TWI342778B - Therapeutic agent for fibromyalgia - Google Patents

Description

1342778 Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物之新穎 的醫藥用途者，具體而言係有關以牛痘苗病毒接種炎症組 織萃取物做爲有效成份含有之纖維肌痛症治療劑，爲製造 治療纖維肌痛症醫藥組成物之做爲有效成份之牛痘苗病毒 接種炎症組織萃取物之使用，以及投與病患以牛痘苗病毒 接種炎症組織萃取物做爲有效成份含有之醫藥組成物所成 纖維肌痛症之治療方法者。 【先前技術】 纖維肌痛症（F i b r 〇 m y a 1 g i a )係以慢性、全身性強烈 疼痛’或即使部份亦爲廣範圍之慢性疼痛爲主症狀之疾病 者’不僅肌肉組織，甚至皮膚亦出現疼痛。纖維肌痛症不 僅此全身性之慢性疼痛，多半伴隨疲勞感、倦怠感、鬱悶 、不安感、賴床感、肌肉僵硬、睡眠障礙等。且亦伴隨頭 痛、顏面痛、識別障礙（記憶錯亂、集中力不良）、胃腸 不適（內臟痛、消化系統障礙、鼓腸）頻尿、腹瀉、便秘 、月經不順等症狀。 針對美國一般人口佔纖維肌痛症發病率者女性3.4 % 、男性0.5%被報告之，大約好發於女性25〜5〇歲、病患 約8 0%爲女性，日本亦與美國差不多。纖維肌痛症其自覺 症狀爲多樣者，相反的他覺所見則特徵性全身壓痛之外不 怎麼顯現’ MRI、CT等影像檢查之外，亦檢查肌肉痛部 (2) (2)1342778 位之病理檢查，各種免疫學、病毒學、內分泌等之檢查均 無異常。如：未出現不同於類風濕性關節炎之浮腫，顯示 發炎程度之血液中指標，亦即，即使血沈，CRP於正常範 圍，病患仍有四肢、體幹廣範圍疼痛之苦。 做爲診斷方法者，目前世界性使用美國類風濕性關節 炎學會於1 990年所揭示之分類基準。此基準係以肚臍部 爲基點，上半身與下半身、右半身與左半身，甚至脊椎部 及胸骨部5處任意部位均出現疼痛，其至少持續3個月以 上時，或，所規定全身1 8處之壓痛點緩緩加重4kg，達 Π處痛覺時做爲纖維肌痛症者。 針對纖維肌痛症之發症原因，機序目前被推斷爲壓力 等心理要因、病毒感染、遺傳、免疫異常、神經傳達物質 之異常等，惟，尙未明朗。纖維肌痛症與一般生體組織之 損傷，或可能出現損傷之侵略刺激更多疼痛性疾病爲極爲 不同之疾病者，疼痛部位未出現相關病理學所見。 纖維肌痛症之治療幾乎未出現一般疼痛治療所慣用之 非類固醇性抗炎藥（NS AIDs )等消炎鎭痛劑之效果。又 ，被試用肌肉弛緩藥、非麻藥性鎭痛藥、抗不安藥等各種 藥劑，惟，其有效性之個人差極大，未出現明顯效果。因 此，目前纖維肌痛症之治療上，幾乎採用抗抑鬱藥，或此 與NS A ID之處方，對於發痛部位之局部麻醉藥、類固醇 劑之投與、按摩、運動療法、睡眠療法等。惟，所有治療 劑、方法中，其纖維肌痛症之原因不特定，治療效果亦有 極大個人差異，而無法確定治療法。 -5- (3) (3)1342778 如上述’目前尙未確定纖維肌痛症之發症原因與機序 ’未出現明顯治療效果之藥劑，而被期待開發一種安全性 高，且具效力之治療劑者。 【發明內容】 本發明者針對纖維肌痛症與診斷，於消炎鎭痛劑、抗 抑鬱藥等既存藥劑出現無效之病患，而以牛痘苗病毒接種 炎症組織萃取物做爲有效成份進行投與後結果發現，該製 劑具有明顯治療纖維肌痛症之效果。 因此，本發明係有關以牛痘苗病毒接種炎症組織萃取 物做爲有效成份含有之纖維肌痛症治療劑者。 又’本發明係有關爲製造治療纖維肌痛症醫藥組成物 之使用做爲有效成份牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物者。 本發明更有關以牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物做爲 有效成份含有之醫藥組成物投與病患所成之纖維肌痛症治 療方法。 【實施方式】 〔發明實施之最佳形態〕 針對病毒等由外界之侵襲、內在病態狀態之惡化，公 知者有產生防禦生物自身生體正常化之各種生體機能調整 物質者，針對牛痘苗病毒所接種之炎症組織中所產生生體 機能調整物質，由病態組織萃取該物質之製造方法及此等 藥理活性之各種報告被記載之（特公昭6 3 - 3 9 5 7 2號公報 (4) (4)1342778 、專利第2 59422 2號公報等）。 針對牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物之藥理活性，被 揭示爲鎭痛作用、鎭靜作用、抗壓力作用、抗過敏作用（ 特開昭5 3 -1 01 5 1 5號公報）、免疫促進作用、抗癌作用、 抗肝硬變作用（特開昭5 5 - 8 7 7 2 4號公報.特別爲第3、5 、6頁）、對於特發性血小板減少性紫斑病之治療效果（ 特開平1 -265 02 8號公報、特別是第I、2頁）、帶狀疱疹 後神經痛、腦浮腫、痴呆、脊髓小腦變性症等之治療效果 (特開平1 -3 1 942 2號公報、特別是第3、4頁雷諾（ R a y n a u d ' s )症候群、糖尿病性神經障礙< S Μ Ο N (亞急性 脊髓視神經障礙）後遺症等之治療效果（特開平2 - 2 8 Π 9 號公報、特別是第3頁）、蛋白質分解酵素產生障礙作用 ’改善末梢循環障礙作用（特開平7 - 9 7 3 3 6號公報、特別 是第4頁），改善骨萎縮作用（特開平8 - 2 9 1 0 7 7號公報 )、敗血症、內毒素之治療之有效抗一氧化氮產生之作用 (特開平1〇- 1 949·78號公報），對於骨質疏鬆症之治療效 果（特開平1 1 - 8 000 5號公報，特別是第2、3頁），抑制 Nei作用、抗Chemokain產生作用爲基礎之治療愛滋效果 (特開平U -丨3997 7號公報、及特開2000-336034號公報 ，等’第2、3頁） > 對於腦梗塞等缺血性疾病之治療效 果（特開2000-1 6 942號公報）等，惟，有關纖維肌痛症 之治療療效之醫藥用途相關發表、報告並未出現。 牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物係接種牛痘苗病毒於 動物後搗碎長痘組織•加入萃取溶媒去除組織片後，進行 -7 - (5) (5)1342778 除蛋白處理’吸附劑吸附此後，再溶出吸附成份後取得。 牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物如以下步驟製造之。 (a)採取接種牛痘苗病毒長痘之兔子、老鼠等之皮 膚組織等’搗碎長痘組織後，加入水、酚水、生理食鹽水 、或苯酚加甘油水等之萃取溶媒後，藉由過濾或離心分離 後取得萃取液（濾液或上淸液）。 (b )調整該萃取液呈酸性之p Η後進行加熱，再進 行除蛋白處理。接著調整除蛋白後之溶液呈鹼性之後，加 熱之後進行過濾或離心分離。 (c )將取得濾液或上淸液做成酸性後吸附於活性碳 、陶土等吸附劑中。 (d )加入水等萃取溶媒於該吸附劑中，調整呈鹼性 pH ’藉由溶出吸附成份後，可取得牛痘苗病毒接種炎症 組織萃取物之後，於減壓下適當使溶出液藉由蒸發乾固或 凍結乾燥後亦可做成乾固物。 實際做爲醫藥品者爲牛痘苗病毒接種家兔炎症皮膚萃 取液製劑者。此製劑如醫療藥等日本醫藥品集〔2002 (第 25版）、日本醫藥情報中心編、股份公司時報發行〕之 23 79〜23 8 1頁所載，含有由接種牛痘苗病毒家兔之發炎皮 膚組織萃取分離之非蛋白性活性物質之藥劑者，被公認適 用於腰痛、頸肩腕症候群、症候性神經痛、肩關節周圍炎 、變形性關節炎、皮膚疾病（濕疹、皮膚炎、蓴麻疹）所 伴隨之搔癢、過敏性鼻炎、亞急性脊髓視神經障礙後遺症 之冷感、異常知覺、痛覺、帶狀疱疹後神經痛等，做爲皮 (6) 1342778 下、肌肉注射、靜脈注射用之注射劑及錠劑之做 醫藥品被製造市販之。 本發明纖維肌痛症治療劑之有效成份係由上 病毒接種炎症組織所萃取之非蛋白性生體機能調 ，被揭示於該醫療藥日本醫藥品集之牛痘苗病毒 炎症皮膚萃取液製劑亦以醫藥品製造被市販之。 述專利公報等文獻所記載之各種牛痘苗病毒接種 萃取物可利用於本發明，此等製造方法，理想投 於文獻說明之。 投與病患之投用方法以藉由錠劑之口服者宜 別爲症狀嚴重時，亦可使用靜脈注射、點滴注射 纖維肌痛症之症狀多樣，因此，劑型非僅限定口 服量依牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物之種類而 之，一般其市販製劑所記載之投用量係依該醫藥 品集（2379頁）’基本上內服者爲1天16 Neurotropin)單位，注射劑爲 1日 3.6〜7.2 NU 用醫藥品之投用量’惟，可依其疾病種類、病症 病患個人差、投用方法、投與期、等而進行適當 〔實施例〕 以下顯示牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物製 例’及新穎藥理作用’亦即纖維肌痛症相關之臨 果。又’實施例1〜3其最後步驟均施予減壓乾固 乃爲錠劑化者則將無此必要。 成醫療用 述牛痘苗 整物質者 接種家兔 又，如上 炎症組織 用量等均 ，而，特 者。由於 服者。投 適當設定 曰本醫藥 ：NU )( 做爲醫療 輕重度、 曾減之。 造方法之 床試驗結 ，惟，此 -S - (7) (7)1342778 〔實施例1〕 接種牛痘苗病毒於健康成熟之家兔皮膚後，長痘後， 以無菌剝除長痘之皮膚，將此細切後，加入苯酚加甘油水 者，以勻漿器進行磨碎後，做成乳狀。再將此進行離心過 濾，取得濾液以鹽酸做成pH 4.8~5.5者，於流通蒸氣下 加熱至1 〇〇°C，進行過濾。更利用塞茨濾板過濾濾液，以 氫氧化鈉做成pH 9.2，更於100°C進行加熱後，過濾之。 使濾液以鹽酸調成pH 4.5，加入1 .5%活性碳，攪拌1~5 小時後進行過濾之。於此活性碳加水後，以氫氧化鈉調成 pH 9.4~丨0，攪拌3〜5小時後，過濾之。以鹽酸調整濾液 之pH呈7.0〜7.2，減壓下進行乾固後取得牛痘苗病毒接種 炎症組織萃取物。 〔實施例2〕 接種牛痘苗病毒於健康成熟家兔之皮膚後，剝除長痘 之皮膚，將此進行搗碎後加入酚水。再將此進行加壓過濾 ，所取得濾液以鹽酸調成pH 5，以90〜100 °C下進行加熱 處理3 0分鐘。過濾之後去除蛋白，以氫氧化鈉調成pH 爲9，更於90〜]00 °C下進行加熱處理15分鐘，過濾之。 以鹽酸調整濾液約爲pH 4.5後，加入2%活性碳攪拌2小 時，進行離心分離。於活性碳中加水，以氫氧化鈉調成 pH 10，60°C下進行攪拌1.5小時後，進行離心分離。活 性碳中加水後，以氫氧化鈉調成pH爲I 1，60°C下進行攪 -10 - 1342778

拌1 .5小時，進行離心分離。以鹽酸中和上淸液後，減壓 下乾固後取得牛豆苗病毒接種炎症組織萃取物。 〔實施例3〕 接種牛痘苗病毒於健康成熟家兔之皮膚，進行活化後 ，以無菌剝取活化皮膚，將此細切後加水，以勻漿器磨碎 ，做成乳狀物，再將此進行加壓過濾後，以鹽酸調整取得 濾液呈pH 5.0，流通蒸氣100 °C下進行加熱處理。過濾去 除蛋白後，以氫氧化鈉調成P Η 9 · 1，更於1 0 0 °C下進行加 熱處理後過濾之。以鹽酸調整濾液pH爲4.1，加入2%活 性碳攪拌2小時後，過濾之。更於濾液加入5.5 %活性碳 攪拌2小時後，過濾之。濾取最初之活性碳加入水後，以 氫氧化鈉調成pH 9.9，60°C下攪拌1.5小時後，過濾之。 於最初活性碳及下一次之活性碳中加入水後，以氫氧化鈉 調成pH爲10.9 ’ 60°C下攪拌1.5小時，過濾之。總濾液 以鹽酸中和後，以使用分子量100之膜的電氣透析法進行 脫鹽處理，減壓下乾固後取得牛豆苗病毒接種炎症組織萃 取物。 〔實施例4〕 移植L細胞（老鼠肉瘤細胞）於C3H老鼠之皮下， 】〇天後，於同部位接種牛痘苗病毒，再經過5天取出腫 瘤炎症部位。細切1 00g取出組織後，加入pH 7.0，緩衝 化之70%甘油溶液，以韋林摻混器進行磨碎後，進行3次 -11 - (9) 1342778 凍結融解操作。以2000 X g進行乳狀磨碎液之離心分離 1小時’去除沈澱後，調整上淸液p Η爲5.0，加熱至1 〇 〇 °C過濾之。調整濾液呈ρ Η 9.0，再度於1 0 0 °C下加熱，過 濾後去除不溶物。調整冷卻後濾液爲pH 4.5，通過塡充活 性碳之柱體’以蒸餾水進行洗淨後，以N / 2 5氨水進行 溶出，以鹽酸中加溶出液後取得牛痘苗病毒接種炎症組織 萃取物。

〔臨床試驗〕

依該美國類風濕性關節炎學會之分類基準，針對被診 斷爲纖維肌痛症而進行消炎鎭痛劑、抗鬱悶藥、類固醇之 局部投用等各種藥劑療法仍未見療效之8名病患，進行投 用牛痘苗病毒接種家兔炎症皮膚萃取液製劑〔製品名「 neurotropin錠」（註冊商標）〕。投用量係使含有4.0 neurotropin單位之錠劑以1天4錠，早晚投用進行2〜4 週之口服投用者，效果之判定係以投用前之疼痛爲「〗〇」 ，而針對投用後減輕程度，聽取病患之評價（VAS〔 Visual Analogue Scale〕評定）進行判定之。該臨床結果 示於表1，表2係本製劑臨床效果之整理者。 -12 - (10) 1342778 〔表1〕

No. 性別 年齡 投與前之痛感 投與後之痛感 效 果 判 定 ] 男 64 1 0 3 效 果 明 顯 2 女 62 】0 2 效 果 卓 越 3 女 67 10 8 效 果 沒 有 4 女 52 10 2 效 果 卓 越 5 女 48 10 2 效 果 卓 越 6 女 49 10 3 效 果 明 顯 7 女 69 10 8 效 果 沒 有 8 女 55 10 8 效 果 沒 有 〔表2〕 效果判定 例數（％) _ 卓效（2以下減輕者） ^ 3 ( 3 7.5%) 一 著效（3以上5以下減輕者） _ 2 ( 2 5.0%) 有效（5以上8以下減輕者） 1 0 效果沒有（8以上J____ __ 3 ( 3 7.5%) ------- 另外，該臨床試驗中出現效果之病患針對伴隨改善其 主症狀之同時亦改善疲勞感、鬱悶、不安感、賴床感、肌 肉僵硬、睡眠障礙等，明顯改善病患之Q〇l (生活品質 (11) 1342778 〔產業上可利用性〕 由上述臨床試驗結果證明，本發明牛痘苗病毒接種炎 症組織萃取物對於纖維肌痛症有顯著治療效果。特別是於 該臨床試驗開始前，使用藥劑治療仍未具改善之病患，出 現改善疾病之效果。

目前爲止，沒有比此對於纖維肌痛症更有效之藥劑， 甚至亦無取得此效能之臨床試驗之藥劑者。纖維肌痛症使 用一般非類固醇抗炎症藥（NSAIDs)等消炎鎭痛劑幾乎 無效，多半以抗鬱悶藥之處方，副作用亦頻頻出現，因此 ’被期待開發一種副作用少，且可安心使用之藥劑。本發 明藥劑係針對目前爲止仍無有效治療藥劑之纖維肌痛症的 一種新穎治療劑者，幾乎未出現副作用’且具高度安全性 之熱有效之藥劑者。 -14 -

Claims (1)

1342778 第092130544號專利申請案中文申請專利範圍修正本 〇〇年3廣: •r η曰 ϋ.日修正 民國 補充丨 拾、申請專利範圍 1 一種纖維肌痛症的改善劑或治療劑，其特徵係以含 有牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物做爲有效成份者。 2 ·如申請專利範圍第1項之改善劑或治療劑，其中該 炎症組織爲皮膚組織者。 3 ·如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治療 劑，其係以含有牛痘苗病毒接種兔子炎症組織萃取物做爲 有效成份者。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之改善劑 或治療劑，其中改善劑或治療劑爲注射劑者。 5 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之改善劑 或治療劑，其中改善劑或治療劑爲口服劑者。 6 ·如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治療 劑’其爲對纖維肌痛症的疼痛之改善劑或治療劑，以含有 牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物做爲有效成份者。 7.如申請專利範圍第6項之改善劑或治療劑，其中該 炎症組織爲皮膚組織者。 8 ·如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治療 劑’其爲對纖維肌痛症的疼痛的改善劑或治療劑，以含有 牛痘苗病毒接種兔子炎症組織萃取物做爲有效成份者。 9.如申請專利範圍第6項至第8項中任一項之改善劑 或治療劑，其中改善劑或治療劑爲注射劑者。 1342778 1 0.如申請專利範圍第6項至第8項中任一項之改善 劑或治療劑，其中改善劑或治療劑爲口服劑者。 1 1.如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治 療劑，其爲纖維肌痛症所引起的症狀之改善劑或治療劑， 將含有牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物做爲有效成份者。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之改善劑或治療劑，其中 該炎症組織爲皮膚組織者。 13. 如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治 療劑，其爲纖維肌痛症所引起的症狀之改善劑或治療劑， 將含有牛痘苗病毒接種兔子炎症組織萃取物做爲有效成份者 〇 14. 如申請專利範圍第11項至第13項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲疲勞感。 1 5 .如申請專利範圍第1 1項至第1 3項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲倦怠感。 16.如申請專利範圍第11項至第13項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲憂鬱。 1 7 .如申請專利範圍第1 1項至第1 3項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲不安感。 1 8.如申請專利範圍第Π項至第1 3項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲早晨緊張感。 19. 如申請專利範圍第11項至第13項中任一項之改善 劑或治療劑，其中所引起的症狀爲肌肉僵硬。 20. 如申請專利範圍第1 1項至第1 3項中任一項之改善 -2- 1342778 齊if或治療劑，其中所引起的症狀爲睡眠障礙。 21. 如申請專利範圍第11項至第13項中任一項之改 善劑或治療劑，其中改善劑或治療劑爲注射劑者。 22. 如申請專利範圍第1 1項至第丨3項中任一項之改 善劑或治療劑，其中改善劑或治療劑爲口服劑者。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治 療劑’其爲使用牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物於製造纖 維肌痛症的改善劑或治療劑上。 24 ·如申請專利範圍第1項之纖維肌痛症的改善劑或治 療劑’其爲使用牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物於製造對纖 維肌痛症的疼痛之改善劑或治療劑上。 2 5 ·如中請專利範圍第丨項之纖維肌痛症的改善劑或治 療劑，其爲使用牛痘苗病毒接種炎症組織萃取物於製造纖維 肌痛症所引起的症狀之改善劑或治療劑上。