CN115814027B - 一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂和应用，所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下按重量份数计的组分：芸香草10~20份、香茅草12~18份、苍术10~15份和艾叶8~12份。所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物添加药学上可接受的辅料，制成制剂。所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂可用于制备预防呼吸道传染疾病的药物，尤其是流感病毒所致的呼吸道传染疾病。

Description

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂和应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂和应用。

背景技术

呼吸道传染病是指病原体从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管等呼吸道感染侵入而引起的有传染性的疾病。常见的呼吸道传染病有流行性感冒、麻疹、水痘、风疹、流脑、流行性腮腺炎、肺结核、肺炎等。常见的呼吸道传染病病原体有病毒、细菌、支原体和衣原体等，例如流感病毒、肺炎病毒、麻疹病毒、脑膜炎球菌、结核杆菌。

目前对于呼吸道传染病的预防，主要是通过接种疫苗、养成良好的生活习惯等手段进行预防。接种疫苗是一种行之有效的预防手段，但其也存在一些不足，疫苗虽经灭活或减毒处理，但毕竟是一种蛋白或具抗原性的其他物质，对人体仍有一定的刺激作用，部分人群在接种后会出现腹泻、皮疹、发热等不良反应。在中国传统医学中，也有通过佩戴香囊来预防瘟疫的方法，香囊里的中草药成分通过呼吸道进入人体，刺激机体免疫系统，促进抗体的生成，对多种致病菌有抑制生长的作用，还可以提高身体的抗病能力。但经研究发现，香囊里的中草药成分通过挥发在空气中达到的浓度很有限，再经呼吸道进入体内的浓度就更低，因此其对疾病的预防作用也是很有限的。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂和应用。本发明所述的药物组合物可有效预防呼吸道传染疾病，尤其是针对流感病毒所致的呼吸道传染疾病，有明显的预防效果，且安全无副作用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下按重量份数计的组分：芸香草10~20份、香茅草12~18份、苍术10~15份和艾叶8~12份。

优选地，所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下按重量份数计的组分：芸香草15~20份、香茅草12~16份、苍术10~12份和艾叶8~10份。

更优选地，所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下按重量份数计的组分：芸香草18~20份、香茅草14~15份、苍术11~12份和艾叶9~10份。

呼吸道传染疾病属祖国传统医学中“疫病”的范畴，疫病与山岚潮湿之气有关。《临证指南医案》中多用“气秽”“热秽”“臭秽”等以“秽”之名冠之以疫病，“秽”不是单一因素邪气，而是多种病理邪气属性的融合，具有弥漫、多样、隐匿等多重性特点，其弥散漫布之特性又与湿邪的黏滞性特征极其相似，故疫病多夹湿。早期“异气”感人即表现为“秽浊之气”，为无形邪气，正邪相争，秽浊之气凝聚，故疫病的早期预防治疗当以芳香类中药芳香宣窍透邪外出为要。发明人经多年临床实践的经验认为：风为百病之长，呼吸道传染疾病早期多以风邪为患，兼夹湿邪，其治疗当重视疏风解表，祛邪外出；同时，也不可忽视疫病的隐匿缠绵特性，治疗上当兼顾运湿化浊，温中和胃。

本发明所述的药物组合物中，芸香草、香茅草、苍术及艾叶皆属于芳香化湿药物。芸香草味辛、苦，性温，入膀胱、肺经，具有解表、利湿止痛、止咳平喘的功效，契合早期疫病恶寒发热、咳嗽气喘等症状，是为君药。同时芸香草可治山岚瘴气，风寒暑湿，四时不正之气，亦可利湿和胃。香茅草味辛、性温，归肺、胃、膀胱经，具有祛风通络、温中止痛、止泻的功效，能祛湿抗病毒，配伍芸香草加强其祛风解表，运湿化浊，宣上渗下的功用，是为臣药。苍术味辛、苦，性温；归脾、胃经；芳烈燥散，可升可降，走而不守，具有燥湿健脾，祛风湿，明目等功效。苍术治湿，上、中、下皆可有用，可通利三焦。秽浊邪气必兼夹湿性，故疫病治疗当配以苍术这样除湿功用较强的药味，如配伍白术以健脾祛湿，因其更重健脾益气之效，祛湿之力未免显得力有不逮，有病重药轻之嫌，故苍术是为佐药。艾叶辛、苦、温，归肝、脾、肾经，具有逐寒湿，理气血等功效，其还可辟风寒、寒湿、瘴疟，艾叶挥发油具有明显的抗病毒、抗菌作用，并能平喘、祛痰和镇咳。气血流通顺畅对于人体抵抗疫毒侵袭尤为重要，以艾叶调理气血，使人体气血通畅，玄府开则汗液出，邪有出路，则感邪不病。配伍艾叶起到补益阳气以扶正避疫的功效，是为佐使药。疫毒迅急入里，伏于中焦膜原，蕴于太少气分，甚则弥漫三焦。香茅草、苍术及艾叶的配伍可宣通上下焦之气机以助中焦，宣上畅中，渗下，同时又可助君药发散寒邪，健脾除湿。香茅草、苍术及艾叶三药归经均属脾、胃经，性味均辛温，相互配伍有加强温中和胃之效。诸药配伍，共凑芳香辟秽、燥湿化痰之功。疫病病机可概括为正气亏虚，风湿外邪侵袭所致，本方芸香草重驱邪外出，香茅草重温中和胃，苍术重燥湿化浊，艾叶重理气扶阳，四味药发挥的功效准确瞄准了疫病病机，相互之间功效又可配伍加强。处方短小精悍，每味药之间的配伍都强调发挥自身主要功效之余，还要保证彼此之间的协同配合，力求用最合理的配伍达到最理想的疗效。

所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，还可以添加药学上可接受的辅料，制成喷雾剂、颗粒剂、片剂、散剂、丸剂等制剂。

所述用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂，在制备预防呼吸道传染疾病的药物中的应用，尤其是在制备预防流感病毒所致的呼吸道传染疾病中的应用。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果：

1、本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物及其制剂，可有效预防呼吸道传染疾病，尤其是针对流感病毒所致的呼吸道传染疾病，有明显的预防效果，组方简单，且安全无副作用。

2、本发明所述的制剂，制作成喷雾剂，包括口腔喷雾剂和鼻用喷雾剂，可直接喷于口腔和鼻腔，药物通过与黏膜接触而快速吸收发挥全身作用，适于不便吞咽的患者及儿童用药，并且由于呼吸道传染疾病是由于病原体从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管感染侵入而引起的，用喷雾剂可以使药物直达病所，未感染时可以形成保护屏障，阻断病原体的感染途径，已感染的也可快速发挥治疗作用。

3、本发明所述的制剂以提取挥发油入药，剂型为喷雾剂，既延续了传统组方的疗效，又具有使用便捷、药物可直达预防之所等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于实施例。

实施例1

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草20克、香茅草18克、苍术15克和艾叶12克。

实施例2

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草20克、香茅草15克、苍术12克和艾叶10克。

实施例3

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草10克、香茅草12克、苍术10克和艾叶8克。

实施例4

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草15克、香茅草16克、苍术12克和艾叶8克。

实施例5

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草20克、香茅草12克、苍术10克和艾叶10克。

实施例6

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草20克、香茅草14克、苍术12克和艾叶9克。

实施例7

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物，包括如下组分：芸香草18克、香茅草15克、苍术11克和艾叶10克。

实施例8

一种用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂，按照实施例1-7任意一项所述的药物组合物的重量称取药材，按以下步骤进行制备：

（1）提取挥发油：将芸香草、香茅草、苍术、艾叶分别粉碎，然后混合均匀，采用水蒸气蒸馏法或同时蒸馏萃取法制备药物挥发油，避光冷藏，备用。

水蒸气蒸馏法：将芸香草、香茅草、苍术、艾叶四味药材粉碎后的混合物，置于圆底烧瓶中，用水浸泡，用水蒸气蒸馏6h，馏出液用乙醚连续萃取3次，萃取液用旋转蒸发器除去乙醚，用活化过的无水硫酸钠脱水，得到药物挥发油。

同时蒸馏萃取法：将芸香草、香茅草、苍术、艾叶四味药材粉碎后的混合物，置于单颈烧瓶中，加入水，接在同时蒸馏-萃取装置的一端，控制温度保持沸腾。另取乙醚于单颈萃取烧瓶中，接在同时蒸馏-萃取装置的另一端，以恒温水浴加热萃取烧瓶，保持乙醚微沸连续萃取5h。用旋转蒸发器除去乙醚，用活化过的无水硫酸钠脱水，得到药物挥发油。

（2）喷雾剂制备：

取步骤（1）制得的药物挥发油和无水乙醇混合均匀作为油相，边搅拌边将聚氧乙基化蓖麻油（cremophor EL）滴加到所述混合油相中，然后取蒸馏水逐滴加入混合油相中，观察混合物状态，变为透明的均一稳定溶液时，最终形成纳米乳溶液。得到的纳米乳溶液通过0.22μm滤膜过滤，静置一段时间后罐装至喷雾器中；所述纳米乳溶液由下列成分按体积百分比组成：药物挥发油18-30%、cremophor EL 10-15%、无水乙醇3-5%、余量为蒸馏水。

应用实施例1——本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂用于预防流感的动物实验

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物

BALB/c小鼠，雌性，13~15克，由广东省医学实验动物中心提供，SPF级。

1.1.2 试剂与器材

Mouse IgA ELISA Kit：Bethyl  Laboratories，Inc.

乙醚，广州化学试剂厂。

402AI 医用超声雾化器，江苏鱼跃医疗设备有限公司。

YX280A 手提式不绣钢蒸汽消毒器，上海三申医疗器械有限公司。

FA1004 型电子分析天平，上海良平仪器仪表有限公司。

YJ-875 医用净化工作台，苏州净化设备厂。

超纯水器，Millipore。

超低温水箱，Sanyo日本。

酶标仪（Bio-Teck，ELx800）。

1.1.3 病毒

流感病毒A/FM/1/47（H1N1）鼠肺适应株，由中国医学科学院医药生物技术研究所提供，广州中医药大学热带医学研究所病毒室冷冻保存，于狗肾细胞（MDCK）传代，以细胞病变及鸡红血球血凝法来判断其滴度。

1.1.4 实验药物

实施例1至3所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物按照实施例8 所述的制备方法制得的喷雾剂。

所用药物选定符合2020年版中国药典规定的饮片，由云南中医药大学一附属医院提供。

1.2 实验方法

1.2.1 预防给药对正常小鼠黏膜免疫的影响

将BALB/c小鼠随机分5组，设空白对照组（生理盐水）、利巴韦林组、实施例1组、实施例2组、实施例3组。共给药12天，每天一次。实施例1组、实施例2组、实施例3组口腔喷雾给药，每次一揿。利巴韦林口服给药，给药剂量为100mg/kg；小鼠口服给药体积为20mL/kg。给药第12天，杀剖小鼠，空白对照组称体重和肺重测定肺指数。各组均采血分离血清，收集鼻咽冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肠道冲洗液进行ELISA 法检测IgA含量。

1.2.2 预防给药对流感病毒感染小鼠黏膜免疫的影响

将BALB /c小鼠随机分6组，设空白对照组、模型组、利巴韦林组、实施例1组、实施例2组、实施例3组。在乙醚轻度麻醉下，滴鼻感染15 LD₅₀流感病毒液，每鼠4滴，约0.05mL。试验药物在感染攻击前提前给药一周，攻击后继续给药5天。共给药12天，每天一次给药。给药剂量及方法见1.2.1。感染后5天，杀剖小鼠，称体重和肺重测定肺指数。采血分离血清，收集鼻咽冲洗液、支气管肺泡灌洗液、肠道冲洗液进行ELISA法检测IgA含量。

1.2.3 鼻咽冲洗液的采集

处死小鼠，开胸暴露气管，从气管中部剪断，用0.3mL PBS从气管断端向上反复冲洗鼻咽部，收集从鼻咽部流出的冲洗液，重复3次。所有冲洗液2000r/min×10分钟离心，收集上清，置-40℃冰箱保存待测。

1.2.4 支气管肺泡灌洗液的采集

暴露小鼠的气管，从气管中部剪断，将肺和心脏完整取出，置一平皿内，用滤纸沾于肺表面，1mL PBS从气管断端冲洗肺，反复冲洗3次。将全部灌洗液收集在试管中，4℃，3000r/min×10分钟离心，取上清液分装，-40℃冰箱保存待测。

1.2.5 肠道冲洗液的采集

开腹暴露小鼠腹腔，游离小肠、取出贲门端至回盲部末端全小肠，平铺于一平皿中，纵行剖开，3mL PBS反复冲洗肠腔表面，用载玻片轻刮黏膜表面粘液置EP管内，2000r/min×15分钟离心，收集上清、-40℃保存待测。

1.2.6 小鼠血清的收集

摘眼球采血，收集血液后，3000r/min×10分钟离心将血清和红细胞迅速小心地分离，收集血清，-40℃保存待测。

1.2.7 IgA的测定

按小鼠IgA的ELISA试剂盒要求测定: 取稀释后的样品20μL，加入96孔板，随后加入80μl 样品缓冲液，20℃恒温振荡60分钟；洗板后加入100μL以HRP标记的抗小鼠IgA抗体，混匀，20℃×30分钟；洗板后加入TMB底物溶液，混匀，20℃×15分钟；加入100μL终止液，混匀，可见样品颜色由蓝转黄。于450nm波长处以酶标仪测定试样OD值。根据标准品的标准曲线换算IgA浓度。

1.3 统计学方法

用SPSS18.0软件进行数据间的统计学处理，所测数据以±s表示。IgA、肺指数采用单因素方差分析（ANOVA）。P＜0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1预防给药对正常小鼠黏膜免疫的影响

实验结果见表1，正常小鼠连续给予不同预防药物12天，实施例2组血清IgA水平显著提高，较之空白对照组和利巴韦林组均差异明显（P＜0.05）。说明有提升机体免疫力的作用。

实施例1组能提升鼻咽部sIgA水平，较之空白对照组和利巴韦林组均差异明显（P＜0.05）。

利巴韦林组支气管-肺泡sIgA水平下降，较之空白对照组差异明显（P＜0.05），说明利巴韦林100mg/kg剂量长期给药对机体免疫有一定的抑制作用。实施例1组支气管-肺泡sIgA水平有提升，较之空白对照组和利巴韦林组均差异明显（P＜0.05），说明对呼吸道sIgA水平有提升作用。

实施例1组和实施例3组对于肠道sIgA水平有提升，较之空白对照组和利巴韦林组均差异明显（P＜0.05）。

注：与空白对照组比较，^1）P<0.05；与利巴韦林组比较^2）P<0.05；与实施例1组比较，^3）P<0.05；与实施例2组比较，^4）P<0.05。

2.2预防给药对流感病毒感染小鼠黏膜免疫的影响

实验结果见表2，流感病毒滴鼻感染小鼠可导致病毒性肺炎，肺部表现为炎症、出血等肺炎病变。肺组织由此增重，体重下降。病毒对照组与正常小鼠肺重相比明显增加，肺指数上升，差别有统计学意义（P＜0.05）。实施例1组、实施例2组、实施例3组均有不同程度的抑制作用，肺指数抑制率达到25.30%～42.59%。

注：与空白对照组比较，^1）P<0.05；与模型组比较，^2）P<0.05；与利巴韦林组比较。

应用实施例2——观察本发明所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂对成人流行性感冒的预防效果

1 临床资料

1.1 纳入标准

1年内未接种流感疫苗；年龄18～60岁；干预前2周内未接受过同类药物治疗。

1.2 排除标准

合并过敏性哮喘等其他慢性呼吸道疾病；合并患有重度肥胖、高血压及恶性肿瘤、精神类疾病；有中药过敏史；正在参与其他临床试验；哺乳期、妊娠期或备孕妇女。

1.3 一般资料

本研究共纳入200名病例，依据随机数字表法分为试验组和对照组各100名。两组在观察前进行一般情况比较，年龄、性别、体重指数、吸烟以及近1个月内出现发热或者呼吸系统疾病的情况两组数据差异无统计学意义，具有可比性（P＞0. 05），详见表 3。

2 方法

2.1 预防方法

试验组给予实施例2所述的用于预防呼吸道传染疾病的药物组合物按照实施例8所述的制备方法制得的喷雾剂。共给药12天，每天一次，每次一揿。对照组不给予预防季节性流感的任何措施。

2.2 观察指标及方法

流感样病例发生情况，流感样病例判定标准为发热（腋下体温≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据。发热、咽痛、咳嗽、乏力发生情况。病例需填写包括性别、年龄、身高、体重、吸烟史、近1个月内发热或呼吸系统发病情况的基本情况表，每个月进行1次电话访视，填写包括发热、咽痛、咳嗽、乏力及不良反应的受试者调查表，观察时间2个月。同时观察不良事件发生情况。

2.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用秩和检验； 计数资料描述采用百分比（%），两组间率的比较采用卡方检验，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组病例流感样病例发生情况和发热、咽痛、咳嗽、乏力症状发生情况比较

如表4所示，对研究中符合流感样病例诊断的数量进行统计分析，在1个月、2个月时发热兼见咳嗽的人数试验组低于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。1个月、2个月中发热兼见咽痛的人数少于对照组（P＜0.05）。1个月时，试验组出现发热、咽痛、咳嗽、乏力症状的人数少于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。2个月时，试验组出现以上症状的人数低于对照组（P＜0.05）。

3.2 不良反应

未出现不良事件。

Claims (6)

1.一种用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：芸香草10~20份、香茅草12~18份、苍术10~15份和艾叶8~12份。

2.根据权利要求1所述的用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：芸香草15~20份、香茅草12~16份、苍术10~12份和艾叶8~10份。

3.根据权利要求2所述的用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，由如下组分组成：芸香草18~20份、香茅草14~15份、苍术11~12份和艾叶9~10份。

4.权利要求1至3任意一项所述的用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂由所述用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物添加药学上可接受的辅料，制成喷雾剂。

5.权利要求1至3任意一项所述的用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物的应用，其特征在于，所述用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物在制备预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物中的应用。

6.权利要求4所述的用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂的应用，其特征在于，所述用于预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物组合物的制剂在制备预防由流感病毒所致的呼吸道传染疾病的药物中的应用。