KR20230008844A

KR20230008844A - Covid-19의 예방 또는 치료를 위한 펩티드

Info

Publication number: KR20230008844A
Application number: KR1020227043167A
Authority: KR
Inventors: 베른하르트 피셔
Original assignee: 아펩티코 포어슝 운트 엔트빅크룽 게엠베하
Priority date: 2020-05-08
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2023-01-16
Also published as: EP4051307B1; DK4051307T3; WO2021223894A1; CN115461356A; ES2938574T3; EP4051307A1; IL294894A; JP2023525522A

Abstract

본 발명은 환자의 COVID-19의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되고 헥사머(hexamer) TX₁EX₂X₃E를 포함하되, 상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않는 것이다. 솔나타이드(solnatide)(사이클로-CGQRETPEGAEAKPWYC)가 본 발명에 사용하기에 바람직한 펩티드이다.

Description

COVID-19의 예방 또는 치료를 위한 펩티드

본 발명의 분야는 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 펩티드에 관한 것이다.

COVID-19는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)에 의해 발병하는 감염성 질환이다. 예를 들어 문헌 「Rodriguez-Morales 등, 2020, PubMed unique identifier (PMID) 32179124, Jiang 등, 2020, PMID 32133578, 및 Tay 등, 2020, PMID 32346093」을 참조한다. COVID-19는 2020년에 펜데믹이 되었다.

COVID-19의 가장 흔한 증상은 발열, 마른 기침 및 피로감이다. 덜 일반적인 다른 증상은 전신 통증(aches and pains), 코막힘, 두통, 결막염, 인후통, 설사, 미각 또는 후각 상실, 피부 발진, 또는 손가락 또는 발가락 변색 등을 포함한다.

중요하게는, COVID-19가 폐에 영향을 주어 폐렴을 일으킬 수 있다는 것이다. 중증인 경우, COVID-19는 호흡 부전, 패혈성 쇼크 또는 다기관 부전을 유발하는 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)으로 빠르게 진행될 수 있다. COVID-19와 관련된 추가 합병증은 패혈증, 비정상적 응고, 심장, 신장 및 간의 손상을 포함한다.

여러 약학적 개입(intervention)이 제안되었으며 현재 임상 시험이 진행 중이다. 그 중에는 항바이러스성 약물 예를 들어 렘데시비르(remdesivir), 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 리바비린(ribavirin), 타리바비린(taribavirin), 우메페노비르(umefenovir), 아만타딘(amantadine), 카모스타트(camostat) 및 TMC-310911, 클로로퀸(chloroquines) 예를 들어 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 항-인터루킨-6 수용체 항체 예를 들어 사릴루맙(sarilumab) 및 토실리주맙(tocilizumab), 인터페론-베타 및 안지오텐신 전환 효소 2가 있다. 2020년 5월 1일에. US-FDA는 대규모 임상 시험 결과 회복 기간이 단축되는 것으로 나타난 후, 중증 COVID-19로 입원한 환자의 렘데시비르에 대한 긴급 사용 승인을 발표하였다. 이러한 개입 중의 어느 것도 중증 및 진행성 COVID-19 환자에게 효과가 없는 것으로 나타났다.

또한, 대증 치료법(symptomatic treatments)이 알려져 있다: COVID-19에 의해 심각한 영향을 받는 환자는 일반적으로 집중치료실(intensive care unit; ICU) 환경에서 산소 요법, 기계적 환기, 신장 대체 요법(renal replacement therapy; RRT) 또는 체외막 산소 공급(extracorporeal membrane oxygenation; ECMO)을 받을 수 있다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 질병의 중증도는 아래 표 1과 같이 0~8의 점수를 매길 수 있다.

[표 1]

COVID-19 중증도에 대한 WHO 점수 체계

그러나, COVID-19에 대한 안전하고 효과적인 약학적 개입에 관한 절실한 요구가 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 COVID-19, 특히 중증 COVID-19(예를 들어 중증도 점수 4 이상)의 약학적 예방 또는 치료법을 제공하는 것이다.

본 발명은 환자의 COVID-19의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 펩티드에 관한 것으로, 상기 펩티드는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되고 헥사머(hexamer) TX₁EX₂X₃E(서열번호 6)를 포함하되, 상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않는 것이다.

본 발명은 또한 COVID-19의 발병을 지연시키거나 또는 COVID-19를 치료하는 방법을 제공하는 것으로,

- 펩티드를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형을 수득하는 단계, 상기 펩티드는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되고 헥사머 TX₁EX₂X₃E(서열번호 6)를 포함하며, 상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않음; 및

- COVID-19를 앓거나 또는 COVID-19가 발병할 위험이 있는 환자에게 상기 제형을 유효량으로 투여하는 단계;

를 포함하되, 바람직하게는 상기 펩티드는 본원에 제시된 바와 같은 용도를 위한 것이거나 추가로 정의되는 것이다.

TIP 펩티드, 즉 AP301 또는 솔나타이드(solnatide)(사이클로-CGQRETPEGAEAKPWYC, CGQRETPEGAEAKPWYC는 서열번호 1임)는 오스트리아와 이탈리아에서 COVID-19 환자의 치료를 위한 특별 사용 승인(compassionate use authorization)을 받았다. 현재 임상 시험이 진행 중이다(하기 실시예 섹션 참조).

TIP 펩티드는 인간 종양 괴사 인자(TNF) 렉틴 유사 도메인(TIP 도메인)을 포함하는 펩티드이다. TIP 도메인은 예를 들어 문헌 「van der Goot 등, 1999, PMID 10571070」에서 다루어진다. 본원에서 사용된 바와 같이, TIP 펩티드는 헥사머 TX1EX2X3E(서열번호 6)를 포함하는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되되, 상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-특이적 염증 활성을 나타내지 않고[문헌 「Hribar 등, 1999, PMID 10540321; Elia 등, 2003, PMID 12842853」 참조] 고리화될 수 있다. 문헌 「Tzotzos 등, 29233130, PMID」에 의해 보고된 바와 같이, TIP 펩티드, 예를 들어 AP301 또는 솔나타이드(사이클로-CGQRETPEGAEAKPWYC, CGQRETPEGAEAKPWYC는 서열번호 1임)의 생물학적 활성은 아밀로라이드-민감성 상피 나트륨 채널(ENaC)의 활성화를 포함한다.

COVID-19와 관련이 없는 TIP 펩티드는 부종, 특히 폐부종(pulmonary oedema)의 치료에 사용하기 위해 예를 들어 유럽특허 제1 247 531 B1호 및 유럽특허 제1 264 599 B1호에 알려져 있다. 상기 펩티드는 당뇨병 환자의 혈관 합병증 예를 들어 미세혈관병증 및 대혈관병증, 심근경색증, 미세혈관 심장 과투과성, 뇌졸중, 신경병증, 망막병증, 신병증 또는 당뇨병성 족부 질환(diabetic foot disease)의 치료 및 예방에 사용하기 위한 것으로 알려져 있다(유럽특허 제2　582　385 B1호). 또한, 이러한 펩티드는 내피 및/또는 상피층의 손상으로 인한 과투과성의 감소로 인한 부종을 예방하는 것으로 알려져 있다(유럽특허 제2　403　519 B1호, 또한 국제공개공보 제WO 2010/099556 A1호에도 공개됨). 또한, 이러한 펩티드는 폐형 고산병의 치료 및 예방에 사용되는 것으로 알려져 있다(국제공개공보 제WO 2014/001177 A1호). 이러한 펩티드는 또한 바이러스 뉴라미니다제의 억제제와 함께 투여되는 경우 인플루엔자의 치료 또는 예방에 사용하는 것으로 알려져 있다(국제공개공보 제WO 2012/065201 A1호). 마지막으로, 국제공개공보 제WO 2015/140125 A2호는 TIP 펩티드의 건조 분말 제형에 관한 것이다.

본 발명에서 사용하기 위한 펩티드는 산소 요법 또는 환기 전, 후 또는 동안 환자에게 특히 적합하다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 환자는 (예를 들어 마스크 또는 비강 프롱에 의한) 산소 요법을 받았거나 받고 있거나 받을 위험이 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 따라서 환자는 예를 들어 비-침습적 환기(non-invasive ventilation), 바람직하게는 비-침습적 양압 환기(non-invasive positive pressure ventilation), 또는 기계적 환기(mechanical ventilation)에 의해 환기되었거나(ventilated) 또는 환기되고 있거나 또는 환기될 위험이 있다.

특히 바람직한 구현예에서, 펩티드는 COVID-19의 관리를 위해 병원에, 바람직하게는 ICU에 있거나, 또는 병원, 바람직하게는 ICU에 입원할 위험이 있는 환자에게 사용하기 위한 것이다.

폐에서 이의 유익한 효과를 더욱 증가시키기 위해, 펩티드는 흡입에 의해, 바람직하게는 경구 흡입(oral inhalation) 또는 기관내 흡입(endotracheal inhalation)에 의해 환자에게 바람직하게 투여된다.

펩티드는 건조-분말 흡입기(dry-powder inhale)를 통해 (약학 조성물로) 투여될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 이러한 분말 흡입기의 예는 미국특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 기술되어 있으며; 이미 확립된 제품은 SPINHALER®, ROTAHALER®, FLOWCAPS®, INHALATOR®, DISKHALER® 및 AEROLIZER®이다. 펩티드의 특히 바람직한 건조-분말 제형은 국제공개공보 제WO 2015/140125 A2호에 개시되어 있다.

대안으로, 펩티드는 일반적으로 분무기(nebuliser)가 켜져 있거나 호흡-작동되는(breath-actuated) 한 분무기를 통해 연속적으로 (약학 조성물 중에서) 투여될 수 있다. 이러한 분무기의 예는 Aeroneb® 및 Pari®와 같은 기성품이다. 또한, 예를 들어 미국특허 제9,364,618 B2호는 분무기를 개시한다.

최종적으로, (약학 조성물 중의) 펩티드는 계량 흡입기(metered-dose inhaler)를 통해 투여될 수 있다. 계량 흡입기는 통상적으로 환자가 자가 투여하기 위해 미리-정의된 투여량의 약학 조성물을 에어로졸화하는 장치(즉, 정의된 투여량으로 비교적 짧은 에어로졸의 분사를 야기함)이다. 계량 흡입기는 예를 들어 미국특허 제6,260,549 B1호에 개시되어 있다.

물론, 펩티드는 또한 다른 방식, 예를 들어, 정맥 주사로 투여될 수 있다.

특히 바람직하게는, 펩티드는 10 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 400 mg, 더욱 바람직하게는 75 mg 내지 350 mg, 훨씬 더 바람직하게는 100 mg 내지 300 mg, 더더욱 바람직하게는 125 mg 내지 175 mg, 특히 150 mg 내지 250 mg 또는 심지어 175 mg 내지 225 mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여된다.

유효성을 더 증가시키기 위해, 펩티드는 2일 이상, 바람직하게는 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 훨씬 더 바람직하게는 5일 이상, 특히 6일 이상 또는 심지어 7일 이상 동안 환자에게 바람직하게 투여된다.

펩티드는 다른 약제와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 환자는 항바이러스 약물 예를 들어 렘데시비르(remdesivir), 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 리바비린(ribavirin), 타리바비린(taribavirin), 우메페노비르(umefenovir), 아만타딘(amantadine), 카모스타트(camostat) 및 TMC-310911, 클로로퀸(chloroquines) 예를 들어 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 항-인터루킨-6 수용체 항체(anti-interleukin-6 receptor antibodies) 예를 들어 사릴루맙(sarilumab) 및 토실리주맙(tocilizumab), 인터페론-베타 및 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin-converting enzyme 2)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 사용하는 요법을 추가로 수행하였거나, 수행 중이거나 또는 수행할 예정인 것이다.

본원에 개시된 펩티드는 또한 특히 고위험의 SARS-CoV-2 감염 환자, 예를 들어 COVID-19 환자를 치료하는 의료진(medical personnel)의 예방에 적합하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 환자는 COVID-19가 발병할 위험이 있고, 바람직하게는 환자는 의료진이고/이거나 환자는 SARS-CoV-2로 감염된 또 다른 개인과 밀접 접촉하였거나 접촉하거나 접촉할 가능성이 있다. 특히 이러한 환자의 경우, 건조-분말 흡입기 또는 계량 흡입기를 통한 펩티드 투여가 특히 적합하다. 본원에서 '밀접 접촉'이란 2 m 이내의 근접거리에서 최소 10분 이상 접촉하는 것을 말한다.

바람직한 추가 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 WHO 점수 체계(상기 표 1 참조)에 따른 중증도 점수가 5 또는 6인 COVID-19로 악화되는 환자의 위험을 감소시키기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 환자는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 4인 COVID-19를 앓고 있거나, 또는 상기 펩티드는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 7 또는 8인 COVID-19로 악화되는 환자의 위험을 감소시키기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 환자는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 6인 COVID-19를 앓고 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 환자의 WHO 점수 체계(상기 표 1 참조)에 따른 COVID-19의 중증도 점수를 특히 6 또는 7에서 4 또는 5로 감소시키기 위한 것이다.

순차적(또는 패혈증) 장기 부전 평가 점수(sequential organ failure assessment score; SOFA 점수)는 ICU에 머무는 동안 환자의 상태를 추적하여 환자의 장기 기능(organ function) 또는 부전 비율(rate of failure)을 결정하는 데 사용될 수 있다. 상기 점수는 호흡기, 심혈관, 간, 응고(coagulation), 신장 및 신경계에 대해 각각 하나씩 6개의 다른 점수를 기반으로 한다[문헌 「Vincent, J-L., 등 "The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure." (1996): 707-710., PMID 8844239」 참조]. SOFA 점수가 낮을수록 생명을 위협하는 장기 부전의 수가 감소하고 환자의 생존 확률이 높아진다. 본 발명은 COVID-19 환자에서 SOFA 점수를 감소시키는 데 매우 적합한 것으로 판명되었다(실시예 2 참조). 따라서, 바람직하게는, (치료될) 환자는 8 이상, 바람직하게는 9 이상, 보다 바람직하게는 10 이상, 훨씬 더 바람직하게는 11 이상, 특히 12 이상의 SOFA 점수를 갖는다. 바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 환자의 장기 기능을 증가시키거나 환자의 SOFA 점수를 감소시키기 위한 것이다.

폐탄성(lung compliance)은 신장 및 팽창(탄력 조직의 확장성(distensibility of elastic tissue))에 대한 폐의 능력의 척도이다. 낮은 폐탄성은 경직된 폐를 나타내는 반면, 높은 폐탄성은 더 건강하고 탄력 있는 폐를 나타낸다. 본 발명은 COVID-19 환자에서 폐탄성을 향상시키는 데 매우 적합한 것으로 판명되었다(실시예 2 참조). 따라서, 바람직하게는, (치료될) 환자는 최대 50, 바람직하게는 최대 45, 보다 바람직하게는 최대 40, 훨씬 더 바람직하게는 최대 35의 동적 폐탄성(C_dyn이라고도 하며 mL/cm H₂O로 측정됨)을 갖는다. 바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 환자의 폐탄성, 특히 동적 폐탄성을 증가시키기 위한 것이다.

정상인의 체온(정상체온(normothermia), 체온(euthermia))은 인간에게서 발견되는 전형적인 온도 범위이다. 정상인의 체온 범위는 일반적으로 36.5 내지 37.5℃로 표시된다. 체온은 환자의 전반적인 상태에 대한 통상적인 척도이다. 본 발명은 코로나-19 환자의 체온 저하에 매우 적합한 것으로 밝혀졌다(실시예 2 참조). 따라서, 바람직하게는 (치료될) 환자는 37.5℃ 초과, 특히 38℃ 초과의 체온을 갖는다. 바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 환자의 체온을 감소시키기 위한 것이다.

또한 본 발명은 사망 위험(risk of mortality)을 감소시키는 데 특히 적합한 것으로 밝혀졌다(실시예 2 참조). 따라서, 바람직한 추가 구현예에서, 본 발명은 환자의 사망 위험을 감소시키기 위한 것이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 펩티드 자체는 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 특허문헌에 공지되어 있다: 유럽특허 제1 264 599 B1호, 미국특허출원공개공보 제US 2007/299003 A1호, 국제공개공보 제WO 94/18325 A1호, 제WO 00/09149 A1호, 제WO 2006/013183 A1호 및 제WO 2008/148545 A1호.

바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 펩티드는 잠재적인 탄수화물-결합 모티프(potential carbohydrate-binding motif)(문헌 「Marquardt 등, 2007, PMID 17918767」 참조)이고 생물학적 활성을 증가시킬 수 있는 아미노산 헥사머(amino-acid hexamer) TPEGAE(서열번호 2)를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 펩티드는 원래의 TNF-알파 형태(conformation)를 가능한 한 많이 유지하기 위해서 고리형(cyclic)이고(또는 원형화(circularised)되고), 이것은 더 높은 생물학적 활성을 유도할 수 있다. 문헌 「Marquard 등, 2007, PMID 17918767」에 따르면 펩티드 고리화가 생물학적 활성에 중요한 탄수화물 결합에 필수적이지 않을 수 있기 때문에 이것은 선택적 특징(optional feature)이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 아미노산 헥사머 TPEGAE(서열번호 2)를 포함한다. 바람직하게는, 펩티드는 고리형이고,

- QRETPEGAEAKPWY(서열번호 3);

- PKDTPEGAELKPWY(서열번호 4);

- CGQRETPEGAEAKPWYC(서열번호 1);

- CGPKDTPEGAELKPWYC(서열번호 5); 및

- 상기 헥사머 TPEGAE(서열번호 2)를 함유하는 7개 이상의 아미노산의 단편(fragments);

을 포함하는 군으로부터 선택된 연속적인 아미노산 서열을 함유한다. 이러한 펩티드 또는 그의 단편은 예를 들어 국제공개공보 제WO 2014/001177호에 제시된 바와 같은 생물학적 활성을 가질 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 펩티드는 단일 활성제로서 투여된다.

특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 펩티드는 펩티드 AP301 또는 솔나타이드(solnatide)(CGQRETPEGAEAKPWYC, 서열번호 1)이고, 여기서 상기 솔나타이드는 C 잔기를 통해, 바람직하게는 C 잔기들 사이의 이황화 결합에 의해 고리화된다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 펩티드는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. "약학 조성물"이라는 표현은 개체, 특히 포유동물, 특히 인간에게 투여(특히 흡입에 의한 투여)에 약학적으로 허용되는, 하나 이상의 활성제(즉, 펩티드), 및 바람직하게는 하나 이상의 부형제를 포함하는 임의의 조성물을 지칭한다. 적합한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 물(특히 주사용수), 식염수, 링거 용액(Ringer's solution), 덱스트로스 용액, 완충액, 행크 용액(Hank solution), 소포(vesicle) 형성 화합물(예를 들어 지질), 비휘발성 오일(fixed oils), 에틸 올리에이트, 식염수 중의 5% 덱스트로스, 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 완충액 및 방부제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 액체일 수 있거나 또는 예를 들어 멸균수, 탈이온수 또는 증류수, 또는 멸균 등장성 인산염-완충 식염수(PBS)와 같은 액체 중에 즉시 용해될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물의 1000 ㎍(건조-중량)은 0.1 내지 990 ㎍, 바람직하게는 1 내지 900 ㎍, 보다 바람직하게는 10 내지 200 ㎍의 펩티드, 및 선택적으로는 1 내지 500㎍, 바람직하게는 1 내지 100㎍, 보다 바람직하게는 5 내지 15 ㎍(완충액) 염(바람직하게는 최종 부피에서 등장성 완충액을 생성하기 위해), 및 선택적으로 0.1 내지 999.9 ㎍, 바람직하게는 100 내지 999.9 ㎍, 더욱 바람직하게는 200 내지 999 ㎍의 기타 부형제를 포함하거나 또는 그들로 구성된다. 바람직하게는, 이러한 건조 조성물 100 mg을 멸균수, 탈이온수/증류수 또는 멸균 등장성 인산염-완충 식염수(PBS) 중에 용해시켜서 0.1 내지 100 ㎖, 바람직하게는 0.5 내지 20 ㎖, 보다 바람직하게는 1 내지 10 ㎖의 최종 부피를 생성한다. 그러나 투여량 및 투여 방법은 전형적으로 치료될 개체에 의존한다. 일반적으로, 펩티드는 1 ㎍/kg 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 10 ㎍/kg 내지 5 mg/kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "TNF-수용체-결합 활성이 없는" 또는 "TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않는" 본 발명에 따른 펩티드는 다음과 같은 의미를 갖는다: 환자의 성공적인 치료에 유해한 TNF-특이적 염증 활성을 유발하기에 충분한 TNF-수용체-결합 활성을 갖지 않거나/나타내지 않는 상기 펩티드.

특히, "환자의 성공적인 치료에 유해한 TNF 특이적 염증 활성"은 다음과 같은 의미를 갖는다: 인간 전혈 샘플에서 상기 펩티드의 생체외 안전성 약리학적 연구 - 상기 펩티드의 첨가가 신선한 인간 전혈(fresh human whole blood)로부터 전-염증성(pro-inflammatory) 마커 인터루킨-6(IL-6)의 방출을 초래하는지를 평가하기 위해 수행됨 - 상기 혈액 샘플에 대해 10 mg/㎖의 농도까지 상기 펩티드의 첨가는 0.5 pg/㎖ 미만으로 방출된 IL-6을 생성한다(참조. 유럽특허 제2 582 385 A1호, 실시예 2).

본원에서, (펩티드의) "유효량"이라는 용어는, 예를 들어 질환 또는 병태의 추가 악화를 억제하거나, 그러한 악화를 치료하거나 치유를 촉진시키거나, 질환 또는 병태를 치유하도록 의도된 치료 또는 예방 효과를 유발하기에 충분히 효율적인 양이다. 통상적으로, 유효량은 평균 환자에 대해 공식화된다. 그러나, 실제로 효과적인 양(또는 투여량)은, 특정 투여 방식; 나이, 체중, 환자의 전반적인 건강 상태; 질환 또는 병태의 중증도 및 경과를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상에 따라 제형화될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예 및 도면에서 추가로 기술되지만 이로써 제한되지는 않는다.

도 1은 7일에 걸쳐서 솔나타이드를 사용하여 매일 2회 치료한 COVID-19 환자의 평균적인 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수를 나타낸 것이다.
도 2는 7일에 걸쳐서 솔나타이드를 사용하여 매일 2회 치료한 COVID-19 환자의 평균적인 동적 폐탄성 값(mL/cm H₂O)을 나타낸 것이다.
도 3은 7일에 걸쳐서 솔나타이드를 사용하여 매일 2회 치료한 COVID-19 환자의 평균 체온(℃)을 나타낸 것이다.

실시예 1 - COVID-19 환자에 대한 임상 시험

2020년 4월 11일, 기계 환기된(mechanically ventilated) COVID-19 환자에서 솔나타이드의 "COV-2-SOLNATIDE-20" 임상 시험이 시작되었다(유럽연합 약물 규제 당국 임상 시험 데이터베이스 - EudraCT 번호 2020-001244-26).

이것은 2상, 무작위, 위약-대조(placebo-controlled), 이중-맹검 파일럿 연구(double-blinded pilot study)이다. 각 환자의 치료 기간은 최대 7일이고 연구 기간은 최대 28일이다. 약 40명의 환자가 1:1 비율로 위약 또는 200 mg의 솔나타이드/day 그룹으로 무작위 배정된다.

투여는 Aeroneb® 분무기를 통한 기관내 흡입에 의한 것이다. 솔나타이드는 재구성(reconstitution)을 위한 분말로서 제조되며 주사용수 중에서 재구성된다.

솔나타이드 그룹: 100 mg의 솔나타이드의 14개의 폐 투여 용량, 각각은 12시간마다 주사용수 중에서 이중-맹검으로 재구성되었다. 위약 그룹: 12시간마다 14개의 폐 투여 용량의 위약(즉, 주사용수).

종점(endpoints)은, 28일 이내의 기계적 환기 없는 일수(인공호흡기 없는 날, VFD), 28일까지의 발관(extubation) 시간, 모든 원인으로 인한 28일까지의 사망자, 표 1의 WHO 점수 체계에 따른 점수 변화(무작위화 후 14일차 및 28일차 평가), 28일까지의 입원일수 및 28일까지의 ICU 일수를 포함한다.

본 발명의 펩티드가 이들 종점 중의 하나 이상과 관련하여 개선을 가져온다는 것은 매우 바람직하다(plausible).

실시예 2

건강 상태가 중증인 지역 사회 환자는 검사를 위해 지역 병원에 입원시켰다. 이들 환자 중의 일부에서, 비인두 면봉(nasopharyngeal swab) 및 실시간 RT-PCR을 의한 SARS-CoV-2에 대한 양성 시험을 통해서 COVID-19가 확인되었다.

상태가 악화되자 중증 코로나 19 환자가 병원 집중치료실(ICU)에 입원하였다. 환자의 절반은 표준 중환자 치료 및 생명 유지에 더하여 7일 동안 매일 2회 경구 흡입 솔나타이드로 치료를 받았다.

병행하여, 생명을 위협하는 상태에 해당하는 중증인 COVID-19 환자 집단이 병원 집중치료실에서 치료를 받았다. 이 환자들은 표준 중환자 치료 및 생명 유지에 더하여 위약으로만 치료를 받았다.

7일의 관찰 기간 동안 코로나-19의 중증도를 반영한 환자-중심 임상 파라미터(patient-centred clinical parameters)를 기록하였다.

7일의 관찰 기간 동안 코로나 19의 중증도를 반영한 환자-중심 임상 파라미터를 기록하였다.

SOFA 점수는 집중치료실(ICU)에 머무는 동안 환자의 병태를 추적하여 환자의 장기 기능 또는 부전 비율(rate of failure)을 결정하는 데 사용되었다.

도 1은 7일에 걸쳐서 솔나타이드로 매일 2회 치료한 COVID-19 환자의 평균 SOFA 점수를 보여준다. 평균 SOFA 점수는 치료 기간 동안 12에서 8로 감소하였다.

반면, 솔나타이드 치료를 받지 않은 중증 코로나-19 환자의 SOFA 점수는 동일한 간격으로 감소하지 않았다.

도 2는 7일에 걸쳐서 솔나타이드로 매일 2회 치료한 COVID-19 환자의 평균 동적 폐탄성 값을 보여준다. 평균 동적 폐탄성은 치료 기간 동안 대략 35mL/cm H₂O에서 50mL/cm H₂O로 증가하였다.

반면, 솔나타이드 치료를 받지 않은 중증 COVID-19 환자의 동적 폐탄성은 동일한 간격에서 40mL/cm H₂O 미만으로 유지되었다.

도 3은 7일에 걸쳐서 솔나타이드로 매일 2회 치료한 코로나-19 환자의 평균 체온을 보여준다. 평균 체온은 치료 개시시 상승하였지만 7일의 치료 기간 동안 감소하였다.

반면, 솔나타이드 치료를 받지 않은 중증 코로나-19 환자의 체온은 항상 38℃ 이상을 유지하였다.

중증인 COVID-19 환자의 사망률(mortality)은 ICU에서 치료된 환자의 50% 만큼 높다는 것이 과학 문헌에서 알려져 있다[문헌 「Tzotzos 등 Incidence of ARDS and outcomes in hospitalized patients with COVID-19. Critical Care (2020) 24:516; PMID 32825837」 참조]. 현재 관찰에서, 솔나타이드를 사용하여 치료한 중증 COVID-19 환자 중의 COVID-19 증상이 시작된 후 28일 이내에 사망한 환자는 없었다. 반면, 동등하게 중증인 COVID-19 환자로 구성된 비교군 코호트에서는 3명의 환자가 28일 이내에 사망하였다.

SEQUENCE LISTING <110> APEPTICO FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG GMBH <120> TIP-Corona <130> R77134 <150> 20173713.7 <151> 2020-05-08 <160> 6 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> AP301 peptide <400 > 1 Cys Gly Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide sequence <400> 2 Thr Pro Glu Gly Ala Glu 1 5 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 3 Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 4 Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 5 Cys Gly Pro Lys Asp Thr Pro Glu Gly Ala Glu Leu Lys Pro Trp Tyr 1 5 10 15 Cys <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide sequence <220> <221> VARIANT <222> 2,4,5 <223> any natural or non-natural amino-acid <400> 6 Thr Xaa Glu Xaa Xaa Glu 1 5

Claims

환자의 COVID-19의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 펩티드로서,
상기 펩티드는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되고 헥사머(hexamer) TX₁EX₂X₃E를 포함하되,
상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고,
상기 펩티드는 TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않는 것인, 펩티드.
제 1 항에 있어서,
상기 환자는 산소 요법(oxygen therapy)을 받았거나 받고 있거나 받을 위험이 있는, 펩티드.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 환자는 예를 들어 비-침습적 환기(non-invasive ventilation), 바람직하게는 비-침습적 양압 환기(non-invasive positive pressure ventilation), 또는 기계적 환기(mechanical ventilation)에 의해 환기되었거나 또는 환기되고 있거나 또는 환기될 위험이 있는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 COVID-19의 관리를 위해 병원에, 바람직하게는 집중치료실(intensive care unit; ICU)에 있거나, 또는 병원, 바람직하게는 ICU에 입원할 위험이 있는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 흡입에 의해, 바람직하게는 경구 흡입(oral inhalation)에 의해 또는 기관내 흡입(endotracheal inhalation)에 의해 환자에게 투여되는 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 10 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 400 mg, 더욱 바람직하게는 75 mg 내지 350 mg, 훨씬 더 바람직하게는 100 mg 내지 300 mg, 더더욱 바람직하게는 125 mg 내지 175 mg, 특히 150 mg 내지 250 mg 또는 심지어 175 mg 내지 225 mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여되고/되거나;
상기 펩티드는 2일 이상, 바람직하게는 3일 이상, 더욱 바람직하게는 4일 이상, 훨씬 더 바람직하게는 5일 이상, 특히 6일 이상 또는 심지어 7일 이상 동안 환자에게 투여되는 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 항바이러스 약물 예를 들어 렘데시비르(remdesivir), 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 리바비린(ribavirin), 타리바비린(taribavirin), 우메페노비르(umefenovir), 아만타딘(amantadine), 카모스타트(camostat) 및 TMC-310911, 클로로퀸(chloroquines) 예를 들어 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸, 항-인터루킨-6 수용체 항체(anti-interleukin-6 receptor antibodies) 예를 들어 사릴루맙(sarilumab) 및 토실리주맙(tocilizumab), 인터페론-베타 및 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin-converting enzyme 2)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 사용하는 요법을 추가로 수행하였거나, 수행 중이거나 또는 수행할 예정인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 COVID-19가 발병할 위험이 있고, 바람직하게는 상기 환자는 의료진(medical personnel)이고/이거나 상기 환자는 SARS-CoV-2로 감염된 또 다른 개인과 밀접 접촉하였거나 접촉 중이거나 접촉할 가능성이 있는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 5 또는 6인 COVID-19로 악화되는 환자의 위험을 감소시키기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 환자는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 4인 COVID-19를 앓고 있음, 또는
상기 펩티드는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 7 또는 8인 COVID-19로 악화되는 환자의 위험을 감소시키기 위한 것이고, 바람직하게는 상기 환자는 WHO 점수 체계에 따른 중증도 점수가 6인 COVID-19를 앓고 있는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 환자에서 WHO 점수 체계에 따른 COVID-19의 중증도 점수를, 특히 6 또는 7에서 4 또는 5로 감소시키기 위한 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 아미노산 헥사머 TPEGAE를 포함하는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 고리형(cyclic)인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 고리형이고,
- QRETPEGAEAKPWY;
- PKDTPEGAELKPWY;
- CGQRETPEGAEAKPWYC;
- CGPKDTPEGAELKPWYC; 및
- 7개 이상의 아미노산의 길이를 갖고 상기 헥사머 TPEGAE를 함유하는 그의 단편(fragments);
으로 구성된 군으로부터 선택된 연속적인 아미노산의 서열을 함유하는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 아미노산 서열 CGQRETPEGAEAKPWYC로 구성되고, 바람직하게는 C 잔기를 통해, 특히 C 잔기들 사이의 이황화 결합에 의해 바람직하게 고리화되는(cyclised) 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 8 이상, 바람직하게는 9 이상, 보다 바람직하게는 10 이상, 훨씬 더 바람직하게는 11 이상, 특히 12 이상의 순차적 장기 부전 평가(sequential organ failure assessment, SOFA) 점수를 갖는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 환자의 장기 기능을 증가시키거나 또는 환자의 SOFA 점수를 감소시키기 위한 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 최대 50 mL/cm H₂O, 바람직하게는 최대 45 mL/cm H₂O, 보다 바람직하게는 최대 40 mL/cm H₂O 훨씬 더 바람직하게는 최대 35 mL/cm H₂O의 폐탄성(lung compliance)을 갖는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 환자의 폐탄성, 특히 동적 폐탄성(dynamic lung compliance)을 증가시키기 위한 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 37.5℃ 초과, 특히 38℃ 초과의 체온을 갖는, 펩티드.
제 1 항 내지 제 19 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 환자의 체온을 감소시키기 위한 것인, 펩티드.
제 1 항 내지 제 20 항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는 환자의 사망 위험(risk of mortality)을 감소시키기 위한 것인, 펩티드.
COVID-19의 발병을 지연시키거나 또는 COVID-19를 치료하는 방법으로서,
- 펩티드를 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형을 수득하는 단계, 상기 펩티드는 7개 내지 17개의 아미노산으로 구성되고 헥사머 TX₁EX₂X₃E를 포함하며, 상기 X₁, X₂ 및 X₃은 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산일 수 있고, 상기 펩티드는 TNF-수용체-결합 활성을 나타내지 않음; 및
- COVID-19를 앓거나 또는 COVID-19가 발병할 위험이 있는 환자에게 상기 제형을 유효량으로 투여하는 단계;
를 포함하되,
바람직하게는 상기 펩티드는 제 2 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 제시된 바와 같은 용도를 위한 것이거나 추가로 정의되는 것인, 방법.