身副作用，但一般副作用轻微，尤其是最近用于临床的药物。

(二)过敏性鼻炎的其它治疗方法

一般的药物治疗可以对过敏性鼻炎起到较好的治疗效果，但对于严重的过敏性鼻炎，可以采用其它相关的治疗方法。

明显的鼻塞的症状可以使用激光，微波或者等离子射频治疗而达到满意的效果，并通过减低鼻腔内神经的敏感性对打喷嚏和流清涕有一定的好处。最近用于临床的低温等离子系统已有报道对过敏性鼻炎尤其是重度过敏性鼻炎有明显的效果，由于其对粘膜损伤小，无明显副作用，其临床意义已经开始被一些医生所重视，可以做为治疗过敏性鼻炎中替代激光和微波最佳选择，但价格较贵是其缺点，南京八一医院耳鼻咽喉科利用此项技术治疗数例较重的过敏性鼻炎，已取得非常满意的效果。

脱敏疗法，用已找出的变应原作脱敏剂，开始均采用小剂量作皮下注射，并逐渐增加剂量，到最大忍受量时改为维持量，直到症状消失为止。经此法治疗的病人，体内可产生大量特异性IgG封闭抗体，可阻断抗原与IgE抗体的结合，降低介质细胞的敏感性，从而起到治疗作用，但由于过敏原可能很多，往往限制了其效果。

伴有鼻息肉的病人应该进行内窥镜下鼻息肉的手术；为降低鼻腔内副交感神经的兴奋性，可施行翼管神经切断术或岩大浅神经切断术，据报道有一定的治疗效果，但因痛苦较大，并且有一定的风险，故我们不主张采用这种手术。

八、中华医学会耳鼻咽喉科学分会关于变应性鼻炎的疗效评定标准

(一)为了准确地、客观地评定疗效，应进行：症状分级(附表)和体征分级。体征分级：下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲粘膜息肉样变、息肉形成，记录为3分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙，记录为2分；下鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为1分。

(二)临床研究和总结资料时应设对照组。

(三)根据治疗前后症状和体征记分的总合，改善的百分率按下列公式评定常年性变应性鼻炎的疗效：治疗前总分一治疗后总分/治疗前总分×100％≥51％为显效，50％～21％为有效，≤2％为无效。

(四)前瞻性研究时花粉症治疗前后症状和体征记分应与当地、当年空气中飘散的花粉数量和种类相比较。疗效评定分为近期(脱敏治疗除外)和远期疗效，近期疗效在治疗结束时评定，远期疗效至少在治疗结束后一年评定。减敏治疗疗效在持续治疗两年后评定(不含快速减敏治疗)。

九、阿司咪唑简介

阿司咪唑，英文名：Astemizole；一般名称为：阿司咪唑、阿斯咪唑、阿司唑、吡氯苄氧胺、Astemizole、Alermizol、Asimizuo、Astemin、Astemizolum等；化学名称为：(5-苯丙酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。本药为强力和长效的H1受体拮抗剂，能与组织中释放的组胺竞争结合效应细胞上的H1受体，使组胺不能同H1受体结合，从而抑制组胺引起的过敏反应。由于本药不易通过血-脑脊液屏障，因此不具有中枢镇静作用，也没有抗胆碱作用。另外，本药作用出现较慢，3-4日后方显效，但作用时间长，给药一次即可抑制过敏反应症状24小时，停药后还可维持作用达数周。口服后能较快被胃肠粘膜吸收。血浆蛋白结合率达96％。给药后1-4小时达血药峰浓度，服药4-8小时内原形药物达到最高组织浓度。血药浓度呈双相下降，进行透析的晚期肾衰病人并不能降低血药浓度。本药可以透过胎盘屏障，但不易通过血-脑脊液屏障，在中枢神经系统的分布量极低。在肝内代谢，血中药物原形及其代谢产物去甲基阿司米唑的浓度维持在3-5ng/mL，代谢产物去甲基阿司米唑仍具有药理活性。阿司咪唑的半衰期平均为1.6±0.7日，去甲基阿司咪唑的半衰期可长达9-13天，因此本药的作用时间是各种抗组胺药物中最长的。原型及代谢物通过胆汁由粪便排出，还有一小部分随尿、汗液及乳汁排出体外。阿司咪唑的片剂(商品名息斯敏)用于治疗常年性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状及体征。

十、迄今，国内外都尚未见任何将阿司咪唑喷鼻剂用于治疗过敏性鼻炎的报道或文献记载。

发明将阿司咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方所制成的喷鼻剂，喷鼻剂包，但不限于：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂。

本发明所述的滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂等剂型，均符合《中华人民共和国药典》(2000年版二部)于滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂的定义，是本领域的技术人员所熟知的。

本发明所述的鼻腔凝胶剂，为喷鼻剂的一中，系指在喷鼻剂中加入能增加药液粘度的辅料，使液能更好地粘附于鼻粘膜上，从而使有药物能从药液中缓慢或持续释放。所述的能增加药液粘度的辅料，包括，但不限于：各种规格或类型的卡泊普(Carbopol)、各种规格或类型的羟甲基纤维素、各种规格或类型的羟乙基纤维素、各种规格或类型的羟丙甲纤维素等。

本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂的适应症，包括，但不限于以下病症：过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎。

使用本发明所述的用阿司咪唑或用含阿司咪唑的复方制成的喷鼻剂，对于过敏性鼻炎患者，直接鼻腔给药，可有效地缓解相关的症状。

通过以下实施例对本发明的阿司咪唑喷鼻剂的制备和用它们治疗过敏性鼻炎的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径将阿司咪唑用于治疗鼻炎、咽炎、气管炎和支气管炎的技术均在本发明的范围内。

实施例1阿司咪唑鼻腔喷雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔喷雾剂瓶中，拧上喷雾阀即得阿司咪唑鼻腔喷雾剂。

实施例2阿司咪唑鼻腔气雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于鼻腔气雾剂瓶中，加入抛射剂，装上气雾阀，即得阿司咪唑鼻腔气雾剂。

实施例3阿司咪唑鼻腔粉雾剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑20mg、羟丙基纤维素(HPC)980mg、氯苄烷铵0.1mg共混合，得到均一的阿司咪唑为1μg/mg的粉体，粉体粒径应为30～150μm，充填入硬胶囊内，得鼻腔给药阿

司咪唑粉雾剂。使用时经鼻用粉雾装置喷入给药。

实施例4阿司咪唑滴鼻剂的制备

在万级环境中，将阿司咪唑溶于生理盐水，制备成1mg/ml的溶液，加入洁尔灭，使洁尔灭的浓度为0.02％。将此药液灌装于滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑滴鼻剂。

实施例5采用卡泊普制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例6采用羟甲基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟甲基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例7采用羟乙基纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟乙基纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例8采用羟丙甲纤维素制备阿司咪唑鼻腔凝胶剂

称取羟丙甲纤维素2g；取100ml 80℃左右的无菌蒸馏水；边搅拌边向热水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持续搅拌12h。待温度降低后，加入100mg阿司咪唑，再加入适量防腐剂，再搅拌30min后，及得阿司咪唑凝胶，分装到鼻腔喷雾剂瓶中或滴鼻剂瓶中，即得阿司咪唑鼻腔凝胶剂。

实施例9阿司咪唑喷雾剂治疗过敏性鼻炎

阿司咪唑治疗过敏性鼻炎10例，取得了显著的临床效果。门诊就诊的过敏性鼻炎15例，均符合过敏性鼻炎诊断标准，其中男5例，女5例，平均年龄31岁(13～46岁)。

方法：采用阿司咪唑喷雾剂治疗，每天鼻腔给药喷二次，疗程为10天，期间禁用其他抗过敏药物及各种类型的滴鼻剂。观察患者鼻痒、流涕、鼻塞和喷嚏等症状，以10天以内各症状消失为显效，症状部分缓解为有效，症状无改善为无效。

结果：显效7例，有效2例，无效1例，显效率未70％。

实施例10阿司咪唑气雾剂治疗过敏性鼻炎

某女，33岁，患过敏性鼻炎，鼻塞，，鼻痒，打喷嚏，使用所述的阿司咪唑气雾剂行鼻局部吸入治疗，连续用药5天，症状消失。

实施例11阿司咪唑滴鼻剂治疗过敏性鼻炎

某男，42岁。鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒，诊断为过敏性鼻炎。既往曾服过多种抗过敏药物均未奏效。用所述的阿司咪唑滴鼻剂治疗，每天一次，持续5天，症状在用药后第1天明显减轻，第4天症状完全消失。

实施例12阿司咪唑粉雾剂治疗过敏性鼻炎

一女性，43岁，患过敏性鼻炎，用所述的阿司咪唑粉雾剂治疗，每天一次，持续5天，从用药第2天起，症状逐日减轻。继续用药，10天后症状完全消失。

实施例13阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗过敏性鼻炎

某男，37岁。患过敏性鼻炎3年。既往曾服过多种抗过敏药物均未奏效。用所述的阿司咪唑鼻腔凝胶剂治疗，每天给药二次，持续6天，症状在用药后第1天明显减轻，第6天症状完全消失。

Claims (2)

1.将阿司咪唑作为有效成分制成的喷鼻剂，喷鼻剂包括，但不限于：滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、鼻腔凝胶剂；

2.阿司咪唑在制备治疗过敏性鼻炎的所述的喷鼻剂中的用途。