CN116712480B - 一种用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂和应用，所述用于预防流行性感冒的药物组合物，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒10‑20份、大叶桉10‑18份、茉莉花8‑15份、安息香5‑12份。所述用于预防流行性感冒的药物组合物添加药学上可接受的辅料，制成制剂。所述用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂可用于制备预防流行性感冒的药物。

Description

一种用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂和应用。
背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，以起病急、高热、全身酸痛、乏力为主要临床特点。中医学认为其由时邪疫毒入侵口鼻而发病，呈流行性，在同一地区、同一时期发病患者数量剧增，症状相似，但较普通感冒严重。目前西医临床常见的预防急性呼吸道感染或治疗反复呼吸道感染的方法有注射流感疫苗、服用奥司他韦等抗病毒药物，服用补锌剂、左旋咪唑等免疫增强药。 但以上预防或治疗方法均需口服或肌注，临床不乏不良反应乃至毒副作用的报道，如左旋咪唑可致共济失调、感觉异常或视力模糊；抗病毒药物如奥司他韦等在体内有着相对固定的代谢周期，一旦停药则预防能力迅速消失，并且毒副作用导致其不被推荐作为长期预防性用药；由于流感病毒极具变异性，使得疫苗研发、生产具有滞后性；补锌剂则仅对锌缺乏患者有较好疗效。目前临床对流行性感冒的预防措施存在着诸如缺乏对病毒预防的广谱性，缺乏应用人群的普适性，不能长期使用等问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂和应用。本发明所述的药物组合物可有效预防流行性感冒，且安全无副作用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒10-20份、大叶桉10-18份、茉莉花8-15份、安息香5-12份。
优选地，所述用于预防流行性感冒的药物组合物，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒12-18份、大叶桉10-15份、茉莉花8-12份、安息香5-10份。
更优选地，所述用于预防流行性感冒的药物组合物，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒13-16份、大叶桉12-15份、茉莉花8-10份、安息香5-8份。
根据传统中医药理论，流行性感冒属于外感病的范畴。本发明所述的药物组合物中，君药为罗勒，性温，味辛、苦，入肺、脾、胃经，有散风寒、解表、化湿、止痛、消肿、解毒等功效，《药性论》中所述其“能散风寒之邪气，能化湿气之积滞，能行气血之凝滞，能解毒消肿之恶物”，其味辛，既可散邪而出以治已感之外邪，亦可振正气于体表以抗外来之贼风。臣药为大叶桉，其性凉，味辛、苦，入肺经，有清热解毒、散风寒、止咳平喘等功效，可助君药解表散邪，其性凉，可制君药之温，君臣合用，无寒热之偏倚，风寒风热均可从表而出。佐药为茉莉花，性温，味辛、微甘，归脾、胃、肝经，有清热解毒、和中利气、散瘀消肿等功效，用以理气活血，可使人体气血通畅，有助于表邪之宣散，肺气之开合。使药为安息香，安息香味辛、甘、温，入心、肝经，有活血化瘀、散寒止痛、开窍醒神等功效，其作用有三，一是辅君臣散寒解表，二是助使药活血行气，三可芳香开窍，防邪气内陷而致闭脱。诸药配伍，共凑芳香辟秽、祛邪解毒之功。
所述用于预防流行性感冒的药物组合物，还可以添加药学上可接受的辅料，制成喷雾剂、颗粒剂、片剂、散剂、丸剂等制剂。
所述用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂，可用于制备预防流行性感冒的药物。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
1、本发明所述的用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂，可有效预防流行性感冒，不仅能降低发病率，还能明显改善发病后的症状。
2、本发明所述的用于预防流行性感冒的药物组合物及其制剂，组方简单，安全无副作用，适用于各类人群，且可长期使用。
3、本发明所述的药物组合物，可以制成喷雾剂，包括口腔喷雾剂和鼻用喷雾剂，直接喷于口腔和鼻腔，尤其适于不便吞咽的患者及儿童用药。
4、流行性感冒作为经口鼻传播的呼吸道传染性疾病，口鼻腔黏膜及免疫系统是抵抗流感病毒等病原体入侵机体的第一道防线，也是预防流感中药外用作用的首要途径。本发明中罗勒、大叶桉、茉莉花、安息香均为芳香类中药，经口鼻腔给药减少了药物进入肝肠循环而产生的首过效应，能够快速到达呼吸道和肺部，遍布全身，起到调节气机、疏通经络的作用，使气血流畅、脏腑安和，从而增强机体抗病能力，起到防病保健作用。未感染时可以形成保护屏障，阻断病原体的感染途径，已感染的也可快速发挥治疗作用。
5、本发明所述的药物组合物的制剂以提取的挥发油入药，具有芳香辟秽、祛邪解毒的功效。流感病毒从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管感染侵入人体，经口腔或鼻腔给药，药物通过与黏膜接触而快速吸收发挥全身作用，此外，喷雾剂可使药物直接对病毒产生作用，既延续了传统组方的疗效，又具有使用方便、药物可直达预防之所等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于实施例。
实施例1
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒20g、大叶桉18g、茉莉花15g、安息香12g。
实施例2
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒15g、大叶桉14g、茉莉花12g、安息香9g。
实施例3
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒10g、大叶桉10g、茉莉花8g、安息香5g。
实施例4
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒10g、大叶桉12g、茉莉花13g、安息香12g。
实施例5
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒12g、大叶桉14g、茉莉花14g、安息香5g。
实施例6
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒13g、大叶桉15g、茉莉花15g、安息香6g。
实施例7
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒15g、大叶桉17g、茉莉花8g、安息香8g。
实施例8
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒16g、大叶桉18g、茉莉花9g、安息香9g。
实施例9
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒18g、大叶桉10g、茉莉花10g、安息香10g。
实施例10
一种用于预防流行性感冒的药物组合物，由如下组分组成：罗勒20g、大叶桉11g、茉莉花12g、安息香11g。
实施例11
一种用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂，按照实施例1-10任意一项所述的药物组合物的重量称取药材，按以下步骤进行制备：
（1）提取挥发油：采用纤维素酶结合水蒸气蒸馏提取工艺提取茉莉花鲜品中的挥发油。罗勒、大叶桉、安息香采用水蒸气蒸馏法提取挥发油。
茉莉花挥发油提取：取新鲜茉莉花，按1:8的比例加入蒸馏水浸泡过夜，按100U/g加入纤维素酶，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液调节pH值至6.0，常温下酶解100min，先在挥发油提取器的V型管中按1kg茉莉花30mL超纯水、5mL正己烷的比例加入超纯水和正己烷，将茉莉花置于挥发油提取器中按常规水蒸气蒸馏法提取6h，温度控制在100℃附近，收集正己烷层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪蒸除正己烷（水浴温度35℃），4℃避光保存备用。
罗勒挥发油提取：将罗勒打碎，置于装有15倍量水的挥发油提取器中按常规水蒸气蒸馏法提取6h，温度控制在100℃左右，静置分层后，无水硫酸钠干燥，4℃避光保存备用。
大叶桉挥发油提取：将大叶桉叶片（去掉叶柄）切成1～2cm2的碎片，置于装有12倍量水的挥发油提取器中按常规水蒸气蒸馏法提取6h，温度控制在100℃左右，静置分层后，无水硫酸钠干燥，4℃避光保存备用。
安息香挥发油提取：将安息香打碎， 置于装有8倍量水的挥发油提取器中按常规水蒸气蒸馏法提取6h，温度控制在100℃左右，静置分层后，无水硫酸钠干燥，4℃避光保存备用。
（2）制剂工艺：将步骤（1）制得的四种挥发油混合均匀，加入薄荷油、cremophorEL、无水乙醇、蒸馏水，五种物质的体积比为8.21:1.47:18.53:5.98:69.86，制备成纳米乳溶液，纳米乳平均粒径为13.89nm，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5.5-6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌、检验、分装至喷雾器中。
应用实施例1——本发明所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂鼻部给药对流感病毒感染小鼠肺指数、T淋巴细胞及NK细胞的影响
1实验材料
1.1实验动物
SPF级BALB/c小鼠，雌雄各半，13-15克，由斯贝福（北京）生物技术有限公司提供，生产许可证号：SCXK（京）2019-0010，实验单位使用许可证号：SYXK（滇）K2022-0004。动物实验伦理通过云南中医药大学实验动物伦理委员会（2020YXLL012）审批。
1.2实验试剂
PerCP anti-mouse CD3、FITC antimouse CD4、APC anti-mouse CD8a、PE/Cyanine7 anti-mouse CD49b（Biolegend，货号：#101335、#102348、#100712、#103518）。
酶标仪（RT-6100，深圳雷杜生命科学股份有限公司）。
1.3病毒
流感病毒A/FM/1/47（H1N1）鼠肺适应株，由中国药品生物制品检定所提供，血凝效价为1:1280，LD50为 10-4.375，-80℃超低温保存。
1.4实验药物
实施例1至3所述的用于预防流行性感冒的药物组合物按照实施例11所述的制备方法制得的喷雾剂。
所用药材选定符合2020年版《中国药典》规定的饮片，由云南中医药大学第一附属医院提供。
2实验方法
2.1分组与给药
2.1.1分组方法
将小鼠随机分为六组：空白对照组、模型对照组、实施例溶剂对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组。
2.1.2给药方法
根据动物给药剂量换算公式得出给药剂量为7.93g生药/kg/d，造模前7天开始给药，给药第7天病毒接种1h后继续给药7天。将各组药物稀释成0.132g/mL，0.14mL/喷。空白对照组、模型对照组给予等量生理盐水。实施例溶剂对照组给予等量溶剂（所述溶剂按照实施例11步骤（2）中所述的工艺，不加挥发油制备而成）。将喷雾剂喷嘴与小鼠鼻部对正吻合后快速喷药，喷药时将喷瓶顶端的按压装置完全按到底部，以保证每次按压时喷雾量的均一，喷药过程均由同一人操作。
2.2病毒接种
给药第7天，以乙醚轻度麻醉小鼠后，各感染组以LD50流感病毒A/FM/1/47（H1N1）鼠肺适应株病毒液滴鼻吸入，50μg/只。空白对照组同时以50μg生理盐水（NS）滴鼻。
2.3指标检测
2.3.1一般情况观察
观察各组小鼠一般状态，皮毛、精神状态、觅食、活动量、尾静脉颜色、呼吸、体重、死亡等情况。
2.3.2肺指数、脾指数及胸腺指数测定
滴鼻感染后第7天，末次给药24h后，眼眶采血后处死小鼠。取出肺脏，去除筋膜组织，生理盐水清洗，用滤纸将水分吸干，称重。
肺指数=小鼠肺重（g）/小鼠体重（g）×100%。
2.3.3 T淋巴细胞亚群测定
眼眶采血后以1%肝素抗凝，全血50μL/test，取FITC标记PerCP anti-mouse CD3 1μL，FITC antimouse CD4 2.5μL，APC anti-mouse CD8a 2.5μL混匀，室温避光静置20min，加入血清溶血素，作用10min后，1000r/min离心5min。弃除上清液。加入PBS冲洗2遍，PBS2mL/test，1000r/min离心5min。弃除上清液。每管加入0.5mL PBS，悬浮细胞，上流式细胞仪检测，用CELLQuest软件分析。
2.3.4 NK细胞测定
眼眶采血后以1%肝素抗凝，全血50μL/test，取FITC标记PerCP anti-mouse CD3 1μL，PE/Cyanine7 anti-mouse CD49b单抗2.5μL混匀，室温避光作用20min，加入血清溶血素，作用10min后，1000r/min离心5min。弃除上清液。加入PBS冲洗2遍，PBS 2mL/test，1000r/min离心5min。弃除上清液。每管加入0.5mL PBS，悬浮细胞，上流式细胞仪检测，用CELL Quest软件分析。
2.4统计方法
所有数据以均数±标准差（）表示，采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析，组间显著性比较用t检验，以P＜0.05具有统计学意义。
3实验结果
3.1一般情况观察
空白对照组小鼠皮毛光泽，尾静脉淡红，正常觅食，食量无明显变化，体重持续增长。模型对照组小鼠在感染流感病毒2-3天后，开始出现精神萎靡、呼吸短促、打喷嚏、耸毛、毛发无光泽、尾静脉呈紫色、行动迟缓无力、倦缩、食量减少，体重减轻的情况。实施例溶剂对照组小鼠与模型对照组小鼠一般情况相似。各药物治疗组小鼠症状均有不同程度减轻。
3.2药物对流感病毒感染小鼠肺指数影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组肺指数升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组肺指数降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组肺指数降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
3.3药物对流感病毒感染小鼠血中T淋巴细胞亚群的影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+百分比下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；CD8+百分比升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组CD3+和CD4+/CD8+百分比升高，差异有统计学意义（P＜0.05），实施例1、2组CD8+百分比降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组CD3+和CD4+/CD8+百分比升高，差异有统计学意义（P＜0.05），实施例1、2、3组CD8+百分比降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
3.4药物对流感病毒感染小鼠血中NK细胞的影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组NK细胞比率下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组NK细胞比率升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组NK细胞比率升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验结果表明实施例1、2、3组能够抑制NK细胞降低，见表3。
4结论
机体抗病毒感染主要依靠三种途径进行免疫应答，分别是天然免疫应答、细胞免疫应答和体液免疫应答。其中，T淋巴细胞是最主要的免疫细胞之一，占外周血淋巴细胞的60%左右。T淋巴细胞主要分为CD4+细胞和CD8+细胞两种类型，它们在正常情况下相互协调、相互平衡，维持机体的免疫稳定状态，能够有效地防止外界病原体的入侵。T淋巴细胞在接受抗原刺激后，通过CD3+分子参与TCR信号转导，发挥不同的功能。CD4+细胞是辅助性T细胞，能够协助B细胞分化和产生抗体，促进体液和细胞免疫的发生。CD8+T细胞包括杀伤性T细胞和抑制性T细胞，杀伤性T细胞能够直接杀死被病毒感染的细胞，抑制性T细胞能够通过释放抑制因子抑制B细胞和效应T细胞的活化，下调机体的免疫功能。因此，评估机体的免疫状态时，不能只看淋巴细胞的总数，还要看CD4+细胞和CD8+细胞的比值，以及T细胞亚群的百分率和比值。NK细胞是一种重要的天然免疫细胞，它可以识别和杀伤被病毒感染的细胞或者肿瘤细胞。流感病毒可以通过与NK细胞表面的唾液酸结合，进入NK细胞内部，导致NK细胞的凋亡。以上实验结果显示，实施例1、2、3组均能减轻流感小鼠症状，降低肺指数，有效促进CD3+ 、CD4+/CD8+百分比升高，降低CD8+百分比，抑制NK细胞降低。表明本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物能有效提高机体免疫力，预防机体受到流感病毒的感染。
应用实施例2——本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂口部给药对流感病毒感染小鼠炎症及咽部黏膜CD54、CD106、sIgA的影响
1实验材料
1.1实验动物
SPF级BALB/c小鼠，雌雄各半，13-15克，由斯贝福（北京）生物技术有限公司提供，生产许可证号：SCXK（京）2019-0010，实验单位使用许可证号：SYXK（滇）K2022-0004。动物实验伦理通过云南中医药大学实验动物伦理委员会（2020YXLL012）审批。
1.2实验试剂
IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-α、sIgA ELISA检测试剂盒均由南京建成生物工程研究所生产（生产批号：20221016）；ICAM-1/CD54 ELISA试剂盒购自南京金益柏生物科技有限公司（生产批号：20230116）。
酶标仪（RT-6100，深圳雷杜生命科学股份有限公司）。
1.3病毒
流感病毒A/FM/1/47（H1N1）鼠肺适应株，由中国药品生物制品检定所提供，血凝效价为1:1280，LD50为 10-4.375，-80℃超低温保存。
1.4实验药物
实施例1至3所述的用于预防流行性感冒的药物组合物按照实施例11所述的制备方法制得的喷雾剂。
所用药材选定符合2020年版《中国药典》规定的饮片，由云南中医药大学第一附属医院提供。
2实验方法
2.1分组与给药
2.1.1分组方法
将小鼠随机分六组：空白对照组、模型对照组、实施例溶剂对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3组。
2.1.2给药方法
根据动物给药剂量换算公式得出给药剂量为7.93g生药/kg/d，造模前7天开始给药，给药第7天病毒接种1h后继续给药7天。将各组药物稀释成0.132g/mL，0.14mL/喷。空白对照组、模型对照组给予等量生理盐水。实施例溶剂对照组给予等量溶剂（所述溶剂按照实施例11步骤（2）中所述的工艺，不加挥发油制备而成）。将喷雾剂喷嘴与小鼠口部对正吻合后快速喷药，喷药时将喷瓶顶端的按压装置完全按到底部，以保证每次按压时喷雾量的均一，喷药过程均由同一人操作。
2.2病毒接种
给药第7天，以乙醚轻度麻醉小鼠后，各感染组以LD50流感病毒A/FM/1/47（H1N1）鼠肺适应株病毒液滴鼻吸入，50μg/只。空白对照组同时以50μg生理盐水（NS）滴鼻。
2.3组织匀浆
2.3.1肺组织匀浆方法
取出小鼠肺脏，在低温条件下，按常规方法制成肺组织匀浆（肺重（g）/生理盐水（mL）=1/9），4℃ 2500r/min离心30min后取上清，放入-20℃冰箱中保存。
2.3.2咽部黏膜匀浆方法
滴鼻感染后第5天，末次给药24h后，颈椎脱臼法处死小鼠。其中每组10只取咽部黏膜，放入4%多聚甲醛固定，做免疫组化用。另外每组10只取咽部黏膜，在低温条件下，按常规方法制成黏膜匀浆（肺重（g）/生理盐水（mL）=1/9），4℃ 2500r/min离心30min后取上清，放入-20℃冰箱中保存，做ELISA检测用。
2.4指标检测
滴鼻感染后第7天，末次给药24h后，眼眶采血后处死小鼠，1%肝素抗凝，4℃3000r/min离心10min后取上清，放入-20℃冰箱中保存。采用ELISA法，测血浆中IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-α的含量、肺组织匀浆液中TNF-α、IFN-γ的含量和咽部黏膜匀浆液中CD54、sIgA的含量。检测程序按照试剂盒说明书进行。结果计算：所有A值都应减除空白值后再行计算。以标准品之A值用Excel软件做散点图，并求出对数公式。根据样品A值，求出该细胞因子的含量。
2.5统计方法
所有数据以均数±标准差（）表示，采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析，组间显著性比较用t检验，以P＜0.05具有统计学意义。
3结果
3.1药物对流感病毒感染小鼠血浆中IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-α的影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组IL-2、IL-4、IFN-α含量下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组IL-2、IL-4、IFN-α含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组IL-2、IL-4含量升高，实施例1、2组IFN-α含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组IL-6、IL-8含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组IL-6、IL-8含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组IL-6、IL-8含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。
实验结果表明，实施例1、2、3组能够明显升高小鼠血浆IFN-α含量，增强机体的非特异性免疫功能。实施例1、2、3组可有效升高小鼠血浆中抑炎细胞因子IL-2、IL-4含量，降低促炎细胞因子IL-6、IL-8含量。说明其能有效减轻流感病毒所致炎症反应。
3.2药物对小鼠感染流感病毒后肺组织匀浆中TNF-α、IFN-γ的影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组TNF-α、IFN-γ含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组TNF-α、IFN-γ含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组TNF-α、IFN-γ含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物对流感病毒感染小鼠的免疫功能有一定的调节作用，通过调控TNF-α、IFN-γ的变化，来调节机体的免疫功能，见表6。
3.3药物对流感病毒感染小鼠咽部黏膜匀浆中CD54、sIgA的影响
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组sIgA含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组sIgA含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组sIgA含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。
与空白对照组相比，模型对照组、实施例溶剂对照组CD54含量升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与模型对照组相比，实施例1、2、3组CD54含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与实施例溶剂对照组比较，实施例1、2、3组CD54含量降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果表明，本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物能够有效升高流感病毒感染后小鼠咽部黏膜中sIgA含量，降低CD54含量，有较好的调节黏膜免疫作用和抗病毒感染作用，见表7。
4结论
IL-2在免疫应答、免疫监视和自身稳定中均有重要调节作用。病毒感染后，IL-2水平降低，引起机体免疫功能的抑制和失调。IL-4主要作用于B细胞可增加IgE介导的体液免疫和杀伤细胞的杀伤能力，与Th1细胞活化分泌的细胞因子IFN-γ在生物学功能上具有相互作用。IL-6主要功能为诱导B细胞分化和产生抗体，并诱导T细胞活化增殖、分化，参与机体的免疫应答，是炎性反应的促发剂。IL-8主要功能为刺激T淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，促进中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶，增强炎症和过敏反应，损伤内皮细胞。IFN-α是广谱抗病毒因子，通过诱生抗病毒蛋白，抑制病毒复制及增强免疫双重作用。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，是一种多效促炎症因子。IFN-γ是抗病毒的主要细胞因子，在非特异性免疫中，IFN-γ能够活化吞噬细胞和NK细胞，直接或通过活化IFN-α和IFN-β基因，它不仅可以阻止病毒在体内复制和扩散，发挥抗病毒作用，而且能对许多免疫细胞发挥强大的免疫调节作用。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）多附着于黏膜表面，在局部黏膜有强大的抗细菌、抗病毒作用，能保护呼吸道黏膜免受细菌和病毒的侵犯，对黏膜具有免疫保护作用，被认为是防止感染的第一道防线。机体在呼吸道受到病毒或细菌感染时，在病原微生物的刺激下，黏膜局部产生免疫应答，sIgA的合成和分泌增加，从而发挥对呼吸道黏膜的保护作用，阻止炎症蔓延。
在呼吸道黏膜免疫抗病毒感染研究中，CD54的作用越来越受到研究者的重视，H1N1病毒不但是通过经典途径感染肺泡上皮细胞或肺泡巨噬细胞，还通过与CD54相关的黏附分子通路感染肺泡细胞。研究发现，黏附分子与其受体结合是在高致病性禽流感病毒性肺炎中炎性细胞黏附、聚集的关键。因此测定黏膜中CD54水平可反映机体的炎症情况和免疫状态。本研究结果表明，实施例1、2、3组均能明显地抑制CD54的升高，提示本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物均有较好的抑制炎症的作用。
以上结果表明，本发明所述的用于预防流行性感冒的药物组合物口部给药能够明显升高小鼠血浆IFN-α含量，增强机体的非特异性免疫功能；升高小鼠血浆中抑炎细胞因子IL-2、IL-4含量，降低促炎细胞因子IL-6、IL-8含量，有效减轻流感病毒所致炎症反应；此外，还能升高流感病毒感染后小鼠咽部黏膜中sIgA含量，降低CD54含量，有较好的调节黏膜免疫作用和抗病毒感染作用。
应用实施例3——观察本发明所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂对178例甲型H1N1流感病毒密切接触人员的预防效果
1资料与方法
1.1一般资料
选取2023年1月至2023年5月云南省昆明市甲型H1N1流感密切接触者或易感人员。按自愿的原则，根据其是否愿意使用药物预防，分为对照组和预防组。最终收集研究者对照组70例，预防组108例。对照组中男性48例，女性22例，年龄18～60岁，平均年龄（42.51±12.39）岁；预防组中男性68例，女性40例，年龄18～63岁，平均年龄（40.83±13.37）岁。两组研究对象基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。
本研究经云南省中医院伦理委员会批准（科[2020]伦审字（016）-02），所有患者在接受治疗前己知情，均取得了患者知情同意书。
1.2受试对象选择标准
根据卫发明电[2009]156号《甲型H1N1流感病例密切接触者居家医学观察管理方案（试行）》的标准，选择密切接触者或易感人群作为试验观察对象。
1.2.1纳入标准
年龄18~40岁；
无烟酒嗜好；
近一月来无急性上呼吸道感染者；
未注射甲型H1N1流感疫苗和其他流感疫苗者；
获取知情同意，自愿受试，能够严格遵守研究要求。
1.2.2排除标准
正在应用其他预防流感药物者；
过敏体质；
孕妇、哺乳期妇女；
患有活动性结核、肿瘤及神经系统损害等对机体免疫功能影响较大者；对研究中使用药物有过敏者；
患有严重的精神疾病。
1.2.3脱落标准
在用药过程中出现了严重不良反应；
受试者不再接受临床用药及检测而致失访者；
或出现过敏反应者。
1.2.4剔除标准
随访期间违背研究方案服用其它功能相似药物，无法判定疗效者；
受试者依从性差，不能按时按量用药；
最终判定为不符合纳入标准者。
剔除病例不作疗效统计分析，但对至少接收过1次治疗、易于判定不良反应且有记录者，分析不良反应。脱落病例应详细记录原因，并将其最后1次的主要疗效检测结果进行统计分析。
1.3治疗方法
1.3.1预防组：实施例4所述的用于预防流行性感冒的药物组合物按照实施例11所述的制备方法制得的喷雾剂，口腔喷雾给药，每次对准咽喉部喷药2喷/次，6次/日，连续用药14天。
1.3.2对照组：以生理盐水口腔喷雾14天。
以上两组在用药过程中如确诊为甲型H1N1流感感染者不停药。
1.4指标检测
1.4.1感染率
在随访第14天计算感染率。感染率=确诊甲型H1N1流感人数/观察的总人数×100%。
1.4.2临床症状
观察用药14天，两组受试者有无发热、咳嗽、头痛、咽痛、肌肉关节酸痛、咳痰、鼻塞、流涕症状。
1.5统计方法
用SPSS22.0对数据进行统计。正态分布数据用（）表示，非正态分布数据用Median（P25，P75）表示。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov方法检验变量是否服从正态性分布，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布数据组内比较采用Wilcoxon检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用n（%）表示，用χ 2检验。取P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1感染率
预防组发病率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组研究者均未发生任何不良反应，见表8。
2.2临床症状
预防组咳嗽、咽痛、咳痰症状人数明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表9。
从以上结果可以看出，本发明所述用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂能有效降低甲型H1N1流感发病率。在发病后继续使用，能明显改善咳嗽、咽痛、咳痰的症状，并且无不良反应。

Claims (9)

1.一种用于预防流行性感冒的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒10-20份、大叶桉10-18份、茉莉花8-15份、安息香5-12份。
2.根据权利要求1所述的用于预防流行性感冒的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒12-18份、大叶桉10-15份、茉莉花8-12份、安息香5-10份。
3.根据权利要求2所述的用于预防流行性感冒的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：罗勒13-16份、大叶桉12-15份、茉莉花8-10份、安息香5-8份。
4.权利要求1至3任意一项所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂由所述用于预防流行性感冒的药物组合物添加药学上可接受的辅料，制成制剂。
5.根据权利要求4所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂为喷雾剂。
6.权利要求5所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）提取挥发油：采用纤维素酶结合水蒸气蒸馏提取工艺提取茉莉花鲜品中的挥发油，罗勒、大叶桉、安息香采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；
（2）制剂工艺：将步骤（1）制得的四种挥发油混合均匀，加入薄荷油、cremophor EL、无水乙醇、蒸馏水，五种物质的体积比为8.21:1.47:18.53:5.98:69.86，制备成纳米乳溶液，用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH值为5.5-6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌、检验、分装至喷雾器中。
7.根据权利要求6所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）中茉莉花挥发油的提取方法为：取新鲜茉莉花，按1:8的比例加入蒸馏水浸泡过夜，按100U/g加入纤维素酶，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液调节pH值至6.0，常温下酶解100min，先在挥发油提取器的V型管中按1kg茉莉花30mL超纯水、5mL正己烷的比例加入超纯水和正己烷，将茉莉花置于挥发油提取器中按常规水蒸气蒸馏法提取6h，温度控制在100℃，收集正己烷层，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪在水浴温度35℃蒸除正己烷，4℃避光保存备用。
8.权利要求1至3任意一项所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的应用，其特征在于，所述用于预防流行性感冒的药物组合物在制备预防流行性感冒的药物中的应用。
9.权利要求4所述的用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂的应用，其特征在于，所述用于预防流行性感冒的药物组合物的制剂在制备预防流行性感冒的药物中的应用。
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