CN1708311A - 纤维肌痛症治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及将牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的纤维肌痛症治疗剂、牛痘病毒接种炎症组织提取物的作为制造治疗纤维肌痛症的医药组合物的有效成分的用途、以及将给患者服用以牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的医药组合物，治疗纤维肌痛症的方法。将牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的治疗剂，是迄今为止针对无有效治疗药剂的纤维肌痛症的新型治疗剂，是几乎未表现出存在副作用的高安全性的有效药剂，实用性极高。
Description
技术领域
本发明涉及牛痘病毒接种炎症组织提取物的新型医药用途，具体涉及将牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的纤维肌痛症治疗剂，牛痘病毒接种炎症组织提取物作为制造治疗纤维肌痛症的医药组合物的有效成分的用途，以及将牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成份含有的医药组合物给患者服用，治疗纤维肌痛症的方法。
背景技术
纤维肌痛症(Fibromyalgia)是以全身性慢性剧烈疼痛，或者大范围局部慢性疼痛为主要症状的疾病，不仅肌肉组织，而且皮肤也有痛感。患有纤维肌痛症的患者，不仅有这种全身性慢性疼痛，而且大多伴有疲劳感、不适感、郁闷、不安感、早上僵硬感、肌肉僵硬、睡眠障碍等，有时还伴有头痛、面部痛、识别障碍(记忆力减退、注意力不集中)、肠胃不适(内脏痛、消化系统障碍、涨肚)、尿频、腹泄、便秘、月经不调等症状。
有报告显示，美国普通人中的纤维肌痛症患病率女性为3.4％，男性为0.5％，25～50岁的女性最易发病，患者中80％为女性，日本和美国的情况大致一样。纤维肌痛症的患者自我感觉症状是多种多样的，但除了典型性的全身压痛之外，几乎没有其它外部症状，除MRI、CT等图像检查外，即使进行肌痛部位的病理检查，各种免疫学、病毒学、内分泌学检查，几乎检查不出异常，例如，与风湿性关节炎不同，观察不到浮肿，尽管显示炎症程度的血液指标，即血沉和CRP都在正常范围内，但患者仍说从四肢到躯体的广泛范围内感到疼痛。
作为诊断方法，目前世界范围内广泛使用的是美国风湿学会在1990年所提倡的分类标准。按照该标准，在以脐部为基点，分成上半身和下半身、左半身和右半身、以及脊椎部分和胸骨部分这5处的任一部位有疼痛感，且该痛感至少持续3个月以上时，或向规定的全身18处压痛点施加4kg的缓负荷，11处以上有疼痛感时，确诊为纤维肌痛症。
纤维肌痛症的发病原因和机理，目前推测是紧张等心理原因，病毒感染、遗传、免疫异常和神经传递质异常等，但对此仍未解释清楚。纤维肌痛症是一种与为数众多的由生物体组织受伤或存在受伤可能的伤害刺激导致的普通疼痛性病患极不相同的病患，尚未确认与疼痛部位相关的病理学见解。
普通疼痛治疗中广泛使用的非类固醇性抗炎药(NSAIDs)等消炎镇痛剂被认为对纤维肌痛症的治疗几乎没什么效果。虽然也试用了肌肉松弛药、鸦片类镇痛药、抗不安药等各种药剂，但其有效性因人而异，差别很大，所以不能认为有显著效果。因此，当前对于纤维肌痛症的治疗，不过是采用了服用抗忧郁药或其与NSAID的配方，给疼痛部位施以局部麻醉药、服用类固醇制剂、按摩、运动疗法、睡眠疗法等，然而，既存在任何一种治疗剂和治疗方法都不能确定纤维肌痛症病因的问题，也有疗效因人而异，差异很大的问题，所以不能确立为治疗方法。
如上所述，当前对于纤维肌痛症的发症原因和机理还不明确，也未找到表现出明显疗效的药剂，所以，医疗现场中迫切需要一种安全性高、并有疗效的治疗剂。
因此，本发明的目的在于，在没有有效治疗药的纤维肌痛症治疗中，提供一种安全性高、且有效力的治疗剂。
发明内容
本发明人等发现，给诊断为患有纤维肌痛症、用现有的消炎镇痛剂、抗感染药等药物没有治疗效果的患者服用以牛痘病毒接种炎症组织提取物为有效成分的制剂，对治疗纤维肌痛症具有显著的效果。
因此，本发明涉及以牛痘病毒接种炎症组织提取物为有效成分含有的纤维肌痛症治疗剂。
本发明还涉及牛痘病毒接种炎症组织提取物的作为制造治疗纤维肌痛症的医药组合物的有效成分的用途。
本发明涉及给患者服用以牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的医药组合物，治疗纤维肌痛症的方法。
具体实施方式
已知，对于病毒等从外界侵入、体内的病态状态的进行，为保护生物体，使生物体正常，生物本身产生各种调节生物体机能的物质。对于在接种了牛痘病毒的炎症组织中所产生的调节生物体机能的物质、从病态组织中提取该物质的制造方法及其药理活性等方面已有各种报告(日本特公昭63-39572号公报，日本第2594222号专利公报等)。
已揭示的牛痘病毒接种炎症组织提取物的药理活性有：镇痛作用，镇静作用，抗紧张作用，抗过敏作用(参看日本特开昭53-101515号公报)，免疫促进作用，抗癌作用，抑制肝硬变作用(参看日本特开昭55-87724号公报，特别是第3、5、6页)，对突发性血小板减少性紫癜病的治疗效果(参看日本特开平1-265028号公报，特别是第1、2页)，对带状疱疹后神经痛、脑浮肿、痴呆、脊髓小脑变性症等的治疗效果(参看日本特开平1-319422号公报，特别是第3、4页)，对雷蒙氏综合症、糖尿病性神经障碍、亚急性脊髓视神经病后遗症等的治疗效果(参看日本特开平2-28119号公报，特别是第3页)，阻碍血管舒缓素产生的作用，改善外周循环障碍的作用(参看日本特开平7-97336号公报，特别是第4页)，改善骨萎缩的作用(参看日本特开平8-291077号公报)、对败血症、内毒素休克的治疗有效的抑制一氧化氮产生的作用(参看日本特开平10-194978号公报)，对骨质疏松症的治疗效果(参看日本特开平11-80005号公报，特别是第2、3页)，基于对Nef作用的抑制作用、趋化因子(Chemokine)产生抑制作用等治疗艾滋病的效果(参看日本特开平11-139977号公报和特开2000-336034号公报等，特别是第2、3页)，对脑梗塞等缺血性疾患的治疗效果(参看日本特开2000-16942号公报)等，但对于有效治疗纤维肌痛症的医药用途尚无发表和报导。
通过将牛痘病毒接种在动物上而出痘的组织破碎，加入提取溶剂，除去组织片，然后进行除蛋白处理，将产物吸附在吸附剂上，然后洗提吸附成分，可得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。牛痘病毒接种炎症组织提取物可按照例如下述工艺制造：
(a)兔、鼠等接种牛痘病毒并出痘，然后采取其皮肤组织等，将出痘组织破碎、加入水、酚-水、生理食盐水或含酚甘油水等提取溶剂后，经过滤或离心分离得到提取液(滤液或上清液)。
(b)将上述提取液的pH值调至酸性，加热，进行除蛋白处理，然后将除去了蛋白的溶液调至碱性，加热后，进行过滤或离心分离。
(c)使所得滤液或上清液呈酸性，用活性炭、高岭土等吸附剂进行吸附。
(d)向上述吸附剂中加入水等提取溶剂，将pH值调至碱性，洗提吸附成分，由此可得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。随后，在减压下将适当洗提液蒸发固化或冷冻干燥，形成干固物。
实际的医药品有，接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤提取液制剂。如《医疗药日本医药品集》[2002(第25版)，日本医药情报中心编，株式会社しばう发行]的2379～2381页中记载的含有从接种牛痘病毒的家兔炎症皮肤组织中提取分离的非蛋白性活性物质的药剂，该药剂被承认适应于腰痛症，颈肩腕综合症、症状性神经痛、肩周炎、变形性关节症、伴随皮肤病(湿疹、皮炎、荨麻疹)的搔痒、变应性鼻炎、亚急性脊髓视神经病后遗症状的冷感·异常感觉·疼痛、带状疱疹后神经痛等。皮下、肌肉注射、静脉注射用注射制剂及片剂作为医疗用药品得到制造许可，并进行销售。
本发明的纤维肌痛症治疗剂的有效成分是从上述牛痘病毒接种炎症组织中提取的非蛋白性生物体功能调节物质，在上述《医疗药日本医药品集》中已记载的牛痘病毒接种家兔炎症皮肤提取液制剂得到了医药品制造许可，正在销售，可以购得。且上述专利公报等文献所述的各种牛痘病毒接种炎症组织提取物可用于本发明，其制造方法和最佳服用量等在文献中也有说明。
给患者投药的方法优选为口服片剂，但在某些情况下，尤其是病情严重时，也采用能够静脉注射或点滴的注射制剂。由于纤维肌痛症的症状多种多样，所以剂型并不限定于口服制剂。剂量应根据牛痘病毒接种炎症组织提取物的种类适当设定，而市售制剂的许可剂量，根据上述《医疗药日本医药品集》(2379页)显示，作为医疗用药品，基本是以每日16神经托平单位(Neurotropin Unit，NU)的剂量内服、以每日注射3.6～7.2NU的剂量注射，但可根据疾病种类、病重程度、患者的个人差异、投药方法、投药期等适当增减剂量。
实施例
下述内容揭示了牛痘病毒接种炎症组织提取物的制造方法例，以及新型药理作用，也即纤维肌痛症的相关临床试验结果。虽然实施例1～3中的最后工序中都实施了减压干燥固化，但在形成片剂等时，该减压干燥固化并非必需工序。
实施例1
在健康的成熟家兔的皮肤上接种牛痘病毒并出痘后，在无菌下剔除出痘的皮肤，将其切碎后，加入含酚的甘油水，用匀化器磨碎，形成乳状，接着将其离心过滤，所得滤液用盐酸调至pH4.8～5.5，用流通蒸汽加热到100℃并进行了过滤。再使用塞氏滤板过滤滤液，然后用氢氧化钠调至pH9.2，再于100℃下加热后进行了过滤。滤液用盐酸调至pH4.5，加入1.5％的活性炭，搅拌1～5小时后过滤。向该活性炭中加水，用氢氧化钠调至pH9.4～10，搅拌3～5小时后过滤。将滤液用盐酸调至pH7.0～7.2，减压下干燥固化，得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。
实施例2
在健康的成熟家兔皮肤上接种牛痘病毒，剥下出痘的皮肤，将其破碎，加入含酚水，然后对其加压过滤，用盐酸将所得滤液调至pH5，然后在90～100℃下加热处理30分钟，过滤除去蛋白，再用氢氧化钠调至pH9，再于90～100℃下加热处理15分钟后进行了过滤，滤液用盐酸调至pH4.5，加入2％的活性炭，搅拌2小时后离心分离，向采集的活性炭中加水，用氢氧化钠调至pH10，60℃下搅拌1.5小时，然后离心分离。向采集的活性炭中加水，用氢氧化钠调至pH11，在60℃下搅拌1.5小时，然后离心分离。用盐酸中和上清液，然后在减压下干燥固化，得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。
实施例3
在健康的成熟家兔皮肤上接种牛痘病毒并激活，然后在无菌状态下剥离活化的皮肤，将其切碎并加水，用匀化器磨碎，形成乳状物。接着将其加压过滤，用盐酸将所得滤液调至pH5.0后，用100℃的流通蒸汽进行加热处理，过滤除去蛋白后，用氢氧化钠调至pH9.1，再于100℃下进行加热处理，然后过滤，用盐酸将滤液调至pH4.1，加入2％的活性炭，搅拌2小时后过滤，滤液中再加入5.5％活性炭搅拌2小时，然后过滤。向最初滤得的活性炭中加水，用氢氧化钠调至pH9.9，在60℃下搅拌1.5小时，然后过滤，向最初的活性炭和后一次的活性炭中加水，用氢氧化钠调至pH10.9，在60℃下搅拌1.5小时后过滤，将滤液合并，用盐酸中和，然后使用分子量100的膜，利用电渗析法进行脱盐处理，减压下干燥固化，得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。
实施例4
向C3H鼠的皮下移植L细胞(鼠肉瘤细胞)，10天后，在同一部位接种牛痘病毒后，在此后的第5天摘取肿瘤炎症部位，将摘取的100g组织切碎后，加入以pH7.0缓冲过的70％甘油溶液，用韦林混合器磨碎，进行3次解冻操作。将乳状磨碎液以2000×g进行1小时离心分离，除去沉淀，然后将上清液的pH调至5.0，加热到100℃过滤。将滤液调至pH9.0，再次加热到100℃并过滤，除去不溶物。将冷却后的滤液调至pH4.5，通过活性炭填充柱，用蒸馏水洗净后，用N/25氨水洗提，用盐酸中和洗提液，得到牛痘病毒接种炎症组织提取物。
临床试验
给按照上述美国风湿学会制定的分类标准诊断为纤维肌痛症，实施了消炎镇痛剂、抗郁闷药、类固醇局部投药等各种药剂疗，但不见效的8名患者服用接种牛痘病毒家兔炎症皮肤提取液制剂(制品名：NEUROTROPIN(注册商标))，在含有4.0抗过敏药单位的片剂的情况下，剂量为每日4片，分成早晚2次，口服2～4周，效果判定的根据是：将服用前的痛感设为“10”，听取患者对服用后痛感减轻了何种程度的评价(VAS(Visual Analogue Scale)评价)。其临床结果示于表1，本制剂的临床效果汇总于表2。
表1
| No. | 性别 | 年龄 | 投药前的痛感 | 投药后的痛感 | 效果判定 |
| 1 | 男 | 64 | 10 | 3 | 效果显著 |
| 2 | 女 | 62 | 10 | 2 | 效果卓越 |
| 3 | 女 | 67 | 10 | 8 | 无效 |
| 4 | 女 | 52 | 10 | 2 | 效果卓越 |
| 5 | 女 | 48 | 10 | 2 | 效果卓越 |
| 6 | 女 | 49 | 10 | 3 | 效果显著 |
| 7 | 女 | 69 | 10 | 8 | 无效 |
| 8 | 女 | 55 | 10 | 8 | 无效 |
表2
| 效果判定 | 例数(％) |
| 效果卓越(减轻到2以下) | 3(37.5％) |
| 效果显著(减轻到3以上，低于5) | 2(25.0％) |
| 有效(减轻到5以上，低于8) | 0 |
| 无效(8以上) | 3(37.5％) |
在上述临床试验中呈现了效果的患者中，发现不仅其主要症状得到改善，疲劳感、厌烦感、郁闷、不安感、早上僵硬感、肌肉僵硬、睡眠障碍等伴随症状也得到了改善，患者的QOL(生活品质)也得到显著改善。
产业实用性
正如上述临床试验结果所明确的，本发明的牛痘病毒接种炎症组织提取物对纤维肌痛症呈现出显著的治疗效果，需要特别指出的是，在上述临床试验开始前尝试过所有药剂治疗而不见效的患者中，也承认有病情好转的效果。
迄今为止，还没有经证明对纤维肌痛症如此有效的药剂，也不知曾有为达到上述效能实施了临床试验的药剂，通常的非类甾醇性抗炎症药(NSAIDs)等消炎镇痛剂对于纤维肌痛症几乎无效，虽然抗郁闷的处方药很多，但都有存在副作用等问题，所以人们期望有一种副作用少、可放心使用的药剂。本发明药剂就是迄今为止针对无治疗药剂的纤维肌痛症的新型治疗剂，是一种几乎未表现出存在副作用的高安全性药剂，是实用性极高的药剂。
Claims (15)
1.一种含有以牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分的纤维肌痛症治疗剂。
2.如权利要求1所述治疗剂，其特征在于，所述炎症组织为皮肤组织。
3.如权利要求2所述治疗剂，其特征在于，所述炎症组织为兔子的炎症皮肤组织。
4.如权利要求1～3任一项所述的治疗剂，其特征在于，所述治疗剂为注射制剂。
5.如权利要求1～3任一项所述的治疗剂，其特征在于，所述治疗剂为口服制剂。
6.牛痘病毒接种炎症组织提取物的作为制造治疗纤维肌痛症的医药组合物的有效成分的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎症组织为皮肤组织。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述炎症组织为兔子的炎症皮肤组织。
9.如权利要求6～8任一项所述的应用，其特征在于，所述医药组合物为注射制剂。
10.如权利要求6～8任一项所述的应用，其特征在于，所述医药组合物为口服制剂。
11.纤维肌痛症的治疗方法，其特征在于，所述方法是给患者服用以牛痘病毒接种炎症组织提取物作为有效成分含有的医药组合物。
12.如权利要求11所述的治疗方法，其特征在于，所述炎症组织为皮肤组织。
13.如权利要求12所述的治疗方法，其特征在于，所述炎症组织为兔子的炎症皮肤组织。
14.如权利要求11～13任一项所述的治疗方法，其特征在于，所述医药组合物为注射制剂。
15.如权利要求11～13任一项所述的治疗方法，其特征在于，所述医药组合物为口服制剂。
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